Quinonas

Las quinonas son transportadores de electrones y protones que juegan un rol importante en el
metabolismo aerbico de virtualmente todas las clulas en la naturaleza.
La mayora de las quinonas fisiolgicas son benzoquinonas.
Estos compuestos experimentan reacciones redox altamente reguladas en la mitocondria, el
aparato de goldi, la membrana plasmtica y el reticulo endoplasmtico.

Una importante consecuencia de estas reacciones de transporte de electrones es la produccin

las especies reactivas del Oxgeno (ROS) y la proteccin contra estas.

Las quinonas han sido extensivamente estudiadas tanto por sus propiedades citotxicas como
de proteccin celulares y han sido particularmente tiles en el diseo de drogas.

Quinonas en la biologa
Las benzoquinonas son una clase de pequeas molculas que contienen dos grupos carbonil
en un anillo bencnico.
Estas molculas estan omnipresentes en la naturaleza y constituyen una clase importante de
componentes naturalmente ocurrentes encontrados en plantas, hongos y bacterias.
Las Benzoquinonas tienen 3 estados de oxigenacion (oxidacin): totalmente oxidizado
(oxidado), radical libre semiquinona y quinol totalmente reducido.

Ademas, cada uno de estos estados puede aceptar hasta 2 H + protones dando lugar a un total
de 9 estados redox nicos.

Su estabilidad nica, su diversidad qumica y su estructura conjugada hacen de ellos los

mediadores biolgicos ideales de la transferencia de electrones.

Ubiquinonas (Coenzima Q)

Estas molculas se encuentran en las clulas de todos los organismos aerbicos, desde la ms
simple bacteria hasta los humanos.

Estas molculas median reacciones importantes de transferencia de protones y electrones en la

mitocondria, los cloroplastos, el aparato de golgi, el reticulo endoplasmtico y en la membrana
plasmtica de las bacterias oxidativas.

Por ello, son de importancia clave en la produccin de energa durante el metabolismo

oxidativo y durante la fotosntesis.
Los electrones son usados finalmente para reducir oxgeno molecular (O 2) a agua (H2O)
liberando en el proceso la energa necesaria para sustentar la vida de la clula.

La disrupcin de este proceso puede causar enfermedades.

El complejo I, la NADH:ubiquinona oxidoreductasa, el ms grande complejo enzimtico

multimrico de la cadena respiratoria de la mitocondria es un ejemplo bien estudiado
involucrado en muchas enfermedades, incluyendo el cncer.
La disfuncion de este complejo es el desorden de la fosforilacion oxidativa ms comn en
humanos.
El sndrome de Leigh, una encefalomielopata necrotizante es un ejemplo bien conocido de
este problema.

Las reacciones redox mediadas por benzoquinonas son la fuente de especies reactivas del
oxgeno (ROS) potencialmente citotxicas incluyendo el in superxido, el perxido de
hidrgeno y el radical hidroxilo.
Las especies reactivas del oxgeno (ROS) mediadas/producidas por quinonas ( quinone
mediated ROS) pueden causar dao celular a traves de reacciones de alquilacin con lpidos,
protenas y el ADN.

Dependiendo del sistema en particular, las quinonas pueden actuar como antioxidantes y
proteger a las clulas sanas contra los ROS o actuar como agentes citotxicos, generando (y
generar) ROS en clulas cancergenas (enfermas).

La generacin de ROS y sus efectos citotxicos dependen del qumico inductor, el tejido
hospedero y otros factores que probablemente influencian el ambiente electroqumico.

Quinonas en la medicina
Las quinonas juegan un papel importante en la medicina.
El estres oxidativo ocurre cuando existe un desbalance entre la produccin y la eliminacin
(quenching) de radicales libres de especies de oxgeno.
La mitocondria juega un papel central en la formacin de especies reactivas del oxgeno (ROS)
en exceso.

Las quinonas pueden pueden apuntar (target) la mitocondria y re-establecer la transferencia

de eletrones en estados de deficiencia.

Por ejemplo:
En el sndrome antifosfolipido (antiphospholipid), el tratamiento con coenzima Q ha
mostrado alterar la dinmica mitoconcrial produciendo una disminucion del estres
oxidativo y un desaceleracion (slowing) de la arterioesclerosis acelerada.

La coenzima Q tambien ha demostrado la prevencion de la apoptosis de clulas retinales

cuando es administrada como gotas para los ojos en ratones modelo con dao retinal
inducido (por kainate).

Las quinonas estan siendo investigadas tanto para el tratamiento de enfermedades

mitocondriales como para enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

En un pequeo estudio, pacientes con enfermedades mitocondriales genticas

terminales fueron tratados con una para-benzoquinona (alpha-trocotrienol quinona)
por 13 semanas como un protocolo de tratamiento de emergencia.
Esta terapia modifico la progresion de la enfermedad en un 90% de los pacientes
incrementando su calidad de vida y mejorando el estado de oxidacin del sistema nervioso
central.

Esta quinona (alpha-trocotrienol quinona) est actualmente siendo sometida a pruebas

clnicas para el tratamiento de otras enfermedades tales como la Ataxia de Friedreich, el
sindrome de Leigh y el sindrome de Tourette.

Dependiendo de su estado redox, las quinonas pueden actuar como ambos pro y anti-
oxidantes y su accin en la mitocondria es altamente dependiente de su concentracin.

La Ubiquinona-10, una quinona soluble en grasas, es encontrada en concentraciones

particularmente altas en las mitocondrias de las clulas del cerebro, corazon, hgado y el
rin.
Deficiencias en la Ubiquinona-10 han sido asociadas con la patologa de un diverso
nmero de enfermedades incluyendo encefalopatia, miopatia, infertilidad masculina y
sindrome nefrtico.

La arterioesclerosis acelerada es causada por la respuesta pro-inflamatoria y

las ubiquinonas en el plasma parecen jugar un rol protector contra enfermedades

coronarias (coronary artery disease) ya que, interfiriendo con la produccin de ROS,
protegen a las lipoprotenas circulantes -incluyendo LDL- de la oxidacin y, por lo tanto,
desaceleran el progreso de la enfermedad coronaria (coronary artery disease).

Durante la arterioesclerosis, las (lipoprotenas) LDL oxidadas se unen a los receptores de

clulas del endotelio desencadenando (triggering) una seal de transduccin que activa
a la enzima NADPH oxidasa, lo cual resulta en la generacin de especies reactivas de
oxgeno (ROS).

El influjo oxidativo (oxidative insult) al endotelio juega un rol clave en la patognesis de

la arterioesclerosis.

Este proceso de activacin de la enzima NADPH oxidasa fue interrumpido en las clulas
del endotelio pretratadas con coenzima Q, lo cual disminuyo el dao oxidativo en el
endotelio (dao causado por las ROS, por la oxidacion).
Cualquier enfermedad inflamatoria (inflammatory disease) tiene el potencial de causar
dao oxidativo debido al incremento del metabolismo aerbico y por lo tanto, puede
beneficiarse de estos efectos protectores de la coenzima Q.

Arterioesclerosis:
ROS LDL LDL oxidados activan enzima NADPH oxidasa ROS dao

Las ubiquinonas protegen a las LDL, evitando que se oxiden.

Un ejemplo importante es el lupus sistmico erythematosus donde la arterioesclerosis

acelerada juega un importante rol.

La enzima NAD(P)H: Quinona Oxidoreductasa 1 (enzima NQO1) es una enzima

importante para el mantenimiento de la homeostasis del oxgeno.
 Es una Flavoprotena que cataliza la reduccin de quinonas, vitamina E y xidos de
nitrgeno.
Estas reacciones de reduccin generan antioxidantes naturales (tales como las formas
reducidad de la vitamina E y el ubiquinol) y son importantes tanto para la detoxificacin
qumica endgena y exgena.

Esas reacciones pueden proteger contra quinonas exgenas que de otra manera produciran la
generacin de ROS.

Por otro lado, dependiendo de la quinona inicial especfica, estas reacciones de reduccin
pueden generar productos lbiles que reaccionan con oxgeno molecular para generar ROS
(especies reactivas de oxgeno) y causar alquilacin del ADN y protenas por lo que pueden
llegar a destruir la clula.

Este es el principio detras de las drogas antitumorales NQO1.

Componentes de la familia de las quinonas como la mitomicina C son eficientemente

bioactivados por la enzima NQO1, una enzima reductasa citoslica.
Esta enzima activa (anti-tumor pro-drugs) pro-drogas antitumorales y es por ello un agente
necesario para su actividad antitumoral.

Debido al hecho de que la enzima NQO1 es expresada en niveles particularmente altos en

clulas tumorales, estas drogas target clulas cancerosas antes de volverse txicas para las
clulas normales.

Drogas que tienen como objetivo (target) a la enzima succinato: quinona reductasa/Complejo
II, otra enzima encontrada en niveles particularmente altos en clulas tumorales, estan tambien
siendo desarrolladas basadas en este principio.

La produccin desregulada de ROS puede ser citotxica, particularmente para clulas

cancergenas (ya) que tienen un alto metabolismo.
Las clulas cancergenas son particularmente sensibles a insults (cambios?) en la homeostasis
redox (?). La produccin de ROS puede activar genes involucrados en la detoxificacin y
muerte celular regulada (regulated cell death).

Muchas clulas cancergenas mantienen un nivel moderado de estres oxidativo e

investigaciones actuales estan apuntando a explotar este proceso para lograr la muerte celular
especfica de clulas cancergenas (...for targeted cell death).

Las quinonas, debido a su habilidad de cliclaje redox (their redox cycling ability) estan siendo
usadas para explotar este proceso y por ello representan una gran clase de drogas
antitumorales que estan actualmente bajo investigacin.

Estas drogas (basadas en quinonas) particulary target tienen como objetivo particular a las
clulas cancergenas en lugar de clulas sanas.
El mecanismo de muerte parece envolver ATP depletion, desbalance de calcio y degradacin
de protenas.

La reduccin de quinonas por la enzima NQO1 juega un importante rol.

An hay mucha investigacin que necesita realizarse para entender el rol que los anti-oxidante
juegan en la transduccin de seales (signal transduction) y en la alteracion de la expresin de
genes.

Mientras mejore nuestro entendimiento de estos mecanismos, mejor ser nuestra capacidad
de disear drogas especficas que apunten (target) a cnceres especficos.

Por ejemplo, NQO1 desencadena (triggers) una va de transduccin de seales mediada por
NF-kB que regula la apoptosis. (...a NF-kB mediated sugnal transduction pathway)

NF-kB es un importante factor de transcripcin en la patognesis de muchos cnceres,

incluyendo el cncer de pecho.
Un estudio mostr que la expresin de NQO1 y NF-kB estaban inversamente relacionadas en el
tejido del seno (mamario?) lo cual implica una va nica que puede ser el objetivo (targeted)
de drogas racionalmente diseadas (rational drug design).

Debido a sus efectos anti-oxidantes, las quinonas tambien estan siendo investigadas como
parte del tratamiento de traumas de cabeza (head trauma) y enfermedades neurologicas como
la enfermedad de Parkinson, Huntington y Alzheimer.

Por otro lado, las quinonas estan involucradas en la induccin del cncer y de enfermedades
neurodegenerativas.
Quinonas derivadas de estrgenos, benceno y dopamina han mostrado promover la formacin
de DNA adducts que inician mutaciones que pueden llevar al desarrollo tanto de cnceres
como de enfermedades neurodegenerativas.

El Plastoquinol, un antioxidante encontrado en los cloroplastos, est siendo investigado por su

papel en la supresin de patologas relacionadas con la edad tales como la declining immunity,
calvicie, cataratas y osteoporsis.

El envejecimiento est asociado al estres oxidativo, por lo que las quinonas tienen un potencial
rol en la modulacion de dicho proceso.

Por ltimo, las quinonas an estan siendo investigadas por su efecto antimalaria
(antimalrico?).

In nature, 1,4-NQs are known to be derived from several metabolic pathways:

1. La va del acetato/polimalonato
Las naftoquinonas se sintetizan de la condensacin de acetil-CoA con mltiples molculas de
malonil-CoA.
2. La va del cido p-hidroxibenzoico (p-HBA o 4-HBA) /MVA Geranyl difosfato (GPP)
3. La va del cido o-succinilbenzoico (OSB)
4. La va del cido homogentsico (HGA)/ cido mevalnico (MVA)
5. La va de la futalosina: recientemente descubierta como una ruta alternativa para la formacin de
menaquinona en algunas bacterias.
A excepcin de la ruta de la futalosina, todas estas vas metablicas estn presentes en el reino Plantae, en las
plantas.
En las 3 vas en donde intervienen los derivados de la va del shikimato, el corismato provee uno de los
anillos del ncleo de la 1,4 naftoquinona aunque el producto del corismato con el que cada va comienza es
diferente. El precursor del segundo anillo es la otra caracterstica importante que diferencia entre esas 3 vas.