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DOI: 10.5935/2238-3182.2014S016
RESUMO
ABSTRACT
The use of anticoagulants has become increasingly prevalent with the aging of the populations
and the consequent comorbidities associated with it. Anesthesiologists should be prepared for the
management of bleeding and the risks associated with these medications. This review is intended
to guide the urgent reversion of anticoagulation and establish options available for this purpose.
Key words: Anticoagulants; Antifibrinolytic Agents; Anesthesiology; Emergencies.
INTRODUO
implante de stent coronariano recente). Esse risco pa- vascular cerebral no fatal e morte.1 Por essas razes,
rece ser nitidamente mais alto do que o risco de he- as diretrizes americanas e europeias recomendam a
morragia significativa.1 Portanto, sempre que possvel continuao da aspirina no perioperatrio, salvo ris-
deve-se manter o paciente anticoagulado. co de sangramento claramente superior ao risco de
Os princpios gerais de manejo dos pacientes apre- eventos cardiovasculares.5 Quando necessrio, su-
sentando sangramento, em uso de anticoagulantes, ficiente suspender a aspirina trs dias antes do proce-
so: suspender nova dose de anticoagulante, considerar dimento invasivo. Para outras terapias antiagregantes
antdotos, implementar medidas de suporte (reposio plaquetrias, clopidogrel e ticagrelor devem ser inter-
volmica e inotrpicos, se necessrio), medidas hemost- rompidos por cinco dias e prasugrel durante sete dias.
ticas cirrgicas ou sistmicas (cido aminocaproico, cido
tranexmico e complexo protrombnico), transfuses, se
necessrio, e investigao de stios de sangramento.3 A INTERRUPO DA TERAPIA
ANTICOAGULANTE E RISCO TROMBTICO
AVALIAO PR-ANESTSICA
Anticoagulao, em longo prazo, se justifica em trs
Durante a avaliao pr-anestsica, devem ser grandes situaes clnicas: fibrilao atrial, doena
identificadas as medicaes anticoagulantes e antia- cardaca valvular e profilaxia do tromboembolismo
gregantes plaquetrios em uso, data e hora da lti- venoso. Os agentes anticoagulantes tambm so
ma dose administrada. A indicao de uma cirurgia indicados para um perodo mais curto para tratar
em carter de urgncia ou emergncia fica a cargo ocluso arterial aguda ou eventos tromboemblicos
da equipe cirrgica. Os riscos e benefcios devem venosos. A interrupo da terapia antitrombtica
ser avaliados, discutidos e expostos ao paciente ou expe os pacientes a aumentado risco de eventos
acompanhante responsvel. tromboemblicos, que pode ter consequncias ca-
Histria de sangramento espontneo, hemato- tastrficas (acidente vascular cerebral, trombose da
mas, sangramento gengival escovao, equimoses, vlvula cardaca, embolia pulmonar e morte, por
sangramento de difcil controle, com ou sem o uso exemplo). Eventos tromboemblicos venosos recentes
de medicaes anticoagulantes e antiagregantes e pacientes com trombofilia grave correm alto risco
plaquetrios tambm devem ser interrogados. Alm, de complicaes tromboemblicas perioperatrias.
obviamente, do motivo do uso dessas medicaes. Em relao fibrilao atrial, o escore CHADS2 (insu-
ficincia cardaca congestiva, hipertenso, idade 75
anos, diabetes e acidente vascular cerebral ou ataque
A INTERRUPO DA TERAPIA isqumico transitrio) ajuda a quantificar o risco de
ANTIPLAQUETRIA E RISCO TROMBTICO acidente vascular cerebral e na escolha da terapia
mais adequada antitrombtica.6 O risco absoluto de
acidente vascular cerebral isqumico de cerca de
Medicamentos antiagregantes plaquetrios so a 4,5% ao ano em doentes sem tratamento antagonista
pedra angular da terapia para pacientes com doena de vitamina K e diminui para 1,4% ao ano em pacientes
vascular aterosclertica, incluindo doena arterial em tratamento com antagonista da vitamina K.
coronariana, doena cerebrovascular e doena As recomendaes recentes para o perodo pe-
arterial perifrica. rioperatrio so: continuar anticoagulantes orais
A durao da terapia antiplaquetria dupla geral- para pequenos procedimentos e suspender o uso
mente de 30 dias aps o implante de stents metlicos de anticoagulantes orais para outros procedimentos
em angina estvel e 12 meses aps o stent farmaco- invasivos.7 A escolha de substituir a terapia de anti-
lgico.4 Alguns pacientes com alto risco de eventos coagulao ou a interrupo de anticoagulao oral
tromboemblicos podem ter benefcio da terapia tem de levar em conta o risco trombtico com base
antiplaquetria dupla prolongada para alm de um em fatores relacionados ao paciente e relacionados
ano. Interrupo da teraputica antiplaquetria pode cirurgia. No entanto, deve-se ter em mente que a tera-
levar a grandes eventos cardiovasculares, incluindo pia de ponte no impede totalmente complicaes
trombose do stent, infarto do miocrdio, acidente trombticas.8 Em pacientes com alto risco de trombo-
embolismo, a terapia ponte, mesmo com uma dose te- XIa e XIIa. Assim, inibe as vias comum e intrnseca da
raputica com heparina de baixo peso molecular apre- coagulao, alargando especialmente o tempo de pro-
senta incidncia de eventos arteriais tromboemblicos trombina parcial ativada (PTTa). Para que haja inibio
de cerca de 1 a 2%. E quando heparina no fracionada da trombina, a molcula de heparina precisa envolver
usada, a incidncia de eventos tromboemblicos todo o complexo antitrombina III trombina, sendo
varia entre 0 e 5%. Eventos tromboemblicos ocorrem necessrio, portanto, um tamanho acima de 6.000 Da.
mais frequentemente aps a alta e durante o perodo Por outro lado, para inativar o fator Xa, basta que a
de retorno ao tratamento oral.9 heparina se ligue ATIII, sem a necessidade de envolver
todo o complexo.11 A heparina de baixo peso molecular
(HBPM) tem peso mdio de 4.000-5.000 Da. Por isso,
PROPOSTAS PARA A GESTO DA essa forma de heparina inibe fortemente o fator Xa e
TERAPIA ANTITROMBTICA EM fracamente a trombina. Pela fraca inibio antitrombi-
PACIENTES SUBMETIDOS CIRURGIA na, a HBPM frequentemente no alarga o PTTa. A HNF
apresenta meia-vida de cerca de 70-100 minutos quan-
do administrada por via venosa. No caso de adminis-
cido acetilsaliclico (AAS), trao subcutnea, o aparecimento da anticoagulao
clopidogrel, prasugrel e ticagrelor retardada por cerca de uma hora e as concentraes
plasmticas mximas so atingidas em trs horas.10
eliminada pelos rins ou pelo sistema reticuloendotelial.
Baixas doses de aspirina (150 mg/dia) tm meia- Reverso rpida e eficaz da HNF pode ser alcanada a
-vida de ao do medicamento de cerca de 2,0-4,5 partir da protamina endovenosa (1 mg de protamina
horas, overdose (mais de 4.000 mg) prolongam a neutraliza 100 unidades de HNF).12 No entanto, a dose
meia-vida at 15-30 horas. Clopidogrel, prasugrel e da protamina varia de acordo com o tempo desde a
ticagrelor tm meia-vida de 7-10 horas. Ressalta-se ltima dose da HNF. Para uma dose de HNF realizada
que apenas o ticagrelor um inibidor reversvel da h 30 minutos, recomenda-se a reverso de 1 mg de
agregao plaquetria, todos os demais antiagregan- protamina para 100 U de HNF. Uma dose de HNF reali-
tes plaquetrios inibem as plaquetas at que novas zada h 30 minutos-duas horas, a dose de protramina
plaquetas sejam sintetizadas (7-10 dias).3 Esses medi- seria de 0,5 mg para 100 U de HNF. E para doses de HNF
camentos, quando em circulao na corrente sangu- realizadas h mais de duas horas a dose seria de 0,25
nea e sendo realizada transfuso plaquetria, tm a mg de protamina para cada 100 U de HNF.13 Na infuso
capacidade de inibir a atividade das plaquetas trans- contnua de HNF a dose de protamina recomendada
fundidas. Dessa forma, a reverso de urgncia desses deve ser calculada baseada na dose anterior de HNF
medicamentos est diretamente associada ao tempo realizada h 2-3 horas. Nos casos de sangramento gra-
desde a ltima dose e quantidade de medicamento ve associado HNF administrada por via subcutnea e
ingerida. Mesmo assim, havendo sangramento signi- insensvel dose de 1 mg de protramina para 100 U de
ficativo, faz-se necessria a transfuso de plaquetas. HNF, recomenda-se a infuso contnua de protamina,
sendo a dose orientada pelo PTTa.
Heparina no fracionada
Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)
A heparina no fracionada (HNF) uma mistu-
ra heterognea de glicosaminoglicanos de diversos As HBPM apresentam peso molecular menor em re-
tamanhos e pesos moleculares. Seu peso molecular lao s HNF, de aproximadamente 5.000 Da. Exercem
mdio de 15.000 daltons, podendo variar de 3.000- seu efeito a partir da ligao com a ATIII, potenciali-
30.000 daltons. Uma sequncia pentassacardea espe- zando seu efeito. No entanto, como sua cadeia mais
cfica que se liga antitrombina III (ATIII) est presente curta, a maioria das HBPMs insuficiente para envolver
em aproximadamente 30% das molculas de hepari- todo o complexo antitrombina III trombina inibindo
na.10 Essa ligao potencializa a ao da ATIII em cerca fortemente o fator Xa e fracamente a trombina.14
de 1.000 vezes, permitindo heparina inibir, fortemen- HBPM inclui dalteparina, enoxaparina, nadropa-
te, a trombina e o fator Xa e tambm os fatores IXa, rina, bemiparin, certoparin, reviparina e tinzaparina.
ta baseado no valor do RNI. Para um RNI abaixo de tran). Apresentam algumas vantagens como incio
4,5, deve-se diminuir a prxima dose da medicao ou de ao relativamente rpido e ao anticoagulante
omiti-la. RNI de 4,5-10,0 devemos parar com a medi- mais previsvel, no sendo necessria a monitori-
cao e tentar encontrar motivos que levaram ao seu zao de rotina do seu efeito anticoagulante. Esto
aumento. O uso de vitamina K1 1,0-2,0 mg por via oral sendo cada vez mais utilizados em substituio aos
ou 5-10 mg por via endovenosa deve ser considerada. antagonistas da vitamina K. Assim, o anestesiologis-
Para os paciente com RNI > 10,0, que no apresentam ta est cada vez mais suscetvel a se defrontar com
sangramentos nem fatores de risco, a utilizao de vita- pacientes que fazem uso desses novos anticoagu-
mina K1 no diminuiu o risco de sangramento em rela- lantes e que sero expostos a diferentes situaes
o ao placebo. No entanto, se o paciente exibe fatores clnicas que requerem interveno (sangramento
de risco como sangramento nas ltimas quatro sema- espontneo ou ps-operatrio, overdose, trauma e
nas, cirurgia nas ltimas duas semanas, plaquetas < 50 procedimentos cirrgicos eletivos ou de urgncia).
x 109 /L, doena heptica ou terapia antiplaquetria A maioria das questes pertinentes ao manejo
associada, deve-se usar vitamina K na dose de 2,5 mg desses anticoagulantes nessas situaes ainda no
VO ou 1-2 mg EV. O uso de CPP deve ser considerado.30 apresenta respostas claras e estudos esto sendo
Ao deparar com um paciente em uso de varfarin realizados para tentar elucidar essas questes e
que necessita de procedimento cirrgico, necessrio orientar nossas condutas.
avaliar se o risco de trombose mais alto que o sangra-
mento peroperatrio. Nesse caso, a estratificao do
paciente em relao ao risco de desenvolver trombo- Inibidores diretos do fator Xa
se, assim como o tipo de cirurgia a ser realizada, torna-
-se de grande importncia. Um RNI < 1,5 considerado Seus principais representantes so: rivaroxaban e
seguro para realizao da cirurgia. O risco de sangra- apixaban.
mento alto em cirurgias cardacas, neurocirurgia, rivaroxaban: um inibidor oral direto do fator
da, uma vez que seu uso est relacionado a alto sem a necessidade da antitrombina. O pico de concen-
risco de trombose arterial em idosos.37-39 trao plasmtica alcanado 1,25-3,0 horas aps sua
ao contrrio dos outros agentes procoagulantes, administrao e tem meia-vida de 12-14 horas em indiv-
o complexo protrombnico total (fatores II, VII, IX duos saudveis. Cerca de 80% do frmaco so elimina-
e X) tem sido considerado potencial agente de re- dos por via renal. Seu efeito anticoagulante acumula-se
verso em humanos. Pequeno estudo duplo-cego, no quadro de insuficincia renal e tal bioacumulao
randomizado, controlado por placebo, com 12 ho- correlaciona-se bem com o grau de disfuno renal.
mens saudveis demonstrou que o CPP reverteria Ao contrrio dos NACOs, que possuem alta ligao pro-
tanto o prolongamento do tempo de protrombina teica, o dabigratan tem baixa ligao, permitindo sua
quanto a inibio trombina endgena.40 Apesar eliminao atravs de hemodilise.42,43
de promissor, mais estudos so necessrios para Embora no seja necessria monitorizao labo-
avaliar a eficcia do CPP. A Washinton Univeristy ratorial de rotina nos casos em que h hemorragia
sugere, para reverso de urgncia do rivaroxa- aguda, suspeita de overdose ou cirurgia de emer-
ban, o CPP na dose de 50 U/kg (dose mxima de gncia, essa monitorizao torna-se interessante.44 O
5.000 U).13 Alguns autores recomendam, em caso dabigratan prolonga o PTTa de forma curvilnea em
de sangramento muito importante, avaliar o uso relao sua concentrao, que resulta em diminui-
de fator VIIa recombinante 90 mcg/kg.41 A monito- o na sua preciso. No entanto, o PTTa parece ser
rizao da atividade anticoagulante pode ser feita uma alternativa razovel se outros testes no esto
com base na dosagem da atividade antifator Xa. disponveis. O PTTa normal provavelmente ir indi-
Importante lembrar que o CPP, apesar de corrigir car ausncia de efeito anticoagulante clinicamente
parcialmente o PTTa e o TP, no afeta o fator an- importante.45 Outro modo de monitorizao seria
tiXa, assim como a depurao da droga. E a cor- por meio do Hemoclot (teste que avalia a inibio da
relao entre diminuio do TP e PTTa e diminui- trombina), que provavelmente hoje o mtodo mais
o do sangramento ainda no foi estabelecida.13 confivel para avaliar sua atividade.46, 47
apixaban: um inibidor direto do fator Xa que A reverso de urgncia segue os mesmos conceitos
tambm apresenta boa biodisponibilidade (51- dos outros NACOs. No entanto, o dabigrantan possibi-
85%), meia-vida de 10-15h, com concentrao lita a hemodilise para sua eliminao.42 Em estudo,
plasmtica mxima atingida aps sua ingesto seis voluntrios com doena renal em estgio termi-
em 1-3h. Sua eliminao tanto heptica/biliar nal receberam 50 mg de dabigatran antes da hemodi-
(75%), quanto renal (25%). Tambm no necessita lise. Mdia de 62% do dabigratan foi removida depois
de monitorizao; e em condies que so neces- de duas horas e 68% aps quatro horas.48 Infelizmen-
srias pode-se usar a dosagem dos nveis antifator te, a hemodilise em paciente com distrbio de coa-
Xa.42 Em relao reverso de urgncia do apixa- gulao e sangramento ativo pode no ser possvel.
ban, devem-se seguir os mesmos conceitos cita- Como citado anteriormente, o PFC para reverso dos
dos para o rivaroxaban, exceto por sua meia-vida NACOs ainda no recomendado. Em pesquisa com
mais longa, aguardando-se duas meias-vidas (20- camundongos foi administrado dabigatran (4,5 mg/kg
30h), se possvel, para atingir nveis plasmticos ou 9,0 mg/kg) antes da induo da hemorragia intra-
aceitveis para a realizao do procedimento.17 craniana. A administrao de PFC conseguiu limitar a
expanso do hematoma no grupo de baixa dose, mas
no teve algum efeito no grupo de altas doses e no
Inibidores direto da trombina diminuiu significativamente a mortalidade.36,49
Em vrios modelos animais, o fator VIIa reverte o
A trombina exerce papel central na homeostase, sangramento prolongado associado ao dabigatran,
tornando-se um atraente alvo para drogas anticoagu- mas no corrige a coagulopatia subjacente, tal como
lantes. Quando a trombina ativada a partir da pro- sugerido por outros marcadores laboratoriais.49 Apesar
trombina, ela converte o fibrinognio solvel em fibri- de ser uma conduta off-label, alguns autores recomen-
na insolvel; ativa os fatores de coagulao V, VIII, XI dam o uso de fator VIIa na dose de 60-90 mcg/kg EV.41
(que geram mais trombina) e ativa as plaquetas. O CPP vem sendo estudado em humanos para re-
O dabigratan um inibidor direto reversvel da verso dos NACOs e segue o mesmo princpio para os
trombina, que inibe a trombina livre e a ligada fibrina, outros NACOs (CPP 50 U/kg ).49-51
Van Ryn et al. avaliaram a neutralizao do dabi- nitoramento do PTTa.57-60 A desirudina possui meia-
gatran a partir de um anticorpo seletivo, sendo aguar- -vida de cerca de 120 minutos, tem eliminao renal
dados os dados clnicos.52 e a monitorizao pelo PTTa indicada nos casos de
aconselhvel, se possvel, aguardar duas meias- seu uso na insuficincia renal.58-62
vidas (34h) para que a concentrao de dabigratan se Apesar de no haver antdotos especficos, o uso
torne aceitvel e o procedimento proposto seja realizado.17 do DDAVP em modelos animais reduziu o efeito anti-
coagulante da lepirudina. O DDAVP pode ser usado na
dose de 3 mcg/kg, podendo-se repetir aps 8-12h. No
Inibidores direto da trombina parenteral indicado mais de duas doses.62-64 cido tranexmico e
cido aminocaproico tambm podem ser considerados
Os inibidores diretos da trombina parenterais em casos de sangramentos pelos IDTPs (cido tra-
(IDTP) ligam-se de forma bivalente trombina (cen- nexmico na dose de 10 mg/kg IV de 6-8h e cido
tro ativo e exosstio), diferentemente dos NACOs, que aminocaproico na dose de 0,1-0,15 g/kg IV durante 30
se ligam de forma univalente trombina somente em minutos seguido de infuso contnua de 0,5-1 g/kg/h).65
seu stio ativo.
Os representantes desse grupo so: argotraban, biva-
lirudina, lepirudina e desirudina. Eles no apresentam RESUMO
antdotos especficos. Na ocorrncia de sangramentos,
necessrio interromper a infuso do anticoagulante. Os princpios da reverso da anticoagulao so:
A monitorizao da anticoagulao feita por meio do suspender doses subsequentes do anticoagulante;
PTTa, mas pode alargar tambm o RNI.53 considerar o antdoto apropriado;
Argotraban apresenta meia-vida de eliminao de tratamento de suporte: reposio volmica, ino-
40-50 minutos e pode ser monitorizado por meio do trpicos, conforme necessrio;
PTTa.54,55 A bivalirudina tem meia-vida muito curta, de medidas locais ou cirrgicas de hemostasia: agentes
25 minutos, sendo metabolizada predominantemente tpicos (cido tranexmico e cido aminocaproico);
por protelise. No entanto, 20% dela so excretados transfuso (concentrado de hemcias, plaquetas,
pelos rins, o que requer ajuste de dose na insuficin- plasma fresco congelado, fator VIIa, CPP, como
cia renal.56 A meia-vida da lepirudina de cerca de 80 indicado);
minutos, tem eliminao renal e recomenda-se o mo- identificar a fonte do sangramento.
Fonte: 2011 Clinical Practice Guide on Anticoagulant Dosing and Management of Anticoagulant-Associated Bleeding Complications in Adults.
Suspender a infuso
considerar DDAVP: 3 mcg/kg Se necessrio, repetir aps 8-12h
considerar cido tranexmico 10 mg/kg EV de 6-8h ou cido aminocaproico 0,1-0,15 g//kg
Argatroban 40-50 minutos 20%
EV em 30 minutos seguido de infuso contnua 0,5-1 g/kg/h
Considerar crioprecipitado
monitorizar PTTa para confirmar o clearance
suspender a infuso
25 minutos considerar DDAVP: 3 mcg/kg. Se necessrio, repetir aps 8-12h.
Bivalirudin (at 1 hora se considerar cido tranexmico 10 mg/kg EV de 6-8h ou cido aminocaproico 0,1-0,15 g//kg
25%
(angiomax) houver alterao da EV em 30 minutos seguido de infuso contnua 0,5-1 g/kg/h.
funo renal) considerar crioprecipitado
monitorizar PTTa para confirmar o clearance
5-9 horas
se administrado h menos de duas horas: carvo ativado 1 g/kg mximo 50g
Idosos: 11-13 horas
Rivaroxaban administrar concentrado de complexo protrombnico 50 UI/kg em 10 minutos
(aumentada se No
(xarelto) considerar fator VIIa 60-90 mcg/kg
houver alterao da
Monitorizar RNIe fator Xa para confirmar a reverso
funo renal)
RNI Cenrio Opes Teraputicas
<4.5 sem sangramento suspender administrao at RNI em nveis teraputicos
reverso rpida necessria suspender varfarin
Vitamina K 2,5 mg VO.
4.5-10 sem sangramento suspender administrao at RNI em nveis teraputicos
considerar vitamina K 1,0 2,0 mg VO ou 5-10 mg EV.
reverso rpida necessria suspender varfarin
vitamina K 2,5-5 mg VO.
>10 sem sangramento suspender administrao at RNI em nveis teraputicos
Varfarin avaliar fatores de risco: vitamina K 2,5 mg VO.
(marevan) reverso rpida necessria suspender varfarin
vitamina K 2 mg IV
considerar o uso de CCP.
qualquer RNI sangramento potencialmente fatal suspender varfarin
vitamina K 10 mg IV em 30 minutos
concentrado de complexo protrombnico:
-RNI 1,5-3,9: 25 UI/kg
-RNI 4,0-6,0: 35 UI/kg
-RNI > 6,0: 50 UI/kg
avaliar plasma fresco congelado 10-20 mL/kg
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