Abstrak

Latar belakang: Tranfusi sel darah merah/SDM (transfusi darah) dianjurkan dalam
menangani syok sepsis dan mayoritas pasien dengan syok sepsis menerima transfusi
sel darah merah dalam unit Perawatan intensif (ICU). Bagaimanapun, keuntungan dan
bahaya dalam penggunaannya belum dapat ditetapkan dalam kelompok pasien dengan
risiko tinggi.

Diskusi: Percobaan TRISS ini mungkin dapat menghubungkan antara praktik klinis
dan kurangnya data mengenai efektivitas dan keamanan dalam penggunaan transfusi
SDM pada pasien dgn syok sepsis. Pengaruh dalam perbedaan penggunaan metode
transfusi SDM yakni transfusi darah secara bebas vs terbatas akan dievaluasi dari
segi kematian, kegagalan organ, iskemia, dan SARs.

Registrasi percobaan: ClinicalTrials.gov: NCT01485315. Tanggal 30 November

2011. Pasien pertama dimabil secara acak pada 3 December 2011.

Kata kunci: sepsis, syok sepsis, Perawatan intensif, transfuse sel darah merah, terapi
cairan

Latar Belakang

Lini pertama dalam menangani pasien dengan syok sepsis adalah dengan
menggunakan antibiotik, kontrol sumber (source) dan resusitasi dengan cairan
intravena dan obat2an vasopressor/inotropik untuk mengoptimalkan sirkulasi dan
perfusi organ. Intervensi/cara ini dapat dilengkapi dengan SDM dalam kasus anemia
dan hipoperfusi persisten.
Diketahui dari studi prospektif yang besar di Eropa dan Amerika Utara unit
perawatan intensif (ICU) bahwa sebuah-aemia sangat umum pada pasien sakit kritis;
65% pasien sakit kritis memiliki tingkat hemoglobin (Hb) < 12 g/dl (7.4 mM) saat
masuk ICU dan penerimaan berarti Hb tingkat 11,3 g/DL (7 mM) [2,3]. Sebagai
akibatnya, 40-50% dari pasien ICU adalah trans-menyatu dengan sel darah merah
selama mereka menginap, dan 90% dari kandungan transfusi yang diberikan untuk
pasien non-perdarahan dengan rata-rata 5 unit RBC per pasien ditransfusikan. Berarti
pra-transfusi Hb tingkat - memicu - pasien ICU dilaporkan menjadi sekitar 8,5 g/dl
(5.3 mM)
Pertama, hipoksia jaringan di fase awal dari sepsis mungkin karena heterogen
perfusi (stagnan hipoksia) [8], yang mungkin tidak setuju untuk transfusi RBC.
Kedua, disimpan sampai mungkin tidak memberikan oksigen sebagai efisien sebagai
sel-sel asli, mungkin karena perubahan biokimia dan rheological dari suspensi RBC
ex vivo, yang disebut penyimpanan lesi [9,10]. Ketiga, sel-sel organ mungkin mampu
mengeksploitasi peningkatan oksigen ketegangan akibat perubahan mitokondria dan
hipoksia seperti sitopatik [11] tidak akan setuju untuk peningkatan DO2 secara umum
[12,13].
Selain itu, suspensi RBC mungkin memiliki sifat imunomodulator, yang bisa
berbahaya bagi pasien dengan sepsis [14,15].
Pencobaan dua randomising pasien dewasa dengan sepsis, untuk RBC
transfusi strategi yang berbeda telah menunjukkan hasil yang berbeda. Sidang oleh
sungai dan rekan mengindikasikan ketahanan hidup meningkat dengan protokol
sasarannya diarahkan awal yang kompleks (tujuan menjadi oksigen vena sentral
saturasi (ScvO2) 70%) termasuk RBC transfusi. Kematian adalah 31% dengan terapi
sasarannya diarahkan awal versus 47% di kontrol, tapi peran RBC transfusi adalah
jelas karena transfusi diberikan hanya jika hipoperfusi bertahan setelah inisiasi
ventilasi mekanik, cairan dan pemberian obat inotropik [16]. Di sisi lain, kebutuhan
transfusi kritis peduli (TRICC) percobaan randomising 838 diresusitasi dan pasien
ICU normovolaemic untuk memicu transfusi 7 g/dl (4.3 mM) (ketat) atau 10 g/dl (6.2
mM) (liberal) menemukan ada perbedaan yang signifikan dalam hasil utama ukuran
30 hari kematian antara dua kelompok [17]. Rumah sakit kematian adalah lebih tinggi
pada pasien ditransfusikan secara bebas, yang juga mempunyai signifikan lebih
kardiopulmoner komplikasi di ICU daripada orang-orang dalam kelompok ketat.
Analisis subkelompok standar ditunjukkan kematian yang lebih rendah dalam
kelompok transfusi restriktif di muda (usia < 55 tahun) dan pasien sakit berat kurang
(fisiologi akut dan kronis kesehatan evaluasi (APACHE) II - Skor < 20).
Hasil percobaan ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati, karena
dimasukkannya direncanakan 1.600 pasien tidak tercapai karena lambat perekrutan.
Populasi pasien mungkin tidak perwakilan untuk pasien ICU secara umum karena
penyakit kardiovaskular lebih umum pada pasien dikecualikan daripada di disertakan.
Dengan demikian, potensi dampak negatif dari transfusi restriktif praktek pada pasien
jantung mungkin tidak telah ditemukan. Selain itu pasien ditransfusikan dengan bebas
leukodepleted sel disimpan dalam suspensi sitrat, sehingga sulit untuk menyesuaikan
hasil praktek klinis hari ini, dimana pra-penyimpanan leukodepleted darah yang
banyak digunakan. Akhirnya, semua pasien diresusitasi dan dianggap normovolaemic
oleh dokter ketika acak dan karena itu kurang mungkin untuk memiliki jaringan
hipoperfusi.
 Review cochrane yang diterbitkan di 2012 [18] menemukan 19 acak uji klinis,
melibatkan 6264 pasien, meneliti efek dari transfusi ambang pada variabel hasil yang
berbeda. Tiga pencubaan termasuk pasien perawatan intensif dan salah satu dari ini
pada pasien Pediatri. Sebagian besar data kematian (52%) datang dari TRICC sidang
[17]. Dalam tinjauan ini, transfusi restriktif strategi ini tidak meningkatkan tingkat
kejadian buruk (, kematian, jantung peristiwa, ischemia infark miokard, stroke, radang
paru-paru dan thromboembolism) dibandingkan dengan strategi transfusi liberal.
Selanjutnya transfusi restriktif strategi dikaitkan dengan pengurangan yang signifikan
dalam tingkat infeksi dan kematian rumah sakit tetapi tidak 30 hari kematian. Para
penulis review Cochrane menyimpulkan bahwa bukti saat ini mendukung penggunaan
strategi transfusi restriktif untuk sebagian besar pasien, termasuk pasien dengan pra-
ada penyakit kardiovaskular, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengevaluasi efek dari transfusi restriktif pada pasien risiko tinggi.
Diambil bersama-sama, RBC transfusi untuk pasien dengan mengalami septic
shock tetap kontroversial karena khasiat yang penting dan pertanyaan keamanan yang
telah tidak tegas dibahas dalam uji coba sebelumnya. Optimal Hb dipandu transfusi
strategi yang outbalances risiko dan manfaat tetap akan didirikan di ini subkelompok
pasien risiko tinggi.

Tujuan
Tujuan sidang TRISS adalah untuk menilai efek dari dua didefinisikan dengan
baik Hb memicu dipandu transfusi strategi pada angka mortalitas dan morbiditas pada
pasien ICU dengan mengalami septic shock.

Metode / desain
Metode ini adalah multicentre percobaan dengan komputer dihasilkan alokasi
urutan, terpusat berlapis randomisation, tersembunyi alokasi, dan buta hasil penilaian
pasien mengalami septic shock. Pasien akan bertingkat dengan pusat dan dengan ada
atau tidaknya hematologikal dilaporkan keganasan dan acak 1:1 hingga RBC transfusi
Hb 7 g/dl (4.3 mM) atau Hb 9 g/dl (5.6 mM). Stratifikasi kedua variabel ini dipilih
karena pasien-pasien ini memiliki tingkat kematian sangat tinggi (70% di 90 hari di
6S sidang [19]) dan hanya akan disertakan di beberapa situs percobaan. Oleh karena
itu, Pusat stratifikasi sendirian tidak dapat memastikan distribusi setara dari pasien ke
dua lengan percobaan.
Hipotesis
Bukti yang ada saat ini tidak cukup untuk mendukung kedua strategi transfusi
restriktif maupun liberal pada pasien ICU dengan syok septik yang menggaris-bawahi
keperluan untuk percobaan ini. Pemicu transfusi dipilih untuk percobaan ini adalah
baik dalam jangkauan dari praktek transfusi saat ini. Kami tidak memiliki harapan
apriori pada superioritas/inferioritas salah satu strategi transfusi dalam sidang ini.
Namun, strategi transfusi restriktif pada pasien syok septik memiliki potensi untuk
mengurangi risiko relatif kematian sebesar 20% (pengurangan risiko mutlak 9%)
dibandingkan dengan strategi liberal berdasarkan subkelompok pasien dengan infeksi
berat di TRICC sidang [17].

Percobaan intervensi
Terdaftar pasien diberikan transfusi RBC ketika mereka mencapai tingkat
ditugaskan memicu mereka (Hb 9 g/dl (5.6 mM) atau 7 g/dl (4.3 mM)) selama
seluruh masa tinggal ICU maksimum 90 hari setelah randomisation. Setelah
pelepasan ICU atau 90 hari setelah transfusi randomisation diberikan pada
kebijaksanaan dokter meskipun kelompok alokasi. Jika pasien adalah tidak ICU
dalam 90 boleh masuk ke: hari setelah randomisation, nilai memicu Hb ditetapkan
pada randomisation akan digunakan kembali tanpa readmission mendiagnosa atau
status.
Sel darah merah akan ditransfusikan sebagai satu unit, diikuti oleh baru Hb
penilaian oleh titik perawatan pengujian dalam waktu 3 jam penghentian unit
ditransfusikan terakhir atau sebelum inisiasi transfusi baru. Semua intervensi lain
akan di kebijaksanaan dokter.
Pilihan dua transfusi pemicu didasarkan pada data dari studi pengamatan yang
mewakili praktek transfusi saat ini pada pasien syok septik di Scandinavia [5,20]
[gambar 1].
Transfusion trigger levels in Denmark. The figure shows the lowest haemoglobin
level measured 0 to 2 hours before red blood cell (RBC) transfusion in 213
consecutive septic shock patients in 7 Danish ICUs. The data represent 358 transfused
units of saline-adenine-glucose-mannitol (SAGM) [20]. To convert values in mM to
g/l multiply with 1.6.
Holst et al. Trials 2013 14:150 doi:10.1186/1745-6215-14-150

Semua situs percobaan akan menggunakan prestorage leukodepleted sampai

ditangguhkan di saline adenin glukosa manitol (SAGM). Intervensi akan diberikan
sebagai infus intravena setelah memastikan bahwa kecocokan Penerima dan donor
darah telah dilaksanakan. Jumlah yang tepat darah (ml) di setiap unit dan jumlah yang
tepat darah transfusi akan dicatat oleh staf klinis pada lembar pendaftaran transfusi
ketika SAGM transfusi dimulai dan diakhiri.

Seiring pengobatan / perawatan.

Semua intervensi lain akan di kebijaksanaan dokter.
Kriteria inklusi.
Dewasa (umur 18 tahun atau di atas) pasien ICU yang:
Memiliki anemia (Hb 9 g/dl (5.6 mM)) dan
Memenuhi kriteria untuk mengalami septic shock [lihat penuh kriteria dalam
file tambahan 1] [21]:
o memenuhi kriteria sindrom (Sir) respons peradangan sistemik
setidaknya dua dalam 24 jam terakhir [22] dan
o memiliki fokus diduga atau diverifikasi infeksi dan
o memiliki hipotensi (arteri sistolik atau berarti darah mmHg tekanan
90 atau 70 mmHg, masing-masing) meskipun terapi cairan atau
memerlukan infus vasopressor inotropik agen untuk menjaga tekanan
darah.

Kriteria pengecualian.
Pasien yang memenuhi satu atau lebih dari kriteria berikut tidak akan dimasukkan:
Didokumentasikan keinginan terhadap transfuse
Sebelumnya SAR dengan produk darah (kecuali terkait transfusi kelebihan
beban sirkulasi (TACO))
Kehadiran berkelanjutan miokard ischemia saat randomisation ((didefinisikan
sebagai: 1) pasien yang didiagnosis dengan:) infark miokard akut (infark
miokard elevasi ST atau infark miokard elevasi ST bebas) atau b) tidak stabil
angina Pektoris selama masuk rumah sakit saat ini, menurut kriteria klinis
pengaturan tersebut (misalnya, ditinggikan biomarker, tanda iskemik pada
ECG, kehadiran klinis) dan 2) pasien telah menerima pengobatandimulai pada
saat ini masuk rumah sakit, sebagai akibat dari ini (reperfusi strategi
(PCI/Simtoma paraklinis) atau dimulai/peningkatan antitrombotik obat
pengobatan))
Ganas perdarahan saat randomisation didefinisikan sebagai: (1) adanya
penyakit syok, sebagai dihakimi oleh penelitian atau staf klinis OR (2)
perlunya prosedur bedah, termasuk Endoskopi untuk mempertahankan kadar
Hb
RBC transfusi selama saat masuk ICU, diberikan sebelum randomization
Penarikan dari aktif terapi atau kematian otak
Luka bakar akut terlepas dari tingkat keparahan atau total membakar luas
permukaan
 Kurangnya persetujuan (di Swedia, Norwegia, Finlandia dan Islandia
persetujuan didapat dari kaumnya sebelum randomisation; di Denmark
tertunda persetujuan didapat dari kaumnya dan dokter umum setelah
randomisation), [gambar 2].

Figure 2 Transfusion requirements in septic shock (TRISS) trial flow diagram.

Randomisation.
Pemeriksaan dan randomisation yang terpusat, web berbasis, dan dapat
diakses 24 jam sepanjang menurut daftar alokasi, stratifikasi variabel dan berbagai
ukuran blok diciptakan oleh Kopenhagen sidang Unit (CTU) dan disimpan rahasia
dari para peneliti untuk memungkinkan langsung dan tersembunyi alokasi untuk
intervensi.

Ukuran hasil utama

 Kematian 90 hari pasca pengacakan

Ukuran hasil sekunder

Kematian dalam periode observasi seluruh melaporkan pada hari ke 28, 6
bulan dan 1 tahun setelah pengacakan pasien terakhir
Mendukung kehidupan di hari ke-5, 14 dan 28 pos pengacakan sebagai
penggunaan ventilasi mekanik, penggantian ginjal atau vasopressor / terapi
inotropik [23]
o Efek samping yang parah di ICU termasuk anafilaksis / alergi,
hemolisis akut, transfusi terkait cedera paru akut (trali), dan transfusi
terkait kelebihan sirkulasi (TACO)
o Peristiwa iskemik di ICU termasuk myocardial- akut, cerebral-,
intestinal- dan anggota tubuh iskemia perifer akut
o Hari hidup dan keluar dari rumah sakit
o Hari hidup tanpa ventilasi mekanik dalam 90 hari setelah pengacakan
o Hari hidup tanpa dialisis / maka hemofiltrasi dalam 90 hari setelah
pengacakan
o Hari hidup tanpa vasopressor / terapi inotropik dalam 90 hari setelah
pengacakan
o Kualitas yang berhubungan dengan kesehatan hidup (HRQOL) untuk
Denmark pasien dinilai menggunakan fisik dan mental Komponen
Ringkasan (PCS dan MCS) sejumlah negara Short Form kuesioner
survei kesehatan tertentu (SF-36 [24,25]) satu tahun setelah
pengacakan

Membutakan
Ini tidak akan layak untuk menutupi strategi transfusi ditugaskan dari penyedia
layanan kesehatan. Akibatnya, staf klinis merawat pasien akan menyadari alokasi dan
berkorelasi Bias intervensi serta mekanisme Bias lainnya yang mungkin tidak dapat
dikendalikan. Namun, informasi apakah hasil utama kematian terjadi akan diperoleh
melalui Registry Sipil Nasional segera sebelum analisis sementara dan data akhir
analisis. Dengan demikian, kemudi anggota komite atau penyidik akan memiliki
pengetahuan untuk memungkinkan mereka untuk membandingkan variabel hasil
dengan intervensi kelompok allokasi untuk setiap pasien. Sidang statistik independen
juga akan buta untuk alokasi selama analisis. Informasi tentang hasil sekunder,
kecuali kematian jangka panjang, akan disediakan oleh para peneliti lokal dari catatan
pasien, tetapi statistik yang melakukan analisis akhir akan buta untuk alokasi. Para
anggota komite data dan keamanan pemantauan (DMSC) akan tetap buta kecuali
mereka meminta sebaliknya dan setelah analisis sementara telah memberikan indikasi
yang kuat dari salah satu intervensi yang menguntungkan atau merugikan.

Penarikan peserta.
Pasien dapat ditarik dari percobaan setiap saat jika persetujuan ditarik oleh orang
(s), yang telah memberikan persetujuan proxy atau oleh pasien.
Orang (s) menuntut penarikan dari intervensi sidang akan meminta izin untuk
melanjutkan pendaftaran data. Dalam hal pasien tidak melarang memperoleh
informasi tentang ukuran hasil utama, maka akan diperoleh secara terpusat. Dengan
demikian, mungkin ada jenis berikut penarikan :
Dari intervensi hanya (memungkinkan untuk semua data pendaftaran dan
tindak lanjut)
Dari intervensi dan pendaftaran lebih lanjut (tapi mempertahankan data yang
sudah terdaftar dan penilaian hasil terpusat)
Dari intervensi, pendaftaran lebih lanjut, menindaklanjuti, dan sebelumnya
terdaftar data yang menuntut penghapusan data sudah terdaftar. Hanya pasien
dapat menuntut penghapusan data sudah terdaftar dan hanya jika pasien tidak
menyetujui sebelumnya.

Jika pasien menolak penggunaan data, kita berkewajiban untuk menghapus semua
data. Kami berharap beberapa penolakan tersebut dan bahwa persidangan akan
berlanjut sampai ukuran sampel penuh telah mencapai untuk mempertahankan
kekuatan statistik tanpa lanjut melanggar skema pengacakan [19].

Pasien yang ditransfer ke ICU lain akan ditarik dari protokol transfusi.
Namun, jika ICU baru adalah situs percobaan aktif, transfusi Hb memicu tingkat yang
dialokasikan akan dipertahankan di ICU baru ini. Dalam kasus apapun, pasien yang
dipindahkan ke ICU lain akan ditindaklanjuti untuk mengukur hasil utama.

Suspensi protokol.
Protokol mungkin sementara ditangguhkan untuk setiap pasien, pada
kebijaksanaan dokter menghadiri, dalam kasus [lihat file tambahan 2 untuk rincian] :
 Hidup-mengancam perdarahan atau
Peristiwa iskemik

Setelah stabilisasi dalam hal ini, pasien akan kembali masuk protokol. Untuk non
mengancam pendarahan, termasuk prosedur bedah hidup, protokol akan
dipertahankan.

Efek samping yang parah.

Efek Samping yang serius akan didaftarkan dan [lihat file tambahan 3 untuk
rincian]:
Anafilaksis / alergi
Komplikasi hemolitik parah
Transfusion associated acute lung injury (TRALI)
Transfusion associated circulatory overload (TACO)
Pasien yang mengalami SAR tidak akan ditarik dari protokol percobaan.

Penggunaan HES.
The Pati Skandinavia baru selesai untuk berat Sepsis / Septik Syok (6S) trial
menunjukkan secara signifikan meningkatkan mortalitas (51% berbanding 43%, P =
0,03) dan penggunaan terapi pengganti ginjal (RRT) (22% berbanding 16%, P = 0,04)
pada pasien dengan sepsis berat atau syok septik yang menerima HES 130 / 0.42
dibandingkan dengan mereka yang menerima Ringer asetat [18]. Temuan ini
didukung oleh uji coba baru lainnya [26,27]. Oleh karena itu, kami melarang
penggunaan semua persiapan pati (yaitu, VoluvenTM, TetraspanTM sebagainya)
dalam sidang Triss.

Statistik.
Untuk studi ini, 2 500 pasien akan diperlukan untuk menunjukkan 9%
mutlak perbedaan risiko kematian 90 hari (pengurangan risiko relatif 20% dengan
transfusi membatasi antara pasien dengan infeksi berat dalam sidang TRICC) dan
mortalitas dari 45% (diperoleh dari 41% di Timur Denmark Septic shock Cohort [28]
dan 51% dalam kelompok kemudian pasien syok septik di Denmark ICU [29], alpha
0,05 (dua sisi) dan kekuatan 80% (1-beta). Trial Sequential Analisis [30]
menunjukkan bahwa setidaknya kesenjangan informasi dari 1.000 pasien dapat
diharapkan asumsi 19% pengurangan risiko relatif kematian, dan keragaman yang (D-
square) 0%, dan persentase acara kontrol 11% seperti yang ditemukan dalam analisis
meta tradisional percobaan yang relevan. Sebuah tipe 1 dan 2 tingkat kesalahan 5%
dan 10%, masing-masing, yang digunakan untuk percobaan analisis sekuensial [lihat
file tambahan 4].
Analisis primer akan dengan niat untuk mengobati membandingkan dua
kelompok dengan analisis regresi logistik untuk ukuran hasil biner disesuaikan
dengan variabel stratifikasi (situs dan adanya penyakit hematologis). Tes Chi-square
disesuaikan untuk perbedaan hasil biner akan dilakukan sebagai analisis co-primer.

Kami akan melakukan per protokol analisis hasil primer dan sekunder hasil
yang paling penting termasuk pasien dengan satu atau lebih pelanggaran protokol
utama [lihat file tambahan 5]. Software SAS, versi 9.3 (Cary, NC, AS) akan
digunakan untuk pengelolaan data dan analisis.

Analisis Sementara.
Analisis sementara akan dilakukan ketika nomor pasien 500 telah diikuti
selama 90 hari [lihat file tambahan 6 untuk rincian].
The DMSC independen akan merekomendasikan berhenti atau menghentikan
persidangan jika menemukan:
Sebuah kelompok perbedaan dalam ukuran hasil utama P &lt;0.001 (kriteria
Haybittle-Peto) [31,32]. Jika analisis data sementara dari 500 pasien
memenuhi kriteria Haybittle-Peto dimasukkannya pasien lanjut akan berhenti
dan analisis termasuk pasien secara acak selama periode analisis akan
dilakukan. Jika analisis kedua ini juga memenuhi kriteria Haybittle-Peto atau
jika kelompok batas pemantauan berurutan mencapai DMSC akan
merekomendasikan menghentikan sidang.
Hasil dari uji coba lain yang dikombinasikan dengan analisis sementara dari
Triss percobaan menunjukkan manfaat yang jelas atau bahaya dengan transfusi
sel darah merah dalam meta-analisis dengan menggunakan uji analisis
sekuensial [30] dengan keragaman disesuaikan ukuran informasi yang
diperlukan [33] didasarkan pada apriori pengurangan risiko relatif dari 10%,
tipe 1 tingkat keseluruhan kesalahan 5% dan tingkat kesalahan tipe 2 sebesar
20% (kekuatan 80%) dan kontrol persentase proporsi peristiwa 45%.
Intervensi akuntabilitas.
Setiap pasien akan dialokasikan lembar pendaftaran transfusi. Ini akan
disimpan di situs di situs file induk. Lembar pendaftaran transfusi akan mencakup
allo- yang berdedikasi nomor skrining pasien, waktu inisiasi transfusi dan satuan
volume.

Pendaftaran.
Data akan didaftarkan ke dalam bentuk laporan kasus berbasis web elektronik
(eCRF) dari catatan pasien (sumber data) oleh personel situs percobaan. The CTU
bekerjasama dengan penyidik koordinasi akan membangun database percobaan dari
ekspor data dari eCRF. Kertas CRF akan digunakan dalam kasus kesulitan teknis.
Setiap penyimpangan dari protokol akan ditangkap baik dalam eCRF atau catatan ke
file. Pendaftaran data dilakukan pada setiap situs yang berpartisipasi dengan terlatih
secara personal.

Data berikut akan didaftarkan.

Pre-pengacakan dan dasar karakteristik karakteristik dasar pasien (nomor
identifikasi nasional atau tanggal lahir dan situs inklusi (tergantung pada hukum
nasional), jenis kelamin, berat badan diperkirakan, dicurigai atau dikonfirmasi tempat
infeksi, pembedahan selama masuk saat (Darurat, elektif atau tidak), tanggal masuk
ke rumah sakit dan tanggal dan waktu masuk ke ICU dan dari mana pasien adalah
admit- ted ke ICU, co-morbiditas (keganasan hematologis atau tidak (dinilai pada
screening), paru obstruktif kronik penyakit, asma atau penyakit paru-paru kronis
lainnya atau tidak, penyakit kardiovaskular atau tidak (Didefinisikan oleh riwayat
infark miokard akut, stabil / tidak stabil angina pektoris, intervensi koroner
sebelumnya (CABG atau PCI), gagal jantung kronis (NYHA kelas 3 sampai 4) [34],
penyakit pembuluh darah (seperti sebelumnya sentral (aorta atau iliac) atau vaskular
perifer intervensi) atau stroke iskemik (termasuk infark dan sementara iskemia
serebral) dan penggunaan RRT.
24 jam sebelum pengacakan terendah / tertinggi kadar Hb, volume komponen
darah yang ditransfusikan (ditetapkan sebagai sel darah merah, plasma dan trombosit),
nilai terendah ScvO2, nilai tertinggi p-laktat dan data untuk Sederhana akut Fisiologi
Score (SAPS) 2 [35 ] dan Kegagalan Organ Sepsis terkait Assessment (SOFA) scoring
[36].
Setiap hari selama seluruh ICU tinggal Hb-level (minimum harian, maksimum
dan jumlah penilaian), volume produk ditransfusikan darah (sel darah merah, plasma
dan trombosit), waktu untuk memulai transfusi sel darah merah, satuan ID, waktu
penyimpanan darah, cairan dalam / output, terapi pengganti ginjal atau tidak,
vasopressor / infus inotropik atau tidak, ventilasi mekanik atau tidak, PaO2 terendah /
FiO2, ScvO2 terendah, tertinggi p-laktat, operasi atau tidak, pendarahan, kejadian
iskemik, efek samping yang parah (SAR), dan keputusan tidak resusitasi dalam kasus
serangan jantung.
90 hari setelah pengacakan Status Kelangsungan Hidup dan status dari rumah
sakit yang diperoleh dari rumah sakit atau catatan sipil, dan tanggal kematian jika
pasien telah meninggal.
Hari terakhir dari salah satu intervensi berikut jika pasien keluar dari sidang
ICU menerima salah satu dari terapi penggantian ginjal, vasopressor / infus inotropik
dan ventilasi mekanis. Kami berencana untuk melakukan analisis kematian penting
bagi semua pasien secara acak dengan tindak lanjut untuk setiap pasien dari 90 hari,
analisis primer akan menjadi analisis regresi logistik disesuaikan dengan variabel
stratifikasi. Selanjutnya, kami berencana untuk melakukan analisis kelangsungan
hidup termasuk Kaplan-Meier memperkirakan dalam total waktu pengamatan. Itu
sampai pasien acak lalu telah diikuti selama 3 bulan. Dalam total waktu pengamatan
kami juga akan melakukan analisis bahaya proporsional disesuaikan (analisis regresi
Cox), memberikan kriteria tentang bahaya proporsional terpenuhi, menyesuaikan
untuk semua pra-ditentukan co-variates tercantum dalam protokol [37-39].

Dua belas bulan setelah statusnya pengacakan kelangsungan hidup yang

diperoleh dari rumah sakit atau catatan sipil dan tanggal kematian jika pasien sudah
meninggal. Hari membutuhkan dukungan kehidupan (ventilasi mekanik, penggantian
ginjal atau vasopressor / terapi inotropik) dalam korban Status yang diperoleh dari
rumah sakit atau catatan sipil. Kualitas yang berhubungan dengan kesehatan hidup
dalam selamat diperoleh posting SF-36 kuesioner yang diikuti oleh kontak telepon
jika pasien tidak menjawab.

Penanganan data dan pencatatan.

 Data akan ditangani sesuai dengan lembaga perlindungan data negara-negara
yang berbeda. Semua catatan asli (termasuk formulir persetujuan, eCRFs, dan
korespondensi yang relevan) akan diarsipkan di lokasi sidang atau di CTU selama 15
tahun. Elektronik file database bersih sidang akan diungkapkan dan disampaikan ke
Denmark Data Arsip dan dipelihara selama 15 tahun.

Pemantauan.
Pemantauan akan mematuhi praktek klinis yang baik (GCP [40]) prinsip dan
dilakukan sesuai dengan rencana yang telah ditetapkan pemantauan termasuk hal-hal
berikut:
Kunjungan inisiasi di semua situs
Untuk semua pasien: terdokumentasi informed consent
Untuk semua pasien hasil Primer menurut pendaftar nasional atau rumah sakit
Untuk 100 pasien menjadi dua pasien pertama di masing-masing
Situs percobaan, dan dua pasien lain yang dipilih secara acak di setiap lokasi
percobaan terdokumentasi pengiriman atau non-delivery di eCRF intervensi
sesuai dengan protokol dibandingkan dengan sumber data yang pasien catatan
rumah sakit
The koordinasi pusat akan terus memantau semua eCRFs terpenuhi sesuai
dengan protocol
Kunjungan terminasi di semua situs mendokumentasikan informed consent
untuk semua peserta.

Pemantauan terpusat hari ke hari eCRF dan kepatuhan terhadap protokol

(misalnya, kemampuan individu pusat untuk memberinya transfusi ditetapkan
transfusi nilai hanya) akan dilakukan oleh penyelidik koordinasi atau delegasi nya.
Kunjungan tambahan akan dibuat ke situs yang dipilih jika Komite Pengarah
menemukan ini diperlukan berdasarkan pemantauan temuan.

Pertimbangan etis.
Persidangan akan dilakukan dalam kepatuhan untuk versi Deklarasi Helsinki
[41] dan standar GCP. Pemeriksaan pasien hanya akan mulai setelah persetujuan oleh
etika Komite dan data badan perlindungan di negara-negara tempat sidang.
 Ada tidak ada bukti konklusif dari RCTs pada potensi manfaat atau risiko
RBC transfusi pada orang dewasa dengan mengalami septic shock. RBC transfusi
adalah bagian dari perawatan saat ini mengalami septic shock, dan nilai-nilai Hb-
pemicu yang dipilih untuk sidang hadir baik dalam diamati dalam praktek klinis.
Dengan demikian, peserta tidak akan terkena risiko yang diketahui ketika dimasukkan
ke dalam persidangan.
Selain itu, pertanyaan penelitian dalam kepentingan publik dan desain
percobaan akan menyediakan data bermakna dengan potensi untuk mencapai
signifikansi Statistik dan karena itu menyebabkan penerimaan atau penolakan
hipotesis null.
Etis persetujuan. Pada 8 Januari 2013 penelitian telah disetujui oleh:
(Denmark) De Videnskabetiske Komiteer - Region Hovedstaden (H-3-2011-114);
(Swedia) Regionala etikprvningsnmnden saya Stockholm (2011/2:8) (2012 814-
32); (Norwegia) Og Regionale Komiteer untuk Medicinsk Helsefaglig
Forskningsetikk (2011/2270/REK vest); (Finlandia) Tampereen Yliopistollisen
Sairaalan Erityisvastuualueen Alueellinen Eettinen Toimikunta (R12269).

Persetujuan.
Mayoritas pasien yang dinilai pendaftaran dalam sidang akan mampu
memberikan persetujuan karena sakit parah atau sebagai akibat pengobatan (sedasi).
Beberapa pasien akan jadi acak dan terdaftar sebelum memperoleh persetujuan jika
berlaku oleh hukum nasional dan setelah persetujuan oleh Komite etika untuk masing-
masing ICU berpartisipasi.
Ada tidak ada alternatif untuk pendekatan ini sebagai model syok septik tidak
relevan klinis yang ada dan pasien tidak sadar memiliki kombinasi dari infeksi berat,
kejutan dan organ tubuh.
Selanjutnya, syok septic adalah kondisi mengancam kehidupan yang akut dan
cepat memprakarsai resusitasi sesuai pedoman [1] penting untuk memberikan pasien
kesempatan terbaik untuk bertahan hidup. Karena itu akan menjadi tidak dapat
diterima untuk inisiasi keterlambatan pengobatan sambil menunggu persetujuan.
Sesegera mungkin setelah pendaftaran proxy persetujuan akan diperoleh dari
pasien kaumnya atau petugas medis dokter umum/regional kesehatan menurut hukum
nasional. Pasien yang mendapatkan kembali kesadaran, akan diminta untuk
persetujuan sesegera mungkin.

Durasi.
pasien dari 31 Skandinavia ICU diharapkan dimasukkan selama periode 2-
tahun inklusi mulai Desember 2011. Berdasarkan data dari 6S percobaan realistis
untuk menyertakan berarti dua pasien per ICU per bulan [19] [gambar 3].

Figure 3 Trial status. Print from the transfusion requirements and septic hock (TRISS) electronic Case Record Form showing the trial status on 19

April 2013.a

Rencana rendah perekrutan.

Dalam kasus rendah perekrutan kami akan melibatkan situs percobaan baru
untuk mencapai tujuan termasuk 1.000 pasien dalam jangka waktu 2 tahun.

Rekan pendaftaran.
Kita akan menilai kelayakan pasien termasuk dalam sidang TRANSFUSE
(pengenal ClinicalTrials.gov: NCT01 638416) tetapi tidak termasuk dalam sidang
timbul pasien (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00975793).

Timeline
 2011: protokol, persetujuan dari Komite etika, pengembangan alat uji (eCRF
dan randomisation sistem)
2012-2013: dimasukkannya pasien
Pertengahan tahun 2013: Interim analisis
2014: database diharapkan ditutup pada bulan Maret 90 hari setelah masuknya
pasien terakhir. Analisis data dan menulis naskah akan pada bulan April diikuti
oleh pengajuan untuk publikasi segera sesudahnya

Organisasi percobaan.
Percobaan ini adalah penyelidik dimulai sebagai program penelitian
kolaboratif antara Skandinavia kritis perawatan uji kelompok, Rigshospitalet,
Kopenhagen sidang Unit dan 31 ICU di semua negara-negara Nordik. [Gambar 4]

Rencana publikasi.
Sidang terdaftar www.clinicaltrials.gov. Setelah percobaan selesai utama
naskah akan diserahkan kepada salah satu jurnal klinis besar tanpa hasil, dan hasil
akan dalam hal apapun diterbitkan di halaman rumah SCCTG. Komite Pengarah akan
memberikan kepengarangan dalam kepatuhan terhadap pedoman Vancouver [42] dan
jumlah pasien yang terdaftar oleh penyidik individu. Jika seorang penyelidik
percobaan situs untuk mendapatkan kepengarangan, situs telah menyertakan 25 pasien
atau lebih. Jika situs mencakup 50 pasien atau lebih, dua authorships akan diberikan
per situs percobaan, 75 pasien akan memberikan tiga authorships per situs sidang dan
seterusnya.

Keuangan.
TRISS sidang ini didanai oleh Dewan Denmark strategis penelitian (09-
066938) dan Kopenhagen University Hospital, Rigshospitalet. Sumber-sumber
pendanaan akan memiliki tidak mempengaruhi desain percobaan, percobaan perilaku,
penanganan data, analisis data, atau publikasi.

Perspektif.
Sepsis berat mempengaruhi jutaan pasien di seluruh dunia dengan tingkat
tinggi komplikasi dan kematian. Hasil perbedaan antara terapi untuk sepsis karena itu
akan memiliki dampak besar pada kesehatan global dan biaya perawatan kesehatan.
Sejauh peneliti sadar, tidak RCTs lainnya menilai efek atau keselamatan RBC
transfusi pada pasien mengalami septic shock.

Diskusi.
Melakukan sidang TRISS ini sejalan dengan recommenda-tions 2012
diperbarui Cochrane reviu [18] dan American Association of darah bankir pedoman
[43], yang kedua menyatakan perlunya uji menilai efek dari transfusi pemicu dalam
populasi risiko tinggi.
Sidang TRISS dapat menjembatani kesenjangan antara praktek klinis dan
bukti-bukti yang menyediakan data sangat dibutuhkan pada efektivitas dan keamanan
RBC transfusi untuk pasien dengan mengalami septic shock. Para peneliti percobaan
TRISS memiliki difasilitasi jaringan Skandinavia ICU mendaftarkan sejumlah besar
pasien mengalami septic shock.

Status percobaan.
Pasien pertama adalah acak 3 Desember 2011. Seperti 19 Maret 2013 31 ICU
berpartisipasi, 779 pasien telah ditayangkan, dan 578 pasien telah acak. Etis
persetujuan di Islandia tertunda, dan kami berharap situs percobaan baru 2-3 untuk
dimulai pada bulan berikutnya.
 References

1. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, Sevransky JE,
Sprung CL, Douglas IS, Jaeschke R, Osborn TM, Nunnally ME, Townsend SR,
Reinhart K, Kleinpell RM, Angus DC, Deutschman CS, Machado FR, Rubenfeld GD,
Webb S, Beale RJ, Vincent J-L, Moreno R: Surviving Sepsis Campaign: international
guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care
Med 2013, 39:165228.
2. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A: Anemia and blood
transfusion in critically ill patients. JAMA 2002, 288:14991507.
3. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, Fink MP, Levy MM, Abraham E: The CRIT
Study: Anemia and blood transfusion in the critically illcurrent clinical practice in
the United States. Crit Care Med 2004, 32:3952.
4. Finfer S, Liu B, Taylor C, Bellomo R, Billot L, Cook D: Resuscitation fluid use in
critically ill adults: an international cross-sectional study in 391 intensive care units.
Crit Care 2010, 14:R185.

5. Perner A, Smith SH, Carlsen S, Holst LB: Red blood cell transfusion during septic
shock in the ICU. Acta Anaesthesiol Scand 2012, 56:718723.

6. Trzeciak S, Dellinger RP, Parrillo JE, Guglielmi M, Bajaj J, Abate NL: Early
microcirculatory perfusion derangements in patients with severe sepsis and septic
shock: relationship to hemodynamics, oxygen transport, and survival. Ann Emerg
Med 2007, 49:8898.

7. Napolitano LM, Corwin HL: Efficacy of red blood cell transfusion in the critically
ill. Crit Care Clin 2004, 20:255268.
8. Goldman D, Bateman RM, Ellis CG: Effect of decreased O2 supply on skeletal
muscle oxygenation and O2 consumption during sepsis: role of heterogeneous
capillary spacing and blood flow. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 290:H2277
H2285.

9. Triulzi DJ, Yazer MH: Clinical studies of the effect of blood storage on patient
outcomes. Trans Aphe Sci 2010, 43:95106.

10. Frenzel T, Westphal-Varghese B, Westphal M: Role of storage time of red blood

cells on microcirculation and tissue oxygenation in critically ill patients. Curr Opin
Anaes 2009, 22:275280.

11. Fink MP: Bench-to-bedside review: Cytopathic hypoxia. Crit Care 2002, 6:491
499.

12. Singer M: Mitochondrial function in sepsis: acute phase versus multiple organ
failure. Crit Care Med 2007, 35:S441S448.

13. Sjovall F, Morota S, Hansson MJ, Friberg H, Gnaiger E, Elmer E: Temporal

increase of platelet mitochondrial respiration is negatively associated with clinical
outcome in patients with sepsis. Crit Care 2010, 14:R214.

14. Benson AB, Moss M, Silliman CC: Transfusion-related acute lung injury
(TRALI): a clinical review with emphasis on the critically ill. Br J Haematol 2009,
147:431443.

15. Pettila V, Westbrook AJ, Nichol AD, Bailey MJ, Wood EM, Syres G: Age of red
blood cells and mortality in the critically ill. Crit Care 2011, 15:R116.

16. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B: Early goal-

directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med
2001, 345:13681377.

17. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G,

Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E: A multicenter, randomized, controlled clinical
trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical
Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999,
340:409417.

18. Carson JL, Carless PA, Hebert PC: Transfusion thresholds and other strategies for
guiding allogeneic red blood cell transfusion.Coch Database Syst Rev 2012, 4,
CD002042.

19. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Aneman A,

Madsen KR, Mller MH, Elkjr JM, Poulsen LM, Bendtsen A, Winding R, Steensen
M, Berezowicz P, Se-Jensen P, Bestle M, Strand K, Wiis J, White JO, Thornberg KJ,
Quist L, Nielsen J, Andersen LH, Holst LB, Thormar K, Kjldgaard AL, Fabritius
ML, Mondrup F, Pott FC, Mller TP, et al: Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus
Ringer's acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012, 367:124134.

20. Rosland RG, Hagen MU, Haase N, Perner A: Clinical characteristics and
outcomes associated with blood transfusion in patients with septic shock. Intensive
Care Med 2011, 37:S6314.

21. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hebert PC, Cooper DJ:

Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic

shock. N Engl J Med 2008, 358:877887.22. American College of Chest

Physicians/Society of Critical Care Medicine

Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the
use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992, 20:864874.

23. Heyland DK, Muscedere J, Drover J, Jiang X, Day AG: Persistent organ
dysfunction plus death: a novel, composite outcome measure for critical care trials.
Crit Care 2011, 15:R98.

24. Ware JE Jr, Sherbourne CD: The MOS 36-item short-form health survey SF-36.
Conceptual framework and item selection. Med Care 1992, 30:473483.

25. Ware JE Jr: SF-36 health survey update. Spine (Phila Pa 1976) 2000, 25:3130
3139.

26. Guidet B, Martinet O, Boulain T, Philippart F, Poussel JF, Maizel J: Assessment of

hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0.4 vs. 0.9% NaCl
fluid replacement in patients with severe sepsis: The CRYSTMAS study. Crit Care
2012, 16:R94.