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CAPTULO 13
Linfomas no Hodgkin
NOTAS
Los linfomas no Hodgkin son enfermedades clonales de clulas B, T
o NK en varios estadios de diferenciacin. Estas clulas proliferan en
ganglios linfticos (adenopatas) y otros rganos linfoides (espleno-
megalia). Tambin pueden infiltrar la mdula sea (apareciendo en san-
gre leucemizacin) y otros tejidos. Existen mltiples clasificaciones
para los linfomas; la de la OMS 2008 (que se basa en criterios morfo-
lgicos, inmunolgicos, citogenticos y moleculares) es la ms actual
(se incluye al final del captulo en un apndice). Es preciso tener infor-
macin sobre las variantes ms importantes (linfoma folicular, difuso de
clula grande, del manto, marginales, Burkitt, etc.). El mdico prctico
debe conocer cmo se hace el diagnstico (biopsia) y la estadifica-
cin del linfoma, as como los factores pronsticos ms importantes
(histologa, estadio clnico, sntomas B, LDH, b2-microglobulina, etc.).
Esto es clave, pues el tratamiento de los linfomas no Hodgkin depende
de esas variables (histologa, estadio, edad, etc.) y va desde la obser-
vacin clnica hasta el trasplante, pasando por la quimioterapia.
13.1. CONCEPTO, EPIDEMIOLOGA Y CLASIFICACIN
1 Qu entidades se incluyen bajo el trmino de linfoma? Cul es

su incidencia?
Bajo el trmino de linfoma se incluyen tanto los linfomas no Hodgkin
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
(LNH) como el linfoma de Hodgkin. En este captulo nos vamos a centrar

en los LNH, que son los ms frecuentes. La incidencia anual de los LNH
est en torno a los 5-7 casos por 100.000 habitantes.
Los LNH son enfermedades clonales de clulas B, T o NK en varios esta-
dios de diferenciacin; dado que las clulas NK comparten rasgos inmu-
nofenotpicos y funcionales con los linfocitos T, estos dos subtipos de lin-
fomas se consideran en un nico grupo. Las neoplasias B y T en muchos
aspectos recapitulan los distintos estadios de la diferenciacin celular B y T
normales, aunque algunas entidades (p. ej., la tricoleucemia) no se corres-
ponden con ningn estadio de diferenciacin. La mayora de los linfomas
son neoplasias maduras.
Descargado para moises acosta (none_enf@hotmail.com) en Hospital Del Nino de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 20, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorizacin. Copyright 2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
142 HEMATOLOGA
Una distribucin de la frecuencia relativa de los linfomas (aunque la inci-

dencia vara notablemente en funcin de los grupos de edad y del rea
geogrfica) se expone a continuacin:
LNH (%) del total de LNH

LNH B difuso de clula grande 31
LNH folicular 22
LNH MALT 8
LNH T perifricos 7
LNH del manto 6
LNH B de clula grande mediastnico 2,5
LNH anaplsico 2,5
LNH de Burkitt 2,5
Otros 13,5
2 Son evidentes las diferencias entre los linfomas y las leucemias

linfoides?
Conceptualmente, las leucemias linfoides son cmulos de linfocitos neopl-
sicos en la mdula sea y la sangre perifrica, mientras que los linfomas son
cmulos de las mismas clulas, pero en los rganos linfoides (ganglios lin-
fticos, hgado, bazo, piel, etc.). La distincin entre leucemia y linfoma se
basa en la presencia en la mdula sea de ms de un 25% de clulas neopl-
sicas en las primeras.
Lo que ocurre en la prctica es que las leucemias suelen infiltrar los rganos
linfoides, y los linfomas se leucemizan, es decir, sus clulas aparecen en la
mdula sea y la sangre perifrica. Presentamos a modo de ejemplo una
serie de entidades conceptualmente diferentes, pero paralelas en la prcti-
ca, y por lo tanto, de lmites imprecisos:
Leucemia linfoide Linfoma no Hodgkin

Leucemia linftica crnica Linfoma linfoctico bien diferenciado difuso
Leucemia linfoblstica aguda T Linfoma linfoblstico T
Leucemia linfoblstica aguda L3 Linfoma de Burkitt
3 Qu conoce acerca de los factores que se asocian al desarrollo de

MIR los linfomas no Hodgkin?
Entre los factores que se han relacionado con la aparicin o el desarrollo de
determinados subtipos de LNH se encuentran los siguientes:
Agentes infecciosos:
Virus: VEB (LNH de Burkitt africano, LNH asociado al VIH, linfo-
mas postrasplante, etc.), HVV8 (LNH de efusiones en cavidades, en-
tre otros), HTLV1 (leucemia/linfoma T del adulto), etc.
Bacterias: Helicobacter pylori (linfoma MALT gstrico), B. burgdorferi
(LNH MALT cutneo), Chlamydia (LNH MALT de las glndulas
lagrimales), etc.
Alteraciones inmunitarias:
Inmunodepresin: VIH, enfermedad injerto contra husped (ver Cap.
18, preg. 19-23), etc.
Enfermedades autoinmunes: tiroiditis de Hashimoto, etc.
CAPTULO 13. Linfomas no Hodgkin 143
Exposicin a agentes txicos:

Radiaciones ionizantes, herbicidas, pesticidas, etc.
4 Cules son los criterios que se tienen en cuenta para la clasifica-

cin de los linfomas no Hodgkin?
Morfologa de las clulas: clulas grandes o clulas pequeas, clulas con
ncleo hendido o no hendido, etc. En algunas ocasiones
Patrn de crecimiento: nodular (o folicular) y difuso. son imprescindibles los
ndice de proliferacin: evaluado mediante la expresin de la molcula estudios moleculares
para confirmar el origen
Ki-67 (que es un marcador de proliferacin) o por el porcentaje de clulas clonal B o T de una pro-
que estn en fase S del ciclo celular (p. ej., mediante citometra de flu- liferacin de linfocitos.
jo).
Inmunofenotipo: distinguimos entre linfomas B (80% casos) y linfomas
T.
Citogentica y biologa molecular: existen alteraciones cromosmicas y
moleculares caractersticas de algunos subtipos.
Por ltimo (y no menos importante), las caractersticas clnicas se tienen
en cuenta para la diferenciacin de algunos subtipos de LNH.
5 Siempre ha sido muy difcil clasificar los linfomas, de modo que

han sido muchas y distintas las clasificaciones que se han hecho.
Conoce los nombres de alguna de ellas?
Rappaport (1966).
Lukes y Collins (1974).
Kiel (Lennert, 1976).
Clasificacin de trabajo Working Formulation del National Cancer Insti-
tute (1982).
REAL (Revised European American Lymphoma classification, 1994).
OMS (Organizacin Mundial de la Salud, 1999, revisada en 2008). Esta
clasificacin es la que se indica al final en un apndice (ver Cap. 13, preg.
17).
13.2. CLNICA Y BIOLOGA: ESTADIOS CLNICOS

Y PRUEBAS DIAGNSTICAS
6 Cules son las manifestaciones clnicas generales de los linfomas

no Hodgkin?
a) Derivadas de la infiltracin:
90% pacientes tienen adenopatas (generalmente mltiples y genera-
lizadas).
50% tienen hepatomegalia o esplenomegalia.
Un tercio tienen infiltrada la mdula sea (la incidencia vara segn el
tipo histolgico, siendo mayor en los de bajo grado).
Un tercio tienen afectacin extraganglionar; los lugares ms frecuentes
son:
Tubo digestivo (p. ej., placas de Peyer).
Orofaringe (anillo de Waldeyer).
Mediastino (en especial el linfoma B mediastnico o el linfoblstico
de clulas precursoras T).
SNC (1% inicial, 10% durante la evolucin).
144 HEMATOLOGA
Piel (sobre todo los linfomas T).

b) Sntomas constitucionales = sntomas B:
Estn presentes en el 60% de los LNH, especialmente en los estadios
avanzados; para decir que un paciente tiene sntomas B, basta con la
presencia de uno de los tres siguientes signos:
Fiebre inexplicada >38 oC.
Sudoracin nocturna.
Prdida de peso no justificada de al menos un 10% en los 6 meses
precedentes.
Tanto en los linfomas no Hodgkin como en el linfoma de Hodg-

7 kin se establecen los estadios clnicos segn los criterios de Ann
Arbor (revisados posteriormente en Costwolds). Cules son los
MIR
distintos estadios que se consideran?
Realizar una correcta
estadificacin es
clave, pues el estadio Estadio Caractersticas
influye tanto en el pro-
nstico como en el tra- I Est afectada una sola regin ganglionar
tamiento. II Dos o ms regiones afectadas a un mismo lado del diafragma
III Hay regiones ganglionares afectadas a ambos lados del diafragma
III1 Se afecta la parte superior del abdomen: tronco celaco, hilio heptico, hilio
esplnico
III2 Se afecta la parte inferior del abdomen: ganglios paraarticos, ilacos,
mesentricos, inguinales
IV Afectacin difusa o diseminada de uno o ms rganos o tejidos
extralinfticos (mdula sea, hgado, pulmn, hueso, pleura, piel, etc.)
Se consideran estructuras linfticas: ganglios, bazo, timo, anillo de Waldeyer, apndice y

placas de Peyer.
8 Los estadios anteriores se acompaan de una serie de sufijos.

MIR Qu significan?
A: no hay sntomas B.
B: hay sntomas B.
S: est afectado el bazo (spleen).
E: hay afectacin extraganglionar pero por contigidad desde una re-
gin linftica a un rgano o tejido. Por lo tanto, slo los estadios I a III
pueden tener este sufijo.
X: presencia de masas bulky: miden ms de 7,5 cm.
Es importante sealar que la presencia de los sufijos S o E no hace que
el individuo pase a un estadio ms avanzado.
9 A modo de ejemplo: un paciente que presenta sudoracin noc-

MIR turna, pero sin fiebre ni prdida de peso, con afectacin de los
ganglios axilares derechos, los ganglios del hilio heptico e infil-
tracin esplnica, en qu estadio se encuentra?
Est en estadio III1 S B.
10 Cules son las alteraciones biolgicas ms importantes en los

linfomas no Hodgkin?
Anemia y/o trombopenia: slo si hay infiltracin importante de la m-
dula sea.
Aumento de la LDH: indica aumento del turnover celular.
Aumento del cido rico: tambin indica turnover celular elevado.

Aumento de la b2-microglobulina: mide la masa tumoral.
Aumento de transaminasas: sugieren infiltracin heptica.
Alteraciones del proteinograma:
Hipoalbuminemia (conlleva mal pronstico): indica malnutricin o
que se consume. Se ve afectado el transporte de los quimioterpicos.
Hipogammaglobulinemia (es lo ms frecuente).
Componente monoclonal (ver Cap. 15, preg. 7): es ms raro, suele ob-
servarse en los linfomas linfoplasmocticos (entidad relacionada con la
macroglobulinemia de Waldenstrm; ver Cap. 15, preg. 20-25).
Alteraciones cromosmicas y/o moleculares (algunas son caractersticas
de subtipos histolgicos):
t(14;18), que implica al gen bcl-2 y gen de la cadena pesada de las Ig:
linfomas foliculares.
t(11;14), que implica al gen bcl-1 y al gen de la cadena pesada de las
Ig: linfomas del manto.
t(8;14), t(2;8) y t(8;22), que implican al gen myc (cromosoma 8) y
genes de Ig (H en Cr 14, k en Cr 2 y l en Cr 22): linfoma de Burkitt.
t(11;18), que implica a los genes AP12 y MALT1: linfomas tipo
MALT.
t(2;5): linfoma anaplsico de clulas grandes ALK+.
Gen bcl-6 (cromosoma 3) que puede translocarse a los genes de las Ig
u otras regiones: linfoma B difuso de clulas grandes.
11 Diga la prueba diagnstica que siempre debe hacerse, y otras que

pueden realizarse opcionalmente si existe sospecha clnica.
Siempre se hace una biopsia de la adenopata (si es posible, extirpacin de
la misma), y a partir de la misma se hace un examen histolgico, inmunopa- No olvide que para diag-
tolgico, citogentico y de biologa molecular (as debe diagnosticarse hoy en nosticar un linfoma es
da un linfoma). Es importante elegir una adenopata representativa (ver imprescindible la biop-
sia del ganglio.
Cap. 17, preg. 3). A veces las adenopatas no son accesibles (p. ej., localiza-
cin retroperitoneal) y hay que recurrir a laparotomas o toracotomas o
biopsias endoscpicas. Cuando estas exploraciones conllevan un riesgo ele-
vado (p. ej., para biopsias mediastnicas o retroperitoneales), se emplea la
puncin-biopsia con control radiolgico (generalmente mediante tomo-
grafa computarizada [TC]). Adems, la puncin-aspiracin con estudio
de citometra de flujo es necesaria en los derrames pleurales o peritoneales
o en las punciones lumbares para confirmar o descartar infiltracin linfo-
matosa en dichas localizaciones.
12 Enumere las pruebas complementarias que se emplean en el es-

tudio y estadificacin de los linfomas.

Anamnesis y exploracin fsica completa (con especial atencin a los snto-
mas B y a la presencia de adenopatas y/o visceromegalias, y a la velo-
cidad de crecimiento de stas).
Hemograma, VSG.
Aspirado y biopsia de mdula sea (para descartar infiltracin). Si es posi-
tiva, hacer un estudio inmunofenotpico por citometra de flujo y estu-
dio gentico y molecular.
Bioqumica sangunea: LDH, cido rico, b2-microglobulina, etc.
Proteinograma: albmina y alteraciones en las gammaglobulinas.
Pruebas de imagen: radiografa (mediastino), TC (cervical, torcica, ab-
146 HEMATOLOGA
dominal y plvica) o pruebas metablicas como la gammagrafa con 67Ga

o la tomografa por emisin de positrones (PET), que ayudan a discri-
minar entre adenopatas tumorales y tejido fibronecrtico residual. En la
actualidad existen sistemas de diagnstico por imagen que combinan
ambas tcnicas (PET/TC).
Si se sospecha linfoma en el tubo digestivo, debe hacerse una gastrosco-
pia y/o una colonoscopia; si se sospecha infiltracin cutnea, hacer una
biopsia, y si hay somnolencia, vmitos y otros signos de meningismo,
hacer un anlisis del LCR (este ltimo debe hacerse siempre en los lin-
fomas de clulas grandes que tengan afectacin de la mdula sea y en
los linfomas linfoblsticos y de Burkitt, ya que con frecuencia infiltran
el SNC). En tumores que afectan a partes blandas, masas paravertebra-
les, etc., la tcnica radiolgica ms til es la resonancia magntica
(RM).
13.3. PRONSTICO Y TRATAMIENTO
13 De qu depende el pronstico de los linfomas?

De las caractersticas del enfermo: edad, estado general (ECOG, Karnofsky;
ver Apndice), etc.
De las caractersticas intrnsecas de la clula tumoral: morfologa, alteracio-
nes moleculares, citogenticas, inmunofenotpicas, turnover (LDH y %
fase S), MDR (ver Cap. 9, preg. 17), etc.
Del grado de extensin del tumor: estadio clnico de Ann Arbor, masas bulky,
b2-microglobulina, etc.
14 Existen diversos ndices pronsticos que tienen en cuenta los fac-

MIR tores indicados en la pregunta previa, adaptados a algunos subti-
pos de linfoma no Hodgkin. Conoce alguno?
En la actualidad existen dos ndices pronsticos empleados para los pacien-
tes con LBDCG y otros linfomas de pronstico desfavorable, como los
LNH T perifricos o el LNH del manto, que son el ndice pronstico in-
ternacional (IPI) y el IPI adaptado a la incoporacin de rituximab (anti-
CD20) al tratamiento, que ha mejorado significativamente la tasa de res-
puestas y la supervivencia (RIPI). El ndice pronstico que se aplica para
los linfomas foliculares es el FLIPI. A continuacin se indican estos ndices
(a ttulo informativo).
ndice pronstico internacional (IPI) y RIPI entre parntesis
Riesgo N.o de variables RC (%) Supervivencia 5 aos (%)

Bajo 0,1 85 75 (82%)
Intermedio-bajo 2 65 50 (81%)
Intermedio-alto 3 55 45 (49%)
Alto 4,5 45 25 (59%)
Variables: edad >60 aos, estadios III-IV, ECOG 2, localizaciones extralinfticas 2, LDH
alta.
ndice pronstico internacional para los linfomas foliculares (FLIPI)
Riesgo N.o de variables Pacientes (%) Supervivencia 5 aos (%)

Bajo 0,1 85 91
Intermedio 2 65 78
Alto 3 45 53
Variables: edad >60 aos, estadios III-IV, afectacin >4 reas ganglionares, LDH alta, Hb
<12 g/dl.
15 Cmo enfocara el tratamiento de los LNH?

MIR Los linfomas, como se ver en la clasificacin de la OMS en el apndice,
son un grupo muy heterogneo de enfermedades, por lo que el estudiante
debe conocer slo algunos aspectos muy generales del tratamiento.
La eleccin del tratamiento va a depender del tipo histolgico del linfoma,
de la edad del paciente y de las caractersticas del mismo (ndice pronsti-
co). En funcin de estos factores, algunos enfermos no necesitarn ningn
tratamiento (p. ej., linfomas foliculares sin sntomas de la enfermedad o
pacientes que por su estado general o comorbilidades no sean candidatos,
a pesar de tener un linfoma de comportamiento agresivo). En el otro extre-
mo, otros pacientes pueden requerir tratamiento quimioterpico seguido
incluso de algn tipo de trasplante.
El tratamiento de los grupos ms relevantes se resume a continuacin:
El linfoma B difuso de clulas grandes (LBDCG), que es el LNH ms
frecuente, es una enfermedad curable con poliquimioterapia, y el estn-
dar en el pasado, para estadios avanzados, es la administracin de 6 ciclos
CHOP (ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona) con la
cual se curan aproximadamente el 50% de los pacientes. En la actuali-
dad, como se ha indicado en la pregunta anterior, se asocia rituximab al
CHOP. Si la enfermedad est localizada (estadios I y II de Ann Arbor),
los pacientes reciben 3 o 4 ciclos R-CHOP con o sin radioterapia asocia-
da sobre la zona afectada.
El linfoma folicular es un linfoma de curso ms indolente, caracterizado
por mltiples recadas tras los diferentes tratamientos administrados,
con respuestas cada vez ms cortas a medida que el paciente va recibien-
do nuevas lneas de tratamiento. En caso de precisar tratamiento, no
existe un esquema superior a otro en trminos de supervivencia (CHOP,
FC, FMC, etc.), que depende de los factores pronsticos (FLIPI). La
introduccin del anti-CD20, solo (rituximab) o asociado a itrio-90
(90Y ibritumomab) ha mejorado la tasa de respuestas, y la supervivencia.

En el linfoma de Burkitt, el tratamiento debe iniciarse de forma urgente,
y es similar al de la LLA-L3 (ver Cap. 11, preg. 33-35).
El tratamiento del linfoma del manto (que tiene peor pronstico que los
anteriores) incluye poliquimioterapia + rituximab. El trasplante (autlo-
go o alognico) debe considerarse en pacientes quimiosensibles (ver si-
guiente pregunta).
Los linfomas T perifricos suelen ser tambin enfermedades de curso
agresivo (a excepcin del linfoma anaplsico ALK+). El tratamiento es-
tndar es 6 ciclos CHOP, seguido de trasplante autlogo (ver siguiente
pregunta).
148 HEMATOLOGA
16 Si un paciente con un linfoma no Hodgkin le planteara la posibilidad

de un trasplante de progenitores hematopoyticos, qu le dira?
No es un tratamiento que suela realizarse de entrada.
El trasplante autlogo est indicado en linfomas de mal pronstico:
Si con el tratamiento inicial no se consigue la remisin completa (RC)
sino slo una respuesta parcial.
Si tras conseguir la RC recae.
En una primera RC como consolidacin en los pacientes jvenes con
factores de mal pronstico (aunque esta indicacin es objeto de deba-
te).
En el caso de los linfomas foliculares, la indicacin de trasplante no est
tan clara pero puede realizarse tras la primera recada si el paciente alcan-
za una respuesta completa.
El trasplante alognico puede plantearse como opcin curativa en pacien-
tes jvenes en los que han fracasado otras opciones teraputicas, siempre
que sigan siendo quimiosensibles.
17 A modo de apndice, vamos a exponer la clasificacin ms recien-

MIR
te de la OMS (2008), con el fin de mostrar la complejidad que exis-
te. Esto nos servir para ver con ms detalle la clnica y la biologa
No olvide que los lin- de algunas variantes que usted debe conocer (como el LNH difuso
fomas foliculares son de clulas grandes, folicular, del manto y Burkitt).
frecuentes y la mayora
tienen un curso indo-
lente, que el linfoma del
manto tiene mal pro-
nstico y que el linfoma CENTRO GERMINAL
MALT gstrico se asocia
a H. pylori.
MANTO FOLICULAR
ZONA MARGINAL
CLASIFICACIN OMS (2008)
A Neoplasias de clulas B
I De clulas precursoras (tejido linfoide central). Proceden de la m-
dula sea.
Leucemia B linfoblstica/linfoma linfoblstico B (es TdT+ y CD79+): son
menos frecuentes que los T (ver Cap. 11, preg. 25-29).
Recuerde que el LBDCG
es el LNH ms frecuen-
te, que el linfoma de II De clulas perifricas. Son neoplasias B maduras (representan la
Burkitt tiene una varian- mayora de los linfomas).
te africana asociada al 1) Linfoma linfoctico pequeo/leucemia linftica crnica: es CD5+ y
VEB y una forma leu-
cmica equivalente a la
CD23+ (a diferencia de los linfomas del manto, que son CD23).
LLA-L3, y que el linfoma Ver Cap. 12, preg. 4-15.
linfoblstico T suele cur- 2) Leucemia prolinfoctica B: ver Cap. 12, preg. 16-19.
sar con masa mediast- 3) Linfoma esplnico de la zona marginal.
nica y es la contraparti-
da de la LLA-T. 4) Leucemia de clulas peludas o tricoleucemia (ver Cap. 12, preg. 20-
21).
5) Linfoma linfoplasmoctico y macroglobulinemia de Waldenstrm (ver

Cap. 15, preg. 20-25).
6) E
nfermedad de cadenas pesadas (ver Cap. 15, preg. 13).
7) Neoplasias de clulas plasmticas (ver Cap. 15, preg. 3-19).
Mieloma mltiple.
Plasmocitoma seo solitario.
Plasmocitoma extraseo.
8) Linfomas marginales:
a) Linfomas extranodales marginales de tejido linfoide asociado a mu-
cosas (MALT): suelen ser secundarios a enfermedades autoinmunes
(p. ej., Sjgren) y el gstrico a infeccin por H. pylori y en otras loca-
lizaciones por otros grmenes (ver Cap. 13, preg. 3). Esto es clave,
pues antes estos linfomas se trataban con gastrectoma y hoy se cu-
ran con antibiticos (terapia combinada erradicadora de H. pylori).
Cuando est presente la t(11;18), suelen ser resistentes a antibiti-
cos.
b) L infomas marginales nodales: son tambin linfomas de curso indo-
lente y el FLIPI (ver Cap. 13, preg. 14) tambin es til para estable-
cer el pronstico. Dentro de este grupo hay que distinguir los lin-
fomas peditricos nodales de la zona marginal que tienen un
pronstico excelente.
9) Linfoma folicular: los linfocitos clonales proceden del centro germi-
nal; segn el nmero de centroblastos por campo de LNH folicular
grado 1, 2 y 3. Dentro del grado 3 se subdivide en grado 3a (si todava
se ven centrocitos) y grado 3b (si ya no se observan centrocitos). Esto
tiene inters teraputico, pues los grados 1, 2 y 3a tienen un curso
indolente y son indistinguibles clnicamente, mientras que el grado
3b debe tratarse de una forma ms agresiva (como un linfoma difuso
de clulas grandes; ver Cap. 13, preg. 15). El patrn de infiltracin
linfoide es folicular, pero puede haber reas difusas. En el 90% de
casos por HIS se detecta la t(14;18) que implica al gen bcl-2 (cromo-
soma 18) y al gen de la cadena pesada de las Ig (cromosoma 14), y
esto es til para el diagnstico diferencial con los folculos reactivos
(que obviamente no la presentan). La clasificacin considera tambin
la variedad peditrica y una variedad primariamente cutnea de linfo-
ma folicular.
10) Linfoma de clulas del manto: son linfomas que proceden del manto
folicular (ver esquema). Es caracterstica la t(11;14) que implica a
los genes blc-1/IgH, originando sobreexpresin del gen PRAD-1
(que codifica la ciclina D1, que es una protena reguladora del ciclo
celular). En general este linfoma suele diagnosticarse en estadio
avanzado y el pronstico es desfavorable, especialmente para la va-

riedad blastoide, que tiene un curso ms agresivo (mediana de
supervivencia de 2-3 aos) que el resto.
11) Linfoma B difuso de clulas grandes: algunos proceden del centro
germinal y otros son linfocitos B activados (que ya han pasado por el
centro germinal). Existen tres variantes morfolgicas: centroblstico,
inmunoblstico y de clulas anaplsicas. Con frecuencia se afecta el gen
bcl-6 del cromosoma 3 (40% casos), pero tambin se afecta bcl-2 en
el 20-30% de los casos. Es uno de los linfomas ms frecuentes (30%
del total y es ms comn en la sexta dcada de la vida). El tratamien-
to ya se ha comentado (ver Cap. 13, preg. 15). La clasificacin de la
150 HEMATOLOGA
OMS agrupa diversas variantes del LBDCG, que incluyen el linfoma

difuso de clulas grandes mediastnico primario o tmico, en el que
hay que plantearse el diagnstico diferencial con el linfoma de Hodg-
kin (ver Cap. 14, preg. 8), ya que suele afectar a mujeres en la cuarta
dcada de la vida. Otra variedad es el linfoma B rico en clulas T
(suele presentar hepatoesplenomegalia y tiene peor pronstico), el
LBDCG primario del SNC, el LBDCG primario cutneo de la pier-
na, el asociado a enfermedades inflamatorias, el intravascular o el
linfoma primario de efusiones y cavidades (se relaciona con el herpes-
virus tipo 8 [ver Cap. 13, preg. 3]), entre otras variedades.
12) Linfoma de Burkitt: es CD10+, y suele tener alteraciones citogen-
ticas como t(8;14), t(2;8) y t(8;22), que implican al gen myc (Cr 8)
y a los genes de las Ig (cadenas H [Cr 14], k (Cr 2) y l (Cr 22).
Crece muy rpido (gran aumento de LDH) y tiene morfologa de
LLA-L3 (ver Cap. 11, preg. 21 y 26). Son pacientes curables con
poliquimioterapia y el tratamiento debe iniciarse con urgencia. Hay
dos variedades:
a) Endmico (africano): relacionado con la infeccin por VEB, en el
60% de los casos afecta a la mandbula, y en el 30% al abdomen
(tubo digestivo, ovarios, retroperitoneo, etc.).
b) No endmico, que no se relaciona con el VEB y afecta en un 75%
de los casos al abdomen.
13) Linfoma B inclasificable con caractersticas intermedias entre LBDCG
y de Burkitt.
14) Linfoma B inclasificable con caractersticas intermedias entre LBDCG
y el linfoma de Hodgkin, variedad clsica.
B Neoplasias de clulas T y NK
I De clulas precursoras:
Leucemia o linfoma linfoblstico T: suele tener masa mediastnica y su
origen es tmico (ver Cap. 11, preg. 25-29).
II De clulas maduras:
1) Leucemia prolinfoctica T: ver Cap. 12, preg. 22.
2) Leucemia de linfocitos grandes granulares T: ver Cap. 12, preg. 22.
3) Trastornos linfoproliferativos crnicos de clulas NK: caracterizados
por una proliferacin de >2.000 clulas NK/ml en sangre perifrica
durante al menos 6 meses. Suelen tener un curso indolente, aunque
algunos casos pueden transformarse en neoplasias agresivas.
4) Leucemia/linfoma agresivo de clulas NK: se asocia siempre a infec-
cin por el VEB, y es ms prevalente en Asia. Suele afectar a ganglios,
mdula sea, hgado y bazo.
5) Trastornos linfoproliferativos T VEB + en nios: raros en nuestro
medio, con una forma cutnea indolente (se asocia a picaduras o sen-
sibilidad al sol) y una sistmica muy agresiva.
6) Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV1+): ver Cap. 12, preg. 23.
7) Linfoma NK/T extranodal nasal o linfoma T angiocntrico o granu-
loma de la lnea media: tambin raro en nuestro medio y asociado al
VEB. El pronstico ha mejorado en los ltimos aos gracias a la RT.
8) Linfoma T asociado a enteropata: puede ir precedido de una enfer-
medad celaca refractaria, y tiene mal pronstico (son frecuentes las
perforaciones intestinales).
9) Linfoma T hepatoesplnico: deriva de las clulas T citotxicas gam-

ma/delta, en ocasiones en el contexto e inmunosupresin previa, y
tiene mal pronstico.
10) Linfoma T subcutneo panicultico: suele afectar a mujeres jvenes.
No presenta adenopatas pero s afectacin subcutnea en extremi-
dades y tronco. El pronstico es variable, pero algunas formas no
requieren quimioterapia agresiva.
11) Micosis fungoide/sndrome de Szary: ver Cap. 12, preg. 24.
12) L infoma cutneo CD30+: es el segundo subtipo de LNH-T cutneo
ms frecuente: incluye el linfoma T cutneo anaplsico y la papulosis
linfomatoide. El pronstico es favorable.
13) O tros LNH cutneos (gamma-delta, CD4, CD8).
14) L infomas T perifricos, sin otras especificaciones: es un grupo muy
heterogneo, que supone un 7% de los LNH. Suelen tener adeno-
patas generalizadas con enfermedad diseminada y sntomas B, cur-
so agresivo y peor respuesta a la quimioterapia que los LBDCG (ver
Cap. 13, preg. 15). Los siguientes linfomas son variedades de LNH-
T perifricos con entidad propia en la clasificacin de la OMS:
15) Linfoma T angioinmunoblstico: antes se consideraba reactivo, y
se llamaba linfadenopata angioinmunoblstica. Las clulas son
CD4+ y la infiltracin es alrededor del vaso. Suele haber adenopa-
tas, fiebre, exantema, prdida de peso e hipergammaglobulinemia,
y a menudo hay fenmenos autoinmunes asociados. Curso muy
agresivo.
16) Linfoma anaplsico de clulas grandes ALK positivas: ms comn
en nios y jvenes. Generalmente se diagnostica en estadio avanza-
do, con frecuente afectacin extranodal y sntomas B. Son CD30+ y
ALK+ t(2;5). Tienen muy buen pronstico.
17) Linfoma anaplsico de clulas grandes ALK negativas: morfolgica-
mente indistinguible de la entidad anterior salvo que es ALK y
tiene peor pronstico.
No olvide de cara al MIR que:

L a clasificacin de Ann Arbor es vlida tanto en el LNH como en el linfoma
de Hodgkin. Es fundamental saber estudiar la enfermedad de acuerdo con
este sistema.
En el linfoma del manto es caracterstica la t(11;14). Suele diagnosticarse
en estadio avanzado y el pronstico es desfavorable.

El linfoma MALT gstrico (forma ms frecuente de linfoma MALT) suele ser
secundario a infeccin por H. pylori y responden muy bien a la triple terapia
erradicadora [excepto cuando est presente la t(11;18)].
El linfoma de Burkitt tiene alteraciones citogenticas como t(8;14) que
implica al gen myc. Crece muy rpido (gran aumento de LDH) pero son
pacientes curables con poliquimioterapia, por lo que el tratamiento debe
iniciarse con urgencia. Hay dos variedades, endmica (relacionado con la
infeccin por VEB y que caractersticamente afecta a la mandbula) y la no
endmica (que generalmente cursa con masas abdominales).
152 HEMATOLOGA
E l linfoma linfoblstico T suele tener masa mediastnica (que puede com-

plicarse con derrame pleural).
El linfoma folicular es clnicamente de curso indolente (salvo el grado 3b,
que debe considerarse agresivo). En el 90% de casos por HIS se detecta
la de t(14;18) que implica al gen bcl-2, que es un oncogn implicado en
la resistencia a la apoptosis. Durante el diagnstico con frecuencia se en-
cuentran en un estadio avanzado y generalmente no presentan sntomas
B. Se caracterizan por mltiples recadas tras los diferentes tratamientos
administrados, con respuestas cada vez ms cortas y hasta ahora se han
considerado incurables. A veces se transforman en linfomas agresivos.
El IPI (ndice pronstico internacional) se calcula en funcin de las siguien-
tes cinco variables: edad, estadio, ECOG, localizaciones extralinfticas y
LDH. Esta ltima es un factor pronstico clave en los linfomas agresivos.
La incorporacin del anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) en el
tratamiento del LNH-B CD20+ ha contribuido a mejorar significativamente
la tasa de respuestas y la supervivencia en estos pacientes.
Bibliografa recomendada
Armitage J, Vose J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/
T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol.
2008;26:4124-30.
Armitage JO. How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2007;110:29-
36.
Gribben JG. How I treat indolent lymphoma. Blood. 2007;109:4617-26.
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Isaacson PG. Classification of lymphoid neoplasms: the
microscope as a tool for disease discovery. Blood. 2008;112:4384-99.
Johnston A, Salles G. Prognostic systems for lymphomas. Hematol Oncol Clin North
Am. 2008;22:839-61.

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CAPTULO 13

13.1. CONCEPTO, EPIDEMIOLOGA Y CLASIFICACIN

1 Qu entidades se incluyen bajo el trmino de linfoma? Cul es

(LNH) como el linfoma de Hodgkin. En este captulo nos vamos a centrar

Una distribucin de la frecuencia relativa de los linfomas (aunque la inci-

LNH (%) del total de LNH

2 Son evidentes las diferencias entre los linfomas y las leucemias

Leucemia linfoide Linfoma no Hodgkin

3 Qu conoce acerca de los factores que se asocian al desarrollo de

Exposicin a agentes txicos:

4 Cules son los criterios que se tienen en cuenta para la clasifica-

5 Siempre ha sido muy difcil clasificar los linfomas, de modo que

13.2. CLNICA Y BIOLOGA: ESTADIOS CLNICOS

6 Cules son las manifestaciones clnicas generales de los linfomas

Piel (sobre todo los linfomas T).

Tanto en los linfomas no Hodgkin como en el linfoma de Hodg-

Se consideran estructuras linfticas: ganglios, bazo, timo, anillo de Waldeyer, apndice y

8 Los estadios anteriores se acompaan de una serie de sufijos.

9 A modo de ejemplo: un paciente que presenta sudoracin noc-

10 Cules son las alteraciones biolgicas ms importantes en los

Aumento del cido rico: tambin indica turnover celular elevado.

11 Diga la prueba diagnstica que siempre debe hacerse, y otras que

12 Enumere las pruebas complementarias que se emplean en el es-

tudio y estadificacin de los linfomas.

dominal y plvica) o pruebas metablicas como la gammagrafa con 67Ga

13.3. PRONSTICO Y TRATAMIENTO

13 De qu depende el pronstico de los linfomas?

14 Existen diversos ndices pronsticos que tienen en cuenta los fac-

ndice pronstico internacional (IPI) y RIPI entre parntesis

Riesgo N.o de variables RC (%) Supervivencia 5 aos (%)

ndice pronstico internacional para los linfomas foliculares (FLIPI)

Riesgo N.o de variables Pacientes (%) Supervivencia 5 aos (%)

15 Cmo enfocara el tratamiento de los LNH?

(90Y ibritumomab) ha mejorado la tasa de respuestas, y la supervivencia.

16 Si un paciente con un linfoma no Hodgkin le planteara la posibilidad

17 A modo de apndice, vamos a exponer la clasificacin ms recien-

CLASIFICACIN OMS (2008)

5) Linfoma linfoplasmoctico y macroglobulinemia de Waldenstrm (ver

avanzado y el pronstico es desfavorable, especialmente para la va-

OMS agrupa diversas variantes del LBDCG, que incluyen el linfoma

9) Linfoma T hepatoesplnico: deriva de las clulas T citotxicas gam-

No olvide de cara al MIR que:

en estadio avanzado y el pronstico es desfavorable.

E  l linfoma linfoblstico T suele tener masa mediastnica (que puede com-

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1 Qu entidades se incluyen bajo el trmino de linfoma? Cul es

2 Son evidentes las diferencias entre los linfomas y las leucemias

3 Qu conoce acerca de los factores que se asocian al desarrollo de

Exposicin a agentes txicos:

5 Siempre ha sido muy difcil clasificar los linfomas, de modo que

6 Cules son las manifestaciones clnicas generales de los linfomas

Piel (sobre todo los linfomas T).

Tanto en los linfomas no Hodgkin como en el linfoma de Hodg-

8 Los estadios anteriores se acompaan de una serie de sufijos.

9 A modo de ejemplo: un paciente que presenta sudoracin noc-

10 Cules son las alteraciones biolgicas ms importantes en los

Aumento del cido rico: tambin indica turnover celular elevado.

12 Enumere las pruebas complementarias que se emplean en el es-

14 Existen diversos ndices pronsticos que tienen en cuenta los fac-

16 Si un paciente con un linfoma no Hodgkin le planteara la posibilidad

5) Linfoma linfoplasmoctico y macroglobulinemia de Waldenstrm (ver

9) Linfoma T hepatoesplnico: deriva de las clulas T citotxicas gam-

E l linfoma linfoblstico T suele tener masa mediastnica (que puede com-