INTRODUCCIN A LOS CONTENIDOS GERIATRICOS Y GERONTOLGICOS

TEORAS BIOLGICAS DEL ENVEJECIMIENTO

OBJETIVO GENERAL

- Analizar y comparar las teoras del envejecimiento

OBJETIVOS ESPECFICOS

- Identificar las principales teoras que explican el envejecimiento

- Describir los efectos de la oxidacin de DNA y fibras musculares sobre la

velocidad de

envejecimiento

- Distinguir los efectos de la restriccin calrica sobre la velocidad de

envejecimiento

- Sealar los estudios en humanos para regular la velocidad de envejecimiento

CONTENIDOS DE LA UNIDAD

1. Determinantes genticos

2. Restriccin Calrica

3. Telmeros y envejecimiento

4. Cambios fisiolgicos que ocurren con el envejecimiento

5. Bibliografa

TEORAS BIOLGICAS DEL ENVEJECIMIENTO

Una de las caractersticas ms constantes de las especies es su longevidad o lapso

mximo de vida, el cual vara desde unos das en insectos a ms de 100 aos en una especie
de tortugas. En humanos, la longevidad mxima observada bordea los 120 aos. En
contraste con la longevidad, en humanos se utiliza el trmino expectativa de vida, que es un
anlisis estadstico del tiempo que un grupo de individuos puede vivir, de acuerdo a las
condiciones sociales del medio en que residen.

1. Determinantes genticos

Considerando que la longevidad es una constante en las especies, se ha intentado

buscar determinantes genticos que la regulen. Por ejemplo, los alelos de la apoprotena E,
podran regular la velocidad del envejecimiento. Individuos centenarios presentan una
mayor frecuencia del alelo 2 de la apo E. Por otra parte el alelo 4 se asocia a
ateroesclerosis, a depsitos de amiloide cerebral (propios de la enfermedad de
Alzheimer) y a una menor expectativa de vida. Asimismo, el polimorfismo de la apo E se
asocia a variaciones en los niveles sricos del colesterol en adultos mayores.

Tambin se ha observado que quienes tienen partculas de HDL colesterol ms grandes,

caracterstica determinada genticamente, tienden a ser ms longevos que el resto de la
poblacin.

Otro locus gentico que se ha relacionado a senescencia es el INK4a/ARF, el que se asocia

a una serie de enfermedades relacionadas a la edad como aterosclerosis, diabetes, glaucoma
y Alzheimer. Este locus codifica a p16INK4a y p53, los cuales son mediadores de
senescencia pero a su vez son supresores tumorales. Es posible que este locus gentico
sacrifique longevidad para conseguir una supresin tumoral eficiente. Probablemente la
activacin de este locus es una respuesta adaptativa que evita la propagacin de clulas
daadas y la generacin de cncer. Sin embargo, cuando la capacidad regenerativa de un
tejido se satura, la activacin de este sistema se hace daina y promueve la senescencia.

Sin embargo, todos estos marcadores genticos no explican ms de un 35% de la

variabilidad en la longevidad de individuos. Los estudios efectuados en gemelos han
mostrado que la longevidad depende en ms de un 65%, de factores ambientales no
compartidos. Adems, cuando se estudian gemelos que han vivido aparte, la influencia de la
gentica sobre la longevidad es an menor. Estas evidencias hacen suponer que debe haber
una fuerte influencia del ambiente sobre la expresin de los genes y la longevidad.

2. Restriccin calrica

Al estudiar las influencias ambientales en animales de experimentacin, la nica

modificacin que constantemente aumenta la longevidad y reduce los cambios propios del
envejecimiento es la restriccin calrica. En estos experimentos, se limita la alimentacin
de animales de experimentacin a un 25 o 50% menos de lo que come un animal normal.
Los animales que se colocan en restriccin calrica prolongan su longevidad
significativamente. Estos experimentos han sido realizados en ratas y primates no humanos.
Siempre se observa que, adems de aumentar la longevidad, la restriccin calrica reduce la
aparicin de tumores y de lesiones aterosclerticas.

Se han postulado diversos mecanismos para explicar el efecto de la restriccin calrica

sobre la longevidad, tales como retardo en el crecimiento, reduccin de la grasa corporal,
retardo en la aparicin de cambios endocrinos y metablicos, aumento en la capacidad de
reparacin de ADN, alteracin de la expresin gnica, o aumento de la apoptosis. Sin
embargo, el mecanismo ms aceptado actualmente es una disminucin del dao oxidativo
de diversas molculas.

Parte del oxgeno utilizado durante el metabolismo aerbico, se reduce parcialmente lo que
deja electrones desapareados, generando radicales superxido (O2) y perxido de
hidrgeno, que en presencia de metales de transicin forma radicales hidroxilo (OH).
Ambos metabolitos son altamente reactivos y pueden atacar y degradar lpidos, protenas y
cidos nucleicos. Los organismos tienen sistemas de defensa contra radicales libres, tales
como sistemas enzimticos de detoxificacin como la superoxidismutasa y glutatin
peroxidasa y molculas que atrapan radicales como el tocoferol. Se ha postulado que el
envejecimiento de los organismos se debera a la acumulacin de molculas daadas por
radicales libres, ya sea por aumento de la generacin de stos o por una disminucin de los
mecanismos de proteccin. El dao provocado al ADN y en el msculo sera
especialmente deletreo.

El dao peroxidativo del ADN puede provocar la unin covalente de dos bases pirimdicas
o la formacin de aductos de ADN como la 8-oxo-2deoxiguanosina. La mayora de estas
lesiones causaran la eliminacin de una o ms bases en el ADN resultante despus de la
replicacin o la substitucin de pares de bases. Muchas de estas alteraciones del ADN son
corregidas mediante sus mecanismos de reparacin. Un aumento de la generacin de dao
oxidativo o la disminucin de los mecanismos de reparacin llevar a una acumulacin
progresiva de dao genmico, con sus consecuentes alteraciones. Considerando que la
sobrevida de un individuo depende de su estabilidad gentica, la acumulacin de dao
genmico que no ha sido reparado durante los aos y las consecuentes alteraciones
transcripcionales seran las causantes del envejecimiento. Un tipo de DNA que es
especialmente susceptible al dao oxidativo es aquel localizado en las mitocondrias. Este
DNA mitocondrial, al oxidarse y daarse, puede alterar el metabolismo energtico de este
organelo y aumentar la produccin de especies reactivas de oxgeno, lo que constituira un
crculo vicioso de dao.

3. Telmeros y envejecimiento

Unas estructuras cromosmicas, llamadas telmeros son especialmente susceptibles

al dao oxidativo. Adems, la capacidad de reparacin de estas estructuras disminuye con
el envejecimiento.

Los telmeros son estructuras especializadas, ubicadas en los extremos de los cromosomas,
compuestas de secuencias repetitivas de ADN, que son esenciales para mantener la
estabilidad del genoma eucariotico. Las principales funciones de los telmeros son:
i. Proteger los extremos cromosmicos de los procesos de recombinacin
fusin y degradacin.
ii. Ubicar y mover cromosomas en diferentes etapas de la mitosis y de la
meiosis,
iii. Amortiguar la perdida de ADN que resulta de la replicacin incompleta de
los extremos cromosmicos. Esta ltima funcin es esencial, ya que las ADN
polimerasas son unidireccionales y no pueden copiar la totalidad de las bases en el
extremo 3` de un ADN lineal de hebra doble, lo cual conduce a una prdida de
material gentico en cada ciclo de replicacin.

En todos los vertebrados, incluyendo a los humanos, los extremos de los cromosomas
consisten de repeticiones consecutivas de la secuencia: TTAGGG (>100 Kb). La funcin
amortiguadora de los telmeros se realiza de la siguiente manera. En las clulas de lnea
germinal y en la mayora de las clulas inmortalizadas, estas secuencias repetitivas
telomricas son agregadas a los extremos 3` del ADN mediante una telomerasa, una
enzima multimrica que presenta actividad de transcriptasa reversa y contiene un templado
de RNA que es complementario a la secuencia repetitiva terminal. En la mayora de las
clulas somticas, la telomerasa no se expresa o bien es incapaz de replicar los extremos
cromosmicos. Como resultado de esta prdida de funcin, las secuencias telomricas se
pierden en cada ciclo de replicacin. Al parecer, un largo mnimo de los telmeros es
requerido para mantener la integridad estructural de los cromosomas, un acortamiento
posterior conduce al fenmeno de senescencia celular replicativa, mientras que la
recuperacin de la actividad telomerasa inhibe dicho fenmeno.

La idea de que la replicacin incompleta de los extremos de los cromosomas podra dar
cuenta de la prdida de la capacidad proliferativa durante el envejecimiento celular, fue
propuesta inicialmente en el ao 1973. Todas las clulas humanas diploides, no
transformadas, experimentan un nmero finito de divisiones en cultivo y finalmente
alcanzan el estado de senescencia replicativa. Las clulas inmortalizadas, en cambio,
expresan altos niveles de telomerasa, mantienen las secuencias telomricas y no
experimentan senescencia. Se ha propuesto que el acortamiento de los telmeros es el
reloj molecular que gatilla el proceso de senescencia celular. La primera evidencia para
esta proposicin provino de los trabajos de Hayflick y cols, quienes analizando cultivos de
fibroblastos humanos, determinaron que la disminucin en el largo promedio de los
fragmentos terminales de restriccin (TRF) (una medida del acortamiento de los
telmeros) era dependiente del nmero de divisiones en cultivo. Esta reduccin se
correlaciona tambin con el proceso de envejecimiento in vivo, ya que la capacidad
proliferativa de las clulas somticas disminuye tanto con la edad del donante, como en
pacientes con sndromes de envejecimiento prematuro, los cuales presentan un largo
promedio de los TRF comparativamente menor. Por otra parte, la acumulacin in vivo de
clulas senescentes con patrones alterados de expresin gnica indica tambin una
correlacin entre la senescencia celular y el proceso de envejecimiento. In vivo, la
senescencia celular contribuye a mltiples procesos caractersticos de la vejez, entre otros:
atrofia de clulas cutneas a travs de una prdida de homeostasis de la matriz extracelular
en los fibroblastos de la dermis, ateroesclerosis causada por la prdida de la capacidad
proliferativa y alteraciones endoteliales. Diversos autores han establecido la relacin
inversa entre el largo de telmeros de leucocitos perifricos y la edad de donantes
humanos. Incluso ha sido posible calcular que se pierden aproximadamente 27 a 40 pares
de bases por ao, a partir de las ecuaciones de regresin entre largo de telmeros y edad.
Tambin se ha observado que los obesos y fumadores, tienen telmeros ms cortos que el
resto de la poblacin.

De esta manera, es posible postular que un marcador gentico de envejecimiento sera el

largo de los TRF de clulas nucleadas sanguneas. Una demostracin indirecta de esta
hiptesis es que portadores del sndrome de Down, que presentan un envejecimiento
prematuro de su sistema inmune, tienen una mayor prdida de pares de bases por ao en
los telmeros de sus linfocitos perifricos (133 pares de bases/ao).

3.1. Sirtuinas

En modelos de restriccin calrica en humanos se ha observado una mayor expresin

de dos sirtuinas (SIRT1 y 2) en clulas mononucleares perifricas. La familia sir de
protenas (sirtuinas) es un grupo de deacetilasas/ADP ribosiltransferasas, dependientes de
nicotinamida (NAD+), que fueron descubiertas inicialmente en levaduras y que se
encuentran en diversos organismos, incluyendo los humanos. Se han descrito seis
homlogos de la enzima en humanos. SIRT6 y SIRT7 son protenas nucleares, SIRT 3 4 y
5 son mitocondriales y SIRT 1 y 2 se encuentran en el ncleo y citoplasma. La
dependencia de la enzima por NAD es de extraordinaria importancia, ya que el estado
redox de cada tejido se correlaciona con el nivel de expresin de la enzima. Cuando la
razn NAD/NADH aumenta, la expresin de SIRT aumenta y vice versa, por lo tanto en
condiciones particulares como la CR, algunos tejidos aumentarn mientras otros
disminuirn la expresin de SIRT.

Estas enzimas juegan un papel en la reparacin de DNA. Especficamente SIRT6 tiene una
ubicacin nica en la heterocromatina y se une el DNA en sitios donde han ocurrido
rupturas de la doble hlice (double strand breaks) y facilita la accin de la DNA PKcs, una
enzima involucrada en la reparacin de este dao. Ellas tambin aumentan la resistencia de
las clulas al estrs. SIRT6 es crucial para mantener la sobrevida replicativa y prevenir la
senescencia en clulas humanas.

Las sirtunas tienen tambin importancia en la regulacin metablica. SIRT1 inhibe el

depsito de grasa y promueve su movilizacin desde el tejido adiposo, para poder ser
utilizada por otros tejidos. Tambin regula la glicemia, modificando la secrecin de insulina
y facilita el transporte reverso de colesterol desde tejidos perifricos.

Tambin se estimula la biognesis mitocondrial, que corresponde a todos los procesos

relacionados a la mantencin y crecimiento de estos organelos como tambin aquellos
requeridos para su divisin y segregacin durante en el ciclo celular. La activacin de
SIRT1 tambin aumenta indirectamente la actividad de la protena kinasa activada por AMP
(AMPK). La activacin de esta enzima inhibe vas anablicas que consumen ATP, como la
sntesis de cidos grasos, triglicridos, colesterol y protenas. Adems estimula vas
catablicas que generan ATP como la oxidacin de cidos grasos y la gliclisis. Por lo tanto
se estimula an ms la produccin de ATP a partir de cidos grasos.

A nivel del sistema nervioso central SIRT1 activa el gen que codifica la -secretasa lo que
permite procesar la protena precursora de amiloide por una va que no genera el pptido
amiloide. SIRT1 adems deacetila la protena tau y evita la formacin de ovillos
neurofibrilares. Ambas acciones protegen contra la generacin de lesiones cerebrales que
conducen a la enfermedad de Alzheimer.
Por lo tanto, la actividad de sirtuinas puede jugar un rol preponderante en los procesos de
envejecimiento biolgico.

3.2. Ejercicio

De manera homloga a la restriccin calrica, el ejercicio genera un estado de alerta y de

deficiencia de nutrientes que enciende una serie de sistemas de alarma. Esta situacin es al
parecer beneficiosa en trminos de prolongar la longevidad. Especficamente el msculo, al
ejercitarse, aumenta la expresin del co-activador 1 de PPAR- (PGC1-), que a su vez
regular la secrecin de un pptido llamado irisina que tiene como accin cambiar el tejido
adiposo blanco a pardo. Este ltimo tipo de tejido genera mucho ms termognesis y
aumenta la sensibilidad a insulina. De esta manera se combaten dos consecuencias del
envejecimiento que se asocian a menor longevidad, la resistencia a insulina y la obesidad.
Este aumento de termognesis es tambin un factor que independientemente aumenta la
longevidad, por mecanismos an no aclarados.

4. Cambios fisiolgicos que ocurren con el envejecimiento

El concepto ms importante respecto a los cambios fisiolgicos del envejecimiento, es el de

perdida de la capacidad de reserva o homeoestenosis. En general, en el adulto mayor sano,
todos los sistemas y rganos funcionan correctamente mientras no sean sometidos a injurias
importantes o se les exija al mximo. El adulto mayor enfrentado a situaciones ambientales
extremas tendr una menor capacidad de respuesta que un individuo joven. Todos los
rganos sufren alguna alteracin funcional con el envejecimiento. Esta puede ser muy
discreta y no comprometer la funcionalidad o puede ser clnicamente importante. Dentro de
las alteraciones que tienen importancia debemos destacar las alteraciones inmunitarias, la
prdida de masa y funcin muscular y las alteraciones de los rganos de los sentidos.
Dentro de las alteraciones que pueden causar problemas solo en condiciones extremas,
debemos destacar las alteraciones del sistema renal, cardiovascular y respiratorio. Las
alteraciones que no tienen mayor importancia clnica son las hematlogicas. Mencin
aparte requieren las alteraciones en hormonas sexuales. Si bien tanto la menopausia como
la andropausia causarn algunos trastornos en la calidad de vida del adulto mayor, estas no
limitarn su funcionalidad. En la tabla se encuentra un resumen de otras alteraciones
orgnicas que ocurren con el envejecimiento y sus repercusiones funcionales.