TERICO 11: CORTICOIDES.

La corteza de la glndula suprarrenal sintetiza toda clase de hormonas esteroideas: i) los

glucocorticoides cortisol y corticosterona en la zona fasciculada, ii) los
mineralcorticoides aldosterona y desoxicorticosterona en la zona glomerulosa, y iii) las
hormonas gonadales deshidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona en la
zona reticular. La liberacin de los corticoides de la zona fasciculada y de la zona
reticular es estimulada por la ACTH hipofisaria, la cual a su vez es estimulada por la
CRH hipotalmica. En cambio, la liberacin de los corticoides de la zona glomerulosa
es estimulada por la angiotensina II. El precursor es el colesterol que, en su mayor parte,
proviene de las lipoprotenas del plasma:

En algunas enfermedades endocrinas, las enzimas implicadas en las sntesis de

corticoides pueden presentar una actividad disminuida o nula. Si existen problemas con
la 21-hidroxilasa se ven incrementados los niveles de progesterona y de 17-
hidroxiprogesterona y, por ende, disminuidos los de aldosterona y los de cortisol. En
consecuencia se observa disminuida la absorcin de sodio e incrementada la de potasio.
La progesterona y la 17-hidroxiprogesterona en exceso son desviadas hacia la sntesis
de testosterona, pudiendo observarse virilizacin en las mujeres y desarrollo precoz de
los caracteres sexuales masculinos en los hombres. Si el fallo reside en la 11-
hidroxilasa, se acumulan 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona, y disminuyen
tambin los niveles de aldosterona y de cortisol. La disminucin de los niveles de
cortisol conlleva a la larga a la hipertensin. Por ltimo, la deficiencia de la 17-
hidroxilasa inhibe la conversin de progesterona en 17-hidroxiprogesterona,
disminuyendo as los niveles de hormonas sexuales (hipogonadismo) y vindose en
consecuencia incrementada la sntesis de aldosterona (hiperaldosteronismo).

GLUCOCORTICOIDES.

A partir del esteroide natural cortisol se han obtenido numerosos derivados sintticos
que mantienen algunas de sus propiedades y mejoran otras. Son estructuras
fundamentales para mantener o incrementar las propiedades ms caractersticas: i) en el
anillo A el grupo cetnico en C3, el doble enlace entre C4 y C5 y el doble enlace entre C1
y C2, b) en el anillo B, la metilacin en C6 y la fluoracin en C9, c) en el anillo C, la
funcin oxgeno en C11, y d) en el anillo D, la hidroxilacin en C17 y C21. La
hidroxilacin o la metilacin en C16 reduce la actividad mineralcorticoidea.
Los glucocorticoides son molculas liposolubles capaces de atravesar la membrana
plasmtica y sus efectos se deben a su interaccin con dos tipos de receptores nucleares:
el receptor glucocorticoide (GR) y el mineralcorticoide (MR). El GR humano adopta
dos formas: el GR que tiene la capacidad de unirse a la molcula esteroide, y el GR
que no se une al esteroide. El GR es un factor de transcripcin activado por ligando.
En ausencia del ligando, el receptor est localizado en el citoplasma como un complejo
proteico en unin con las protenas de choque trmico (HSP) 90, p60/Hop, HSP-70 y
HSP-40, y otras molculas chaperonas. En presencia del glucocorticoide, el receptor se
dimeriza e interacciona directamente con el ADN en los sitios de elementos de respuesta
glucocorticoide (GRE), promoviendo o inhibiendo la transcripcin gentica de diversas
protenas.
El factor de transcripcin NF-b normalmente se encuentra en el citoplasma de las
clulas del sistema inmune en forma inactiva formando un complejo con una protena
llamada inhibidor del NF-b (Ib), lo cual produce un impedimento estrico que frena
la entrada del NF-b al ncleo y de este modo impide la estimulacin de la
transcripcin de diversos genes. Diversos estmulos, como las citoquinas IL-1 y TNF-,
al actuar sobre receptores de membrana, activan una serie de enzimas y protenas
quinasa que fosforilan al Ib. El Ib fosforilado sufre un proceso de ubiquitinizacion,
que consiste en el progresivo deposito de ubiquitina sobre la molcula y finalmente con
la degradacin de la misma por proteasomas. De este modo NF-b libre se activa, puede
ser translocado al ncleo y comenzar la transcripcin de una amplia gama de genes que
poseen elementos respondedores a NF-b, (entre ellos genes de citoquinas y
quimoquinas, molculas de adhesin, receptores de citoquinas, molculas de
histocompatibilidad y otras). La inhibicin del NF-B es una de los efectos de los
glucocorticoides Este mecanismo de regulacin negativa en el que el GR acta por
medio de una interaccin protena-protena que supone la unin directa a factores de
transcripcin como el NF-B recibe el nombre de transrepresin.
La regulacin negativa promovida por los GR tambin puede tener lugar cuando el
receptor GR se asocia a GRE negativos que provocan la represin de la transduccin
gnica, debido quizs a la interferencia de la unin de factores esenciales de la
transcripcin. Este mecanismo se conoce con el nombre de cisrepresin y es
bsicamente el que explica la aparicin de los numerosos efectos adversos de los
glucocorticoides como consecuencia de la inhibicin de la transcripcin de protena
tales como la osteocalcina y la pro-opiomelanocortina.
Los glucocorticoides tambin actan estimulando la sntesis de otras protenas
antiinflamatorias, como la lipocortina I (inhibidora de la fosfolipasa A2), inhibidores de
leucoproteasas (involucradas en la sntesis de leucotrienos), e interleucina 10 (inhibidor
de la sntesis de citocinas). La regulacin positiva de los genes diana exige la fijacin
especfica de lo GR en la regin promotora de los genes, seguidos de la activacin o
induccin de la transcripcin gnica. Este mecanismo es denominado transactivacin.
En ausencia de transcripcin gnica, el ADN se encuentra firmemente enrollado gracias
a su unin a protenas histonas y no histonas. La activacin de protenas con actividad
histonas acetilasa produce la acetilacin de los residuos de lisina de las histonas y
promueve de este modo la descondensacin del ADN, posibilitando la transcripcin de
genes especficos. Por el contrario, la desacetilacin de las histonas promueve el
enrollamiento del ADN e inhibe la transcripcin. Los glucocorticoides presentan accin
acetiladora cuando se administran en dosis lo suficientemente elevadas.
Los glucocorticoides presentan numerosos efectos a distintos niveles:
i) Metabolismo: Los glucocorticoides incrementan la sntesis de glucgeno,
disminuyen la captacin de glucosa por las clulas de los tejidos y aumentan la
glucemia, incrementan la degradacin de protenas para aumentar la sntesis de
glucosa a partir de aminocidos (gluconeognesis), e incrementan la liplisis en
adipocitos mediante la estimulacin de la actividad de la hormona de crecimiento
y el aumento de la sensibilidad de los receptores -adrenrgicos. Como
consecuencia se observa redistribucin de la grasa en cara, cuello y abdomen, acn
y tendencia a instaurar diabetes.
ii) Sistema cardiovascular: Los glucocorticoides pueden aumentar la reactividad
vascular a sustancias vasoactivas como las catecolaminas y otras sustancias
presoras. Esto se debe a un incremento de la expresin de receptores adrenrgicos.
Como consecuencia se observa hipertensin, dada sta tambin por inhibicin de
la NO sintasa vascular y por un incremento de los niveles de aldosterona
(retencin de sodio y agua).
iii) Msculo y huesos: Las dosis excesivas de glucocorticoides provocan el
catabolismo proteico en los msculos al inhibir parcialmente la captacin y
utilizacin de la glucosa, y al estimular la degradacin e inhibir la sntesis de
protenas. En consecuencia se observa reduccin de la masa muscular, debilidad y
fatiga. A nivel seo, los glucocorticoides inhiben la formacin del hueso al
suprimir la proliferacin y activacin de los osteoblastos y al estimular la de los
osteoclastos. Adems reducen la absorcin de calcio en el intestino y facilitan su
eliminacin en el rin.
iv) SNC: La administracin de glucocorticoides puede mejorar el estado de nimo,
producir sensacin de bienestar, euforia, insomnio, inquietud y actividad motora
aumentada. Tambin puede ocasionar ansiedad, depresin, o psicosis, pero en
menor proporcin.
v) Elementos de la sangre: El uso de glucocorticoides origina una disminucin en el
nmero de linfocitos, eosinfilos y basfilos en la circulacin. En contraste
aumentan el nmero de polimorfonucleares circulantes.
vi) Secrecin endgena: Los corticoides inhiben la secrecin de CRH y de ACTH,
pudiendo producir, en casos de administracin prolongada, insuficiencia
suprarrenal aguda. Las medidas que hay que adoptar frente a esta accin supresora
son varias: a) no suspender nunca la medicacin con esteroides de forma brusca,
sino reducirlos siempre lentamente, b) tratar de administrar siempre la menor dosis
posible, c) en cuanto sea posible, intentar pasar a la teraputica alternante
(administrar pocas dosis y distanciadas unas de otras).
vii) Tracto gastrointestinal: Los glucocorticoides alteran la barrera mucosa, reducen la
actividad regeneradora del epitelio y, en ocasiones, aumentan la acidez del jugo
gstrico. En conjunto, incrementan la incidencia de lcera gstrica.
viii) Ojos: La aplicacin tpica en los ojos de glucocorticoides puede aumentar la
presin intraocular al reducir el flujo de salida, sobre todo en glaucomas de ngulo
abierto. Adems, pueden ocasionar cataratas subcapsulares.
Como consecuencia de lo detallado, la administracin de glucocorticoides se encuentra
contraindicada en pacientes con lcera pptica, insuficiencia cardaca congestiva,
hipertensin, diabetes, osteoporosis, glaucomas, herpes simple oftlmico, tuberculosis y
psicosis.
Los glucocorticoides se emplean en el tratamiento de numerosas enfermedades
endocrinas ya mencionadas, como las caracterizadas por la deplecin de la actividad de
alguna de las hormonas de sntesis. Tambin se emplean en numerosas enfermedades no
endocrinas asociadas a procesos inflamatorias, tales como enfermedades alrgicas
(edema angioneurtico, asma bronquial, rinitis alrgica, picaduras de insectos,
enfermedad del suero, reacciones farmacolgicas, urticaria, dermatitis por contacto y
fiebre del heno), enfermedades vasculares del colgeno (arteritis de clulas gigantes,
lupus eritematoso, sndromes mixtos del tejido conjuntivo, polimiositis, polimialgia
reumtica, artritis reumatoidea, y arteritis de la temporal), miastenia grave, alteraciones
hematolgicas y oncolgicas (anemia hemoltica adquirida, prpura alrgica aguda,
anemia hemoltica autoinmunolgica, prpura trombocitopnica idioptica, leucemia
linfoblstica, linfomas y mieloma mltiple), enfermedades oculares (uvetis aguda,
conjuntivitis alrgica, coroiditis y neuritis ptica), enfermedades gastrointestinales
(colitis ulcerosa, esprue no tropical, enteritis regional y enfermedad inflamatoria),
enfermedades hepticas (necrosis hepticas subaguda, hepatitis activa crnica, hepatitis
alcohlica, y cirrosis no alcohlica en mujeres), hipercalcemias agudas, enfermedades
neurolgicas (lesin traumtica de la mdula espinal, esclerosis mltiple, y edema
cerebral de carcter vasognico), enfermedades pulmonares (asma bronquial, neumona
por aspiracin, prevencin del distrs respiratorio infantil y sarcoidosis), afectaciones
dermatolgicas (dermatitis atpica, dermatosis, micosis fungoide, pnfigo, liquen
simple, dermatitis seborreica, psoriasis, y xerosis, entre otras), enfermedades renales
(sndrome nefrtico), enfermedades cardiovasculares (shock anafilctico, shock txico,
y shock sptico), artritis reumatoidea, y transplantes de rganos.

MINERALOCORTICOIDES

La aldosterona se forma en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal mediante la

oxidacin de la corticosterona. El precursor 11-desoxicorticosterona posee ya actividad
mineralocorticoidea, aunque su potencia es el 3 % de la aldosterona. En la prctica
clnica se emplea el derivado sinttico fludrocortisona.
La aldosterona activa el receptor glucocorticoideo GR intracelular. El complejo
hormona-receptor acta sobre el ncleo y provoca la expresin de diversos productos
gnicos: a) sntesis, activacin y redistribucin de canales de Na+, con lo que aumenta
su nmero en la membrana luminal, b) activacin de la bomba ATPasa Na +/K+
basolateral, y c) incremento de la actividad mitocondrial con aumento de la formacin
de ATP. Como consecuencia de estos efectos, aumenta la conductancia para el Na+ en la
membrana luminal y la actividad de la bomba ATPasa Na +/K+ en la basolateral, aumenta
el transporte transepitelial de NaCl, la negatividad en la luz tubular y la consiguiente
eliminacin del K+ y del H+ hacia ella. La aldosterona tambin incrementa la
eliminacin de Ca2+ y de Mg2+.
Entre las reacciones adversas de los mineralocorticoides se puede citar la retencin de
sodio y agua, la cual a su vez origina edemas, hipertensin, cefaleas e hipertrofia
ventricular izquierda. La deplecin potsica origina alcalosis hipopotasmica con
parlisis musculares y alteraciones de la actividad miocrdica. La sobredosificacin se
trata interrumpiendo el tratamiento y administrando diurticos junto con potasio.
Se emplean en la insuficiencia suprarrenal global, aguda o crnica, en asociacin con
glucocorticoides.

INHIBIDORES DE LA SNTESIS Y ANTAGONISTAS.

i) Mitotano: De estructura similar a los insecticidas DDT y DDD, provoca una accin
citotxica relativamente selectiva sobre las clulas de la corteza suprarrenal, en
 particular en las zonas fasciculada y reticular. Se utiliza en el carcinoma inoperable
adrenocortical. La espironolactona antagoniza la accin del mitotano.
ii) Metirapona (o metopirona): Inhibe la 11-hidroxilasa por combinarse con el
citocromo P-450, con lo que interfiere en la sntesis de cortisol y corticosterona. La
disminucin de los niveles de cortisol da lugar a un incremento en la liberacin de
ACTH debido a que se ve disminuida su accin retroalimentadota negativa. Es por
ello que la principal aplicacin de la Metirapona es en las pruebas de funcin
hipofisaria con el fin de valorar la capacidad de la hipfisis para responder a la cada
de cortisol.
iii) Aminoglutetimida: Inhibe la hidroxilacin del colesterol en C 20 y, por lo tanto, su
conversin en pregnenolona y la sntesis de todos los corticosteroides. Adems,
antagoniza la actividad aromatasa que convierte en los tejidos perifricos la
androstenodiona en estrona y 17-estradiol. Por este motivo, se utiliza no slo en
cuadros de hipercorticalismo (actividad incrementada de la actividad cortical
suprarrenal), sino tambin en cnceres de mama que respondieron inicialmente al
tamoxifeno pero que sufrieron luego una recada.
iv) Otros: Diversos derivados imidazlicos actan mediante la unin del N del anillo
imidazlico al hierro del gupo hemo del citocromo P-450 e inhiben el efecto de
algunas de las enzimas que utilizan este citocromo. Entre ellos, el ketoconazol
inhibe preferentemente, y por este orden de sensibilidad, la C 17-20 desmolasa, la
colesterol desmolasa y las 11 y 18-hidroxilasas.