GMP, GMP DEL SIGLO XXI Y HERRAMIENTAS TENDENCIAS PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD Por Dr. Johnny E. Aguilar

GMP, GMP DEL SIGLO XXI Y HERRAMIENTAS / TENDENCIAS
PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD
Dr. Johnny E. Aguilar

Manufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica - España
Normativas de referencia
Los requerimientos que aplicamos en la industria farmacéutica proceden

de normativas internacionales, políticas y guías emitidas por:
• Autoridades Sanitarias (Internacionales y Nacionales): FDA, EMEA,
• Organizaciones Internacionales de Calidad: ICH
Food and Drug Administration

Code of Federal Regulations (CFRs)
2 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (BPM)
¿Qué hay en este libro?
Contiene:
• Directivas
• 9 capítulos y 20 anexos
Las BPM nos indican cómo debemos trabajar para

cumplirlas
Nuestras políticas de calidad y procedimientos

describen como poner estos estándares en acción

Normas de Correcta Fabricación
Cap 1: Gestión de la calidad
Cap 2: Personal
Cap 3: Locales y equipos

Cap 6: Control de calidad
Cap 4: Documentación
Cap 7: Fabricación por terceros
Cap 5: Producción
Cap 8: Reclamaciones y
Retiradas de Productos
Cap 9:Auditorias

Anexo Area
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use
Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals
Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological
Veterinary Medicinal Products
Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products

Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases
Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products
Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials
Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments
Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for
Inhalation
Annex 11 Computerised Systems

Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products
Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products
Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma
Annex 15 Qualification and validation (July 2001)

Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)
Annex 17 Parametric Release (July 2001)
Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients
Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005)

Annex 20 Quality Risk Management (2008)
Porqué son necesarias las GMPs?
• Para asegurar que los medicamentos sean de una elevada y

consistente calidad dando a la salud del paciente el máximo
beneficio
Para asegurar que el medicamento cumpla con los

requerimientos en cuanto a seguridad, pureza y efectividad
Para disminuir el riesgo que no puede ser controlado mediante el

análsis del producto terminado
ELas GMP controlan el proceso de fabricación

farmacéutico
REQUISITOS GMP
Tener procesos claramente definidos y revisados
sistemáticamente
Tener los procesos/ métodos validados
Disponer de personal cualificado y formado
Instalaciones adecuadas
Instrumentos, equipos, material y reactivos
Elementos de ensayo y de referencia
Procedimientos normalizados de trabajo (PNTs)
Almacenamiento y conservación de documentos y materiales
Correcto almacenamiento y distribución
Existencia sistema de Garantía de Calidad

REQUISITOS GMP
Debe haber registros de formación y experiencia del personal y
definiciones de puesto de trabajo
El personal debe conocer su trabajo y debe haber sido formado
consecuentemente
Se debe trabajar de acuerdo con los procedimientos aprobados
Debe existir un programa de Garantía de Calidad
Debe existir un archivo histórico de procedimientos
Los suministros deben cumplir los requisitos apropiados para su uso
Los sistemas automatizados deben ser adecuados, estar validados y
utilizados y mantenidos adecuadamente
El Registro de datos primarios debe realizarse con rapidez (al momento)
y exactitud, siendo responsable de la calidad de los datos.

UN POCO DE HISTORIA

Históricamente hablando
El camino ha sido largo... muy largo...
Y la mayor parte del progreso ha sido en los últimos 40

años...

Época de transición
Siglo XIX Siglo XX
Transición
Farmacia Industria
Artesanal Farmacéutica

Pioneros

En América
1820
• Creación de la USP (U.S. Pharmacopeia)
- El primer compendio de medicamentos estandarizados para los

Estados Unidos.
1846
• Primera publicación sobre adulteraciones en sustancias utilizadas en
medicina y problemas en el suministro de medicamentos

Primeras inspecciones
1848
• Exigencia de Inspección del U.S. Customs Service a todo
medicamento que quiera entrar en USA pare detener la entrada de
medicamentos adulterados

No solo los medicamentos...
1900
• Alimentos
- Escándalo en los Mataderos de Chicago
• Poca higiene
• Insalubridad
• Falta de inspección y control

Creación de la FDA
1906
• Creación de la Food and Drug Administration (FDA)
- Objetivo
• Regularizar, normalizar y controlar todas las cuestiones

relacionadas con los alimentos y los medicamentos en
USA.

Investigación de medicamentos
1909-1910
• Investigación de medicamentos
- 900 fabricados en USA
- 1000 importados de Europa

Planta de acondicionado de extractos de 1910

Acciones contra el fraude
1912
• Prohibición de etiquetar medicamentos con indicaciones terapéuticas
falsas
1914
• Se limita la cantidad de narcóticos (opio y sus derivados y cocaína)
que se pueden incluir en medicamentos disponibles para el público
• Se requiere prescripción médica y registros de dispensación

Acciones de estandarización
1926-1930
• Aparecen los primeros estándares de referencia oficiales de la

USP.

Informes de graves problemas
1930-1935
• Existencia de numerosos anestésicos en el mercado,
especialmente éter y etileno.
• Informes de numerosas muertes provocadas por anestésicos

impuros.
• Conclusiones de la investigación: Malas prácticas durante la

producción

Sulfanilamida
1937
• Elixir de Sulfanilamida
- Contaminada con dietilenglicol
- Distribuida sin control de seguridad
- Más de 100 intoxicaciones mortales
En 1938, el Congreso de Estados Unidos aprobó la “Food, Drug &

Cosmetic Act”. Esta ley dio “fuerza” a las normas GXP
Desde entonces el fabricante de un medicamento debe demostrar su:

Seguridad, Identidad, Dosis y Pureza
Énfasis en seguridad
1938
• Federal Food, Drug and Cosmetic Act
- Requiere ensayos de seguridad para los nuevos medicamentos,
antes de ser comercializados
- Creación del New Drug Application (NDA)
- Exige etiquetado adecuado para asegurar condiciones de seguridad
- Extiende el control a productos cosméticos y productos sanitarios
- Autoriza inspecciones a las plantas de fabricación

Incremento de precauciones
1940-1945
• Insulina y productos para la diabetes
• Penicilina
- Descubrimiento publicado en 1929 (A. Fleming)
- 1º ensayo clínico: Enero 1941
- En 1943 comenzó la producción comercial en USA
• Se exigen ensayos que demuestren la pureza, potencia,

calidad e identidad, antes de su puesta en el mercado

Cloranfenicol
1950
• 180 casos de discrasias sanguíneas fatales
Incremento de las acciones de la FDA
• Estudio de informes de reacciones adversas

• Estudios y evaluaciones post-marketing

Informes de inspecciones
1953
• Factory Inspection Amendment
- Obligación de la FDA de entregar informes escritos a los

fabricantes de las observaciones realizadas durante las
inspecciones y análisis de muestras.

El drama de la Talidomida
1953 Síntesis
• Amida de ácido italiglutámico (N-phthaloylglutamide)
• Laboratorios Chemie-Grünenthal (R.F. Alemania)

- Desarrollo de antihistamínicos para tratamiento de alergias.
- Se encontró que tenía un efecto hipnótico y sedante

1957 Comercialización en Alemania
• Con solo 2 años de ensayos en animales
• CONTERGAN
- Tranquilizante y somnífero
- Solución para los males del embarazo
- La Píldora Milagrosa
• Sueño reparador
• No adictiva ni letal a dosis altas como los barbitúricos

1960-1961: Éxito comercial mundial

• 15 millones de píldoras/año en Alemania
- Confianza tal que se indicaba como especialmente conveniente para el
embarazo
• Licencia ASTRA (Suecia)
• Expansión mundial: 68 presentaciones

- Resto de Europa, Asia, África, Australia, USA y América Latina

En USA
1960: NDA de Lab. Willian S. Merrell Co. a la FDA
• KEVADON
- Ya se comercializaba en Canadá
- Envío de muestras para pruebas a los médicos.
• 1.200 médicos
» No obligados a avisar a pacientes de la prueba
» Informes favorables

FDA
• Sospechas
- En animales no produce sueño como en humanos
- Imposibilidad de verificar estudios extranjeros por lo que no se fían solo de
la documentación presentada
- Declara NDA incompleto
• Guerra y presiones para aprobar el Kevadon
» “Ya utilizado en todos los países civilizados”
- Feb 1961: Informes UK de efectos neuropáticos

- Nov 1961: Informes Alemania, Australia, Suecia, Bélgica, Suiza, Líbano,
Israel, Perú
• Relacionan Talidomida con malformaciones en bebes
Final de 1961 - Principio de 1962

• Retirada de Talidomida a nivel mundial
• Teratógeno
- Agente que produce malformaciones en embrión o feto
• De 10.000 a 15.000 casos de bebés con malformaciones en todo el mundo.
• La FDA nunca llegó a autorizar su venta en el mercado

norteamericano.
- Estimuló el soporte público para una estricta regulación sobre
medicamentos.

Efectos de la Talidomida

La FDA
1962: Drug Amendments

• Asegurar eficacia y seguridad
- Por primera vez se exige a los fabricantes de medicamentos que demuestren
a la FDA la efectividad de sus productos, antes de introducirlos en el
mercado.
- FDA accede al control sobre:
• Estudios de investigación de nuevos fármacos
• Ensayos clínicos
• Publicidad de medicamentos de prescripción
Good
- Es la primera vez que aparecen impresas las palabras “Good
Manufacturing Practice”
Practice

La Industria
La Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) había

desarrollado al inicio de los 60, una guía para sus miembros de
buenas prácticas de fabricación de medicamentos.
En 1962 fueron adoptadas por la FDA y a lo largo de los años se

han ido actualizando con nuevos conceptos y requisitos.

Las cGMP
1963: Primera edición

• Code of Federal Regulations (CFR)
- Title 21--Food and Drugs

• CHAPTER I--Food and Drug Administration, Department of Health
and Human Services
» PART 210--Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing,
Processing, Packing, or Holding of Drugs; General
» PART 211--Current Good Manufacturing Practice for Finished

Pharmaceuticals

Las cGMP
1978:
• Se realiza una revisión significativa

- Revisión y actualización de criterios
- Se le da estatus oficial en Marzo de 1979

En Europa
1967
• XX Asamblea Mundial de la Salud
- Solicitud a la OMS del establecimiento de unas Normas de Correcta
Fabricación y Control de Calidad que garanticen la idoneidad del
medicamentos elaborado.
1971
• Congreso de la OMS - Ginebra
- Se estableció la adopción de las GMP de obligado cumplimiento para la

fabricación de medicamentos.

La Comunidad Europea
1992
• Edita las Normas de Correcta Fabricación para

Medicamentos de uso humano y veterinario, de
obligado cumplimiento para todos los estados
miembros

TENDENCIAS ACTUALES
GMP DEL SIGLO XXI

Tendencias actuales
FDA
• Actualización de las CGMP
ICH
• Armonización internacional de criterios, requisitos y
actuaciones.

FDA
Pharmaceutical cGMP for the 21st Century

• Revisión y actualización de las cGMP
- Iniciativa
• Risk-based Approach
- Propósito
• Coordinar todas sus actividades, desde la redacción de guidelines hasta
la realización de inspecciones, haciendo énfasis en los procesos que
impliquen alto riesgo para el paciente

FDA

• Objetivos principales
- Enfocar la atención, recursos y requisitos GMP a los riesgos
potenciales para la salud pública.
- Asegurar que el desarrollo e implementación de estándares de

calidad de la FDA para nuevos productos no impide ninguna
innovación técnica.
- Hacer más consistente y predecible a la FDA, aumentando la

coordinación entre sus distintos centros y organismos.

FDA
• Principios directores
- Orientación basada en el riesgo
• Hasta cubrir todos los productos farmacéuticos
- Políticas y estándares sobre bases científicas

• La tecnología obsoleta puede ser un factor de riesgo.
- Sistemas de calidad integrados

• Mejorar la coordinación entre las inspecciones previas a la aprobación y
las de cumplimiento.
- Cooperación internacional
- Mejorar la protección de la salud pública
FDA
Process Analytical Technology (PAT)

• Marco de referencia para Fabricación y QA
(farmacéuticos innovadores).
- Objetivo:
• Definir las regulaciones para soportar el desarrollo y la

implantación voluntarios de procesos y actividades de calidad
innovadores.
• Eliminar miedo al cambio innovador por problemas regulatorios.

FDA
Process Analytical Technology (PAT)

• Sistema para el diseño, análisis y monitorización de
procesos de fabricación por mediciones a tiempo real de
atributos críticos de calidad.
- Materias primas
- Materiales en proceso y procesados
- Liberación paramétrica
- Liberación a tiempo real

Guía de fabricación
PNT
aprobada
Proceso Farmac
Productivo
Guía de Documentos Documentación de

acondicionamiento cumplimentados control de calidad
Revisión
Aprobación Liberación del lote
Archivo

Pensando en el futuro
PAT .

International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
ICH for Human Use
Armonizar los requisitos GMP para Europa, USA y

Japón.
• Regulaciones
• Inspecciones

Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH
OBJETIVOS DE LA ARMONIZACIÓN INTERNACIONAL
Economizar los recursos humanos, animales y materiales
Eliminar el retraso innecesario en el desarrollo y la

disponibilidad de nuevos medicamentos
Recomendar la mejor manera de alcanzar una mayor

armonización en la interpretación y aplicación de las directrices
técnicas y en los requerimientos del registro de un producto
Reducir la necesidad de repetir los análisis llevados a cabo

durante la investigación y el desarrollo de nuevos
medicamentos

MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)
Mantener un foro de diálogo entre las autoridades reguladoras

y la industria farmacéutica:
acelerar la introducción de nuevos productos
acelerar su disponibilidad en pacientes
Contribuir a la protección de la salud pública desde un punto

de vista internacional.
Controlar y actualizar los requerimientos técnicos armonizados.

MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)
Evitar divergencias entre requerimientos futuros por avances

terapéuticos y desarrollo de nuevas tecnologías.
Facilitar la adopción de nuevos enfoques técnicos de I+D.
Facilitar la información mediante directrices
Fomentar la implementación y la integración de estándares

comunes.

ICH for Human Use
1980
• La Comunidad Europea decide unificar el mercado de
medicamentos
• El éxito europeo demostró que era posible la
armonización.
• Se inician conversaciones bilaterales con USA y Japón
sobre posibilidades de armonización.

ICH for Human Use
Abril de 1990
• Nacimiento de la ICH en Bruselas.
- Representantes de agencias regulatorias y asociaciones

industriales de Europa, Japón y USA.
- Se estableció el ICH Steering Committee se reúne por lo
menos dos veces al año, rotativamente entre las tres
regiones.

ICH for Human Use
Topics and Guidelines

• Q: Quality topics
- Relacionados con QA química y farmacéutica
• Q1: Stability Testing, Q3: Impurity Testing, Q7: GMP
• S: Safety topics
- Relacionados con estudios preclínicos in vitro e in vivo
• S1: Carcinogenicity Testing, S2: Genotoxicity Testing

ICH for Human Use
Topics and Guidelines

• E: Efficacy topics
- Relacionados con estudios clínicos en humanos
• E4: Dose Response Studies, Carcinogenicity Testing, E6: Good Clinical
Practices.
• M: Multidisciplinary topics
- Relacionados con varias de las categorías anteriores
• M1: Medical Terminology, M2: Electronic Standards for Transmission of
Regulatory Information (ESTRI), M3: Timing of Pre-clinical Studies in
Relation to Clinical Trials, M4: The Common Technical Document

PROPUESTAS PARA ARMONIZACIÓN
1.Nuevos medicamentos.
2.Falta de armonización en los requerimientos técnicos actuales.
3.Transición a procedimientos de análisis técnicamente mejores.
4.Revisión de Directrices ICH.
5.Mantenimiento de una Directriz ICH.

Resumiendo...
• Hasta los años 60 la calidad se basa en el Control de

Calidad.
- La calidad se controla al final del proceso
• Entre los 60 y los 80, se implementan las Normas de

Correcta Fabricación
- La calidad se fabrica (GMP)
• Entre los 80 y los 90, se implementan los conceptos de

Garantía de Calidad
- La Calidad se garantiza y se asegura por todos los estamentos de
la empresa
Resumiendo...
• En los 2000 la calidad se basa en:

- La Gestión de Riesgos
• Análisis y prevención de los posibles riesgos para la salud pública
- La armonización internacional de los diferentes sistemas

de calidad

LA LEY

La Unión Europea
The Rules Governing Medicinal Products in the

European Union
• http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm
• Volumen 4: Medicinal products for human and veterinary

use : Good manufacturing practices

FDA / WHO
Good Manufacturing Practices
www.fda.gov
WHO

Agencia Española del Medicamento
Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea

• Normas de Correcta Fabricación
- Medicamentos de uso humano y medicamentos

veterinarios

Normas sobre Medicamentos
Prólogo
• Todos los medicamentos fabricados en la Unión Europea
/USA and ROW están sujetos a un sistema de
autorización de comercialización.
- Garantía de que todos los productos están fabricados por
fabricantes autorizados
• Son inspeccionados regularmente
• Cumplen las normas de correcta fabricación
- Independientemente de que sus productos vayan destinados al

interior o al exterior de la Comunidad Europea.

Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea
Prólogo
• En 1991 se adoptaron dos Directivas
- Se establecen los principios y directrices de las Normas
de Correcta Fabricación para medicamentos.
• Medicamentos de uso humano
• Medicamentos de uso veterinario
• Guía de Normas de Correcta Fabricación

- Contiene directrices detalladas establecidas de acuerdo
con estos principios.

Aplicación
• Los principios de de la Guía de Normas Correcta
Fabricación se aplican a:
- Fabricación industrial de medicamentos
- Fabricación hospitalaria de medicamentos
- Preparación de productos destinados a ensayos clínicos
- Las normas que se aplican a medicamentos veterinarios son

idénticas a las que se aplican en la fabricación de medicamentos de
uso humano.
Capítulos y anexos
• La Guía se divide en 9 capítulos
- Cada capítulo se basa en un principio que subraya los objetivos de
calidad y un texto detallado.
• Contiene anexos que tratan de actividades específicas y

un glosario

GxP
GMP: Good Manufacturing Practices
GLP: Good Laboratory Practices
GCP : Good Clinical Practices
GDP : Good Distribution Practices
...

Donde se aplica cada una...?
I+D: Screening y Fase

preclínica
GLP
I+D: Fase Clínica

Estudios de Fase I, II, III y IV
GCP
Desarrollo Farmacéutico:
Farmacotécnia y Planta Piloto
GMP
Fabricación Industrial:
Planta Industrial
Donde se aplican las GxP?
GLP GMP
IND GCP NDA
„FDA“ „FDA“ „FDA“
Biotech Production
Clinical Phase III

Clinical Phase II
Clinical Phase I
Pre Clinical II
Pre Clinical I
Registration
Screening
Line Extensions
Marketable Patent Time
Chemistry
Sales
Clinical Phase IV
NME
Patent Protection: 20 Years
Scale Up Production Scale Up
Stability Studies
Research & Development Clinical Research Approval / Launch / Post Launch
NME = New Molecular Entity GLP = Good Laboratory Practice (“Law”)

IND = Investigational New Drug (Application Process) GCP = Good Clinical Practice (“Law”)
“FDA” = Encouraged Sponsor/FDA Meeting GMP = Good Manufacturing Practice (“Law”)
NDA = New Drug Application (Application Process)

Caracterización de un producto farmacéutico en desarrollo
Estudios de Estabilidad
Estudios nuevo fármaco y placebo
Estudio de Degradación de un plaguicida.
Ensayos para la Validación de una nueva forma
farmacéutica sólida
Preparación placebo para Ensayos Clínicos

Identificación de la Sustancia Activa

En conclusión…….

NCF: ¿Para que?
Proteje a los consumidores frente a los productos
adulterados
Proteje a los consumidores de los productos que no
contienen lo declarado
Provee una amplia variedad de requirimientos en la
industria
Asegura la calidad de los productos.

Guía de Normas de Correcta Fabricación de

Medicamentos
N. C. F.

Exigencias Básicas
Capítulo 1 Capítulo 6:
• Gestión de Calidad • Control de Calidad
• Personal • Fabricación y Análisis por Contrato
• Locales y Equipos • Reclamaciones y retirada de
productos
Capítulo 4
• Documentación
Capítulo 9:
• Autoinspección
Capítulo 5
• Producción
Anexo Area
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use
Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals
Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological
Veterinary Medicinal Products
Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products

Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases
Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products
Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials
Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments
Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for
Inhalation
Annex 11 Computerised Systems

Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products
Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products
Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma
Annex 15 Qualification and validation (July 2001)

Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)
Annex 17 Parametric Release (July 2001)
Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients
Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005)

Annex 20 Quality Risk Management (2008)
Capítulo Nº 1
Gestión de Calidad

QUALITY
ASSURANCE

Capítulo 1: Gestión de Calidad
Principio (1)
• El titular de una autorización debe asegurar que los medicamentos
que fabrica:
- Son adecuados para su uso previsto
- Cumplen los requisitos de la autorización de comercialización
- No presentan riesgos por defectos en:
• Seguridad, Calidad y Eficacia

• El logro de estos objetivos es responsabilidad de la dirección.

Garantía de Calidad (1)

• El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de
medicamentos debe asegurar que:
- Se diseñan y desarrollan según las NCF y las BPL.

- En las operaciones de producción y control se aplican las NCF.
- Las responsabilidades del personal directivo están claramente
identificadas
- Están controlados los materiales de partida y de acondicionamiento

Garantía de Calidad (2)

• El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de
medicamentos debe asegurar que:
- Se realizan controles durante el proceso y validaciones
- El producto terminado se ha controlado correctamente
- Una persona cualificada procede a la liberación del lote antes de su
expedición
- Se almacenan y distribuyen manteniendo íntegra su calidad hasta su fecha
de caducidad.
- Hay un procedimiento de autoinspección que evalúa periódicamente la
efectividad del sistema

NCF

Normas de Correcta Fabricación (1)

• Son la parte de la Garantía de Calidad que asegura que los
productos:
- Se fabrican de forma homogénea
- Se controlan para conseguir los niveles de calidad adecuados a su uso
previsto
• Se refieren tanto a la producción como al control de calidad

Normas de Correcta Fabricación (2)
• Requisitos básicos
- Los procesos de fabricación deben:
• Estar definidos claramente y ser revisados sistemáticamente
• Demostrar que son capaces de fabricar homogéneamente
- Deben validarse las fases críticas y sus cambios

- Las instrucciones y procedimientos deben estar escritos
- Es necesario formar a los operadores
- Es necesario registrar los datos durante la fabricación
- Guardar los datos de fabricación e investigar desviaciones
- Controlar la distribución
- Sistemas de retirada de lotes y de examen de reclamaciones
CONTROL DE
CALIDAD

Control de Calidad (1)

• Es la parte de las Normas de Correcta Fabricación que se
refiere a:
- Muestreo
- Especificaciones y ensayos
- Procedimientos de organización, documentación y aprobación que
garantizan la correcta calidad de los materiales y de los productos
terminados.

Control de Calidad (2)

• Requisitos básicos
- Instalaciones, personal cualificado y procedimientos
- Muestreo de materiales de partida, productos intermedios, a granel y
terminados
- Métodos de ensayo validados
- Registro de datos que demuestren la aplicación de los procedimientos e
investigar desviaciones
- Revisión de documentación del lote
- Liberación del producto terminado
- Muestras de referencia

PQR / APR

Definición APR / PQR
“Recopilación de datos por un periodo de tiempo de 12 meses

y presentados en una forma clara, coherente y que permita
identificar los problemas desviaciones e inclusive identificar las
tendencias, con el fin de asegurar la calidad del producto final”.

Aspectos a evaluar
Lotes fabricados y revisión de especificaciones y procesos:
rechazos de lotes, desviaciones de fabricación/packaging,
reprocesos / retrabajos, cambios en el proceso de
Fabricación,…
Datos analíticos
Datos de estabilidad
Reclamaciones técnicas y médicas (las últimas solamente US
products)
Retiradas del mercado

Aspectos a evaluar
Examen visual anual de las muestras de retención (solamente
US products)
Validaciones, Cualificaciones equipos
Estudio de los resultados y comparación con los APR previos
Recomendaciones y conclusión

CAPÍTULO 2
PERSONAL

Capítulo 2: Personal
“El establecimiento y mantenimiento de

un sistema satisfactorio de Garantía de
Calidad y la correcta fabricación de
medicamentos depende de las
personas”…

Capítulo 2: Personal
Describe los siguientes puntos:
• personal necesario
• organigrama de la empresa
• calificación y responsabilidades del personal de las

distintas áreas
- Responsable de Producción
- Responsable de Control de Calidad
• formación e higiene del personal

El personal debe estar cualificado a traves de una combinacion de
entrenamiento, educacion y experiencia para desarrollar su funcion.
• Debe haber suficiente personal cualificado para realizar sus funciones.
• Todo el persona debe saber los principios de las BPM que le afectan.
• Debe existir una descripcion individual del trabajo realizado
• La organizacion y las responsabilidades deben ser claras en cada area

de produccion.
• El personal debe recibir un entrenamiento de manera regular en BPM.

CAPÍTULO 3
LOCALES Y EQUIPOS

Capítulo 3: Locales y equipo
“Los locales y el equipo deben emplazarse, diseñarse,

construirse, adaptarse y mantenerse de forma
conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su
disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo
de errores y a permitir una limpieza y mantenimiento
efectivos para evitar la contaminación cruzada, la
acumulación de polvo o suciedad y, en general,
cualquier efecto negativo sobre la calidad de los
productos”

Capítulo 3: Locales y equipo
• Normas generales de diseño y construcción de almacenes, zonas

de Producción, Control de Calidad y auxiliares:
- ventilación y filtración del aire
- control de temperatura y humedad
- segregación y almacenamiento ordenado
- sanitización y limpieza
- mantenimiento e iluminación
• Equipos:
- diseño, mantenimiento y limpieza
- equipos de medición: adecuación y calibración
- rotulación conducciones

La distribucion de los equipos y su diseno debe:
• Minimizar el riesgo de error

• Permitir la efectividad de la limpieza
• Permitir la efectividad del mantenimiento
Y evitar:
• Contaminaciones cruzadas
• Acumulacion de polvo y suciedad
• Efectos adverso sobre la calidad.
Los equipos deben ser instalados para:
• Minimizar el riesgo de error

• Minimizar el riesgo de contaminacion
CAPÍTULO 4
DOCUMENTACIÓN

Capítulo 4: Documentación
“Una buena documentación consituye una

parte fundamental del sistema de Garantía
de Calidad. La documentación escrita
claramente evita los errores propios de la
comunicación oral y permite seguir la
historia de los lotes”
• Descripción de los distintos tipos de documentos necesarios:
- especificaciones
- fórmula patrón, método patrón, instrucciones de
acondicionamiento
- procedimientos
- Protocolos
• Su diseño
• Aprobación
• Redacción
• Revisión
• Modificaciones
• Registro de datos
• Es una parte esencial del sistema de Garantia de Calidad y esta

relacionado para todos los aspectos de la producion farmaceutica
• Registra todos los sucesos desde que ingresan las materias primas
hasta que llegan al paciente
• Garantiza que existen especificaciones para todos los mayteriales y

metodos de produccion y control de calidad
• Asegura que personas autorizadas tengan toda la informacion

necesaria para la liberacion de los lotes
• Permite realizar investigaciones de desviaciones.

• Los procedimientos escritos son la llave que aseguran el

cumplimiento de las Buenas practicas de manufactura
• Siguiendo los procedimientos escritos significa preveer

contaminaciones, mezclas y errores.
Pencil
used
Others (reviewers,
auditors) must be
able to decipher
your entries
Correcciones de datos
175 ml mal tachado

175 ml nunca tippex
175 ml nunca tippex
175 ml nunca tachones
175 ml nunca tachones
175 ml dejar ver siempre el valor corregido
Volumen extraíble: 176 ml

Nota: error de transcripción. 31-04-99
Encarna García
CAPÍTULO 5
PRODUCCIÓN

Capítulo 5: Producción
“Las operaciones de producción deberán

seguir procedimientos claramente definidos y
cumplir las Normas de Correcta Fabricación
con el fin de obtener productos de la calidad
requerida con arreglo a las Autorizaciones de
Fabricación y Comercialización”
• Normas generales:
- supervisión
- procedimientos
- calidad de los materiales, estatus de los productos,
almacenamiento, rendimientos, rotulación, etiquetas,
accesos, etc.
• Prevención de la contaminación cruzada en la producción

• Validación
• Materiales de partida
• Operaciones de elaboración de productos intermedio y a
granel
• Materiales y operaciones de acondicionamiento
• Productos terminados
• Materiales rechazados, recuperados y devueltos
CAPÍTULO 6
CONTROL DE CALIDAD

Capítulo 6: Control de Calidad
“El control de calidad se refiere al muestreo,

especificaciones y ensayos así como a la
organización, documentación y procedimientos de
aprobación que garanticen la realización de los
ensayos pertinentes y necesarios y la no aprobación
de los materiales para su uso ni de los productos
para su venta o distribución hasta que su calidad
haya sido considerada satisfactoria”
Capítulo 6: Control de Calidad
Normas generales:
características del departamento (independencia,
recursos)
sus obligaciones y tareas
Buenas Prácticas de Laboratorio en Control de Calidad:

requisitos y adecuación del local, equipos y personal
Documentación:
tipos, tiempo de conservación, estudio de tendencias
Muestreo:
procedimientos, muestras de referencia, etiquetaje,
tiempo de conservación
Ensayos:
métodos analíticos, registro, comprobación, materiales,
reactivos, patrones, medios de cultivo. rotulación
CAPÍTULO 7
FABRICACIÓN Y ANÁLISIS POR CONTRATO

Capítulo 7: Fabricación y análisis por contrato
“La fabricación y análisis por contrato

deberán definirse, aprobarse y
controlarse correctamente para evitar
malentendidos que puedan redundar en
una calidad insatisfactoria del producto
o del trabajo”
Normas generales:
formalización contrato
Agentes contratante y contratado:

responsabilidades, obligaciones
Contrato:
definición de responsabilidades y obligaciones de
ambas partes
CAPÍTULO 8
RECLAMACIONES Y RETIRADA DE
PRODUCTO

Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de
productos
“Todas las reclamaciones y cualquier

información relativa a productos posiblemente
defectuosos deben ser objeto de revisión a
fondo con arreglo a procedimientos escritos”
Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de
productos
Reclamaciones y retiradas:
designación del responsable

procedimientos
registros
información a las Autoridades
• Las incidencias deben ser revisadas de manera exhaustiva y
cuidadosamente
• Deben ser tratadas como un trabajo importante
• Iniciar investigaciones para detectar las causas
• Habilitar un plan de accion para que estas incidencias no vuelvan

ocurrir y verificar que sean remediadas inmediatamente.
• Las desviaciones deben ser reportadas al departamento de
calidad inmediatamente
• Se deben de ntomar medidas inmediatamente
• Debe existir un informe de desviacion.
• Iniciar las investigaciones e implementar las acciones correctivas.
• Realizar un seguimiento de las actividades.
CAPÍTULO 9
AUTOINSPECCIONES

Capítulo 9: Autoinspección
“Será necesario realizar autoinspecciones

para comprobar el grado de aplicación y
cumplimiento de las Normas de Correcta
Fabricación y proponer las necesarias
medidas correctoras”
• Periodicidad según programa establecido
• Independencia de los auditores
• Registros
Asistir y asegurar un mejoramiento de la calidad de

manera continua y ademas debe:
• Cubrir todos los aspectos de produccion y control de calidad.

• Ser disenado para detectar debilidades en la implementacion de
las BPM en los procesos productivos.
• Recomendar acciones correctivas si estas son requeridas
• Asignar periodos de tiempos para que las acciones correctivas
sean implementadas
HERRAMIENTAS TECNOLOGICAS UTILIZADAS
PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD
Johnny E. Aguilar
Farmacéutica--España
Novartis Farmacéutica
“Un grano de experiencia es mejor
que una tonelada de teoría”
Benjamín Franklin
Herramientas para mejorar el control de la calidad
Sistemas MES
Sistemas CAPA
Sistemas de Control
Bases de Datos, e-PNT´s
KPI´s
Nuevas ICH
Sistemas MES

¿Que es un MES?
Manufacturing Execution System (MES):

Es el sistema que soporta el
control y la gestión los 5 M
Instrucciones
Equipos Materiales Personal Tiempo
(Guia)
Proceso/ Producto
Inicio
Acond. acabado
Producto A
Producto A Producto A Producto A Lote 1
Lote 1 Lote 1 Lote 1
Producto A Producto A
Lote 1 Lote 2
¿QUE ES UN MES?
Ejecución de los procesos de fabricación:

• Pesadas Granulación
• Compresión Encapsulado
• Recubrimiento Selección
• Acondicionamiento
Otros actividades:
• Transacciones de Inventario en Producción
• Gestión estado de equipos, salas, recipientes, utillaje
• Control de Proceso (IPC)
• Captura tiempos: Máquinas, paros, limpieza, cambio formato
¿QUE ES UN MES?
Revisión, Aprobación y Archivo Guías de Producción
Creación, registro y cierre Incidencias
Conexión de MES con Equipos Producción:

• Captura de parámetros directamente de los equipos
seleccionados ( Temperatura, velocidad, tiempo,…)
Justificación de un MES
¿Porqué?
Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Producción
Documentación de Lote correctamente rellenada, evitando la

imprecisión, olvidos y el error humano al apuntar datos manualmente
Dirige al operador a seguir la secuencia de operación correcta

Control de sala / materiales / personal autorizado
Eliminar el uso de Logbooks.
Refuerza el cumplimiento de GMP en producción.
Facilita el análisis de tendencias en los procesos.
Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Calidad
Refuerza el cumplimiento de GMP
Documentación de Lote correctamente rellenada.
Asegura la correcta secuencia de actividades durante la producción
Reducción del número de incidencias y lotes rechazados
Creación automática de incidencia
Archivo electrónico de la documentación.
Cumplimiento de 21 CFR Parte 11 (audit trail, registro y firma
electrónica)
Cómo ayuda MES al Dept. de Logística
Información de la situación de cada órden en tiempo real.

Precisión del inventario de materiales.
No generación de la documentación inicial de cada
orden.
Reducción del tiempo de fabricación:

Tiempo de gestión documentación
Resolución de incidencias
Sistemas CAPA

CAPA: Corrective And Preventive Actions
Acciones Correctivas:
Es una acción tomada para eliminar la causa de una desviación, no

conformidad o defecto existente para prevenir su aparición en futuros
lotes.
El proceso incluye:
- Definir el problema
- Encontrar la causa del problema.
- Desarrollar un plan de acción para corregir el problema y prevenir su

reaparcición.
- Plan de implementación
CAPA: Corrective And Preventive Actions
Acciones Preventivas:
Es una acción tomada para detectar y eliminar las causas de una

desviación potencial, no conformidad o defecto, con el objetivo de
prevenir su aparción.
El proceso incluye:
- Identificar el fallo potencial del problema.
- Desarrollar un plan para prevenir la desviación.
- Plan de implementación
- Revisión de la acción tomada y la efectividad en prevenir el problema.
Ejemplo
Sistemas de Control

Bases de Datos

Existen elementos que
se gestionan vía papel.
Muchos de ellos se
pueden informatizar.
Sin olvidar ……
Flujo de los e-PNT’s
ELABORACIÓN DE LOS
PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS
DE TRABAJO (PNT)
VERSIÓN 0.1
REVISIONES
Versión FINAL PERIODICAS

VERSIÓN 1.0
REVISIÓN VERSIÓN 0.2 APROBACIÓN
PNT EFECTIVO
KPI’s

Nuevas ICH

“A Paradigm in Crisis”
Main points from this:
• High tech in R & D
• Relatively low tech in Manufacturing
• It matters

Big Pharma manufacturing costs are $ 90 Bn

Significantly more than R&D
Quality by Design: A Challenge to the

Pharma Industry
(CAMP, R. Scherzer. FDA Sci. Board. 4/9/02)
What is wrong with Pharmaceutical Co.
Any Change is BAD

Quality assured by end product testing
Blind Compliance not Science
No continual improvement
ICH Q8 : What is Quality by Design
Improved Process Knowledge to Identify and

Remove Sources of Variability
Identify Critical to Quality parameters
Process understanding as input to Risk

Management
Control what is critical
Quality by Design Regulatory Concepts
Traditional versus QbD process
Aspects Traditional QbD

Galenical Empirical; typically Systematic; multivariate
Development univariate experiments experiments
Manufacturing Fixed Flexible - Adjustable

Process within design space
Validation on 3 batches
Validation a continuous
Focus on reproducible (improvement) process
Focus on control
strategy
Control Mainly by intermediate Risk-based; real-time

Strategy and end product testing release
ESTADO PRE-Q8
Se desarrolla bajo métodos “Prueba-Error”

La mayoría de procesos son lote-dependientes
Validamos
Validamos con 3 lotes y luego?
Calidad centrada en documentación
Garantizamos calidad vía inspección
A Process is well understood when…
• all critical sources of variability are identified

and explained;
• variability is managed by the process; and,
• product quality attributes can be accurately

and reliably predicted over the design space
…
- http://www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.htm
Que nos dice la Q8
Puesto que no analizamos EL comprimido que el paciente
se va a tomar, ….
• La calidad debería diseñarse en el producto: aqui nace el
concepto de “Quality by Design (QbD)”
• Diseñar y desarrollar una formulación y un proceso de

fabricación que nos asegure una calidad intrínseca pre-
definida, esto implica:
• Conocer como la formulación y las variables del proceso
influyen en la calidad del producto.
Que nos dice la Q8
Estudiar durante el desarrollo del producto los atributos

críticos de:
• La formulación
• Del proceso
Diseñar los controles necesarios basados en los

conocimientos científicos adquiridos durante la etapa de
desarrollo.
Emplear los conocimientos adquiridos durante la vida del

producto para la mejora continua del mismo.
DESIGN SPACE: DoE
addition
Time of
1
WATER
AMMOUNT
30 40
DESIGN SPACE: Ejecución
5.0 mm
Lote Incorrecto
3.8 m Lote Correcto
4
3.6 m
addition
Time of
3. m 44
2.2 m
2 4
1 1
WATER
AMMOUN
T
30 40
Chemical Imaging
Quality Risk Management Process (Q9)
Initiate
Quality Risk Management Process
Risk Assessment
Risk Identification
Risk Analysis
Risk Evaluation
unacceptable
Risk Management tools

R
Risk Communication
Risk Control
Risk Reduction
Risk Acceptance
ICH Q9 Output / Result of the

Quality Risk Management Process
Risk Review
Review Events
ICH Q10 : Key aspects of the Pharmaceutical
Quality System
• Management Responsibility
• Product Realization (Full life cycle)
• Knowledge Management
• Continual Improvement
• Product and Processes

• Quality System
ICH Q10 :
LEAN
Objeto de la mejora de procesos: Pérdidas del
Sistema
Utilización de más recursos de los estrictamente
requeridos en función de las necesidades del
cliente.
Desperd
icio
Variabilid
Variación del Incapacidad para dar a
ad Inflexibili
proceso que cada cliente
desemboca en dad exactamente lo que
resultados necesita sin incurrir en
impredecibles costes adicionales en el
marco del sistema actual
Lean Manufacturing
Definición
Filosofía de negocio que busca reducir el

tiempo que transcurre desde los
requerimientos del cliente hasta la expedición
de los productos por medio de la mejora para
eliminar actividades que no aportan valor.
PREGUNTAS
Novartis Farmacéutica - España
johnny.aguilar@novartis.com
aguiljoqf@hotmail.com
Fuentes de Información
Johnny E. Aguilar D.

GMP, GMP DEL SIGLO XXI Y HERRAMIENTAS TENDENCIAS PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD Por Dr. Johnny E. Aguilar

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GMP, GMP DEL SIGLO XXI Y HERRAMIENTAS TENDENCIAS PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD Por Dr. Johnny E. Aguilar

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GMP, GMP DEL SIGLO XXI Y HERRAMIENTAS / TENDENCIAS

PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD

Dr. Johnny E. Aguilar

Los requerimientos que aplicamos en la industria farmacéutica proceden

Food and Drug Administration

2 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

Las BPM nos indican cómo debemos trabajar para

Nuestras políticas de calidad y procedimientos

3 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

Cap 1: Gestión de la calidad

Cap 3: Locales y equipos

4 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products

Annex 11 Computerised Systems

Annex 15 Qualification and validation (July 2001)

Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005)

• Para asegurar que los medicamentos sean de una elevada y

Para asegurar que el medicamento cumpla con los

Para disminuir el riesgo que no puede ser controlado mediante el

ELas GMP controlan el proceso de fabricación

Tener los procesos/ métodos validados

Disponer de personal cualificado y formado

Instrumentos, equipos, material y reactivos

Elementos de ensayo y de referencia

Procedimientos normalizados de trabajo (PNTs)

Almacenamiento y conservación de documentos y materiales

Correcto almacenamiento y distribución

Existencia sistema de Garantía de Calidad

8 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

Dr. Johnny E. Aguilar

El camino ha sido largo... muy largo...

Y la mayor parte del progreso ha sido en los últimos 40

10 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

Siglo XIX Siglo XX

11 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

12 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

- El primer compendio de medicamentos estandarizados para los

13 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

14 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

15 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

• Regularizar, normalizar y controlar todas las cuestiones

16 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

17 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

19 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

• Se requiere prescripción médica y registros de dispensación

20 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

• Aparecen los primeros estándares de referencia oficiales de la

21 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

• Informes de numerosas muertes provocadas por anestésicos

• Conclusiones de la investigación: Malas prácticas durante la

22 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

En 1938, el Congreso de Estados Unidos aprobó la “Food, Drug &

Desde entonces el fabricante de un medicamento debe demostrar su:

- Creación del New Drug Application (NDA)

- Exige etiquetado adecuado para asegurar condiciones de seguridad

- Extiende el control a productos cosméticos y productos sanitarios

- Autoriza inspecciones a las plantas de fabricación

24 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

- 1º ensayo clínico: Enero 1941

- En 1943 comenzó la producción comercial en USA

• Se exigen ensayos que demuestren la pureza, potencia,

25 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

• 180 casos de discrasias sanguíneas fatales