1.

Introduction
Tension-type headache (TTH) was the second most prevalent condition in the 2010
analysis of the global burden of disease [81]. Its prevalence of 21% was higher
than that of migraine (15%), the third most prevalent condition. The 2013 Intern
ational Headache Society (IHS) classification [29] divides TTH into episodic or
chronic on the basis of the number of headache days per month.
This review is concerned with frequent episodic TTH, defined as at least 10 epis
odes of headache on 1 to 14 days per month for at least 3 months (P12 and <180 d
ays per year). Infrequent TTH has <1 day of headache per month, and chronic TTH
P15 days per month.
Trials for the treatment of acute episodes of TTH are relatively few in number [
27,78]. The trials have methodological deficiencies that may lead to bias, and t
he outcomes used are often complicated and rarely consistent between trials; man
y test drugs that are not in common use. We therefore undertook a systematic rev
iew of clinical trials of oral agents for treating acute attacks of episodic TTH
. It had a number of objectives.
1. Perkenalan
Tension-type headache (TTH) adalah kondisi kedua yang paling umum dalam analisis
2010 tentang beban penyakit global [81]. Prevalensinya 21% lebih tinggi dari mi
grain (15%), kondisi paling umum ketiga. Klasifikasi Internasional International
Headache Society (IHS) [29] membagi TTH menjadi episodik atau kronis berdasarka
n jumlah hari sakit kepala per bulan.
Kajian ini berkaitan dengan TTH episodik yang sering, yang didefinisikan sebagai
setidaknya 10 episode sakit kepala pada 1 sampai 14 hari per bulan paling sedik
it 3 bulan (P12 dan <180 hari per tahun). TTH jarang memiliki <1 hari sakit kepa
la per bulan, dan TTH kronis P15 hari per bulan.
Percobaan untuk pengobatan episode akut TTH relatif sedikit jumlahnya [27,78]. U
ji coba memiliki kekurangan metodologis yang dapat menyebabkan bias, dan hasil y
ang digunakan seringkali rumit dan jarang konsisten di antara uji coba; Banyak o
bat uji yang tidak umum digunakan. Oleh karena itu, kami melakukan tinjauan sist
ematis terhadap uji klinis agen oral untuk mengobati serangan akut TEST episodik
. Ini memiliki sejumlah tujuan.
1. This study sought to find all the randomised, double-blind trials of oral dru
g therapy for episodic TTH, and to review the methods used and quality issues th
at might arise using IHS guidelines for controlled trials of drugs in TTH [2].
1. Penelitian ini berusaha menemukan semua uji coba terapi oral oral acak untuk
uji episodik, dan untuk meninjau kembali metode yang digunakan dan masalah kuali
tas yang mungkin timbul dengan menggunakan pedoman IHS untuk uji coba obat yang
terkontrol di TTH [2].
2. This study sought to review outcomes reported in randomised, double-blind tri
als of treatments for acute episodic TTH, and to establish which report useful p
atient-centred outcomes. Here a patient-centred outcome is defined as one import
ant to patients, and easily explainable; for example, the percentage of patients
pain-free 2 hours after taking a medicine is under-standable, important, and re
commended as the primary efficacy parameter by the IHS. The pain intensity diffe
rence (PID) over 2 hours may demonstrate an analgesic effect, but is not easily
explained or understood by professionals or headache sufferers.
3. This study sought to carry out meta-analyses, if possible, to assess the evid
ence for efficacy of oral analgesic drugs in treathing acute episodic TTH using
patient-centred outcomes.
2. Penelitian ini berusaha untuk meninjau hasil yang dilaporkan dalam uji coba a
cak acak ganda pengobatan untuk TTH episodik akut, dan untuk menetapkan laporan
yang berguna untuk outcome yang berpusat pada pasien. Di sini, hasil yang berpus
at pada pasien didefinisikan sebagai sesuatu yang penting bagi pasien, dan mudah
dijelaskan; Sebagai contoh, persentase pasien bebas rasa sakit 2 jam setelah me
minum obat tidak dapat ditiru, penting, dan direkomendasikan sebagai parameter k
hasiat primer oleh IHS. Perbedaan intensitas rasa sakit (PID) lebih dari 2 jam d
apat menunjukkan efek analgesik, namun tidak mudah dijelaskan atau dipahami oleh
para profesional atau penderita sakit kepala.
3. Penelitian ini berusaha untuk melakukan meta-analisis, jika mungkin, untuk me
nilai bukti kemanjuran obat analgesik oral dalam mengobati TEST episodik akut ya
ng menggunakan hasil yang berpusat pada pasien.
2. Methods
All searching, trial selection, and data extraction was done inde-pendently by 2
authors and checked by a third.
2.1. Searching
We searched for trials in 5 ways. We obtained copies of all of the studies inclu
ded in previous systematic reviews (principally [27,78]); performed electronic s
earches of the literature to January 31, 2014, using PubMed, EMBASE, and Cochran
e Central (Appendix 1); searched clinicaltrials.gov for any ongoing trials with
results; requested clinical trial reports of unpublished studies in TTH from Rec
kitt Benckiser; and examined bibliographies of trials and reviews for additional
studies.
2.2. Inclusion criteria
Included trials had to be randomised, double-blind comparisons of any active ora
l therapy with any oral placebo, and/or another active therapy, in adults or chi
ldren, and with a minimum of 10 patients per treatment arm. Headache pain genera
lly had to be moderate or severe; studies enrolling patients with only mild pain
were excluded, as were those in which the occurrence of at least moderate pain
could not be demonstrated. The exception was studies deliberately testing drugs
at first onset of headache pain.
2.3. Quality assessment
Quality was assessed in 2 ways. Firstly, we used the Oxford Quality Scale, a 5-p
oint scale based on reporting of randomisation, blinding, and withdrawal and dro
pouts [32]. Secondly, we used a modified risk of bias approach as suggested by t
he Cochrane Collaboration, using the criteria of appropriateness of method of ra
ndomisation, allocation concealment, blinding, dealing with incomplete outcome d
ata, and treatment group size (Appendix 2). Study duration was not included beca
use it is inappropriate for acute treatments, and outcomes were not used because
the outcomes reported were the subject of specific study
2. Metode
Semua pencarian, seleksi percobaan, dan ekstraksi data dilakukan secara inde-sem
entara oleh 2 penulis dan diperiksa oleh yang ketiga.
2.1. Pencarian
Kami mencari cobaan dengan 5 cara. Kami memperoleh semua studi yang disertakan d
alam tinjauan sistematis sebelumnya (terutama [27,78]); Melakukan penelusuran el
ektronik literatur sampai 31 Januari 2014, menggunakan PubMed, EMBASE, dan Cochr
ane Central (Lampiran 1); Mencari clinicaltrials.gov untuk setiap percobaan yang
sedang berlangsung dengan hasil; Meminta laporan percobaan klinis dari studi ya
ng tidak dipublikasikan di TTH dari Reckitt Benckiser; Dan memeriksa bibliografi
uji coba dan ulasan untuk studi tambahan.
2.2. Kriteria inklusi
Uji coba yang disertakan harus dilakukan secara acak, perbandingan buta ganda de
ngan terapi oral aktif dengan plasebo oral, dan / atau terapi aktif lainnya, pad
a orang dewasa atau anak-anak, dan dengan minimal 10 pasien per kelompok pengoba
tan. Sakit kepala umumnya harus moderat atau berat; Studi yang mendaftarkan pasi
en dengan nyeri ringan tidak diikutsertakan, seperti juga di mana terjadinya set
idaknya rasa sakit sedang tidak dapat ditunjukkan. Pengecualiannya adalah peneli
tian sengaja menguji obat pada awalnya onset sakit kepala.
2.3. Pengujian kualitas
Kualitas dinilai dalam 2 cara. Pertama, kami menggunakan Skala Mutu Oxford, skal
a 5 poin berdasarkan pelaporan pengacakan, pembutiran, dan penarikan dan putus s
ekolah [32]. Kedua, kami menggunakan pendekatan bias bias yang dimodifikasi sepe
rti yang disarankan oleh Cochrane Collaboration, dengan menggunakan kriteria kes
esuaian metode pengacakan, penyembunyian alokasi, penyilauan, penanganan data ha
sil tidak lengkap, dan ukuran kelompok perlakuan (Lampiran 2). Durasi studi tida
k disertakan karena tidak tepat untuk perawatan akut, dan hasilnya tidak digunak
an karena hasil yang dilaporkan adalah subjek penelitian spesifik.
2.4. Outcomes in clinical trials
The IHS has provided guidance on clinical trials in TTH [2]. This document speci
fies what outcomes could be reported in drug trials dealing with the acute treat
ment of TTH. These are, briefly:
Patients who are pain-free after 2 hours (recommended as primary efficacy param
eter and with presentation of a number needed to treat [NNT])
Results based on a categorical pain scale, with PID over 2 hours as a possible
outcome
Some measure of disability
Use of rescue medication
Global evaluation of the efficacy of the medication
Adverse events
Patient preference
Consistency of effect (in crossover trials)
These suggestions are similar to, if a little different from, the guidance on ou
tcomes for treatment of acute migraine [31]. The differences may reflect the dif
ferent conditions, or changes in emphasis over time.
A systematic review of patients views indicated that the evidence we have is that
a low pain state, no worse than mild pain, is consistently rated highly by pati
ents in clinical trials when validated against other outcomes, such as reduced d
epression, improved sleep, better functioning, higher quality of life, and impro
ved ability to work [50]. Migraine patients want pain to be significantly reduce
d, quickly, without recurrence, and ideally without adverse effects [43]. This s
uggests that additional patient centred outcomes of interest in TTH might useful
ly be:
Patients who are pain-free after 1 hour
Patients with mild or no pain after 2 hours
Patients with mild or no pain after 1 hour
Clearly any trial using periodic measures of headache pain will have these resul
ts recorded, but they may not have been reported.
These additional outcomes are similar to the reporting of outcomes seen in Cochr
ane Reviews of acute treatments for migraine [40]; cluster headache, although no
t in any way comparable with TTH, also uses early outcomes because these headach
es usually resolve naturally in about an hour [41]. One-hour outcomes might be p
articularly important in studies of formulation or route of administration of dr
ugs in which speed of onset was an issue. Longer duration outcomes are not impor
tant for episodic TTH because the headache will resolve spontaneously.
We examined each trial or report for a defined primary outcome matching one spec
ified by the IHS guidance, or our additional outcomes. In addition, each trial o
r report was examined to see whether each of the 11 outcomes was measured, and w
hether an appropriate dichotomous outcome was either reported or calculable. If
it was available in graphic form, we estimated the result from the graph.
2.5. Efficacy calculations
There was no prior intention to perform a meta-analysis oftreatment efficacy bec
ause consistently reported outcomes for the same treatment were expected in no m
ore than a few trials.
If there were sufficient data (defined as at least 2 trials and 200 patients [48
]), we calculated risk ratio and NNT with 95% confi-dence intervals. Relative be
nefit or risk was calculated using a fixed effect model [52] with no statistical
ly significant difference between treatments assumed when the 95% confidence int
ervals included unity. NNT was calculated [7] using the pooled number of observa
tions only when there was a statistically significant difference of relative ben
efit or risk.
2.6. Terminology
We use the word report to indicate a published or unpublished document that cont
ains information on one or more clinical trials.
The word trial is used to indicate a specific clinical trial. A report may have
data on one or more trials; it may present data from different trials separately
or combine them. Where possible we preferred to use data from individual trials
, but in some cases this was not possible and aggregated data were then used if
presented.
2.4. Hasil dalam uji klinis
IHS telah memberikan panduan uji klinis di TTH [2]. Dokumen ini menentukan hasil
apa yang dapat dilaporkan dalam uji coba obat yang berhubungan dengan pengobata
n akut TTH. Ini adalah, secara singkat:
Pasien yang bebas rasa sakit setelah 2 jam (disarankan sebagai parameter kemanjur
an utama dan dengan presentasi dari sejumlah yang dibutuhkan untuk mengobati [NN
T])
Hasil berdasarkan skala nyeri kategoris, dengan PID lebih dari 2 jam sebagai hasi
l yang mungkin
Beberapa ukuran kecacatan
Gunakan obat penyelamatan
Evaluasi global tentang khasiat obat
Kejadian buruk
Preferensi pasien
Konsistensi efek (dalam uji coba crossover)
Saran ini serupa dengan, jika sedikit berbeda, panduan untuk hasil pengobatan mi
grain akut [31]. Perbedaannya mungkin mencerminkan kondisi yang berbeda, atau pe
rubahan penekanan dari waktu ke waktu.
Tinjauan sistematis terhadap pandangan pasien menunjukkan bahwa bukti yang kita
miliki adalah bahwa keadaan nyeri yang rendah, tidak lebih buruk daripada nyeri
ringan, secara konsisten dinilai tinggi oleh pasien dalam uji klinis ketika diva
lidasi terhadap hasil lainnya, seperti depresi berkurang, tidur yang membaik, le
bih baik Berfungsi, kualitas hidup yang lebih tinggi, dan kemampuan yang lebih b
aik untuk bekerja [50]. Pasien migrain ingin agar rasa sakit berkurang secara si
gnifikan, cepat, tanpa kekambuhan, dan idealnya tanpa efek samping [43]. Ini men
unjukkan bahwa hasil terpusat pada pasien yang terpusat pada TTH mungkin berguna
:
Penderita bebas rasa sakit setelah 1 jam
Penderita sakit ringan atau tidak sakit setelah 2 jam
Penderita sakit ringan atau tidak sakit setelah 1 jam
Jelas setiap percobaan yang menggunakan ukuran nyeri sakit kepala secara periodi
k akan mencatat hasil ini, namun mungkin tidak dilaporkan.
Hasil tambahan ini serupa dengan pelaporan hasil yang terlihat pada Cochrane Tin
jauan perawatan akut untuk migrain [40]; Sakit kepala cluster, meskipun tidak se
banding dengan TTH, juga menggunakan hasil awal karena sakit kepala ini biasanya
sembuh secara alami dalam waktu sekitar satu jam [41]. Hasil satu jam mungkin s
angat penting dalam penelitian perumusan atau rute pemberian obat di mana kecepa
tan onset menjadi masalah. Hasil durasi yang lebih lama tidak penting untuk TTH
episodik karena sakit kepala akan sembuh secara spontan.
Kami memeriksa setiap percobaan atau melaporkan hasil akhir yang ditentukan sesu
ai yang ditentukan oleh panduan IHS, atau hasil tambahan kami. Selain itu, setia
p percobaan atau laporan diperiksa untuk melihat apakah masing-masing dari 11 ha
sil diukur, dan apakah hasil dikotomis yang sesuai dilaporkan atau dapat diperhi
tungkan. Jika tersedia dalam bentuk grafik, kami memperkirakan hasilnya dari gra
fik.
2.5. Perhitungan khasiat
Tidak ada niat sebelumnya untuk melakukan meta-analisis efikasi pengobatan karen
a hasil konsisten dilaporkan untuk pengobatan yang sama diharapkan tidak lebih d
ari beberapa percobaan.
Jika ada data yang cukup (didefinisikan sebagai setidaknya 2 percobaan dan 200 p
asien [48]), kami menghitung rasio risiko dan NNT dengan interval kepercayaan 95
%. Manfaat atau risiko relatif dihitung dengan menggunakan model efek tetap [52]
tanpa perbedaan yang signifikan secara statistik antara perlakuan yang diasumsi
kan ketika interval kepercayaan 95% termasuk persatuan. NNT dihitung [7] dengan
menggunakan jumlah pengamatan gabungan hanya jika ada perbedaan manfaat atau ris
iko relatif yang signifikan secara statistik.
2.6. Terminologi
Kami menggunakan laporan kata untuk menunjukkan dokumen yang diterbitkan atau ti
dak diterbitkan yang berisi informasi tentang satu percobaan klinis atau lebih.
Kata percobaan digunakan untuk menunjukkan percobaan klinis tertentu. Laporan mu
ngkin memiliki data tentang satu percobaan atau lebih; Itu mungkin menyajikan da
ta dari percobaan yang berbeda secara terpisah atau menggabungkannya. Bila memun
gkinkan, kami lebih suka menggunakan data dari uji coba individual, namun dalam
beberapa kasus hal ini tidak memungkinkan dan data gabungan kemudian digunakan j
ika disajikan
3. Results
3.1. Searching
Using previous systematic reviews [27,78] and updated searches (to January 2014)
, 58 reports were identified, 55 from searches and previous reviews, 2 unpublish
ed reports from Reckitt Benckiser [55,56], and 1 clinical trial report with resu
lts from clinicaltrials.gov [53]. An additional 6 trials without results were id
entified on clinicaltrials.gov (Appendix 3).
Sixteen reports, including some included in previous reviews, were excluded for
various reasons (Fig. 1): they were in chronic TTH [3,28]; 84% of patients had m
igraine [14]; rectal administra tion [26]; duplicate publication [38,80]; not rand
omised and double-blind [5,54,70]; without initial pain of at least moderate int
ensity, which can reduce sensitivity [12,13,15,16,33,65]; or not full publicatio
ns [1]. Copies of 2 other publications (45 patients in total) could not be obtai
ned [58,71].
There were 40 included reports [6,8,11,1725,30,3537,39,4447,53,5557,5961,64,6669,7477,
9,82,83]. Four reports included more than 1 trial. Gbel et al. [24] reported 2 tr
ials in sufficient detail for each to be regarded as a separate trial. Migliardi
et al. [46] reported on 6 studies with similar methods, but reported on combine
d results. Von Graffenried et al. [79] reported on 8 studies with similar method
s, and Wood et al. [83] reported on 3 studies with similar methods; there was in
sufficient detail to report on them separately.
3.2. Characteristics of included trials
Of the 40 reports, 34 had a placebo control, whereas 6 used an active comparator
only [6,21,22,30,36,56]. Twenty-eight had a parallel design. All but 2 involved
patients with moderate or severe pain; 2 involved treatment at onset of attack
[64,76].
We were able to analyse methods and results from 40 published reports that invol
ved 55 randomised trials. These 55 trials involved 12,143 patients, some of whom
would have participated in cross-over studies and had several headaches treated
. Fig. 2 shows the numbers of patients involved in each decade since 1970, toget
her with the median size of the trials in each decade. The overall average trial
size (of 55) was 225 patients, with a median of 144; 31 trials involved fewer t
han 200 patients (18% of the total), and 22 involved fewer than 100 (9% of the t
otal). The 23 largest trials involved 82% of the patients.
The trials used different criteria to classify TTH. An IHS definition was used i
n 17 of 38 reports, and the Ad Hoc Committee definition in 6 of 38; other report
s provided some definition or diagnosis of tension or muscle contraction headach
e, with migraine excluded. All had a minimum duration for headache occurrence.
The number of headaches per month allowed in the trials was varied and not alway
s reported; actual headache frequency in 7 reports that provided this informatio
n was 5 to 17 per month. Many studies had an upper limit on the number of headac
hes per month, and those with IHS definitions usually used <15/month. Others did
not. For example, Gilbert et al. [20] allowed headache frequency to be up to 20
/month (median 6/month) and Langemark et al. [37] up to 30/month (mean 15/month)
. Gbel et al. [25] reported a mean frequency of 14/month, and Sargent 1988 [66] r
eported mean headache frequency of 17/month (although the inclusion criteria sta
ted recurrent severe headache 4 to 12/month).
3. Hasil
3.1. Pencarian
Dengan menggunakan tinjauan sistematis sebelumnya [27,78] dan penelusuran terbar
u (sampai Januari 2014), 58 laporan diidentifikasi, 55 dari penelusuran dan ulas
an sebelumnya, 2 laporan yang tidak dipublikasikan dari Reckitt Benckiser [55,56
], dan 1 laporan uji klinis dengan hasil dari Clinicaltrials.gov [53]. 6 percoba
an tambahan tanpa hasil diidentifikasi pada clinicaltrials.gov (Lampiran 3).
Enam belas laporan, termasuk beberapa yang termasuk dalam tinjauan sebelumnya, d
ikeluarkan karena berbagai alasan (Gambar 1): mereka berada di TTH kronis [3,28]
; 84% pasien menderita migrain; Administrasi rektal [26]; Publikasi duplikat [38
,80]; Tidak acak dan buta ganda [5,54,70]; Tanpa nyeri awal minimal intensitas s
edang, yang dapat mengurangi sensitivitas [12,13,15,16,33,65]; Atau tidak publik
asi penuh [1]. Salinan dari 2 publikasi lainnya (45 pasien total) tidak dapat di
peroleh [58,71].
Ada 40 laporan yang disertakan [6,8,11,17-25,30,35-37,39,44-47,53,55-57,59-61,64
,66-69,74-77,79, 82,83]. Empat laporan mencakup lebih dari 1 percobaan. Gbel et a
l. [24] melaporkan 2 percobaan dengan rincian yang cukup untuk masing-masing dia
nggap sebagai percobaan terpisah. Migliardi dkk. [46] melaporkan pada 6 peneliti
an dengan metode serupa, namun dilaporkan pada hasil gabungan. Von Graffenried e
t al. [79] melaporkan pada 8 penelitian dengan metode serupa, dan Wood et al. [8
3] melaporkan 3 studi dengan metode serupa; Tidak cukup detail untuk melaporkann
ya secara terpisah.
3.2. Karakteristik uji coba disertakan
Dari 40 laporan, 34 memiliki kontrol plasebo, sedangkan 6 menggunakan komparator
aktif hanya [6,21,22,30,36,56]. Dua puluh delapan memiliki desain paralel. Semu
a kecuali 2 melibatkan pasien dengan nyeri sedang atau berat; 2 melibatkan pengo
batan saat serangan dimulai [64,76].
Kami dapat menganalisis metode dan hasil dari 40 laporan yang dipublikasikan yan
g melibatkan 55 uji coba acak. 55 uji coba ini melibatkan 12.143 pasien, beberap
a di antaranya akan mengikuti studi cross-over dan memiliki beberapa sakit kepal
a yang diobati. Ara. 2 menunjukkan jumlah pasien yang terlibat dalam setiap deka
de sejak 1970, bersamaan dengan ukuran rata-rata percobaan di setiap dekade. Uku
ran percobaan rata-rata keseluruhan (dari 55) adalah 225 pasien, dengan median 1
44; 31 percobaan melibatkan kurang dari 200 pasien (18% dari total), dan 22 meli
batkan kurang dari 100 (9% dari total). 23 percobaan terbesar melibatkan 82% pas
ien.
Uji coba menggunakan kriteria yang berbeda untuk mengklasifikasikan TTH. Definis
i IHS digunakan pada 17 dari 38 laporan, dan definisi Komite Ad Hoc di 6 dari 38
; Laporan lain menyebutkan beberapa definisi atau diagnosis sakit kepala ketegan
gan atau kontraksi otot, dengan migrain dikecualikan. Semua memiliki durasi mini
mal untuk kejadian sakit kepala.
Jumlah sakit kepala per bulan yang diperbolehkan dalam persidangan bervariasi da
n tidak selalu dilaporkan; Frekuensi sakit kepala yang sebenarnya dalam 7 lapora
n yang memberikan informasi ini adalah 5 sampai 17 bulan. Banyak penelitian memi
liki batas atas jumlah sakit kepala per bulan, dan mereka dengan definisi IHS bi
asanya digunakan <15 / bulan. Yang lainnya tidak. Misalnya, Gilbert dkk. [20] me
mungkinkan frekuensi sakit kepala sampai 20 / bulan (median 6 / bulan) dan Lange
mark et al. [37] sampai 30 / bulan (rata-rata 15 / bulan). Gbel et al. [25] melap
orkan frekuensi rata-rata 14 bulan, dan Sargent 1988 [66] melaporkan frekuensi s
akit kepala rata-rata 17 / month (walaupun kriteria inklusi menyatakan sakit kep
ala parah berulang 4 sampai 12 bulan).
The drugs most frequently tested were paracetamol 500 to 1000 mg (19 arms), aspi
rin 650 to 1000 mg (12 arms), ibuprofen 200 to 400 mg (11 arms, plus fast-acting
formulations in 2 arms), ketoprofen 25 to 50 mg (5 arms), and naproxen 275 to 5
50 mg (4 arms). As many as 22 other individual drugs and combinations also were
tested, but only sporadically.
3.3. Quality of included trials
The details of the trials are in Appendix 4; 41 reports or trials could be score
d individually, and some reports of multiple trials with similar methods are sco
red by report, not individual trial. Quality scoring performed using the Oxford
Quality Scale [32] demonstrated that 2 studies scored 2 of 5 points, 12 scored 3
of 5, 16 scored 4 of 5, and 11 scored 5 of 5. In terms of risk of bias, only fo
r blinding were the majority of trials likely to have a low risk of bias. Report
ing of trials was such as to provide an unclear risk of bias for most assessment
s, although a high risk of bias was generated in a significant number of trials
for incomplete outcome assessment and because of small size (Table 1; Appendix 5
). Only 17 of 41 trials or reports were without at least 1 design or reporting c
haracteristic that was at high risk of bias because of small size or incomplete
outcome data reporting.
3.4. Outcomes reported
All studies measured pain intensity or pain relief over various times, typically
2 to 6 hours (Appendix 6). Other measures used were muscle soreness, and some m
easure of usual activity or impairment. There was little consistency among publi
shed trials for outcomes measured and reported and for time at which or over whi
ch they were measured and reported (Appendix 6). Only 1 trial declared the outco
me of pain-free at 2 hours to be the primary outcome in the trial, and presented
it [75]. Only 1 of 6 recent trials without results found in clinicaltrials.gov
clearly mentioned being pain-free at 2 hours as the primary outcome, although 1
other planned to use total or meaningful pain relief at 2 hours (Appendix 3).
Table 2 shows the number of trials or reports in which any of the 11 outcomes wa
s measured or reported. Adverse events were most frequently reported, mostly in
terms of the absence of serious adverse events or adverse event discontinuations
. By contrast, consistency of effect in crossover trials was not mentioned in an
y trial.
3.5. Efficacy calculations
Dichotomous data were available in reasonable amounts for 3 outcomes, pain-free
after 2 hours, mild or no pain after 2 hours, and global assessment. The percent
age of patients achieving the outcome is shown in each treatment arm for each th
erapy tested in Figs. 35, respectively. Response rates were lowest for pain-free
after 2 hours (10% to 25% with placebo) and highest for mild or no pain after 2
hours (40% to 55% with placebo), and intermediate (20% to 50% with placebo) for
patient global assessment taking the top 2 categories of the scales used (mainly
very good/excellent, or good/very good). The figures show very considerable inc
onsistencies among trials. None of the trials used for these calculations used p
atients who may have had chronic TTH.
It was possible to pool data from trials for some drugs (paracetamol 1000 mg, ib
uprofen 400 mg, ketoprofen 25 mg, and aspirin 1000 mg) for some of these 3 outco
mes. Table 3 shows the amount of data available for pooling, the mean event rate
s, and risk ratio and NNTs calculated by pooling. There was little difference am
ong the drugs, and NNTs were high, at about 9, for the IHS-preferred outcome of
pain-free at 2 hours.
We were unable to use PID for calculations of efficacy. The reasons were differe
nt categorical pain intensity scales (with 4 or 5 points on the scale, for examp
le), and reporting of PID over different time intervals (2, 3, 4, and 6 hours).
Although PID was the most reported outcome, the variability in its reporting pre
cluded any sensible analysis.
4. Discussion
The systematic review process sought to find randomised, double-blind trials of
oral analgesics for the acute treatment of episodic TTH, to evaluate their metho
dological strengths and weaknesses, and to estimate the efficacy of treatments i
f at all possible. We found 40 publications reporting results of 55 trials invol
ving 12,143 patients. Factors combining to detract from a consistent or meaningf
ul estimation of efficacy included variable trial design, poor trial quality, fe
w small studies on a large variety of different drugs, and inconsistent reportin
g of different outcomes.
Obat yang paling sering diuji adalah parasetamol 500 sampai 1000 mg (19 persen),
aspirin 650 sampai 1000 mg (12 lengan), ibuprofen 200 sampai 400 mg (11 senjata
, ditambah formulasi kerja cepat dalam 2 lengan), ketoprofen 25 sampai 50 mg (5
lengan), dan naproxen 275 sampai 550 mg (4 lengan). Sebanyak 22 obat dan kombina
si individual lainnya juga diuji, namun hanya secara sporadis.
3.3. Kualitas uji coba yang disertakan
Rincian uji coba ada di Lampiran 4; 41 laporan atau uji coba dapat dinilai secar
a terpisah, dan beberapa laporan tentang beberapa percobaan dengan metode serupa
dinilai berdasarkan laporan, bukan uji coba individual. Skor kualitas yang dila
kukan dengan menggunakan Skala Mutu Oxford [32] menunjukkan bahwa 2 penelitian m
encetak 2 dari 5 poin, 12 di antaranya mencetak skor 3 dari 5, 16 dengan skor 4
dari 5, dan 11 mencetak 5 dari 5. Dalam hal risiko bias, hanya untuk menyilaukan
Sebagian besar uji coba cenderung memiliki risiko bias rendah. Pelaporan uji co
ba adalah untuk memberikan bias bias yang tidak jelas untuk sebagian besar penil
aian, walaupun ada risiko bias yang tinggi dalam sejumlah uji coba yang signifik
an untuk penilaian hasil yang tidak lengkap dan karena ukurannya yang kecil (Tab
el 1; Lampiran 5). Hanya 17 dari 41 uji coba atau laporan yang tidak memiliki se
tidaknya 1 karakteristik desain atau pelaporan yang memiliki risiko bias tinggi
karena laporan data hasil kecil atau tidak lengkap.
3.4. Hasil dilaporkan
Semua penelitian mengukur intensitas nyeri atau pereda nyeri pada berbagai waktu
, biasanya 2 sampai 6 jam (Lampiran 6). Tindakan lain yang digunakan adalah nyer
i otot, dan beberapa ukuran aktivitas atau penurunan normal. Ada sedikit konsist
ensi di antara uji coba yang dipublikasikan untuk hasil yang diukur dan dilapork
an dan untuk waktu di mana atau di mana mereka diukur dan dilaporkan (Lampiran 6
). Hanya 1 percobaan yang menyatakan hasil bebas rasa sakit pada 2 jam untuk men
jadi hasil utama dalam persidangan, dan mempresentasikannya [75]. Hanya 1 dari 6
percobaan baru-baru ini tanpa hasil yang ditemukan di clinicaltrials.gov dengan
jelas menyebutkan bebas rasa sakit pada 2 jam sebagai hasil utama, walaupun 1 l
ainnya berencana untuk menggunakan penghilang rasa sakit total atau bermakna pad
a 2 jam (Lampiran 3).
Tabel 2 menunjukkan jumlah uji coba atau laporan di mana salah satu dari 11 hasi
l diukur atau dilaporkan. Efek samping paling sering dilaporkan, terutama karena
tidak adanya efek samping serius atau penghentian kejadian buruk. Sebaliknya, k
onsistensi efek dalam uji coba crossover tidak disebutkan dalam percobaan apapun
.
3.5. Perhitungan khasiat
Data dichotomous tersedia dalam jumlah yang wajar untuk 3 hasil, bebas rasa saki
t setelah 2 jam, ringan atau tidak sakit setelah 2 jam, dan penilaian global. Pe
rsentase pasien yang mencapai hasil ditunjukkan pada setiap kelompok pengobatan
untuk setiap terapi yang diuji pada Gambar. 3-5, masing-masing. Tingkat respons
terendah untuk bebas rasa sakit setelah 2 jam (10% sampai 25% dengan plasebo) da
n tertinggi untuk nyeri ringan atau tidak ada setelah 2 jam (40% sampai 55% deng
an plasebo), dan menengah (20% sampai 50% dengan plasebo ) Untuk penilaian globa
l pasien yang mengambil 2 kategori teratas dari timbangan yang digunakan (teruta
ma sangat bagus / bagus, atau bagus / sangat baik). Angka tersebut menunjukkan i
nkonsistensi yang sangat besar di antara uji coba. Tidak satu pun uji coba yang
digunakan untuk perhitungan ini menggunakan pasien yang mungkin memiliki TTH kro
nis.
Kemungkinan untuk mengumpulkan data dari uji coba untuk beberapa obat (parasetam
ol 1000 mg, ibuprofen 400 mg, ketoprofen 25 mg, dan aspirin 1000 mg) untuk beber
apa dari ketiga hasil ini. Tabel 3 menunjukkan jumlah data yang tersedia untuk p
enyatuan, tingkat kejadian rata-rata, dan rasio risiko dan NNT yang dihitung den
gan penyatuan. Ada sedikit perbedaan di antara obat-obatan, dan NNT tinggi, seki
tar 9, untuk hasil bebas rasa sakit yang disukai IHSG pada 2 jam.
Kami tidak dapat menggunakan PID untuk perhitungan kemanjuran. Alasannya adalah
skala intensitas nyeri kategoris yang berbeda (dengan 4 atau 5 poin pada skala,
misalnya), dan pelaporan PID selama interval waktu yang berbeda (2, 3, 4, dan 6
jam). Meskipun PID adalah hasil yang paling banyak dilaporkan, variabilitas dala
m pelaporannya menghalangi analisis yang masuk akal.
4. Diskusi
Proses tinjauan sistematis berusaha untuk menemukan uji coba analgesik oral doub
le-blind secara acak untuk pengobatan akut TTH episodik, untuk mengevaluasi keku
atan dan kelemahan metodologisnya, dan untuk memperkirakan kemanjuran pengobatan
jika memungkinkan. Kami menemukan 40 publikasi melaporkan hasil dari 55 percoba
an yang melibatkan 12.143 pasien. Faktor-faktor yang menggabungkan untuk mengura
ngi perkiraan efikasi yang konsisten atau bermakna mencakup rancangan percobaan
variabel, kualitas uji coba yang buruk, beberapa studi kecil mengenai berbagai m
acam obat yang berbeda, dan pelaporan hasil yang tidak konsisten.
Trials used both parallel and crossover designs, and although 39 of 41 reports o
r trials scored 3 of 5 or more on the Oxford Quality Scale, only 17 were without
at least 1 red flag for possible risk of bias. In all cases, high risk of bias
derived from small size or fromincomplete outcome data reporting. Although these
are problematic in chronic pain [49,51], it is not clear how much these potenti
al sources of bias might influence results in headache or acute pain trials. Pot
entially, however, over half of the available data may be subject to bias that o
verestimates treatment effects.
An additional problem was whether all of the trials were con ducted in what would
today be regarded as frequent episodic TTH. Most reported a minimum frequency fo
r inclusion that would satisfy current IHS criteria, but a small number had uppe
r limits above 15/month. On the basis of information provided by the reports, it
seems that most patients fulfilled current criteria of frequent episodic TTH, b
ut some might today be classified as chronic TTH.This is of importance in 2 ways
. Episodic and chronic TTH are not entities that can necessarily be clearly sepa
rated, and the cut off at 15 days/month is somewhat arbitrary. Therefore, it is
not the case that including some patients with headaches on more than 15 days/mo
nth will invalidate the results, especially given the somewhat inadequate and co
ntradictory descriptions provided in the trials. Inclusion of patients with more
frequent headaches could lead to a lower estimation of efficacy, although none
of the trials with a potential for this provided any data in the pooled analyses
. The clinical point is that treatments for acute headache will usually be an in
correct approach for chronic TTH.
More difficult is the issue of the disparate outcomes measured and reported. The
modest number of trials and the large number of treatments tested combine with
inconsistency in outcome reporting to make sensible judgements impossible regard
ing what might be the most appropriate outcome in TTH trials and reviews.
With small numbers of trials and patients, random chance plays a large effect [4
8]. The ideal outcome would combine sensitivity to discriminate between differen
t degrees of efficacy with relevance both to clinical practice and to people wit
h tension headache, who often self-medicate. In this analysis, we concentrated o
n outcomes regarded as important by the most recent IHS guidance [2], together w
ith 3 additional early outcomes of pain-free at 1 hour or mild or no pain at 1 o
r 2 hours to capture benefits that patients desire early after dosing. There is
empirical evidence that what patients desire in most pain conditions is fast and
effective relief [50]. The IHS preferred outcome of being pain-free 2 hours aft
er dosing captures that. We also looked for trials reporting the same outcome af
ter 1 hour because it is faster, and for the outcome of mild or no pain at 1 and
2 hours, because although mild or no pain is a less complete response, it might
well be valuable for other patients. PID, preference, and global evaluations ar
e less direct and often are more difficult to explain. PID outcomes also used di
fferent scales and reported over different time periods, which did not allow us
to perform any pooled analysis of like with like.
Most efficacy outcomes were reported infrequently, and the outcome regarded as m
ost important by the IHS of being pain-free at 2 hours was available in only 10
of 41 trials or reports. In part, of course, this is a reflection of the fact th
at most of the studies predate the 2010 guidance, but even then there was a lack
of consistency in reporting. The most commonly reported efficacy outcome of pai
nintensity difference over 2 hours (18 of 41), is difficult to translate into im
mediately interpretable results for patients or professionals. It was notable th
at the situation was not markedly better in the more recent trials registered in
clinicaltrials.gov (Appendix 3). It was not possible to judge whether different
outcomes influenced estimates of efficacy. Paracetamol 1000 mg produced similar
NNT values of 7.5 to 8.7 for 2-hour pain-free and mild or no pain outcomes, and
for the top 2 categories of global assessment (Table 3). For ketoprofen 25 mg,
by contrast, the same 3 outcomes produced diverging values: 9.8, 3.8, and 6.9, a
lthough based on small numbers. There is no solid evidence that any one outcome
is better than the others; analysis at the level of the individual patient would
be the ideal way of testing different outcomes for both sensitivity and effect
size.
Uji coba menggunakan desain paralel dan crossover, dan meskipun 39 dari 41 lapor
an atau uji coba mencetak 3 dari 5 atau lebih pada Skala Mutu Oxford, hanya 17 y
ang tidak memiliki setidaknya 1 bendera merah karena kemungkinan bias berisiko.
Dalam semua kasus, risiko bias tinggi berasal dari ukuran kecil atau dari pelapo
ran data hasil yang lengkap. Meskipun ini bermasalah dalam rasa sakit kronis [49
,51], tidak jelas berapa banyak potensi sumber bias ini yang dapat mempengaruhi
hasil pada sakit kepala atau uji coba nyeri akut. Secara potensial, bagaimanapun
, lebih dari separuh data yang tersedia mungkin akan menjadi bias untuk menilai
terlalu banyak efek pengobatan.
Masalah tambahan adalah apakah semua persidangan telah terjadi dalam apa yang se
karang dianggap TY episodis. Sebagian besar melaporkan frekuensi minimum inklusi
yang memenuhi kriteria IHS saat ini, namun sejumlah kecil memiliki batas atas d
i atas 15 bulan. Berdasarkan informasi yang diberikan oleh laporan, nampaknya ke
banyakan pasien memenuhi kriteria TEST episodik yang sering terjadi, namun beber
apa di antaranya saat ini diklasifikasikan sebagai TTH kronis. Ini penting dalam
2 cara. TULIS Episodik dan kronis bukanlah entitas yang dapat dipisahkan dengan
jelas, dan cut off pada 15 hari / bulan agak sewenang-wenang. Oleh karena itu,
bukan kasus yang melibatkan beberapa pasien dengan sakit kepala lebih dari 15 ha
ri / bulan akan membuat hasil tidak tepat, terutama karena deskripsi yang agak t
idak memadai dan kontradiktif yang diberikan dalam persidangan. Pencantuman pasi
en dengan sakit kepala yang lebih sering dapat menyebabkan perkiraan efikasi yan
g lebih rendah, walaupun tidak ada percobaan dengan potensi untuk menyediakan da
ta dalam analisis gabungan ini. Titik klinisnya adalah perawatan untuk sakit kep
ala akut biasanya merupakan pendekatan yang salah untuk TTH kronis.
Yang lebih sulit adalah masalah hasil yang berbeda diukur dan dilaporkan. Jumlah
percobaan yang sederhana dan sejumlah besar perlakuan yang diuji digabungkan de
ngan inkonsistensi dalam pelaporan hasil sehingga penilaian yang masuk akal tida
k mungkin dilakukan mengenai hasil yang mungkin paling tepat dalam uji coba dan
ulasan TTH.
Dengan sejumlah kecil uji coba dan pasien, kesempatan acak memainkan efek yang b
esar [48]. Hasil yang ideal akan menggabungkan kepekaan untuk membedakan tingkat
keberhasilan yang berbeda dengan relevansi baik dengan praktik klinis dan orang
-orang dengan sakit kepala tegang, yang sering mengobati sendiri. Dalam analisis
ini, kami berkonsentrasi pada hasil yang dianggap penting oleh panduan IHS terb
aru, bersamaan dengan 3 tambahan hasil akhir bebas rasa sakit pada 1 jam atau ri
ngan atau tidak ada rasa sakit pada 1 atau 2 jam untuk menangkap manfaat yang di
inginkan pasien. Awal setelah pemberian dosis. Ada bukti empiris bahwa apa yang
diinginkan pasien dalam kondisi paling sakit adalah kelegaan yang cepat dan efek
tif [50]. IHS memilih hasil dari rasa sakit bebas 2 jam setelah pemberian dosis.
Kami juga mencari uji coba yang melaporkan hasil yang sama setelah 1 jam karena
lebih cepat, dan untuk hasil yang ringan atau tidak ada rasa sakit pada 1 dan 2
jam, karena walaupun ringan atau tidak ada rasa sakit adalah respons yang kuran
g lengkap, hal itu mungkin berharga untuk Pasien lainnya PID, preferensi, dan ev
aluasi global kurang langsung dan seringkali lebih sulit untuk dijelaskan. Hasil
PID juga menggunakan skala yang berbeda dan dilaporkan selama periode waktu yan
g berbeda, yang tidak memungkinkan kita untuk melakukan analisis gabungan sepert
i halnya.
Sebagian besar hasil efikasi dilaporkan jarang terjadi, dan hasilnya dianggap pa
ling penting oleh IHS karena bebas rasa sakit pada 2 jam hanya tersedia dalam 10
dari 41 percobaan atau laporan. Sebagian, tentu saja, ini adalah cerminan fakta
bahwa sebagian besar penelitian mendahului panduan 2010, namun justru ada konsi
stensi dalam pelaporan. Hasil efikasi yang paling sering dilaporkan dari perbeda
an intensitas penyakit selama 2 jam (18 dari 41), sulit diterjemahkan menjadi ha
sil yang dapat ditafsirkan secara langsung untuk pasien atau profesional. Perlu
dicatat bahwa situasinya tidak jauh lebih baik dalam uji coba yang lebih baru ya
ng terdaftar di clinicaltrials.gov (Lampiran 3). Tidak mungkin menilai apakah ha
sil yang berbeda mempengaruhi perkiraan kemanjuran. Parasetamol 1000 mg menghasi
lkan nilai NNT yang sama dari 7,5 sampai 8,7 untuk 2 jam bebas rasa sakit dan ri
ngan atau tidak ada hasil rasa sakit, dan untuk 2 kategori penilaian global tera
tas (Tabel 3). Untuk ketoprofen 25 mg, sebaliknya, 3 hasil yang sama menghasilka
n nilai divergen: 9,8, 3,8, dan 6,9, walaupun berdasarkan angka kecil. Tidak ada
bukti kuat bahwa ada satu hasil yang lebih baik dari yang lain; Analisis pada t
ingkat pasien individual akan menjadi cara ideal untuk menguji hasil yang berbed
a untuk ukuran sensitivitas dan efek.
Beberapa uji coba sesuai dengan panduan IHS tentang uji coba di TTH episodik [2]
. Hal ini terutama karena pelaporan hasil yang tidak memadai, tetapi juga karena
kurangnya kontrol plasebo. Uji coba yang termasuk dalam tinjauan ini dilakukan
secara acak dan double-blind, dengan bias bias yang dapat diterima secara umum.
Banyak uji coba lainnya tidak disertakan karena gagal memenuhi persyaratan minim
um ini. Mengecewakan, uji coba yang sedang berlangsung yang ditemukan di klinik
klinis.2 Banyak masalah yang sama, sehingga lebih banyak wawasan tentang keampuh
an obat di TTH tidak mungkin terjadi dalam waktu dekat kecuali percobaan baru di
rancang dan dilakukan.
Salah satu konsekuensi dari kekurangan ini adalah bahwa beberapa percobaan membe
rikan informasi yang berguna tentang keefektifan terapi obat untuk pengobatan ak
ut TEST episodik. Hanya untuk parasetamol 1000 mg, ibuprofen 400 mg, dan ketopro
fen 25 mg, kita dapat yakin bahwa obat ini lebih efektif daripada plasebo dengan
menggunakan parameter kemanjuran IHS yang lebih disukai dari tingkat bebas rasa
sakit setelah 2 jam. Nilai NNT untuk ketiga obat tersebut tinggi. Kemungkinan,
namun tidak terbukti, bahwa aspirin, naproksen, dan diklofenak dalam dosis yang
biasa digunakan juga lebih efektif daripada plasebo, namun besarnya efek tidak d
apat diperkirakan pada data saat ini. Tidak ada bukti nyata bahwa salah satu dar
i ini mungkin lebih baik daripada yang lain, dan penelitian baru yang lebih baik
diperlukan untuk menentukan hal ini.
Hasil ini secara luas sesuai dengan tinjauan sebelumnya [78] yang menyimpulkan b
ahwa obat parasetamol dan nonsteroidal antiinflammatory (NSAID) lebih baik darip
ada plasebo. Kedua ulasan tersebut mencakup percobaan serupa, walaupun ulasan sa
at ini jauh lebih ketat, menyelidiki berbagai jenis obat dan dosis daripada meny
atukan semua NSAID pada dosis apa pun, dan mencakup lebih dari 1500 pasien dari
percobaan yang lebih baru. Hasil kami juga sebagian besar sesuai dengan pedoman
dari European Federation of Neurological Societies [4], yang merekomendasikan ib
uprofen sebagai obat pilihan di antara NSAID atau parasetamol atau aspirin untuk
perawatan akut TTH. Namun, pedoman ini tidak didasarkan pada tinjauan sistemati
s. Rekomendasi berbasis bukti Jerman untuk pengobatan migrain sendiri dan TTH di
dasarkan pada tinjauan sistematis [27], dan hanya mencakup 7 percobaan yang menc
akup setidaknya beberapa pasien TTH. Untuk pengobatan sendiri TTH, direkomendasi
kan terapi lini pertama kombinasi dosis tetap dari asetaminofen, asam asetilsali
silat, dan kafein atau kombinasi tetap dari asetaminofen dan kafein serta monote
rapi dengan ibuprofen atau asam asetilsalisilat atau diklofenak. Beberapa di ant
aranya tidak didukung oleh data penting.
The lack of evidence on drug treatments of TTH is in contrast to that for migrai
ne: for just one drug, sumatriptan, a Cochrane over view found information on over
50,000 patients in trials examining 18 drug/dose/route of administration combin
ations [9]. It is true that evidence about commonly available drugs such as para
cetamol, aspirin, and ibuprofen also is limited in migraine [10,34,63].
Table 4 compares the available information and efficacy results for paracetamol
1000 mg and ibuprofen 400 mg for 2-hour outcomes. Where available, results are r
ather similar. A major difference from the migraine literature, however, is that
for migraine there is a very large body of evidence on other drugs, such as tri
ptans, which runs to several hundred trials and involving perhaps 100,000 patien
ts. For TTH, there are no trials other than those in this review.
Headache is important because work loss, interference with work when present, an
d impact on activities of daily living have important economic consequences [42,
62,72,73]. In this circumstance, it would be reasonable to expect a greater degr
ee of research interest in early-onset analgesics producing faster and better pa
in relief. The IHS guidance on clinical trials provides an intellectual underpin
ning for such research.
4.1. Conclusions
Paracetamol 1000 mg, ibuprofen 400 mg, and ketoprofen 25 mg are more effective t
han placebo using the IHS-preferred outcome measure of pain-free rates after 2 h
ours. NNT values for all 3 drugs were high. The evidence available for treatment
efficacy in episodic TTH is trivial in comparison to the size of the clinical p
roblem.
Kurangnya bukti tentang perawatan obat TTH berbeda dengan migrain: hanya untuk s
atu obat, sumatriptan, Cochrane over? Melihat informasi yang ditemukan pada lebi
h dari 50.000 pasien dalam uji coba yang meneliti 18 kombinasi obat / dosis / ru
te kombinasi [ 9]. Memang benar bukti tentang obat yang umum tersedia seperti pa
rasetamol, aspirin, dan ibuprofen juga terbatas pada migrain [10,34,63].
Tabel 4 membandingkan informasi yang ada dan hasil efikasi untuk parasetamol 100
0 mg dan ibuprofen 400 mg untuk hasil 2 jam. Bila tersedia, hasilnya agak mirip.
Perbedaan utama dari literatur migrain, bagaimanapun, adalah bahwa untuk migrai
n ada bukti yang sangat besar tentang obat lain, seperti triptans, yang mencakup
beberapa ratus percobaan dan melibatkan mungkin 100.000 pasien. Bagi TTH, tidak
ada uji coba selain yang ada dalam tinjauan ini.
Sakit kepala penting karena kehilangan pekerjaan, gangguan kerja saat hadir, dan
dampak pada aktivitas kehidupan sehari-hari memiliki konsekuensi ekonomi yang p
enting [42,62,72,73]. Dalam keadaan ini, akan masuk akal untuk mengharapkan ting
kat minat riset yang lebih tinggi pada analgesik awitan awal yang menghasilkan p
ereda nyeri lebih cepat dan lebih baik. Panduan IHS pada uji klinis memberikan l
andasan intelektual untuk penelitian semacam itu.
4.1. Kesimpulan
Parasetamol 1000 mg, ibuprofen 400 mg, dan ketoprofen 25 mg lebih efektif daripa
da plasebo dengan menggunakan ukuran hasil rasa sakit yang lebih disukai IHS set
elah 2 jam. Nilai NNT untuk ketiga obat tersebut tinggi. Bukti yang tersedia unt
uk keefektifan pengobatan di TTH episod adalah sepele dibandingkan dengan ukuran
masalah klinis.