La Preformulación implica la realización de

diferentes estudios destinados a conocer la

compatibilidad de los componentes de una
forma farmacéutica, que frecuentemente esta
supeditada a exigencias clínicas.

Todos los componentes se eligen de manera

intencionada para obtener el producto final, de
acuerdo a su función especifica determinada.
Para ello se requiere del conocimiento amplio de las propiedades fisicoquímico
biológicas de los componentes

Pureza: Que determina límites máximos permitidos de las

impurezas habituales de los componentes. Ya que puede existir el
contenido de sales, compuestos orgánicos, metales pesados etc.

Solubilidad: (parámetro fisicoquímico que determina la

velocidad de disolución, y tiene que ver con:
el pH, pKa, Polimorfismo, hidratación, formación de
sales, tamaño de partículas, cosolvencia, balance HLB,
complejometría, tenso actividad, y biofarmacéutica).
Capacidad de absorción: Que tiene que ver con:
(absortibidad, coeficiente de reparto, constante de
ionización y de permeabilidad).

Estabilidad que se logra modificando los:

parámetros como son: Ajuste de pH, control de
temperatura, de polaridad del medio, protección frente a
la luz, restricción de oxigeno, evitando presencia de
metales pesados, la adición de antioxidantes, alterando
la estructura cristalina, la homogeneidad de distribución,
el estado de hidratación, etc.
Compatibilidad con excipientes: Que
considera, la densidad, la capacidad de
flujo, de compresión, etc.

TODO ESTO PARA LOGRAR EL OBJETIVO

PRINCIPAL LA ESTABILIDAD DEL
PRODUCTO TERMINÁL Y LA
EFECTIVIDAD DEL MISMO.
Difractograma de
• Cambio en la estructura cristalina
ampicilina amorfa y
por cambio de disolventes,
cristalina temperatura de enfriamiento,
que da redes solvatadas.
• La forma asegura estabilidad
física y química bajo ciertas
condiciones.
• Se da en esteroles (estradiol), en
fármacos como digoxina,
teofilina, espirolactona etc.
• Se determina por microscopia,
espectroscopia infrarroja,
difracción de rayos X, análisis
térmico diferencial etc. a través
Ampicilina amorfa
Ampicilina cristalina
de un difractograma.
OBJETIVO:

SELECCIONAR LOS COMPONENTES, EN FUNCIÓN

DE LA ESTABILIDAD Y EFECTIVIDAD DEL
PRODUCTO TERMINAL.

DESTACAR LA IMPORTANCIA DE LOS

COMPONENTES EN EL DISEÑO.

CONTROLAR LOS FACTORES DEL PROCESO DE

FORMULACIÓN.
CONOCIMIENTO AMPLIO COMERCIALIZACIÓN
ESTUDIO
DE LA BIOQUIMICA DE
ANALÍTICO
LOS COMPONENTES

PREFORMULACIÓN
FORMULACIÓN

ESTUDIO
ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS ORGÁNICO ESTUDIO
Y TOXICOLÓGICOS DE LOS ESTUDIO CLÍNICO
COMPONENTES PILOTO
• En relación al diagrama anterior, se indica
que disponiendo de técnicas analíticas,
que reúnan las características y la debida
determinación cuali y cuantitativa de los
componentes (por espectroscopia IR,
cromatografía de líquidos, termografía,
etc. Se puede lograr brinde estabilidad,
seguridad y eficacia en una
formulación llevada bien acabo.
CONSERVAR:

• 1) LA ESTABILIDAD FISICOQUÍMICA Y
BIOLÓGICA.
Tanto: biofarmacéutica, como la
biodisponibilidad.

2) LA BIODISPONIBILIDAD DEL
MEDICAMENTO (SU FARMACODINAMIA Y
FARMACOCIÉTICA)
1) DETERMINAR LA EFECTIVIDAD, OBTENIDA
MEDIANTE ESTUDIOS CLÍNICOS
(FARMACOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS DEL
PRINCIPIO ACTIVO).

2) LA BIOFARMACÉUTICA DEL MEDICAMENTO

(ESTABILIDAD DE LOS COMPONENTES Y DEL
PRODUCTO TERMINAL) LO ANTERIOR
MEDIANTE: PRUEBAS DE DISOLUCIÓN, O POR ANÁLISIS
QUE MARCA LA FEUM.
Prueba de disolución: ensayo de simulación de las condiciones
fisiológicas que evalúan la cantidad de principio activo que entra
en solución.
PROPIEDADES FISICAS

DESCRIPCIÓN

• Aspecto general

• Olor

• sabor
EXAMEN MICROSCÓPICO

Cada lote de cada sustancia química se

examina al microscopio para determinar el
tamaño de la partícula y características de
los cristales, y se toma una
microfotografía con la que se determina la
constancia del tamaño de la partícula y el
modo de cristalización del lote.
TAMAÑO DE LA PARTÍCULA

El tiempo de disolución, absorción,

sedimentación, la uniformidad del
contenido , el color, sabor, textura,
dependen en grados variables del tamaño
y distribución de las partículas.
POR EJEMPLO:

En una suspensión el color puede

relacionarse con diferencias en el tamaño
de la partícula, cuando las partículas son
pequeñas tienden a aglomerarse, puede
haber un cambio sutil en el color o en la
textura.
El tamaño de la partícula también afecta
la velocidad de disolución de las
partículas. Las mas pequeñas tienden a
disolverse mas rápido en comparación
con las más grandes
MÉTODOS PARA DETERMINAR EL TAMAÑO
DE LA PARTÍCULA

• Tamizado

• Microscopía

• Sedimentación

• Rastreo de corriente
TAMIZADO

Es uno de los métodos mas antiguos para medir

partículas.
Desventajas:
• El gran tamaño que debe tener la muestra
• El bloqueo de los tamices por cargas estáticas u
oclusión mecánica
Ventajas:
• Es simple
• Bajo costo
MICROSCOPÍA
Es el método más aceptado, pero el mas largo
y tedioso.
La técnica usada en este método es la del
cono y el fraccionamiento en cuartos.
La muestra debe suspenderse, dispersarse y
mezclarse muy bien en un líquido que tenga
un índice de refracción distinto al de las
partículas. Se monta una muestra
representativa en el porta objeto. El recuento
se hace en campos elegidos al azar en el
portaobjeto y las partículas se miden y se
cuentan.
SEDIMENTACIÓN

En las técnicas de sedimentación se juzga

la velocidad de la caída de las partículas
de acuerdo a su tamaño.
Para esto se aplica la ecuación de Stokes
que describe la relación entre la
velocidad a la cual una partícula
sedimenta en un medio líquido y el
tamaño de la partícula.
RASTREO DE CORRIENTE

El rastreo de corriente es una técnica en

la cual una suspensión líquida pasa por
una zona sensora donde las partículas son
medidas, contadas y tabuladas
electrónicamente.
La gran ventaja es que se pueden contar
millares de partículas en cuestión de
segundos.
 SOLUBILIDAD

• En sistemas acuosos debe poseer alguna

solubilidad limitada, si una droga tiene
una solubilidad acuosa menor de 1 mg/mL
en pH fisiológico, se observa un problema
de biodisponibilidad y hay que emplear los
estudios de preformulación.
 SOLUBILIDAD

• Si la solubilidad de la droga es menor que

la concentración necesaria para la dosis
recomendada, hay que mejorar su
solubilidad, esto depende de la química de
la droga y el producto que se deseé
preparar.
 SOLUBILIDAD
• Si la droga es ácida o básica su solubilidad
puede estar influenciada por el pH. La aplicación
de la ley de acción de masas puede preveer con
exactitud la solubilidad de las drogas que son
ácidas o bases débiles en función de pH. La
ecuación es:

St = Ks ( 1 + Ka/[H+] Ácido débil

St = Ks ( 1 + [H+/Ka] Base débil

 SOLUBILIDAD
• Soluciones que no se disuelven aunque se ajuste
el pH. Las drogas ácidas o bases muy débiles,
pueden requerir de un pH fuera de los límites
fisiológicos tolerables o con problemas de
estabilidad con los componentes de la
formulación.
Ejemplo: INDOL. Experimentalmente tiene una solubilidad de
equilibrio de 50 mg/mL a pH de 1.2 pero al ajustar su pH
cerca de 2 la solubilidad se reduce a menos de 0.1 mg/mL,
casos como este o los no electrolíticos hay que mejorar su
solubilidad por otro método.
 SOLUBILIDAD
SISTEMAS DICOVALENTES
Han tenido buenos resultados. Ejemplos de
estos son:
– Propilenglicol
– Glicerina
– Sorbitol
– Polietilenglicoles (más utilizados y más
aceptados)
 SOLUBILIDAD
• Otros disolventes son:
–Glicerilformal
–Glucofurol
–Carbonato de etilo
–Lactato de etilo
–Dimetil acetamida
Es importante mencionar que salvo la posible
excepción de la dimetil acetamida ninguno se
puede utilizar en productos orales y su
aceptación puede ser dudosa.
 SOLUBILIDAD
LOS COSOLVENTES
Sirven para una finalidad dual en muchos
productos farmacéuticos como son:

1. La disolución de la droga
2. Mejorar la solubilidad soporíferos
agregados al producto.
 SOLUBILIDAD
LOS TENSOACTIVOS
Son diversos tipos como los no iónicos y
catiónicos se usan mucho como agentes
solubilizantes para las sustancias
medicinales. Se debe señalar la
aceptabilidad de un agente solubilizante y
en particular depende de otros factores que
determinan si se presta para el uso que se
le quiere dar.
 SOLUBILIDAD
LOS FENÓMENOS DE COMPLEJAMIENTO

Se pueden utilizar para dar mejores características

de solubilidad, pero el grado de disociación y el
grado en que se puede aumentar la solubilidad no
suelen ser adecuados para los productos
farmacéuticos y algunos pueden tener actividad
fisiológica.
 FORMACIÓN DE SALES
El químico farmacéutico dirige
empíricamente agentes formadores de sales
por su costo de materias primas, la facilidad
de la recristalización y rendimiento
porcentual. Las consideraciones básicas que
pueden influir en cierta medida en la
selección de las sales son estabilidad física,
química, higroscopicidad, escurrimiento y
solubilidad.
 FORMACIÓN DE SALES
Cantidad de formas salinas disponibles de cationes y aniones presentes
en sales comercializadas de agentes farmacéuticos.

ANIÓN % CATIÓN %
Acetato 1.26 Benzatina 0.66
Benzoato 0.51 Colina 0.33
Cloruro 4.17 Procaína 0.66
Citrato 3.05 Calcio 10.49
 FORMACIÓN DE SALES
• Las muestras de sales se someten a condiciones
exageradas de calor y luz en presencia y
ausencia de humedad, después se analizan
para determinar el grado de descomposición. En
casos no se encuentran métodos analíticos que
indiquen la estabilidad y entonces se recurre a la
cromatografía de capa delgada para una
estimación cualitativa de la estabilidad y se pesa
periódicamente la muestra para determinar el
grado de higroscopicidad.
 FORMACIÓN DE SALES
• Los compuestos que tienden a absorber o
adsorber humedad plantean problemas de
escurrimiento durante la encapsulación.

• La evaluación de las características de

solubilidad se determina en sales si tienen
una solubilidad muy buena o mayor al
10%
 PROPIEDADES QUÍMICAS
•Es importante identificar los factores que
podrían alterar el fármaco.
•Anticipar el posible tipo de degradación
de un compuesto examinando su
estructura química
•Es fundamental que el fármaco sea puro
 ESTABILIDAD DEL FÁRMACO
FOTOSENSIBILIDAD

1. Colocar la sustancia en frascos ampolla

cerrados con humedad y sin ella

2. Almacenar a diversas temperaturas

altas.

3. Medir la fotosensibilidad exponiendo la

superficie del compuesto a la luz
HIGROSCOPICIDAD

1. Colocar la sustancia química en

cápsulas de Petri abiertas en ambientes
con un 30 a 100% de humedad relativa.

1. Examinar periódicamente las muestras

para verificar cambios físicos, captación
de humedad y degradación química
DEGRADACIÓN HIDROLÍTICA
•Ocurre hidrólisis en ésteres, amidas,
sales de ácidos débiles , bases fuertes y
tioésteres.
•En compuestos farmacológicos como
procaína, penicilina, aspirina y
clorotiacida.
•La velocidad de hidrólisis puede ser
influida por la temperatura y por la
concentración de H+ y OH-
 PERFIL DE CAMBIO DE pH para la
hidrolisis de idoxuridina a 60°.

200
Constante de cambio

150
(h-1) x 10-4

100

50

0
0 5 10 15
pH
Reduciendo la inestabilidad por
hidrólisis.
• Establecer las condiciones de pH y concentración
de buffer que produzcan una descomposición
mínima.
• Preparación de una sal insoluble o preparar una
forma farmacéutica sólida.
• Sustituir el agua por algún otro disolvente, como
alcohol o disolventes polihidroxilados.
• Existencia de los compuestos en estado
miscelar.
 OXIDACIÓN
La degradación oxidativa es
común en muchas drogas, como:

• Ácido ascórbico
• Adrenalina
• Vitamina A
• Cloropromacina
• Isoproterenol
• Morfina
• Resorcinol y grasas
• Aceites insaturados
 OXIDACIÓN

• La reacción oxidativa depende de varios

factores, entre ellos:

– Temperatura
– Concentración de oxígeno en el líquido
– Presencia de impurezas
– Concentración del componente oxidable
 OXIDACIÓN
• Es importante establecer de entrada que ocurre
oxidación. Para esto:
– Se exponen soluciones de la droga en condiciones
exageradas de intensidad luminosa y oxígeno en
recipientes color ámbar e incoloros.
– Se toman muestras para analizar la degradación.
– Si se establece que la vía oxidativa es el principal
mecanismo de la degradación, se utilizan aditivos
apropiados para determinar que efecto podrían tener
sobre la estabilidad.
 OXIDACIÓN
• Ejemplos de fármacos sensibles a la
acción de la luz:

¾Benzodiazepinas
¾Catecolaminas
¾Corticosteroides
¾Fenotiacinas
¾Sulfamidas
¾Tetraciclinas
 OXIDACIÓN
• Para conseguir la estabilización se emplean agentes
reductores y compuestos para secuestrar metales e
inhibir las reacciones en cadena.

ANTIOXIDANTES
AGENTES
HIDROSOLUBLES LIPOSOLUBLES
QUELANTES
Metabisulfito sódico Galato de propilo EDTA
Sulfito sódico Galato de octilo 8-hidroxiquinolona
Bisulfito sódico Galato de dodecilo Ácido cítrico
Ácido ascórbico Ácido gálico Ácido tartárico
Ácido isoascórbico Palmitato de ascórbico Ácido fosfórico
Isoascorbato sódico Butilhidroxianisol Ácido tiodipropiónico
INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y
EL EXCIPIENTE

• El objetivo de los excipientes es facilitar la

administración del fármaco y protegerlo
de su degradación, promoviendo una
adecuada liberación y biodisponibilidad.
INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y
EL EXCIPIENTE
• Este estudio tiene la finalidad de determinar una
lista de excipientes que se pueden usar como
rutina en las formas posológicas finales; entre
estas figuran:
– Lactosa
– Sacarosa
– Sulfato de calcio
– Fosfato dicálcico
– Almidón
– Estearato de magnesio
INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y
EL EXCIPIENTE

• Ejemplo.

– No se considera la sacarosa ni la lactosa si la

droga en cuestión es una amina primaria
porque este sistema puede dar lugar a una
interacción que forma un compuesto
coloreado que se detecta con facilidad.
INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y
EL EXCIPIENTE

• En términos generales, los excipientes que

suelen plantear mayores problemas de
incompatibilidad son los conservantes,
antioxidantes, agentes suspensores y
colorantes.
INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y
EL EXCIPIENTE
• Las propiedades de fármacos y excipientes
pueden ser alteradas por manipulaciones
mecánicas implicadas en el proceso
tecnológico (desecación, granulación,
compresión, etc.)

– Por ejemplo: la compresión de aspirina con fosfato

dicálcico hidratado puede acelerar la hidrólisis del
analgésico en relación con la mezcla de ambas
sustancias.
INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y
EL EXCIPIENTE

• La cromatografía en capa fina (CCF) es

una técnica que permite realizar análisis
periódicos para detectar la aparición de
productos de descomposición como
resultado de alguna incompatibilidad.
INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y
EL EXCIPIENTE
• Otra técnica alternativa es el análisis térmico
diferencial (ATD). Las propiedades térmicas de
una mezcla física es la suma de los
componentes individuales. Por ello el
termograma obtenido puede ser comparado con
las del fármaco y excipiente considerado. Una
interacción entre ambos componentes se pondrá
de manifiesto por cambios en el termograma
provocados por modificaciones de diferente
naturaleza.
INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y
EL EXCIPIENTE
NO INTERACCIÓN
FÁRMACO
EXCIPIENTE
MEZCLA ATD
RECOMENDADO
EXCIPIENTE
INTERACCIÓN

CCF

EXCIPIENTE
SI DEGRADACIÓN NO
ALTERNATIVO
El proceso de paso a través de las membranas celulares y puede
estar mediado por el uso de energía por ATP (transporte activo),
o no requerir energía (transporte pasivo). (ver gráfico 3).
Los estudios de permeabilidad resultan esenciales
para obtener información acerca de la capacidad de
absorción del fármaco disuelto y en consecuencia
poder establecer las vías de administración más
apropiadas y seleccionar la forma del compuesto
que ofrece mejores características potenciales de
absorción.
Un procedimiento in vitro empleado es la técnica
del saco invertido, es un método simple y
reproducible para determinar las propiedades de
absorción de las drogas. También se utiliza para
medir la permeabilidad de una cantidad de
drogas, y permite la
evaluación del transporte pasivo y activo de las
drogas.
Este método se basa en la eversión de segmentos
aislados de intestino delgado de rata, el llenado de estos
segmentos se hace con una solución de droga a evaluar
y la determinación del pasaje de ésta a través de la
membrana. Permite determinar un parámetro de
absorbabilidad denominado aclaración que expresa la
cantidad transferida en un tiempo dado
por unidad de concentración del fármaco en la disolución
La tabla expresa la relación encontrada para el
aclaramiento de varios antibióticos beta lactámicos

ANTIBIÓTICO ACLARAMIENTO (ml/min)

Ampicilina 0.054
Ciclacilina 0.085
Pivampicilina 0.1
Amoxcilina 0.126
La desventaja del procedimiento consiste en el hecho de
que la preparación es removida del animal y separada de
su irrigación sanguínea normal.
La técnica descrita puede proporcionar al
científico preformulador indicios acerca de
posibles problemas relacionados con la
absorción o indicar las dificultades
para el pasaje de una droga a través de las
membranas biológicas.
Una cuidadosa selección de excipientes tiene por objetivo
facilitar la administración del fármaco y protegerlo de su
degradación promoviendo una adecuada liberación y
biodisponibilidad.

En general los excipientes deben ser sustancias inertes,

sin embargo algunos pueden presentar cierta reactividad
frente a determinados fármacos
•Benzoato de sodio

•Ácido sórbico

•Ésteres metílicos y propílicos del ácido

p-hidroxibenzoico (parabenos).
•Los parabenos se inactivan con diversos agentes tenso activos y
gomas vegetales, esta perdida de la actividad podría deberse a la
formación de complejos entre el conservador y el surfactante.

•Hay formación de complejos moleculares entre parabenos y

polietilenglicoles, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

•El ácido sórbico interactúa con los polisorbatos pero no

con los polietilenglicoles.

•Compuestos de amonio cuaternario también son fijados por el

polisorbato 80.

•El alcohol bencilo también fue absorbido por ciertos tipos de

tapones de goma.
•Bisulfito de sodio

•Ácido ascórbico
•Bisulfito de sodio se fija a dobles enlaces y reacciona con
aldehídos y cetonas.

•El ácido ascórbico al combinarse con compuestos que

poseén un núcleo amino primario, tienden a interaccionar
formando una base de Schiff intensamente coloreada.
9carboximetilcelulosa sódica

9 carregenina (musgo de Irlanda)

9 ácido alginico

Forman complejos o tal vez sales con agentes medicinales

como la procaína, la clorpromazina, el benadril, la quinina,
la clorfeniramina, la kanamicina.
• Los colorante son sustancia química que contienen sitios
reactivos capaces de generar incompatibilidades.
• Colorantes certificados reaccionan con las drogas.

9Azúcares como la dextrosa, la lactosa y la sucrosa

incrementan el índice de decoloración de FD&C azul # 2.

9También se forman complejos insolubles al combinarse

compuestos de amonio cuaternario con el FD&C azul # 1
LAS CARACTERÍSTICAS Y POSIBLES
INCOMPATIBILIDADES DE LOS EXCIPIENTES
MAS FRECUENTEMENTE UTILIZADOS DE
ENCUENTRAN EN:

Handbook of Pharmaceutical Excipients

•Análisis térmico diferencial

•Refractancia difusa

•Difracción de rayos-X
Básicamente las propiedades térmicas de una
mezcla física es la suma de los componentes
individuales. El termograma obtenido puede
ser comparado con los del fármaco y el
excipiente considerado.
La figura muestra los termo-
gramas de cefradina y cuatro
posibles excipientes
seleccionados para su
Formulación.

a) Cefradina
b) N- metilglucamina
c) Trometamina
d) Carbonato sódico anhidro
Los termogramas obtenidos
para mezclas binarias del
antibiótico con los distintos
excipientes se muestran en
la figura, donde únicamente
la mezcla con carbonato
sódico mantiene el pico
exotérmico a 200°C de
cefradina.

En consecuencia el
carbonato
sódico es adecuado
para la formulación.
Cuando los cambios térmicos no son muy aparentes,
la incompatibilidad debe confirmarse recurriendo la
cromatografía en capa fina, la cual es una técnica que
permite realizar análisis periódicos para detectar la
posible aparición de productos de descomposición
como resultado de algunas incompatibilidades.
La evaluación de preformulación es una parte importante del
desarrollo de nuevas drogas.

El conocimiento de las propiedades fisicoquímicas de la nueva

droga proporciona al farmacéutico encargado del desarrollo,
los datos esenciales para la creación de formas farmacéuticas
estables y eficaces.

Los problemas comentados y las soluciones propuestas son

el resultado de los actuales conocimientos científicos vigentes
en la ciencia farmacéutica.

Estas capacidades, la aptitud creativa y la iniciativa científica

proporcionan a la industria farmacéutica los elementos
esenciales para el desarrollo de nuevas drogas que contribuyen
a mantener el cuidado de la salud en un máximo nivel de
excelencia
f i n
 BIBLIOGRAFIA
Genaro Alfonso. R, Reminton’s Pharmaceutica
Sciences. Editorial Mack Publishing Company, 18
edición, USA 1990. Pag: 1435-1450.

Lachaman l. Herbert A. Lieberman. The Theory

and Practice of Industrial Pharmacy. Editorial
Lea and Febiger. Capitulo I