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AGUA CEREBRAL
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INDICE
Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Barreras epiteliales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Barrera Hematoenceflica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Astrocitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Astrocitos en el Metabolismo de la Glutamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Osmoles idiognicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Acuaporinas (AQP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Canales de Potasio con Dominio de Dos Poros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Neuroesteroides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
EDEMA CEREBRAL en la CETOACIDOSIS DIABTICA
en los NIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
HIPONATREMIA y EDEMA CEREBRAL y PULMONAR
en los MARATONISTAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
ENCEFALOPATIA HIPONATREMICA CRONICA
EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
EDEMA CEREBRAL y MIELINOLISIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
EDEMA CEREBRAL e HIPONATREMIA
ASOCIADOS a FRMACOS y DROGAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
ENCEFALOPATIA HEPTICA y COMA HEPTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
CONCLUSIONES FINALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Bibiografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
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INTRODUCCIN
El agua es un constituyente principal de nuestras clulas y es sabido que el 60% del peso de nues-
tro cuerpo es agua, que el 40% corresponde al espacio intracelular y 20% al espacio extracelular. El
cerebro se aloja dentro de una caja sea inexpansible (crneo), debe guardar un equilibrio ajustado
de las proporciones de agua dentro y fuera de la clula y mantener patente el espacio intravascular
para asegurar su correcta perfusin sangunea. El rpido crecimiento del cerebro del nio en rela-
cin a su crneo hace que alcance prcticamente el volumen del cerebro adulto a los 6 aos, mien-
tras que las dimensiones del crneo de un adulto se completan a los 16 aos. Resulta lgico pensar
que este lapso de 10 aos convierte al nio en crecimiento en vulnerable ante cualquier acmulo
de agua u otra sustancia agregada que restrinja el volumen intracraneano. El anciano, si bien exhibe
un deterioro provocado por la senectud a nivel de sus tejidos, resulta parcialmente protegido por
la natural atrofia cerebral, que permite un espacio extra. La mujer que menstra se encuentra en
una mayor situacin de riesgo ante balances positivos de agua enceflica por la accin de los estr-
genos sobre determinados sistemas de transporte de iones y agua. Las circunstancias perioperato-
rias generan una situacin de estrs hormonal posquirrgico como parte de respuestas adaptativas
sistmicas que facilitan el dao de la sustancia blanca por disfuncin de las clulas que originan la
mielina. A continuacin mencionaremos algunos datos de inters que tienen que ver con la anato-
ma del endocraneo en un sujeto adulto: el volumen intracraneal es de 1200-1400 ml, el volumen
intersticial es de 100-150 ml (13-20% del volumen cerebral), el volumen de sangre es de 75-100 ml
y el del lquido cefalorraqudeo de 75-100 ml. El cerebro est constitudo por lpidos en una pro-
porcin del 50% de su peso seco y mientras metaboliza la glucosa genera 30 ml H2O por da.
La masa enceflica est resguardada celosamente de la circulacin sangunea por dos barreras epi-
teliales: la barrera hematoenceflica y la barrera del sistema glal limitante externo meningeo/ inter-
no-epndimario que lo separan del lquido cefalorraquideo.
BARRERAS EPITELIALES
Barrera Hematoenceflica
Se sabe que el desarrollo de la barrera hematoenceflica se completa a los dos aos de vida y eso
motiva que algunos medicamentos atraviesen la barrera en el nio pequeo y resulten txicos,
como ocurre con algunos antiemticos.
El grosor normal del endotelio capilar en el sistema nervioso es un 39 % del tamao del endote-
lio del capilar muscular. Las uniones estrechas interendoteliales son firmes y limitan el flujo de
lquido en el espacio paracelular y en condiciones normales se observan escasas vesculas pinoc-
ticas. En circunstancias patolgicas como en los astrocitomas, el aumento de permeabilidad de la
barrera est relacionado a una menor expresin de ocludina y claudinas 1 y 5, que son protenas
caractersticas de las uniones estrechas. La adrenomedulina, un pptido inicialmente aislado del feo-
cromocitoma y su ismero tipo 2: AM-2 exhibe efectos vasodilatadores y mejora la funcin de la
barrera mediante el aumento de la expresin de claudina-5. Este pptido pertenece a la familia de
pptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP), posee acciones autocrino-paracrinas en
el endotelio y actividad diurtica natriurtica. Los glucocorticoides regulan la fosforilacin, organi-
zacin y contenido de las protenas de unin por lo que son utilizados en situaciones de edema
cerebral, particularmente en el edema vasognico tumoral.
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Veremos a continuacin que el flujo de iones y de agua se produce a traves de canales, transpor-
tadores o bombas, localizadas en el endotelio de la barrera hematoenceflica y luego analizaremos
toda la maquinaria de transporte de los astrocitos. La bomba de sodio es una clsica Na+-K+-
ATPasa de localizacin abluminal (cara basolateral) que sirve de motor para el pasaje de iones a
traves de los canales, debido a que su accionar genera gradientes de concentracin y potenciales
elctricos. Los canales de agua o acuaporinas son de tipo AQP1, de localizacin luminal y resultan
indispensables para el pasaje de agua debido a que deben operar frente a las condiciones de firme-
za de las uniones estrechas descriptas ms arriba, que impiden el pasaje por su hermeticidad.
La siguiente figura nos grafica la localizacin de los distintos canales inicos, que transportan elec-
trolitos en el mismo sentido o simportadores y los antiportadores en sentidos opuestos.
Si nos detenemos unos minutos podemos observar que prcticamente son idnticos a los siste-
mas de transporte de los tbulos renales y de otros epitelios, incluso son estimulados por los mis-
mos pptidos o inhibibles por diurticos. Las diferencias con el nefrn residen en la localizacin
opuesta, ya sea luminal o abluminal de los transportadores.
Astrocitos
La glia cumple importantsimas funciones dentro del sistema nervioso central y los astrocitos
representan el 25% del volumen del mismo. Existen en proporcin de diez por neurona, secretan
factores neurotrficos, controlan el ph extracelular, transportan glutamato as como otros media-
dores y metabolizan neurotransmisores adems de participar en la regulacin del volumen intra-
celular y metabolismo de las neuronas Constituyen un verdadero sincicio a traves de su interco-
municacin por uniones o gaps intercelulares que les sirven para el transporte de electrolitos fun-
cionalmente tan importantes como el calcio y el potasio. La presencia de canales de potasio de tipo
Kir o rectificadores de entrada rpida (poseen 1 poro y 2 dominios transmembrana: 1P/2TM)
denominados KIR 4.1 en la membrana del astrocito le permiten el rpido sifoneo del potasio desde
el neuropilo (sitio de relacin de los pies del astrocito con la neurona) hacia el pie perivascular o
periependimario. Los astrocitos constituyen el ms efectivo sistema de buffering espacial de pota-
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sio en el sistema nervioso. Cabe mencionar que los movimientos de potasio van acompaados de
desplazamientos de agua en el encfalo. No solo los canales catinicos de K+ estn relacionados
con el equilibrio hdrico en el cerebro, los astrocitos tambien poseen los denominados canales
anionicos regulados por volumen:VRACs. Estos participan en las respuestas adaptativas al aumen-
to de volmen en el astrocito. Estos canales permiten la salida de cloro del astrocito, junto a anio-
nes tales como glutamato, aspartato y taurina ante estmulos hipo-osmticos provenientes del
espacio extracelular. Estos canales VRACs tambien son activados por algn mecanismo oxidativo:
H2O2 o peroxinitrito (ONOOH-), por va de proteinquinasas dependientes de calmodulina como
la CaMKII por la proteinquinasa C ( PKC ) o tambien por va del GMP cclico. Dichas activacio-
nes se han observado en situaciones de isquemia reperfusin. Los estrgenos facilitan la apertura
de los VRACs, lo que explicara la mayor vulnerabilidad de la mujer ante el edema cerebral. En este
sentido la utilizacin del frmaco tamoxifeno resultara una medida til de neuroproteccin. Por el
contrario la hormona antidiurtica o vasopresina antagoniza la salida de taurina e interfiere con la
correccin de volumen en determinados modelos de edema cerebral. Los astrocitos pueden cap-
tar el glutamato liberado por las neuronas a traves de transportadores denominados EAAT1
(GLAST) y 2 (GLT-1), los que participan en la defensa contra el edema focal de causa isqumica. En
la siguiente figura puede observarse la liberacin de neuromediadores excitatorios como el gluta-
mato desde las neuronas, capaces de ligarse a sus receptores de tipo NMDA ( N-metil D-asparta-
to) y la captacin de los mismos por los astrocitos vecinos a traves de los canales o transporta-
dores GLAST y GLT-1. Tambin se observan los canales VRAC ya mencionados que se abren en
forma adaptativa al aumento de volumen en los astrocitos.
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observamos la existencia del cotransportador triple, el que se sabe que es estimulado por los cuer-
pos cetnicos, la hipoxia, la endotelina y la vasopresina a nivel microvascular, participando del
edema cerebral de la cetoacidosis diabtica en nios.
Osmoles idiognicos
Existen numerosas sustancias con capacidad osmtica en las neuronas, muchas de ellas son de
pequeo tamao y estructuralmente consisten en osmolitos orgnicos que participan en las res-
puestas adaptativas de volumen y a las que se ha denominado osmoles idiognicos. El 50% son ami-
nocidos y un 25 % corresponden a polioles. Participan en la regulacin del volumen celular en el
sistema nervioso y dado que su sntesis completa requiere unas 48 horas, se considera ese tiem-
po al necesario para clasificar a un transtorno de la osmolaridad cerebral en agudo o crnico. La
lista de osmolitos cerebrales es la siguiente: glutamato y su derivado aminado: glutamina,
taurina glicina y betana, a lo que se suman dos molculas que participan en la reserva ener-
gtica: la creatina y fosfocreatina, el mioinositol, la glicerofosforilcolina, glicerofos-
foriletanolamina, y las trimetilaminas.
El glutamato y el aspartato son aminocidos cidos ya que poseen dos grupos carboxlicos (dicar-
boxilatos), cumplen funciones como neuromediadores excitatorios y se liberan durante los episo-
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ves de los canales VRAC ante situaciones de hipoosmolaridad. Tambin activa receptores de glici-
na inhibiendo la vasopresina, es agonista del receptor GABA-A y resulta neuroprotectora ante la
toxicidad del amonio.
Entre los alcoholes, el mioinositol que es un hexaalcohol, juega un rol importante en las respues-
tas liberadoras de osmolitos al espacio extracelular frente a situaciones de hipoosmolaridad que
podran provocar el ingreso de agua a las neuronas. Asi como hemos visto que las neuronas libe-
ran mioinositol en un 25%, los astrocitos participan en una respuesta regulatoria de su volumen
eliminando iones tales como sodio (13%), potasio (29%) y cloro (19%) junto a aminocidos y mioi-
nositol (15%) como puede observarse en la figura
Acuaporinas (AQP)
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La vasopresina acta sobre sus receptores V1a, que inducen la expresin de acuaporinas AQP4 y
favorece la produccin de edema cerebral, la utilizacin del relcovaptan, un antagonista de la vaso-
presina mejora el edema cerebral.
La produccin de ratones knock out, deficientes en AQP4 ha dejado varias lecciones. Por un lado
se observ reduccin del edema cerebral, mejor sobrevida y evolucin neurolgica ante modelos
de intoxicacin acuosa (hiponatremia), ligadura de la arteria cerebral media (stroke inicial con
isquemia focal) y meningitis pero por el otro, peora en el edema de tipo vasognico tumoral y en
el stroke tardo (Manley et al Nature Med 2000,Papadopoulos et al FASEB 2004) .
En las neuronas pero no en la gla se han descripto canales de potasio que participan del eflujo de
potasio y perdida obligada de agua como mecanismos de regulacin de volumen a nivel cerebral
(disminucin regulatoria de volumen). Se los ha denominado K2P canales de potasio de dos poros
que eliminan potasio fuera de la clula (outward rectifying channels).Algunas isoformas, tales como
el TREK-1 y TRAAK-1 son afectados por las especies reactivas del oxgeno y xido ntrico y acti-
vados por el frmaco riluzole, considerado como un neuroprotector. Los K2P parecen estar invo-
lucrados en la apoptosis celular y podran intervenir en el dao de los oligodendrocitos en la mie-
linolisis, situacin que puede ocurrir como complicacin de la hiponatremia (disminucin del sodio
extracelular), o ms a menudo de su rpida correccin teraputica.
Neuroesteroides
De la misma forma que los esteroides suprarrenales, los neuroesteroides se sintetizan en el siste-
ma nervioso central a partir del colesterol, cuya cadena lateral extracclica es clivada por la enzi-
ma mitocondrial SCC (una citocromo oxidasa de tipo P450) que lo convierte en pregnenolona, el
precursor de la progesterona y de la dehidroepiandrosterona (DHEA). La progesterona disminuye
la expresin de la acuaporina AQP4 y junto con la alopregnenolona disminuyen la produccin de
citoquinas y mejoran el edema traumtico. Sin embargo en otro tipo de modelos como el del
edema cerebral por hiperamoniemia, la dehidroepiandrosterona (DHEA), la tetrahidroprogestero-
na, la pregnenolona y la tetrahidrodeoxi-corticosterona (THDOC) facilitan el edema cerebral a
traves de un efecto mediado por el receptor perifrico de benzodiazepinas (PTBR) localizado en
la membrana mitocondrial y que integra el denominado poro de transicin de permeabilidad mito-
condrial (MPTP) relacionado con procesos de apoptosis. La 5--hidroxiprogesterona se liga a
receptores GABArgicos sinpticos y extrasinpticos promoviendo el ingreso de cloro y la hiper-
polarizacin neuronal que conducen a la depresin de la actividad cortical.
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EDEMA CEREBRAL en la CETOACIDOSIS DIABTICA
en los NIOS
Si bien ocurre en menos del 1% de los nios en cetoacidosis diabtica, el edema cerebral es una
complicacin devastadora en este grupo. La mayora son nios ya tratados con insulina y la mor-
talidad asociada al edema cerebral puede alcanzar hasta el 90% de los casos en algunas series. Los
nios se encuentran deshidratados, exhiben hipocapnia y se ha descripto disminucin de la perfu-
sin hemtica del encfalo e isquemia cerebral.
Nicole Glaser de la universidad de Davis, California ha reportado los resultados de un anlisis
retrospectivo de 6977 nios con cetoacidosis diabtica en 10 centros en el NEJM en 2001. La inci-
dencia de edema cerebral fu de 0.9 %, y dej una elevada proporcin de secuelas neurolgicas
entre los sobrevivientes (27%). El desarrollo de edema cerebral habitualmente es atribudo a los
tratamientos con altas dosis de insulina y la administracin de elevados volmenes de bicarbona-
to en forma de lquidos hipotnicos. En general el edema ocurra entre 4-12 horas del inicio del
tratamiento. La autora enfatiz sobre la gravedad de la cetoacidosis, los niveles de uremia y las con-
secuencias del hipoflujo cerebral por hipocapnia.
El transportador inico denominado simportador triple Na+- 2Cl- -K+ localizado en el endotelio
microvascular de la barrera hemoenceflica est estimulado en estas circunstancias por los cuer-
pos cetnicos (acetoacetato y -hidroxibutirato), la hipoxia, la endotelina y la hormona antidiur-
tica. Recordemos que esta ltima es estimulante de la distribucin de acuaporinas, y tambien de su
expresin en las membranas celulares.
Los diurticos del tipo del asa de Henle son inhibidores del canal de cloro (simportador triple)
microvascular enceflico a las dosis de 7,5-30 mg / kg de peso, segn los trabajos del mismo grupo
de la Dra Nicole Glaser de la universidad de Davis, California. Ratas Sprague-Dawley transforma-
das en diabticas por estreptozotocina, que desarrollaban cetoacidosis diabtica y luego edema
cerebral fueron estudiadas mediante resonancia magntica. La bumetanida mejor el edema cere-
bral an en animales nefrectomizados, lo que excluye sus efectos renales y apoya sus efectos sobre
la microcirculacin cerebral.
Se puede concluir que la cetoacidosis diabtica en los nios pequeos es una situacin potencial-
mente grave, en la que la hipocapnia es un signo de alerta, en la que el edema cerebral puede detec-
tarse tempranamente por mtodos de resonancia magntica y en la que cumpliendo los preceptos
de una buena hidratacin, el uso de diurticos aparentemente una paradoja, puede contribuir en
su teraputica.
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sodio al 3 % durante 10 minutos para provocar un ascenso de la natremia rpido de 2 a 3 meq por
litro y disminuir el edema cerebral.
y dao cerebral. Los autores recomendaron incrementar la natremia unos 8 meq/L durante la hora
inicial mediante solucin salina hipertnica (ClNa 514 meq/L) o CO3HNa si la paciente presenta
convulsiones o dificultad respiratoria o solucin isotnica (ClNa 154 meq/L) si existe contraccin
de volumen. Si bien las hiponatremias crnicas no deberan presentar tanto edema cerebral por el
mayor tiempo de adaptacin y la presencia de atrofia cortical en muchas de las pacientes, es pro-
bable que la presencia de hipoxemia en este grupo de pacientes haya perturbado los mecanismos
adaptativos ya mencionados.
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manente 25 veces ms que el hombre o la mujer posmenopusica. En una reciente revisin Arieff
enfatiza que los factores relacionados con la gravedad de la encefalopata hiponatrmica son el
edema cerebral, la hipoxemia cerebral, el hipoflujo y el aumento de la presin intracraneana
En la hipoxia cerebral subyace vasoconstriccin cerebral y el compromiso de los mecanismos de
adaptacin (prdida de sodio desde la clula por accin de la bomba: Na-K ATPasa). En este lti-
mo mecanismo se ha descripto la accin de la vasopresina ms estrgenos, estimulado por la tes-
tosterona
cuada de ADH, parecen ser los factores que conducen a hiponatremia, edema cerebral y convul-
siones. Existen reportes de casos fatales en la literatura mdica por edema cerebral con hernia
amigdalina. El gnero femenino es un factor de riesgo que se asocia con los casos de edema cere-
bral fatal por MDMA. La hiponatremia suele presentarse unas seis horas luego de la ingestin de
extasis, pero en algunos casos se observa al da siguiente por lo que se la incluye como uno de los
fenmenos de hang over del uso de extasis.
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estado de hiperamoniemia de la insuficiencia heptica. La formacin de glutamina es un mecanis-
mo de detoxificacin del amoniaco y en los astrocitos existen ademas mecanismos anaplerticos
para reponer los productos intermediarios del ciclo de Krebs que se utilizan para la sntesis de glu-
tamina .
La hiperamoniemia se asocia con un aumento de la glutamina en los astrocitos, que ha sido inter-
pretada como el caballo de Troya en el edema cerebral por sus reconocidas acciones osmticas
capaces de atraer agua.
El glutamato es un conocido neuromediador de tipo excitatorio que ingresa a los astrocitos a tra-
ves de los transportadores aninicos EAAT-1 (GLAST) y EAAT-2 (GLT-1), cuya expresin se
encuentra disminuda. Las neuronas en cambio catabolizan la glutamina a glutamato por accin de
la glutaminasa y al ser liberado, el glutamato estimula receptores de tipo NMDA que facilitan la
entrada de calcio en las membranas postsinpticas en las que la bomba de sodio-potasio se ve exi-
gida y contribuye a la deplecin de ATP que ocurre en estas circunstancias. En los astrocitos se ha
descripto una mayor expresin de GLUT-1, el transportador de glucosa como as tambien una
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en los astrocitos. Se considera que el stress osmtico (edema osmtico y citotxico) y oxidativo
participan en forma integrada en la patogenia de la encefalopata heptica. El poro de transicin de
permeabilidad mitocondrial participa en procesos de apoptosis y uno de sus componentes integra-
les denominado receptor perifrico a las benzodiazepinas (PTBR) que interviene en su apertura es
activado por las ROS y las RNOS (especies reactivas del nitrgeno: peroxinitrito y dixido de
nitrgeno)
La activacin del receptor perifrico a las benzodiazepinas (PTBR) de las mitocondrias gliales, que
es un complejo proteico asociado a la sntesis y liberacin de neuroesteroides (interviene en el
transporte del sustrato:colesterol a la membrana interna). Los neuroesteroides tales como la preg-
nenolona, allopregnanolona y tetrahidrodeoxi-corticosterona (THDOC) poseen una accin agonis-
ta sobre el receptor central GABA-A. La accin depresora se produce por el ingreso de cloro a
traves de los canales asociados al receptor GABA-A similar a la acin de los sedantes (benzodia-
zepinas) en la encefalopata hepatica. Por otra parte, la glicina, a la que le cuesta entrar al astroci-
to por la expresin disminuda de sus transportadores GLYT-1 tambien participa de la apertura de
canales de cloro y contribuye a la depresin sensorial del coma heptico. En estos ltimos aos se
ha propuesto el tratamiento de distintos tipos de edema cerebral y particularmente del que acom-
paa al coma heptico con procedimientos de hipotermia. La hipotermia leve ha demostrado ate-
nuar la sobrerregulacin de los receptores benzodiazepnicos astrocitarios y prevenir el edema
cerebral en la insuficiencia heptica. Recordemos que ante otras situaciones de edema cerebral, tal
como el que sucede tras un paro cardaco tambien se utilizan estrategias de hipotermia utilizando
infusiones de solucin salina endovenosa a 4C en dosis de 30-40 ml/kg de peso en 30 minutos
antes que transcurran 2 horas del evento. Se intenta disminuir la temperatura corporal a 32-34C
durante 12 a 24 horas.
CONCLUSIONES FINALES
En la homeostasis del agua, de los electrolitos y de los osmolitos orgnicos dentro del encfalo se
debe guardar un delicado equilibrio, y el tiempo juega aqu un papel importante. La edad se trans-
forma en un real rbitro de las proporciones, y el sexo cumple un rol capital en relacin al juego
de las hormonas sobre determinados canales y sistemas de transporte. El metabolismo celular
influye y es a su vez notablemente influido por sistemas hormonales locales, el flujo sanguneo y la
oxigenacin, en la regulacin del desplazamiento del agua dentro de una cmara inexpansible.
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