ASIGNATURA DE FISIOPATOLOGIA

APUNTES DE CLASE
INMUNOPATOLOGA

El sistema de la inmunidad adaptativa mantiene la constancia macromolecular detectando

y eliminando agentes injuriantes exgenos y componentes propios alterados. Para ello utiliza dos
estrategias fundamentales: molculas que se unen especficamente al antgeno en las respuestas
humorales y clulas que matan directamente o utilizando la ayuda de macrfagos en las
respuestas celulares
Los mecanismos involucrados en las respuestas celulares y humorales pueden sin
embargo, bajo ciertas circunstancias, ser responsables de dao tisular y disfuncin orgnica.
Tal es as, que las respuestas inmunes adaptativas, pueden producir, a travs de distintos
mecanismos de dao inmunolgico, Hipersensibilidad (HS) y Enfermedades Autoinmunitarias
(EAI). El dao tisular es consecuencia de una respuesta inmune frente a antgenos ajenos o
propios respectivamente. En ambos casos, se demuestra la participacin de elementos
pertenecientes a las respuestas efectoras de la inmunidad adaptativa en el dao tisular..
Alternativamente, en condiciones denominadas genricamente Inmunodeficiencias, la
respuesta de inmunidad adaptativa puede estar alterada en sus componentes y/o funciones. En
estos casos, los pacientes sufren de infecciones recurrentes y/o neoplasias malignas que surgen
de la incapacidad de sus distintos componentes de detectar y/o eliminar microorganismos o bien
clulas propias alteradas.

Finalmente, las clulas del sistema inmune, tanto especficas (linfocitos) como accesorias
(monocitos, granulocitos), pueden sufrir procesos neoplsicos, originando Linfomas y Leucemias
respectivamente. Ambas entidades producen alteraciones en la respuesta de inmunidad
adaptativa. Sin embargo, en este caso, las principales consecuencias para el husped son
aquellas inherentes a los procesos malignos.
En este captulo nos referiremos a mecanismos de dao inmunolgico e hipersensibilidad

DAO MEDIADO POR MECANISMOS INMUNOLOGICOS.

 En la HS y las EAI intervienen la respuesta humoral tpica con sus respectivos
mecanismos de amplificacin y aquella que opera normalmente en la eliminacin de algunos
parsitos (IgE), y la respuesta celular en sus dos modalidades, citotxica y de tipo
hipersensibilidad retardada (DTH).
HS y AI presentan, como factor comn, un dao tisular provocado por una respuesta
inmune adaptativa.
Es necesario hacer una distincin entre estas patologas y el dao tisular que suele
producirse en el trascurso de respuestas protectoras frente a diversos microorganismos, parsitos
y virus. La persistencia del agente injuriante o respuestas inmunes e inflamatorias exacerbadas,
con gran liberacin de mediadores qumicos y citoquinas, puede conducir a un dao tisular
secundario cuyo origen difiere de aquel encontrado en HS o en EAI.
En la HS, la respuesta inmune produce fenmenos inflamatorios u otras manifestaciones
mrbidas a raz de la exposicin del individuo afectado a antgenos exgenos. Segn su evolucin
clnica, la HS puede ser inmediata o bien retardada, participando en la primera, mecanismos
humorales y en la segunda, respuestas celulares.
En las EAI el sistema inmune pierde su estado de tolerancia a antgenos propios,
montando respuestas efectoras contra ellos.
La hipersensibilidad fue clasificada inicialmente de acuerdo al tiempo que transcurra entre
la aplicacin del antgeno y la sintomatologa clnica en HS de tipo inmediato y HS de tipo
retardado. Posteriormente, mediante diversos experimentos, se describi que la HS inmediata
estaba mediada por respuestas humorales (B) y las HS retardada por respuestas celulares (T).

En 1963, dos autores ingleses, Gell y Coombs, publicaron una clasificacin de la HS

basada en su patogenia, describiendo cuatro mecanismos bsicos de dao inmunolgico : tipo I o
anafilctico-reagnico, tipo II o citotxico, tipo III o por complejos inmunes y tipo IV o
celular. Posteriormente se vi que estos mecanismos de dao, especialmente los tres ltimos,
adems de participar en HS operan en el dao tisular observado en las EAI.

Dibujo en publicacin original de Gell y Coombs

El mecanismo de dao tipo I est mediado por IgE y clulas cebadas y es consecuencia
de la exposicin a antgenos comunmente llamados alergenos. Las clulas cebadas liberan
mediadores qumicos que alteran la microcirculacin y producen fenmenos inflamatorios.
En el mecanismo tipo II participan como elementos responsables del dao, la IgG y la IgM
las que, con o sin participacin del Sistema Complemento, producen lisis celular, inflamacin,
opsonizacin y estimulacin o inhibicin de funciones celulares.
En el mecanismo de dao tipo III el dao involucra necesariamente al sistema complemento, el
cual es activado in situ por complejos antgeno- anticuerpo en el interior de pequeos vasos,
produciendo inflamaciones exudativas (vasculitis).
En el mecanismo de dao tipo IV, el Ag est libre, unido o formando parte de membranas
celulares, determinando una respuesta citoltica por parte de linfocitos T CD8+ o bien una
inflamacin productiva a raz de la liberacin de linfoquinas por parte de los linfocitos TCD4+.
 Al observar la sintomatologa y evolucin clnica de diversos pacientes afectados por HS o
EAI y al averiguar a travs de diversos mtodos cul es la patogenia de su enfermedad, se puede
dilucidar el mecanismo inmunolgico responsable. En muchas ocaciones ocurre que la patogenia
responsable del dao no corresponde estrictamente a uno de los mecanismos de dao descritos
por Gell y Coombs, sino a una combinacin de ellos. Por otra parte, a medida que se avanza en el
conocimiento de la inmunologa, se ha postulado la participacin de elementos que no fueron
conocidos en la poca en la que estos autores plantearon su clasificacin. No obstante, el anlisis
de los mecanismos de dao inmunolgico de acuerdo a la clasificacin de estos autores, es de
gran valor didctico por lo que iniciaremos nuestra exposicin con una descripcin actualizada de
los cuatro mecanismos de dao mencionados.

MECANISMO DE DAO TIPO I O ANAFILACTICO-REAGINICO.

El trmino "anafilaxia" fu acuado por Richet y Portier en 1902 para referirse al estado de
shock inducido con antgeno de toxina de tentculos de actinaria en perros que haban sido
previamente inmunizados con pequeas dosis de dicho antgeno. En 1906, von Pirquet propuso el
trmino "alergia" para referirse a fenmenos contrarios al papel protector de la respuesta inmune
adaptativa que se manifiestan como dao tisular. Como ejemplos de estos fenmenos se
mencion la anafilaxia y la respuesta a la inyeccin de tuberculina en la piel de individuos que han
presentado o presentan tuberculosis.
En el mecanismo de dao anafilctico
reagnico participan principalmente la
inmunoglobulina E y la clula cebada
con sus mediadores.Este mecanismo
de dao es responsable de la mayora
de los cuadros de hipersensibilidad que
afectan a la poblacin. No parece tener
relevancia en la patogenia de
enfermedades autoinmunitarias.
La respuesta humoral mediada
por IgE tiene su origen evolutivo en la
inmunidad protectora frente a parsitos
que consiste en la opsonizacin del
parsito por grandes cantidades de esta
inmunoglobulina con la posterior unin de eosinfilos a su fragmento Fc. Mediante un mecanismo
ADCC y liberando el contenido de sus grnulos sobre el parsito, los eosinfilos son capaces de
producir su lisis. Las clulas cebadas participan liberando mediadores que contribuyen a la
eliminacin de estos agentes patgenos.
Este mismo tipo de respuesta puede ser gatillado en presencia de ciertos antgenos
llamados alergenos en individuos atpicos.
Los alergenos son antgenos de origen vegetal, animal, alimentario o medicamentoso que
producen una reaccin anafilctica en individuos atpicos siendo inocuos para la poblacin
general.
Los atpicos presentan una predisposicin gentica a responder con este mecanismo de
dao tipo I, frente a este tipo de antgenos. Sin embargo, individuos sin este trasfondo gentico
pueden tambin desarrollar este tipo de hipersensibilidad, especialmente urticaria y anafilaxis. Esto
ha llevado a que se aplique la denominacion ms amplia de "hipersensibilidad de tipo
inmediato" a estas patologas que incluyen condiciones tales como asma bronquial alrgica, rinitis
alrgica, urticaria, dermatitis excematosa o atpica y shock anafilctico.
Antes de analizar los mecanismos involucrados en la reaccin anafilctica, es necesario
tener algunos antecedentes acerca de alergenos, atopia y de las etapas y manifestaciones clnicas
de ella.

1. ALERGENOS: VIAS DE INGRESO:

1.1. INHALACIN.
 Se relacionan con enfermedades respiratorias tales como rinitis alrgica y asma bronquial
alrgica. Derivan de fuentes naturales orgnicas, siendo los ms importantes el polvo de
habitaciones (caro dermatofagoide), el polen, las esporas de moho, algunos hongos, las fecas de
insectos y la caspa y saliva de diversos animales (perro, gato, cerdo, caballo, etc). Tambin se
incluyen en este grupo, sustancias qumicas e irritantes contaminantes. La forma, el tamao y el
peso de estas partculas es muy variable y determina en parte, el sitio afectado al presentar mayor
o menor poder de penetracin a las vias aereas.
No se conoce qu caracterstica fisicoqumica particular le confiere la calidad de alergenos
a estas sustancias. Su tamao es variable ( 2 a 60 m ) y los antgenos que originan la respuesta
son generalmente protenas de 10000 a 40000 d. o bien haptenos.
Los alergenos que afectan la va respiratoria baja tienen un dimetro menor, de 2 a 4 m.
Se ha descrito la presencia en el medio ambiente de alergenos derivados del polen de este
tamao. Los alergenos hidrosolubles se desprenden rpidamente de la partcula vegetal y
difunden a travs del epitelio bronquial.

1.2 INGESTIN.
Estn presentes en algunos alimentos tales como leche de vaca, chocolate, clara de
huevo, man, pltano, poroto de soya, pescados, camarones, mariscos, etc. Tambin son
alergenos diversos aditivos y colorantes presentes en los alimentos elaborados. La mayora son
termolbiles y resistentes a la proteolisis. Los antgenos son principalmente glicoprotenas entre
10000 y 40000 d.

1.3. ACCIN TPICA EN PIEL.

La aplicacin tpica de diversos
medicamentos es la ms efectiva
ruta de sensibilizacin a
frmacos, sin embargo, la
reaccin anafilctica puede
ocurrir a raz de la anministracin
del frmaco por cualesquier va y
las manifestaciones clnicas
pueden ser diversas, no
afectando necesariamente la piel.
Los antgenos de frmacos que
provocan reacciones tipo I tienen
un peso molecular inferior a 1000
d, de manera que la mayora
produce sensibilizacin en
calidad de hapteno, esto es
unindose a protenas o
estructuras tisulares del individuo. Cabe hacer notar, que los medicamentos aplicados por esta va
pueden tambin dar origen a mecanismos de dao II, III y IV.

1.4. PARENTERAL.
a) Picaduras de insectos especialmente himenpteros : abeja comn, abeja chaqueta
amarilla, avispa, abejorro y algunos tipos de hormigas. Los antgenos responsables son protenas
presentes en el veneno de estos animales.
b) Medicamentos tales como antibiticos y sulfonamidas; sustancias biolgicas tales como
suero heterlogo, -globulina y hormonas (insulina de origen animal e insulina recombinante).

2. ATOPIA.
 El trmino atopia fu acuado por Coca en 1923 para referirse al estado de
hipersensibilidad anmala que presentan ciertos
individuos ante la presencia de sustancias o
condiciones que para el resto de la poblacin son
inocuas.
Un 65-80% de los enfermos con asma bronquial
alrgica, rinitis alrgica etc, presentan antecedentes
familiares de atopia. Los miembros de una familia de
atpicos pueden presentar distintos cuadros clnicos,
sin embargo, en todos ellos se detecta niveles
elevados de IgE, cuya sntesis est regulada por
linfocitos TCD4+. El modo de herencia de esta
condicin es polignica multifactorial
Se ha descrito adems la participacin de
diversos sistemas genticos independientes
relacionados con atopia, tales como HLA.
La definicin de atopia y las caractersticas del mecanismo de dao tipo I suponen una
mayor produccin de IgE. Sin embargo, el valor clnico de la determinacin de IgE srica total es
limitada ya que no siempre est aumentada en los distintos cuadros clnicos mediados por este
mecanismo de dao. As, por ejemplo, sus niveles sricos estn elevados en slo un 30 a 40% de
los pacientes con rinitis alrgica y en un 60% de los pacientes con asma bronquial alrgica. Ms
an, existen condiciones no alrgicas en las que se encuentran aumentados los niveles sricos de
IgE. Por lo tanto, los test de mayor valor diagnstico son aquellos en que se mide la reaccin
cutnea a alergenos, la cual, indirectamente est detectando IgE especfica a los antgenos a los
que el individuo est sensibilizado. Una reaccin cutnea negativa indica que la patologa no es de
origen alrgico.

3. ETAPAS DEL MECANISMO DE DAO TIPO I.

El mecanismo de dao tipo I comprende una etapa asintomtica y una etapa sintomtica.
Esta ltima presenta tres fases diferentes en cuanto al tiempo de aparicin y a sus caractersticas:
a) Fase inmediata que se inicia 5 a 30 minutos despus del ingreso del alergeno y se caracteriza
principalmente por exudacin, espasmos o contraccin muscular del msculo liso, vasodilatacin,
secresin de mucus y prurito.
b) Fase tarda que se produce 4 a 48
horas despus del contacto con el
alergeno y en la que existe una gran
afluencia de clulas inflamatorias,
especialmente PMN eosinfilos,
neutrfilos y basfilos y depsitos de
fibrina.
c) Fase crnica de prolongada duracin
(1-2 das) presente especialmente en
pacientes continuamente expuestos al
alergeno. Se caracteriza por infiltracin de
macrfagos, fibroblastos y basfilos y por
destruccin tisular.

En base a estudios epidemiolgicos, se ha sugerido ltimamente que el riesgo de

enfermedades por mecanismo de dao tipo I es dependiente de la exposicin continua al
alergeno. Individuos pertenecientes a las distintas etapas de la vida presentan con mayor
frecuencia determinados tipos de alergias :

Neonatos.................dermatitis atpica, alergias por alimentos( leche, huevos)

Infancia temprana....asma (polvo de habitaciones, mascotas)
Adolescentes...........rinitis alrgica (polen de pasto y rboles )
Adulto menor............urticaria, angioedema (intolerancia a la aspirina)
Adulto mayor............alergia a venenos (abeja,avispa), plipos nasales
Sin embargo, en muchos casos el inicio y trmino de la ocurrencia de HS por este mecanismo de
dao no sigue estos patrones.

Analizaremos con ms detalle cada una de estas etapas.

3.1. Etapa asintomtica o de sensibilizacin.
La sensibilizacin se produce a raz del encuentro del alergeno con las clulas que
normalmente participan en la induccin de la respuesta inmune, esto es, clulas presentadoras de
antigeno (CPA), linfocitos T y linfocitos B. Al ser los alergenos de naturaleza fundamentalmente
protica, la respuesta que evocan es T dependiente.
Esta etapa presenta algunas caractersticas particulares dependiendo de la naturaleza del
alergeno y de su va de ingreso al
organismo. Cuando ella ocurre en
mucosas (respiratoria o
gastrointestinal) o en piel, la
sensibilizacin puede producirse in situ
o en ganglios linfticos cercanos. Si
ingresa por va parenteral, la
sensibilizacin puede ocurrir en el bazo
o ganglios linfticos. En cualquier caso,
el antgeno es reconocido directamente
por linfocitos B y por linfocitos TCD4+
helper luego de ser captado y
procesado por macrfagos que le
presentan sus determinantes
antignicos. Se origina una respuesta
humoral con predominio de clulas plasmticas productoras de IgE. Este hecho caracteriza a la
reaccin anafilctica, ya que en condiciones normales, las inmunoglobulinas que predominan en la
respuesta humoral primaria son la IgM y la IgG.
La inmunoglobulina E,
debido a su propiedad
homocitotrpica, se une a
receptores de membrana
para su fragmento Fc
ubicado principalmente en
clulas cebadas y basfilos.
Los receptores para Fc
epsilon de las clulas
cebadas son de alta afinidad
y captan IgE an cuando su
concentracin no sea muy
alta.
Estas inmunoglobulinas
persisten en la superficie de
las clulas por largo tiempo.
Se piensa que una vez iniciada la produccin de IgE, esta contina por meses y an aos
perpetuando la ocupacin de receptores en clulas cebadas y basfilos. De esta manera el
individuo, an cuando no ha presentado ningn sntoma, ha quedado sensibilizado al alergeno que
provoc la respuesta inmune.
 La reaccin que ocurrir ante un posterior contacto con el alergeno, depender de
la cantidad de clulas cebadas y basfilos con IgE en su superficie y de su ubicacin anatmica.
3.2. Etapa sintomtica.
Un segundo o posterior
contacto con el alergeno se
traduce en su unin al
fragmento Fab de la IgE
presente en la membrana
de las clulas cebadas.
Cuando la relacin Ag-IgE
es de 3:2, se produce un un
puente entre moleculas de
IgE lo que lleva a cambios
conformacionales del
receptor. Esto se traduce en
seales que llevan a la
degranulacin de la clula
cebada. Como se sabe, las
clulas cebadas se
encuentran en abundancia
en las cercanas de los
vasos que conforman la
microcirculacin, los que son blanco de la accin de los mediadores qumicos de la inflamacin
almacenados en sus grnulos o bien sintetizados durante el proceso.

Los mediadores se liberan

secuencialmente y determinan las
fases inmediata y tarda
anteriormente mencionadas.
La presencia de clulas cebadas
y leucocitos, especialmente de los
eosinfilos tienen valor diagnstico
en relacin a afecciones de origen
alrgico ya que no son abundantes
en inflamaciones de otro origen
salvo en las parasitarias.
Adems, las clulas
cebadas y basfilos activados por
el alergeno y bajo la influencia del
linfocito CD4+ sintetizan y secretan
citoquinas, las cuales son
importantes en la mantencin de la
respuesta anafilctica. As, la clula cebada secreta IL-4, IL-5 e IL-6 las que aumentan an ms la
sntesis de IgE. Tambin liberan IL-4, FNT-alfa y GM-CSF que estimulan, en mdula sea, la
proliferacin y diferenciacin de clulas cebadas y granulocitos. La intervencin de las citoquinas
en el mecanismo de dao tipo I y en otras patologas adquiere cada da mayor importancia ya que
se prevee para el futuro su utilizacin o la de sus antagonistas en el tratamiento de estas
afecciones.

La participacin de los eosinfilos es tambin importante en este mecanismo de dao.

Son atrados al lugar de la reaccin por factores quimiotcticos liberados por las clulas cebadas.
Caractersticas generales del cuadro clnico en HS tipo I

En la mayora de los casos la relacin inmediata entre la exposicin al alergeno y el

desarrollo de los sntomas permite un rpido diagnstico e identificacin del alergeno. En 25-50%
de los casos, los sntomas pueden desarrollarse entre 1 y
10 horas despus de la exposicin, (fase tarda) haciendo
ms dificil su diagnstico.
Las caractersticas del cuadro clnico provocado
por el mecanismo de dao tipo I dependen principalmente
de la calidad y va de ingreso del alergeno, de la cantidad
de clulas cebadas del tejido afectado, de la sensibilidad
de los tejidos a la accin de mediadores, y de la influencia
del sistema nervioso autnomo.
Los rganos y sistemas ms frecuentemente
afectados por el mecanismo de dao tipo I son la piel, vas
respiratorias y tracto digestivo.
En la piel la reaccin temprana se manifiesta
como eritema, hinchazn y urticaria. Por su parte, la
reaccin tarda se expresa como una induracin con un
infiltrado formado por abundantes clulas inflamatorias.
En el sistema respiratorio las principales
manifestaciones corresponden a una abundante secresin
serosa a nivel nasal como ocurre en la fiebre de heno o rinitis alrgica y broncoespasmos,
aumento de la secresin de mucus e inflamacin en el asma bronquial alrgico .
En el sistema digestivo se observa un aumento del peristaltismo, edema, diarrea , vmitos
y fiebre.
El shock anafilctico se caracteriza
por vasodilatacin y exudacin en la
microcirculacin de todo el organismo. Se
produce hipotensin brusca, shock
hipovolmico y si no se trata
oportunamente, la muerte. Este cuadro
clnico representa la expresin mxima de
este mecanismo de dao.
.

MECANISMO DE DAO TIPO II O CITOTOXICO.

Este mecanismo de dao es responsable de algunos cuadros de hipersensibilidad. Sin

embargo, su participacin es ms importante en autoinmunidad.
Los antgenos involucrados en hipersensibilidad son sustancias exgenas solubles o de
origen bacteriano que se unen 2a a protenas de membranas celulares o basales. Tambin pueden
ser antgenos que conforman los grupos sanguneos en glbulos rojos como ocurre en las
reacciones post-transfusionales y en la enfermedad hemoltica del recin nacido. En
autoinmunidad, los antgenos son componentes endgenos o propios que forman parte de
membranas. Finalmente, el dao mediado por este mecanismo puede surgir a raz de reacciones
cruzadas entre antgenos propios y bacterianos.

Las inmunoglobulinas que participan son la IgG y la IgM producto de respuestas primarias o
secundarias ante la presencia de los antgenos mencionados. En algunos casos hay tambin
participacion del complemento.
El mecanismo de dao tipo II se presenta en cuatro modalidades.
1. Lisis por complemento.
El antgeno o hapteno unido a membrana o formando parte de sta, origina una respuesta
humoral tradicional de IgG e IgM. Estos anticuerpos se unen al antgeno en la membrana celular y
activan al complemento por va clsica. Se produce la lisis osmtica de la clula cuando la
activacin llega hasta la formacin del Complejo de Ataque a Membrana (MAC).
a) ejemplos en hipersensibilidad: anemia hemoltica postransfusional por incompatibilidad
ABO y algunos tipos de hipersensibilidad a drogas. La primera, aunque no es frecuente, es de
graves consecuencias. La hemlisis es intravascular, originando hipotensin, hemoglobinuria o
hemorragia difusa. Se puede llegar a un estado de shock, coagulacin vascular diseminada,
insuficiencia renal y a veces, la muerte.
La anemia hemoltica inducida por penicilina es un ejemplo de este mecanismo de dao.
Se requiere de altos ttulos de IgG dirigido contra el determinante antignico de la droga presente
en la membrana celular de los glbulos rojos. La hemlisis se inicia generalmente 7 das despus
de la primera exposicin a la droga o despus de un tiempo menor en individuos previamente
sensibilizados a ella.
b) ejemplos en EAI: neutropenia en Lupus Eritematoso Sistmico (LES).
2. Opsonizacin por anticuerpos o complemento.
Las inmunoglobulinas unidas a membrana o bien depsitos de C3b en ella, producen una
opsonizacin de la clula, la cual es fagocitada por macrfagos en bazo, ganglios e hgado. Se

produce de esta manera un acortamiento de la vida media de las clulas afectadas.

a) ejemplos de hipersensibilidad: algunos tipos de anemias, leucopenias y
trombocitopenias inducidas por drogas y anemia hemoltica del recin nacido por incompatibilidad
Rh y ABO. La anemia hemoltica del recin nacido por incompatibilidad Rh se debe a la accin de
anticuerpos maternos IgG anti D que atraviesan la placenta unindose a los glbulos rojos del feto,
los que son eliminados en el bazo. La anemia hemoltica del recin nacido por incompatibilidad
ABO es ms frecuente en madres de grupo 0 con hijos grupo A ya que estas poseen isoaglutininas
IgG naturales. Sin embargo, dado que los antgenos A y B del feto no estn bien desarrollados, las
manifestaciones no suelen revestir mayor gravedad.
b) ejemplos en autoinmunidad: anemia hemoltica autoinmune presente en enfermos con
lupus eritematoso sistmico, donde los autoanticuerpos son IgG anti grupo sanguneo Rh llamados
anticuerpos calientes ya que interactan con los eritrocitos del paciente a la temperatura corporal.
3. Inflamacin en membranas basales.
Cuando el antgeno se une o forma parte de membranas basales, la activacin de la va
clsica del complemento por las inmunoglobulinas unidas a ellos, se traduce en una inflamacin
exudativa principalmente por accin de las anafilotoxinas C3a y C5a. Estas molculas inducen la
degranulacin de clulas cebadas y basfilos liberndose mediadores qumicos de la inflamacin
tales como histamina, leucotrienos y prostaglandinas. Una biopsia del tejido afectado incubada con
anticuerpos anti-IgG o IgM fluorescentes, muestra un patrn contnuo de fluorescencia.
a) ejemplos de hipersensibilidad: no es frecuente.
b) ejemplo en autoinmunidad: Sindrome de Goodpasture que se produce a raz de la
presencia de autoanticuerpos anti-membrana basal glomerular y pulmonar (IgG anti MBG). La
biopsia renal y pulmonar muestra tincin fluorescente continua cuando se incuba el tejido con
anticuerpos anti IgG y anti-complemento.
4. Estimulacin o interferencia con receptores.
En algunas afecciones autoinmunes, se producen anticuerpos anti-receptores de
membrana. Estos anticuerpos pueden estimular receptores mimetizando la accin de la hormona
(ejemplo: Enfermedad de Basedow- Graves) o bien bloquearlos impidiendo la unin del ligando
correspondiente ( ejemplo: Miastenia Gravis).
En la enfermedad de Basedow-Graves se produce un hipertiroidismo con todas las
consecuencias clnicas propias de esta condicin.
En la Miastenia Gravis se produce un debilitamiento progresivo de la actividad muscular, al
no poder la acetilcolina ejercer su accin estimuladora en la placa neuromotora. Esto se puede
deber por una parte a que el anticuerpo anti receptor bloquea la zona de fijacin de acetilcolina en
ellos. Otro mecanismo posible es la formacin de enlaces cruzados entre receptores por los
anticuerpos lo que se
traduce en endocitosis y degradacin por lisosomas de los complejos receptor-anticuerpo.
Finalmente, la activacin del complemento hasta C3 puede acelerar la prdida de receptores y
hasta C9 destruir la membrana post-sinptica.
Este mecanismo de dao no opera aparentemente en hipersensibilidad.
Algunos autores incluyen tambin en este mecanismo de dao inmunolgico a la actividad
ADCC de clulas NK.

MECANISMO DE Dao TIPO III O POR COMPLEJOS INMUNES.

Este mecanismo de dao es responsable de algunas condiciones de HS frente a suero

heterlogo y de ciertas enfermedades autoinmunitarias en las cuales se producen respuestas de
anticuerpos frente a autoantgenos tales como DNA, IgG y otras protenas. La respuesta consiste
en la formacin de complejos antgeno-anticuerpo llamados complejos inmunes que circulan en el
interior de vasos sanguneos. Normalmente estos complejos son eliminados por macrfagos
esplnicos y hepticos con la participacin del complemento. Si esto no ocurre adecuadamente,
los complejos circulantes pueden depositarse en el endotelio de los vasos pequeos,
especialmente de aquellos que cumplen funciones de ultrafiltracin (glomrulos renales,
membrana sinovial articular).
El depsito de estos
complejos en las
membranas de clulas
endoteliales, se traduce en
la activacin del
complemento por va
clsica. Se forman los
fragmentos C3a y C5a con
actividad flogstica al
inducir la degranulacin de
clulas cebadas y
basfilos. La generacin de
C5a se manifiesta como
quimiotaxis. Llegan al lugar
gran cantidad de PMNn los
que liberan enzimas lisosmicas proteolticas y radicales libres. Todos estos fenmenos se
traducen finalmente en una inflamacin exudativa, que con la tcnica de inmunofluorescencia
muestra un patrn discontnuo de fluorescencia.
Los mecanismos involucrados en el depsito de estos complejos son diversos y muchos
de ellos estn en el terreno de las hiptesis. El problema por resolver es la razn del depsito de
complejos inmunes slo en algunos casos, ya que en condiciones normales estos se estn
formando contnuamente en el transcurso de cualesquier respuesta inmune. Entre otros causas,
se ha descrito que en el depsito de complejos inmunes influyen el tamao y cualidades
fisicoqumicas de los complejos, una falla en el sistema del complemento al cumplir su funcin de
contribuir a su eliminacin y las caractersticas hemodinmicas de la circulacin que hacen posible
su acercamiento a los endotelios (circulacin lenta y ultrafiltracin). Otro mecanismo descrito se
refiere a la interaccin de los complejos solubles con basfilos y plaquetas circulantes,las que al
liberar mediadores, producen un aumento de permeabilidad que permite la salida de plasma, y con
ello, el contacto de los complejos solubles con el endotelio.
Finalmente se ha descrito la participacin de la IgE, la cual unida a basfilos o celulas
cebadas, provoca la liberacin de mediadores con el consecuente aumento de la permeabilidad
vascular.Las formas clnicas del mecanismo de dao tipo III son las siguentes:
a) Vasculitis en hipersensibilidad.
Bajo este nombre se agrupan una serie de sindromes provocados por estmulos
antignicos especficos como por ejemplo, suero o protenas heterlogas, frmacos y agentes
infecciosos. Los ms frecuentes son la enfermedad del suero y las vasculitis por penicilina. El
primero puede presentarse en pacientes tratados con gama-globulina antilinfocitaria o en
politrasfundidos. Es de evolucin aguda y se caracteriza por vasculitis que afecta principalmente
rion, piel y articulaciones.
b) Vasculitis en enfermedades autoinmunitarias.
El mecanismo de dao tipo III es especialmente importante como elemento patognico en
enfermedades autoinmunes. Como ejemplos podemos citar la participacin de complejos inmunes
en el lupus eritematoso sistmico y en la artritis reumatoide. En el lupus, los autoanticuerpos anti
DNA de doble helice (DS) producen dao renal y del sistema nervioso central. En la artritis, se
encuentran autoanticuerpos anti fragmento Fc de IgG (factor reumatoide) que producen
alteraciones articulares.

4. MECANISMO DE DAO TIPO IV O CELULAR.

Es producido por las respuestas inmunes celulares citotxica mediada por linfocitos T CD8 y de
hipersensibilidad retardada a cargo de linfocitos T CD4 H1 (linfoquinas).
Este mecanismo de dao participa tanto en hipersensibilidad como en enfermedades

autoinmunitarias. Ejemplos de hipersensibilidad son la dermatitis por contacto, la reaccin a la

tuberculina y reacciones que ocurren en el contexto de algunas enfermedades infecciosas
granulomatosas crnicas.
En enfermedades autoinmunes tiene especial importancia en aquellas rgano-especficas tales
como diabetes tipo I y tiroiditis de Hashimoto. Un modelo experimental de este mecanismo es
la encefalomielitis alrgica experimental.
En hipersensibilidad, antgenos exgenos bacterianos, de hongos o virus, o bien productos
qumicos unidos a clulas del organismo inducen una respuesta inmune celular a cargo de
linfocitos T CD4 y T CD8. Producto de esta respuesta inicial, quedan en la circulacin clulas T
de memoria durante largo tiempo. La persistencia del antgeno o un nuevo contacto con l, se
traduce en una respuesta secundaria de mayor intensidad con gran liberacin de linfoquinas.
Estas amplifican la respuesta reclutando clulas inflamatorias especialmente macrfagos y
activndolas a ejercer su funcin fagoctica. Entre las linfoquinas que tienen mayor
participacin en la hipersensibilidad retardada se cuentan factores quimiotcticos para
macrfagos (MIF ) , IL-1, TNF , IFN gamma y factor activador de macrfagos (MAF). A raz
de esta activacin sobreviene una intensa reaccin inflamatoria en el sitio donde se encuentra
el antgeno, la que conduce a dao tisular. Las clulas citotxicas, CD8, parecen jugar un
papel secundario en este mecanismo de dao, ya que son altamente especficas lisando slo
aquellas clulas que presentan el antgeno en molculas MHC Clase I sin producir dao a
clulas adyacentes.
De acuerdo al tiempo de aparicin de las lesiones y a sus caractersticas histopatolgicas, se
distinguen en la casustica clnica, tres tipos principales de reacciones de hipersensibilidad
retardada: la dermatitis por contacto, la hipersensibilidad tipo tuberculina y la hipersensibilidad
tipo granulomatosa. Cada una de ellas tiene caractersticas distintivas.
Dermatitis por contacto
Los antgenos que originan la dermatitis por contacto son generalmente haptenos tales como
nickel, cromatos, productos qumicos presentes en la goma, medicamentos tpicos, benzoles,
cosmticos etc. que penetran al organismo por la piel. El antgeno es captado localmente por
clulas dendrticas intradrmicas, las clulas de Langerhans, que lo presentan a linfocitos T en el
contexto de MHC clase II. Esta presentacin puede ocurrir in situ o en los ganglios linfticos
regionales. La respuesta inmune se manifiesta como infiltrado perivascular drmico formado por
linfocitos y macrfagos, edema y depsitos de fibrina. Adems, suele producirse vesculas en las
clulas epidrmicas y necrosis. La lesin se manifiesta como eritema, hinchazn y vesiculacin
con prurito y/o dolor. Este tipo de reaccin se utiliza con fines de diagnstico para evaluar la
respuesta celular. En este caso se sensibiliza al paciente con dinitroclorobenceno y se mide la
respuesta de hipersensibilidad ante una segunda exposicin al antgeno.

Hipersensibilidad tipo tuberculina

La hipersensibilidad tipo tuberculina difiere de la anterior ya que afecta principalmente la dermis.
Fue descrita por Koch al observar que pacientes tuberculosos reaccionaban con fiebre y una
induracin local de la piel al ser inyectados all con tuberculina, un antgeno lipoproteico derivado
del bacilo tuberculoso. Esta reaccin se produce tambin con antgenos de otros mycobacterios y
con algunos antgenos inertes. En esta reaccin se observa un infiltrado linfocitario perivascular
con una relacin CD4/CD8 de 2:1, que se ubica en la dermis, alterando la estructura del tejido
conjuntivo all presente. Luego se agregan macrfagos, los que expresan MHC Clase II . A
diferencia de la dermatitis por contacto, en este caso, las clulas de Langerhans no parecen
participar en la presentacin del antgeno. Se produce una induracin local de la piel. Esta
reaccin tambin es utilizada con fines diagnsticos.

Hipersensibilidad tipo granulomatosa

Es necesario distinguir la hipersensibilidad tipo granulomatosa de una respuesta celular que se
prolonga en el tiempo debido a la persistencia de microorganismos u otros elementos que no han
podido ser eliminados por la respuesta inmune. El organismo intenta aislar a estos agentes
formando una estructura denominada granuloma. Esta est formada por clulas gigantes que
surgen de la fusin y o replicacin de macrfagos que contienen en su interior al agente injuriante.
Rodeando estas clulas se disponen clulas epitelioideas que son macrfagos alterados que han
perdido su capacidad fagoctica. Su participacin en este proceso no est claramente establecido.
Gran cantidad de linfocitos rodean esta estructura en conjunto con una considerable cantidad de
colgeno. Esta estructura puede sufrir necrosis central lo cual sera un reflejo de una respuesta
inmune celular ms intensa en un individuo sensibilizado. Se produce gran dao tisular
facilitndose la diseminacin de los microorganismos hacia los tejidos.
En el caso de enfermedades autoinmunes, las lesiones observadas son producto de una
respuesta celular dirigida contra autoantgenos generalmente organo-especficos. Se produce
activacin de clulas T CD4 H1 autorreactivas las que al liberar linfoquinas, amplifican la
respuesta. Se produce un infiltrado inflamatorio productivo formado por linfocitos y macrfagos. El
mecanismo citotxico mediado por linfocitos T CD8+ tambin puede participar en enfermedades
autoinmunitarias por este mecanismo de dao.

FIN