Acta Otorrinolaringol Esp 2006; 57: 383-387
INVESTIGACIN BSICA
Presbiacusia: degeneracin neuronal y envejecimiento
en el receptor auditivo del ratn C57/BL6J
E. Castillo1,2, F. Carricondo1, M. V. Bartolom1, A. Vicente-Torres1, J. Poch Broto2, P. Gil-Loyzaga1
1
Laboratorio de Neurobiologa de la Audicin. Dpto. Oftalmologa y Otorrinolaringologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.
2
Servicio de Otorrinolaringologa. Hospital Clnico San Carlos. Dpto. Oftalmologa y Otorrinolaringologa. Facultad de Medicina. Universidad
Complutense de Madrid.
Resumen: La presbiacusia es una prdida auditiva progresi-
va, ligada al envejecimiento, que se manifiesta como una
sordera asociada a cambios degenerativos cocleares. En el
presente estudio se analizan los efectos del envejecimiento
sobre el sistema auditivo del ratn C57/BL6J mediante tc-
nicas electrofisiolgicas y morfolgicas. Con este fin se re-
gistraron los potenciales auditivos en animales de 1, 3, 6, 9,
12, 15, 18, 21 y 24 meses de edad, con posterior anlisis
morfolgico de sus ccleas. Los potenciales auditivos mos-
traron un incremento de latencia y una disminucin de am-
plitud progresivos con la edad. Los estudios morfolgicos
demostraron una total degeneracin del rgano de Corti,
que apareca reemplazado por un epitelio plano con ausen-
cia de clulas ciliadas.
Palabras clave: Presbiacusia. Potenciales auditivos. Ratn
C57/BL6J. Modelo experimental de Presbiacusia.
Presbycusis: neural degeneration and aging on the
auditory receptor of C57/BL6J mice
Abstract: Presbycusis is a progressive hearing impairment
associated with aging, characterized by hearing loss and a
degeneration of cochlear structures. In this paper we analyze
the effects of aging on the auditory system of C57/BL6J mice,
with electrophysiological and morphological studies. With
this aim the auditory potentials of mice aging 1, 3, 6, 9, 12,
15, 18, 21 and 24 months were recorded, and then the mor-
phology of the cochleal were analyzed. Auditory potentials
revealed an increase in wave latencies, as well as a decrease
in their amplitudes during aging. Morphological results sho-
wed a total Cortis organ degeneration, being replaced by a
flat epithelial layer, and a total absence of hair cells.
Key words: Presbycusis. Auditory potential. C57/BL6J mice.
Presbycusis experimental model.
Correspondencia: Pablo Gil-Loyzaga
Apdo. Correos 60075
28080 Madrid
E-mail: loyzaga@gmail.com
Fecha de recepcin: 29-9-2005
Fecha de aceptacin: 21-8-2006
INTRODUCCIN
La presbiacusia se define como una prdida progresi-
va, bilateral y generalmente simtrica de la audicin, rela-
cionada directamente con el envejecimiento del sistema au-
ditivo 1 , que no puede ser explicada por procesos
traumticos, genticos o patolgicos extraordinarios2.
En la gnesis de los distintos tipos de presbiacusia, ade-
ms del factor determinante fundamental de la edad, inter-
vienen otros factores genticos y medioambientales. Entre
los primeros, adems de la edad, destacan el sexo, antece-
dentes familiares de sordera y las patologas cocleovestibula-
res concomitantes, como la enfermedad de Menire. Entre
los ambientales destaca la exposicin al ruido3.
Se han descrito varios tipos anatomopatolgicos4. En la
presbiacusia sensorial, se observa atrofia del rgano de Cor-
ti en la extremidad basal de la cclea, con prdida continua
de clulas ciliadas, sobre todo externas, afectando la zona
conversacional. Se caracteriza por una cada abrupta en fre-
cuencias agudas. En la presbiacusia neural, hay prdida de
50% o ms de neuronas cocleares. Aparece una prdida pro-
gresiva de la discriminacin del habla, en presencia de una
audiometra tonal normal5. En la presbiacusia estrial se pier-
de el 30% o ms del tejido estrial, con una audiometra to-
nal plana que afecta a todas las frecuencias, asociada a una
discriminacin del habla normal. La presbiacusia mecnica
o coclear se debe a alteraciones de los sistemas mecnicos;
membrana basilar y ligamento espiral. Su diagnstico se ha-
ce por exclusin, o en ausencia de alteraciones histolgicas
aparentes1. Cuando los pacientes renen criterios patolgi-
cos significativos en ms de una estructura coclear, se clasi-
fican como presbiacusia mixta. El 25% de los casos de pres-
biacusia no rene criterios morfolgicos ni audiomtricos
de ninguno de los tipos anteriores. Se clasifican como pres-
biacusias indeterminadas1.
Al tratarse de un proceso involutivo carece de trata-
miento, aunque son tiles las prtesis auditivas, el entrena-
miento auditivo, el tratamiento de las patologas concomi-
tantes, vitaminas, antioxidantes3, trimetazidina (Idaptn)6 y
factores neurotrficos7,8.
El objetivo de este estudio es determinar las caracters-
ticas electrofisiolgicas y morfolgicas de aparicin y evolu-
cin de la presbiacusia en un modelo experimental animal:
el ratn C57/BL6J.
383
E. CASTILLO ET AL.
MATERIAL Y MTODOS
El animal escogido para los estudios propuestos en es-
te trabajo es el ratn de la cepa C57/BL6J (Fig. 1), que pre-
senta un envejecimiento neurosensorial muy precoz9, con
un patrn anatmico similar al de la presbiacusia humana10.
Se estudiaron 66 animales adultos, 46 machos y 20 hembras,
de alrededor de 30 g de peso, divididos en 9 grupos de
edad postnatal: 1 mes, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses,
15 meses, 18 meses, 21 meses y 24 meses. Se siguieron las
indicaciones del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimen-
tacin y de la Declaracin de Helsinki de 1975 relativas al
respeto en el uso de los animales de experimentacin.
Como anestsico se utiliz una solucin de Pentotal
Sdico11, en dosis de 60 mg/Kg de peso, mediante adminis-
tracin intraperitoneal.
El material electrofisiolgico estuvo compuesto por un
equipo de registro de potenciales evocados (Medelec Int.
Woking England Mistral SM 280M), un generador de est-
mulos (Hewlett Packard HP 8904 A), una cmara anecoica,
electrodos de aguja y de cclea, un microscopio de micro-
ciruga articulado, e instrumental de microciruga de odo.
Para el registro de los Potenciales Evocados Auditivos
de Tronco Cerebral (PEATC), se colocaron tres electrodos
subcutneos de aguja; dos en regin submandibular y
uno en vrtex. La estimulacin se realiz mediante clicks
de 100 ms con una frecuencia de 10 clicks/s de intensidad
variable, comenzando por 100 dB SPL de intensidad, redu-
ciendo de 10 en 10 dB SPL, hasta encontrar el umbral audi-
tivo o bien hasta un mnimo de 30 dB SPL. En todos los re-
gistros se utiliz enmascaramiento del odo contralateral
con ruido blanco10, una ventana de anlisis de 10 ms, y
unos filtros de paso bajo y alto de 30 y 3.000 Hz. Se prome-
diaron 1.024 mediciones. De cada uno de los registros del
PEATC se estudiaron las ondas I, II, III, IV y V. En cada on-
da se midi la latencia desde el inicio del estmulo hasta el
punto de mximo voltaje, y la amplitud desde el punto de
mnimo al de mximo voltaje. El umbral se consider como
la mnima intensidad de estimulacin a la que apareca la
onda II. Las medidas efectuadas se trasladaron a grficas
Figura 1. Ratn C57/BL6J de 18 meses. Es de color oscuro, de unos 7,5 cm de
largo y unos 30 g de peso. Presenta un patrn de presbiacusia similar al
humano, aunque de aparicin muy precoz.
384
del tipo estmulo-respuesta o input-output, tras caracteri-
zarlas por su Media Aritmtica y su Desviacin Estndar.
Para el registro del Potencial de Accin Compuesto
(PAC) del nervio auditivo, se realiz un abordaje laterocer-
vical con diseccin de los msculos digstrico, esternoclei-
domastoideo y omohioideo, hasta exponer la zona ventral
de la bulla auditiva (pared postero-lateral), en la que se
practic un orificio con bistur, para acceder a la ventana re-
donda de la cclea. En ella se coloc el electrodo activo, de
hilo de plata con aislamiento de tefln y extremo distal re-
dondeado para evitar daar la membrana redonda. Un elec-
trodo de aguja se situ en la musculatura mandibular o ma-
setera del lado del registro (electrodo de referencia) y un
tercero tambin de aguja, en la axila contralateral al registro
(electrodo de tierra)6. Se emple estimulacin mediante
clicks filtrados de 100 ms de duracin, con una frecuencia
de 10 clicks/s. El generador de funciones HP 8904 A, con-
fiere al click un retraso de 15,4 ms, a partir de los cuales se
comienzan a medir las latencias y las amplitudes de la onda
N1. El estmulo se configur en 6 frecuencias: 22, 18, 16, 12,
8 y 4 kHz. Se realizaron 64 mediciones para cada intensidad
de cada frecuencia, a intensidades de 100 a 30 dB SPL, re-
duciendo de 10 en 10 dB SPL hasta encontrar el umbral de
audicin en cada frecuencia. El odo contralateral al del es-
tudio se enmascar mediante ruido blanco de intensidad
coincidente con la del sonido estimulante. La latencia y la
amplitud se estudiaron mediante grficas del tipo estmulo-
respuesta o input-output para cada frecuencia. El umbral
se cosider como la mnima intensidad de estimulacin a la
que apareca la onda N1.
Las grficas se realizaron confrontando la intensidad
del estmulo utilizado en dB SPL, con la latencia en ms, o la
amplitud en mV; por lo que cada punto de la grfica indica
la Media Aritmtica obtenida en la poblacin a una intensi-
dad de estmulo determinada, con el valor de la Desviacin
Estndar de la Media. Para el estudio de dichos resultados,
se utiliz un test de Anlisis de la Variancia (ANOVA) de
una va (latencia o amplitud); con un test a posteriori o
post hoc de Bonferroni. Se considera que dos grupos po-
seen caractersticas estadsticamente distintas, para valores
de p<0,05.
Por ltimo se extrajeron las ccleas, se fijaron y decal-
cificaron en diferentes soluciones, para terminar con su es-
tudio morfolgico mediante cortes semifinos para microsco-
pa ptica.
RESULTADOS
LATENCIA PEATC. Se observ una disminucin en la
latencia media desde el primer hasta el sexto y el noveno
mes, en el que se alcanz una audicin mxima, inicindose
a partir del doceavo mes un aumento de la latencia que se
mantuvo hasta los estadios finales de supervivencia (Fig.
2a).
AMPLITUD PEATC. Los valores de la amplitud del
PEATC, aunque ms irregulares, alcanzaron sus mximos

Figura 2. a) Latencia onda II PEATC. Su valor mnimo se alcanza entre el 6 y
el 9 mes, coincidiendo con la mxima audicin; b) Amplitud onda I PEATC.
Tiende a disminuir con la edad; c) Intervalo I V PEATC. Sufre aumentos
dependientes de la edad.
valores en los animales ms jvenes, es decir, menores de 6
y 9 meses, mientras que en los animales ms longevos, di-
chos valores fueron variando de forma gradual y en rela-
cin inversa a la edad (Fig. 2b).
INTERVALOS PEATC. Los menores intervalos corres-
pondieron a las edades de 6 y 9 meses y los mximos a los
de 1 y 3 meses, seguidos por los de 18, 12, 21 y 24 meses
(Fig. 2c).
LATENCIA PAC. Los ratones de un mes exhibieron la
latencia ms alta, con importantes diferencias respecto al
resto de edades, para las que las latencias se agruparon, sin
grandes diferencias entre s (Fig. 3a).
AMPLITUD PAC. La mxima amplitud del PAC se al-
canz a los 3 y 6 meses. Ambos grupos fueron diferentes
del resto, con un nivel de significacin mximo (p<0,001),
respecto a los grupos de 9, 12, 15,18, 21 y 24 meses. A partir
de 9 y 12 meses se produjo una cada notable de la ampli-
tud (Fig. 3b).
RESULTADOS MORFOLGICOS. La cclea de los ra-
tones de 1 mes, present la morfologa tpica del animal
adulto. En cada espira se identificaba el rgano de Corti de
aspecto y grosor normales por microscopa ptica, as como
sus componentes celulares; CCIs, CCEs, clulas de Deiters y
clulas de los pilares, que delimitan el tnel de Corti. El gan-
glio espiral present una estructura normal (Fig. 4a). A los 3,
6 y 9 meses comenzaron a observarse en la cclea agrupa-
mientos discretos de las CCEs y leve atrofia de las clulas de
soporte limitados a la espira basal coclear. Las fibras nervio-
sas y las clulas ganglionares conservaban su aspecto nor-
mal (Fig. 4b). A los 12 y 15 meses de vida postnatal, el rga-
no de Corti se caracteriz por presentar una atrofia severa a
nivel de la espira basal y media con ausencia y degeneracin
de las CCEs. Las clulas de Deiters perdieron su morfologa
como clulas de soporte, siendo ms difcil reconocerlas. Las
MODELO EXPERIMENTAL DE PRESBIACUSIA
Figura 3. a) Latencia PAC 12 kHz. Aumenta con la edad. Su elevacin a la edad
de 1 mes se debera a inmadurez auditiva; b) Amplitud PAC 12 kHz. Tiende a
disminuir con la edad.
clulas de los pilares persistieron, pero con alteraciones mor-
folgicas. El rgano de Corti apareci colapsado, con notable
reduccin de la luz del tnel de Corti. La estra vascular se
mostr atrfica a nivel de la espira basal. El nmero de clu-
las ganglionares tambin era menor en la espira basal, que-
dando algunos espacios entre las clulas remanentes. Las
CCIs permanecieron en su localizacin normal sin mostrar
cambios degenerativos. La poblacin neuronal y las fibras
nerviosas apicales mantuvieron a simple vista su nmero y
morfologa normales. A los 18 y 21 meses de vida, se apre-
ciaba una progresin que alcanzaba la espira apical, siendo
difcil individualizar las clulas ciliadas por aparecer agru-
padas. La membrana tectoria todava estaba presente, al
igual que las fibras nerviosas, aunque estas ltimas reduci-
das en nmero, al igual que las clulas ganglionares. La es-
tra vascular mostraba un ligero aspecto escleroso. En la es-
pira basal el rgano de Corti haba degenerado totalmente.
No existan clulas ciliadas internas ni externas, ni clulas de
Deiters ni de los pilares. La estra vascular era atrfica, exis-
tan pocas fibras nerviosas y la poblacin neuronal era esca-
sa (Fig. 4c). A los 24 meses en la espira basal haba una pr-
dida total de la estructura del rgano de Corti, que estaba
reemplazado por una monocapa de clulas epiteliales muy
aplanadas, con ncleos visibles (Fig. 4d).
Figura 4. MT: Membrana tectoria; CCI: Clulas ciliadas internas; CCE:
Clulas ciliadas externas; TC: Tnel de Corti; MB: Membrana basilar; a)
Espira basal 1 mes; CP: Clulas de los pilares; delimitan el tnel de Corti; b)
Espira basal 6 meses; X: Discretos agrupamientos de las CCEs; c) Espira basal
18 meses, con ausencia total de clulas ciliadas; d) Espira basal 24 meses; EP:
Monocapa de epitelio plano que sustituye al Organo de Corti.
385
E. CASTILLO ET AL.
DISCUSIN
Segn estos resultados el ratn C57/BL6J a la edad de
1 mes ya presenta un desarrollo completo del receptor y la
porcin distal intracoclear del VIII par craneal, como se
puede comprobar en los resultados morfolgicos (Fig. 4).
Sin embargo, a juzgar por los altos valores que alcanzaron
las latencias desde la onda II en adelante a esta edad (Fig.
2), podra existir un desarrollo incompleto de las estructuras
que integran la va auditiva a partir del ganglio espiral (n-
cleos cocleares, complejo olivar superior y colculo inferior).
Hasta los 6 y 9 meses el sistema auditivo del ratn
C57/BL6J no alcanzara plena funcionalidad, pues en dichas
edades las latencias de todas las ondas de los PEATC fue-
ron menores segn estos resultados. Desde 9 a 12 meses las
latencias experimentaron aumentos que marcaran el co-
mienzo de los cambios degenerativos de la va auditiva
afectando a la transmisin neural. A partir de 12 meses, se
observ que la latencia no presentaba grandes variaciones,
aunque sufra un incremento progresivo con la edad.
La gran amplitud de los PEATC obtenida en los rato-
nes de 1 mes podra indicar que la porcin perifrica del
nervio auditivo, incluyendo el ganglio espiral y el rgano
de Corti, poseen una estructura completamente desarrolla-
da. En el resto de edades, la amplitud sufri una disminu-
cin progresiva dependiente de la edad, en todas las ondas
de los PEATC. Las diferencias ms significativas por edades
se encontraron en la onda I (receptor y porcin distal del
nervio auditivo), lo cual indicara que los cambios degene-
rativos ms acusados y precoces en relacin con la presbia-
cusia, ocurriran a nivel perifrico. Su comienzo, aunque
muy lento, podra fijarse a los 3 meses de edad, pero su
progresin fue ms rpida hacia los 12 meses de edad. El
ratn C57/BL6J hacia los 9 meses de vida, desarrolla un pa-
trn de reclutamiento muy marcado, como atestiguan estos
datos electrofisiolgicos. El reclutamiento consiste en au-
mentos de la amplitud de los potenciales evocados mayores
de lo esperado, ante aumentos determinados de la amplitud
del estmulo, lo cual es tpico de las lesiones cocleares por
degeneracin de las clulas sensoriales12.
La latencia del PAC era menor en los grupos de 21 y
24 meses, indicando que la velocidad y la frecuencia de des-
carga de la 1 neurona del nervio auditivo en los animales
ms viejos, permaneca conservada (Fig. 3). Los valores de
latencia mayores del PAC correspondieron al grupo ms jo-
ven, es decir de 1 mes, que indicara una inmadurez funcio-
nal del receptor auditivo en lo que respecta a la velocidad y
a la frecuencia de descarga de la 1 neurona. A los 3, 6 y 9
meses de edad, observbamos una variacin de la latencia
inversamente proporcional a la frecuencia, con latencias me-
nores para frecuencias superiores a 12 kHz que indica-
ran la existencia de una maduracin funcional a partir de
los 3 meses de vida, traducida en una mejor audicin de las
frecuencias medias y altas. A la edad de 12, 15 y 18 meses la
velocidad de respuesta empeor ligeramente.
En resumen y a grandes rasgos, se deduce que la laten-
cia del PAC, estaba aumentada al nacimiento para todas las
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frecuencias, reflejando cierta inmadurez funcional del recep-
tor auditivo perifrico. A partir de 1 mes, dicha latencia dis-
minua gradualmente con la edad del animal, hasta alcan-
zar sus mnimos valores en los animales ms viejos
estudiados (24 meses). Dicha evolucin slo adquira signi-
ficacin estadstica entre los grupos extremos de edad.
En el presente trabajo, para frecuencias medias-altas
(12 a 22 kHz), la mxima amplitud del PAC se obtuvo a los
3 meses, y la mnima a los 24 meses. Desde 3 hasta 24 me-
ses, en todas las frecuencias estudiadas, existi un descenso
gradual y progresivo de la amplitud del PAC con la edad.
La significacin estadstica de las diferencias entre los dis-
tintos grupos de edad, aument tambin de forma gradual
hacia las frecuencias altas, lo que implicara una prdida de
la capacidad auditiva de las frecuencias altas al avanzar la
edad. Dicha significacin fue evidente desde los 3 y 6 meses
de edad y mxima entre 9-12 meses y las edades preceden-
tes (excepto 1 mes), lo que marcara el comienzo del dete-
rioro auditivo para frecuencias altas a los 3 meses, con un
empeoramiento ms brusco al llegar a los 9 y 12 meses de
edad. A partir de los 12 meses, las diferencias volvan a ser
menores, lo que indicara que el deterioro de la audicin de
frecuencias altas a los 12 meses se hace ms lento. El grupo
de 1 mes present una amplitud del PAC inferior a la de 3,
6 y 9 meses, pero superior al resto de edades en todas las
frecuencias, que denotara una inmadurez funcional en lo
relativo a la selectividad frecuencial, ya que en comparacin
con los grupos con mayores amplitudes (3, 6 y 9 meses), los
animales de 1 mes oiran peor las frecuencias ms altas.
En resumen, el ratn C57/BL6J presentara al nacer
una audicin perifrica inmadura en todo su espectro fre-
cuencial. Desde el nacimiento, sufrira un proceso de madu-
racin rpido y progresivo, hasta alcanzar la mxima audi-
cin para frecuencias altas a los 3 meses, junto con la
mxima selectividad frecuencial. Posteriormente se iniciara
un proceso degenerativo, gradual hasta 9 meses y ms mar-
cado entre 9 y 12 meses, para alcanzar una meseta entre 12
y 24 meses, donde finalizara la progresin del proceso de-
generativo.
El proceso de degeneracin del rgano de Corti del ra-
tn C57/BL6J es muy similar al observado en el hombre. Se
tratara de un modelo adecuado de presbiacusia de tipo
Neurosensorial, de inicio precoz y progresiva; muy similar
al tipo ms frecuente de presbiacusia humana13,14.
En conclusin, el ratn C57/BL6J presentara al mes de
vida un receptor auditivo perifrico maduro y de caracters-
ticas adultas, pero con signos de inmadurez de la va auditi-
va. Los grupos de 3, 6 y 9 meses tendran la mejor audicin.
Los cambios relativos a presbiacusia seran muy precoces
pero discretos, hacindose mucho ms evidentes entre 9 y
12 meses, para estabilizarse finalmente entre 12 y 24 meses.
En la presbiacusia del ratn C57/BL6J existira reclutamien-
to, siendo ste ms marcado a partir de los 12 meses de vi-
da, confirmando el componente coclear de esta entidad.
Los primeros cambios morfolgicos comenzaran a los
3 meses por la espira basal. A los 12 meses existira una
atrofia severa de la espira basal y media, con colapso del t-

nel de Corti. A los 1821 meses el receptor quedara reem-
plazado por un epitelio cbico. A los 24 meses un epitelio
en monocapa de clulas planas, sustituira al receptor. Sin
embargo, persistiran algunas clulas y neuronas desestruc-
turadas funcionantes.
Los primeros efectos de la presbiacusia son muy preco-
ces; por ello el tratamiento de la presbiacusia debe ser pre-
coz (prtesis, implantes, reeducacin auditiva), antes de la
instauracin de la degeneracin retrgrada e irreversible de
la va auditiva.
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