You are on page 1of 35

ADVERTNCIA

Este texto no substitui o publicado no Dirio Oficial da Unio

Ministrio da Sade
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

RESOLUO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC N 73, DE 07 DE ABRIL


DE 2016

Dispe sobre mudanas ps-registro,


cancelamento de registro de medicamentos
com princpios ativos sintticos e
semissintticos e d outras providncias.

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da


atribuio que lhe conferem o art. 15, III e IV aliado ao art. 7, III, e IV, da Lei n 9.782, de
26 de janeiro de 1999, o art. 53, V, 1 e 3 do Regimento Interno aprovado nos termos do
Anexo I da Resoluo da Diretoria Colegiada RDC n 61, de 3 de fevereiro de 2016,
resolve adotar a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada, conforme deliberado em
reunio realizada em 22 de maro de 2016, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua
publicao.

Art. 1 Fica aprovado o Regulamento Tcnico que estabelece os procedimentos para


mudanas ps-registro e cancelamento de registro de medicamentos, nos termos desta
Resoluo.

CAPTULO I

DAS DISPOSIES INICIAIS

Seo I

Objetivo

Art. 2 Esta Resoluo tem o objetivo de classificar as mudanas ps-registro de


medicamentos, estabelecer os critrios e a documentao mnima necessria, prever
responsabilidades diretas das empresas e estabelecer o procedimento simplificado de
mudanas ps-registro de implementao imediata de acordo com a classificao da
mudana estabelecida neste regulamento, visando garantir a qualidade, segurana e
eficcia destes medicamentos.

Seo II

Abrangncia

Art. 3 Esta Resoluo se aplica a todos os medicamentos com princpios ativos


sintticos e semissintticos classificados como novos, similares e genricos.

Seo III

Definies
Art. 4 Para efeito desta Resoluo, so adotadas as seguintes definies:

I - Histrico de Mudanas do Produto (HMP): documento disponvel na empresa no


qual devero ser registradas informaes a respeito do histrico anual do produto;

II - Protocolo de estudo de estabilidade: documento por meio do qual se define o


plano de estudo de estabilidade, incluindo as provas e critrios de aceitao, cronograma,
caractersticas do lote a ser submetido ao estudo, quantidade das amostras, condies do
estudo, mtodos analticos e material de acondicionamento;

III - Mudanas mltiplas concomitantes: mudanas decorrentes de uma mudana


principal prevista nesta Resoluo;

IV - Mudanas mltiplas paralelas: duas ou mais mudanas simultneas e


diretamente relacionadas protocoladas conjuntamente;

V - Procedimento ordinrio: o procedimento de peticionamento que requer protocolo


e que deve aguardar manifestao favorvel da Anvisa para a implementao;

VI - Procedimento simplificado: a simplificao do procedimento ordinrio de


peticionamento, exclusivamente para as peties que so classificadas como de
implementao imediata por este regulamento;

VII - Parecer de Anlise Tcnica da Empresa (PATE): parecer elaborado pela


empresa detentora do registro que aborda no mnimo todos os critrios e documentos
previstos neste regulamento e normativas sanitria afins, incluindo uma avaliao crtica de
todos os aspectos relevantes para a avaliao da Anvisa. O mesmo deve assegurar que
foram realizados e aprovados os critrios e documentos apresentados para a autoridade
sanitria com a finalidade de manuteno dos parmetros de qualidade, segurana e
eficcia do produto;

VIII - Suspenso do Procedimento simplificado: condio na qual a empresa fica


impossibilitada de realizar o procedimento simplificado por um determinado perodo; e

IX - Mudana de implementao imediata: mudana ps-registro para qual a Anvisa


concede autorizao prvia para sua imediata implementao pela empresa, mediante a
incluso no HMP ou na petio protocolada individualmente, de todas as provas
satisfatrias requeridas para a modificao, conforme disposto neste regulamento.

CAPTULO II

DAS DISPOSIES SOBRE CLASSIFICAO E PROTOCOLO DAS MUDANAS PS-


REGISTRO

Art. 5 As mudanas ps-registro so classificadas de acordo com o seu potencial


impacto na qualidade, segurana e eficcia do medicamento, podendo ser de
implementao imediata, com ou sem protocolo individual, ou depender de aprovao
prvia da Anvisa.

1 As mudanas classificadas como de implementao imediata por esta norma,


cuja empresa identifique potencial impacto significativo na qualidade, segurana e eficcia
do medicamento, devero ser peticionadas segundo o procedimento ordinrio, com assunto
pertinente, e aguardaro manifestao da Anvisa para a sua implementao.

2 A empresa suspensa de protocolar segundo o procedimento simplificado, nos


termos dos Artigos 36 e 45, dever protocolar de acordo com o procedimento ordinrio
todas as mudanas ps-registro de sua titularidade.
Art. 6 As mudanas de implementao imediata sero permitidas quando todas as
provas requeridas estiverem anexadas ao HMP disponvel na empresa ou petio
individual protocolada, exceto quando a referida mudana for paralela a outra que requeira
prvia aprovao, hiptese em que a implementao das mudanas e o preenchimento do
HMP dever ser feito somente aps a aprovao da Anvisa.

1 A implementao imediata das mudanas no impede a anlise, a qualquer


tempo, da documentao exigida, podendo ser ratificada ou indeferida.

2 Em caso de indeferimento, as condies anteriores mudana devero ser


restabelecidas imediatamente aps a manifestao da Anvisa ou a fabricao do
medicamento dever ser temporariamente descontinuada.

Art. 7 As mudanas que requeiram aprovao prvia devem ser protocoladas e


aguardar anlise e manifestao favorvel da Anvisa para serem implementadas.

1 aps a aprovao a empresa ter at 180 (cento e oitenta) dias para


implementao da modificao, exceto quando houver manifestao contrria da Anvisa.

2 Aps a produo do primeiro lote com a mudana aprovada, no ser permitida


a produo de lotes em condio diferente.

Art. 8 Quando houver mais de uma mudana simultnea para uma mesma
apresentao, concentrao e forma farmacutica, a empresa poder protocolar essas
mudanas paralelamente ou concomitantemente.

Art. 9 Nos casos de mudanas paralelas, a empresa dever protocolar cada


mudana individual apresentando documentao nica que contemple todas as provas
relativas a cada um dos assuntos de petio.

1 A descrio das alteraes paralelas e sua correlao devem constar na


justificativa a que se refere o artigo 15, inciso III, desta Resoluo.

2 A requerente deve apresentar a avaliao do efeito aditivo de mudanas


individuais paralelas no que se refere ao potencial impacto na qualidade, segurana e
eficcia do medicamento e apresentar as provas adicionais, quando necessrio.

Art. 10. Nos casos de mudanas concomitantes, o peticionamento deve ser referente
mudana principal e a informao sobre a mudana concomitante deve ser descrita na
justificativa.

1 As nicas mudanas que sero consideradas como concomitantes so aquelas


explcitas nesta norma.

2 Devem ser apresentadas as provas relativas a todas as mudanas.

3 Quando a documentao solicitada em mudanas concomitantes for divergente,


dever ser apresentada a documentao relativa mudana principal.

Art. 11. Nos casos das alteraes ps-registro no previstas nesta Resoluo, a
empresa dever entrar em contato com a Anvisa para estabelecer os testes e a
documentao que devero ser apresentados.

Art. 12. As mudanas ps-registro previstas nesta Resoluo esto descritas no


anexo I deste regulamento.

1 As mudanas relacionadas ao insumo farmacutico ativo esto descritas no


anexo I, item 1 (um), modificaes a; b; c; d; e.

2 As mudanas relacionadas aos testes, limites de especificaes e mtodos


analticos do controle de qualidade e estabilidade do insumo farmacutico ativo e
medicamento esto descritas no anexo I, item 2 (dois), modificaes a; b; c; d; e; f; g; h.

3 As mudanas relacionadas aos testes, limites de especificaes e mtodos do


controle de qualidade do excipiente esto descritas no anexo I, item 3 (trs), modificao a.

4 As mudanas relacionadas a descrio e composio do medicamento esto


descritas no anexo I, item 4 (quatro), modificaes a; b; c; d; e; f; g; h; i; j; k; l; m; n.

5 As mudanas relacionadas ao local de uma ou mais etapas do processo


produtivo do medicamento esto descritas no anexo I, item 5 (cinco) , modificaes a; b; c;
d; e; f; g; h.

6 As mudanas relacionadas ao processo de produo do medicamento,


equipamento e tamanho de lote esto descritas no anexo I, item 6 (seis), modificaes a; b;
c; d; e; f; g.

7 As mudanas relacionadas embalagem do medicamento esto descritas no


anexo I, item 7 (sete), modificaes a; b; c; d; e; f; g; h; i; j; k; l.

8 A mudana relacionada a incluso de nova apresentao est descrita no anexo


I, item 8 (oito), modificao a.

9 As mudanas relacionadas ao prazo de validade ou aos cuidados de


conservao do medicamento esto descritas no anexo I, item 9 (nove), modificaes a; b;
c; d.

10 A incluso de nova concentrao esto descritas no anexo I, item 10 (dez),


modificaes a; b.

11 As mudanas relacionadas posologia, ampliao de uso, incluso de nova via


de administrao e nova indicao teraputica esto descritas no anexo I, item 11 (onze),
modificaes a; b; c; d.

12 As mudanas relacionadas ao nome do medicamento, cancelamento do


registro do medicamento e excluso de local de fabricao do frmaco, local de embalagem
primria local de embalagem secundria e/ou local de fabricao do produto esto descritas
no anexo I, item 12 (doze), modificaes a; b; c; d.

CAPTULO III

DAS DISPOSIES GERAIS REFERENTES DOCUMENTAO

Art. 13. A documentao solicitada para cada modificao est descrita no Anexo I
deste regulamento.

Pargrafo nico. Quando algum dos documentos exigidos no for aplicvel, a no


apresentao do mesmo deve ser acompanhada de justificativa tcnica e dados que
suportem a sua ausncia.

Art. 14. Toda a documentao deve estar de acordo com legislao especfica e,
existindo guia, este dever ser consultado e adotado conforme aplicao.

1 Normas especficas, tais como as que estabelecem os critrios de bioiseno,


validao de metodologia analtica e estudo de estabilidade, podem servir de fundamento
para a ausncia de documentao exigida nesta Resoluo.

2 Na ausncia de legislao e guias especficos, a empresa dever consultar a


Anvisa, previamente submisso da petio, a apresentao de provas adicionais.

Art. 15. Todas as peties de mudanas ps-registro e cancelamento de registro de


medicamentos devem ser acompanhadas dos seguintes documentos:

I - Guia de Recolhimento da Unio relativa Taxa de Fiscalizao de Vigilncia


Sanitria (TFVS) acompanhada do respectivo comprovante de pagamento ou GRU
isenta, quando for o caso;

II - Formulrios de Petio devidamente preenchidos;

III - Justificativa da solicitao, contemplando a descrio detalhada e o racional da


proposta, conforme Anexo II; e

IV - Parecer de Anlise Tcnica da Empresa (PATE).

1 A petio do Histrico de Mudanas do Produto dispensa a apresentao de


Formulrios de Petio.

2 As peties de cancelamento de registro do medicamento e da apresentao


dispensam a apresentao do PATE.

3 O solicitante da mudana ps-registro dever apresentar o PATE em via


impressa e em mdia eletrnica, de modo a permitir a realizao de busca textual e cpia.

4 O PATE deve ser assinado pelo responsvel tcnico, responsvel pela garantia
da qualidade, responsvel pelo regulatrio da empresa detentora do registro e pelos demais
responsveis pela mudana. Orientaes adicionais a respeito do PATE sero
disponibilizadas no stio eletrnico da Anvisa.

Art. 16. Os dados do estudo de estabilidade gerados posteriormente apresentao


do protocolo de estabilidade ou do estudo de estabilidade incompleto, relativos s peties
de implementao imediata e s peties deferidas, devero ser includos no HMP, mesmo
que o estudo no esteja concludo.

Art. 17. Nos casos em que for exigido protocolo de validao de processo, o relatrio
sumrio de validao gerado posteriormente dever ser includo no HMP.

Art. 18. Resultados fora de especificao do estudo de estabilidade em andamento


devem ser informados imediatamente Anvisa aps investigao preliminar, incluindo a
avaliao da necessidade de aplicao de medida cautelar.

Pargrafo nico. A proposta de ao corretiva dever ser enviada posteriormente


concluso da investigao.

Art. 19. O prazo de validade do medicamento ser definido de acordo com os


resultados de estabilidade apresentados.

1 Para peties que devem aguardar a manifestao favorvel da Anvisa, em que


o estudo de estabilidade enviado comprovar prazo de validade provisrio inferior quele
registrado, este ser reduzido e no ser necessrio o peticionamento da reduo do prazo
de validade.
2 Para as peties de implementao imediata, em que o estudo de estabilidade
enviado comprovar prazo de validade provisrio inferior quele registrado, a empresa deve
peticionar a reduo do prazo de validade.

3 Nos casos em que for exigido protocolo de estudo de estabilidade, o prazo de


validade registrado ser mantido.

Art. 20. Os formulrios contidos nos Anexos II e IV referidos nesta norma devem ser
apresentados de acordo com os modelos propostos.

Pargrafo nico. O formulrio do anexo II deve ser devidamente assinado pelo


responsvel tcnico, responsvel pela garantia da qualidade e responsvel pelo regulatrio
da empresa detentora do registro.

Art. 21. No ser necessrio anexar petio os novos modelos de texto de bula e
rotulagem para as alteraes ps-registro que necessitem de atualizao destes, exceto
quando solicitados nesta norma ou a critrio da Anvisa.

Pargrafo nico. A empresa dever atualizar as informaes na bula e rotulagem de


acordo com as mudanas ps-registro.

Art. 22. Nos casos em que a mudana ps-registro se referir a mais de uma
concentrao de uma mesma forma farmacutica, esta dever ser protocolada com ordem
de produo de lotes no mnimo referente maior e menor concentrao, desde que as
formulaes sejam qualitativamente iguais, proporcionais e fabricadas no mesmo local, com
o mesmo processo produtivo.

Pargrafo nico. Nos casos a que se refere o caput, deve ser apresentada
justificativa baseada na comparao das caractersticas das formulaes e processo
produtivo das diferentes concentraes.

Art. 23. Nos casos em que sejam propostos mais de um local de fabricao de
medicamento, mais de um local de fabricao de frmaco, mais de um processo produtivo
ou mais de uma forma de acondicionamento, entre outras alteraes, a no apresentao
das provas requeridas contemplando todas as combinaes possveis entre as condies
registradas e as alteraes propostas deve ser fundamentada tecnicamente, com
informaes e histrico que possam justificar sua ausncia.

Art. 24. Quando uma mudana ps-registro exigir documentos tcnicos, como
relatrio de produo, estudos de estabilidade, laudos de controle de qualidade, entre
outros, haver avaliao em relao s condies de Boas Prticas de Fabricao da
empresa fabricante do medicamento existentes no momento da produo dos lotes,
relatrios e respectivas anlises que foram submetidos Anvisa.

Pargrafo nico. A avaliao das condies de Boas Prticas de Fabricao de que


trata o caput poder resultar na validao ou invalidao dos documentos apresentados.

Art. 25. Para medicamentos similares e genricos, nas mudanas ps-registro em


que solicitado relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, o
estudo deve ser realizado entre o medicamento proposto e o medicamento de referncia.

CAPTULO IV

DO HISTRICO DE MUDANAS DO PRODUTO

Art. 26. O HMP de responsabilidade da empresa detentora do registro que dever


preencher e anexar a documentao pertinente para cada processo.
Art. 27. Todas as mudanas ps-registro devem ser registradas no HMP
simultaneamente data de sua implementao e/ou aprovao.

Art. 28. Quando a mudana for de implementao imediata e no necessitar de


protocolo individual, a documentao exigida para cada mudana estabelecida no Anexo I
desta Resoluo, incluindo o PATE, deve ser anexada ao HMP na data da referida
implementao.

Art. 29. O HMP deve conter as seguintes informaes:

I - Todas as mudanas ps-registro de implementao imediata, com ou sem


protocolo, bem como as que tiveram aprovao prvia da Anvisa;

II - Informaes complementares, incluindo:

a) a lista de lotes fabricados ou importados no ano, destinados exclusivamente


comercializao no mercado brasileiro, incluindo data de fabricao, nmero e tamanho do
lote (massa/volume e unidades farmacotcnicas);

b) ltima verso do(s) documento(s) contendo testes, limites de especificao e


mtodos analticos de controle de qualidade do medicamento, conforme aprovado;

c) relatrios de estudos de estabilidade de acompanhamento concludos e


documentos citados nos artigos 16 e 17; e

d) demais informaes que no so caracterizadas como mudanas ps-registro,


mas que so atualizaes de informaes apresentadas no registro.

Art. 30. O HMP deve estar atualizado e facilmente disponvel na empresa para
apresentao autoridade sanitria quando requerido.

Art. 31. Os dados do HMP devero ser protocolados anualmente, no ms do


aniversrio do registro do medicamento, mesmo no havendo nenhuma mudana ps-
registro, e devero ser referentes ao perodo de 12 (doze) meses anteriores ao seu
protocolo.

Pargrafo nico. O protocolo do HMP deve ser realizado atravs do peticionamento


eletrnico e selecionada a modalidade de petio eletrnica, no havendo a necessidade
de envio da documentao em papel.

CAPTULO V

DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS

Art. 32. As decises da Anvisa quanto avaliao das solicitaes ps-registro sero
objeto de publicao no Dirio Oficial da Unio, ou em outro meio de divulgao
institucional, quando aplicvel.

Art. 33. As orientaes da Anvisa para as mudanas ps-registro de medicamentos


sero disponibilizadas para consulta no site desta Agncia.

Art. 34. O PATE poder ser divulgado de acordo com os critrios a serem
estabelecidos pela Anvisa, resguardadas as informaes sigilosas.

Art. 35. As peties de ps-registro contempladas no escopo deste regulamento


protocoladas antes da data vigncia desta Resoluo, incluindo as que se encontram em
anlise na Gerncia-Geral de Medicamentos, sero analisadas conforme as Resolues
vigentes poca do protocolo.

1 As peties j protocoladas, das quais a anlise no tenha sido iniciada, cujo


objeto seja enquadrado por este regulamento como de implementao imediata a serem
submetidas no HMP podero ser implementadas seguindo o disposto no art. 6, desde que
seja solicitada a desistncia da petio protocolada.

2 As peties j protocoladas, das quais a anlise no tenha sido iniciada, cujo


objeto seja enquadrado por este regulamento como de implementao imediata e que no
sejam peticionadas via HMP podero ser implementadas seguindo o disposto no art. 6,
desde que haja a formalizao da mudana realizada por meio de aditamento especfico ao
expediente referente mudana ps-registro, contemplando os seguintes documentos:

I Identificao do objeto da petio e reclassificao nos termos do anexo I deste


regulamento.

II Documentao complementar requerida neste regulamento.

Art. 36. Quando for constatada irregularidade nas peties de implementao


imediata, a empresa poder ser suspensa da realizao do procedimento simplificado de
mudanas ps-registro.

1 Considera-se irregularidade a ausncia das provas requeridas ou com prova


reprovada para a mudana na data de implementao, conforme disposto no anexo I desta
Resoluo.

2 A empresa suspensa do procedimento simplificado fica impedida por 1 (um)


ano, a partir da data de publicao da deciso de suspenso, de
implementar modificaes ps-registro sem a autorizao prvia da Anvisa, para qualquer
medicamento de sua titularidade.

Art. 37. Quando a petio de renovao de registro estiver em fase recursal, no ser
aplicvel o procedimento simplificado para as peties ps-registro do processo
correspondente.

Art. 38. Fica revogada a Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC n. 48, de 06 de


outubro 2009 e a Instruo Normativa n. 11, de 06 de outubro de 2009.

Art. 39. Os itens 3.1.2, 3.1.3, 3.2 e 3.4 do Anexo da Instruo Normativa n. 2, de 30
de maro de 2009, publicada no Dirio Oficial da Unio de 01/04/2009, passam a vigorar
com a seguinte redao:

3.1. ...................................................................................................................................

3.1.2. No caso de slidos, dever ser considerada a quantidade mnima de 100.000


unidades farmacotcnicas ou 10% do lote industrial, a que for maior. (NR)

3.1.3. Lotes de slidos menores que 100.000 unidades farmacotcnicas podero ser
apresentados para fins de registro e ps-registro desde que seu tamanho
corresponda ao do lote industrial pretendido. (NR)

3.2. Para mudanas de tamanho de lote, a empresa dever seguir a norma especfica
de alteraes ps-registro. (NR)

3.4. Para produtos cuja concentrao do princpio ativo em relao frmula seja
inferior a 2% (dois por cento), no sero permitidos lotes pilotos com quantitativos
diferentes dos lotes industriais.
Art. 40. Sero aceitos lotes pilotos para fins de registro e ps-registro de slidos entre
50.000 e 100.000 unidades farmacotcnicas, desde que fabricados anteriormente
vigncia dessa resoluo e cuja petio seja protocolada at 01 (um) ano a partir da
vigncia dessa Resoluo.

Pargrafo nico. Lotes pilotos cuja concentrao do princpio ativo seja inferior a 2%
(dois por cento) e superior a 0,99 miligramas por unidade posolgica em relao a frmula
sero aceitos para fins de registro e ps-registro de slidos desde que fabricados
anteriormente vigncia dessa resoluo e cuja petio seja protocolada at 01 (um) ano a
partir da vigncia dessa.

Art. 41. Para produtos registrados com lotes pilotos de slidos fabricados entre
50.000 e 100.000 unidades farmacotcnicas ser permitida a implementao imediata do
aumento do tamanho de lote em at 10 (dez) vezes, mediante protocolo individual com
cdigo de assunto especfico, atendendo as seguintes condies:

I - O peticionamento, para produtos registrados antes da vigncia dessa norma,


dever ocorrer no prazo mximo de 2 (dois) anos da vigncia da norma;

II - O peticionamento, para produtos registrados aps a vigncia dessa norma, dever


ocorrer no prazo mximo de 2 (dois) anos contados a partir da concesso do registro, no
podendo exceder 5 (cinco) anos da vigncia da norma;

III - A petio dever conter o cronograma do estudo de biodiosponibilidade


relativa/bioequivalncia e os documentos previstos na modificao f, do item 6 (seis), anexo
I.

O relatrio tcnico de biodiosponibilidade relativa/bioequivalncia dever ser


apresentado no prazo mximo de 2 (dois) anos aps o peticionamento.

Pargrafo nico: A no apresentao do estudo de biodiosponibilidade


relativa/bioequivalncia nos termos art. 41 acarretar no cancelamento do registro.

Art. 42. Os artigos 19, 20 e 21 da Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC n. 47, de


08 de setembro de 2009, publicada no Dirio Oficial da Unio de 09/09/2009, republicada
em 19 de janeiro de 2010, passam a vigorar com a seguinte redao:

Art. 19. As alteraes das informaes dispostas em bula dos medicamentos que
no possuem Bula Padro decorrentes de uma mudana ps-registro devem ser
disponibilizadas concomitantemente implementao da mudana.

Pargrafo nico. As novas verses de bulas devero ser submetidas por meio de
notificao de alterao de texto de bula via peticionamento eletrnico em at 30
dias da aprovao, contendo as informaes das ltimas bulas publicadas no
Bulrio acrescidas das informaes aprovadas nesta petio. (NR)

Art. 20. Para as alteraes nos textos de bulas dos medicamentos que possuem
Bula Padro, vinculadas s alteraes de suas respectivas Bulas Padro, exceto
para as informaes especficas do produto, as bulas devem ser notificadas
eletronicamente em at 90 (noventa) dias e disponibilizadas em at 180 (cento e
oitenta) dias aps a publicao das Bulas Padro no Bulrio Eletrnico, devendo
ser implementadas, independentemente de manifestao prvia da Anvisa.

Pargrafo nico. As empresas devem avaliar se as mudanas relacionadas


posologia, ampliao de uso, incluso de nova via de administrao e/ou nova
indicao teraputica so aplicveis ao seu produto. Caso no sejam, no h a
obrigatoriedade de cumprimento do prazo do caput e o prazo ser avaliado caso a
caso pela Anvisa, dependendo da(s) alterao(es) ps-registro que ser(o)
necessria(s) para a adequao do produto. (NR)

Art. 21. As alteraes das informaes dispostas em bula dos medicamentos


genricos e similares decorrentes de uma mudana ps-registro devem ser
disponibilizadas concomitantemente implementao da mudana.

Pargrafo nico. As novas verses de bulas devero ser submetidas por meio de
notificao de alterao de texto de bula via peticionamento eletrnico em at 30
dias da aprovao, contendo as informaes (NR)

Art. 43. O artigo 76 da Resoluo da Diretoria colegiada - RDC n. 71, de 22 de


dezembro de 2009, publicada no Dirio Oficial da Unio de 23/12/2009, passa a vigorar
com a seguinte redao:

Art. 76. As alteraes das informaes dispostas na rotulagem decorrentes de uma


mudana ps-registro devem ser disponibilizadas concomitantemente
implementao da mudana.

Pargrafo nico. Os novos modelos de rotulagem devero ser submetidos por meio
de notificao de rotulagem via peticionamento eletrnico em at 30 dias da
aprovao, contendo o modelo mais recente de rotulagem j peticionado e a
alterao das informaes aprovadas nesta petio. (NR)

Art. 44. O descumprimento das disposies contidas nesta Resoluo constitui


infrao sanitria, nos termos da Lei n. 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuzo das
responsabilidades civil, administrativa e penal cabveis.

Art. 45. Os efeitos do 2 do art. 36 passaro a vigorar no prazo de 360 (trezentos e


sessenta dias) dias, contados a partir da vigncia desta Resoluo.

Art. 46. Esta Resoluo entra em vigor em 120 (cento e vinte) dias a partir da data de
sua publicao.

JARBAS BARBOSA DA SILVA JR.

Diretor-Presidente

ANEXO I

1. MUDANAS RELACIONADAS AO INSUMO FARMACUTICO ATIVO

Considera-se fabricante do IFA ou local de fabricao do IFA, a empresa responsvel por uma ou mais etapas
de fabricao do IFA.
Fica facultado ao(s) fabricante(s) de IFA enviar diretamente ANVISA, no prazo de 30 (trinta) dias aps o
protocolo, a documentao relacionada ao IFA, devidamente identificada com o nmero do processo e
expediente a que se relaciona.
Modificaes Condies Documentos Tipo de
peticionamento
a. mudana de razo No deve haver nenhuma mudana na 1 Implementao
social do local de unidade fabril alm da razo social imediata. Requer
fabricao do IFA protocolo individual.
b. substituio ou Devem se manter inalterados rota de 2, 3, 4, 5, 6, Implementao
incluso de local de sntese, processo de produo, tamanho 7, 8, 9, 10 imediata. Requer
fabricao do IFA do de lote, material de partida, intermedirios, protocolo individual.
mesmo grupo reagentes, solventes e especificaes do
farmoqumico IFA.
c. substituio ou Permite-se concomitantemente alterao 2, 3, 4, 5, 6, Requer protocolo
incluso de novo de processo de produo do IFA. 7, 8, 9, 11, individual. Deve
fabricante do IFA Incluem-se os casos de substituio ou 12, 13, 14, aguardar manifestao
incluso de local de fabricao do IFA do 15, 17 favorvel da Anvisa
mesmo grupo farmoqumico, quando no para implementao.
se enquadrar no assunto especfico do
item b.
d. mudana menor de No deve haver alterao significativa no 4, 5, 6, 7, 10, Implementao
produo do IFA perfil qualitativo e quantitativo de 14, 16 imediata. No requer
impurezas (nenhuma nova impureza protocolo individual.
acima de 0,10%, nenhuma mudana no HMP.
limite total de impurezas aprovado e
solventes residuais dentro dos limites
adotados em compndios oficiais), bem
como alterao das propriedades fsico-
qumicas. Deve se manter inalterada a rota
de sntese, isto , os intermedirios
permanecem os mesmos e no h novos
reagentes, catalisadores ou solventes
utilizados no processo. As especificaes
da substncia ativa ou
intermedirios devem se manter
inalteradas.

e. mudana maior de Refere-se s mudanas que no se 4, 5, 6, 7, 8, Requer protocolo


produo do IFA enquadrem nas condies de mudana 9, 11, 12, 13, individual. Deve
menor de produo do IFA (item d). 14, 15, 16, 17 aguardar manifestao
favorvel da Anvisa
para implementao.
Documentao
1 Declarao da empresa fabricante informando que somente a razo social foi alterada.
2 Lista contendo os nomes e endereos das empresas envolvidas nas diferentes etapas de fabricao,
incluindo reduo do tamanho de partcula, controle de qualidade e estabilidade do IFA.
3 Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle (CBPFC) emitido pela ANVISA para o
insumo farmacutico ativo, objeto de registro, ou cpia do protocolo de solicitao de inspeo para fins de
emisso do CBPFC, desde que satisfatria na ltima inspeo. No caso de IFAs no constantes
da lista de prioridades de registro e com fabricao internacional, este documento poder ser substitudo
por Cpia do documento de comprovao de cumprimento das Boas Prticas de Fabricao emitido pela
autoridade sanitria do pas de origem.
4 Declarao de que a validao de processo do IFA foi realizada.
5 Laudos analticos de controle de qualidade fsico-qumico e microbiolgico emitidos pelo fabricante do IFA
referentes a 1 (um) lote fabricado na condio aprovada e 1 (um) lote fabricado na condio proposta,
incluindo dados do perfil de impurezas, distribuio e limites de tamanho de partculas e formas
polimrficas.
6 Laudos analticos de controle de qualidade fsico-qumico e microbiolgico do IFA emitidos pelo fabricante
do medicamento referentes a 1 (um) lote fabricado na condio aprovada e 1 (um) lote fabricado na
condio proposta, incluindo dados do perfil de impurezas, distribuio e limites de tamanho de partculas
e formas polimrficas.
7 Laudos analticos de controle de qualidade fsico-qumico e microbiolgico do medicamento referentes a 1
(um) lote produzido com o IFA fabricado na condio aprovada e 1 (um) lote produzido com o IFA
fabricado na condio proposta.
8 Relatrio de validao dos mtodos analticos de controle de qualidade -do IFA, realizada pelo fabricante
do medicamento.
9 Relatrio de validao dos mtodos analticos de controle de qualidade e estabilidade do medicamento.
10 Protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote industrial ou relatrio de estudo de
estabilidade referente a 1(um) lote industrial do medicamento.
11 Relatrio de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do medicamento. Para substituio ou incluso
de novo fabricante do IFA (item c), quando no houver alterao da rota de sntese, processo de
produo, tamanho de lote, material de partida, intermedirios, reagentes, solventes,
especificaes do IFA, perfil qualitativo e quantitativo de impurezas, distribuio de tamanho de partculas
e forma cristalina (polimorfismo), incluindo solvatos e hidratos, esta prova pode ser substituda por
protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote industrial.
12 Relatrio tcnico contendo as seguintes informaes sobre o IFA: a) nomenclatura: Denominao Comum
Brasileira (DCB); b) estrutura: frmula estrutural, incluindo estereoqumica relativa e absoluta, frmula
molecular, e massa molecular relativa; c) propriedades fsico-qumicas: forma fsica do sal, relao
estequeomtrica entre a forma qumica de apresentao do IFA e seu componente farmacodinamicamente
ativo, ponto de fuso, solubilidade, tamanho de particula e pKa; d) nome do(s)
fabricante(s) do(s) IFA(s) e respectivo(s) endereo(s); e) documento do rgo oficial sanitrio do pas de
origem informando as atividades autorizadas para o fabricante ou declarao do fabricante do IFA
informando que o pais de origem no dispe de tal documento; f) descrio do processo de sntese:
fluxograma do processo de sntese, incluindo frmula molecular, estruturas qumicas dos materiais de
partida, intermedirios e respectivas nomenclaturas, solventes, catalisadores, reagentes e o IFA,
contemplando a estereoqumica; g) elucidao da estrutura e outras caractersticas e impurezas:
confirmao da estrutura com base na rota de sntese e em anlise espectral, contemplando o espectro de
infravermelho da molcula e outras anlises necessrias correta identificao e quantificao da(s)
molcula(s), e informao sobre potencial isomerismo estrutural e geomtrico, rotao ptica especfica,
ndice de refrao, quiralidade, potencial de formar polimorfos, discriminando
as suas caractersticas e de outros polimorfos relacionados ao IFA e suas caractersticas e informaes
sobre impurezas; h) descrio dos testes, limites de especificao e mtodos de controle de qualidade do
IFA, acompanhado de relatrio de validao dos mtodos analticos; i) relatrio de estudo de estabilidade
do IFA contendo um resumo sobre os tipos de estudos conduzidos e os resultados, conforme legislao
especfica vigente, incluindo os resultados de estudos de degradao
forada e condies de stress e respectivos procedimentos analticos, bem como as concluses sobre o
prazo de validade ou data de reteste e j) descrio do material de embalagem primria.
Para substituio ou incluso de novo fabricante do IFA (item c), mudana maior de produo do IFA
(item e), nos casos de IFA regularmente registrado na Anvisa, informar o nmero do processo de registro
e o nmero de registro do insumo, em substituio aos itens b,f, g , i e j deste documento.

13 Avaliao do perfil comparativo de impurezas (entre a condio aprovada e proposta), incluindo a


verificao da necessidade de realizao de estudo de qualificao de impurezas.
14 Perfil de dissoluo comparativo entre a condio atualmente aprovada e a proposta. Para formas
farmacuticas em que o perfil de dissoluo no aplicvel, apresentar teste de desempenho in vitro
comparativo entre a condio atualmente aprovada e a proposta. Para as mudanas c e e, o perfil de
dissoluo comparativo e demais testes de desempenho in vitro devem ser realizados entre a condio
proposta e o medicamento referncia.
15 Relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia do medicamento. Quando no
ocorrer alteraes em propriedades fsico-qumicas do IFA com potencial impacto em biodisponibilidade,
esta prova pode ser dispensada.
16 Relatrio tcnico contendo descrio da rota de sntese e fluxograma de fabricao do IFA, destacando-se
a alterao proposta e respectivos controles das etapas crticas do processo de fabricao.
17 Relatrio de estudo de fotoestabilidade.

2. MUDANAS RELACIONADAS AOS TESTES, LIMITES DE ESPECIFICAES E MTODOS ANALTICOS


DO CONTROLE DE QUALIDADE E ESTABILIDADE DO INSUMO FARMACUTICO ATIVO E
MEDICAMENTO
Modificaes Condies Documento Tipo de peticionamento
s
a. incluso de um novo Refere-se a mudanas realizadas pelo 1, 2, 3, 4 Implementao imediata.
teste fabricante do medicamento. No requer protocolo
individual. HMP.
b. excluso de um teste Refere-se a mudanas realizadas pelo 5, 6 Requer protocolo
ou mtodo obsoleto fabricante do medicamento. individual. Deve aguardar
manifestao favorvel
da Anvisa para
implementao.
c. estreitamento dos Refere-se a mudanas realizadas pelo 7, 8 Implementao imediata.
limites de especificao fabricante do medicamento. O No requer protocolo
estreitamento deve ocorrer dentro da individual. HMP.
faixa dos limites atualmente
aprovados, mantendo-se o mesmo
mtodo analtico.
d. ampliao dos limites Refere-se a mudanas realizadas pelo 7, 8, 9 Requer protocolo
de especificao fabricante do medicamento. individual. Deve aguardar
manifestao favorvel
da Anvisa para
implementao.
e. mudana menor de Refere-se a mudanas realizadas pelo 4, 8, 10, 11, Implementao imediata.
mtodo analtico,. fabricante do medicamento. 12 No requer protocolo
individual. HMP.
No se aplica a mtodo biolgico ou
microbiolgico e nem s alteraes nas
condies de dissoluo
(aparato, meio, velocidade).

necessrio que ao menos uma das


seguintes condies seja cumprida:

1- A mudana deve ser decorrente de


atualizao da monografia do produto
no compndio oficial que j era
utilizado;
2- A mudana deve estar dentro da
faixa prevista em captulo geral do
compndio ao qual o mtodo pertence;

3- Mudana de tcnica no
cromatogrfica para tcnica
cromatogrfica.

4- Mudana nos parmetros de mtodo


cromatogrfico isocrtico,
que no inclua composio qumica
da coluna ou composio qualitativa da
fase mvel.

f. mudana maior de Refere-se mudana de mtodo 4, 8, 10, 11, Requer protocolo


mtodo analtico analtico, que no atenda s condies 12, 13 individual. Deve aguardar
descritas para mudana menor manifestao favorvel
realizada pelo fabricante do da Anvisa para
medicamento. implementao.
g. incluso de mtodo Refere-se a incluses realizadas pelo 4, 8, 10 Implementao imediata.
analtico complementar fabricante do medicamento. Refere-se No requer protocolo
aos casos em que um novo mtodo individual. HMP
ser adicionado para o
mesmo teste, mantendo-se tambm o
mtodo anterior tanto no controle de
qualidade quanto na estabilidade.
h. mudanas realizadas Refere-se a qualquer incluso, 14, 15, 16, Implementao imediata.
pelo fabricante do IFA alterao, substituio ou excluso de 17, 18 No requer protocolo
testes, especificaes e mtodos individual. HMP
analticos feita exclusivamente pelo
fabricante do IFA.
Documentao
1 Justificativa do teste, limites de especificao e mtodo analtico proposto.
2 Cpia do mtodo analtico proposto com respectivas referncias bibliogrficas e/ou cpia de compndio.
3 Laudos analticos de controle de qualidade fsico-qumico e microbiolgico do IFA ou do medicamento
referentes a 1 (um) lote analisado com o teste aprovado e 1 (um) lote analisado com o teste proposto.
4 Relatrio de validao do mtodo analtico proposto.
5 Descrio dos testes e limites de especificao aprovados e propostos e justificativa da excluso.
6 Dados de avaliao de risco demonstrando que o teste ou mtodo no significante.
7 Descrio dos testes e limites de especificao aprovados e propostos e justificativa dos limites de
especificao propostos
8 Laudos analticos de controle de qualidade fsico-qumico e microbiolgico do IFA ou do medicamento
referentes a 1 (um) lote analisado com os mtodos/limites de especificao aprovados e 1 (um) lote
analisado com os mtodos/limites de especificao propostos.
9 Dados de avaliao de risco demonstrando que a ampliao do limite no impacta na qualidade e
segurana do medicamento.
10 Cpia do mtodo analtico aprovado e do proposto com respectivas referncias bibliogrficas e/ou cpia de
compndio.
11 Justificativa e avaliao das diferenas entre o mtodo aprovado e o mtodo proposto.
12 Dados que demonstrem que o mtodo analtico proposto pelo menos equivalente ao mtodo aprovado.
13 Nos casos de mudana nas condies de dissoluo, relatrio do desenvolvimento do mtodo de
dissoluo.
14 Justificativa do fabricante do IFA para as especificaes, quando no compendial.
15 Cpia de nova especificao e/ou novo mtodo analtico emitida pelo fabricante do IFA.
16 Laudo analtico emitido pelo fabricante do IFA referente a 1 (um) lote analisado com a nova especificao,
o novo mtodo ou o novo teste.
17 Relatrio de validao do mtodo analtico emitido pelo fabricante do IFA.
18 Justificativa do fabricante do medicamento para no realizao da mudana no seu controle de qualidade,
quando aplicvel.

3. MUDANAS RELACIONADAS AOS TESTES, LIMITES DE ESPECIFICAES E MTODOS DO


CONTROLE DE QUALIDADE DO EXCIPIENTE
Modificaes Condies Documentos Tipo de peticionamento
a. mudanas no controle Refere-se a qualquer incluso, 1, 2, 3, 4 Implementao imediata.
de qualidade do alterao, substituio ou excluso de No requer protocolo
excipiente testes, especificaes e mtodos individual. HMP.
analticos para o excipiente realizadas
pelo fabricante do medicamento.
Documentao
1 Descrio do teste, limites de especificao ou mtodo analtico proposto; comparao e avaliao das
diferenas entre o proposto e o aprovado e justificativa da mudana com respectivas referncias
bibliogrficas e/ou cpia de compndio e validao.
2 Laudos analticos de controle de qualidade do excipiente referentes a 1 (um) lote analisado com os testes,
limites de especificao e mtodos analticos aprovados e 1 (um) lote analisado com os testes, limites de
especificao e mtodos analticos propostos.
3 Para excluso de teste, dados de avaliao de risco demonstrando que o teste no significante.
4 Para incluso ou substituio de mtodo analtico, dados que demonstrem que o mtodo analtico proposto
pelo menos equivalente ao mtodo aprovado, quando no compendial.

4. MUDANAS DE DESCRIO E COMPOSIO DO MEDICAMENTO


Modificaes Condies Documentos Tipo de peticionamento
a. alterao de formato e No deve haver alterao qualitativa e 1, 2, 3, 4, 5 Implementao imediata.
dimenses de quantitativa da composio, do peso No requer protocolo
comprimidos, cpsulas, mdio, das demais especificaes e individual. HMP.
supositrios e vulos das caractersticas de desempenho do
produto.
permitida, concomitantemente, a
alterao menor do processo de
produo e/ou alterao menor de
equipamento, em virtude da alterao
proposta.

b. alterao, excluso ou No deve haver alterao qualitativa e 1, 2, 3, 4, 5 Implementao imediata.


incluso de marcaes quantitativa da composio, do peso No requer protocolo
na forma farmacutica mdio, das demais especificaes e individual. HMP.
incluindo das caractersticas de desempenho do
marcas em alto e baixo produto.
relevo, exceto sulcos e permitida, concomitantemente, a
impresses com tinta alterao menor do processo de
produo e/ou alterao menor de
equipamento, em virtude da alterao
proposta.

c. alterao ou incluso No deve haver alterao do peso 1, 2, 3, 5, 8, Implementao imediata.


de impresso com tinta mdio, das demais especificaes e 10, 12 No requer protocolo
das caractersticas de desempenho do individual. HMP.
produto.

d. mudana menor de Refere-se incluso, excluso ou 1, 2, 3, 4, 5, Implementao imediata.


sulco alterao de sulco. 13 No requer protocolo
individual. HMP.
No deve haver alterao das demais
especificaes e das caractersticas de
desempenho. Deve
estar de acordo com a posologia do
medicamento. Para medicamentos
genricos e similares, deve ser
condizente com seu medicamento de
referncia. No se aplica aos
medicamentos de concentrao do
ativo inferior a 2% por unidade
posolgica. No se aplica aos
comprimidos de liberao modificada.

permitida, concomitantemente, a
alterao menor do processo de
produo e/ou alterao menor de
equipamento, em virtude da alterao
proposta.

e. mudana maior de Refere-se incluso, excluso ou 1, 2, 3, 4, 5, Requer protocolo


sulco alterao de sulco que no se 13, 14 individual. Deve aguardar
enquadra na mudana "d". manifestao favorvel
da Anvisa para
permitida, concomitantemente, a implementao.
alterao menor do processo de
produo e/ou alterao menor de
equipamento, em virtude da alterao
proposta.
f. mudana menor de Refere-se s alteraes quantitativas 2, 3, 5, 15, Implementao imediata.
excipientes para formas de excipientes que se enquadrarem 16, 17 Requer protocolo
farmacuticas em nos limites descritos no Anexo de individual.
soluo excipientes - Anexo III para as formas
farmacuticas em soluo, sem
alterao nas especificaes do
produto acabado e dos excipientes.
No se aplica a medicamentos
estreis. No se aplica a mudanas de
excipientes com funo
conservante e aqueles que
influenciam nas caractersticas de
desempenho da formulao, como
aqueles que afetem a absoro e
solubilidade do ativo.
g. mudana maior de Refere-se s alteraes de excipientes 2, 3, 6, 7, 9, Requer protocolo
excipientes para forma para as formas farmacuticas em 10, 11, 14, individual. Deve aguardar
farmacutica em soluo soluo no contempladas no item "f". 15, 16, 17, manifestao favorvel
18, 19 da Anvisa para
implementao.
h. mudana menor de Refere-se s alteraes quantitativas 2, 3, 4, 5, 15, Implementao imediata.
excipientes para formas de excipientes que se enquadrarem 16, 17 Requer protocolo
farmacuticas nos limites descritos no Anexo de individual.
semisslidas excipientes - Anexo III para as formas
farmacuticas semisslidas sem
alterao nas especificaes do
produto acabado e dos excipientes.
No se aplica a medicamentos
estreis. No se aplica a alterao de
excipientes que influenciam nas
caractersticas de desempenho da
formulao, como aqueles que afetem
a absoro, liberao e solubilidade do
ativo. No se aplica a
alteraes de excipientes com funo
conservante e que afetem a
distribuio do tamanho de partcula.
i. mudana maior de Refere-se s alteraes de excipientes 2, 3, 4, 6, 7, Requer protocolo
excipientes para formas para as formas farmacuticas 9, 10, 11, 14, individual. Deve aguardar
farmacuticas semisslidas no contempladas na 15, 16, 17, manifestao favorvel
semisslidas alterao menor (item h) 18, 19 da Anvisa para
implementao.
j. mudana menor de Refere-se s alteraes quantitativas 2, 3, 4, 5, 15, Implementao imediata.
excipiente para formas de excipientes que se enquadrarem 16, 17 Requer protocolo
farmacuticas slidas nos limites descritos no Anexo de individual.
excipientes - Anexo III para as formas
farmacuticas slidas sem alterao
nas especificaes do produto
acabado e dos excipientes. No se
aplica a alterao de excipientes que
influenciem nas caractersticas de
desempenho da formulao, como
aqueles que afetem absoro e
solubilidade do ativo.
k. mudana maior de Refere-se s alteraes de excipientes 2, 3, 4, 6, 7, Requer protocolo
excipiente para formas para as formas farmacuticas slidas 9, 10, 11, 14, individual. Deve aguardar
farmacuticas slidas no contempladas na alterao menor 15, 16, 17, manifestao favorvel
(item j) 18, 19 da Anvisa para
implementao.
l. mudana de Refere-se s alteraes de excipientes 2, 3, 4, 6, 7, Requer protocolo
excipientes para as para as formas farmacuticas no 9, 10, 11, 14, individual. Deve aguardar
demais formas contempladas nos demais assuntos. 15, 16, 17, manifestao favorvel
farmacuticas 18, 19 da Anvisa para
implementao.
m. mudana de Refere-se excluso ou alterao 2, 3, 6, 7, 9, Implementao imediata.
excipientes responsveis quantitativa e/ou qualitativa de 10, 11, 15, Requer protocolo
pela cor e sabor excipientes responsveis 16, 18, 19 individual.
exclusivamente por dar cor e/ou sabor
a uma formulao j
registrada, sem alterao nas
especificaes do produto acabado e
dos excipientes alm das referentes
mudana descrita. Essa mudana no
pode influenciar nas
caractersticas de desempenho da
formulao, como a absoro e
solubilidade do ativo.
n. incluso de nova Refere-se incluso de uma nova 2, 3, 6, 7, 9, Requer protocolo
apresentao por apresentao por meio da adio de 10, 11, 15, individual. Deve aguardar
alterao de sabor excipientes responsveis 16, 18, 19 manifestao favorvel
exclusivamente por dar cor e/ou sabor da Anvisa para
a uma formulao j registrada implementao. Caso
sem alterao nas especificaes do no exista interesse em
produto acabado e dos excipientes manter a apresentao
alm das referentes mudana anterior, dever ser
descrita. Essa mudana no pode peticionado o
influenciar nas caractersticas de cancelamento da
desempenho da formulao, como a apresentao.
absoro e solubilidade do ativo.
Documentao
1 Descrio das especificaes relacionadas mudana aprovada e proposta.
2 Discusso sobre as diferenas entre o processo de produo aprovado e o proposto, destacando o
potencial impacto no desempenho do produto.
3 Laudos analticos de controle de qualidade fsico-qumico e microbiolgico do medicamento referentes a 1
(um) lote fabricado com a condio aprovada e 1 (um) lote fabricado com a condio proposta. No caso de
solues, deve conter testes como viscosidade, pH e osmolaridade (itens f e g).
4 Perfil de dissoluo comparativo entre a condio atualmente aprovada e a proposta. No caso do item d
e e, perfil de dissoluo comparativo entre a condio atualmente aprovada com o comprimido inteiro e a
nova condio com o comprimido inteiro e partido. Para formas farmacuticas em que o
perfil de dissoluo no aplicvel, apresentar teste de desempenho in vitro comparativo entre a condio
atualmente aprovada e a proposta. Para as mudanas e, i, k, l, o perfil de dissoluo comparativo e
demais testes de desempenho in vitro devem ser realizados entre a condio proposta e o medicamento
referncia.
5 Protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote industrial ou relatrio de estudo de
estabilidade referente a 1(um) lote industrial do medicamento.
6 Relatrio de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do medicamento. Deve ser includo no HMP,
relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 3(trs) lotes do medicamento, sendo 1(um) lote
apresentado nesta petio e os 2(dois) primeiros lotes industriais produzidos aps a aprovao e
implementao da mudana. No caso de mudana nos excipientes responsveis pela cor e sabor e
incluso de nova apresentao por alterao de sabor (itens m e n), deve ser includo no HMP, relatrio
de estudo de estabilidade de longa durao de 2(dois) lotes do medicamento, sendo 1(um) lote
apresentado nesta petio e o primeiro lote industrial produzido aps a aprovao e
implementao da mudana. Caso a mudana resulte em excluso ou diminuio de excipientes
responsveis pela cor e sabor, pode-se apresentar protocolo de estudo de estabilidade referente ao
primeiro lote industrial ao invs do relatrio.
7 Relatrio de estudo de fotoestabilidade.
8 Descrio dos componentes da tinta e comprovao de seu uso farmacutico.
9 Discusso sobre a escolha do excipiente e dados de compatibilidade entre os componentes do
medicamento, os novos excipientes e a embalagem.
10 Especificaes dos excipientes cujas informaes ainda no constem no registro, acompanhadas de
testes, limites de especificao, descrio dos mtodos analticos, laudo analtico de controle de qualidade
e respectivas referncias bibliogrficas e/ou cpia de compndio.
11 Nos casos de excipientes usados pela primeira vez em um medicamento ou em uma nova via de
administrao apresentar documentos com os detalhes de fabricao, caracterizao e controles com
referncia bibliogrfica para suportar os dados de segurana.
12 Avaliao da interferncia da tinta no mtodo de anlise do produto acabado.
13 Dados que demonstrem a equivalncia entre especificaes e as caractersticas de desempenho do
medicamento aprovado e do medicamento proposto, tanto do comprimido inteiro quanto partido. Nos casos
de excluso de sulco, esta prova pode ser dispensada.
14 Relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia. No caso de mudana maior de
sulco (item e), pode ser apresentada justificativa de ausncia. No caso de mudana maior para slidos
(item k), caso a alterao seja enquadrada como moderada nos termos do anexo III, esta prova pode ser
dispensada.
15 Ordem de produo e quadro comparativo "A" do anexo IV.
16 Protocolo de validao do processo. Para medicamentos estreis, tambm dever ser apresentado
relatrio sumrio da validao do processo de esterilizao.
17 Resultados e discusso do teste de eficcia do sistema conservante e avaliao do sistema antioxidante,
quando estes forem utilizados na formulao.
18 Informaes adicionais para os excipientes de origem animal de acordo com a legislao especfica
vigente sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissvel.
19 Relatrio de validao dos mtodos analticos de controle de qualidade e estabilidade do medicamento.
Para o item m, caso a mudana resulte em excluso ou diminuio de excipientes responsveis pela cor
e sabor, esta prova pode ser dispensada.

5. MUDANAS RELACIONADAS AO LOCAL DE UMA OU MAIS ETAPAS DO PROCESSO PRODUTIVO DO


MEDICAMENTO
Modificaes Condies Documentos Tipo de peticionamento
a. alterao de razo No deve haver nenhuma mudana na 1 Implementao imediata.
social do local de unidade fabril alm da razo social Requer protocolo
fabricao individual.
b. incluso ou 2 Implementao imediata.
substituio de local de Requer protocolo
embalagem secundria individual.
c. incluso ou Refere-se s mudanas relacionadas 3, 4, 7 Implementao imediata.
substituio de local de incluso ou substituio do local da Requer protocolo
embalagem primria linha de embalagem primria com ou individual.
sem alterao de endereo. No se
aplica para medicamentos estreis.
permitida a incluso ou alterao
concomitante de equipamentos da
linha de embalagem primria.
permitida a alterao ou incluso
concomitante de local de embalagem
secundria, quando se tratar do
mesmo local de embalagem primria.
d. incluso ou Refere-se incluso ou substituio 3, 4, 5, 7, 9, Implementao imediata.
substituio de local de de local de uma ou mais etapas ou a 10, 11, 12 Requer protocolo
fabricao de totalidade do processo de fabricao individual.
medicamento de de medicamentos de liberao
liberao convencional convencional com ou sem alterao
de endereo. No se aplica para
produtos estreis. permitida,
concomitantemente, a alterao
menor do processo de produo, a
alterao de capacidade ou
automatizao dos equipamentos, a
incluso ou substituio de local de
controle de qualidade.
e. incluso ou Refere-se alterao ou incluso de 3, 6, 7, 9, 10,
substituio menor de local relacionada a uma ou mais 11, 12, 15
local de fabricao de etapas ou a totalidade do processo de Implementao imediata.
medicamento de fabricao de medicamentos de Requer protocolo
liberao modificada. liberao modificada, sem alterao individual.
de endereo. No se aplica a
medicamentos estreis de liberao
modificada. No se aplica para o
caso que seja identificada a
necessidade de estudo de
biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia. permitida,
concomitantemente, a alterao menor
do processo de produo ou a
alterao menor dos equipamentos, a
incluso ou substituio de local de
controle de qualidade.
f. incluso ou Refere-se alterao ou incluso de 3, 6, 8, 9, 10, Requer protocolo
substituio maior de local relacionada a uma ou mais 11, 12, 13 individual. Deve aguardar
local de fabricao de etapas ou a totalidade do processo de manifestao favorvel
medicamento de fabricao de medicamentos de da Anvisa para
liberao modificada. liberao modificada, com alterao implementao.
de endereo. Refere-se aos casos que
no se enquadra na mudana item e.
permitida,
concomitantemente, a alterao do
processo de produo ou a alterao
dos equipamentos, a incluso ou
substituio de local de controle de
qualidade.
g. incluso ou Refere-se alterao ou incluso de 3, 6, 8, 9, 10, Requer protocolo
substituio de local de local relacionada a uma ou mais 11, 12, 13 individual. Deve aguardar
fabricao de etapas ou a totalidade do processo de manifestao favorvel
medicamento estril fabricao de medicamentos estreis, da Anvisa para
com ou sem alterao de implementao no prazo
endereo. Refere-se ainda incluso de 180 (cento e oitenta)
ou substituio de local de embalagem dias para a primeira
primria de medicamentos estreis. manifestao.
No se aplica a medicamentos estreis
de
liberao modificada. permitida,
concomitantemente, a alterao do
processo de produo ou a alterao
dos equipamentos, a incluso ou
substituio de local de controle de
qualidade.
h. incluso ou Refere-se incluso ou substituio 10, 12, 14 Implementao imediata.
substituio de local de de local da realizao de um ou mais No requer protocolo
controle de qualidade testes de controle de qualidade, para individual. HMP.
fins de liberao do lote e/ou
estabilidade do medicamento,
mantendo-se inalterados teste, limites
de especificao e mtodo, com ou
sem alterao de endereo,.
Documentao
1 Declarao da empresa fabricante informando que somente a razo social foi alterada. A atualizao do
registro somente deve ser realizada aps a regularizao da AFE para empresas nacionais ou do CBPF
para empresas localizadas fora do Brasil.
2 Cpia do documento de comprovao de cumprimento das Boas Prticas de Fabricao emitido pela
autoridade sanitria do pas de origem, para a linha de produo na qual o medicamento fabricado.
3 Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao vlido emitido pela Anvisa, para a linha de produo
na qual o medicamento fabricado.
4 Protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote industrial ou relatrio de estudo de
estabilidade referente a 1(um) lote industrial do medicamento.
5 Para produtos semisslidos e lquidos em que o princpio ativo esteja presente em forma no dissolvida:
avaliao de mudanas na morfologia das partculas e perfil comparativo da distribuio do tamanho de
partculas.
6 Relatrio de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do medicamento. Deve ser includo no HMP,
relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 3(trs) lotes do medicamento, sendo 1(um) lote
apresentado nesta petio e os 2(dois) primeiros lotes industriais produzidos aps a aprovao e
implementao da mudana.
7 Relatrio sumrio da validao de processo. No mnimo trs lotes em escala industrial devem ter sido
validados prospectivamente com xito no local proposto.
8 Protocolo de validao de processo. Para medicamentos estreis, tambm dever ser apresentado
relatrio sumrio da validao do processo de esterilizao.
9 Ordem de produo e quadro comparativo "B" do anexo IV.
10 Laudos analticos de controle de qualidade fsico-qumico e microbiolgico do medicamento referentes a 1
(um) lote fabricado/analisado no local aprovado e 1 (um) lote industrial fabricado/analisado no local
proposto.
11 Perfil de dissoluo comparativo entre a condio atualmente aprovada e a proposta. Para formas
farmacuticas em que o perfil de dissoluo no aplicvel, apresentar teste de desempenho in vitro
comparativo entre a condio atualmente aprovada e a proposta, em substituio a esta prova. Para as
mudanas f e g, o perfil de dissoluo comparativo e demais testes de desempenho in vitro devem ser
realizados entre a condio proposta e o medicamento referncia.
12 Relatrio de validao dos mtodos analticos de controle de qualidade e estabilidade do medicamento.
13 Relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia.
14 Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (CBPF) vlido emitido pela Anvisa, no caso de
laboratrio instalado em indstria farmacutica. Quando a incluso ou substituio no for para uma
indstria farmacutica poder ser apresentada habilitao Reblas. Para laboratrio instalado em indstria
internacional dever ser apresentado documento que comprove o cumprimento das Boas Prticas de
Fabricao ou equivalente que comprove o cumprimento das Boas Prticas de Laboratrio.
15 Justificativa para ausncia de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia.

6. MUDANAS RELACIONADAS AO PROCESSO DE PRODUO DO MEDICAMENTO, EQUIPAMENTO E


TAMANHO DE LOTE
Modificaes Condies Documentos Tipo de peticionamento
a. mudana menor do Considera-se alterao ou incluso 1, 4, 5, 6, 8, Implementao imediata.
processo de produo menor do processo de produo as 10, 12 No requer protocolo
mudanas relacionadas alterao de individual. HMP.
parmetros no crticos e de
etapas no crticas do processo. Os
parmetros e etapas crticas ou no
crticas so os definidos na validao
do processo produtivo. No se aplica
a etapa ou parmetro de esterilizao.
b. mudana maior do Considera-se alterao ou incluso 1, 4, 5, 7, 9, Requer protocolo
processo de produo maior do processo de produo as 10, 11 individual. Deve aguardar
mudanas relacionadas alterao de manifestao favorvel
parmetros crticos e de etapas da Anvisa para
crticas do processo, alterao no tipo implementao.
de processo de produo, como a
mudana entre via seca, via mida ou
compresso direta, mudanas
relacionadas a parmetros de
esterilizao, alteraes que
impactem no sistema de liberao do
frmaco ou que no se enquadrem em
mudana menor do processo de
produo. Os parmetros e etapas
crticas ou no crticas so os
definidos na validao do processo
produtivo. permitida
concomitantemente a mudana menor
de equipamento e a incluso
menor de tamanho do lote em funo
da mudana maior do processo de
produo.
c. incluso ou No se aplica para produtos estreis. 3, 6, 8 Implementao imediata.
substituio de No requer protocolo
equipamento de individual. HMP.
embalagem primria
d. mudana menor de Refere-se substituio, incluso ou 1, 4, 5, 7, 8, Implementao imediata.
equipamento excluso de equipamento com mesmo 12 No requer protocolo
ou diferente desenho e princpio de individual. HMP.
funcionamento de etapas no crticas
ou com mesmo desenho
e princpio de funcionamento de
etapas crticas do processo produtivo.
No se aplica a alterao ou incluso
de equipamentos utilizados no
processamento
assptico e em etapas que tenham
potencial impacto no sistema de
liberao modificada. permitida,
concomitantemente, a alterao da
capacidade, a automatizao do
equipamento, ou alterao menor do
processo de produo em funo da
alterao de equipamento. As etapas
e equipamentos considerados crticos
so os definidos na validao de
processo produtivo.
e. mudana maior de Refere-se substituio, incluso ou 1, 4, 5, 7, 9, Requer protocolo
equipamento excluso de equipamento com 12 individual. Deve aguardar
diferente desenho e princpio de manifestao favorvel
funcionamento ou de equipamento da Anvisa para
com diferente desenho e mesmo implementao.
princpio de funcionamento de etapas
crticas do processo produtivo. As
etapas e equipamentos considerados
crticos so os definidos na validao
de processo produtivo. Refere-se
substituio, incluso ou excluso de
equipamento de embalagem primria
de medicamentos estreis.
permitida, concomitantemente, a
alterao menor do processo de
produo em funo da alterao de
equipamento.

f. incluso menor de Refere-se ao aumento do tamanho de 2, 4, 5, 7, 8 Implementao imediata.


tamanho de lote lote de formas farmacuticas de No requer protocolo
liberao imediata, diminuio do individual. HMP.
tamanho de lote de todas as formas
farmacuticas e ao aumento de
tamanho de lote em at 10 (dez)
vezes o tamanho de lote referncia de
medicamentos de liberao modificada
e formas farmacuticas
especializadas.
Lote referncia o ltimo lote utilizado
para a comprovao de segurana e
eficcia demonstradas atravs de
equivalncia farmacutica,
bioequivalncia e estudos clnicos,
conforme o caso.

No se aplica aos medicamentos de


concentrao do ativo em relao
frmula inferior a 2% (dois por cento)
por unidade posolgica, exceto para
solues. No se aplica aos
medicamentos slidos orais cujo
tamanho do lote referncia seja inferior
a 100.000 (cem mil) unidades
farmacotcnicas ou 10 % (dez por
cento) do tamanho do lote produzido
em escala industrial, o que for maior.
permitida, concomitantemente, a
alterao menor do processo de
produo e alterao da capacidade
e/ou automatizao do equipamento,
desde que essa alterao seja
decorrente da incluso de tamanho de
lote.
g. incluso maior de Refere-se ao aumento de tamanho de 2, 4, 5, 7, 9, Requer protocolo
tamanho do lote lote no contemplado na incluso 11 individual. Deve aguardar
menor de tamanho de lote. manifestao favorvel
permitida, concomitantemente, a da Anvisa para
alterao menor do processo de implementao.
produo e alterao da capacidade
e/ou automatizao do equipamento,
desde que essa alterao seja
decorrente da incluso de tamanho de
lote.
Documentao
1 Ordem de produo e quadro comparativo "B" do anexo IV.
2 Ordem de produo e quadro comparativo "B" e "C" do anexo IV.
3 Quadro comparativo "B" do anexo IV.
4 Laudos analticos de controle de qualidade fsico-qumico e microbiolgico do medicamento referentes a 1
(um) lote fabricado na condio aprovada e 1 (um) lote fabricado na condio proposta.
5 Perfil de dissoluo comparativo entre a condio atualmente aprovada e a proposta. Para forma
farmacutica em que o perfil de dissoluo no aplicvel, apresentar teste de desempenho in vitro
comparativo entre a condio atualmente aprovada e a proposta. Para as mudanas b e g, o perfil de
dissoluo comparativo e demais testes de desempenho in vitro devem ser realizados entre a condio
proposta e o medicamento referncia.
6 Protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote industrial ou relatrio de estudo de
estabilidade referente a 1(um) lote industrial do medicamento.
7 Relatrio de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do medicamento. Para mudana maior do
processo de produo (item b) e mudana maior de equipamento (item e), deve ser includo no HMP,
relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 3(trs) lotes do medicamento, sendo 1(um) lote
apresentado nesta petio e os 2(dois) primeiros lotes industriais produzidos aps a
aprovao e implementao da mudana. Para mudana menor de equipamento (item d), quando se
tratar de substituio ou incluso de equipamento de mesmo desenho e princpio de funcionamento, esta
prova pode ser substituda por protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote
industrial. Para incluso menor de tamanho de lote (item f), quando se tratar de aumento ou reduo de
tamanho de lote em at 10 vezes o tamanho de lote referncia, esta prova pode ser substituda por
protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote industrial.
8 Relatrio sumrio de validao de processo. No mnimo trs lotes em escala industrial devem ter sido
validados prospectivamente com xito no local proposto. Para mudana menor de equipamento (item d),
apresentar estudo de similaridade para os equipamentos envolvidos.
9 Protocolo de validao de processo. Para medicamentos estreis, tambm dever ser apresentado
relatrio sumrio da validao do processo de esterilizao.
10 Resultados e discusso do teste de eficcia do sistema conservante e avaliao do sistema antioxidante,
quando estes forem utilizados na formulao.
11 Relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia; Para mudana maior do
processo de processo de produo (item b), no caso de alteraes ou incluses de produo que no
impactem no sistema de liberao do frmaco ou que no alterem o tipo de processo de produo, esta
prova pode ser substituda por justificativa tcnica de ausncia.
12 Para produtos semisslidos e lquidos em que o princpio ativo esteja presente em forma no dissolvida:
avaliao de mudanas na morfologia das partculas e perfil comparativo da distribuio do tamanho de
partculas.

7. MUDANAS RELACIONADAS EMBALAGEM DO MEDICAMENTO


As mudanas relacionadas s embalagens fracionveis devem atender, alm do disposto neste quadro, o que
dispe norma especfica. permitida, concomitantemente, a alterao dos equipamentos utilizados
exclusivamente para o processo de embalagem. Se a mudana relacionada embalagem implicar em
mudanas relacionadas aos limites de especificao e mtodo analtico deve-se observar o disposto em
controle de qualidade da embalagem.
Modificaes Condies Documentos Tipo de
peticionamento
a. incluso de novo tipo Como exemplo, blster e frasco so 1, 3, 4, 5, 6, Requer protocolo
de embalagem primria considerados diferentes tipos de 7, 8, 11, 12, individual. Deve
embalagem. Caso no exista interesse em 13 aguardar manifestao
manter a embalagem anterior, a favorvel da Anvisa
detentora dever solicitar o cancelamento para implementao.
de registro da(s) apresentao(es) na
justificativa tcnica.

b. mudana menor de Refere-se alterao de composio e 1, 3, 4, 5, 6, Implementao


composio de incluso de embalagem primria com 10, 11 imediata. No requer
embalagem primria diferente composio qualitativa ou protocolo individual.
quantitativa de um medicamento HMP.
registrado, em que haja equivalncia ou
melhoria do material e das caractersticas
da embalagem em relao capacidade
protetora e interao com o contedo, sem
alterar o
tipo, forma e dimenses da embalagem, a
quantidade/volume por embalagem e a
descrio da apresentao. No se aplica
a medicamentos estreis.
c. mudana maior de Refere-se alterao de composio e 1, 3, 4, 5, 6, Requer protocolo
composio de incluso de embalagem primria com 8, 11 individual. Deve
embalagem primria diferente composio qualitativa ou aguardar manifestao
quantitativa de um medicamento favorvel da Anvisa
registrado, sem alterar o tipo e a para implementao.
quantidade/volume por embalagem.
permitida, concomitantemente, a
mudana menor de forma e dimenses da
embalagem primria, desde que essa
mudana seja decorrente da mudana
maior de composio da embalagem.
Incluem-se os casos que no se
enquadram como menor (item b).
d. mudana menor da Refere-se alterao da forma e 1, 6, 9 Implementao
forma e dimenses da dimenses da embalagem primria de um imediata. No requer
embalagem primria medicamento registrado, sem alterar o protocolo individual.
tipo, composio da embalagem, a HMP.
quantidade/volume por embalagem e a
descrio da apresentao. No se aplica
parte da embalagem que possa
afetar a administrao, uso, segurana e
estabilidade do medicamento e a
medicamentos estreis
e. mudana maior da Refere-se alterao da forma e 1, 4, 5, 6, 8, Requer protocolo
forma e dimenses da dimenses da embalagem primria de um 14 individual. Deve
embalagem primria medicamento registrado, sem alterar aguardar manifestao
o tipo, composio da embalagem e a favorvel da Anvisa
quantidade/volume por embalagem. para implementao.
Incluem-se os casos que no se
enquadram como menor (item d).
f. mudana de parte da Refere-se mudana de parte da 1 Implementao
embalagem primria embalagem primria que no est em imediata. No requer
sem contato com o contato com o medicamento registrado. protocolo individual.
medicamento No se aplica a parte da embalagem HMP.
primria que possa afetar a administrao,
uso, segurana e estabilidade do
medicamento.
g. mudana menor de Refere-se alterao, incluso ou 2, 12 Implementao
embalagem secundria excluso de embalagem secundria ou imediata. No requer
ou envoltrio envoltrio intermedirio de um protocolo individual.
intermedirio medicamento registrado, sem alterao da HMP.
descrio da apresentao.
permitida a alterao das informaes de
rotulagem que no necessitam de
aprovao prvia da Anvisa. No se aplica
a embalagens funcionais que
possam afetar a administrao, uso,
segurana e estabilidade do medicamento.
h. mudana maior de Refere-se alterao, incluso ou 2, 6, 12. Para Requer protocolo
embalagem secundria excluso de embalagem secundria ou embalagem individual. Deve
ou envoltrio envoltrio intermedirio de um secundria ou aguardar manifestao
intermedirio medicamento registrado. Incluem-se os envoltrio favorvel da Anvisa
casos que no se enquadram como menor intermedirio para implementao.
(item g). funcionais,
incluir: 5, 8
i. mudana relacionada Refere-se alterao das caractersticas, 12, 15, 16 Implementao
ao material inerte incluso, substituio ou excluso de imediata. No requer
material inerte na embalagem de um protocolo individual.
medicamento registrado, como HMP.
dessecantes.
j. mudana relacionada Refere-se alterao das caractersticas, 17, 18, 19, Requer protocolo
ao diluente incluso, substituio ou excluso de um 20, 21, 22 individual. Deve
diluente/reconstituinte que acompanha um aguardar manifestao
medicamento registrado. favorvel da Anvisa
para implementao.
k. mudana Refere-se alterao das caractersticas, 23, 24 Requer protocolo
relacionada ao incluso, substituio ou excluso de um individual. Deve
acessrio acessrio para administrao ou medida aguardar manifestao
da dose requerida do medicamento, que favorvel da Anvisa
no parte da embalagem primria. Os para implementao.
acessrios devero obrigatoriamente
estar em quantidades e graduao
adequadas considerando sua posologia,
quando aplicvel.
l. mudana relacionada Refere-se alterao dos testes, limites 25, 26, 27, Implementao
ao controle de de especificaes e mtodos de controle 28, 29, 30 imediata. No requer
qualidade da de qualidade das embalagens primrias, protocolo individual.
embalagem embalagens secundrias funcionais, HMP.
envoltrios intermedirios funcionais e
acessrios.
Documentao
1 Caracterizao da nova embalagem, com descrio, desenho detalhado, materiais componentes de cada
parte da embalagem e especificaes. Comparao com a embalagem anterior, quando aplicvel.
2 Caracterizao da embalagem secundria ou envoltrio intermedirio, com descrio, desenho detalhado,
materiais componentes da embalagem e especificaes. Comparao com a embalagem anterior, quando
aplicvel.
3 Testes, limites de especificao, descrio dos mtodos analticos, certificado analtico de controle de
qualidade da embalagem e respectivas referncias bibliogrficas e/ou cpia de compndio. Para mudana
menor e maior de composio de embalagem primria (itens b e c), esta prova pode ser dispensada
caso no tenha havido alterao no controle de qualidade.
4 Comprovao de que no ocorre interao entre a embalagem e seu contedo como migrao dos
componentes do material proposto para o contedo e perda dos componentes do medicamento na
embalagem. Comparao com dados da embalagem anterior, quando aplicvel.
5 Comprovao das caractersticas protetoras da embalagem, como permeabilidade a oxignio, dixido de
carbono, umidade, transmisso da luz. Comparao com dados da embalagem anterior, quando aplicvel.
Para mudana menor de composio de embalagem primria (item b) e mudana maior da embalagem
secundria ou envoltrio intermedirio (item h), estes resultados devem demonstrar proteo equivalente
ou superior.
6 Dados que demonstrem a equivalncia entre caractersticas da embalagem aprovada e da embalagem
proposta, relacionadas administrao, uso, segurana e estabilidade do medicamento, quando aplicvel.
7 Discusso sobre as diferenas entre a etapa de embalagem do processo de produo aprovado e o
proposto.
8 Relatrio de estudo de estabilidade referente a 2(dois) lotes do medicamento. Deve ser includo no HMP,
relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 3(trs) lotes do medicamento, sendo 2(dois) lotes
apresentados nesta petio e o primeiro lote industrial produzido aps a aprovao e
implementao da mudana. Para mudana maior de forma e dimenses da embalagem primria (item
e), quando no houver alterao do espao morto ou razo superfcie/volume, esta prova pode ser
substituda por protocolo de estudo de estabilidade referente aos 2(dois) primeiros lotes industriais.
9 Relatrio de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do medicamento, quando houver alterao do
espao morto ou razo superfcie/volume.
10 Protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote industrial ou relatrio de estudo de
estabilidade referente a 1(um) lote industrial do medicamento.
11 Relatrio de estudo de fotoestabilidade.
12 Layout da nova embalagem e texto de bula, quando aplicvel.
13 Relatrio sumrio de validao de processo. Para embalagens estreis, declarao de que a validao do
processo de esterilizao da embalagem foi realizada, quando aplicvel.
14 Para medicamentos estreis, relatrio sumrio de validao de processo. Para embalagens estreis,
declarao de que a validao do processo de esterilizao da embalagem foi realizada, quando
aplicvel.
15 Caracterizao do material e sua embalagem.
16 Resultados dos estudos que demonstrem a necessidade de sua alterao, incluso ou excluso.
17 Para alterao das caractersticas de um diluente, documentao necessria para a mudana ps-
registro, de acordo com o disposto no art. 12 e seus pargrafos.
18 Para incluso ou substituio de um diluente, nmero de registro da soluo diluente/reconstituinte. Na
hiptese de a soluo diluente/reconstituinte no ter registro prprio na Anvisa, a empresa dever
apresentar documentao do registro do diluente, de acordo com a categoria regulatria em que o
diluente se enquadrar em substituio a esta prova, como por exemplo, medicamento especfico. Caso o
diluente no se enquadre nas categorias regulatrias existentes, apresentar a documentao prevista no
item Documentao Tcnica Administrativa e da Qualidade de Resoluo de Registro de Medicamentos
Novos, Genricos e Similares.
19 Para incluso ou substituio de um diluente, discusso sobre a escolha do diluente, com informaes
sobre sua adequabilidade e segurana e eficcia para utilizao na forma farmacutica e via de
administrao pretendida.
20 Para incluso ou substituio de um diluente, estudos de compatibilidade do medicamento com o diluente
e embalagem.
21 Para incluso ou substituio de um diluente, relatrio de estudo de estabilidade aps preparado referente
a no mnimo 1(um) lote do diluente.
22 Para excluso de um diluente, justificativa da excluso e definio de meios alternativos para se obter o
diluente como requerido para uso do medicamento.
23 Para alterao ou incluso de acessrio, descrio e desenho do dispositivo e comprovao de que
compatvel e adequado para administrao ou medida com exatido e preciso, de acordo com a
posologia e comparao com o acessrio anterior, quando aplicvel.
24 Para excluso de acessrio, justificativa para excluso e comprovao de que o medicamento pode ser
administrado com exatido e preciso na ausncia do dispositivo.
25 Descrio e justificativa do teste, limites de especificao e mtodo analtico proposto.
26 Para mudana, incluso ou substituio de mtodo analtico, avaliao das diferenas entre o mtodo
aprovado e o mtodo proposto.
27 Laudos analticos de controle de qualidade da embalagem referentes a 1 (um) lote analisado com os
testes, limites de especificao e mtodos analticos aprovados e 1 (um) lote analisado com os testes,
limites de especificao e mtodos analticos propostos.
28 Para incluso ou substituio de teste e mudana, incluso ou substituio de mtodo analtico, cpia do
mtodo analtico aprovado e do proposto com respectivas referncias bibliogrficas e cpia de compndio
e validao, se aplicvel.
29 Para excluso de teste, dados de avaliao de risco demonstrando que o teste no significante.
30 Para substituio de teste, mudana, incluso ou substituio de mtodo analtico, dados que
demonstrem que o mtodo analtico proposto pelo menos equivalente ao mtodo aprovado.

8. INCLUSO DE NOVA APRESENTAO


Modificaes Condies Documentos Tipo de peticionamento
a. incluso de nova Refere-se incluso de nova 1, 2, 3, 4, 5 Requer protocolo
apresentao apresentao com diferente individual. Deve aguardar
volume/peso ou nmero de unidades manifestao favorvel
farmacotcnicas para um da Anvisa para
medicamento registrado, mantendo- implementao.
se o tipo e composio do material de
embalagem registrado. Caso no
exista interesse em manter as
apresentaes anteriores, a detentora
dever solicitar o
cancelamento de registro destas na
justificativa tcnica. A nova
apresentao dever ser condizente
com a posologia do medicamento e
durao do tratamento. Para a
incluso de nova apresentao
fracionvel aplica-se, alm do disposto
neste quadro, o disposto em
norma especfica. permitida,
concomitantemente, alterao menor
da forma e dimenses da embalagem
primria.
Documentao
1 Justificativa para a nova apresentao, indicando que esta condizente com a posologia do medicamento
e durao do tratamento aprovados.
2 Caracterizao da nova embalagem, com descrio, desenho detalhado, materiais componentes de cada
parte da embalagem e especificaes. Comparao com a embalagem anterior, quando houver alterao
de forma e dimenso da embalagem.
3 Dados que demonstrem a equivalncia entre caractersticas da embalagem aprovada e da embalagem
proposta, relacionadas administrao, uso e segurana do medicamento, quando aplicvel.
4 Quando houver alterao de volume/peso, do espao morto ou da razo superfcie/volume, relatrio de
estudo de estabilidade referente a 2(dois) lotes do medicamento. Deve ser includo no HMP, relatrio de
estudo de estabilidade de longa durao de 3(trs) lotes do medicamento, sendo 2(dois) lotes
apresentados nesta petio e o primeiro lote industrial produzido aps a aprovao e implementao da
mudana.
5 Para medicamentos estreis, relatrio sumrio de validao de processo, incluindo declarao de que a
validao do processo de esterilizao da embalagem foi realizada, quando aplicvel.

9. MUDANAS RELACIONADAS AO PRAZO DE VALIDADE OU AOS CUIDADOS DE CONSERVAO DO


MEDICAMENTO - Refere-se alterao do prazo de validade ou alterao dos cuidados de conservao do
produto acabado e do produto aps aberto ou preparado.
Modificaes Condies Documentos Tipo de peticionamento
a. reduo do prazo de Refere-se reduo do prazo de 1 Implementao imediata.
validade validade do produto acabado e do Requer protocolo
produto aps aberto ou preparado. individual.
b. ampliao do prazo de Refere-se ampliao do prazo de 2 Requer protocolo
validade validade do produto acabado e do individual. Deve aguardar
produto aps aberto ou preparado. manifestao favorvel
da Anvisa para
implementao.
c. mudana dos cuidados Refere-se alterao dos cuidados de 2 Requer protocolo
de conservao conservao do produto acabado e do individual. Deve aguardar
produto aps aberto ou preparado. manifestao favorvel
permitida, concomitantemente, a da Anvisa para
alterao do prazo de validade do implementao.
produto em funo da alterao dos
cuidados de conservao.
d. mudana de condio Refere-se a mudanas de condies 3 Implementao imediata.
de armazenamento de armazenamento adicionais. Requer protocolo
adicional individual.
Documentao
1 Relatrio de estudo de estabilidade de longa durao ou acompanhamento referente a 1(um) lote do
medicamento, demonstrando que o medicamento no estvel no prazo de validade registrado.
2 Relatrio de estudo de estabilidade de longa durao referente a 3(trs) lotes do medicamento, sendo pelo
menos 1(um) lote industrial. Para ampliao do prazo de validade ou mudana nos cuidados de
conservao do produto aps aberto ou preparado, relatrio do estudo de estabilidade referente a 3(trs)
lotes do medicamento. Para ampliao do prazo de validade (item b), nos casos de reduo
prvia do prazo de validade nos termos do artigo 19, o restabelecimento do prazo de validade anterior
poder ser realizado mediante apresentao de estudo de estabilidade de longa durao referente ao(s)
lote(s) exigido(s) na petio de ps-registro que originou a reduo, tanto os enviados na referida petio
quanto os anexados ao HMP.
3 Provas que suportem a alterao, caso aplicvel.

10. INCLUSO DE NOVA CONCENTRAO


Modificaes Condies Documentos Tipo de peticionamento
a. incluso de nova Refere-se incluso de nova 1, 2, 3, 5 Requer protocolo
concentrao para concentrao para um medicamento individual. Deve aguardar
medicamentos novos novo registrado, na mesma forma manifestao favorvel
farmacutica. da Anvisa para
implementao.
b. incluso de nova Refere-se incluso de nova 4 Requer protocolo
concentrao para concentrao j registrada no pas individual. Deve aguardar
medicamentos genricos para um medicamento genrico ou manifestao favorvel
e similares similar registrado, na mesma forma da Anvisa para
farmacutica. implementao.
Documentao
1 Documentao descrita nas sees III e IV do Captulo III da RDC n 60/2014, que dispe sobre a
concesso e renovao do registro de medicamentos com princpios ativos sintticos e semissintticos,
classificados como novos, genricos e similares.
2 Relatrio de segurana e eficcia de acordo com guia especfico, contendo os resultados de estudos
clnicos de fase III e fase I e II, se aplicvel. Os estudos clnicos de fase II e III podem ser substitudos por
prova de biodisponibilidade relativa quando o medicamento proposto estiver dentro da faixa teraputica
aprovada.
Excepcionalmente, para medicamento novo destinado preveno ou tratamento de doenas de grave
ameaa vida ou altamente debilitantes, facultada a apresentao de relatrio de ensaios clnicos
contendo estudos de fase II, concludos e estudos de fase III iniciados. Para a admisso da
excepcionalidade descrita obrigatria a demonstrao da necessidade mdica no atendida. Em
casos especficos em que os estudos de fase III no sejam aplicveis e os estudos de fase II sejam
suficientes para comprovao da eficcia e segurana do medicamento, a empresa pode submeter o
pedido de registro aps a concluso dos estudos de fase II.
3 Plano de Farmacovigilncia adequado nova concentrao, de acordo com a legislao especfica
vigente. Em situaes especficas relacionadas segurana, um Plano de Minimizao de Risco poder
ser exigido de forma adicional ao Plano de Farmacovigilncia.
4 Documentao descrita nas sees III e IV do Captulo III e no Captulo V da RDC n 60/2014, que dispe
sobre a concesso e renovao do registro de medicamentos com princpios ativos sintticos e
semissintticos, classificados como novos, genricos e similares.
5 Relatrio de Farmacovigilncia atualizado do medicamento, no caso de medicamentos comercializados em
outros pases.
11. MUDANAS RELACIONADAS POSOLOGIA, AMPLIAO DE USO, INCLUSO DE NOVA VIA DE
ADMINISTRAO, NOVA INDICAO TERAPUTICA
Modificaes Condies Documentos Tipo de peticionamento
a. incluso de nova Refere-se alterao de posologia 1, 2, 4, 5 Requer protocolo
posologia para para um medicamento novo j individual. Deve aguardar
medicamentos novos registrado na mesma concentrao, manifestao favorvel
forma farmacutica, indicao da Anvisa para
teraputica e populao alvo. A implementao.
alterao de posologia aplica-se
empresa detentora do registro inicial.
b. ampliao de uso para Refere-se ao aumento da populao 2, 3, 4, 5 Requer protocolo
medicamentos novos alvo para um medicamento novo j individual. Deve aguardar
registrado na mesma indicao manifestao favorvel
teraputica. A ampliao de uso da Anvisa para
aplica-se somente a empresa implementao.
detentora do registro inicial.

c. incluso de nova via Refere-se incluso de nova via de 2, 4, 5, 6 Requer protocolo


de administrao para administrao no pas para um individual. Deve aguardar
medicamentos novos medicamento novo j registrado na manifestao favorvel
mesma forma farmacutica, mesma da Anvisa para
concentrao e mesma indicao implementao.
teraputica. A incluso de nova via de
administrao aplica-se empresa
detentora do registro inicial.
d. incluso de nova Refere-se incluso de nova 2, 3, 4, 5 Requer protocolo
indicao teraputica indicao teraputica no pas, para um individual. Deve aguardar
para medicamentos medicamento novo j registrado na manifestao favorvel
novos mesma forma farmacutica e da Anvisa para
mesma concentrao. A incluso de implementao.
nova indicao teraputica aplica-se
empresa detentora do registro inicial.

Documentao
1 Relatrio de segurana e eficcia de acordo com guia especfico contendo os resultados de estudos
clnicos de fase III, e de fase I e II, se aplicvel.

Excepcionalmente, para medicamento novo destinado preveno ou tratamento de doenas de grave


ameaa vida ou altamente debilitantes, facultada a apresentao de relatrio de ensaios clnicos
contendo estudos de fase II, concludos e estudos de fase III iniciados. Para a admisso da
excepcionalidade descrita obrigatria a demonstrao da necessidade mdica no atendida. Em casos
especficos em que os estudos de fase III no sejam aplicveis e os estudos de fase II sejam suficientes
para comprovao da eficcia e segurana do medicamento, a empresa pode submeter o pedido de
registro aps a concluso dos estudos de fase II.
2 Texto de bula atualizado.
3 Relatrio de segurana e eficcia de acordo com guia especfico, contendo os resultados de estudos
clnicos de fase II e III. Nos casos de ampliao de uso (item b) para a populao peditrica, a
comprovao de eficcia e segurana, excepcionalmente, pode ser feita por meio de estudo fase II (com
desfecho(s) clnico(s), que suporte(m) a racionalidade da posologia definida, para a populao peditrica
pleiteada, desde que o curso da doena e os efeitos do IFA sejam suficientemente similares
entre esta populao e a(s) j aprovada(s)). Para a comprovao da similaridade entre as populaes,
devem ser apresentadas: a) evidncias de que a fisiopatologia, a histria natural da doena, o metabolismo
do IFA e a relao dose-resposta sejam semelhantes; e b) evidncias de experincia com o mesmo IFA ou
outros da mesma classe teraputica, utilizados para a mesma doena ou doenas relacionadas na
populao pleiteada.
Excepcionalmente, para medicamento novo destinado preveno ou tratamento de doenas de grave
ameaa vida ou altamente debilitantes, facultada a apresentao de relatrio de ensaios clnicos
contendo estudos de fase II, concludos e estudos de fase III iniciados. Para a admisso da
excepcionalidade descrita obrigatria a demonstrao da necessidade mdica no atendida. Em
casos especficos em que os estudos de fase III no sejam aplicveis e os estudos de fase II sejam
suficientes para comprovao da eficcia e segurana do medicamento, a empresa pode submeter o
pedido de registro aps a concluso dos estudos de fase II.
4 Relatrio Peridico de Farmacovigilncia atualizado do medicamento, conforme legislao especfica
vigente.
5 Plano de Farmacovigilncia adequado mudana de acordo com a legislao especfica vigente. Em
situaes especficas relacionadas segurana, um Plano de Minimizao de Risco poder ser exigido de
forma adicional ao Plano de Farmacovigilncia.
6 Relatrio de segurana e eficcia de acordo com guia especfico, contendo os resultados de estudos
clnicos de fase III e fase I e II, se aplicvel. Os estudos clnicos de fase II e III podem ser substitudos por
prova de biodisponibilidade relativa quando o medicamento proposto estiver dentro da faixa teraputica
aprovada.
Excepcionalmente, para medicamento novo destinado preveno ou tratamento de doenas de grave
ameaa vida ou altamente debilitantes, facultada a apresentao de relatrio de ensaios clnicos
contendo estudos de fase II, concludos e estudos de fase III iniciados. Para a admisso da
excepcionalidade descrita obrigatria a demonstrao da necessidade mdica no atendida. Em casos
especficos em que os estudos de fase III no sejam aplicveis e os estudos de fase II sejam suficientes
para comprovao da eficcia e segurana do medicamento, a empresa pode submeter o pedido de
registro aps a concluso dos estudos de fase II.

12. MUDANAS RELACIONADAS AO NOME DO MEDICAMENTO, CANCELAMENTO DO REGISTRO DO


MEDICAMENTO e EXCLUSO DE LOCAL DE FABRICAO DO FRMACO, LOCAL DE EMBALAGEM
PRIMRIA, LOCAL DE EMBALAGEM SECUNDRIA E/OU LOCAL DE FABRICAO DO PRODUTO
Modificaes Condies Documentos Tipo de peticionamento

a. mudana de nome Refere-se alterao do nome 1 Requer protocolo


comercial do comercial de medicamentos j individual. Deve aguardar
medicamento registrados observadas outras regras manifestao favorvel
especficas para esta petio. da Anvisa para
implementao.
b. cancelamento de Refere-se ao cancelamento do registro - Requer protocolo
registro da apresentao de uma ou mais apresentaes do individual. Deve aguardar
medicamento. manifestao favorvel
da Anvisa para
implementao.
c. cancelamento de Refere-se ao cancelamento do registro - Requer protocolo
registro de todas as apresentaes do individual. Deve aguardar
medicamento. manifestao favorvel
da Anvisa para
implementao.
d. excluso de local de 2 Implementao imediata.
fabricao do frmaco, Requer protocolo
local de embalagem individual.
primria, local de
embalagem secundria
e/ou local de fabricao
do produto
Documentao
1 Declarao de no comercializao do produto.
2 Lista dos locais que permanecem vigentes, assinada pelo responsvel tcnico do detentor do registro.
ANEXO II

JUSTIFICATIVA DA SOLICITAO

1
Descrio da solicitao

2
Razo da solicitao

Declaro que nenhuma mudana, alm da acima proposta, ser realizada e que as informaes constantes no
texto de bula e rotulagem sero alteradas de acordo com a solicitao acima descrita. A empresa, nas pessoas
do responsvel tcnico, responsvel da garantia da qualidade e do regulatrio abaixo assinados, atesta a
veracidade das informaes prestadas.
Responsvel Tcnico:

Responsvel pela Garantia da Qualidade:

Responsvel pelo Regulatrio:

1. Relato contendo a proposta de alterao solicitada pela empresa.

2. Motivao da alterao proposta pela empresa, incluindo o argumento tcnico para a


realizao da alterao. Quando pertinente, a empresa dever anexar documentao
comprobatria da motivao.

ANEXO III

EXCIPIENTES

Determina os critrios para o enquadramento de alteraes de excipiente em mudana


menor e maior.

O clculo para definio do nvel da alterao de excipiente dever ser baseado na


formulao inicialmente registrada ou na ltima formulao que j tenha segurana e
eficcia demonstradas atravs de equivalncia farmacutica, biosdisponibilidade
relativa/bioequivalncia e estudos clnicos, conforme o caso;

1. Formas farmacuticas em soluo:

Alterao menor:

a) A quantidade de cada excipiente no produto proposto poder variar em


10% da quantidade do excipiente no produto.

2. Formas farmacuticas semisslidas:

Alterao menor:

a) A alterao de cada excipiente no poder ultrapassar 5% da quantidade para


esse excipiente.

b) A somatria das alteraes de excipientes no poder ultrapassar 5%;

c) A alterao quantitativa do diluente (veculo - q.s.p.) pode ocorrer sem restrio


ao limite de 5%, caso esta alterao seja necessria devido s alteraes
quantitativas de excipiente mencionadas anteriormente;

3. Formas farmacuticas slidas:

Formas farmacuticas slidas de liberao imediata e modificada cujos excipientes


no esto relacionados ao sistema de liberao do frmaco

Tabela I Formas farmacuticas slidas de liberao imediata e modificada


cujos excipientes no esto relacionados ao sistema de liberao do frmaco

Alterao Menor Alterao Moderada

Limite (%) Limite (%)


1. Diluente
2. Desintegrante
2.1. Amido
2.2. Outros
3. Aglutinante
4. Lubrificante
4.1. Estearato de magnsio ou clcio
4.2. Outros
5. Deslizante
5.1. Talco
5.2.Outros
6. Filme de revestimento
7. Efeito aditivo das alteraes
8. Solventes (que evaporam durante o Quantitativa Qualitativa
processo)

a) A alterao de cada um dos excipientes e o efeito aditivo total das alteraes


deve ser calculada considerando alteraes de excipientes expressos como
porcentagem peso/peso (p/p) do total da formulao. As porcentagens da tabela I
esto baseadas na premissa de que o produto foi formulado considerando o
princpio ativo com 100% da sua potncia declarada na rotulagem. O peso total da
forma farmacutica deve permanecer dentro da faixa originalmente especificada
para que a mudana seja considerada menor.
b) Os limites descritos em Alterao Moderada devem ser considerados apenas para
fins de apresentao de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia. A no
apresentao do estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia ser aceita se
a alterao estiver enquadrada entre os limites estabelecidos para menor e
moderada e com a respectiva justificativa baseada nos testes realizados in vitro, na
funcionalidade e caractersticas dos excipientes, do frmaco e da formulao.

c) Quando se tratar de excipientes multifuncionais, deve-se atender aos requisitos da


funo cuja faixa seja mais restritiva.

Formas farmacuticas slidas de liberao modificada cujos excipientes esto


relacionados ao sistema de liberao do frmaco

Tabela II Formas farmacuticas slidas de liberao modificada cujos


excipientes esto relacionados ao sistema de liberao modificada do
frmaco.

Alterao Menor Alterao Moderada

Limite (%) Limite (%)


1.Medicamentos de janela teraputica estreita n/a
2.Outros
3.Efeito aditivo das alteraes
4.Solventes (que evaporam durante processo) Quantitativa Qualitativa

*S se aplica a medicamentos que no tenham janela teraputica estreita

a) A alterao de cada um dos excipientes e o efeito aditivo total das alteraes nos
excipientes relacionados ao sistema de liberao modificada deve atender ao
disposto na tabela II, considerando alteraes de excipientes expressos como
porcentagem peso/peso (p/p) do total da soma dos excipientes que controlam a
liberao do frmaco;

b) Os limites descritos em Alterao Moderada devem ser considerados apenas para


fins de apresentao de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia. A no
apresentao do estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia ser aceita se
a alterao estiver enquadrada entre os limites estabelecidos para menor e
moderada e com a respectiva justificativa baseada nos testes realizados in vitro, na
funcionalidade e caractersticas dos excipientes, do frmaco e da formulao.

ANEXO IV

QUADROS COMPARATIVOS

Quadro A - Comparativo de frmulas

Forma
Farmacutica
Concentrao
Frmula anterior Frmula proposta Diferenas
Substncia Nmero Funo Concentrao Concentrao
DCB, DCI ou entre as
CAS em mg frmula em mg frmula
Ativo
Excipiente 01
Excipiente 02
Excipiente 03
Excipiente 04
Peso mdio = Peso mdio =
alteraes

Quadro B - Comparativo de processos de produo


Forma Farmacutica
Concentrao
Processo Aprovado Processo Proposto
Lista de equipamentos (incluindo
automao, capacidade, desenho
e princpio de funcionamento)
Descrio do processo
1
farmacotcnico
Metodologias de controle em
processo com especificao
Fluxograma de produo aprovado
2 3
Etapa Substncia Operao Parmetros da Equipamentos Controle em
5
Unitria operao processo
4
unitria

Fluxograma de produo proposto


2 3
Etapa Substncia Operao Parmetros da Equipamentos Controle em
5
Unitria operao processo
4
unitria

1. Descrever o processo na forma de tpicos, numerando cada uma das etapas e


destacando as diferenas entre os processos.

2. De acordo com a numerao da descrio do processo farmacotcnico, identificar as


etapas crticas do processo.

3. Indicar a ordem de adio das substncias na etapa em que esta ocorrer.

4. Informaes referentes velocidade, temperatura, tempo, etc., incluindo identificao


dos parmetros crticos.

5. Informar quais os testes que sero realizados e em qual etapa ocorrero.

Quadro C - Comparativo de tamanho do lote


Forma Farmacutica
Concentrao
Massa/Volume Unidades Farmacotcnicas
Tamanho do lote piloto/biolote
Tamanho do lote produzido na
incluso de tamanho de lote
Sade Legis - Sistema de Legislao da Sade