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septiembre/octubre 2013
Mediciones sucesivas

Criterios del procedimiento de

aceptacin de lotes
Conanza en la estadstica para lograr la
aprobacin
Por James Bergum
P. Los lotes se liberan comparando los resultados de la prueba de una muestra con los criterios
del procedimiento de aceptacin de lotes. Si un grupo de resultados de prueba cumple con el
criterio del procedimiento de aceptacin del lote, cmo puedo asegurarme de que otra muestra
del lote aprobara tambin el criterio?
R: Las empresas usan procedimientos de aceptacin de lote para liberarlos. Los resultados de la
prueba de una muestra se evalan con respecto a criterios del procedimiento de aceptacin de
lotes, y si el criterio se cumple, se libera el lote. Sin embargo, debido a que los resultados de las
pruebas estn sujetos a la variabilidad, es posible que otra muestra del mismo lote no cumpla con
los criterios. Si las unidades de un lote fallan despus de la liberacin, la empresa puede tener que
afrontar un costo signicativo (por ejemplo, retirar el lote del mercado). La ASTM E2709, Prctica
para demostrar la capacidad de cumplir con un procedimiento de aceptacin, brinda un enfoque
estadstico general que puede utilizarse para hacer una armacin del siguiente tipo: "Con un 95%
de conanza, hay un 95% de posibilidades de que otra muestra tomada del lote aprueba el
procedimiento de aceptacin del lote".

Procedimientos y criterios de aceptacin

Los procedimientos de aceptacin de lotes pueden tener una nica etapa o mltiples etapas. Cada
una de estas etapas puede tener uno o mltiples criterios que deben ser cumplidos. Por ejemplo,
una prueba de etapa nica (tomada de la ASTM E2709) podra ser la siguiente.
Tomar muestras aleatorias de cinco unidades del lote y medir una caracterstica de calidad
numrica de cada unidad.

Criterios: aprueba si cada una de las cinco unidades est entre 95% y 105% de la meta.

De lo contrario, rechazar el lote.

Una prueba de etapas mltiples puede basarse en

una especicacin de producto de 90% a 100% de
la meta.
Etapa 1: Tomar muestras aleatorias de cinco unidades del lote y medir una caracterstica de
calidad numrica de cada unidad.

Criterios: aprueba si cada una de las cinco unidades est entre 95% y 105% de la meta.
De lo contrario, pasar a la Etapa 2.

Etapa 2: Tomar cinco muestras adicionales aleatorias del lote y medir una caracterstica de
calidad numrica de cada unidad.

Criterios: Aprueba si el promedio de los diez resultados de la prueba est entre 97% y 103% de la
meta y cada uno de los 10 resultados est entre 90% y 110% de la meta.

De lo contrario, desaprueba.

Estrategias para cumplir con los criterios del

procedimiento de aceptacin de lotes
Con el n de reducir el riesgo de liberar un lote que no est en condiciones de cumplir con los
criterios de aceptacin de lote, las empresas pueden emplear lmites internos ms estrictos,
asumiendo que si se cumplen estos lmites ms estrictos, se cumplirn los criterios del
procedimiento de aceptacin de lotes. Por ejemplo, para la prueba de etapa nica mencionada
anteriormente, el lmite interno puede ser que cada uno de los cinco resultados deba estar entre el
97% y el 103% de la meta en lugar del 95% al 105% de la meta. Un mtodo alternativo para ajustar el
procedimiento de aceptacin de lotes sera utilizar una estrategia en la que se seleccionen n
unidades individuales del lote segn un plan especco de muestreo. Los resultados de la prueba de
estas unidades se utilizaran entonces para garantizar con un alto nivel de conanza que si se
aplicara el procedimiento de aceptacin del lote, habra una alta probabilidad de aprobacin de sus
criterios. En este mtodo, el plan de muestreo y los lmites de aceptacin dieren del procedimiento
de aceptacin del lote. Sin embargo, la aprobacin de los lmites de aceptacin para este mtodo
alternativo garantiza la aprobacin del procedimiento de aprobacin del lote. Los detalles de la
metodologa general han sido publicados1-4 y aparecen en ASTM E2709.
En la E2810 de ASTM se presenta una aplicacin especca de la metodologa para la prueba de
Uniformidad de las unidades de dosicacin de la Convencin de la Farmacopea de los EE. UU.
utilizada para liberar lotes en la industria farmacutica. La prueba de uniformidad se utiliza para
mostrar que las unidades de dosicacin individuales contienen cantidades similares de ingrediente
activo. Para aplicar la metodologa de la ASTM E2709 se requiere un procedimiento de aceptacin
de lote especco tal como el procedimiento de aceptacin de lote de etapas mltiples que se indica
a continuacin. Se requiere un plan de muestreo para reunir las unidades que se sometern a
prueba. Hay tres planes de muestreo comunes que se utilizan: 1) totalmente aleatorio; 2) sistemtico,
en el cual se prueba una unidad tomada a intervalos igualmente espaciados a lo largo del lote y 3)
sistemtico, en el cual se prueba ms de una unidad tomadas a intervalos igualmente espaciados a
lo largo del lote. La ventaja del tercer mtodo es que puede estimarse la variabilidad entre y dentro
del intervalo, lo cual puede resultar muy til para determinar qu grado de variabilidad total de los
resultados de prueba corresponde de un intervalo a otro.
Para el resto de este artculo, supongamos que se utiliza el primero o el segundo plan de muestreo
para tomar las unidades para la prueba. Una vez hechas las pruebas a las unidades, se calculan las
estadsticas de la muestra, tal como la media y la desviacin estndar de la muestra, y se las
compara con los lmites superiores indicados en una tabla de lmites de aceptacin. La tabla de
lmites de aceptacin es la misma para ambos planes de muestreo. Los detalles sobre la preparacin
de la tabla se presentan en la E2709 de ASTM. Es necesario aplicar las matemticas y por lo general
un programa de computacin para desarrollar la tabla para un determinado procedimiento de
aceptacin de lote. Para preparar una tabla, el usuario debe elegir un nivel de conanza (por lo
general 90% o 95%), la probabilidad deseada (llamada cobertura) de aprobacin del procedimiento
de aceptacin del lote (por lo general 90% o 95%), y un tamao de muestra.

Ejemplo
Supongamos que el plan de muestreo es probar 30 unidades (n) tomadas al azar del lote o a
intervalos con igual espaciamiento a lo largo del lote. Supongamos que la media de la muestra es
98% de la meta y la desviacin estndar es 0,358% de la meta. Supongamos que el nivel de
conanza preestablecido y la probabilidad deseada de aprobacin del procedimiento de aceptacin
del lote (cobertura) son 95%. La tabla de lmite de aceptacin asociada usando el procedimiento de
aceptacin de lote y los criterios indicados anteriormente se muestra en la Tabla 1 - Lmites de
aceptacin.
La tabla de aceptacin indica el lmite superior en la desviacin estndar de la muestra, para medias
de muestra posibles. En nuestro ejemplo, el lmite superior de una desviacin estndar aceptable
para una media del 98% es 0.819. Debido a que la desviacin estndar hallada de la muestra es
0.358 de la meta, la muestra cumple con el criterio de la tabla de lmite de aceptacin. Debe tenerse
en cuenta que el criterio del lmite de aceptacin y los tamaos de la muestra no son los mismos que
los criterios del procedimiento de aceptacin del lote real. Sin embargo, si se aprueban los criterios
de la tabla de lmite de aceptacin, puede hacerse la siguiente armacin: con un 95% de conanza,
hay al menos un 95% de posibilidades de aprobar el procedimiento de aceptacin del lote.
Tabla 1 Lmites de aceptacin1
Media Desviacin estndar
(% Meta) (% Meta)
97.00.546
98.0 0,819
99.0 1.599
100.02.240
101.01.599
102.00.819
103.00.546
1. Intervalo de conanza del 95%; cobertura del 95%
Referencias
1. Bergum, J.S., Constructing Acceptance Limits for Multiple Stage Tests (Construccin de lmites de
aceptacin para pruebas de etapas mltiples), Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 16,
Nm. 14, 1990, pg. 21532166.
2. Bergum, J.S. y Utter, M.L., Process Validation (Validacin de procesos), Encyclopedia of Bio-
Pharmaceutical Statistics, 3 ed., Informa Health, Nueva York, NY, 2010, pg. 10701082.
3. Bergum, J.S. y Utter M.L., Statistical Methods for Uniformity and Dissolution Testing (Mtodos
estadsticos para probar la uniformidad y la disolucin), Pharmaceutical Process Validation, 3 ed.,
Robert A. Nash y Alfred H. Wachter, Eds., Marcel Dekker, Nueva York, NY, 2003, pg. 667697.
4. Bergum, J.S. y Li, H., Acceptance Limits for the New ICH USP 29 Content Uniformity Test (Lmites
de aceptacin para la nueva prueba de uniformidad de contenido ICH USP 29), Pharmaceutical
Technology, octubre 2007, pg. 90100.
El Dr. James Bergum es consultor en estadstica y presidente de BergumSTATS, LLC, Howell, Nueva
Jersey y miembro de los Comits de ASTM International E11 sobre Calidad y estadsticas y E55 sobre
Fabricacin de productos farmacuticos.
Dean V. Neubauer, de Corning Inc., Corning, Nueva York, es miembro de ASTM; se desempea
como presidente del Comit E11 sobre Calidad y estadsticas, es presidente del Subcomit E11.90.03
sobre Publicaciones, y tambin coordina la columna DataPoints (Mediciones).

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