2008 Los Autores

Derechos de Publicacin 2008 Boletn Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromticas, 7 (6), 296 - 311
BLACPMA ISSN 0717 7917

Revisin | Review
Especial sobre Interaccin de Productos Naturales y Frmacos / Special Issue on Natural Products and Drug Interactions

Transportadores de tipo ABC: consecuencias de su interaccin

con flavonoides
[ABC transporters: consequences of interaction with flavonoids]

Ana I. LVAREZ DE FELIPE* , Mivis M. PULIDO DUARTE

Depto. de Ciencias Biomdicas, Fisiologa. Facultad de Veterinaria .Universidad de Len. 24071. Espaa.
*Contacto: e-mail: ana.alvarez@unileon.es

Recibido Febrero 18, 2008; Aceptado Marzo 8, 2008; Published Online 15 October 2008

Abstract
The ATP-binding cassette (ABC) transporters constitute one of the largest protein families widely distributed and evolutionarily conserved
which are involved in detoxifying and transport processes. Mainly they efflux metabolites and toxins and protect and benefit the cell
function. They are characterized by the wide substrate specificity being responsible for the active secretion of several drugs some of them
with therapeutic relevance in cell targets. This transport could be the origin of multidrug resistance (MDR) in some cases. The knowledge of
these proteins is relevant in order to optimize cancer therapies or toxin elimination. Flavonoids are an integral component of our common
diet. They are found in fruits, vegetables, teas, wine and beer. Their intake has been associated with lesser risk of some types of cancer,
cardiovascular diseases, osteoporosis and age-related degenerative diseases. All these health promoting effects had increased dramatically its
consumption. Flavonoids interact with ABC transporters as substrate or inhibitor compounds; in addition they could be involved in
controlling the gene expression of some of them. This interaction might have important consequences affecting drug treatment itself and
multidrug resistance with special relevance regarding toxin removal. This review will show and discuss the current literature regarding
flavonoids and ABC transporters such as P-glycoprotein, MRPs and BCRP/ABCG2
Keywords: P-glycoprotein, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Multidrug Resistance Protein 1 (MRP1), Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2),
Flavonoids, Efflux.

Resumen
Los transportadores de membrana dependientes de ATP (ABC) son protenas ampliamente distribuidas y conservadas evolutivamente que
participan en procesos de transporte y detoxificacin celular. De forma fundamental transportan metabolitos y txicos cuya expulsin
beneficia y protege las funciones celulares. Se caracterizan por tener amplia especificidad de sustratos pudiendo transportar de forma activa
compuestos de distinta naturaleza, muchos de ellos con importantes acciones teraputicas en dianas celulares. Este transporte puede ser
responsable de la multirresistencia a frmacos (MDR). El conocimiento y modulacin de estas protenas es necesario para optimizar distintos
tipos de terapias o para promover o controlar la eliminacin de txicos. Los flavonoides forman parte de nuestra dieta siendo especialmente
abundantes en frutas, verduras y bebidas de origen vegetal. Son conocidos sus efectos beneficiosos en la salud. Su presencia se asocia a un
menor riesgo de cncer, enfermedades cardiovasculares, osteoporosis y otras enfermedades degenerativas propias del envejecimiento. Estas
cualidades pro-saludables, han hecho que aumente extraordinariamente su consumo. Los flavonoides interaccionan con los transportadores
de tipo ABC, porque actan tanto como sustratos e inhibidores de los mismos e incluso inducen su transcripcin gnica. Esta interaccin
puede tener importantes consecuencias en las terapias convencionales de los frmacos y en la presencia de resistencias, y, se puede constituir
en una posible forma de modulacin de la presencia de txicos. Esta revisin intentar exponer y discutir las aportaciones que existen
relativas a flavonoides y transportadores de tipo ABC, del tipo glicoprotena P, MRPs, y BCRP/ABCG2.
Palabras clave: Glicoprotena P, BCRP, MRP1, MRP2, Flavonoides, Bombas exportadoras.
lvarez de Felipe y Pulido Duarte
INTRODUCCIN
Transportadores de membrana dependientes de
ATP (transportadores ABC)
Los transportadores de membrana dependientes de
ATP, tambin conocidos como transportadores ABC,
debido a su denominacin en ingls: ATP-Binding
Cassette, constituyen una superfamilia de protenas
que actan como transportadores activos primarios o
bombas exportadoras. La amplia presencia de estas
protenas, prcticamente en todos los organismos
vivos (Glavinas et al., 2004) con una estructura muy
conservada, sugiere un papel importante en la funcin
celular, as, estas protenas juegan un papel esencial en
la proteccin de los organismos frente a metabolitos
txicos y compuestos presentes en la dieta estando
implicadas en transporte de compuestos en el intes-
tino, barrera hemato-enceflica, placenta, etc. (Borst y
Elferink, 2002, Eisenblatter y Galla, 2002). Tambin
es importante considerar que estos transportadores
participan, en el fenmeno de multirresistencia a fr-
macos antitumorales y anti-retrovirales (Mizuno et al.,
2003; Sugimoto et al., 2005).
La estructura bsica que define a los miembros de
esta familia de protenas es la combinacin de un
lugar de unin al ATP y diferentes dominios
transmembrana. En mamferos, las protenas ABC
funcionalmente activas contienen doce dominios
transmembrana distribuidos en dos mitades homlo-
gas, dos zonas de unin al ATP ubicadas en la parte
citoplasmtica y un sitio de glicosilacin. Esta
estructura bsica puede estar presente en una nica
protena de una cadena polipptida (full-transpor-
ters), o en dos protenas separadas (half-transpor-
ters), en este ltimo caso los transportadores ABC
necesitan una dimerizacin especfica para su funcin
(Glavinas et al., 2004).
La secuenciacin del genoma humano ha permitido
caracterizar, hasta el momento, 48 genes ABC y ms
de 50 tipos distintos de transportadores. Estos 48
genes ABC en el genoma humano se dividen en 7 sub-
familias basndose en la estructura gnica, alinea-
miento de los amino cidos y anlisis filogentico
(Dean, 2002)
Las mutaciones en los transportadores ABC (Dean
y Allikmets, 2001) causan o contribuyen a diferentes
desrdenes de tipo Mendeliano tales como adreno-
leucodistrofia, fibrosis qustica, degeneracin retiniana
y alteraciones en el transporte de colesterol y cidos
biliares. Estas mutaciones tambin intervienen en des-
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Transportadores ABC y flavonoides
rdenes complejos considerados como multifacto-
riales.
Entre todos ellos y, debido a su implicacin en
estrategias teraputicas antitumorales, desrdenes
lipdicos, trastornos metablicos, e incluso terapia
gnica, existe un grupo de tres protenas que ha sido
estudiado en mayor profundidad: glicoprotena P (P-
gp), las protenas asociadas a la resistencia de
frmacos MRPs y la protena asociada al cncer de
mama BCRP/ABCG2 .
Todos ellos se localizan en la membrana
plasmtica, en zonas basolaterales y apicales y son
capaces de transportar compuestos estructuralmente
diferentes, as como sus metabolitos y derivados
conjugados de una amplia variedad de compuestos. La
salida (efflux) de estos compuestos ocurre de una
manera activa y dependiente de ATP y puede tener
lugar en contra de gradiente de concentracin, ya que
la hidrlisis del ATP proporciona la energa suficiente
para este proceso.
La estructura de los transportadores ABC (P-gp,
MRP1, MRP2, BCRP) se muestra en la Fig. 1.
Figura 1. Estructura de los transportadores ABC.
BCRP
Glicoprotena P
Ext.
Int.
N
C C
NBD NBD NBD
N
N MRP 1,2
Ext.
Int.
NBD NBD
C
La P-gp, primer transportador de tipo ABC
descubierto, codificada por el gen ABCB1, MDR1 en
humanos o mdr1a y mdr1b en roedores, consta de
1280 aminocidos, con 12 dominios transmembrana y
dos sitios de unin para el ATP. Una estructura similar
encontramos en MRP1, MRP2, pero adems tienen
una extensin que contiene 5 dominios trans-
membrana y un grupo amino terminal localizado
extracelularmente. Esta familia de protenas est codi-
ficada por los genes ABCC1-ABCC2, respectiva-
mente. La BCRP, codificada por el gen ABCG2,
consta de 655 aminocidos y, pero a diferencia del
resto de los transportadores, solo tiene 6 dominios
lvarez de Felipe y Pulido Duarte
transmembrana con un sitio de unin para el ATP
(half-transporter).
La P-gp ejerce una funcin fisiolgica crucial,
concretamente protege a las clulas y rganos frente a
compuestos txicos y metabolitos (Glavinas et al.,
2004), y tambin parece estar involucrada en el trans-
porte de algunos fosfolpidos endgenos (Smit et al.,
1993; Schinkel, 1997). Est localizada en la membra-
na plasmtica, especficamente en la porcin apical-
luminal de las clulas epiteliales pertenecientes al
borde en cepillo en el intestino, tambin en la mem-
brana de los canalculos biliares del hepatocito, la
membrana luminal de las clulas del tubo proximal del
rin y en las clulas endoteliales de la barrera
hematoenceflica, adems se ha localizado en ovario,
testculo, clulas de la mdula espinal, etc. (Zhu,
1999). La mayora de sus sustratos tienen tres
caractersticas comunes: son hidrfobos con elevados
pesos moleculares y presentan un nitrgeno cargado
positivamente a pH neutro (Di Pietro et al., 2002).
Los MRPs son una familia formada por 12 pro-
tenas de estructura similar. Sin embargo, solamente
seis son transportadores ABC (MRP1-6) (Borst et al.,
2000). Esta revisin se centrar en MRP1 y MRP2
porque son los transportadores que estn ms estre-
chamente relacionados con los flavonoides.
La caracterizacin funcional del MRP1 revela que
los sustratos preferentes de este transportador son
aniones orgnicos que incluyen frmacos conjugados
con glutatin (GSH), glucuronatos o sulfatos. Adems
participa en el transporte de aniones anfiflicos no
conjugados, junto con el glutatin libre. La principal
funcin fisiolgica del MRP1 es el transporte de leu-
cotrieno C4 (LTC4) (Borst et al., 2000). Esta protena
es responsable del transporte de un amplio rango de
frmacos hidrofbicos y del fenmeno de multi-
resistencia en clulas tumorales. MRP1 presenta una
amplia distribucin tisular (Borst et al., 2000, 2002)
que incluye a las clulas epiteliales aunque su locali-
zacin es basolateral.
MRP2 (cMOAT) es otro miembro de la familia de
los MRPs, muy relacionado con MRP1, su secuencia
de amino cidos presenta hasta un 49% de homologa
con MRP1 (Leslie et al., 2001). Acta como trans-
portador de aniones orgnicos localizado en la mem-
brana canalicular de los hepatocitos y en las mem-
branas apicales del epitelio intestinal y renal donde
puede participar en el transporte de bilirrubina y otros
aniones orgnicos, y en la detoxificacin de muchos
compuestos endgenos y xenobiticos. MRP1 y
MRP2 pueden actuar sobre los mismos sustratos
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Transportadores ABC y flavonoides
aunque con distintas eficiencias en el transporte, se
desconocen las consecuencias clnicas de estos
procesos. En pacientes con el sndrome Dubin-
Johnson, la mutacin inherente al MRP2 provoca
problemas en la secrecin hepatobiliar de conjugados
anfiflicos aninicos y se produce una hiper-bilirru-
binemia conjugada severa (Paulusma et al., 1997; Toh
et al., 1999). Ambos, transportadores MRP1 y MRP2
se asocian con la resistencia a frmacos en las clulas
tumorales (Prez-Toms, 2006).
Referente a la protena asociada al cncer de mama
(BCRP/ABCG2) es importante destacar que, al igual
que la P-gp, esta protena protege a las clulas y
rganos frente a compuesto txicos y metabolitos, est
implicada en el fenmeno de multirresistencia a fr-
macos (Glavinas et al., 2004) y en el transporte de
hormonas (Eisenblatter y Galla, 2002).
En humanos, esta protena se localiza en la mem-
brana apical de las clulas epiteliales de intestino,
colon, hgado, glndula mamaria, placenta, mdula
sea, cerebro, pulmn, y rin (Malieepard et al.,
2001; Doyle y Ross, 2003). Los estudios realizados en
ratn (m-Bcrp1) tambin demuestran una amplia
distribucin (Tanaka et al., 2004). Se ha demostrado
su presencia en clulas pluripotenciales hemato-
poyticas y en el epitelio mamario (Krishnamurthy y
Schuetz; 2006; Jonker et al., 2005)
Transportadores ABC y multirresistencia a
frmacos
El fenmeno de multirresistencia a frmacos
(MDR) constituye una de las principales causas de
mayor fracaso en la quimioterapia del cncer. Los
transportadores de tipo ABC se encuentran presentes
en tejidos normales del organismo humano y en los
tumores que de ellos se derivan. La resistencia a
frmacos es un fenmeno asociado con una
disminucin en la acumulacin intracelular de
frmacos, hecho atribuido a la expresin de
transportadores, principalmente del tipo ABC en la
membrana celular (Prez-Toms, 2006; Calcagno et
al., 2007). Adems, la sobre-expresin de estos
transportadores da lugar a fenmenos de multi-
resistencia a un amplio espectro de agentes
antitumorales (Kuo, 2007). En el caso de los tumores
cerebrales la quimioterapia es menos efectiva que en
otros tipos de cncer, debido a que la llegada de
molculas al cerebro es finamente regulada por las
clulas endoteliales de la microvasculatura cerebral
que conforman la barrera hematoenceflica (BHE).
Los transportadores ABC tambin forman parte de la
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BHE al expresarse en la membrana apical de las
clulas endoteliales (Rao et al., 1999; Eisenblatter y
Galla, 2002; Potschka et al., 2003)
De los transportadores implicados en la MDR el
ms estudiado es P-gp, responsable de la resistencia a
diversos compuestos naturales como alcaloides de la
vinca, taxanos, epipodofilotoxinas y antraciclinas,
entre otros. Se ha detectado P-gp en varias neoplasias
hematolgicas y slidas (Godstein, 1996) y puede
aparecer de novo o ser inducida por el tratamiento
con quimioterapia, hormonoterapia o radioterapia
(Trock et al., 1997). BCRP fue aislada inicialmente en
lneas celulares multirresistentes seleccionadas por
exposicin a la mitoxantrona, se relaciona con la
elevada resistencia a las antraciclinas (mitoxantrona,
daunorrubicina, doxorrubicina) y a los inhibidores de
la topoisomerasa I, de hecho es un eficiente
transportador de topotecan, pero no parece afectar a
los taxanos, alcaloides de la vinca ni al cisplatino
(Maliepaard et al., 1999). Se ha demostrado expresin
de BCRP en leucemias y tumores slidos, a veces
asociada con recadas o recidivas, o como factor
pronstico de supervivencia (Doyle y Ross, 2003;
Benderra et al., 2004)
Existen diversos tipos de moduladores que pueden
revertir la MDR in vitro tales como bloqueadores de
los canales de calcio, antagonistas de la calmodulina,
pptidos hidrofbicos, inhibidores de las protena
cinasas, antibiticos derivados hormonales y flavo-
noides (Schinkel y Jonker 2003; Sugimoto et al.,
2005; Choi 2005; Perez-Toms, 2006). La estructura
de la mayora de estos moduladores presenta un tomo
de nitrgeno y dos anillos planares aromticos.
Muchos de estos moduladores son transportados por
transportadores ABC (P-gp y otros). La inhibicin se
consigue mediante mecanismos de competicin en los
sitios de unin, por lo que son necesarias elevadas
concentraciones de los inhibidores. Algunos de estos
compuestos a estas concentraciones pueden provocar
efectos nocivos in vivo, tales como cardiotoxicidad
(verapamilo) o alteraciones inmunolgicas (ciclospo-
rina). Por lo tanto, uno de los mayores retos en la
actualidad en este campo es la bsqueda de modula-
dores seguros que reviertan la MDR. Los flavonoides
presentan una serie de caractersticas estructurales y
funcionales, que sern descritas a continuacin, que
les permiten ser unos excelentes moduladores de los
ABC y por lo tanto bloquear o revertir la MDR.
Adems, la seguridad de estos compuestos est
ampliamente comprobada.
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Transportadores ABC y flavonoides
Flavonoides
Los flavonoides constituyen un amplio grupo de
productos naturales presentes en los vegetales, y de
los que se han descrito ms de 6500 compuestos
diferentes. Su estructura est caracterizada por la
presencia de un anillo de cromano al que se une un
anillo aromtico en posicin 2, 3 o 4. La clasificacin
de los flavonoides est basada en las diferentes
sustituciones y en el estado de oxidacin del anillo C,
por lo que se consideran las siguientes subclases:
flavonas, flavonoles, flavanonas, flavanoles, iso-
flavonas y chalconas (Fig. 2). Los flavonoides forman
parte de nuestra dieta y son especialmente abundantes
en frutas, verduras y bebidas de origen vegetal tales
como el vino y el t. Por ejemplo, el mosto (zumo de
uva) presenta un contenido total de flavonoides de
200850 mg/L de los cuales de la naringina es el ms
abundante (145638 mg/L) (Ross et al., 2000),
mientras que el zumo de naranja contiene hesperidina
en una concentracin de 200450 mg/L (Erlund et al.,
2001; Manach et al., 2003). Si consideramos que 100
g de soja contienen 100200 mg de isoflavonas,
(genistena, daidzena, glicitena, y sus correspon-
dientes glucsidos), se calcula que en un da la asimi-
lacin de flavonoides procedentes de la dieta en un
adulto, pueden ser 200300 mg (Hollman et al., 1999).
Setchell et al., (2001) han descrito que mujeres pre-
menopusicas sanas presentan concentraciones plas-
mticas de genistena de 1 M en el caso de la ingesta
diaria de 50 mg de genistena.
Existen excelentes revisiones centradas en diversos
aspectos de los flavonoides tales como nutricionales,
mdicos e interacciones con frmacos (Havsteen,
2002; Morris y Zang, 2006; Moon et al., 2006),
aunque los procesos sobre absorcin y biodisponi-
bilidad de flavonoides, todava no se conocen en
profundidad (Hendrich, 2002). La mayora de los
flavonoides se presentan en forma de glucsidos, pero
su carcter hidrofbico hace que se absorban en el
tracto gastrointestinal, como agliconas. Los glucsidos
son hidrolizados por las glucosidasas presentes en la
mucosa o secretadas por la flora presente en el colon o
en el hgado (Day et al., 1998). El tiempo necesario
para obtener concentraciones mximas plasmticas
tras administraciones orales de genistina o daidzina
(que son glucsidos de genistena y daidzena) es
mucho mayor que el obtenido cuando se administran
las correspondientes agliconas (9 h vs. 2 h) sin
detectarse concentraciones de glucsidos en plasma
(Setchell et al., 2001). En el caso de quercetina ocurre
el mismo proceso, este compuesto est presente en la
lvarez de Felipe y Pulido Duarte
cebolla como glucsido. Estos procesos no estn
totalmente dilucidados ya que existen trabajos que
muestran que la biodisponibilidad de los glucsidos
procedentes de la cebolla, fu significativamente
mayor que la de sus agliconas (Hollman et al., 1995,
1996), lo que sugiere que tambin los glucsidos son
absorbidos en cierta medida. Los derivados glucsidos
de la quercetina son sustratos del transportador de
glucosa dependiente de Na (SGLT-1) (Wolffram et
al., 2002), lo que implica la absorcin de estos
glucsidos mediada por SGLT-1.
Figura 2. Estructura de los flavonoides
Los flavonoides sufren extensos procesos de
glucuronidacin y sulfacin intestinal y heptica
(Chen et al., 2003; Liu and Hu, 2002, Wang et al.,
2006) y son los derivados conjugados las especies
predominantes en el plasma tras administracin oral.
El compuesto original (parental) esta presente en la
circulacin en un rango de concentracin muy bajo
aunque su presencia es persistente debido, en la
mayora de las casos, a la circulacin enteroheptica
de los metabolitos conjugados. (Setchell et al., 2001;
Chen et al., 2005). Cuando se administran de forma
endovenosa, las concentraciones de estos compuestos
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Transportadores ABC y flavonoides
alcanzan concentraciones superiores a 100 M (Ferry
et al., 1996). Los flavonoides pueden ser metaboli-
zados por el citocromo P450 como se ha demostrado
en estudios in vitro mediante microsomas hepticos
humanos y de ratas (Nielsen et al., 1998; Hu et al.,
2003; Moon et al., 2006), aunque se desconoce la
importancia de dichos procesos in vivo.
Estos compuestos, considerados como fito-
estrgenos, despiertan mucho inters no solo entre la
comunidad cientfica, sino tambin entre los consumi-
dores debido a sus propiedades antioxidantes, anti-
carcinognicas, antivirales, anti-inflamatorias y capa-
cidad pro y anti-estrognica (Middleton et al., 2000;
Havsteen, 2002). Son numerosos los trabajos que
relacionan la presencia de flavonoides con un menor
riesgo de cncer, enfermedad cardiovascular,
osteoporosis y enfermedades degenerativas (Lee et al.,
1991; Potter et al., 1998; Middleton et al., 2000;
Havsteen, 2002; Huxley y Neil, 2003).
El binomio -descenso de cncer/presencia de
flavonoides- se demuestra en estudios epidemio-
lgicos. En mujeres orientales, se ha asociado la
mayor presencia de soja en la alimentacin con una
menor incidencia del cncer de mama (Lee et al.,
1991, Messina et al. 1994). Linseisen et al. (2004)
comprueban como una mayor presencia de genistena
y daidzena en dietas occidentales (Alemania) tambin
puede reducir el cncer de mama. Los estudios con
animales han demostrado que los flavonoides son
capaces de prevenir el crecimiento y desarrollo de
tumores inducidos por agentes qumicos o trans-
plantados quirrgicamente. (Bchler et al., 2003;
Kohno et al., 2002; Rice et al., 2002). Las propiedades
antitumorales de los flavonoides se deben a sus
distintas posibilidades de interaccin con dianas
celulares (cellular targets) gracias a su estructura
polifenlica y a los diversos sustituyentes (Williams et
al., 2004). Los polifenoles tienen capacidad de
absorber la radiacin UV por lo que se consideran
anti-mutagnicos. Asimismo los flavonoides, debido a
su estructura, presentan capacidad anti-estrognica al
unirse a los receptores estrognicos responsables de la
proliferacin celular por lo que son capaces de inhibir
a diversas cinasas y ATPasas (Middleton et al., 2000;
Havsteen, 2002). Los flavonoides presentan capacidad
antioxidante y pueden controlar diversos factores
angiognicos, as como la sntesis de estrgenos
mediante la actividad aromatasa (Williams et al.,
2004). Ellos actan sobre enzimas requeridas para la
activacin de pro-carcingenos e intervienen en la
detoxificacin de agentes cancergenos (Kellis and
lvarez de Felipe y Pulido Duarte
Vickery, 1984; Moon et al., 2006). Estas propiedades
han permitido utilizar con xito algunos derivados
sintticos de flavonoides, del tipo del flavopiridol, en
terapias antitumorales (Siegenthaler et al., 1992;
Aklilu et al., 2003).
Por otra parte, el consumo de este tipo de
compuestos tambin tiene a su favor su escasa toxi-
cidad (Middleton et al., 2000), por lo que se han
descrito resultados favorables en modelos animales
tras administraciones de dosis elevadas (superiores a
500 mg/kg). La concentracin de flavonoides en
intestino puede ser alta tras la ingestin de algunos
alimentos, especialmente si estn suplementados, y
causar interacciones con frmacos. Se estima que un
10% de la poblacin puede consumir este tipo de
productos y aumentar hasta un 30-70% en las personas
con enfermedades especficas (Duggan et al., 2001; Ni
et al., 2002). En estos grupos, el consumo podra ser
an mayor, lo que aumentara la probabilidad de
interaccin de los flavonoides con los frmacos
prescritos en cada terapia.
Interaccin de frmacos con flavonoides mediados
por transportadores ABC: efectos sobre la
biodisponibilidad oral
Los frmacos que son sustratos de dichas protenas
pueden sufrir procesos de secrecin activa en hgado,
rin, y, si son administrados oralmente, sufrir una
menor captacin intestinal (Sugimoto et al. 2005). La
excrecin intestinal de frmacos es un mecanismo
importante de eliminacin, que afecta a la bio-
disponibilidad de una gran variedad de compuestos.
La diversidad que existe en estos mecanismos no
puede ser explicada a travs de un nico sistema de
eliminacin y de la accin unilateral (Prez-Toms
2006; Calcagno et al., 2007). Las interacciones entre
protenas exportadoras de frmacos y los sistemas de
metabolismo intestinal aaden una nueva dimensin a
la ecuacin que describe la biodisponibilidad
(Schinkel y Jonker 2003; Mizuno et al., 2003). Los
procesos de captacin, metabolismo y la eliminacin
intestinal de frmacos tras una administracin oral,
mediados por transportadores ABC, tienen consecuen-
cias directas en la reduccin de la absorcin, que
puede ser una causa generalmente no reconocida de
baja biodisponibilidad oral (Taipalensuu et al., 2001),
tambin intervienen en procesos de absorcin
dependiente de la dosis y en las interacciones entre
frmacos, que afectan a la tasa de absorcin (Mizuno
et al., 2003; Calcagno et al., 2007). En este sentido,
diversos estudios farmacocinticos (Soldner et al.,
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Transportadores ABC y flavonoides
1999; Becquemont et al., 2001) y en cultivos celulares
(Rodrguez-Proteau et al., 2006) describen modifica-
ciones de la biodisponibilidad de distintos frmacos al
coadministrar flavonoides.
Morris y Zhang (2006), sealan especficamente en
su revisin que la co-administracin de mosto, que
presenta cantidades elevadas de naringina, aumenta
significativamente la biodisponibilidad oral de la felo-
dipina (Bailey et al., 1993), nimodipina (Fuhr et al.,
1998), ciclosporina (Ducharme et al., 1995),
saquinavir (Kupferschmidt et al., 1998) y decrece la
biodisponibilidad oral de fexofenadine (Dresser et al.,
2002) en humanos. La silimarina aumenta la elimina-
cin del metronidazol y de su principal metabolito el
hidroxi-metronidazol (Rajnarayana et al., 2004). En
animales, diversos estudios muestran la interaccion de
frmacos con los flavonoides que afectan la bio-
disponibilidad as como la eliminacin biliar. Por lo
que la naringina modifica la biodisponilidad oral de la
quinina (Zhang et al., 2000), la crisina aumenta la
biodisponibilidad de la nitrofurantoina (Wang y
Morris, 2007), la baicalina y su aglicona la baicaleina
incrementan la biodisponibilidad de la ciclosporina en
ratas (Lai et al., 2004), flavona y quercetina aumentan
las concentraciones de paclitaxel tras administracin
oral en ratas (Choi et al., 2004a,b). Por otra parte,
felamurina y quercetina disminuyen la biodisposicin
oral de la ciclosporina en cerdos y ratas (Chen et al.,
2002; Hsiu et al., 2002).
Transcripcin de transportadores ABC (BCRP) y
flavonoides
Otro aspecto que merece ser revisado son los
recientes hallazgos que relacionan factores de trans-
cripcin de determinados transportadores con algunos
flavonoides (Wang, 2007). Ebert et al. (2005) mostra-
ron que la activacin del receptor AhR podra inducir
la expresin de BCRP. Este factor de transcripcin
que regula la induccin de la familia de los citocromos
CYP1, tambin induce algn miembro de los MRPs
pero no induce a la P-gp (Colombo et al., 2003).
Considerando que tanto BCRP como P-gp se localizan
en la membrana apical de clulas epiteliales y que
comparten un amplio rango de sustratos, el que los dos
transportadores sean regulados por diferentes meca-
nismos de transcripcin, puede ser un mecanismo
compensatorio para la defensa celular, en el caso de
que alguno pueda ser bloqueado. Por otra parte, se ha
demostrado que los flavonoides pueden inducir la
expresin gnica a travs de diversos factores de
transcripcin, lo que incluye el AhR (Hankinson,
lvarez de Felipe y Pulido Duarte
1995). Flavonoides tales como chrisina, flavona,
quercetina y genistena actan como agonistas de
AhR. La relacin entre la induccin de BCRP,
mediada por estos compuestos y su papel en la
eliminacin de txicos, suscita inters en la
comunidad cientfica. Ebert et al. (2007) han unido
estos importantes aspectos al demostrar que el trans-
porte mediado por BCRP del benzopireno y de sus
metabolitos de fase II (sulfoderivados) es inducido por
fitoestrgenos. El benzopireno es un agente txico que
acta como carcingeno celular. Este hallazgo subraya
la importancia de los transportadores ABC en la dis-
posicin de los txicos y de forma especial el papel de
los fitoqumicos como posibles protectores de las
acciones inducidas por benzopirenos y sus metabolitos
pro-mutagnicos.
Interaccin de la glicoprotena P (P-gp) con
flavonoides
P-gp presenta una distribucin tisular muy
relacionada con la disposicin de xenobiticos al estar
localizada en la membrana apical de las clulas
epiteliales de intestino, hgado, rin y clulas
endoteliales de la barrera hematoencefalica lo que
influye notablemente en los procesos de absorcin,
distribucin y eliminacin de frmacos, ya que limita
la biodisponibilidad oral y la distribucin cerebral, por
lo que facilita la excrecin biliar y la eliminacin renal
de los frmacos (Cordon-Cardo et al., 1989; Thiebaut
et al., 1987). Esto ha sido demostrado tanto en
estudios clnicos como en modelos animales, especial-
mente los que usan animales knockout (mdr1 -/-) para
dicha protena (Schinkel et al., 1995, 1997;
Sparreboom et al., 1997).
Tambin es importante el amplio espectro de los
sustratos de P-gp. Son sustratos de P-gp los frmacos
antitumorales (antraciclinas, alcaloides de la vinca,
epipodopilotoxinas y taxol); los cardiovasculares
como digoxina y quinidina; los anti-retrovirales como
saquinavir, indinavir y ritonavir; los inmunosupresores
como ciclosporina; los antibiticos como actinomycin
D; los esteroides como cortisol, aldosterona y dexa-
metasona (Mizuno et al., 2003) y las citocinas como
IL-2, IL-4, IFN- (Drach et al., 1996).
Ambos factores, distribucin y espectro de sus-
tratos, inciden en el que sea el transportador ms
estudiado, implicado en la multirresistencia a frma-
cos. Como se ha comentado, se ha detectado P-gp en
varias neoplasias hematolgicas y slidas (Godstein,
1996). En las clulas neoplsicas, la sobre-expresin
de P-gp puede contribuir a la quimiorresistencia en
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Transportadores ABC y flavonoides
diversos tipos de cncer y leucemias, lo que explica la
aparicin del fenotipo MDR despus de una recidiva
(Trock et al., 1997).
Existen excelentes revisiones acerca de la
interaccin de la P-gp con flavonoides sobre todo
centradas en procesos de MDR (Di Pietro et al., 2002;
Zhang y Morris, 2003). Los primeros flavonoides
descritos que interaccionaron con P-gp fueron los
flavonoles kaempferol, galangina y quercetina que
estimulaban el transporte de 7,12-dimetilbenz(a)-
antraceno, un carcingeno que induce tumores de
mama (Phang et al., 1993) y tambin estimulaban el
transporte de adriamicina en clulas HCT-15 proce-
dentes de cncer de colon (Critchfield et al., 1994).
Sin embargo, otros trabajos muestran resultados
opuestos, la quercetina inhibe la salida de rodamina
123 en cultivos MCF-7 de cncer de mama, y de ese
modo el fenotipo MDR (Scambia et al., 1994) y en
hepatocitos que sobre-expresan P-gp, los flavonoles
son capaces de inhibir la salida de los frmacos
(Chieli et al., 1995). La ventaja que suponen las
diversas posibilidades de interaccin de este tipo de
molculas, debido a su particular estructura, con las
dianas celulares, es un inconveniente a la hora de
poder interpretar estas acciones antagnicas. En la
interaccin transportador-flavonoide pueden estar
implicados diversos sitios de unin (Choi, 2005).
Shapiro y Ling (1997) han propuesto la existencia en
P-gp de diferentes lugares de unin para frmacos con
efecto de cooperacin positiva. La accin del
flavonoide depende del lugar de unin del frmaco. La
complejidad de esta interaccin ha sido tambin
puesta de manifiesto por Mitsunaga et al. (2000),
quienes demostraron que quercetina y kaempferol, a
10 M, disminuan la acumulacin de vincristina en
clulas endoteliales de cerebro de ratn (MBEC4) que
expresaban P-gp, mientras que a 50 M, la
aumentaban. Resultados similares se obtenan in vivo
en ratones, medidos a travs del ratio de concentra-
ciones cerebro/plasma, mediante la administracin de
dosis de quercetina de 0,1 mg/kg y 1 mg/kg, respecti-
vamente. Los autores explican que concentraciones
bajas de quercetina estimulan indirectamente la acti-
vidad P-gp a travs de la fosforilacin.
Aunque existen resultados controvertidos, Morris y
Zhang (2006) en su revisin consideran que la
mayora de los flavonoides (agliconas) tienen un
efecto inhibidor en el transporte mediado por P-gp.
Estos flavonoides incluyen genistena, biochanina A,
morina, floretina, silimarina, crisina, flavona, hespe-
retina, naringenina, 3,3,4,5,6,7,8-heptametoxiflavo-
lvarez de Felipe y Pulido Duarte
na, nobiletina, tangeretina y t verde; y los polifenoles
epicatequina-galato, catequina-galato y epigalocate-
quina (Castro and Altenberg, 1997; Jodoin et al.,
2002; Mitsunaga et al., 2000; Zhang y Morris, 2003).
Las interacciones de los flavonoides (glucsidos) tales
como naringina, hesperidina y rutina, con P-gp es
menor (Mitsunaga et al., 2000).
Los mecanismos subyacentes a la interaccin entre
P-gp y flavonoides radican en la posibilidad de unin
de los flavonoides a mltiples lugares en el
transportador. Genistena, epicatequina-galato, cate-
quina-galato, epigalocatequina y silimarina pueden
unirse directamente al sitio de unin de los sustratos
del transportador e impedir la unin de sustratos
fotoactivos de P-gp (Castro and Altenberg, 1997;
Jodoin et al., 2002; Zhang and Morris, 2003). Conseil
et al. (1998) establecieron que la interaccin de los
flavonoides era bifuncional (sitio de unin al ATP y
sitio de unin de los esteroides), ambos dentro del
dominio citoslico de la P-gp (Fig. 3).
Figura 3. Modelo de interaccin propuesto para los flavonoides y
P-gp
ATP
E ST E R O I DE S
F L A V O N O ID E S
El estudio realizado por Boumendjel et al. (2002)
mediante medidas basadas en la unin directa de los
flavonoides con el dominio C- terminal del nucletido
de P-gp (NBD2) puso de manifiesto las caractersticas
estructurales de los flavonoides que permitan una
mayor interaccin con P-gp, lo que consideraba la
posicin de grupos hidroxilo as como de los anillos
aromticos. Los flavonoides prenilados se presentan
como potentes inhibidores de la P-gp ya que son
capaces de inhibir la unin y el transporte del sustrato
as como la hidrlisis del ATP (Di Pietro et al., 2002).
La concentracin necesaria para que los flavo-
noides puedan modular a la P-gp parece ser alrededor
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Transportadores ABC y flavonoides
de 10 M o superior y se puede obtener tras la ingesta
de alimentos. La interaccin se realiza a nivel
intestinal con las agliconas. La presencia sistmica de
ellas es menor y, adicionalmente, los principales
metabolitos de los flavonoides (conjugados glucur-
nidos y sulfatos) no interaccionan con P-gp debido a
que son aniones orgnicos.
Los sistemas de biotransformacin intestinales
relacionados con el citocromo P450 (CYP) comparten
sustratos e inhibidores con P-gp, incluso pueden ser
regulados por compuestos similares (Evans 2000;
Moon et al., 2006). Esto enfatiza la cuestin de que si
algunos componentes de la dieta pueden actuar sobre
ambos sistemas, la separacin de ambos efectos puede
ser difcil de evaluar. Por ejemplo el mosto, que con-
tiene elevadas cantidades de flavonoides, aumenta la
biodisponibilidad de felodipina, nimodipina, ciclospo-
rina y saquinavir (Bailey et al., 1993; Ducharme et al.,
1995; Fuhr et al., 1998; Kupferschmidt et al., 1998);
todos estos compuestos son sustratos de P-gp y de
CYP3A4. La inhibicin de P-gp puede contribuir a la
interaccin frmacocintica, pero la modulacin a
travs del transportador no puede ser establecida.
Muchos de los estudios in vivo confirman las
interacciones de P-gp con flavonoides obtenidas in
vitro. Choi et al. (2004 a,b) demostraron que flavonas
y quercetina incrementan la biodisponibilidad del
paclitaxel (sustrato de CYP3A4 y P-gp) en ratas de
manera dependiente de la dosis. La baicalena y su
aglicona pueden aumentar la biodisponibilidad oral de
la ciclosporina en ratas (Lai et al., 2004). Sin
embargo, esta correlacin in vitro e in vivo no se
observ cuando el flavonoide quercetina se administr
con ciclosporina A, (conocido sustrato de P-gp y de
CYP3A). As, los estudios de Chen et al. (2002) y
Hsiu et al. (2002) mostraron que la biodisponibilidad
de la ciclosporina, en cerdos y/o ratas, disminuye
significativamente con la co-administracin de los
flavonoides. Finalmente, la quercetina aumenta la
biodisponibilidad oral de la digoxina en cerdos con
resultados txicos (Wang et al., 2004).
Interaccin de MRP1 con flavonoides
MRP1 es un transportador de aniones orgnicos
que incluyen frmacos conjugados con glutatin
(GSH), glucuronatos o sulfatos. Adems, participa en
el transporte de aniones anfiflicos no conjugados,
junto con el glutatin libre (GSH). Tiene una amplia
distribucin tisular, que incluye la membrana baso-
lateral del plexo coroideo de las clulas epiteliales
(Rao et al., 1999) y contribuye a las funciones de
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lvarez de Felipe y Pulido Duarte
defensa de la barrera hematoenceflica al evitar el
paso de aniones anfiflicos y frmacos antitumorales
hacia el lquido cefalorraqudeo (Wijnholds et al.,
2000). Su expresin en los hepatocitos y en intestino
es menor que la P-gp, por lo que su contribucin total
a la disposicin de frmacos es limitada.
Versantvoort et al. (1994, 1993) fueron los
primeros que demostraron que flavonoides como
genistena, biochanina A, apigenina y quercetina
actuaban como inhibidores del transporte mediado por
MRP1. Los autores proponen que la genistena se
utilice como prueba para distinguir el transporte
mediado por P-gp en procesos MDR ya que no puede
inhibir al transportador por debajo de 200 M
(Versantvoort et al., 1994, 1993). En la actualidad se
conocen numerosos flavonoides capaces de inhibir el
transporte mediado por MRP1 (Leslie et al., 2001;
Nguyen et al., 2003; van Zanden et al., 2005). Muchos
de estos compuestos, tales como diosmetina, crisoeriol
y tamarixetina, presentan valores de concentracin
inhibitoria 50 (CI50) por debajo de 50 M, incluso
algunos presentan valores por debajo de 10 M (van
Zanden et al., 2005). La interaccin de ciertos
derivados conjugados con MRP1 ha sido demostrada
(Deeley et al., 2006) por lo que la interaccin de los
metabolitos de los flavonoides (conjugados glucu-
rnidos y sulfatos) con MRP1 no puede descartarse
del mismo modo que existe con otros transportadores
ABC (Zhang et al., 2007). Los estudios de Leslie et al.
(2001) se realizaron en vesculas, en la que solo esta
presente el compuesto en forma de aglicona y los
autores establecieron que los glucsidos como genis-
tina y naringina presentaron menores inhibiciones para
la actividad MRP1. Los sitios de interaccin en el
flavonoide, de la misma forma que en P-gp, pueden
incluir dominios NBD y/o sitios de unin para el
sustrato (Leslie et al., 2001; Trompier et al., 2003).
van Zanden et al. (2004, 2005) han estudiado las
caractersticas estructurales necesarias de los flavo-
noides para su interaccin con MRP1 y establecen
como requisitos, adems de la estructura planar debida
a la presencia de un doble enlace 2,3 en el anillo C,
diversas sustituciones de grupos metoxi e hidroxi en el
compuesto.
Flavonoides como quercetina, miricetina, api-
genina y naringenina son capaces de estimular el
transporte de GSH mediado por MRP1 (Leslie et al.,
2001, 2003), por lo que se establece un posible
mecanismo de control del MRP1 a travs del control
de la disponibilidad celular de GSH. Nguyen et al.
(2003) han demostrado en clulas Panc-1 que la pre-
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Transportadores ABC y flavonoides
incubacin de las clulas con flavonoides disminuye
las concentraciones intracelulares de GSH.
Las interacciones in vivo de los flavonoides con
MRP1 no estn totalmente establecidas, aunque se
sabe que pueden alcanzar en el intestino CI50 tras la
ingestin oral, su expresin es limitada y previsi-
blemente la inhibicin sistmica puede ser de poca
importancia (Setchell et al., 2001; Hendrich, 2002).
Por otra parte, si existe interaccin con los con-
jugados, estos si que pueden alcanzar elevadas
concentraciones a nivel sistmico y de esta forma alte-
rar la distribucin de frmacos y sustratos de MRP1.
Interaccin de MRP2 con flavonoides
MRP2 se localiza en la membrana apical de clulas
epiteliales en hgado, intestino y en los tbulos
proximales del rin (Buchler et al., 1996; Schaub et
al., 1999), por lo que puede alterar la biodispo-
nibilidad oral y facilitar la excrecin biliar de sus
sustratos. De la misma forma que P-gp se puede
presentar en la superficie luminal de las clulas
endoteliales de los capilares cerebrales, por lo que
contribuye a la funcin de la barrera hematoenceflica
(Potschka et al., 2003). A pesar de las similitudes
estructurales y de sustratos entre MRP1 y MRP2, los
flavonoides pueden inhibir diferencialmente a los dos
transportadores. La quercetina que acta como
inhibidor del sustrato de MRP1 dinitrofenil glucu-
rnido, no inhibe el citado transporte en el caso de
MRP2 (van Zanden et al., 2004); sin embargo, se ha
publicado recientemente que los principales metaboli-
tos de fase II de la quercetina son potentes inhibidores
tanto de MRP1 como de MRP2 (van Zanden et al.,
2007), as como de la interaccin posicional de is-
meros de la quercetina con MRP2 (Williamson et al.,
2007).
Un estudio de van Zanden et al. (2005) evala la
capacidad inhibitoria de una serie de flavonoides a
travs de la determinacin del valor de CI50 en clulas
transfectadas (MCDKII) que expresaban ambos trans-
portadores MRP1 y MRP2. Los mejores inhibidores
fueron miricetina y robinetina, pero MRP2 mostr una
mayor selectividad para la inhibicin que MRP1. Para
MRP2 los valores de CI50 15,0 y 22,2 M para estos
flavonoides, respectivamente (van Zanden et al.,
2005). Si se considera que miricetina y robinetina se
administran en dosis de 100 mg como suplementos
dietticos, se podran alcanzar en los lquidos corpo-
rales concentraciones inhibitorias para el transporte
mediado por MRP2. El transportador MRP2 tambin
puede transportar glucsidos aunque con menor
lvarez de Felipe y Pulido Duarte
afinidad (Vaidyanathan y Walle, 2001, 2003;), as
como derivados glucurnidos y sulfatos (Walle et al.,
1999; van Zanden et al., 2007). Todos estos resultados
apoyan la posibilidad de que la suplementacin con
flavonoides puede alterar la excrecin biliar o la
eliminacin renal de los sustratos de MRP2. Es
especialmente relevante la hiper-bilirrubinemia
inducida por la presencia de flavopiridol y sus
derivados conjugados ya que la excrecin de la
bilirrubina conjugada, sustrato de MRP2, se ve
gravemente alterada (Jager et al., 2003).
Interaccin de BCRP con flavonoides
De la familia de transportadores ABC posible-
mente la interaccin de BCRP con los flavonoides sea
la ms estudiada (Cooray et al., 2004; Imai et al.,
2004; Zhang et al., 2004a; Zhang et al., 2004b). La
BCRP que presenta una amplia distribucin tisular,
confiere resistencia a diversos agentes antitumorales
tales como (SN-38), mitoxantrona, topotecan y,
transporta mltiples compuestos. Krishnamurthy y
Schuetz (2006) sealan que son sustratos de BCRP
compuestos tales como flavopiridol, daunomicina, etc.
entre antitumorales; lamivudina y zidovudina como
derivados nuclesidos; compuestos naturales como los
flavonoides, los estrgenos sulfato, las porfirinas;
compuestos fluorescentes como rodamina 123 y mito-
xantrona, y compuestos como la futremorgrina C y sus
derivados que adems actan como inhibidores de
BCRP. El importante papel de BCRP en la disposicin
de frmacos se pone de manifiesto en estudios con
ratones knockout (Bcrp1 -/-) as, tras la administracin
oral del antitumoral topotecan el rea bajo la curva de
concentracin plasmtica (AUC) fue seis veces mayor
en los ratones Bcrp1 -/- que en los silvestres (Jonker et
al., 2000). La interaccin de BCRP con derivados
estrognicos esta demostrada ya que derivados sulfato
de los estrgenos son sustratos naturales del trans-
portador (Imai et al., 2003). La co-administracin de
flavonoides con sustratos de la BCRP puede alterar la
farmacocintica y consecuentemente incrementar la
efectividad o la toxicidad de los sustratos del trans-
portador (Imai et al., 2004; Wang y Morris 2007).
Experimentos in vitro, con mitoxantrona como sus-
trato de BCRP muestran que una amplia mayora de
este tipo de compuestos, que incluye genistena y
daidzena, son capaces de interactuar con BCRP y
actuar tanto como sustratos y como inhibidores
(Zhang y Morris, 2004a; Katayama et al., 2007). Imai
et al. (2004) destacan que la genistena, un miembro
de las isoflavonas, mostr un significativo efecto
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Transportadores ABC y flavonoides
inhibitorio de la BCRP, junto con la daidzena.
Asimismo, se han obtenido efectos aditivos de
mltiples flavonoides sobre la inhibicin de la BCRP
(Zhang et al., 2004b). Estos autores sugieren que la
prediccin de las interacciones frmaco-alimento
mediadas por la BCRP, deberan tambin tener en
consideracin la presencia de mltiples flavonoides y
servir este resultado de base para la utilizacin de
ccteles de flavonoides en la inhibicin de la BCRP.
Katayama et al. (2007) establecen una serie de
caractersticas estructurales que permiten una mayor
interaccin de BCRP con los flavonoides y demues-
tran que, de 32 flavonoides estudiados, el 3,4,7tri-
metoxiflavona es el que presenta mayor inhibicin
frente a BCRP. Los autores alertan sobre la necesidad
de controlar la dieta en los tratamientos antitumorales.
Diversos estudios abordan la posibilidad de utilizar
flavonoides en animales de experimentacin con el
objetivo de modular la farmacocintica de sustratos de
BCRP. En este sentido Zhang et al. (2005) evaluaron
la influencia de dos flavonoides, chrisina y 7,8 benzo-
flavona (BF), inhibidores de la BCRP in vitro, en la
farmacocintica del topotecan en ratas y ratones knock
out deficientes en P-gp. Los resultados del estudio
mostraron que ninguno de los dos flavonoides variaba
significativamente la farmacocintica del topotecan.
Los autores sealan que la falta de correspondencia
entre los resultados obtenidos in vitro e in vivo puede
deberse a que la actividad inhibitoria de estos
flavonoides no es lo suficientemente fuerte para
inhibir la BCRP en estas especies.
Los resultados obtenidos por Zhang et al (2005)
mostraron que la esperada correlacin de los
resultados in vitro con los obtenidos in vivo no se
obtuvo en el caso del topotecan utilizando inhibidores
especficos de BCRP.
Hasta la fecha se puede considerar que BCRP es el
principal transportador ABC presente en glndula
mamaria, adems se ha demostrado que su expresin
aumenta durante la lactacin en el hombre y distintas
especies animales, lo que incluye animales de
experimentacin y rumiantes (Jonker et al., 2005;
Pulido et al., 2006). Su implicacin en el transporte de
txicos hacia la leche, como el PhIP, agentes
quimioteraputicos tales como topotecan, cimetidina,
fluoroquinolonas y vitaminas (Jonker et al 2005;
Pulido et al 2006; Merino et al., 2006; van
Herwaarden et al., 2007) apoya la importancia de
estudiar su posible regulacin a travs de inhibidores o
inductores con el objetivo de modular la excrecin de
frmacos en la leche. A este respecto, en estudios
lvarez de Felipe y Pulido Duarte
realizados por nuestro grupo se demostr in vitro que
los flavonoides genistena y daidzena eran capaces de
inhibir el transporte de enrofloxacina, una fluoro-
quinolona de amplio espectro utilizada en teraputica
veterinaria, en cultivos celulares que sobre-expresan el
transportador BCRP/ABCG2. Posteriormente, los
datos farmacocinticos mostraron una reduccin
significativa en la presencia del frmaco en la leche de
las ovejas cuando se coadministraba enrofloxacina
(2,5 mg/kg iv.) con genistena (va im. a dosis de
0,8 mg/kg) (Pulido et al., 2006). Considerando que las
isoflavonas, procedentes del alimento, en la leche de
vaca se encuentran en concentraciones en el rango de
g/L (Antignac et al., 2003), esto podra significar una
alta probabilidad de interaccin de los flavonoides con
la BCRP a nivel de glndula mamaria y, por lo tanto,
una posibilidad de modulacin de la excrecin de
frmacos a leche.
Finalmente, la interaccin de BCRP con
flavonoides no slo se relaciona con el control y
modulacin de frmacos y toxinas a nivel sistmico ya
que recientemente se ha demostrado que BCRP limita
la biodisponibilidad oral de flavonoides como genis-
tena y daidzena in vivo as como la distribucin de
los fitoestrgenos en cerebro, testculos, epiddimo y
feto (Enokizono et al., 2007).
CONCLUSIONES
Son muchas las expectativas que se pueden derivar
tras el conocimiento y la demostracin de la
interaccin de los flavonoides con transportadores de
tipo ABC. El poder disponer de mecanismos que
eviten la multirresistencia a frmacos, sobre todo en
los tratamientos antitumorales, constituye una buena
herramienta para el aumento de la eficacia de los
frmacos y abre nuevas y esperanzadoras posibili-
dades teraputicas. Sin embargo, no se puede obviar
que la complejidad de los procesos de metabolismo y
eliminacin de sustratos y flavonoides interfieren en
muchas ocasiones con la funcin de los trans-
portadores ABC, de tal forma que se dificulta la
interpretacin de los resultados as como el estable-
cimiento de pautas teraputicas. Tampoco se debe
dejar de considerar que cada vez son mayores las
evidencias que relacionan la variabilidad gentica y
los polimorfismos existentes en los transportadores
ABC con la distinta efectividad de los tratamientos.
El inters de estos estudios tambin se puede
centrar en la importancia que tienen los residuos en la
leche destinada a los consumidores como prioridad en
la salud con especial inters en la deteccin y el
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Transportadores ABC y flavonoides
control de frmacos, ya que existe la posibilidad de la
inhibicin del transporte mediada por isoflavonas
cuando se administran frmacos cuya secrecin a la
leche est mediada por BCRP.
Finalmente, el que los fitoestrgenos puedan
inducir factores de transcripcin implicados en la
detoxificacin y en la funcin de determinados trans-
portadores de tipo ABC para la eliminacin de
carcingenos, constituye un factor adicional que incre-
menta el uso potencial de estos compuestos y subraya
la presencia de estos como parte de una dieta
equilibrada que contribuye a mejorar nuestra salud.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo forma parte de la investigacin desarrollada
dentro del proyecto AGL:2006-13186 del Ministerio de Educacin
y Ciencia, Espaa.
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2008 The authors, licensee BLACPMA ISSN 0717 7917