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Bascones A, Gonzlez Moles MA

Mecanjsmos jnmunolgjcos de las enfermedades perjodontales y perjjmplantarjas

Mecanismos inmunolgicos de las enfermedades


periodontales Vperiimplantarias
BASCONES A * Bascones A, Gonzlez Moles MA. Mecanismos inmunolgcos de
GONZLEZ MOLES MA ** las enfermedades periodontales y periimplantarias. Av Periodon
Implantol. 2003; 15,3: 121-138.

RESUMEN

Se presenta un trabajo de revisin sobre los mecanismos inmunolgicos y el proceso des-


tructivo de la periodontitis. Comenzando con los conceptos bsicos sobre la inmunidad natu-
ral y adquirida. Se hace un estudio sobre el reconocimiento antignico mediadores de la infla-
macin, lneas de defensa del organismo y factores de riesgo implicados en la enfermedad.
Continua el trabajo con un estudio sobre el mecanismo apopttico y una valoracin sobre las
metaloproteinasas liberadas y responsables de la destruccin periodontal. Con todo ello se
hace especial hincapi en la patognesis de la bolsa periodontal y la reabsorcin sea que
son las consecuencias de todo este mecanismo.

Finalizamos con un esquema donde se resumen todos estos factores relacionados con la
periodontitis as como una valoracin de los factores de riesgo.

PALABRAS CLAVE

Periodontitis, inmunologa, interleuquinas, apoptsis, factores de riesgo.

La periodontitis es un proceso inflamatorio produci- Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa), Porphlyro-


do por ciertas bacterias que tienen una actividad monas gingivalis (Pg), Prevotella intermedia (Pi) y
periodontopatgena proveniente de la placa sub- Bacteroides forsythus (Bl) (5).
gingival. Esta interrelacin entre las bacterias y los
mecanismos de respuesta inmune del hospedador es Las bacterias tienen un papel significativo en la pato-
la base del mecanismo inmunopatolgico (l). Las gnesis de la periodonttis participando en la forma-
bacterias y sus productos estimulan a las clulas del cin de la bolsa periodontal, destruccin del tejido
hospedador para que liberen ciertos mediadores conectivo y reabsorcin del hueso alveolar a travs de
inflamatorio s como las citoquinas y prostanglandi- mecanismos directos e indirectos. Sin embargo, la res-
nas. puesta que se establece es en gran modo responsable
del grado de destruccin periodontal as como del
Las enfermedades periodontales constituyen un balance que se establece entre los diferentes compo-
grupo de enfermedades infecciosas cuyo agente etio- nentes de la misma respuesta (5).
lgico principal son los microorganismo s de la placa
bacteriana que se localiza en el surco gingivodental Una vez establecida la periodontitis, se forma un infil-
(2,3,4). trado inflamatorio constituido por diferentes tipos
celulares como linfocitos y macrfagos que van a pro-
Las bacterias anaerobias gram negativas ms impor- ducir distintos subtipos de citoquinas que participa-
tantes y prevalentes en el rea subgingival son el rn en la activacin de los procesos de destruccin
*
Catedrtico. Facultad de Odontologa. Universidad Complutense de Madrid
**
ProL Titular. Facultad de Odontologa. Universidad de Granada

AVANCES EN PERIODONCI1VIZl
AVANCES
Volumen 15 - N 3 - Diciembre 2003

del tejido conectivo de insercin periodontal (5). Las efecto entre formacin, acumulo de placa dental y
citoquinas son mediadores biolgicos responsables desarrollo de gingivitis. El estudio de gingivitis expe-
de la inmunopatologa de diversas enfermedades (6) rimental de Lee (17) es taxativo, as corno el realizado
de manera que la secrecin de ciertos tipos de cito- en animales de experimentacin por Lindhe (18).
qunas y no de otros, pudieran ser bsicos en el desa- Todos ellos demuestran que el acmulo de placa
rrollo de una determinada enfermedad. siempre es previo al comienzo de la enfermedad. Por
otro lado los estudios tambin confirman que se
La migracin leucocitaria es bsica para eliminar bac- puede conseguir una prevencin y control de la
terias y centrar las clulas inmunes en sitios donde la enfermedad tanto por una teraputica antimicrobiana
presencia de antgenos es constante y su control ( control de la placa y mantenimiento) corno con una
depende de acciones asociadas entre molculas de terapeutica antimicrobiana quimoterpica (19-21).
adhesin, quimioquinas y la expresin de sus recep-
tores. El papel de las distintas quimioquinas y sus Referente al potencial patognico que desarrollan las
receptores en la migracin leucocitaria es defendido bacterias no esta claro ya que pudiera ser los produc-
por Butcher (7) aunque su implicacin en la progre- tos txicos que desarrollan y su posterior entrada en
sin de la periodontitis es de reciente investigacin. los tejidos el verdadero mecanismo lesivo. Pero ante
Aunque gran nmero de bacterias son capaces de l tenemos la resistencia del hospedador que va a
producir una degradacin directa de los tejidos, influenciar el inicio y el desarrollo de la enfermedad.
Birkedal- Hasen y cols (8), sugieren que el tejido con- En salud hay un equilibrio entre agresin de bacterias
juntivo del hospedador se degrada principalmente y resistencia del husped que si se rompe, bien sea
por mecanismos del propio nospedador. La prdida por aumento del nmero y/o virulencia de los grme-
de tejido conjuntivo representa un mecanismo de nes o bien por una disminucin de las defensas, surge
defensa del hospedador que intenta protegerse mer- la enfermedad.
ced a la proliferacin del epitelio de unin en su sen-
tido apical (9-10). La enfermedad periodontal es un trmino general que
se refiere a todas las enfermedades que afectan a las
La manifestacin de la enfermedad depende de la estructuras de sostn de los dientes, que afecta a la
interaccin entre factores del hospedador, ambienta- enca, al ligamento periodontal, cemento radicular, al
les y del agente microbiolgico por lo que es proba- hueso alveolar y tejidos gingivales. En un principio se
ble que un ambiente especfico y factores genticos limita a enca (gingivitis) progresando por coloniza-
sean los que puedan en cierto grado determinar la cin bacteriana de superficies dentales y extendin-
susceptibilidad del individuo (8, 11). Por lo tanto la dose a tejidos ms profundos para destruir la insercin
microbiota bacteriana periodontopatgena es nece- de tejido conectivo al cemento, formndose bolsas,
saria pero no suficiente para que exista enfermedad destruyendo hueso alveolar, movilizando los dientes y
siendo necesario la presencia de un hospedador sus- procediendo a su cada (periodontitis).
ceptible (12).
Las bacterias al actuar sobre el tejido conectivo pro-
La respuesta inmune tambin esta regulada por la vocan una serie de reacciones inflamatorias e inmu-
seleccin y muerte de las clulas inmunocompetentes nolgicas en el hospedador (22,23). Durante esta res-
mediante un mecanismo especfico de muerte celular puesta inflamatoria se presenta una acumulacin de
conocido corno apoptsis (13) siendo este mecanismo clulas que pueden asociarse a la activacin de pro-
de muerte de las clulas que conforman el infiltrado cesos de destruccin del tejido conectivo (24). Hay
inflamatorio presente en la periodontitis el factor que estudios longitudinales que sugieren un curso epis-
participa tambin en la patognesis de la enferme- dico corno un modelo que explicara la progresin de
dad (14, 15). la enfermedad, con episodios de destruccin del teji-
do periodontal, seguidos de episodios de quietud en
La etiologa infecciosa de las gingivitis y periodontitis el que no se presentan evidencias de destruccin e
esta ampliamente demostrada, Y as desde el punto de incluso podra presentarse una cierta regeneracin
vista que etiopatognico no existen dudas que estas del tejido conectivo perdido (25-27).
enfermedades en sus diferentes variantes clnicas, se
deben a la placa subgingival y que las bacterias que Estos episodios de destruccin periodontal se aso-
colonizan esta, son las causantes del proceso destruc- cian a cambios en la poblacin celular que confirma
tivo de las estructuras periodontales. Los estudios epi- el infiltrado inflamatorio localizado en el tejido conec-
demiolgicos han demostrado una asociacin signifi- tivo subepitelial con una disminucin importante en la
cativa entre la gravedad de las enfermedades perio- poblacin fibroblstica y un incremento en el nmero
dontales la cantidad de placa dental y grado de higie- de clulas inflamatorias principalmente neutrfilos,
ne bucal (16). Los estudios clnicos longitudinales en macrfagos, clulas plasmticas y linfocitos en los
el hombre sealan que existe una relacin causa - sitios que muestran actividad (28).

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Mecanismos inmunolgicos de las enfermedades periodontales y periimplantarias

Una vez establacida la periodontitis se forma un infil- macrfagos) polimorfonucleares (neutrfilos) con
trado inflamatorio constituidos por linfocitos T y capacidad fagoctica as como las clulas asesinas
macrfagos que producen subtipos selectivos de cito- naturales (clulas NK, Natural Killers). Con estas
qunas que van a participar en la activacin de los clulas no hay capacidad de reconocimiento espe-
procesos de destruccin del tejido conectivo de cfico del antgeno.
insercin periodontal. Sin embargo las citoquinas son
mediadores biolgicos responsables de las lesiones 2. La inmunidad adquirida es desde el punto de
inmunopatolgicas (29) de tal manera que la libera- vista evolutivo ms avanzado (se presenta en verte-
cin de ciertos tipos de citoquinas y no de otras brados) coexistiendo con la inmunidad natural. Se
puede ser fundamental en el desarrollo de una deter- trata de un sistema complejo que presenta clulas y
minada enfermedad. molculas muy especficas para los antgenos. De
este sistema son responsables los linfocitos y gra-
cias a ellos la respuesta inmune mejora en los suce-
sivos contactos con el mismo antgeno en virtud de
CONCEPTOS BSICOS EN una cualidad muy importante que es la capacidad
INMUNOLOGA de recordar el primer contacto antgeno. Por ello
este sistema tiene memoria y especificidad que
son dos cualidades que definen la respuesta inmu-
EL SISTEMA INMUNE ne (figura 1).
El sistema inmune es importante en la medida que sus El ejemplo ms clsico es la vacunacin como medio
alteraciones funcionales son causa de numerosas de prevencin de las infecciones, el cual consiste en
enfermedades y en su estudio se imbrican tanto los someter a un sujeto a exposiciones frente a una forma
aspectos anatmicos, como son los rganos y tejidos no patgena del agente infeccioso. Despus al entrar
que lo constituyen, as como el estudio de una serie de en el sujeto la forma virulenta del agente, se desarro-
clulas y molculas liberadas en la respuesta del lla una respuesta inmune muy rpida (memoria) y efi-
organismo ante la entrada de un antgeno. caz (especificidad) que va a eliminar el agente infec-
cioso antes que se extienda por el organismo.
La funcin principal del sistema inmune es la defensa
del organismo frente a agentes patgenos. En el medio
ambiente existe una gama amplia de microorganismos
que son patgenos para el hombre, el cual no podra
vivir sino tuviera mecanismos capaces de atravesar el
crecimiento de estos patgenos, una vez que atravesa-
ron la barrera mucocutnea. Los mecanismos son:

1. La inmunidad natural que es la ms primitiva,


presentndose en animales invertebrados. Esta for-
mada por elementos solubles como protenas, com-
plemento, citoquinas e interferones. En el campo
celular tenemos los mononucleares (monoctos-

..
l

Fig. 1. Inmunidad natural y adquirida. Fig. 2. Reconocimiento del antgeno.

AVANCES EN PERIODONCIAl123
AVANCES
Volumen 15 - N 3 - Diciembre 2003

ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE corno propio hay un mecanismo de respuesta, es


decir, una tolerancia inmunolgica, siendo los linfoci-
No esta circunscrito a un solo tejido, sino que es un tos los que aprenden a tener una falta de respuesta
conjunto de varias estirpes celulares que van a inte- para los componentes del propio organismo.
raccionar entre si bien en forma directa o merced a
los productos sintetizados por las clulas. Estas estn Esto se realiza por un sistema de reconocimiento
distribuidas por todo el cuerpo humano estando en denominado complejo mayor de histocompatibilidad
contacto por molculas del tipo de citoquinas, com- que en el hombre es el HLA (Human Leucocyte
plejos antgeno-anticuerpo, inmunoglobulinas etc, Antigen).
Tambin pueden estar en contacto directo
clula-clula. Los linfocitos actan corno portadores Este sistema diferencia la individualidad entre las espe-
de informacin (citoquinas). Este sistema va a dife- cies sino tambin entre individuos de la misma especie.
renciar lo propio (constituyente del individuo) de lo Si el elemento se reconoce corno no propio se pone en
ajeno ( no propio o antiguo). El sistema al reconocer marcha un mecanismo de va eferente de la inmunidad
un elemento corno no propio, va a activar los meca- que es la fase de respuesta inrnunolgica cuya finali-
nismos celulares que van a destruir el antgeno. Esto dad es destruir el antgeno. Para ello se necesita la fase
es la respuesta inmune. (figura 2). de presentacin del antgeno que facilita que des-
pus de la entrada del antgeno en el organismo, este
se reconozca corno extrao, corno no aferente al orga-
FUNCIN DEL SISTEMA INMUNE nismo y se desarrolle la respuesta inmunolgica.
Este posee dos vas para desarrollar su funcin la va
aferente y la eferente (figura 2). RECONOCIMENTO ANTGENICO

La va aferente reconoce si un elemento debe consi- Cuando un elemento extrao (antgeno) entra en el
derarse corno propio o no propio. Es la fase de reco- organismo se produce la captacin del antgeno por
nocimiento del antgeno. Si el elemento se reconoce ciertas clulas llamadas clulas presentadoras de

Captacin Procesamiento
del Antgeno del Antgeno

Presentacin
Clula del Antgeno
Presentadora
de Antgeno

,
RECONOCIMIENTO
ANTIGENICO
+
Linfocito

Fig. 3. Reconocimiento y procesamiento del antgeno.

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Mecanismos inmunolgicos de las enfermedades periodontales y periimplantarias

antgenos (son principalmente los macrfagos y puesta inmune siempre que intervengan molculas
clulas dendrticas) que van a fagocitar el elemento de adhesin y las interleuquinas. Los linfocitos no solo
extrao (figura 3). En el interior de la clula se reali- poseen en superficie los receptores especficos para
za la segunda fase que es el procesamiento del el reconocimiento del antgeno, sino que expresan
antgeno. Esto se lleva a cabo por las enzimas y la una serie amplia de molculas coestimuladas, de
maquinaria celular que transformar el elemento adhesin y accesorias, que van a facilitar los contactos
(sea bacteria, virus, sustancia extraa etc.) en ele- intercelulares. Estas molculas intervienen tambin
mentos ms pequeos como protenas y pptidos. en la trasmisin de seales al interior de la clula
Estos pptidos antignicos se llevan desde el cito- (CD4, CD8, CD2, CD 40 etc.). (figura 4).
plasma de la clula hasta la membrana plasmtica
para exponerlos en la superficie celular y ser reco- En la primoinfeccin, que es el primer contacto con
nocidos por los linfocitos. Estos pptidos se exponen un agente patgeno, la respuesta inmune no es inme-
junto con molculas HLAen la fase de la presenta- diata pudiendo tardar das ya que los linfocitos van a
cin del antgeno. En este momento el linfocito necesitar un tiempo para multiplicarse (proliferacin
capta el antgeno procesado junto las molculas HLA celular) y madurar (diferenciacin celular). La dife-
del individuo que va a permitir a estos linfocitos renciacin celular lleva unos linfocitos a la secrecin
reconocer lo propio (figura 3). de molculas especficas contra el antgeno que los
estimul (anticuerpos), a otros al desarrollo de activi-
dad citolgica (destruccin celular) y a otros a la libe-
RESPUESTA INMUNE racin de factores solubles que activan a las clulas
con capacidad fagoctica y aumento por lo tanto de la
A partir de este momento son los linfocitos los que capacidad bacteriana. Tambin los anticuerpos al
una vez reconocido el antgeno darn lugar a la res- unirse a los antgenos, estimulan las clulas fagocti-

NO Clula
Presentadora
RESPUESTA de Ag.

No Molculas
Accesorias nllLs

RESPUESTA Clula

POSITIV A Presentadora
de Ag.

Recortes ILs

Fig. 4. Respuesta positiva y No respuesta en el reconodrniento antignico.

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AVANCES
Volumen 15 - N" 3 - Diciembre 2003

cas as como el complemento. La conexin entre los focitos B Y clulas plasmticas que tienen la propie-
elementos especficos (linfocitos), y los inespecficos dad de unirse de forma especfica al antgeno. Todas
(clulas fagocticas o complemento) son muy impor- ellas tienen una estructura bsica comn dos cadenas
tantes en la respuesta inmune. pesadas o clulas H (Heavy) y dos cadenas ligeras o
cadenas L (light). Cada cadena pesada se une a una
El sistema inmune tiene una serie de mecanismos cadena ligera por puentes disulfuro. La molcula Ig
reguladores que van a permitir una respuesta adecua- adquiere entonces una configuracin especial en
da y eficaz cada vez que aparece un antgeno. Estos forma de Y. En funcin de la cadena pesada se definen
mecanismos reguladores se intercalan entre la fase de una serie distinta de Inmunoglobulinas como Ig G,
reconocimiento antgenico y la fase de respuesta IgA, IgM, IgD e IgE. Los dos brazos de la Y por sepa-
inmune constituyendo la fase de inmunorregulacin. rado tienen capacidad de unirse al antgeno.
Intervienen tambin regulando el sistema inmune el
nervioso y el endocrino. Las funciones son la de anticuerpo (capacidad de
unin especfica al antgeno), activacin del comple-
mento, atravesar la placenta, unin a ciertas protenas
CLULI!S DEL SISTEMA INMUNE microbianas etc. La simple unin del anticuerpo al
antgeno es suficiente a veces para neutralizar la pato-
Los linfocitos T y B son las clulas responsables de la genicidad de un microorganismo o de una toxina
respuesta inmune especfica. Los linfocitos B estn microbiana. Otras veces esta unin de antgeno-anti-
especializados en la produccin de inmunoglobulinas cuerpo no es suficiente y se necesitan otros mecanis-
y llevan a cabo la respuesta de anticuerpo s frente a un mos adicionales como la activacin del complemento,
estmulo antignico (respuesta humoral). Los linfoci- la fagocitosis (opsonizacin) etc.
tos T desarrollan la respuesta mediada por clulas
(respuesta celular). El fenmeno primario es el reco- El sistema de complemento es un conjunto de prote-
nocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T y nas que van a participar en la destruccin tisular y en
B gracias a la presencia de receptores especficos los procesos inflamatorios. Se puede producir por va
para dicho antgeno en su membrana. alternativa ( a travs de estructuras no dependientes
del sistema inmune) o por la va clsica (mediante la
Las clulas NH (Natural Killer) se diferencian morfo- detenccin de complejos antgeno-anticuerpo (lgG,
lgicamente de linfocitos T y B,ya que tienen un tama- IgM) sobre la superficie de la clula).
o algo mayor y presentan grnulos en su citoplasma.
Son linfocitos que expresan una serie de receptores Los efectos biolgicos de la activacin del comple-
CD. mento son dao citoltico y citotxico para las clulas,
actividad quimiotactica para leucocitos, liberacin de
Los organismos y tejidos linfoides se dividen en histamina desde los mastocitos, aumento de la perme-
rganos linfoides primarios que son aquellos abilidad vascular, estmulo de la fagocitosis, inactiva-
donde los linfocitos se originan y maduran a partir de cin de lipopolisacridos bacterianos etc.
la clula Stem, seran hgado fetal, mdula sea y el
timo. Los que maduran en la mdula sea son linfoci-
tos B y los que lo hacen en el timo los linfocitos T.El MACRFAGOS
rgano linfoide secundario es el bazo. Los tejidos
linfoides secundarios son los ganglio s linfticos y el Los macrfagos intervienen en todas las etapas de la
sistema linfoide mucoso (anillo de Waldeyer, Placas respuesta inmune. Intervienen como primera linea de
de Peyer, etc) defensa antes de la activacin de los linfocitos T y
despus de fagocitar y procesat el antgeno, como
Existen una serie de tipos celulares como clulas lin- clulas presentadoras de este. Producen citoquinas
foides (linfocitos T,B,NK)Y clulas accesorias como importantes para la respuesta inmune.
los fagocitos mononuc1eares (monoctos, macrfagos
y clulas dendrticas), granulocitos poliformonuc1ea-
res (neutrfilos, esinfilos, basfilos y mastocitos) etc. NEUTRflLOS

Se llaman tambin leucocito s poliformonuc1eares y


IINTICUERPOS O INMUNOGLOBULINAS son importantes en los mecanismo de defensa del
husped. Aparecen en todos los procesos inflamato-
Los linfocitos T y B son las clulas del sistema inmune rios, en especial los agudos, atrados por quimiotaxis.
con capacidad para reconocer el antgeno mediante Rodean (fagocitosis), matan y digieren a la mayor
sus receptores de membrana especficos. Las inmuno- parte de los microorganismos, neutralizando las sus-
globulinas son glicoprotenas sintetizadas por los lin- tancia nocivas.

126/AVANCES EN PERIODONCIA
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Mecanismos inmunolgicos de las enfermedades periodontales y periimplantarias

MASTOCITOS En general una interleuquina va a producir ms de un


efecto (pleitropia). Muchas son factores de crecimien-
Son importantes por los grnulos citoplasmticos que to como la IL-2 para los linfocitos T, la IL-4para las
contienen histamina, heparina y bradiquinina que se clulas By la IL-5para los eosinofilos. Van actuar tam-
liberan en los tejidos. La desgranulacin de los mas- bin como factores de diferenciacin de leucocitos
tocitos se efecta durante las reacciones inmediatas como la IL-5que actuar en la diferenciacin de clu-
de hipersensibilidad. las B para que se desarrollen en clulas productoras
de anticuerpos, la IL-6es factor de diferenciacin de
linfocitos B y factor de crecimiento para clulas plas-
PROTEINAS REGULlIDORAS mticas.
En el sistema inmune existen una serie de factores La IL-l se presenta en forma de IL-l_ e IL-l_, siendo
secretados por los linfocitos T, macrfagos y clulas sintetizada en su mayora por el macrfago y otras
aceesorias que lo van a regular. Genricamente se clulas presentadoras de antgeno. Interviene en la
han denominado citoquinas y van a intervenir en la secreccin de prostangladinas, glucocorticoides y
comunicacin entre las clulas regulando una serie reabsorcin sea.
de funciones como son la quimiotaxis, inflamacin,
inmunidad, reparacin tisular etc. Son todos ellos pp- La IL-2 es el principal factor de proliferacin de linfo-
tidos de bajo peso molecular y se pueden sintetizar citos T.La producen las clulas T cooperadoras (Th-l)
por distintos tipos de clulas, pero las que lo hacen despus de contactar con el antgeno y recibir sea-
por las clulas linfoides se denominan linfoquinas o les de la IL-1.
interleuquinas.

Fig. 5. Periodontopatgenos implicados en la infecCn.

AVANCES EN PERIODONCIA/127
AVANCES
Volumen 15 - N 3 - Diciembre 2003

La IL-3 esta ms asociada a la diferenciacin herma- negativo de la respuesta inmune celular.


topoytica.
La 11-12 estimula la proliferacin de las clulas T cito-
La IL-4 es responsable del crecimiento de las clulas B. txicas y favorece la activacin de clulas NK.
La IL-S esta implicada en la proliferacin eosinfila. TNF e o _) es producida por los macrfagos intervi-
La IL-6 esta sintetizada por clulas Th-2 y clulas pre- niendo en la actividad osteoclstica y al estimularla
sentadoras de antgeno. Esta implicada en la respues- puede producir reabsorcin sea. Ayuda a los leuco-
ta inflamatoria. citos intercambiando su fagocitosis y quimiotaxia.
La IL-7 esta asociada a los procesos de desarrollo del IFN-_ adems de poseer acciones antivirales, es un
timo y las primeras etapas de la hematopoyesis. factor de activacin de macrfagos. Interviene en la
reabsorcin sea inhibiendo la proliferacin y dife-
La IL-8 forma parte de la familia quimioquinas y se renciacin de las clulas primitivas de osteocclastos.
secreta por los macrfagos siendo quimiotctica para
neutrfilos.
RESPUESTlJ.INMUNE EN LA PERIODONTITIS
La IL-9 estimula el crecimiento de mastocitos.
La respuesta inmune ha sido uno de los pilares funda-
La IL-I0 es producida por clulas Th-2, linfocitos B y mentales donde se bas el concepto patognico de la
macrfagos. Actan sobre las clulas presentadoras enfermedad periodontal (5). En la dcada de los aos
de antgeno inhibiendo su funcin. Es un regulador 90 se postul que las bacterias son esenciales para el

Fig. 6. Esquema patognico del proceso destructivo.

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Mecanismos inmunolgicos de las enfermedades periodontales y periimplantarias

inicio de la enfermedad periodontal, pero que existen biota patgena sucede la actuacin de los neutrfilos
factores como el tabaquismo y los de ndole gentica que irn a defender y fagocitar. Si la defensa es ade-
que pueden ser determinantes de la diferente expre- cuada suceder una gingivitis y una enfermedad limi-
sin clnica y severidad de los distintos tipos de tada, pero si es al contrario habr una penetracin
periodontitis. Las bacterias causan la destruccin tisu- bacteriana que tiene una actuacin no solo a nivel sis-
lar activando diversos componentes del sistema tmico (cardiopulmonar, renal etc.) Sino hacia la
inmune del paciente, jugando no solo una funcin de periodontitis que pasar por diversas etapas y grados
proteccin sino tambin de defensa al mismo tiempo de severidad. Se llega con ello a la actuacin del eje
que sern en algn grado responsables de la destruc- linfocito-monocito y a la liberacin de los mediadores
cin en las diferentes etapas inflamatorias de la enfer- inflamatorios y citoquinas que destruirn el tejido,
medad. (figura 5) expresado clnicamente por la formacin de la bolsa
periodontal y la prdida de hueso que a su vez volve-
Los mecanismos de actuacin de los factores de viru- rn a cerrar el crculo y aumentarn la presencia de la
lencia son directos por invasin de los tejidos produ- microbiota patgena. En todo este esquema aparece-
ciendo sustancias nocivas que llevaran a la muerte rn los factores de riesgo tanto ambientales como
celular e indirectos por la activacin de clulas infla- adquiridos (diabetes, tabaquismo) y los factores
matorias que sean capaces de producir y liberar una genticos. (figura 6).
serie de mediadores que actan sobre efectores, con
una potente actividad proinflamatoria. Todo esto se Sin embargo, no esta explicado el papel del hospeda-
realiza de una manera secuencial en la que a la micro- dor en su totalidad as como lo que determina la sus-

Fig. 7. Relacin entre severidad de la enfermedad y el genotipo.

AVANCES EN PERIODONCIAl129
AVANCES
Volumen 15 - N 3 - Diciembre 2003

ceptibilidad, tasa de progresin y el tratamiento y tiempo que las clulas ms coronales del epitelio de
recidiva del proceso. Aqu el genotipo positivo o unin comienzan a proliferar con lo que se va a iniciar
negativo juega un importante papel en la expresin la formacin de bolsa periodontal. En el infiltrado
clnica de la enfermedad (figura 7). tambin existen macrfagos que aumentarn en la
evolucin de la gingivitis a periodontitis. (figura 8)
INflLTRlIDO INFLJIMATORIO Al principio, en los primeros estados, el infiltrado esta
dominado por linfocitos T,CD4+,Th 1 YTh 2. Despus
En salud el epitelio del surco y de unin evita la inva- hay un aumento en el nmero de clulas By plasmti-
sin bacteriana actuando como una barrera efectiva a cas (30,31). El movimiento y posterior desplazamiento
la entrada de la mismas o de sus productos. El flujo de los leucocitos desde los vasos hasta los tejidos esta
continuo de limpieza (antoclisis) de la saliva,junto con regulado por diferentes tipos de molculas (32,33).
los anticuerpos y el flujo gingival crevicular actuarn
como mecanismos defensivos ante la infeccin. Los lipopolisacridos (LPS) de las bacterias actan
sobre las clulas como macrfagos, linfocitos, fibro-
La entrada de las bacterias o de sus productos favore- blastos y osteoblastos/osteoclastos.
ce la llegada al tejido conectivo provocando una vaso-
dilatacin e inflamacin de los vasos sanguneos. El Laprotena de unin al LPSforma un conjunto con este
aumento en el nmero de neutrfilos que van a migrar permitiendo su unin a un receptor especfico el
a travs del epitelio de unin, llegar a formar una CD14, presente en los monocitos. La activacin del
parte principal del infiltrado inflamatorio, al mismo receptor CD14, producir la secrecin de molculas

ti". .. " ..: .. ', _ ", ,"..,",:~f::: ,' "0'"'''' "'. : " d .. ",: .. <. ,+,

PMN ' LinfosBIP/asmticas '


~ t .,.' . ,.

RJac.a
,.,...,.".,. ...
TH1nH2
'.,."......
Macrfagos:

bacteriana

Fig. 8. Etiopatogenia de la periodontitis.

130/AVANCES EN PERIODONCIA
Bascones A, Gonzlez Moles MA
Mecanismos inmunolgicos de las enfermedades periodontales y periimplantarias

proinflamatorias como la 1Ll, 1L6,TNF,PGE2 . Estas Algunas bacterias periodontopatgenas PG y Aa son


molculas a su vez, liberan los mediadores secunda- capaces de evadir a los neutrfilos los cuales se des-
rios de la inflamacin, como el factor de activacin de granularn liberando proteasas de las bacterias, pro-
plaquetas (PAF), bradiquinina e histamina (aminas ducirn la degradacin de la matriz extracelular. En
bioactivas) y las prostaglandinas. enfermedades en los que los neutrfilos estn altera-
dos sea en su cantidad como su cualidad (neutropenia
Se ha especulado que la presencia de niveles altos de cclica, sndrome de Chediak-Higashi) o inducidas
CD14 en pacientes con enfermedad periodontal al por drogas (penicilina, femilbutazona etc.) se presen-
compararse con sujetos sanos podra sugerir una rela- ta una alta tasa de destruccin periodontal.
cin con la exposicin crnica al LPS(34).El comple-
mento y su activacin en forma de cascada con cerca Los anticuerpos son producidos por las bacterias
de 30 protenas tanto en su va clsica como alternati- que activan a las clulas plasmticas y se presentan
va tienen como un primer efecto la opsonizacin de como respuesta a la entrada de antgenos bacteria-
las bacterias por los anticuerpos, posibilitando la des- nos. Sin embargo los niveles de anticuerpos genera-
truccin bacteriana. La va clsica se activa por el dos contra las bacterias no se correlacionan significa-
complejo antgeno-anticuerpo y la va alternativa se tivamente con el estado inflamatorio periodontal.
inicia por LPSu otros productos bacterianos que van a
producir la ruptura directa del C3 e iniciar la activa- La destruccin del tejido seo es en gran parte esti-
cin de la cascada. mulada por la liberacin de prostanglandinas. Se ha
visto una asociacin positiva entre los niveles de PGE
Las bacterias implicadas en la enfermedad periodon- 2 en el fluido crevicular y el aumento de la severidad
tal tienen diferentes mecanismos para evadir al siste- y agresividad de la enfermedad. El macrfago gingi-
ma de complemento e incluso algunas poseen una val activado por LPS va a producir altos niveles de
actividad proteoltica en su superficie celular que es PGE2 junto con las citoqunas producidas por macr-
capaz de degradar a ciertos componentes del sistema fagos que tambin liberan PGE2.
del complemento como C3 y C5. Tambin tienen la
capacidad de liberar al medio molculas capaces de El resultado final es la estimulacin de los osteoclas-
unirse al complemento, de manera que la actividad tos, la prdida del tejido conectivo de insercin, el
sobre la bacteria se vea disminuida. Bacterias como hueso y el tejido conectivo gingival.
Pg y Aa presentan estructuras hidrocarbonadas con
gran poder antignico que desarrolle una respuesta La destruccin de la matriz de tejido conectivo se
importante de Ig G2. lleva a cabo por las metaloproteinasas que van a ser
sintetizadas por monocitos, macrfagos, queratinoci-
Los neutrfilos es uno de los mecanismos ms tos y clulas endoteliales. Las MMPs son una familia
importantes y tambin de los primeros a nivel defen- de proteinasas dependientes de Zn2+ y Ca2+ capa-
sivo local. Estas clulas salen de los vasos sangune- ces de degradar la mayoria, sino todas, los compo-
os inflamados y migran desde la microcirculacin del nentes de la matriz extracelular. Se van a clasificar en
tejido conectivo gingival hacia el epitelio de unin. colagenasas intersticiales (MMP-l, 8, 13), gelatinas as
En su trayecto realizan funciones de fagocitosis y des- (MMP2y 9), estromalisinas (MMP3,lO, 11), enameli-
truccin bacteriana con lo que al actuar como un sinas (MMP-20),matrilisinas (MMP-7)y las MMPtipo
mecanismo defensivo impedirn la extensin lateral membrana (MMP14,15,16 Y 17) (35).Laregulacin de
y apical de la placa. ellas es en gran medida realizada por 1L-l,TNFYPg.
Los patgenos periodontales median la degradacin
En esta migracin hay dos mecanismos que la regu- del tejido conectivo durante el desarrollo de la enfer-
lan, por un lado la expresin de molculas de adhe- medad periodontal.
sin en las clulas epiteliales y una nueva familia de
citoquina s de bajo peso molecular, las quimioquinas, Estas enzimas son expresadas en niveles bajos en los
que ejercen atraccin sobre diferentes tipos de leu- tejidos pero pueden sobre-expresarse durante el desa-
cocitos como la 1L-8( atrae neutrfilos), MCP-l (atrae rrollo embrionario y durante los procesos de remode-
macrfagos) y RANTES(que atrae macrfagos y lin- lacin de los tejidos, en los procesos inflamatorios,
focitos T especialmente del subtipo Thl). durante la invasin turnoral y en las metastasis. Como
ocurre con otras proteasas, las MMPsse secretan como
Las molculas de adhesin intercelular actan en la pro-formas inactivas que se activan tras digestion pro-
interrelacin entre leucocitos y queratinocitos expre- teoltica y que estn fuertemente reguladas mediante
sando receptores tipo integrinas que se encuentran inhibidores especificos de tejidos (TIMPS).
en la superficie de los leucocitos. Las quimioquinas
tambin actan reclutando y activando en forma La regulacin de la actividad de las MMPspuede ser
selectiva los leucocitos en el lugar de la inflamacin. a cuatro niveles:

AVANCES EN PERIODONCIA/131
AVANCES
Volumen 15 - N 3 - Diciembre 2003

l. Regulacin de la transcripcin de los genes de las 3. Diferencias en la especificidad hacia el sustrato (8):
MMPs;adems de la regulacin especfica de cada Tericamente todas son capaces de romper gelatinas
una de ellas por distintos factores, se ha visto que el y fibronectinas a la misma velocidad y la mayora rom-
LPS,las proteinasas de microorganismo s y las lectinas pen colgeno IVy V a altas temperaturas, pero existen
pueden jugar un papel importante en la regulacin de especificidades, a grandes rasgos las colagenasas
la transcripcin de las MMPs. La regulacin de degradan principalmente colgeno fibrilar, las estro-
muchas MMPs se realiza principalmente en la trans- malisinas proteoglicanos y glicoprotenas y las gelati-
cripcin, donde la expresin de dichas MMPses regu- nasas colgeno no fibrilar o desnaturalizado.
lada por citoquinas y factores de crecimiento como:
IL-lb, IL-la, TNF-a,TGF-b/EGF,PDGF.La IL-l y el TNF- 4. Inhibidores de MMPS (8): Las a-macroglobulinas,
a estn presentes en el FGC en localizaciones infla- particularmente la a2-macroglobulina tienen un papel
madas con concentraciones significativas fisiolgica- importante en la regulacin de la actividad de las
mente (8,36). MMPs. Las MMPs activadas son inhibidas por los
TIMPs (37,38), que forman complejos bimoleculares
2. Activacin del precursor: El estado de latencia mediante uniones no covalentes con la forma activa,
pero tambin en algunas ocasiones con los precur-
puede ser mantenido,
ce de coordinacin de al
unamenos en parte,~or
Cys con el Zn + enunelenla-
sitio sores. Los TIMPsactan por eliminacin de las protei-
activo. La ruptura de dicha unin es un pre-requisito nasas y por bloquear las reacciones de autolisis que
para su activacin y puede conseguirse mediante dis- dan lugar a su activacin. El inhibidor de las metalo-
tintas vas. Posteriormente la enzima cataliza una auto- proteinasas (TIMP-l) se encuentra en clulas simila-
lisis hasta dar lugar a la forma totalmente procesada. res a los macrfagos distribuidos por el tejido y oca-

Fig. 9 . Mecanismo apopttico y caspazas.


Bascones A, Gonzlez Moles MA
Mecanismos inmunolgicos de las enfermedades periodontales y periimplantarias

sionalmente en clulas del estroma. El TIMP-l inhibe, crtica para el progreso de la enfermedad, ya que
bien por disminucin de la actividad de las MMPs, liberan citoquinas y producen o estimulan la produc-
bien por disminucin de la activacin del precursor a cin de MMPspor clulas del entorno. La interaccin
las colagenasas intersticiales y a la MMP-9,mientras de estas clulas inflamatorias contribuye directamen-
que el TIMP-2es especfico de la MMP-2(39). te a la sobreproduccin local de MMPs(8,36,41).
Estudios recientes permiten sugerir que la degrada- Las metaloproteinasas son producidas por muchas
cin de tejido periodontal solo puede ocurrir en clulas bajo el control de factores de crecimiento y
pacientes o en sitios donde el nivel de inhibidores de citoquinas. El origen celular de las MMPsinvolucradas
metaloproteinasas sea bajo, y el nivel de metalopro- en la enfermedad periodontal no est claro, as en el
teinasas sea alto (40). Es posible esperar que un per- fluido crevicular se ha observado actividad colagenol-
odo de destruccin periodontal se encuentre correla- tica, probablemente del tipo PMN(8,42),aunque cabe
cionado con un desbalance entre la expresin de la posibilidad, que la actividad de colagenasa de neu-
metaloproteinasas y sus inhibidores, y este desbalan- trfilos en CGF sea un artefacto debido a la la tisis de
ce biolgico podra ser un significativo marcador de PMNdurante el procesamiento de las muestras. Otros
destruccin en la periodontitis (39). El asumir que la autores afirman que las MMPsde fibroblastos gingiva-
acumulacin de leucocitos pueda contribuir a una les, clulas epitetiales y macrfagos, que responden a
mayor produccin de MMPs puede explicarnos en citoquinas, factores de crecimiento y varios mediado-
parte la destruccin que se produce en la periodonti- res inflamatorios son ms probablemente las causantes
tis y se ha visto que la masiva infiltracin inflamatoria, de la degradacin de la matriz extracelular durante la
predominantemente de Linfocitos T y Macrfagos, es progresin de la enfermedad periodontal. (43).

Fig. lO. Patognesis de la periodontitis.

AVANCES EN PERIODONCIAlI33
AVANCES
Volumen 15 - N 3 - Diciembre 2003

Se ha visto que las citoquinas pueden regular la expre- Existen estudios en los que aparecen diferencias en la
sin de MMPs y adems estas ltimas son capaces de induccin de MMPs respecto a las diferentes citoqui-
regular la accin de las primeras de forma que MMP-l nas en funcin de si se trata de una respuesta Thl o
y MMP-8 ven incrementada su exptresin con IL-lb, Th2 (47), as IL-4 incrementando la induccin produci-
TNF-a, PDGF, TGF-a, EGF, bFGF, NGF Y salvo algunas da por TNF o contactos clula-clula de la MMP-l,
excepciones es anulado ese efecto con TGT-b e INF-g. mientras que inhibe la produccin de la MMP-9.
La expresin de MMP-13 en clulas del epitelio perio-
dontal es incrementada por TNF-a, TGF- a y TGF-b
(44). La MMP-2 en cultivos se expresa constitutivamen- MECANISMOS J1POPTTICOS EN LA
te y responde de forma moderada a factores de creci- PERIODONTITIS
miento como TGT-b e INF-g. En cuanto a la MMP-9 su
expresin es inducida por factores de crecimiento: La apoptsis es una muerte celular programada y
TGT-b e INF-g (45). MMP-3 en clulas del estroma siendo un proceso fisiolgico del desarrollo embrio-
puede ser constitutiva o puede ser expresada tras la nario y participe de la homeostasis de los tejidos, tam-
induccin por factores de crecimiento, citoquinas (11- bin es un suceso que acontece en la respuesta inmu-
1, EGF,TNF-a, PDGF,TGF-a, bFGF, NGF) Ysalvo algunas ne. En esta actuacin la clula participa activamente
excepciones es anulado ese efecto con TGT-b e INF-g. en su propio proceso destructivo y siendo convenien-
El TIMP-l ve su expresin incrementada por factores te para la supervivencia del organismo se convierte
de crecimiento y citoquinas (EGF,TNF-a, IL-l TGF-b, 11- en una respuesta importante en la periodontitis (48).
la). Mientras que TIMP-2 ve su expresin disminuida Al entrar la clula en apoptsis se presentan una serie
por TGF-b (8). La IL-6 incrementa los TIMPs (46). de cambios morfolgicos localizados en diferentes

Fig. 11. Influencia gentica en la periodontitis.

134/AVANCES EN PERIODONCIA
Bascones A, Gonzlez Moles MA
Mecanismos inmunolgicos de las enfermedades periodontales y periimplantarias

estructuras de la misma, corno condensacin citoplas- implicados en la apoptosis celular es la activacin de


mtica y nuclear y ruptura del ADN en fragmentos una serie de protenas citoslicas conocidas corno
internuclosomales. En su estado final la clula presen- caspasas. La familia de las caspasas son proteasas
ta una fragmentacin en los llamados cuerpos apop- 11 tipo cisteina que se sintetizan corno proenzimas inac-
tticos" que se eliminan por las clulas fagocticas sin tivas que son procesadas en las clulas que sufren
producir inflamacin ni dao celular (48,49). En la apoptosis. (figura 9)
necrosis a diferencia de la apoptosis se desencadena
una reaccin inflamatoria de clulas y del tejido cir- La caspasa 3 es una proteasa clave que se activa en el
cundante entre las que se encuentran gran cantidad proceso de la apoptosis (53,54). La forma caspasa 3
de enzimas proteolticas (50). Una de las tcnicas que activa esta presente en las clulas que estan experi-
se utiliza para detectar la fragmentacin del DNApor mentando apoptosis.
las endonucleasas, durante el proceso apopttico, es
la tcnica del TUNEL(51,52). Hoy dia no es posible atribuir la etiologa de la perio-
dontitis a un agente bacteriano especfico, sin embar-
En la membrana plasmtica de la clula hay unos go hay una serie de bacterias que van a desarrollar un
receptores que van a regular la apoptsis corno Fas papel esencial en la iniciacin y desarrollo de la enfer-
(CD95) y Fas ligando (FasL). medad. La periodontitis en humanos se asocia con
anaerobios Gram (-) (55), aunque solo son un grupo
FasLpuede inducir apoptosis en aquellas clulas que entre 10 Y 15 los causantes de la enfermedad (56). El
expresan el receptor Fas. Otro de los mecanismos nombre de patgeno periodontal se asigna a aquellas

Infeccin
Higiene bucal --+
pobre exgena

~:\;;,t\r.~
Formacin bolsa
.v prdida de hueso
Gingivitis y
enfermedad
limitada

Exposicin
. t",em(ca
SIS .

Ifliiil},lJ,r;JI'f(
Fig. 12. Esquema parognico de la destruccin periodontal en relacin con los factores de riesgo.

AVANCES EN PERIODONCIA/13S
AVANCES
Volumen 15 - N 3 - Diciembre 2003

bacterias que tienen mecanismos especficos de alte- CORRESPONDENCIA


racin de los sistemas de defensa del hospedador cau-
sando destruccin tisular periodontal (57).Las bacte- ProLAntonio Bascones Martnez
rias asociadas a los diferentes tipos de periodontitis Director del Departamento de Medicina y Cirugia
son Aetinobacillus aetinomyeetemeomitans (Aa), P Bucofacial
gingivalis (Pg), B. Forshytus (Bl), P intermedia (Pi), algu- Facultad de Odontologa. Universidad Complutense
nas especies de Capnoeitophaga, Campilo-baeter res- de Madrid
tus (Cr), eikerella Couroders (Ee), Espiroquetas, CI Boixy Morer, 6 10
Fusobacterium nucleatum (Fn) y Eubaeterium. 28003 Madrid
Telf.:9153342 12
En la periodontitis se produce la liberacin de endo- Fax:91 534 58 60
toxina o lipopolisacridos (LPS)que inducen la sntesis E-mail:avances@arrakis.es
de citoquinas proinflamatorias por los macrfagos.
Estas citoquinas (IL8, 1L6, 1Ll-J aumentan en el fluido
crevicular y tejido conectivo gingival de pacientes con
periodontitis y actuando en forma activa en la patog-
nesis de los diferentes tipos de periodontitis (58,59). BIBLIOGRAFA
(figura 10).
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As pues los periodontopatgenos liberan antgenos y onset and Adult periodontitis associated with abnormal
LPS y el hospedador responde con los PMNs y cytokine Production by activated T Lymphocytes. J.
Anticuerpos. Esta respuesta inmunoinflmatoria se Periodont. 1998: 10: 967-78.
caracteriza por mediadores de la inflamacin como
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camente con los signos de la periodontitis. A todo este
esquema general se aaden los factores genticos del 3. Socransky, SS. Relationship of bacteria to the etiology of
hospedador (figura 11).Junto a estos ltimos se aa- periodontal disease. J Dent Res 1970; 49 ( Suppl 2): 203-
den factores de riesgo como diabetes, tabaquismo y 22.
otros que modularn la enfermedad y su manifesta-
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