MDULO 1

DEFINICIONES
ESENCIALES SOBRE
MEDICAMENTOS
ESTEROIDEOS - ASPECTOS
FARMACOCINTICOS
FARMACODINMICOS
Y SU APLICACIN CLNICA
MDULO 1
 Contenido

Mdulo 1
1. Generalidades

2. Solubilidad y difusin de los esteroides de uso comn.

3. Ventajas de los multifuentes (copias) y

genricos

4. Farmacocintica y farmacodinmica de los

2 esteroides

5. Absorcin y distribucin

6. Metabolismo y excrecin

7. Metilprednisolona

8. Dexametasona

9. Deflazacort

10. Interacciones faramcocinticas

11. Bibliografia
 MDULO 1

Generalidades

Los glucorticoides son medicamentos con efectos pleitrpicos
que se emplean en muy diversas enfermedades tales como:
procesos inflamatorios, artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistmico y trasplantes. Los glucocorticoides ms comnmente
empleado son: hidrocortisona, prednisolona, metilprednisolona
y dexametasona. Esos corticoides tienen buena biodisponi-
bilidad oral, se metabolizan en el hgado y sus metabolitos se
eliminan principalmente por excrecin renal. Su eficacia clnica
depende de la farmacocintica y farmacodinmica del gluco-
corticoide elegido. Parmetros cinticos tales como la vida
media de eliminacin y dinmicos como la concentracin de-
pendiente de la vida media mxima, determinan la duracin e
intensidad de los efectos. La mayora de los efectos adversos
se presentan con consumos crnicos de esteroides y trata-
mientos superiores a 2 -3 semanas puesto que los tratamien-
tos menores a 2 semanas son seguros, incluso a dosis altas.
Para adentrarnos en el campo de los esteroides, su cintica,
dinmica y aplicacin clnica es necesario recordar primero a
algunas definiciones farmacolgicas bsicas:
Vida media plasmtica: conocida tambin como semivida de
eliminacin o hemicresis, es el tiempo que transcurre desde
que el frmaco alcanza su mxima concentracin en la sangre,
hasta que esta se reduce a la mitad.
Vida media biolgica: es el tiempo necesario para que el efec-
3
to del frmaco en el organismo llegue a la mitad.
Algunas de las caractersticas cinticas y dinmicas de los es-
teroides se consignan en la tabla 1.(1,2, 3)

Tabla 1.
Vida media Potencia Dosis
Vida media Retencin de
Esteroide plasmtica en
biolgica Anti-inflamatoria Sodio equivalente
horas
Cortisol 1 a 1.5 8-12 1 1 25
Hidrocortisona 6.5 36-54 0.8 0.8 20
Prednisona 3-5 12-36 4 0.3 5
Prednisolona 3 18-36 5 0.3 5-7.5
Betametasona 3 a 4 horas 36-54 35 0 0.75
Metilprednisolona 3 a 4 horas 18-36 5 0 4
Dexametasona 3 a 4 horas 36-54 30 0 0.75
Betametasona 3 a 4 horas 36-54 35 0 0.6
Deflazacort 1-1.9 18-36 2.80 4
0.5 7.5
Fludrocortisona 3.5 18-36 10 125 2

Potencia de un frmaco: Un medicamento se considera po-
tente cuando una pequea cantidad del frmaco permite lograr
el efecto deseado. La eficacia es la capacidad del frmaco para
lograr el efecto teraputico buscado.
Cuando se comparan dos frmacos con la misma eficacia cl-
nica, el que requiere la dosis ms baja es el que se considera
ms potente, sin embargo, en general a ms potencia mayor
probabilidad de generar efectos adversos. Los corticoides
como frmacos antiinflamatorios son los ms potentes por su
capacidad de inhibir la inflamacin y sus sntomas, pero a ms
potencia mayor probabilidad de generar efectos adversos.
Equivalencia qumica: Dos frmacos son equivalentes qumi-
cos cuando contienen las mismas cantidades rotuladas del
medicamento.
El concepto de equivalencia qumica cobra importancia cuando
se tiene presente que hace referencia nica y exclusivamente a
la cantidad del medicamento, pero no considera otros aspectos
 como el tipo de sal que lo contiene, la potencia, la concentra-
cin o la dosificacin del medicamento. Si recurrimos a algunos
ejemplos del empleo de medicamentos comunes, con base
solo en el concepto de equivalencia qumica, tenemos:
El fosfato de batametasona es diferente del acetato de betame-
tasona ya que primero corresponde a una sal hidrosoluble con
vida media plasmtica de cinco horas; la biolgica es de 36 a
54 horas. Se puede administrar por va intravenosa, intramus-
cular, intrasinovial, intraarticular o intralesional. La betametaso-
na acetato corresponde a una formulacin de depsito, es de
aspecto opalescente, de depsito y liberacin prolongada, por
lo que incluso siete das posteriores a su aplicacin se encuen-
4 tran concentraciones sricas adecuadas; se debe administrar
exclusivamente por va intramuscular o por infiltracin en los
lugares deseados (5). As el ster fosfrico (fosfato sdico
de dexametasona) al igual que el succinato, como formas hi-
drosolubles, actan rpidamente y el ster actico (acetato de
dexametasona), forma de depsito, proporciona una actividad
corticosteroide prolongada y sostenida.
SOLUBILIDAD Y DIFUSIN DE LOS ESTEROIDES DE USO
COMN.
Carbonato de Calcio vs Citrato de Calcio
El carbonato de calcio es diferente del citrato de calcio ya
que el primero tiene una mucho menor biodisponibilidad que
el citrato de calcio; esta ltima presentacin ofrece una ventaja
comparativa en cuanto a biodisponibilidad y porque su absor-
cin no se ve afectada por los cambios de pH. El carbonato de
calcio tiene como requisito indispensable para su absorcin la
acidez gstrica y en pacientes bajo tratamiento con anticidos,
bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones, su
absorcin disminuye. Por ello el citrato de calcio es de eleccin
en pacientes bajo tratamiento con alcalinizantes gstricos y se
prefiere en los pacientes con hipocalcemia asociada a hipo-
paratiroidismo. En un meta-anlisis que evalu 15 trabajos se
concluy que el citrato de calcio tiene una biodisponibilidad
entre 22-27% superior al carbonato(6). Otros estudios en hom-
bre jvenes(7) y mujeres sanas postmenopusicas(8,9) fueron
an ms concluyentes: demostraron alza en las calcemias del
76% con el citrato de calcio, comparado con los niveles sricos
alcanzados con el carbonato de calcio(8,9).
Equivalencia farmacutica: Por todo lo anterior llegado el mo-
mento de comparar dos formas farmacuticas de un mismo
medicamento, no es suficiente la equivalencia qumica y debe
recurrirse al concepto de equivalencia farmacutica: dos pro-
ductos son considerados equivalentes farmacuticos si con-
tienen el mismo principio activo o frmaco, en la misma sal o
derivado qumico y si son idnticos en potencia, concentracin,
dosificacin y va.
Por otra parte es indispensable familiarizarse con un tercer
concepto: el de biodisponibilidad, entendida la proporcin y
velocidad con la que un medicamento es absorbido a la cir-
culacin sistmica. La biodisponibilidad se asocia se asocia
a procesos farmacocinticos (absorcin, distribucin, me-
tabolismo y eliminacin del frmaco), pero no describe los
procesos farmacodinmicos (unin del frmaco al receptor
y respuesta), por lo que el hecho de que un frmaco ten-
ga equivalencia qumica y farmacutica, no necesariamente
garantiza la eficacia clnica. Por lo tanto para la evaluacin
ptima de un medicamento se debe contar idealmente con
estudios de bioequivalencia, requisito indispensable pero no
suficiente para garantizar la respuesta clnica.
Dos productos son considerados bioequivalentes si son equiva-
lentes farmacuticos (contienen la misma cantidad del principio
activo en la misma forma de dosificacin) y si su biodisponibi-
lidad (en magnitud y velocidad) despus de su administracin
a dosis iguales (equimolares) son similares, de manera que se
supone que sus efectos en trminos de eficacia y seguridad,
debern ser esencialmente los mismos. Se asume, por tanto,
que si se cumplen estos requisitos las dos especialidades far-
macuticas son intercambiables, es decir, una de ellas puede
sustituir a la otra en el tratamiento de una enfermedad o snto-
ma en un paciente determinado.

Los medicamentos producto de la investigacin sistemtica y
patentados con base en estudios clnicos bien diseados, se
conocen como medicamentos originales o innovadores, pues
aportaron algo novedoso a la farmacoterapia, por esta razn
es el primero y a veces el nico, que aporta datos propios de
seguridad y estudios de eficacia y efectividad teraputica. El
laboratorio productor es el propietario de los derechos y lo ven-
de bajo un nombre comercial con marca registrada. Una vez
vencida la patente del medicamento innovador, que en general
es de diez aos, otras casas farmacuticas pueden entrar a
producir una copia del medicamento, conocido tambin como
medicamento multifuente, pero si esta copia se acompaa de
estudios de bioequivalencia aprobados por las autoridades lo-
cales, pasa a llamarse medicamento genrico. Con frecuencia
se emplean indistintamente los trminos de medicamentos
copia o genricos, lo cual no es lo adecuado. Por otra parte
existen medicamentos copia o multifuente de marca, es decir
contienen el mismo principio activo pero un nombre comercial
propio diferente y medicamentos genricos de marca, es decir,
con un nombre comercial distintivo. La siguiente tabla permite
ilustrar los anteriores conceptos.
Tabla 2.
Nombre Tipo de Nombre Laboratorio
genrico Medicamento comercial
Prenisolona Innovador Meticorten Schering-Plough,
S.A.
Prenisolona Innovador Meticortelona Schering-Plough,
S.A.
Prenisolona Genrico MK Tecnoqumicas
Prenisolona Multifuente Genfar Sanofi
En general para averiguar si el medicamento que se emplea
corresponde a un medicamento innovador, puede recurrirse a
colocar el nombre comercial del frmaco en cuestin, en una
base de datos de artculos mdicos como por ejemplo Pub-
Med, en donde se encontrarn varios artculos investigativos
publicados con el medicamento original, por ejemplo si se co-
loca el nombre comercial de prednisolona como Meticorten o
Meticortelona, se encontraran 48.095 y 11 artculos respec-
tivamente, pero si se coloca el nombre comercial de muchos
genricos y multifuente no se encontrarn artculos publicados.
MDULO 1
Segn la OMS, un medicamento genrico es aquel que sale al
mercado despus del innovador, vendido bajo la denominacin
del principio activo que incorpora, siendo bioequivalente a la
marca original, es decir, con equivalencia qumica, farmacutica
y con la misma biodisponibilidad. Puede reconocerse porque
en el envase del medicamento en lugar de un nombre comer-
cial, figura el nombre del principio activo, seguido del nombre
comercial asignado por el laboratorio fabricante.
Todos los medicamentos aprobados por una autoridad sanita-
ria competente, deben ser evaluados con base en su calidad,
seguridad y eficacia teraputica, pero generalmente se basa su
anlisis en los datos de la documentacin publicada sobre el
principio activo, por la casa farmacutica innovadora.
5
VENTAJAS DE LOS MULTIFUENTES (COPIAS) Y
GENRICOS
El general el medicamento copia no requiere inversin en in-
vestigacin, desarrollo y promocin, el genrico por su parte
solo requiri invertir en el estudio de bioequivalencia, por lo
cual su principal ventaja frente a un medicamento innovador,
es su menor costo, lo que significa para un programa de salud,
una mayor cobertura para la poblacin.
La ventaja del costo no es necesariamente cierta puesto que
algunos medicamentos genricos y multifuente, invierten en
promocin y se ofrecen a un costo igual o incluso superior al
del medicamento de marca.
En el precio de venta influyen varios factores: costo del princi-
pio activo, costo del envase y del empaque, pago de la patente,
costo de comercializacin, impuestos estatales, margen de be-
neficio de la industria farmacutica, de la farmacia que lo vende
y actividades de promocin; sin embargo ya se trate de un me-
dicamento multifuente o genrico, debe cumplir con los mismos
registros sanitarios que los medicamentos de marca y garantizar
la misma eficacia y seguridad, lo cual depende en mucho de na
adecuada legislacin y vigilancia gubernamental, al igual que de
la implementacin de un adecuado programa de farmacovigilan-
cia, entendida como la actividad de salud pblica cuyo objetivo
es la identificacin, evaluacin y prevencin de los riesgos del
uso de los tratamientos farmacolgicos una vez comercializados.
Diferentes actores en el campo de la salud han sealado las
potenciales desventajas que pueden tener los medicamentos
genricos:
 1. Variaciones en la concentracin: la farmacopea mundial
permite que un genrico pueda exhibir variaciones en la
concentracin, que oscilan entre un 80% y un 125%, ran-
go incluso permitido para el medicamento innovador, por
lo tanto, en especial con los medicamentos de estrecho
rango teraputico y uso crnico, si la produccin no est
estandarizada de manera estricta, puede no obtenerse el
mismo resultado teraputico, puesto que el mdico puede
asumir que el paciente est recibiendo 50 mg de un de-
terminado esteroide oral, pero en realidad puede estrsele
administrando un lote de un genrico que contenga entre
40 mg (20% menos del contenido declarado) y 62.5 mg
(25% ms del principio activo declarado) y continua sien-
6
do considerado legalmente como un genrico. Es por esta
razn que para algunas enfermedades inflamatorias o en
las que se requieren algn grado de inmunosupresin, las
variaciones en las dosis pueden propiciar la aparicin de
fenmenos como efectos adversos, fallos teraputicos o
necesidad de ajuste de la dosis.
Los genricos posibilitan una mayor variabilidad entre las ca-
ractersticas de los medicamentos, cada laboratorio le da su
toque particular, con su envase distintivo y con variaciones en
el tamao de la partcula del frmaco, sus formas e ismeros,
la cantidad del componente activo, el excipiente y los recu-
brimientos, el intervalo de ingestin, la solubilidad, el tipo de
envase en el que es distribuido, el color, forma y tamao de la
presentacin en cuestin. Esto puede propiciar errores tanto
en la dispensacin como en la toma del medicamento y origi-
nar fallos o intoxicaciones, que hemos podido documentar en
pacientes que se han visto incluso obligados a consultar por ur-
gencias. Por estas razones es necesario dedicar esfuerzos a la
evaluacin y el control de la calidad de los medicamentos, para
garantizar que efectivamente el genrico sea intercambiable
con el original y reportar a los entes regulatorios las reacciones
adversas a los medicamentos.
Por esto no basta con que un medicamento demuestre equiva-
lencia qumica y farmacutica, es importante indagar aspectos
tales como: Dnde se compra la materia prima? Cmo se
transporta la materia prima? Cmo se almacena? y someter el
medicamento a una adecuada evaluacin tcnica por parte del
qumico farmacutico, solicitar los estudios de bioequivalen-
cia si los tiene e idealmente un estudio de eficacia clnica que
respalde la intercambiabilidad. El laboratorio productor debe
contar con Buenas Prcticas de Manufactura (BPM), hacien-
do nfasis en que las BPM no garantizan bioequivalencia, es
simplemente un certificado que garantiza la homogeneidad del
proceso, pero no la eficacia y seguridad del producto. La eva-
luacin tcnica debe incluir entre otros la evaluacin de la fabri-
cacin del medicamento, la materia prima empleada, los com-
ponentes, la envoltura, el vehculo, los excipientes, la calidad y
pureza del principio activo, su estabilidad, uniformidad, pruebas
de disolucin y si se considera necesario, analizar otros datos
como la tasa de desintegracin y disolucin del frmaco.
En relacin con los estudios de bioequivalencia se debe resaltar
que se realizan, no en un gran nmero de pacientes, sino en un
grupo de voluntarios sanos, que oscilan entre un mnimo de 12
y un mximo de 40, en edades promedio de la vida y nunca
en los pacientes que van a ser sujetos de la prescripcin. Sin
embargo, el nmero exacto de voluntarios necesarios en cada
estudio depende de la variabilidad intra e interindividual que
cabe esperar de cada medicamento, y de la precisin estads-
tica exigida con base en las indicaciones clnicas del frmaco.
Solo en el caso de un riesgo inaceptable para los voluntarios
sanos, el estudio de bioequivalencia se realiza con los pacien-
tes afectados, como sucede en el caso de los antineoplsicos.
Por otra parte todos los frmacos de liberacin controlada re-
quieren estudios de bioequivalencia mucho ms completos y
complejos. Considerando que el uso de estas formulaciones
especiales es cada vez ms frecuente, dada su cmoda admi-
nistracin en una sola dosis/da, estos frmacos requieren, en
general, estudios de mltiples dosis al fin de alcanzar el estado
de equilibrio.
El objetivo final de cualquier estudio de bioequivalencia es co-
nocer hasta qu punto se superponen las curvas del genrico y
del medicamento innovador. Los parmetros ms importantes
a estudiar son el rea bajo la curva (ABC), que se relaciona
con el grado de absorcin, la concentracin mxima (Cmax),
que depende de velocidad y del grado de absorcin, y el tiem-
po requerido para alcanzar la concentracin mxima (Tmax)
que depende de la rapidez de la absorcin. Se acepta que los

parmetros de biodisponibilidad del genrico no deben diferir
del producto innovador en ms de un 25% al alta y en menos
un 20% a la baja. Es de anotar que estos estudios carecen
de relevancia clnico-teraputica, para los medicamentos cuyos
principios activos poseen una amplia solubilidad, permeabilidad
intestinal que favorece su absorcin o amplia ventana terapu-
tica, por ejemplo, anticidos, antihistamnicos, vitaminas y algu-
nos analgsicos.
Desafortunadamente no siempre que un medicamento cumple
con los estudios de bioequivalencia, se garantiza la intercam-
biabilidad, como lo puso en evidencia, un estudio comparativo
entre carbamazepina retard y carbamazepina copia, que mos-
tr niveles ligeramente ms elevados con el genrico y fluctua-
ciones sricas relativamente pequeas entre ambos medica-
mentos. Con base en stos resultados ambos compuestos se
consideraban bioequivalentes, sin embargo y en contraste con
stos datos farmacocinticos, en nueve de los pacientes que
recibieron la carbamazepina genrica, se presentaron efectos
adversos marcados, consistentes en: mareo, nusea, ataxia, di-
plopa y nistagmus (10). Este estudio puso en evidencia que la
bioequivalencia demostrada entre un producto innovador y una
copia, no necesariamente se correlaciona con el efecto clnico
y por lo tanto no siempre son intercambiables.
Se han observado tambin diferencias notables de biodisponi-
bilidad en preparaciones farmacuticas qumicamente iguales,
pero de distintos fabricantes, e incluso en lotes diferentes del
mismo fabricante. Estas diferencias pueden revestir relevancia
clnica. Un estudio clsico describe el caso de un paciente
controlado efectivamente con prednisolona que se descom-
pens al cambiar de marca y mejor al regresar al medicamen-
to original. Se realizaron pruebas comparativas de disolucin in
vitro y se confirm que el medicamento alternativo exceda los
lmites permisibles para garantizar la bioequivalencia cuando el
pH era superior a 4, indicando que las tabletas de predniso-
lona no eran intercambiables. Los autores consideran que es
mejor evitar la intercambiabilidad de las tabletas en la prctica
clnica (11). Este hecho refuerza la idea de que en relacin
con algunos medicamentos como los esteroides, la sustitucin
puede generar problemas sanitarios que slo se podrn solu-
cionar, mediante estudios rigurosos de biodisponibilidad y efi-
cacia. Los actores de la salud debemos recordar que cualquier
ganancia potencial derivada del empleo de medicinas gen-
MDULO 1
ricas y multifuente, se justifica solamente si esas formas de
presentacin tienen la misma calidad, seguridad, comodidad y
el mismo valor teraputico que el producto innovador. Quin
debe ser entonces el responsable de la evaluacin global de
un medicamento y su potencial sustitucin por otro, el qumico
farmacutico, el administrador o el mdico? La respuesta es
que la evaluacin integral del medicamento copia, genrico o
innovador, debe nacer de un trabajo armnico de un grupo
multidisciplinario, en el que se complementen las fortalezas de
cada profesional y en la que el objetivo sea siempre la se-
guridad del paciente. Un profesional no debera simplemente
recetar un producto con nombre genrico, sino tambin realizar
un seguimiento a la respuesta clnica, para ello cada actor de
7
la salud debe familiarizarse con las implicaciones de la equiva-
lencia farmacutica, la biodisponibilidad, la bioequivalencia, las
posibles consecuencias de las diferencias e identificar los fr-
macos ms adecuados y las poblaciones de riesgo, adoptando
una actitud proactiva en el acto de la prescripcin
Se debe tener presente que la eficacia mide la probabilidad de
que un individuo se beneficie de un medicamento o de una in-
tervencin, bajo condiciones ideales de atencin. Se establece
de manera experimental y tiene validez universal. Por otra parte
la efectividad, pretende medir lo mismo que la eficacia, pero bajo
condiciones reales de actuacin, que difieren de manera signi-
ficativa de las condiciones ptimas o experimentales. No tiene
por lo tanto validez universal. El conocimiento de la efectividad
es lo que ms debera preocupar a los profesionales de la salud:
la eficacia de un medicamento en un estudio controlado puede
ser del 75%, mientras que su efectividad en la prctica puede
ser apenas la mitad: la eficacia es ideal, la efectividad es real (12).
Frente a este panorama controversial, la implementacin de
programas de farmacovigilancia surge como una alternativa de
solucin. En el documento de la OMS: La importancia de la
Farmacovigilancia, se define sta como la ciencia y activida-
des relacionadas con la deteccin, valoracin, entendimiento
y prevencin de efectos adversos o cualquier otro problema
relacionado con medicamentos (12). Mediante un programa
bien diseado y participativo, es posible detectar los problemas
de calidad de los medicamentos, los efectos adversos y los
fallos teraputicos, permitiendo seleccionar los medicamentos,
ya sea copias, genricos o innovadores, con el mejor perfil cos-
to-beneficio.
 Analizando las consideraciones previas vale la pena pregun-
tarse si se debieran prescribir medicamentos genricos y mul-
tifuente. La respuesta es afirmativa cuando los medicamentos
estn respaldados por laboratorios de calidad, que desarrollan
programas de farmacovigilancia, cuentan con buenas prcticas
de manufactura (BPM), entregan informacin acerca de la pro-
cedencia y la calidad del principio activo, adjuntan en lo posible,
estudios de bioequivalencia, en especial en aquellos casos que
la variabilidad permitida entre dos productos, afecta negativa-
mente el control de la enfermedad.
Con los frmacos genricos crticos o de rango teraputico
estrecho, la evaluacin debe hacerse de manera mucho ms
8 estricta, reduciendo los intervalos de confianza entre dos for-
mulaciones, para aceptar la existencia de bioequivalencia y
cuando se sospeche un posible fallo teraputico, a pesar de
la existencia de un estudio de bioequivalencia, ser necesa-
rio analizar por lo menos, las caractersticas fisicoqumicas del
lote en cuestin y si los resultados estn dentro de parmetros
normales, considerar estudios de eficacia e idealmente de efec-
tividad teraputica.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA DE
LOS ESTEROIDES
Los corticoesteroides tienen en comn que reducen la inflama-
cin al inhibir la liberacin de las hidrolasas cidas de los leuco-
citos, previenen la acumulacin de macrfagos en los lugares
infectados, interfieren con la adhesin leucocitaria a las paredes
de los capilares y reducen la permeabilidad de la membrana
endotelial lo que ocasiona una reduccin del edema. Adems
reducen la concentracin de componentes del complemento,
inhibiendo la liberacin de histamina y cininas e interfiere con
la formacin de tejido fibroso. Los efectos anti-inflamatorios de
los corticoides en general se deben a sus efectos sobre las
lipocortinas, protenas inhibidoras de la fosfolipasa A2. Las lipo-
cortinas controlan la sntesis de potentes mediadores de la in-
flamacin como los leucotrienos y las prostaglandinas, al actuar
inhibiendo la sntesis de su precursor, el cido araquidnico.
La actividad inmunosupresora de los corticoides se debe a que
alteran la funcin del sistema linftico, reducen las concentra-
ciones de las inmunoglobulinas y del complemento, inhiben el
transporte de los inmunocomplejos a travs de las membranas
capilares, reducen el nmero de linfocitos e interfieren con las
reacciones antgeno-anticuerpo.
Los glucorticoides son bien absorbidos despus de su admi-
nistracin oral y tienen una biodisponibilidad que oscila entre
60 y 100%, as la prednisolona oral tiene una biodisponibili-
dad del 100% y la dexametasona del 80%, la budesonida del
10% y la fluticasona menos del 1%, todos tienen alta unin
a protenas (90%) y su volumen de distribucin es bajo: 0,8-
,2 L/kg. La fraccin del frmaco unido a protenas no ejerce
accin farmacolgica porque no puede unirse a su receptor. El
deflazacort se diferencia de los dems glucocorticoides por su
menor fraccin unida a protenas y por no unirse a la globulina
trasportadora de esteroides(13).
El corticoide unido a protenas puede considerarse una forma
de almacenamiento ya que la unin es reversible. La unin r-
pida a protenas del plasma es un hecho provechoso porque la
baja concentracin de frmaco plasmtico libre, mejora su perfil
de seguridad al disminuir la probabilidad de efectos adversos.
La farmacocintica de la hidrocortisona (ej. cortisol) y la predni-
solona son no lineales. Ambas se unen a la glicoprotena trans-
cortina o globulina transportadora de corticoesteroides y a la al-
bmina. La primera tiene gran afinidad por los corticoesteroides
pero baja capacidad de unin, mientras que la segunda tiene
baja afinidad por ellos pero alta capacidad de unin, lo cual
genera aumento en la fraccin libre de glucocorticoides cuando
la transcortina se satura a concentraciones alrededor de 400
g/L. Esta concentracin se obtiene despus de administrar
hidrocortisona o prednisolona en dosis superiores a 20 mg.
El porcentaje de unin a protenas es biolgicamente importan-
te, debido a que solo la fraccin libre del frmaco puede alcan-
zar el receptor o biofase, por lo tanto en las consideraciones
farmacodinmicas debe tenerse presente la unin a protenas.
Clnicamente en los pacientes con hipoalbuminemia podran
presentarse efectos adversos durante el tratamiento con cor-
ticoesteroides(15). Sin embargo generalmente los pacientes hi-
poalbuminmicos toleran bien el tratamiento con esteroides(16).
Metabolismo y excrecin
La excrecin renal de los corticoides sin cambios oscila entre
1 y 20% (17). El metabolismo de los glucocorticoides es un
proceso de dos pasos. Los tomos de oxgeno o hidrgeno

se aaden y luego tiene lugar la conjugacin (glucuronidacin
o sulfatacin). Posteriormente el rin excreta los metabolitos
hidroflicos inactivo. El metabolismo intracelular por la 11 -hi-
droxiesteroide deshidrogenasa (11 -HSD) regula la disponi-
bilidad de los glucocorticoides para unirse a los receptores de
glucocorticoides y mineralocorticoides. La 11 -hidroxiesteroi-
de deshidrogenasa tipo 1(11-HSD1) se distribuye extensa-
mente en los tejidos blancos de los glucocorticoides y su mayor
actividad se encuentra en el hgado donde acta principalmente
como una reductasa, convirtiendo la cortisona inactiva en corti-
sol (18). La deshidrogenasa tipo 2 (11-HSD2) se encuentra
en los tejidos blanco mineralocorticoides (rin, colon., gln-
dulas salivales y placenta). La 11 -HSD2 tiene alta afinidad
por el cortisol endgeno y mediante oxidacin transforma el
cortisol en cortisona, evitando que el cortisol ocupe el receptor
mineralocorticoide (19). La actividad de la 11 -HSD2 vara
dependiendo del tipo de glucocorticoide (20), lo cual explica
en algn grado las diferentes potencias mineralocorticoides de
los distintos corticoesteroides. Los efectos indeseables de los
mineralocorticoides aparecen cuando se excede la capacidad
de la 11 -HSD2. La administracin de una dosis alta de
glucocorticoides podra generar un pico por encima de la ca-
pacidad protectora de la 11 -HSD2 por lo que se podra
minimizar el efecto mineralocorticoide suministrndolo en dos
dosis fraccionadas, para que la concentracin mxima obtenida
no exceda la capacidad de la 11 -HSD2.
Cortisol, cortisona e hidrocortisona
El cortisol es la hormona activa producida por la corteza su-
prarrenal, almacenado en la zona fascicular y secretado por
la zona reticular como la hormona activa cortisol, luego de la
estimulacin por la ACTH producido por la pituitaria. La produc-
cin diaria de cortisol es alrededor de 10 mg en voluntarios
sanos (21) y puede aumentar hasta 400 mg en condiciones
de estrs intenso. Las concentraciones de cortisol endgeno
muestran un patrn circadiano, con altas concentraciones en la
maana entre las 6:00 y 9:00 AM (alrededor de 160 g/L a las
8:00 AM en voluntarios sanos) El cortisol se metaboliza a cor-
tisona inactiva y luego a dihidrocortisona y tetrahidrocortisona.
La hidrocortisona es qumicamente idntica al cortisol pero ste
nombre es usado con el fin de distinguir entre el medicamento
administrado y su produccin endgena.
MDULO 1
Prednisolona y prednisona
La prednisolona (deshidrocortisol) es el metabolito activo mien-
tras que la prednisona inactiva (deshidrocortisona) es activada
por la 11 -HSD1 a prednisolona(22). De manera similar a
la cortisona/cortisol se presenta interconversin entre predni-
solona/prednisona. Para que la prednisona ejerza su accin,
primero debe transformarse en prednisolona, proceso que tiene
lugar en el hgado. Se dice entonces que la prednisona es un
profrmaco y que la prednisolona es su metabolito activo. Slo
la prednisolona libre atraviesa la membrana celular para produ-
cir sus efectos farmacolgicos.
Tanto la prednisolona como la prednisona son esteroides gluco- 9
corticoides sintticos; qumicamente tienen tan slo una peque-
sima diferencia. La frmula de la prednisona es C21H26O5,
tiene una masa molecular de 358.428 g/mol y estructuralmen-
te tiene tres grupos cetona (es una triona) y dos grupo hidroxilo.
Su nombre sistemtico segn la IUPAC es 17,21-dihidroxi-
pregna-1,4-dieno-3,11,20-triona. La frmula de la predniso-
lona es C21H28O5, tiene una masa molecular de 360.444 g/
mol y estructuralmente tiene dos grupos cetona (es una diona)
y tres grupos hidroxilo. Su nombre sistemtico segn la IUPAC
es (11)-11,17,21-trihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona.
Dado que la prednisona es precursor de la prednisolona, que
es la sustancia activa, las dos tienen la misma actividad, los
mismos efectos secundarios y se utilizan para los mismos fines.
La diferencia entre ambos se debe a la necesidad de metabo-
lizacin de la prednisona en el hgado, lo que puede limitar su
uso en algunas circunstancias. En pacientes con insuficiencia
heptica se recomienda tener precaucin y en casos graves
de fallo heptico la administracin de prednisona puede estar
contraindicada.
La necesidad de metabolizacin heptica tambin hace que la
prednisolona sea de eleccin para vas de administracin dis-
tintas a la oral. Por ejemplo, para administracin intramuscular e
intravenosa, donde sta presentacin se encuentra disponible,
se utiliza preferentemente prednisolona. Para vas tpicas y de
accin local se utiliza siempre prednisolona ya que la necesidad
de metabolizacin heptica hace imposible la accin local; por
ejemplo, va drmica, oftlmica o nasal. La idiosincrasia propia
 de cada paciente puede hacer que responda de forma muy
diferente a la prednisolona, como ocurre con cualquier otro fr-
maco, pero este hecho puede ser ms notable con la predniso-
na debido precisamente tambin a la necesidad de un proceso
metablico para trasformarla en la forma activa.
La prednisolona presenta farmacocintica variable debido a
factores tales como: funcin heptica y renal, edad, gnero,
peso corporal, concentracin de albmina srica, medicamen-
tos concomitantes, enfermedades presentes, polimorfismos
genticos de las enzimas metablicas y transportadores de los
medicamentos, pero en trminos generales exhibe una farma-
cocintica (PK) no lineal, es decir, la depuracin y su volumen
10 de distribucin son saturables, la velocidad de depuracin dis-
minuye conforme se incrementa la dosis (farmacocintica de
Michaelis-Mentel); sus efectos sistmicos (PD) pueden ser eva-
luados con dos biomarcadores: cortisol y linfocitos plasmticos.
Con base en lo anterior se sabe que la concentracin mxima
inicial (pico) y la concentracin mnima (valle) de la predni-
solona, son ms bajas cuando la prednisolona se administra
temprano en la maana, alrededor de las 6 AM. Por ejemplo
en pacientes con artritis reumatoidea los mejores resultados
teraputicos se han obtenido cuando la prednisolona se ad-
ministra temprano en la maana(51). De manera inversa se ha
encontrado por ejemplo que pacientes con esclerosis mltiple
prefieren el tratamiento nocturno con metilprednisolona, debido
a una mejor tolerabilidad, menos efectos adversos y un efecto
clnico superior, sin que el insomnio sea una queja significativa
pues generalmente se presenta al administrar esteroides luego
de las 16.00 horas(52).
Absorcin y distribucin
La prednisolona y la prednisona se absorben rpidamente tras la
administracin oral, alcanzando la mxima concentracin plas-
mtica dentro de las tres horas en la mayora de los pacientes.
La ingesta de alimentos prolonga el tiempo transcurrido hasta
la mxima concentracin de la droga (tmx), pero no afecta la
cantidad total del frmaco absorbido. Al administrar una dosis
oral de prednisona, el principal corticosteroide plasmtico ha-
llado es la prednisolona. Existe un alto grado de interconversin
entre la prednisona y la prednisolona, con un reciclado del 76%
del corticosteroide.
La prednisolona y la prednisona tienen un moderado volumen
de distribucin y penetran rpidamente en riones, intestino,
piel, hgado y msculos. En plasma, la prednisolona se une a la
albmina, a la transcortina y levemente a la glucoprotena ci-
da alfa-1. Mientras que la naturaleza lipoflica de la prednisona
permite que pase la barrera hematoenceflica y la placenta,
su paso est limitado por la accin de la glicoprotena-P y su
paso a travs de la placenta es limitada por su interconversin
a prednisolona inactiva por accin de la 11 hidroxi esteroide
deshidrogenasa placentaria.
Metabolismo y excrecin
Ambos esteroides son depurados del organismo principalmente
a travs del metabolismo heptico. Varios de sus metabolitos
hidroflicos resultante son inactivos, y excretados luego por ri-
n. En la fase terminal de eliminacin, las concentraciones de
prednisolona y prednisona declinan en paralelo. Luego de un
rgimen de mantenimiento estndar, la exposicin al medica-
mento es generalmente despreciable hacia el final del intervalo
de dosis, por lo que nunca se alcanzan concentraciones plas-
mticas estables.
La fraccin reciclada de prednisona se ha calculado en un
76%(23). La farmacocintica de la prednisolona y prednisona
son complicadas por su dependencia de la dosis debido a
su unin a protenas no lineal(24). La unin a protenas de la
prednisolona disminuye, no linealmente, del 95% al 6070%,
mientras que la concentracin aumenta de 200 g/L a 800
g/L cuando la unin a protenas de la prednisolona alcanza
el plateau (25) en consecuencia, un aumento en el volumen de
distribucin y en la depuracin se observan a dosis de 20 mg
(26)
. La depuracin de la prednisolona disminuye solo a grandes
dosis, lo cual puede ser explicado por la saturacin de los me-
canismos de eliminacin (27). La afinidad de la prednisona por la
transcortina es 10 veces ms baja que la de la prednisolona (28).
Metilprednisolona
La 6-metilprednisolona no tiene afinidad por la transcortina y
se une slo a la albmina (29), en consecuencia la farmacocin-
tica de la metilprednisolona es lineal y no dosis dependiente(30).
La metilprednisolona tiene muchos metabolitos y se ha descrito
la interconversin entre metilprednisolona y metilprednisona.

Dexametasona
La dexametasona (9-fluoro-16-metilprednisolona) no tiene
afinidad por la transcortina y se une solo a la albmina(31). La
farmacocintica de la dexametasona despus de la administra-
cin intravenosa es linear(32). El segundo pico srico documen-
tado puede ser explicado por la recirculacin enteroheptica(33).
Deflazacort
El deflazacort es un glucocorticoide usado como antiinflama-
torio e inmunosupresor. Exhibe un 70% de la actividad de
la prednisolona, pero muestra un perfil de seguridad diferente
como consecuencia de su menor actividad sobre el metabolis-
mo seo y de los carbohidratos. Se utiliza en el tratamiento de
la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias.
Farmacocintica: despus de una dosis oral el deflazacort se
absorbe bien y es transformado inmediatamente por las este-
rasas plasmticas en el metabolito activo (21-OH deflazacort).
Este metabolito alcanza concentraciones plasmticas mximas
en 1,5 a 2 horas. El metabolito se encuentra unido en el 40%
a las protenas plasmticas.
No posee afinidad por la transcortina. La vida media plasmtica
de 21-OH deflazacort es de 1,1 a 1,9 horas. La eliminacin del
70% tiene lugar principalmente por el rin, siendo excretado
en las primeras 8 horas de su administracin a travs de la
orina. El 30% restante se elimina por heces. El metabolismo del
21-OH deflazacort es amplio, solamente el 5% de la excrecin
urinaria representa 21-OH deflazacort, mientras que los meta-
bolitos del 6-beta-OH deflazacort representan un tercio de la
eliminacin urinaria(34,35).
En resumen el deflazacort es menos potente que la prednisona
y exhibe eficacia clnica similar en dosis equipotentes aunque
existen controversias sobre las dosis equivalentes entre ambos
corticosteroides; en los estudios clnicos cuando se mantiene
una proporcin de dosis de 1,2 a 1 de deflazacort comparado
con prednisolona, ha generado menos efectos adversos, pero
solo en variables subrogadas; las diferencias no se han mante-
nido cuando la equivalencia ha sido de 1,5 a 1. Dado su costo
slo se debera reservar el deflazacort para pacientes que pre-
senten efectos adversos graves con los dems glucocorticoides
y una vez agotadas estas alternativa (36).
MDULO 1
Interacciones faramcocinticas
El citocromo P450 (abreviado CYP en ingls, o CIP en espa-
ol, o simplemente P450) es una gran y diversa superfamilia
de hemoprotenas que actan como una gran cantidad de fr-
macos, como sustratos, para oxidarlos y transformarlos en me-
tabolitos ms hidrosolubles favoreciendo as su eliminacin. La
CYP3A4 constituye el mayor complejo enzimtico involucrado
en el metabolismo de los corticosteroides en nuestro organis-
mo y su induccin, debido al consumo concomitante de otros
medicamentos, puede repercutir en la disminucin de los nive-
les sricos de los corticoesteroides y atenuar los efectos tera-
puticos esperados; al igual que su inhibicin puede aumentar
las concentraciones sricas y generar efectos adversos. Es por 11
ello necesario tener presente los medicamentos inductores e
inhibidores de la CYP3A4 al momento de prescribir corticoes-
teroides, con el fin de optimizar la respuesta clnica y minimizar
los efectos indeseados.
Algunos corticosteroides como: dexametasona y metilpredniso-
lona, son metabolizados principalmente por la enzima CYP3A4.
La toxicidad por corticosteroides puede producirse al adminis-
trar uno de estos corticosteroides junto con uno de los muchos
frmacos que inhiben la enzima.Corticosteroides de uso comn
como prednisona y prednisolona parece que se ven menos
afectados por los inhibidores de la enzima CYP3A4, por lo que
si toma uno de ellos, probablemente el riesgo de este tipo de
interaccin sea menor. Para aquellos corticosteroides que estn
sometidos al metabolismo de la enzima CYP3A4, los frmacos
que inhiben la enzima CYP3A4 aumentarn los niveles de cor-
ticosteroides en sangre y su toxicidad.
La prednisolona, prednisona y metilprednisolona son los este-
roides que menos se excretan en la leche materna, pasan en
cantidades insignificantes y no se han documentado efectos
secundarios en lactantes de madres que la toman a dosis de
hasta 7.5 mg diarios por periodos prolongados, pero incluso
con dosis de 60 mg diarios no se han observado problemas
en los lactantes(38).
Las pacientes que emplean anticonceptivos orales muestran
concentraciones ms altas de esteroiodes lo que puede ser
explicado por un aumento en los niveles de transocortina (38).
La coadministracin de inductores enzimticos (por ejemplo:
barbitricos, carbamazepina, fenitona y rifampicina) aumenta
 la depuracin y la vida media de la prednisolona y metilpred- Con base en lo anterior personas que reciban inductores de la
nisolona (39). Un estudio del tiempo requerido para generar la CYP3A4 como: carbamazepina, fenitona o fenobarbital, debe-
induccin con rifampicina mostr que los cambios en la farma- ran recibir dosis ms altas de esteroides para logra el efecto
cocintica eran mximos a las 2 semanas despus del inicio teraputico; de manera inversa pacientes en tratamiento antide-
de la terapia y normales a las dos semanas de terminado el presivo con fluoxetina o fluvoxamina deberan recibir una dosis
tratamiento con el antibitico(40). ms baja de esteroides.
La administracin concomitante de inhibidores de la CYP3A4 Por otra parte es frecuente que se pretenda hacer proteccin
(ej. Ketoconazol y claritromicina) disminuye la depuracin de gstrica a los pacientes en tratamiento esteroideo con omepra-
metilprednisolona y dexametasona y prolonga su vida media, zol o esomeprazol, lo cual supone tericamente una interaccin
mientras que la prednisolona no resulta afectada (41,42). Los farmacocintica debido a que por su propiedad de inhibir la
macrlidos han sido empleados como agentes ahorradores de CYP3A4, estos inhibidores de la bomba de protones dismi-
glucocorticoides en pacientes con asma(43). El jugo de toronja nuyen el metabolismo de los corticosteroides y favorecen el
12
aumenta la vida media de la metilprednisolona pero no afecta aumento de sus concentraciones sricas pudiendo generar
la de la prednisolona(44). irritacin gstrica, por lo cual resultara ms adecuado emplear
lanzoprasol por ejemplo, que no inhibe la CYP3A4(45).
Tabla 3.
CITOCROMO P 450 3A4 (CYP3A4) Los estudios in vitro y en animales sugieren que cortisol, pred-
INHIBIDORES INDUCTORES nisolona, metilprednisolona y dexametasona son substratos de
la glicoprotena P(46,47), por lo tanto la coadministracin de los
Amiodarona Carbamazepina
inductores o inhibidores de glicoprotena podran modificar la
Calcioantagonistas Dexametasona
distribucin y el efecto de los glucocorticoides.
Ciprofloxacina Efavirenz
Efavirenz Eritromicina Tabla 4.
Algunos sustratos de la glicoprotena P (48).
Equinacea Etravirina
Aldosterona Digitoxina Fenotiazinas Quetiapina
Ergotamina Fenitona
Fluconazol e itraconzol Fenobarbital Amitriptilina Digoxina Fexofenadina Quinidina

Fluoxetina Glucocorticoides Amoxicilina Diltiazem Grepafloxacina Ranitidina

Fluvoxamina Hierba de San Juan Amprenavir Docetaxel Indinavir Rifampicina

Gestodeno Itraconazol Carbamaze- L-Dopa Irinotecan Ritonavir

pina
Haloperidol Ketoconazol
Ciclosporina Doxorubi- Lanzoprazol Saquinavir
Inhibidores de proteasa Nevirapina
cina
Jugo de toronja Rifabutina
Ciprofloxa- Enoxacina Loperamida Tacrolimus
Metronidazol Rifampicina cina
Nevirapina Ritonavir Cloroquina Eritromi- Losartan Tenipsido
Omeprazol y esompe- Sulfinpirazona cina
prazol Colchicina Estradiol Morfina Vinblastina
Valproato Sulfinpirazona Corticoeste- Fenitona Ondansetrn Vincristina
Venlafaxina Topiramato roides
 MDULO 1

Tabla 5. Debido a la alta frecuencia del empleo de esteroides en

infiltraciones resulta de particular inters la interaccin de
Algunos inhibidores de la glicoprotena P (48).
los corticoides con anestsicos: las partculas del fosfato
Ajo Felodipino Maproptilina Propranolol sdico de dexametasona son aproximadamente 10 veces
Amiodarona Fenotiazinas Metadona Quinidina ms pequeas que los eritrocitos y no forman agregados
Ritonavir cuando se mezclan con lidocana al 1%.
Amitriptilina Fentanilo Midazolam
(inicial) El acetonido de triamcinolona y la betametasona sdica
Bromocriptina Flufenazina Naranja, zumo Saquinavir muestran tamaos variables, algunas partculas son ms
Ciclosporina Haloperidol Nefazodona Simvastatina grandes que los eritrocitos y forman conglomerados.
Ciprohepta- Hidrocorti- El acetato de metilprednisolona muestra uniformidad en el
Nelfinavir Tamoxifeno
dina sona tamao de sus partculas y la mayora son ms pequeas
Claritromicina Hidroxicina Ofloxacina T verde que los hemates y no se agregan; el pH alcalino precipita la
Cloroquina Imipramina Omeprazol (catequinas) ropivacana (pH 6.9), bupivacana (pH 7.7) y lidocana (pH 13
12.9). La precipitacin se observa con una apariencia le-
Clorproma-
Itraconazol Pantoprazol Testosterona chosa a simple vista y la presencia de material particulado al
zina
microscopio (<10 m) que aumenta en proporcin directa
Desipramina Ketoconazol Pimozida Trifluoperazina con el pH.
Diltiazem Lanzoprasol Pomelo, zumo Verapamilo
La mezcla de ropivacana con fosfato sdico de betameta-
Eritromicina Lidocana Progesterona Vinblastina sona o dexametasona forma numerosos cristales
Espironolac-
Lovastatina Propafenona Vitamina E La mezcla lidocana - corticosteroide no genera precipitados y
tona
por lo tanto es el anestsico de eleccin en las infiltraciones(49,50).
Ajo Felodipino Maproptilina Propranolol
Amiodarona Fenotiazinas Metadona Quinidina
Ritonavir
Amitriptilina Fentanilo Midazolam
(inicial)
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