ANADOLU NVERSTES ECZACILIK

FAKLTES FARMASTK KMYA II

DERS NOTLARI II. BLM

KALP-DAMAR SSTEM
LALARI

FARMASTK KMYA ANABLM DALI

MART 2006
 PERFERK SNR SSTEMNE ETKL LALAR

Periferik sinir sistemi, otonomik ve somatik sinir sistemlerinin afferent (duyu) ve

efferent (motor) nronlarndan olumutur. Vejetatif, viseral, otonomik veya istemsiz sinir
sistemi olarak da adlandrlan otonomik sinir sistemi iskelet kas hari vcuttaki hemen hemen
btn dokular uyarr. Otonomik impulslar vcuda otonomik sinir sistemini oluturan
sempatetik ve parasempatetik sistemler araclyla tanr. Her iki sistem de pregangliyonik
ve postgangliyonik sinirlerden oluur. Sempatetik sinir ucundaki nrotransmitter
noradrenalin, parasempatetik sinir ucundaki nrotransmitter ise asetilkolindir. Periferik sinir
sisteminde etkili ilalar etkilerini bu nrotransmitterler zerinden gsterir. Sempatetik ve
parasempatetik sistemler birbirinin tamamlaycs olmakla birlikte genellikle zt etkiler
gsterirler. Bu ilalar 4 ana balk altnda incelenirler

1)Adrenerjik ilalar=Sempatomimetik=Adrenomimetik=Sempatik aktivite stimlasyonu

2)Antiadrenerjik ilalar=Sempatolitik=Adrenerjik bloker= inhibisyonu
3)Kolinerjik ilalar=Parasempatomimetik=Asetilkoline benzer etki=Parasemp. akt. stim.
4)Antikolinerjik ilalar=Parasempatolitik=Parasempatik aktivite inhibisyonu

ADRENERJK LALAR

Otonomik sinir sisteminde sinir ucu ile efektr organ arasndaki nrotransmitterin
noradrenalin olduu ksm Adrenerjik sinir sistemi olarak tanmlanr. Adrenerjik ilalar
farmakolojik ve teraptik etkilerini, periferde otonomik sinir sisteminin sempatetik
komponentlerin aktivitelerini arttrmak veya azaltmak suretiyle gsteren
bileiklerdir.Sempatik sinir aktivitesinin stimlasyonuna benzer ekilde etki gsteren
bileikler sempatomimetikler, adrenomimetik veya adrenerjik stimlanlar olarak, sempatik
aktiviteyi azaltanlar ise sempatolitik , antiadrenerjik veya adrenerjik blokrler olarak
tanmlanr.

Adrenerjik nrotransmitterler

Otonomik sinir sistemindeki adrenerjik sinirler postgangliyonik sempatetik sinirlerdir.

Postganglionik sempatetik nronlardan salnan nrotransmitter sempatetik sinir uyarmnn bir
sonucu olarak noradrenalindir. Noradrenalin, sempatetik sinir ularndan sinaptik bolua
salnmn takiben efektr organ hcrelerindeki spesifik postsinaptik reseptrlerle etkileir.
Norepinefrinin efektr organ hcrelerindeki adrenerjik reseptrlerle etkilemesi organ ya da
dokunun karakteristii olan fizyolojik cevabn balamasna neden olur.
Adrenalin de endojen adrenerjik bir transmitterdir fakat noradrenalinde olduu gibi
periferik sempatetik sinir ularndan salnmaz. Adrenalin adrenal medullada sentezlenir,
depolanr ve salnr.Dolamla eitli organ ve dokulara dalp etkisini adrenerjik
reseptrlerle etkileerek gsterir.
Noradrenalin ve Adrenalin kateolaminler olarak bilinen bir kimyasal grubun
yeleridir.

HO HO CHCH2NH2 HO CHCH2NHCH3
HO HO OH HO OH
Kateol Noradrenalin Adrenalin

2
Sempatomimetikler (Adrenerjik Reseptr Agonistleri ) ve Etki Mekanizmalar

Sempatomimetik ajanlar etki mekanizmalarna gre direkt etkili, indirekt etkili, karma
etkili bileikler olarak 3 snfta incelenirler.

1. Direkt etkili sempatomimetikler : Noradrenalin ve adrenalin gibi davranarak

adrenerjik reseptrlerle dorudan etkileirler ve sempatomimetik cevabn ortaya
kmasna yol aarlar.Adrenerjik agonistler olarak da tanmlanabilen bu bileikler,
uyarlan reseptre bal olarak -sempatomimetikler ve - sempatomimetikler olarak
snflandrlrlar.
2. ndirekt etkili sempatomimetikler : Bu bileikler sinaps boluundaki noradrenalin
miktarn, vezikllerden salnmn salamak yada sinaps boluundan geri alnmn
inhibe etmek sureti ile arttrrlar.ndirekt etkili ajanlarn etkisi ile salnan noradrenalin
daha sonra reseptrleri aktive ederek cevabn olumasn salar.
3. Karma etkili sempatomimetikler : Karma etki mekanizmasna sahip bileikler ise
hem dorudan adrenerjik reseptrlerle etkileirler hem de noradrenalin salnmna yol
aarlar.

Snflandrlmalar : Sempatomimetik bileikler, kimyasal yaplarna gre aadaki gibi

snflandrlr.

1) Kateolaminler ( Feniletanolaminler, feniletilaminler) ve ilgili bileikler.

2) midazolin trevleri
3) Alifatik aminler
4) Asetamit trevleri

1. Kateolaminler ( Feniletanolaminler, feniletilaminler) ve ilgili bileikler

Noradrenalin+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminoetanol

HO CHCH2NH2
HO OH

Noradrenalin koroner arterler hari genel bir vazokonstriksiyona yol aar ve bu

nedenle sistolik ve diastolik kan basncnn artmasna neden olur. ntestinal ve broniyal
kaslarda zayf bir gevetici etkisi vardr.Ayrca kan glkoz dzeyinde hafif bir arta neden
olmaktadr.Bileik vozokonstriktif etkisi nedeniyle, lokal olarak kanamay durdurmak iin,
lokal anesteziklerle kombine halde, akut hipotansif durumlarda ve okta ayrca hipotansiyon
ve kalp krizinde yardmc olarak kullanlr.

Sentezi :

HO ClCOCH2Cl HO COCH2Cl 1. NH3 HO CHCH2NH2

HO HO 2. H2 HO OH

3
 Kateolun kloroasetil klorr ve alminyumklorr ile reaksiyonu sonucu elde edilen
3,4-Dihidroksifenailklorr nce amonyakla muamele edilerek amin trevi kazanlr daha
sonra bu trevin redksiyonu sonucu noradrenalin elde edilir.

Adrenalin+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-(metilamino) etanol

HO CHCH2NHCH3
HO OH
Adrenalin

Lokal kullanm snrl olmakla beraber hemoroji tedavisinde ve nazal dekonjestan

olarak sklkla kullanlmaktadr. Kullanm yerlerinden biriside lokal anesteziklerin etkisini
arttrmaktr.Ayrca intestinal ve broniyal dz kaslarn gevemesine yol aar.Bu nedenle
astmda ve anafilaktik reaksiyonlarda intravenz yolla verilerek bron kaslarnn gevemesini
salar. Yksek dozlarda verildiinde, damarlarn kaslmas ve periferik direncin artmas
nedeni ile diastolik kan basnc artar.Adrenalin kalpte pozitif inotropik ve kronotropik etki
oluturur.

Sentezi :

HO ClCOCH2Cl HO COCH2Cl CH3NH2 HO COCH2NHCH3

HO HO HO

Pd / H2 HO CHCH2NHCH3 (+)-Tartarik asit

L-Adrenalin
HO OH ( Etkin rasemat)
DL-Adrenalin (rasemik karm)

Kateolun kloroasetil klorr ve alminyumklorr ile reaksiyonu sonucu elde edilen

3,4-Dihidroksifenailklorr nce metilamin muamele edilerek amin trevi kazanlr daha
sonra bu trevin redksiyonu sonucu Adrenalin rasemik karm sonucu elde edilir. (+)-
tartarik asit vastasyla rasemik ayrm gerekletirilerek etkin rasemat olan L-Adrenalin elde
edilir.

Noradrenalin ve Adrenalin biyosentezleri :

CH2CHNH2 Tirozin hidroksilaz HO CH2CHNH2 Aromatik aminoasit

HO COOH HO COOH
dekarboksilaz
Tirozin L-Dopa

Feniletanolamin HO CHCH2NHCH3
HO CH2CH2NH2 Dopamin hidroksilaz HO CHCH2NH2
HO OH N- metil transferaz HO OH
HO
Dopamin Noradrenalin Adrenalin

4
Dipivefrin hidroklorr+ :1-(3,4-Dipivaloiloksifenil)-2-metilaminoetanol

(CH3)3CCOO CHCH2NHCH3
(CH3)3CCOO OH

Glokom tedavisinde kullanlr.

Sentezi:

HO ClCOCH2Cl HO COCH2Cl CH3NH2 HO COCH2NHCH3

HO AlCl3 HO HO

(CH3)3CCOCl H2 , Pd-C (CH3)3CCOO CHCH2NHCH3

(CH3)3CCOO COCH2NHCH3
HClO4 (CH3)3CCOO (CH3)3CCOO OH

Adrenalin sentezine benzer ekilde kateolun kloroasetil klorr ve alminyumklorr

ile reaksiyonu sonucu elde edilen 3,4-Dihidroksifenailklorr nce metilamin muamele
edilerek amin trevi kazanlr daha sonra bu trev zerindeki hidroksil gruplarnn pivaloil
klorrle esterletrilmesi ile kazanlan bileiin redksiyonu sonucu dipivefrin elde edilir.

zoproterenol+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol

HO CHCH2NHCH(CH3)2
HO OH

Broniyel astmda ortaya kan bronkospazmn giderilmesinde kullanlr.

Sentezi :

HO ClCOCH2Cl HO COCH2Cl 1. H2NCH(CH3)2 HO CHCH2NHCH(CH3)2

HO HO 2. H2 HO OH

Fenilefrin+ : (-)-1-(m-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

HO CHCH2NHCH3
OH

Etki sresi adrenalinin iki katdr.Vazokonstriktr etkilidir.Mukoz membrana

uygulandnda kan damarlarn bzerek demi ve terlemeyi azaltr.Ayrca midriyatik olarak
da kullanlr.Direkt etkili bir -reseptr agonistidir.

5
Sentezi :

NO2 NO2 NH2

HNO3 Selektif redksiyon
BrCH2COCl
H2SO4
COCH2Br COCH2Br

OH OH OH
HNO2 CH3NH2 H2

Hidroliz
COCH2Br COCH2NHCH3 CHCH2NHCH3
OH

Benzenin nitrolanmas sonucu elde edilen nitrobenzen bromoasetil klorrle aillenerek

3-Nitrofenailbromr elde edilir. Bu trevin redksiyonu ve takiben hidrolizi sonucu 3-
Hidroksifenailbromr elde edilir. Bileiin metilaminle reaksiyonu sonu elde edilen amin
trevinin redksiyonu ile fenilefrin elde edilir.

Metaproteranol+ : 1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol

HO

COCH2NHC3H7

HO

zoproterenol gibi rasemik karm halinde kullanlr. Oral yolla verildiinde

izoproterenolden daha etkilidir.Broniyal astm tedavisinde tablet, urub ve inhalasyon
formlar eklinde kullanlr.

Sentezi :

CH3O CH3O CH3O

Br2 C3H7NH2
COCH3 COCH2Br COCH2NHC3H7

CH3O CH3O CH3O

HO
HBr
COCH2NHC3H7

HO

6
Albuterol +: 2-(Tertbutilamino)-1-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)etanol

HOCH2

HO CHCH2NHC(CH3)3
OH

Bileik bir ok lkede salbutomol adyla bilinen bir bronkodilatrdr. nemli

derecede bronkodilatasyon ve olduka dk kardiyak stimlasyon yapan bir 2-seici
adrenerjik agonisttir.

Sentezi :

CH3OOC CH3OOC
BrCH2COCl CH2NHC(CH3)3
HO HO COCH2Br

CH3OOC HOCH2
CH2 LiAlH4 CH2
HO COCH2NC(CH3)3 HO CHCH2NC(CH3)3
OH

HOCH2
Pd / H2
HO CHCH2NHC(CH3)3
OH

2-Hidroksibenzoatn bromoasetil klorrrle aillenmesi sonucu elde edilen

fenailbromr trevinin tersiyerbutilbenzilaminle reaksiyonu sonucu elde edilen bileik nce
lityumalminyum hidrr daha sonra katalitik hidrojenazosyon ile redksiyona uratlarak
Albuterol elde edilir.

Terbutalin+ : 1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-(tertbutilamino) etanol

HO

CHCH2NHC(CH3)3
OH
HO

Bileik broniyal astmda kullanlan bir 2-seici adrenerjik agonisttir.

7
Sentezi :

C6H5CH2O C6H5CH2O
Br2 (CH3)3CNHCH2
COCH3 COCH2Br

C6H5CH2O C6H5CH2O

C6H5CH2O HO
Pd / H2
COCH2NC(CH3) CHCH2NHC(CH3)3

CH2 OH
C6H5CH2O HO

3,5-Dibenziloksiasetofenonun bromlanmasyla elde edilen fenail bromr trevinin

tersiyerbutilbenzilaminle reaksiyonu sonucu elde edilen bileik redksiyona uratlarak
terbutalin elde edilir.

Dopamin+ : 3,4-Dihidroksifeniletilamin

HO

HO CH2CH2NH2

Dopamin noradrenalin biyosentezinde prekrsrdr. ok tedavisinde kullanlr.

Kateolaminlerin tersine kalpte kronotropik etki oluturmad dozlarda bbreklere kan
akmn attrr.Bu dozun stnde verildiinde dopamin kalpteki reseptrleri uyararak kalp
verimini arttrr.Dopaminin renal kan damarlarnda oluturduu vazodilatasyon -
reseptrlerden ziyade spesifik dopaminerjik reseptrler zerindeki etkisinden
kaynaklanmaktadr.

Sentezi :

CH3O CH3O CH3O

HCHO/HCl KCN
CH3O CH3O CH2Cl CH3O CH2CN

CH3O HO
Raney Ni HBr
CH3O CH2CH2NH2 HO CH2CH2NH2

8
 Bileiin sentezi veratrolden hareketle gerekletirilir. Veratrol ilk aamada
formaldehit ve hidroklorikasitle reaksiyona sokularak klorometil trevine dntrlr.
Bileik potasyum siyanrle muamele edildikten sonra redklenerek 3,4-
Dimetoksifeniletilamin elde edilir. Son aamada Hidrobromik asit kullanlarak dopamin
sentezlenir.

Efedrin+ : (-)-eritro-2-(Metilamino)-1-fenilpropanol

OH NHCH3
CH3
H H

Yapsnda 2 tane asimetrik karbon atomu bulunduundan drt tane enansiyomeri

vardr bunlardan eritro rasemat efedrin treo rasemat ise psdoefedrin olarak
tanmlanr.Efedrin fizyolojik etkileri bakmndan adrenalini taklit eder.Ancak kan basncn
arttrc etkisi ve lokal vazokonstriktr etkisi epinefrinden daha uzun srelidir.Alerjik
hastalklar, souk algnl, hipoansif durumlar ve narkolopside kullanlr.

Sentezi :

CH3CH2COCl C5H11ONO H3O+

COCH2CH3 COCCH3 COCOCH3
AlCl3
N-OH
CH3NH2 , H2/Pt
Rasemik Efedrin

Benzenden propiyonil klorr ve alminyum klorr ile elde edilen propiyofenonun

izoamilnitrille muamelesi sonucu oksim trevi kazanlr. Bu trevin hidrolizi ile elde edilen -
dikarbonil bileii metilamin varlnda katalitik hidrojenasyona tabi tutularak rasemik
efedrin kazanlr.

Stereoselektif Sentezi :

CH3CHO OH NHCH3
CH3NH2, H2/Pt
CHO CHCOCH3 C C CH3
OH H H
L-(-)-Efedrin

Psdoefedrin+ : (+)-treo-2-(Metilamino)-1-fenilpropanol

H NHCH3
CH3
OH H

9
Fenilpropanolamin+ : 1-Fenil-2-aminopropan

NH2
CHCHCH3
OH

Vazopresr ve santral stimlan etkilidir. Nazal dekonjestan olarak kullanlr.

Sentezi :

NH2
CH3CHO NH3
CHO CHCOCH3 CHCHCH3
OH OH

Mefentermin+ : 2-Metilamino-2-metil-1-fenilpropan

CH3
CH2CNHCH3
CH3

Akut hipotansif durumlarda damar bzc etkisi nedeniyle parenteral olarak kullanlr.
Mefentermin etki sresi uzun olan indirekt etkili bir sempatomimetiktir. tah azaltc olarak
da teraptik nemi vardr.

Sentezi :

CH3CHNO2
CH3 Ni / H2
CHO CHC(CH3)2NO2 CHC(CH3)2NH2
OH

CHO CH3X +
CHC(CH3)2N=CH CHC(CH3)2N=CH .X-
CH3
H2O CH3
CH2CNHCH3
CH3

10
Metaraminol+ : 1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol

HO
CH3
CHCHNH2
OH

Bileik, cerrahi operasyon sresince grlen tansiyon dklklerinde, genel veya

spinal anestezi altndaki hastalarda kan basncn dzeltmek iin , travma, septisemi ve
enfeksiyoz hastalklarla, ilalarn neden olduu istenmeyen reaksiyonlar sonucu gelien ok
tedavisinde kullanlr.

Sentezi :

HO CH3OCO CH3OCO
(CH3CO)2O CH3CHO
CHO CHO CHCOCH3
Fermantasyon
OH
HO
NH3 , Pd/H2 CH3
CHCHNH2
OH

Hidroksiamfetamin+ : p-(2-Aminopropil)fenol

HO CH2CHCH3
NH2

Midriyazis oluturmak iin atropinle beraber kullanlr.Nazal mukozay bzc

zellii vardr.

Sentezi :

CHO CH=CCH3 CH2COCH3 CH2CHCH3 CH2CHCH3

NO2 NH2 NH2
C2H5NO2 Fe/HCl 1. H2NOH HI

2. H2

O-CH3 O-CH3 O-CH3 O-CH3 OH

11
zoetarin+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminobutanol

HO
NHC3H7
HO CHCHC2H5
OH

Broniyal astm tedavisinde kullanlan 2-seici adrenerjik agonist bir bileiktir.

Sentezi :

C6H5CH2O C6H5CH2O
Br C3H7NH2
Br2
C6H5CH2O COC3H7 C6H5CH2O COCHC2H5

C6H5CH2O HO
NHC3H7 NHC3H7
Pd/H2
C6H5CH2O COCHC2H5 HO CHCHC2H5
OH

Etilnorepinefrin+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminobutanol

HO
NH2
HO CHCHC2H5
OH

Gl bir -Adrenerjik stimlandr. Astm tedavisinde kullanlmaktadr.

Metoksamin+ : 1-(2,5-Dimetoksifenil)-2-aminopropanol

CH3O
NH2
CHCHCH3
OH
CH3O

Vasopresr etki gsteren sempatomimetik bir amindir.Ventrikl hzn azaltr.Cerrahi

operasyonlar srasnda arteriyel kan basncn dzeltmek iin kullanlr. Ayrca, miyokardiyal
okta ve travma ve cerrahi ile gelien dier hipotansif durumlarda kullanlr.

12
Sentezi :

CH3O
CH3O CH3O
NaNO2/H2SO4 H2 / Pd,HCl NH2
COCH2CH3
CH3OH COCH2CH3 H2 /PtO CHCHCH3

CH3O OH
CH3O CH3O

Metoksifenamin+ : 2-Metilamino-1-(2-metoksifenil)propan

CH3
CH2CHNHCH3

O-CH3

En nemli etkisi, bronkodilatasyon ve dz kas inhibisyonudur.

Dobutamin+ : 3,4-Dihidroksi-N-[3-(4-hidroksifenil)-1-metilpropil]--feniletilamin

HO
CH3
HO (CH2)2NHCH(CH2)2 OH

Dobutamin, kardiyak 1-reseptrler zerinde nemli agonist etkisi olan bir

kateolamindir.Kalp yetmezliinde kullanlr.

Sentezi :

HO
O HO
CH3
Pd/H2
HO (CH2)2NH2 + CH3C(CH2)2 O-CH3 HO (CH2)2NHCH(CH2)2 O-CH3

HO
CH3
CH3COOH
HO (CH2)2NHCH(CH2)2 OH
HBr

Dopamin nce 4-(4-Metoksifenil)butan-2-on ile reaksiyona sokulur redktf

aminasyonun ardndan asetik asit ve hidrobromik asit etkisiyle dobutamin elde edilir.

13
zoksuprin+ : 1-(4-Hidroksifenil)-2-(1-metil-2-fenoksietilamino)propanol

CH3 CH3
HO CHCHNHCHCH2O
OH

Periferik vaskler hastalklarda ve serovaskler yetmezlikte kullanlan bir

vazodilatrdr.

Sentezi :

CH3 CH3 CH3

HO CHCHNH2 + CH3CHCH2O HO CHCHNHCHCH2O
OH Br OH

Nilidrin+ : 1-(4-Hidroksifenil)-2-(1-metil-2-fenilpropilamino)propanol

CH3 CH3
HO CHCHNHCHCH2CH2
OH

Bileiin Periferik vazodilatr etkisi vardr, ekstremitelerde oluan damar

hastalklarnda kullanlr.

Ritodrin+: 1-(4-Hidroksifenil)-2-[2-(4-hidroksifenil)etilamino)propanol

CH3
HO CHCHNHCH2CH2 OH
OH

Prematr dklerini ve ar rahim aktivitesine bal olarak ortaya kan fetal

skntlar nlemek iin Hidroklorr tuzu eklinde kullanlr.

14
Sentezi :

Br2
CH2O COCH2CH3 CH2O COCHCH3
Br

H2NCH2CH2 OCH2C6H5 CH3

HO COCHNHCH2CH2 OCH2C6H5
N(C2H5)3

CH3
H2, Pd-C
HO CHCHNHCH2CH2 OH
OH

4-Benziloksipropiyofenonun bromlanmasyla elde edilen 4-Benziloksi-2-

bromoprofiyofenon trietil amin varlnda 2-(4-Benziloksifenil)etilaminle reaksiyona sokulur.
Elde edilen rnn redksiyonu ile ritodrin kazanlr.

Oktopamin+ : 1-(4-Hidroksifenil)-2-aminoetanol

HO CHCH2NH2
OH

Vazopresr etkilidir.

Sentezi :

AlCl3 Ni / H2
HO + NCCH2NH2 . HCl HO COCH2NH2

HO CHCH2NH2
OH

Sinefrin+ : 1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

HO CHCH2CH2NH2
OH
Vazopresr etkilidir.

15
Sentezi :

HO COCH3 + COCl COO COCH3

Br2 CH3NH2
COO COCH2Br HO COCH2NHCH3
H3O+

H2
HO CHCH2CH2NH2
OH

2. midazolin trevleri

nemli baz adrenerjik agonistler imidazolin trevidir. midazolin halkasnn 2-

reseptr aktivitesi vardr.ki numaral konumdan sbstite olmu baz imidazolinler
nonspesifik ve alerjik konjuktivit ile sinzit ve nazofaranjitte lokal dekonjestan olarak
kullanlr.

N
R
N
H

Bileik R

CH2
+
Nafazolin
2-(1-Naftilmetil)-2-imidazolin

NH
+
Tramazolin
2-[(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-2-imidazolin

Tetrahidrazolin+
2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolin

Fenoksazolin+ OCH2
2-(o-izopropilfenoksimetil)-2-imidazolin
CH(CH3)2

16
Ksilometazolin+ CH3
2-(Tertbutil-2,6-dimetil)benzil-2-imidazolin
(CH3)3C CH2

CH3
HO CH3
+
Oksimetazolin
2-(Tertbutil-2,6-dimetil-3-hidroksi)benzil-2-imidazolin (CH3)3C CH2

CH3

Cl
+
Klonidin
2-(2,6-Diklorofenilamino)-2-imidazolin NH

Cl

Nafazolin+ ve Fenoksazolin+ Sentezi :

H
C2H5OH / HCl H2N(CH2)2NH2 N
R-CH2CN R-CH2C-OC2H5 . HCl R-CH2
NH N

Nafazolin+ Sentezi :

H
C2H5OH / HCl H2N(CH2)2NH2 N
CH2CN CH2C-OC2H5 . HCl CH2
NH N

1-Naftelenasetonitrilin etanol ve hidroklorik asit ile muamelesi sonucu kazanlan

imidat hidroklorrn etilen diamin ile kondenzasyonu sonucu elde edilir.

Ksilometazolin+, Oksimetazolin+ ve Tetrahidrazolin+ Sentezi :

H
CS2 N
Ar-CH2CN + H2N(CH2)2NH2
-NH3
Ar-CH2
N

Uygun aromatik asetonitril trevi ile etilen diaminin karbonslfrl ortamda

kondenzasyonu sonucu uygun imidazolin trevi elde edilir.

17
Tramazolin+ ve Klonidin+ Sentezi :

S SCH3 H
NH4SCN CH3I H2N(CH2)NH2 N
R-NH2 R-NHCNH2 R-NHC=NH2+I - R-NH
N

Klonidin+ Sentezi :

Cl Cl Cl
S SCH3
NH4SCN CH3I + H2N(CH2)NH2
NH2 NHCNH2 NHC=NH2 I

Cl Cl Cl

Cl H
N
N
H
N
Cl

2,6-Dikloroanilin ile amonyum tiyosiyanat reaksiyona sokularak N-2,6-Diklorofenil

tiyore elde edilir. Oluan bileik metil iyodr ile S-Metilizotiyuronyum trevine
dntrlr. Son aamada ise etilendiamin ile imidazolin halkas kapatlr.

3. Alifatik aminler

Propilhekzedrin+ : 1-Siklohekzil-2-metilaminopropan

CH3
CH2CHNHCH3

Vazokonstriksiyon oluturur. Nazal membran zerinde dekonjestan etkisi vardr. Bu

nedenle souk algnl, alerjik rinit ve sinzitte gelien nazal konjestiyonun semptomatik
tedavisinde kullanlr.

Sentez :

CH3 CH3
PtO2 / H2
CH2CHNHCH3 . HCl CH2CHNHCH3

1-Fenil-2-metilaminopropann redksiyonu sonucu elde edilir.

18
zomethepten+ : 2-Metilamino-6-metil-5-hepten

(CH3)2C=CHCH2CH2CHCH3
NHCH3
Migren arlarnn tedavisinde kullanlr.

Sentezi :

(CH3)2C=CHCH2CH2COCH3 + CH3NH2 (CH3)2C=CHCH2CH2CCH3

NCH3
Ni / H2
(CH3)2C=CHCH2CH2CHCH3
NHCH3

2-Metil-6-okso-2-hepten ile metil aminden oluan if baznn katalitik

hidrojenazasyonu sonucu elde edilir.

4. Asetamit trevleri :

Midodrin+ : 2-Amino-N-[-2-(2,5-dimetoksifenil)-2-hidroksietil]asetamit

O-CH3

COCH2NHCOCH2NH2
OH
CH3-O

Bir n ilatr. Organizmada amit grubunun hidroliz olmasyla aktif forma dnr.
Etki sresi uzundur ve hipotansiyon tedavisinde kullanlr.

Sentezi :
O-CH3 O-CH3 O-CH3
Br2 (CH2)6N4
COCH3 COCH2Br COCH2NH2

CH3-O CH3-O CH3-O

O-CH3 O-CH3
ClCOCH2Cl NaN3
COCH2NHCOCH2Cl COCH2NHCOCH2N3

CH3-O CH3-O
O-CH3
NaBH4
CHCH2NHCOCH2NH2
Pd / C
OH
CH3-O

19
 Bileiin sentezine 2,5-Dimetoksiasetofenonun bromlanmas ile balanr. Elde edilen
2,5-Dimetoksifenail bromr hekzametilentetramin ile muamele edilerek amin trevi
kazanlr. Bu bileiin kloroasetilklorrle ailasyonu sonucunda kazanlan trev nce sodyum
azidr ile daha sonra sodyum borohidrr ile reaksiyona sokularak midodrin sentezi
tamamlanr.

Mstahzarlar:

Dipivefrin HCl: Propine (Abdi brahim)

Dobutamin: Dobutrex (Lilly), Sterile Dobutamine HCl Concentrate (Filiz)
Dopamin: Dopamine Fresenius (Fresenius Kabi), Dopmin (Drogsan), Giludop (Dr. F. Frik), Strong
Sterile Dopamine HCl (Filiz)
Efedrin: Antiastm (ztrk), Antibeksin (Fako), Artu (Gnsa), Asthmadol (Bozok), Brodil (Sanovel),
Broksin (Abdi brahim), Brox (lasan), Codeinal (Zambo), Defeks (Berk Farma), Dorfan-CF
(Akdeniz), Efedrin (Biosel), Efedrin-Arsan (Hsn Arsan), Efedrin-Grsoy (Grsoy), Efetal (Atabay),
Eupnase (Bilim), Fenasthma (Biokem), Hemoralgine (Atabay), Latusin (Sano), Metorfan (Biosel),
Neofedrin (Akdeniz), Neo-Jucodine (Biosel), Neo Sedeks (.E. Ulagay), Pedrin (Aroma), Pereks
(Kurtsan), Radyocodin (Radyum), Sulfarhin (Santa Farma), Zambo (Zambo)
Epinefrin (adrenalin): Adrenalin (Biofarma), Adrenalin (Biosel), Adrenalin (Drogsan), Adrenalin
(Gneyman), Jetokain (Adeka), Ultracain-DS (Aventis Pharma), Xylestesin-A (Adeka)
Fenilefrin HCl: Blephamide Liquifilm (Abdi brahim), Coldeks (Deva), Corsal (.E. Ulagay), Deflu
(Yeni), Dristan (Wyeth), Fenilefrin (Sanovel), Forza (Ali Raif), Mydfrin (Alcon), Nostil (Deva),
Peditus (lsan), Rhinopront (Abdi brahim), Rhinotussal (Abdi brahim), Rinosil (Akdeniz), Theraflu
forte (Novartis), Wintus (lsan)
zomethepten HCl: Octenyl (stanbul), Octinum (Abbott)
Ksilometazolin HCl: Naze (Yeniehir), Naze mikrodozrl (Yeniehir), Naze peatrik (Yeniehir),
Otrivine (Novartis), Rinizol (Biokem), Rynacrom-Compound (Eczacba), Xylo-Cornod (Biem),
Zolin (Biosel)
Nafazolin: Alergoftal (Alcon), Deltarhinol (Aventis Pharma), Enflucide (Yeniehir), Rinomisin
(Yavuz), Sulfarhin (Santa Farma)
Oksimetazolin HCl: Burazin (Kurtsan), liadin (Santa Farma), Oksinazal (Eczacba)
Propilhekzedrin: Maliasin (Abbott),
Psdoefedrin Slfat: Clarinase (Schering Plough)
Psdoefedrin HCl: Actidem (Glaxo SmithKline), Actifed (Glaxo SmithKline), A-ferin sinus (Hsn
Arsan), Benafed (Pfizer), Benical Bronkar (Nobel), Bronkar-A (Nobel), Cirrus (UCB), Deksan (Deva),
Dolorin-Cold (Dinsa), Dorfan Akdeniz), Duact (Glaxo SmithKline), Eksofed (Hsn Arsan), Eksofed
ekspektoran (Hsn Arsan), Katarin fort (Biofarma), Rinogest (Sanovel), Sudafed (Glaxo
SmithKline), Sudafed ekspektoran (Glaxo SmithKline), Theraflu P (Novartis), Tussifed (Glaxo
SmithKline), Tylol Hot (Nobel), Vermidon Cold (Nobel), Vicks Madinait (Eczacba), Vicks
Vapodry (Eczacba)
Ritodrin: Pre-Par (Eczacba)
Salbutamol: Airomir (Medsan), Butovent (Chiesi), Clenil Kompoze (Chiesi), Combivent (Boehringer
Ingelheim), Salbulin (Medsan), Salbutam-SR (Nobel), Salbutol (lsan), Ventide (Glaxo SmithKline),
Ventodisks (Glaxo SmithKline), Ventolin (Glaxo SmithKline), Volmax (Glaxo SmithKline)
Terbutalin Slfat: Bricanyl (AstraZeneca), Bricanyl durules (AstraZeneca), Bricanyl Turbuhaler
(AstraZeneca),
Tetrahidrozolin: Burnil (Kurtsan), Efemoline (Novartis), Eye-Visol (Bilim), Ophta (Biosel), Visine
(Pfizer), Zenkain (Gnsa)

20
 ANTADRENERJK LALAR

Antiadrenerjik ilalar (Adrenerjik bloke edici ilalar, Sempatolitikler), sempatetik

stimlasyonu inhibe eden veya sempatomimetik ilalarn oluturduu etkileri bloke eden
ilalardr.Alt grup altnda toplanrlar.

1. -Adrenerjik bloke edici ilalar,

2. -Adrenerjik bloke edici ilalar,
3. -Adrenerjik bloke edici etkileri olan -blokrler,
4. Yalanc kateolamin transmiterleri
5. Adrenerjik nron bloke edici ilalar,
6. Dopamin antagonistleri

Adrenerjik bloke edici ilalar etkilerini u ekillerde gsterirler:

Gerek gerekse bloke edici ilalar, sempatomimetik reseptrlerle etkileerek - ve

-reseptr uyarsn bloke ederler.
Noradrenalin sentezinde rol oynayan enzimleri inhibe ederler. rnein ; Metildopa ve
tirozin srasyla dopa dekarboksilaz ve tirozin hidroksilaz inhibe eden bileiklerdir.
Noradrenalinin sempatetik sinir ucunda depoland vezikllerden salnmn
engelleyerek etki ederler bunlar adrenerjik nron bloke edici ilalar olarak
tanmlanmtr.
Kateolamin depolanmas ile etkileerek etki ederler. Rezerpin ile temsil edilen bu
gruptaki bileikler antihipertansif ilalar bahsinde ayrntl olarak ele alnmtr.

1. -Adrenerjik bloke edici ilalar

En nemli etkileri, damar yataklar zerindeki sempatik tonusu kaldrp vazodilatasyon

ve buna bal hipotansiyon yapmalardr.Bu bileiklerin kalp zerinde belirgin bir direkt
etkileri yoktur. Fakat iki nemli indirekt etkiye sahiptirler ;

Kalpteki sempatik tonusu arttrrlar

Kalpteki adrenerjik sinir ularnn presinaptik 2-adrenerjik reseptrlerini bloke
ederek, salverilen nor adrenalinin miktarn arttrabilirler.

-Adrenerjik reseptr blokrleri alt grup altnda incelenebilir.

1. Ergot alkaloidleri
2. -Haloalkilaminler
3. midazolinler
4. Kinazolin trevleri
5. Hidrazinonaftalazin yaps tayan bileikler ve benzer trevleri
6. Deiik yapdaki bileikler

21
1.1 Ergot alkaloidleri :

8 H COOH HOOC H
9 7
12 H N
13 NH N
10 6 CH3 CH3
11 5
H
14 4
3
N Ergolin N Liserjik asid N zoliserjik asid
1
H
2 H H

Ergot alkaloidlerinin kompleks etki spektrumlar, bu bileiklerin noradrenerjik,

dopaminerjik ve seratojenik reseptrler zerindeki ksmi agonist ve ksmi antagonist
etkilerinden kaynaklanmaktadr. Doal olarak elde edilen ergot alkaloidleri iki grup altnda
incelenir.

1.1.1. Ergonovin (ergometrin) trevi ergot alkaloidleri

O R'
N
R''

N
CH3

R''' N

Bileik R R R

Ergonovin+ -H -CH(CH3)CH2OH -H

Metilergonovin+ -H -CH(C2H5)CH2OH -H

Liserjik asit dietilamit+ -C2H5 -C2H5 -H

Metiserjit+ -H -CH(C2H5)CH2OH -CH3

22
1.1.2. Peptit benzeri yapya sahip ergot alkaloidleri

R' O OH
CONH N
N
O O
N R''
CH3

N
H

Bileik R R

Ergotamin+ -CH2
12-Hidroksi-2-metil-5-benzilergotaman-3,6,8-trion -CH3
Ergosin+
12-Hidroksi-2-metil-5-izobutilergotaman-3,6,8-trion -CH3 (CH3)2CHCH2-
Ergokristin+ -CH2
12-Hidroksi-2-izopropil-5-benzilergotaman-3,6,8-trion (CH3)2CH-
Ergokriptin+
(5)-12-Hidroksi-2-izopropil-5-izobutilergotaman-3,6,8-trion (CH3)2CH- (CH3)2CHCH2-
Ergokornin+
(5)-12-Hidroksi-2,5-izopropilergotaman-3,6,8-trion (CH3)2CH- (CH3)2CH-

1.2. -Haloalkilaminler

Bu gruptaki bileikler, uygun dozda verildiklerinde yava gelien ve uzun sreli bir
blokaj olutururlar. - reseptr blokr olarak etki gsterirler.

Fenoksibenzamin+ HCl : N-(2-Kloroetil)-N-(1-metil-2-fenoksietil)benzilamin hidroklorr

CH3
OCH2CHNCH2CH2Cl
CH2

23
 Baz tmrlerin kronik tedavisinde kullanlr.Bileik ayrca Raynaud sendromu gibi
Periferik vaskler hastalklarn tedavisinde ve okta kullanlr.

Sentezi :

O SOCl2
OH + CH3
OCH2CHCH3 OCH2CHCH3
OH Cl

CH2Cl CH3
H2NCH2CH2OH
OCH2CHNHCH2CH2OH OCH2CHNCH2CH2OH
CH3
CH2

CH3
SOCl2
OCH2CHNCH2CH2Cl
CH2

Bileik fenolden hareketle sentezlenir. Fenoln 2-metiloksiran ile kondenzasyonu

sonucu kazanlan 2-Hidroksipropil fenil eter nce tiyenil klorr ile 2-Kloropropil fenil etere
dntrlr daha sonra 2-aminoetanol ile reaksiyona sokulur. Elde edilen bileik nce
benzilklorr ile daha sonra tiyenil klorr ile muamele edilerek fenoksi benzamin elde edilir.

1.3. midazolinler

midazolin yapsndaki -agonistler, kompetetif nonselektif, ksa etki sreli -reseptr

blokr ilalardr.Damar dz kasnda dorudan vazodilatr etki gsterirler.

Tolazolin hidroklorr+ : 2-Benzil imidazolin hidroklorr

H
N
CH2
N
Sentezi:

H
C2H5OH / HCl H2N(CH2)NH2 N
CH2CN CH2C-OC2H5 . HCl CH2
N N

Fenilasetonitrilin etanol ve hidroklorik asit ile muamelesi sonucu kazanlan imidat

trevi etilendiaminle rekasiyona sokularak tolazolin kazanlr.

24
Fentolamin+ : 2-[N-(3-Hidroksifenil)-N-(4-metilfenil) aminometil]imidazolin

HO
H
N
N CH2
N

H3C

Sentezi :
H
NH2 N HO
OH HO H
ClCH2 . HCl N
N N CH2
NH
+ N
HO
CH3
H3C
H3C

Pirokateoln 4-aminotoluen ile reaksiyonu sonucu elde edilen difenilamin trevi 2-

klorometil-2-imidazolin ile muamele edilerek fentolamin sentezi gerekletirilir.

1.4.Kinazolin trevleri

Bu bileikler selektif 1-adrenoseptr antagonistidir.

R'
CH3O N R

N
CH3O
NH2

Bileik R R

Prazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)- N N CO -H
O
4-(2-furoil) piperazin

Terazosin+ N CO
O
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)- -H
N
4-(2-tetrahidrofuroil) piperazin

25
Bunazosin+ COCH2CH2CH3
N
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil) -H
hegzahidro-4-(1-oksobutil)-1H-1,4 diazepin N

Trimazosin+ OH
4-(4-Amino-6,7,8-trimetoksi-2-kinazolinil)-1-[(2- N COOCH2CCH3
hidroksi-2-metil)propoksikarbonil]piperazin N -OCH3
CH3

Doksazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-[(2,3- N CO
O
dihidro-1,4-benzodioksan-2-il)karbonil]piperazin N
-H
O
Alfuzosin+ O
N-[3-[(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil) CH3 -H
metilamino]propil]tetrahidro-2-furankarboksamit N (CH2)3NHCO

1.5. Hidrozinonaftalazin yaps tayan bileikler ve benzer trevleri

Bileik Forml

Hidralazin+ N
1-Hidrazinoftalazin
N

NHNH2

Dihidralazin+ NHNH2
1,4-Dihidrazinoftalazin
N
N

NHNH2

Todralazin+ NHNHCOOC2H5
N-karbetoksi-N-ftalazinilhidrazin
N
N

CH3
+
Budralazin N-N=C-CH=C(CH3)2
1(2H)-Ftalazinon(1,3-dimetil-2-buteniliden) hidrazon
NH
N

Kadralazin+
OH NHNHCOOC2H5
2-[6-[N-Etil-N-(2-hidroksipropil)amino]-3-pridazinil]
hidrazin karboksilik asit etil ester CH3CHCH2N N
N
C2H5

26
Endralazin+ N
NH
6-Benzoil-5,6,7,8-tetrahidroprido[4,3-c]pridazin-3(2H)-on
hidrazon CO N
NNH2

1.6.Deiik yapdaki bileikler

Bileik Forml

CH3
+
Moksisilit
CH3COO
4-(2-Dimetilaminoetoksi)-5-izopropil-2-metilfenil
asetat OCH2CH2N(CH3)2

CH(CH3)2

H 3C
+ N
Mianserin
1,2,3,4,10,14b-Hekzahidro-2-netildibenzo[c,f] N
pirazino[1,2-a]azepin

O
+
Urapidil H3 C H3 C
6-[[3-[4-(o-Metoksifenil)-1-piperazinil]propil] N
amino]-1,3-dimetilurasil
O N NH(CH2)3 N N

CH3

2. -Adrenerjik bloke edici ilalar

- Blokrler ;
1-seicilikleri (kardiyoselektivite)
Ksmi agonist aktivite (intrinsik sempatomimetik aktivite)
Spesifik olmayan membran etkilerine gre gruplandrlabilirler.

-Blokrler koroner kalp hastalklarnda, fonksiyonel kardiyovaskler hastalklarda,

aritmilerde, hipertansiyonda sklkla kullanlrlar. Ayrca hipertiroidizm, feokromositoma,
migren arlar, glokom, anksiyete ve tremorda kullanmlar vardr.-blokrlerle tedavinin
glokomda byk nemleri vardr. Basn azalmasnn mekanizmas tam olarak bilinmemekle
birlikte gz ii svsnn oluumunu azalttklar dnlmektedir. Dar al glokomda,
pilokarpinle birlikte , geni al glokomda ise tek balarna kullanlrlar. Cerrahi mdahale v.b
durumlarda anksiyete ile birlikte gelien otonomik semptomlar azaltrlar. Parkinson
hastalnda ise klasik antiparkinson ilalarla kombine halde tremor tedavisinde kullanlrlar.
Aadaki genel yapya sahiptirler.

27
 R OCH2CHCH2NH R'
OH

Bileik R R

Alprenolol+
CH2CH=CH2
3-[2-(2-Propenil)fenoksi]-1- -H
izopropilamino-2-propanol

Oksprenolol+
OCH2CH=CH2
3-[2-(2-Propeniloksi)fenoksi]-1- -H
izopropilamino-2-propanol

Penbutolol+ -CH3
1-(2-Siklopentilfenoksi)-3-tertbutilamino-
2-propanol

Metoprolol+
1-[4-(2-Metoksietil)fenoksi]-3- -CH(CH3)2
izopropilamino-2-propanol
CH2CH2OCH3

Betaksolol+
1-[4-[2-(Siklopropilmetoksi)etil]fenoksi]- -CH(CH3)2
3-izopropilamino
-2-propanol CH2CH2OCH2

Bisoprolol+
1-[4-[[2-(1- -CH(CH3)2
zopropoksi)etoksi]metil]fenoksi]
-3-izopropilamino-2-propanol CH2OCH2CH2OCH(CH3)2

Atenolol+
1-p-Karbamoilmetilfenoksi-3- -CH(CH3)2
izopropilamino-2-propanol
CH2CONH2

Asebutolol+ COCH3
N-[3-Asetil-4-[2-hidroksi-3- -CH(CH3)2
(izopropilamino)propoksi]fenil] butanamit
NHCOCH2CH2CH3

28
 H 3C
Metipranolol+ -CH(CH3)2
4-[2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi]
-2,3,6-trimetilfenol-1-asetat
H 3C CH3
OCOCH3
Propranolol+
3-(1-Naftiloksi)-1-izopropilamino-2- -CH(CH3)2
propanol

Nadolol+
5-[2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi] OH
-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalendiol
OH

Esmolol+
3-[4-[2-hidroksi-3- -CH(CH3)2
(izopropilamino)propoksi]fenil] propionik
asit metil ester
CH2CH2COOCH3

Pindolol+
1-(1H-ndol-4-iloksi)-3-izopropilamino-2- -CH(CH3)2
propanol N
H

S
+ N N
Timolol
3-[(4-Morfolino-1,2,5-tiyadiazol-3-il)oksi] -CH(CH3)2
N
-1-(tertbutilamino)-2-propanol
O

Mepindolol+
1-izopropilamino-3-[(2-Metil-1H-indol-4- CH3 -CH(CH3)2
il)oksi]-2-propanol N
H

Levobunolol+
5-[2-hidroksi-3-(tertbutilamino)propoksi]- -C(CH3)3
3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon
O

H
+
Karvedilol N CH3O
1-(9H-Karbazol-4-iloksi)-3-[[2-(2-
metoksifenoksi)etilamino]-2-propanol -CH2CH2O

29
Genel sentez yntemleri

O O
OH - RNH2
ArOH + CH2Cl ArOCH2 ArOCH2CHCH2NHR
OH

Uygun fenol trevinin bazik ortamda epiklorohidrinle reaksiyonu sonucu elde edilen
arilglisidil eter uygun amin bileiiyle mumale edilerek hedeflenen trevin snetezi
gerekletirilir.

3. -Bloke edici etkiye sahip -blokrler

Antihipertansif zellikleri olan bu trevler, kardiyovaskler hastalklarn tedavisi

ynnden olduka nemlidirler.

Amosulalol+ : 3-[[[2-(3-metoksifenoksi)etilamino]-1-hidroksietil]-6-metilfenil]slfonilamid

SO2NH2
H3 C

CHCH2NHCH2CH2O O-CH3

Labetolol+ : 2-Hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamit

H2NOC
CH3
HO CHCH2NHCH(CH)2
OH
Sentezi :

H2NOC
CH3
HO COCH2Br + CH2NHCH(CH)2

H2NOC H2NOC
CH3 Pd-C / H2 CH3
HO COCH2NCH(CH2)2 HO CHCH2NHCH(CH)2
CH2 OH

30
 5-Bromoasetilsalisilamidin N-benzil-1-metil-3-fenilpropilamin ile reaksiyonu ve
bunu takiben redksiyonu sonucu elde edilir.

4. Yalanc kateolamin transmiterleri

Adrenerjik bloke edici etki, sadece adrenerjik bloke edici ilalarla deil ayn zamanda
kateolamin biyosentezi ve metabolizmasn inhibe eden bileiklerle de oluturulabilmektedir.
Ancak bunlarn ok az teraptik neme sahiptir. Bunlar arasnda metirozin ve metildopa
saylabilir. Bu bileikler biyotransformasyon sonucu noradrenalinin salnmna yol aan
metabolitler oluturduklar iin yalanc kateolaminler adn alrlar.

5. Adrenerjik Nron bloke edici ilalar

Etkilerini noradrenalinin sempaetik sinir ularndan salnmn nlemek suretiyle

gsterirler.Antihipertansifler konusunda ele alnacaklardr.

6. Dopamin antagonistleri

Antiparkinson ilalar konusunda inceleneceklerdir.

Mstahzarlar

Atenolol: Apo-Atenol (Biocer), Nolaten (Medifarm), Nortan (Sanofi-Synthelabo), Tensidif

(Medifarm), Tensinor (Abdi brahim)
Betaksolol: Betoptic (Alcon)
Bisoprolol: Concor (Santa Farma)
Dihidroergotamin mesilat: Neomigran (Novartis)
Dihidroergokornin metanslfonat: Segol (Sanovel)
Dihidroergokriptin metanslfonat: Segol (Sanovel)
Dihidroergokristin metanslfonat: Segol (Sanovel)
Ergotamin tartarat: Avmigran (.E. Ulagay), Bellergal (Novartis), Calfergot (Novartis),
Ergafein (.E. Ulagay)
Karvedilol: Dilatrend (Roche)
Levobunolol HCl: Betagan Liquifilm (Abdi brahim)
Mianserin HCl: Tolvon (Organon)
Metoprolol sksinat: Beloc ZOK (Astra Zeneca),
Metoprolol: Beloc (Astra Zeneca), Beloc durules (Astra Zeneca), Lopresor-SR (Novartis),
Problok (Terra)
Pindolol: Apo-Pindol (Biocer), Visken (Novartis),
Propranolol: Dideral (Sanofi-Synthelabo)
Sotalol HCl: Darob (Abbott), Sotarit (lsan), Tolazin (Adeka)
Timolol maleat: Cosopt (MSD), Cusimolol (alcon), Nyolol (Novartis), Timocomod (Biem),
Timoftal (Sanovel)
Timolol: POS (Biem), Timoptic (MSD), Timosol (Bilim), Timotem (.E. Ulugay)

31
 KOLNERJK LALAR

Kolinerjik bileikler, direkt veya indirekt olarak asetilkolinin oluturduu etkilere

benzer etkiler meydana getiren bileiklerdir. Asetilkolin sempatetik ve parasempatetik
pregangliyonik sinir ularndan ve parasempatetik postgangliyonik sinir ularndan salnan bir
nrotransmitterdir.

CH3
+
CH3-CO-O-CH2CH2-N CH3
CH3
Asetilkolin

Organizmada Kolinden Asetilkolin esteraz enzimi ile sentez edilir. Asetilkolin

esteraz enzimi ile de paralanr.

CH3 CH3
Asetilkoenzim A Asetilkolinesteraz
HO-CH2CH2-N CH3 CH3-CO-O-CH2CH2-N CH3
+ +
CH3 CH3

CH3
HO-CH2CH2-N
+
CH3 + CH3COOH
CH3

Kolinerjik reseptrler ( Asetilkolin reseptrleri)

Birbirinden yap, ve bulunduu yer, farmakolojik aktivite bakmndan farkl iki

asetilkolin reseptr vardr. Spesifik agonist ve antagonistleri olan bu bileikler nikotinik ve
muskarinik asetilkolin reseptrleri olarak tanmlanr.

Nikotinik asetilkolin reseptrleri

Asetilkolin bu reseptre baland zaman membran geirgenliinde arta yol aarak

Ca+2 , Na+ ve K+ gibi kk katonlarn geiine izin verir. Bunun fizyolojik etkisi motor
ularda depolarizasyon olumas ve buna bal olarak nromskler kavakta mskler
kaslma veya sinir uyarsnn devam etmesidir.

Muskarinik asetilkolin reseptrleri

Muskarinik reseptrler, otonomik sinir sistemi tarafndan uyarlan organlarn

fonksiyonlarnn dzenlenmesinde nemli bir rol oynarlar. Asetilkolinin parasempatetik
sinapslarda bulunan bu reseptrler zerindeki etkisi, uyarc veya inhibe edici olabilir.
Asetilkolin, salg ve tkrk bezlerindeki sekresyonu uyarr ve solunum yollarnn kaslmasna
yol aar. Bileik ayrca kalp kaslmalarn inhibe eder, kan damarlarndaki dz kaslar
gevetir.

32
Snflandrlmalar :

1. Direkt parasempatomimetikler
2. ndirekt parasempatomimetikler
3. Parasempatolitik bileikler

1. Direkt parasempatomimetikler (Kolinerjik Agonistler)

Asetilkolin, eitli fizyolojik fonksiyonlarna karn teraptik amala kullanlmaz. Bu

nedenle tedavide kolinerjik reseptrleri uyaran ancak yava bir ekilde inaktive olan
parasempatomimetik ilalar kullanlmaktadr. Bu ilalar asetilkolin model alnarak
sentezlenmitir.

Bileik Forml

Asetilkolin bromr+ + -
2-Asetoksi-N,N,N-trimetiletanaminyum bromr CH3COOCH2CH2N(CH3)3 . Br

Karbakol+ + -
2-[(Aminokarbonil)oksi]-N,N,N-trimetiletanaminyum klorr H2NCOOCH2CH2N(CH3)3. Cl

Metakolin klorr+ + -
2-(Asetiloksi)-N,N,N-trimetil-1-propanaminyumklorr (CH3)3NCH2CHOCOCH3 . Cl
CH3

Betanekol klorr+ + -
2-[(Aminokarbonil)oksi)]-N,N,N-trimetil-1-propanaminyum (CH3)3NCH2CHOCONH2 . Cl
klorr CH3

Pilokarpin+ H5C2 N CH3

3-Etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2(3H)-furanon
O O N

Arekolin+ CH3OOC
1,2,5,6-Tetrahidro-1-metil-3-piridin karboksilikasit metil
ester N CH3

Muskarin+ HO
+
4-Hidroksi-5-metil-2-trimetilaminometil tetrahidro furan H3C CH2N(CH3)3
O

Furtretonyum+ +
2-Trimetilaminometilfuran CH2N(CH3)3
O

33
 Kolinerjik agonist bileiklerde yap etki ilikileri

Asetilkolin nispeten basit bir molekldr. Gerek kimyasnn gerekse zerinde yaplan
aktivite almalarnn kolay olmas nedeniyle asetilkolinin bir ok trevi hazrlanarak
aktiviteleri aratrlmtr. Molekl zerinde yaplan deiiklikler grup altnda toplanabilir.

Kuaterner amonyum grubu zerinde yaplan deiiklikler.

Ester fonksiyonu zerinde yaplan deiiklikler.
Ara zincir zerinde yaplan deiiklikler.

+ -
CH3 COO CH2CH2 N(CH3)3X

Ester Ara zincir Kuaterner amonyum gru

1. Trimetilamonyum grubu baz istisnalar hari ( pilokarpin, arekolin, nikotin gibi) aktivite
iin optimum fonksiyonel gruptur.
2. Asetilkolindeki ester grubu muhtemelen hidrojen ba oluturma kapasitesi nedeniyle
bileiin parasempatetik terminal sinapslara balanmasnda nemli rol oynar.
3. Ara zincirin uzamas veya ksalmas muskarinik etkiyi azaltmaktadr. Maksimum
muskarinik aktive iin kuaterner amonyum grubuna 5 atomluk bir zincir bal olmaldr.

Asetilkolin Sentezi :

O
+ (CH3CO)2O +
(CH3)3N HOCH2CH2N(CH3)3 CH3COOCH2CH2N(CH3)3
ClCH2CH2OH

Trimetilamin, etilen oksit veya kloroetanol ile reaksiyona sokulmasyla kolin elde
edilir. Daha sonra bunun asetik anhidritle muamele edilmesi ile asetilkolin kazanlr.

Karbakol+ Sentezi :

COCl NH3
ClCH2CH2 OH ClCH2CH2 OCOCl ClCH2CH2OCONH2

(CH3)3 N
(CH3)3NCH2CH2 OCONH2

2-Kloroetanoln nce fosgen daha sonra amonyakla reaksiyona sokulmas sonucu

elde edilen karbamik asit trevi trimetil aminle muamele edilerek karbakrol elde edilir.

34
 Farmakolojik etkileri asetilkoline benzer. Hem muskarinik hem de nikotinik aktiviteye
sahiptir. Otonomik gangliyonlar uyararak isketet kasnda kaslmaya neden olur. Ayrca
miyotik etkisi vardr, gz ii basncnn pilokarpin ve neostigmin ile drlemedii
vakalarda kullanlmaktadr.

Metakolin+ Sentezi :

+
- + (CH3CO)2 +
(CH3)3 NH Cl
ClCH2CHCH3 CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl - CH3 OCOCHCH2 N(CH3)3 . Cl -
OH OH CH3

2-Kloroizopropanolun N,N,N-Trimetilamonyum klorr ile reaksiyonu sonuc elde

edilen 2-Hidroksipropanamonyum klorr asetik anhidrit ile asetillenerek metakolin klorr
kazanlr.
Asetilkolinin aksine, vcutta uzun sreli parasempatetik uyar oluturmak iin vcutta
yeterli dayanklla sahiptir. Muskarinik etkisi yksek nikotinik etkisi yok denecek kadar
azdr.

Betanekol+ Sentezi:

+ ClCOCl + NH3 +
-
CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl
- CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl - CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl

OH OCOCl OCONH2

Farmakolojik zellikleri metakoline benzer. Cerrahi mdahale sonras riner

retansiyonun ve abdominal distansiyonun giderilmesi amac ile kullanlr.

2. ndirekt parasempatomimetikler (Antikolinesteraz bileikler, Kolinesteraz

inhibitrleri)

Antikolinesterazlar ; miyastenya gravis, gastrointestinal kanaldaki atoniler ve

glokomda kullanlrlar. Bu bileikler ayn zamanda sinir gazlar ve insektisit olarak da
kullanlmaktadr. Karbamik asit trevleri ve fosforik asit trevleri olmak zere iki grupta
incelenir. Her iki grubunda etki mekanizmas benzerdir. Asetilkolin esterazn esteratik blgesi
fosforik asit veya karbamik asit esterleri ile reaksiyona girer ve asitilkolinin hidrolizi inhibe
olur.

35
2.1 Karbamik asit trevleri

Bileik Forml

Fizostigmin+ CH3
CH3NHCOO
1,2,3,3a,8,8a-Hekzahidro-1,3a,8-trimetil
pirolo[2,3-b]indol-5-ol metilkarbamat
N
N CH3
CH3
Neostigmin bromr+ (CH3)2NCOO
3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]- . Br -
N,N,N-trimetil benzenaminyum bromr
+ N(CH )
3 3

Piridostigmin bromr+ (CH3)2NCOO

3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]-1- -
. Br
metilpiridinyum bromr
+N
CH3

Distigmin bromr+
OOCN(CH2)6NCOO
3,3-[[1,6-Hekzandiilbis(metilimino) . 2Br
-
karbonil]oksi]bis[1-metilpiridinyum] CH3 CH3
dibromr
N+ +N
CH3 CH3
Demekaryum bromr+
OOCN(CH2)10NCOO -
3,3-[[1,10-Dekandiilbis(metilimino) . 2CH3Br
karbonil]oksi]bis[N,N,N-trimetilbenzen CH3 CH3
aminyum]dibromr
N(CH3)2 N(CH3)2
Ambenonyum klorr+ Cl Cl
N,N-[(1,2-diokso-1,2etandiil)bis + Cl Cl +

(imino-2,1-etandiil)bis[2-kloro-N.N- CH2NCH2CH2NHCOCONHCH2CH2NCH2
dietilbenzenmetan)aminyum]diklorr (C2H5)2 (C2H5)2

Neostigmin bromr+ Sentezi

OH OCOCl OCOCN(CH3)2 OCOCN(CH3)2

OH

ClCOCl HN(CH3)2 CH3Br

HN(CH3)2
-
N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)3Br
OH +

36
 Rezorsinoln dimetilmin ile scakta ve basn ltnda reaksiyonu sonucu kazanlan 3-
Dimetilaminofenol nce fosgen daha sonra dimetilamin ile reaksiyona sokulur. Elde edilen
karbamat trevinin metilbromr ile muamelesi sonucu neostigmin bromr elde edilir.

Miyotik etkisi vardr. Barsak, iskelet ve mesane kas atonilerini nlemek amacyla
kullanlr. nemli bir kullanm yeri miyastenya gravis tedavisidir.

Pridostigmin bromr+ Sentezi

OH OCON(CH3)2 OCON(CH3)2
ClCON(CH3)2 CH3Br

N N N -
. Br
CH3

3-Hidroksipridinin dimetilkarbamoil klorrle reaksiyonu sonucu elde edilen karbamat

trevi metilbromrle kuaternize edilerek pridostigmin elde edilir.

En nemli kullanm yeri miyastenya gravisin tedavisidir.

Distigmin+ Sentezi
OH
N
COCl2 OOCN(CH2)6 NCOO
(CH3)2 N(CH2)6 N(CH3)2 ClCON(CH2)6 NCOCl -
CH3 . 2Br
CH3Br CH3
CH3 CH3 N+ +N
CH3 CH3
Miyastenya gravis tedavisinde kullanlr.

Edrofonyum+ klorr : (3-Hidroksifenil)-N,N-dimetil-N-etilamonyum klorr

C 2H5
+ N(CH3)2

. Cl -
HO

Antikrarizan etkilidir. Ayrca miyastenya gravis tehisinde ve antiaritmik olarak

kullanlr.

37
Sentezi :
C 2H5 C 2H 5
N(CH3)2 + N(CH3)2 + N(CH3)2

C 2H5I 1. Ag2O
-
.I 2. HCl . Cl -
HO HO HO

3-Dimetilaminofenoln etiliyodr ile reaksiyonu sonucu kazanlan edrofonyum

iyodr gm oksit ve hidroklorik asit ile muamele edilerek edrofonyum klorre
dntrlr.

2.2. Alkil Fosfonatlar

2.2.1 Fosforik asit esterleri

R'
R P O
R''

Bileik R R R

Paraoksan+
Fosforik asit dietil 4-nitrofenil ester -OC2H5 -OC2H5 O NO2

Ekotiyofat+ +
2-[(Dietoksifosfonil)tiyo]-N,N,N- -OC2H5 -OC2H5 -SCH2CH2N(CH3)2
trimetiletan- aminyum iyodr

Diklorvos+
Fosforik asit 2,2-dikloroetenil dimetil ester -OCH3 -OCH3 -OCH=CCl2

zofluorofat+
Fosforofluoridik asit bis (1-metiletil) ester -OCH(CH3)2 -OCH(CH3)2 -F

radan+
Oktametildifosforamit -N(CH3)2 -N(CH3)2 -OPO[N(CH3)2]2
+
Sarin
Metilfosfonofluoridik asit 1-metiletil ester -OCH(CH3)2 -CH3 -F
+
Tetraetilpirofosfat
Difosforik asit tetra etil ester -OC2H5 -OC2H5 -OPO(OC2H5)2

38
 Ekotiyofat+Sentezi

+
Cl SCH2CH2N(CH3)2 SCH2CH2N(CH3)3
CH3I -
(C 2H5O)2P = O (C 2H5O)2P = O . I
(C 2H5 O)2P = O + HSCH2CH2N(CH3)2

Fosforik asit dietil ester klorrn nce dimetilaminoetil merkaptan takiben metil
iyodrle reaksiyonu sonucu elde edilir.

2.2.2. Tiyofosforik asit esterleri

Bileik Forml

Paratiyon+ C 2H 5 O S
Dietil-p-nitrofenil monotiyofosfat P
C 2 H 5O O NO2

Fentiyon+ CH3O S CH3

O,O-Dimetil O-(3-metil-4-metiltiyofenil) tiyofosfat P
CH3O O SCH3

Malatiyon+ CH3O S
S-1,2-Dikarbetoksietil O,O-dimetilditiyofosfat P
CH3O SCHCOOC2H5
CH2COOC2H5

2.2.3 Kolinesteraz reaktivitrleri

Pralidoksim klorr+ : 2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpridinyum iyodr

CH=NOH . Cl
+N
CH3

Kolinesteraz reaktivatrdr. Yukarda bahsedilen organofosforlu antikolinesterazlarla

meydana gelen zehirlenmelerin tedavisinde atropinle beraber kullanlr.

39
Sentezi :

NH2OH
CHO CH=NOH CH=NOH .I
N N +N
CH3

Obidoksim klorr+: 1,1-[Oksibis(metilen)bis[4-(hidroksiimino)metil] piridinyum diklorr

-
(HON=CH N CH2)2O . 2Cl
+

Pralidoksim klorr+ gibi kullanlr.

Mstahzarlar

Asetilkolin klorr: Miochol-E (Novartis)

Karbakol: Miostat (Alcon)
Malatiyon: Sa-Bi-Toks (Aydn Kimya)
Neostigmin: Neostigmin (Adeka)
Pilokarpin HCl: Pilogel HS (Alcon), Pilocarsol (Sanovel), Pilomin (Abdi brahim),
Pilosed (Bilim)

40
 ANTKOLNERJK LALAR

Bu bileikler seici etki gsterirler. Seici etkilerinin nedeni, ok kesin olmamakla

beraber, etki yresine ulaabilmeleri ile ilgilidir. lalarlarla oluturulan antikolinerjik etki, bu
bileiklerin asetilkolinle etkileebilecek reseptrlerin saysn azaltabilme zelliklerine
baldr. Bu konuda yaplan aratrmalar sonunda ileri srlen hipotezlere gre; reseptrlere
yksek afinitesi olan bloke edici bileikler, serbest reseptrlerin saysn veya endojen
nrotransmiterin etkinliini azaltmak suretiyle etki gstermektedirler. Bu bileikler kolinerjik
bloke edici ilalar, parasempatolitikler veya kolinolitikler olarak tanmlanrlar.

Yap aktivite ilikileri

Antikolinerjik bileikler, asetilkoline benzerlii olan molekller olmakla beraber,

ondan farkl olarak kolinerjik reseptre balanmay kolaylatrc gruplar tarlar.

A
A , B : Sikloalkil, aromatik halka
B Ara zincir N
X : H, OH, CONH2
X

Katyonik blge : Antikolinerjik molekllerin genel olarak, kolinerjik blgeye bir

katyonik grup (pozitif ykl azot atomu) araclyla balandklar
dnlmektedir.Yap kuaterner olduu zaman balanma direkt , azot atomu tersiyer
olduu zaman ise fizyolojik artlarda bir protonizasyonu takiben olur.
Hidroksil grup : Aktivite iin ok nemli olmasa da antikolinerjik bileiklerde bir
alkolik hidroksil grubunun bulunmas aktiviteyi arttrmaktadr. Bu hidroksil grubunun
azot atomuna uzakl olduka kritik olup reseptr yzeyinde bulunan elektronca
zengin blge ile hidrojen ba oluturarak reseptrle etkilemesinde nemli rol
oynad ortaya konmutur.
Esteratik grup : Gl antikolinerjik etkileri olan bileiklerin ou, reseptre
balanmaya katks olan bir ester grubu tamaktadrlar. Ancak, eter ve aminoalkol
gibi farkl gruplar tayan molekllerinde antikolinerjik etkide olmalar ester grubunun
aktivite iin gerekli olmadn ortaya koymutur.
Siklik sbstitsyon : Hemen hemen btn antikolinerjik bileiklerde, en azndan
siklik bir grup, (fenil , tiyenil gibi) bulunmaktadr. Aromatik sbstitsyon genellikle,
esteri oluturan asidik grup ile balanty salamak amac ile kullanlmaktadr.

Snflandrlmalar

1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik trevleri

2. Sentetik kolinerjik bloke edici ilalar
Aminoalkol esterleri
Aminoalkol eterleri
Aminoalkoller
Aminoamitler
Deiik yapdaki bileikler
Papaver alkaloidleri ve sentetik trevleri
3. Gangliyonik bloke edici bileikler
4. Nromskler bloke edici ilalar

41
1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik trevleri

Solanaceae alkaloidleri (atropin, (-)-hiyosamin ve skopolamin), parasempatolitik

ilalarn ncleridir. Btn solanaceae alkaloidleri bisiklik aminoalkol esterleridir.
Solonaceae alkaloidleri rasemik karmlar halinde bulunur. Bu yzden aktivite iin uygun
enansiyomerin seimi gerekmektedir. rnein (+)-hiyosiyamin, (-)-hiyosiyamine gre ok
daha az aktiftir.Solanaceae alkaloidleri antimuskarinik etkilidirler. Zayf lokal anestezik
etkileri nedeniyle hemoreitte kullanlmlardr. Dorudan solunum merkezini uyarrlar.
Midriyazise yol aarlar. Antispazmodik olarak kullanmlar yaygndr.
R
R' N

R''

Tropin yaps tayan alkaloidler ve sentetik trevler ;

Bileik R R R

Atropin+
(+/-)--(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-aza- CH 3 - OCOCHCH2OH
bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester C6H5
Hiyosiyamin+
(-)--(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-aza- CH3 - OCOCHCH2OH
bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester C6H5
Homatopin+
-Hidroksibenzen asetikasit 8-metil-8-aza- CH3 - OCOCHOH
bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester C 6H 5
pratropyum bromr+
3-(3-Hidroksi-1-okso-2-fenilpropoksi)-8-metil-8- CH(CH3)2 CH3 OCOCHCH2OH
izopropil-8-azoniyabisiklo[3.2.1]oktan bromr C6H5

Atropin+ Sentezi :

COOCH3 COOCH3
N N
Fe2(CO 3)3 Br H2
CH3 OOC Br2CHCOCHBr2
+ Pd / C
O O
Br

CH3 CH3
CHCOOH N
N
Al(-C 4H9)2H CH2OH

OH OCOCHCH2OH
C 6H5

42
 Pirol-1-karboksilik asit metil esterinin tetrabromoaseton ile ferrikarbonat varlnda
reaksiyonu sonucu elde edilen trevin redklenmesi sonucu tropinon kazanlr. Tropinonun
alimnyumizopropoksit ile ykseltgenmesi sonucu elde edilen bileik tropik asitle
esterletirilerek atropin elde edilir.

Homatropin+ Sentezi :

CH3 CH3
N CHCOOH
N
OH

HCl
OH OCOCHOH
C 6H 5
pratoryum bromr+ Sentezi:

CH(CH3)2 CH(CH3)2
N H3 C N +
CH3Br

OCOCHCH2 OH OCOCHCH2 OH
C 6H5 C 6H5

Tropin yaps tayan alkaloidler ve sentetik trevler ;

R
R' N

O R''

Bileik R R R

Skopolamin+
[7(S)-(1,2,4,5,7)]--(Hidroksimetil) benzenasetik CH3 - OCOCHCH2OH
asit 9- metil-3-oksa-9-azotrisiklo [3.3.1.02,4]non-7-il ester C 6H 5

N-Butilskopolamin+
[7(S)-(1,2,4,5,7)]--(Hidroksimetil) benzenasetik CH3 C4H9 OCOCHCH2OH
asit-9-butil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo[3.3.1.02,4]non C 6H 5
-7-il ester bromr

43
Oksitropiyum bromr+
[7(S)-(1,2,4,5,7)]--(Hidroksimetil) benzenasetik CH3 C 2H 5 OCOCHCH2OH
asit-9-etil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo-[3.3.1.02,4]non C 6H 5
-7-il ester bromr

2. Sentetik kolinerjik bloke edici bileikler

2.1. Aminoalkol esterleri

Aminoalkol esteri tayan antikolinerjikler byk lde antispazmodik, midriyatik ve

antiparkinson olarak kullanlmaktadrlar. Sentetik antikolinerjik bileiklerin ounda bulunan
dier bir zellik, aktivitede nemli bir arta yol aan kuaterner azot atomunun varldr. Bu
bileiklerde antimuskarinik tipteki tipteki antikolinerjik aktivite gangliyonik bloke edici
etkiyle birlikte grlmektedir.

Bileik Forml

CH3
+
Klidinyum bromr N
3-Hidroksi-1-metilkinuklidinyum benzilat bromr +
-
OOCC(OH)(C6H5)2 . Br
C6H5
+
Siklopentolat HO CHCOOCH2CH2N(CH3)2
2-(Dimetilamino)etil 1-hidroksi--fenilsiklopentanasetat

Disiklomin+
2-(Dimetilamino)etil [1,1-bisiklohekzil]-1-karboksilat COOCH2CH2N(C2H5)2

CH3
+
katropin H3C N CH3
-Hidroksibenzenasetikasit 1,2,2,6-tetrametil-4-piperidinil ester
CH3

OOCCHC6H5
OH
Glikopirolat Bromr+ OH CH3
1-Metil-3-pirolidil--fenil--siklopentilglikolat metilbromr C-COO
+N .Br
C6H5 CH3

44
Meponzolat bromr+ OH
N-Metil-3-piperidil- benzilat metil bromr
COO + .Br-
N
H3C CH3
+
COOCH2CH2N(C2H5)
Metantelin bromr+ CH3
Dietil(2-hidroksietil)metilamonyum bromr ksanten-9- .Br-
karboksilat
O
H3C
+ OH
Oksifensiklimin N
1-Metil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidilmetil -siklohekzil--fenil C-COOCH2
glikolat C6H5 N

+
Propantelin bromr+ COOCH2CH2N(C3H7)2
(2-Hidroksietil)diizopropilmetilamonyum bromr ksanten-9- CH3
karboksilat .Br-
O

Klidinyum bromr+ Sentezi :

COOCH3 COOCH3 COOCH3

H2 /PtO O OH
BrCH2COOC2H5 HCl H2 /PtO
+ KOH
N N N N N
CH2COOC2H5 CH2COOC2H5

OH
CH3
CCOCl
N N
C-OH CH3Br C-OH
+ . Br -
COO COO

Pridin-4-karboksilik asit metil esterinin etil bromoasetat ile reaksiyonu ile hazrlanan
bileik, nce redklenir, takiben potasyum hidroksit varlnda hidroklorik asit ile bisiklo
trevine dntrlr ve tekrar redklenir. Oluan bileik nce benzilik asit klorr, daha
sonra metil bromrle reksiyona sokularak klidinyum bromr sentezi tamamlanr.

45
Siklopentolat+ Sentezi :

(CH3)2CHBr (CH3)2NCH2CH2Cl
CH2COONa + O
Mg
CHCOOH CHCOOCH2CH2N(CH3)2
OH OH

Fenil asetik asit sodyum tuzu ile siklopentanon izopropil bromr ve magnezyum
varlnda reaksiyona sokulur. Kazanlan -(1-Hidroksipentil)fenilasetik asit 2-
(Dimetilamino)etil klorr ile esterleerek sentez tamamlanr.

Disiklomin+ Sentezi :

CN C2H5OH COOC2H5 (C2H5)2NCH2CH2OH

COOCH2CH2N(C2H5)
H2SO4

H2 / PtO
COOCH2CH2N(C2H5)

1-Siyano-1-fenilsiklohekzandan elde edilen esterin nce 2-dietilaminoetanolle

reaksiyonu, takiben hidrojenlenmesiyle bileik kazanlr.

Glikopirolat Bromr+ Sentezi :

HO
OH OH CH3Br OH
+ Na .Br -
COOCH3 N COO COO
CH3 +
N N
CH3 H3C CH3

46
Meponzolat bromr+ Sentezi :

OH HO OH CH3Br OH .Br -

COOH + N COO COO

CH3 +
N N
CH3 H3C CH3

Oksifensiklimin+ Sentezi :

OH
C-COOH H3C
H3C OH
N
H2N(CH2)3NHCH3 N
HOCH2C=NH HCl C-COOCH2
HOCH2
N
O-CH3 N

Glikolimit metil esteri hidroklorr tuzunun 3-metilaminopropilaminle reaksiyonu

sonucu kazanlan alkol trevinin -siklohekzil--fenilglikolik asitle esterletirilmesi sonucu
oksifensiklimin elde edilir.

Metantelin bromr+ Sentezi :

O OH Cl

Zn / H3O+ SOCl2 KCN

O O O

CN COOH COCl

H3O + SOCl2 HOCH2CH2N(C2H5)2

O O O
+
COOCH2CH2N(C2H5)2 COOCH2CH2N(C2H5)2
CH3 .Br-
CH3Br

O O

47
Propantelin bromr+ Sentezi :

+
COCl COOCH2CH2N(C3H7)2 COOCH2CH2N(C3H7)2
CH3 .Br-
HOCH2CH2N(C3H7)2 CH3Br

O O O

Oksibutinin+ : 4-(Dimetilamino)-2-butinil -siklohekzil--fenilasetat ester

OH
C-COOCH2
C6H5 CH2N(C2H5)2

Sentezi:

OH OH
C-COOCH2C CH + (CH2O)n + HN(C2H5)2 C-COOCH2
C6H5 CH2N(C2H5)2

-siklohekzilfenilglikolik asit propargil esterinin paraformaldehit ve dietilaminle

reaksiyonu sonucu sentez gerekletirilir.

2.2. Aminoalkol eterleri

Antikolinerjik (spazmolitik, midriyatik) olmaktan ok antiparkinson amala

kullanlmlardr. Genelde antihistaminikle yapsal benzerlik gsteren bu bileikler
antihistaminik zellikleri nedeniyle de kullanlmaktadrlar.

Bileik Forml

CH3
N
Benztropin mezilat+
.CH3SO3H
8-Metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il benzhidril eter metanslfonat
OCH(C6H5)2

48
 Cl
+ CH3
Klorfenoksamin
OCH2CH2N(CH3)2
[1-(p-Klorofenil)-1-fenil]etil (2-dimetilaminoetil)eter

CH3
+
Orfenadrin
-Dimetilaminoetil-2-metilbenzhidril eter OCH2CH2N(CH3)2

Benztropin mezilat+ Sentezi :

CH3 CH3 CH3

N N N
+ - CH3SO3H .CH3SO3H
+ N N

OH OCH(C6H5)2 OCH(C6H5)2

Klorfenoksamin+ Sentezi :

Cl Cl
CH3 CH3
MgBr ClCH 2CH2N(CH 3)2
OH OCH2 CH2 N(CH3)2
Cl COCH3

4-Kloroasetofenonun fenilmagnezyum bromrle reaksiyonu sonucu kazanlan 1-

Fenil-1-(4-klorofenil)etanol, 2-dietilaminoetil klorr ile reaksiyona sokularak klorfenoksamin
sentezlenir.

Orfenadrin+ Sentezi :

CH3 CH3

OCH2CH2N(CH3)2
Cl + HOCH2CH2N(CH3)2

49
 2-Metilbenzilhidril klorrn 2-Dimetiamino etanolle reaksiyonu sonucu elde edilir.

2.3 Aminoalkoller

Parasempatolitik aktiviteye sahip olan bu gruptaki ilalar antispazmodik ve antiparkinson

amalarla kullanlmaktadr.

Bileik Forml

C6H5
+
Biperiden CCH2CH2 N
-Bisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-il- -fenil-1-piperidinilpropanol
OH

Proksiklidin+
1-Siklohekzil-1-fenil-3-pirolidinilpropanol CCH2CH2 N
OH

Tridihekzetil iyodr+
(3-Siklohekzil-3-hidroksi-3-fenilpropil)trietilamonyum iyodr +
-
CCH2CH2N(C2H5)3 . I
OH

Trihekzifenidil+
1-Siklohekzil-1-fenil-3-piperidinilpropanol
CCH2CH2 N
OH

Biperiden+ Sentezi :

COCH3 Cl
H
N
(CH2O)n
+ COCH2 CH2 N
Mg CCH2CH2 N
OH

Asetofenon, piperidin ve formaldehitten hareketle elde edilen 3-

Piperidinopripiyofenonun bisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-il magnezyum klorr ile muamelesi
sonucu Biperiden elde edilir.

50
Proksiklidin+ Sentezi :

MgBr
COCH3
H
N
(CH2O)n
+ COCH2CH2 N CCH2CH2 N
OH

Asetofenon, Pirolidin ve Formaldehitin reaksiyonu sonucu kazanlan 3-

Pirolidinopropiyofenon siklohekzilmagnezyum bromrle reaksiyona sokularak sentez
tamamlanr.

2.4. Aminoamitler

zopropamit iyodr+ : 2,2-Difenil-4-diizopropilaminobutiramit metiliyodr

CH(CH3)2
-
H2 NOCCCH2CH2NCH3 .I
CH(CH3)2

Atropin benzeri etkileri olan gl bir antikolinerjik bileiktir. Peptik lser,

hiipermotilite ve hiper asitide gibi durumlarda tedaviye yardmc olmak amacyla kullanlr.

Sentezi :

CH(CH3)2
ClCH2CH2N
CN CONH2
CHCN CH(CH3)2 CH(CH3)2 H2SO4 CH(CH3)2
CH2CH2N CH2CH2N
CH(CH3)2 CH(CH3)2

CH3I +CH(CH3)2 -
H2NOCCCH2CH2NCH3 .I
CH(CH3)2

Difenilasetonitrilin 2-diizopropilaminoetil klorrle reaksiyonu sonucu elde edilen 1-

Siyano-1,1-difenil-3-diizopropilaminopropan, slfrik asitle muamele edilerek 2,2-Difenil-4-
diizopropilamino butiramid kazanlr. Bu bileiin metil iyodrle reaksiyonu sonucu
izopropamit iyodr elde edilir.

51
Tropikamit + : N-Etil- -(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenasetamit

CH2 OH
CHCONCH2 N
C 2H5

Oftalmolojide kullanlan bileik, gl bir antikolinerjiktir.

Sentezi :

CH2Cl CH2NHC 2H5 CH2 OCOCH3

CHCOCl CH2 OCOCH3
C 2H5NH2
CHCONCH2 N
C 2H 5
N N
CH2 OH
HCl
CHCONCH2 N
C 2H5

4-Klorometilpridinin etilaminle reaksiyonu sonucu kazanlan 4-Etilaminometilpridin,

O-asetil tropik asit klorr ile muamele edilerek N-Etil- -(asetiloksimetil)-N-(4-piridinilmetil)
benzenasetamit kazanlr. Bu bileiin Hidroklorik asit ile etkiletirilmesi sonucu tropikamit
sentezi tamamlanr.

2.5.Deiik yapdaki bileikler

Difemanil metilslfat+ : 4-(difenilmetilen)-1,1-dimetilpiperidinyum metilslfat

CH3 -
+N .CH3SO 4
CH3

Gl bir antikolinerjik bileiktir. Peptik lser, hipermotilite ve hiper asitide gibi

durumlarn tedavisinde kullanlr. Bileiin ayrca ar terleme tedavisinde de kullanm
vardr.

52
Sentezi :

MgBr
SOCl2
CO C-OH N CH3

N N
CH3 CH3

(CH3)2SO4 CH3
+N -
.CH3SO4
CH3

1-Metil-4-benzoil piperidinin fenil magnezyum bromr ile reaksiyonu sonucu

kazanlan tiyonil klorrle muamele edilerek 4-(difenilmetilen)-1-metilpiperidin kazanlr. Bu
trev metilslfat ile reaksiyona sokularak sentez tamamlanr.

Etopropazin+: 10-(2-Dietilaminopropil)fenotiyazin
CH3
CH2CHN(C 2H5)2
N

Parkinsonun semptomatik tedavisinde kullanlr.

Sentezi :
CH3
CH2 CHN(C 2H5)2
H
N N
NaNH2
+ CH3CHCH2N(C2H5)2
S Cl S

Fenotiyazinin sodyum amidr varlnda 2-Kloro-N,N-dietilpropilamin ile reaksiyonu

sonucu elde edilir.

53
2.6. Papaver alkaloidleri ve sentetik trevleri

Papaverin dz kaslar zerinde antispazmodik etkiye sahiptir. Nonspesifik etkisi

nedeniyle genellikle nonspesifik antagonist olarak tanmlanr.

R2 R3

R1 N R4

CH2 R5

Bileik R1 R2 R3 R4 R5

Papaverin+
6,7-Dimetoksi-1-veratrilizokinolin -OCH3 -OCH3 -H -OCH3 -OCH3

Etaverin+
1-(3,4-Dietoksibenzil)-6,7-dietoksiizokinolin -OC2H5 -OC2H5 -H -OC2H5 -OC2H5

Dimoksilin+
1-(4-Etoksi-3-metoksibenzil)-6,7-dimetoksi -OCH3 -OCH3 -CH3 -OCH3 -OC2H5
-3-metilizokinolin

Papaverin+ Sentezi :

CH2 O / HCl CH3 O CH2CN H2

CH3 O CH3 O CH2Cl KCN
CH3 O CH3 O CH3 O

CH3 O CH2COOH
CH3 O CH3 O CH2CH2 NHCOCH2 O-CH3
CH3 O CH2CH2 NH2
CH3 O O-CH3
CH3 O

POCl3 CH3 O Pd CH3 O

CH3 O N CH3 O N

CH2 O-CH3 CH2 O-CH3

O-CH3 O-CH3

1,2-Dimetoksibenzen formaldehit ve hidroklorik asit ile reaksiyona sokularak 3,4-

Dimetoksibenzil klorr elde edilir. Bu bileiin potasyum siyanr ile reaksiyona sokulmas ile
kazanlan 3,4-Dimetoksifenil asetonitril hidrojenazasyon ile 2-(3,4-Dimetoksifenil)etilamin
yapsna dntrlr. Bu yap 3,4-Dimetoksifenilasetik asit ile amid yapsna
dntrlskten sonra fosfor oksiklorr ile siklizasyon sonucu halka kapatm gerekleir.
Son aamada kazanlan trevin redksiyonu ile papaverin elde edilir.

54
Dimoksilin+ Sentezi :

CH3 CH3
CH3O CH2COCH3 H2NOH CH3O CH2C=NOH NH3/Ni CH3O CH2CHNH2
CH3O CH3O CH3O

O-CH3
CH3
HOOCCH2 O-C2H5 CH3O CH2CHNHCOCH2 O-CH3 POCl3

CH3O O-C2H5

CH3 CH3
CH3O Pd-C CH3O
CH3O N CH3O N

CH2 O-CH3 CH2 O-CH3

O-C2H5 O-C2H5

3,4-Dimetoksibenzil metil ketonun hidroksilamin ile reaksiyonu sonucu kazanlan

oksim trevinin redklenmesi sonucu 2-(3,4-Dimetoksibenzil)etilamin yaps elde edilir. Bu
amin trevinin 3-Metoksi-4-etoksifenil asetikasit ile amidletirilmesini takiben fosfor oksi
klorr ile siklizasyon gerekletirilir. Son aamada redksiyon sonucu dimoksilin kazanlr.

3. Gangliyonik bloke edici ilalar

Trimetafan kamsilat+ : (+)-1,3-Dibenzildekahidro-2-oksoimidazo[4,5-c]-tiyeno[1,2-]

tiolyum kamforslfonat

-
CH2 CH2SO3
N
+ O
S .
N O
CH2

Ksa etki sreli bir gangliyon blokr olan bileik, sadece belli nrocerrahi
prosedrlerde, ar kanama nedeniyle operasyon blgesinin grnemez hale geldii
durumlarda kullanlr.Bileik dorudan vazodilatasyon oluturur.

Mekamilamin hidroklorr+ : N,2,3,3-Tetrametil-2-norbornanamin hidroklorr

NHCH3
CH3
Gl bir gangliyon blokrdr.
CH3
CH3

55
Sentezi :

NHCHO NHCH3
CH2 HCN CH3 LiAlH4 CH3
CH3 H2SO4 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3

Kamfenin slfrik asit ierisinde hidrosiyanik asitle reaksiyonu sonucu kazanlan 2-

Formilaminoizokamfen, Lityum alminyum hidrr ile redklenerek mekamilamin elde edilir.

4. Nromskler bloke edici ilalar

4.1. Krar ve krar alkaloidleri

Krar ve krar alkaloidleri paralizan etkiye sahiptirler. Bu alkaloidler mental

bozukluklarn okla tedavisinde kas gevetici olarak kullanlmaktadr. Bu bileikler ayrca
genel anestezide tam bir kas gevemesi salamak amacyla kullanlmaktadr. Dier bir
kullanm yerleri ise miyastenia gravis tehisidir.

Bileik Forml

Tbokrarin klorr+
7,12-Dihidroksi-6,6-dimetoksi-2,2,2- (CH3)2 O O-CH3
trimetil tubokrarinyum klorr hidroklorr N
+
OH -
.2Cl
+
O N
CH3-O H CH3
OH
Metokurin iyodr+
6,6,7,12-Tetrametoksi-2,2,2,2- (CH3)2 O O-CH3
tetrametil tubokrarinyum diiyodr N
+
O-CH3
.2I-
+
O N
CH3-O O-CH3 (CH3)2

56
4.2 Krariform etki gsteren sentetik trevler

Sksinilkolin klorr+: 2,2-[(1,4-Diokso-1,4-butandiil)bis(oksi)bis

[N,N,N-trimetiletanaminyum) diklorr
+
CH2COOCH2CH2 N(CH3)3
-
CH2COOCH2CH2 N(CH3)3 .2Cl
+
Kas gevetici olarak kullanlr.

Sentezi :
+
CH2 COOCH2 CH2 N(CH3)2 CH3 Cl CH COOCH CH N(CH )
2 2 2 3 3
ClOC(CH2)2COCl + (CH3)2NCH2CH2OH CH2 COOCH2CH2 N(CH3)3 .2Cl
-
CH2 COOCH2 CH2 N(CH3)2
+

Sksinik asit diklorr 2-Dimetilaminoetanol ile esterletirilir oluan bileik

metilklorr ile kuaterneze edilir.

Atrakuryum besilat+: 2-(2-Karboksietil)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-metil

-1-veratrilizokinolinyum benzen slfonat pentametilen ester

CH3 -O CH3 -O
CH2CH2COO(CH2)5 OOCCH2CH2 + -
+ CH3 -O . SO 3
CH3 -O N N
CH3 H3 C
CH2 CH2

CH3 -O O-CH3

O-CH3 O-CH3

Paralize edici etkisi vardr.

Dekametonyum bromr+ : Dekametilenbis[trimetilamonyum] dibromr

+ +
(CH3)3N(CH2)10N(CH3)3 .2Br -

Bileik zellikle anestezik barbitratlarla kombine halde iskelet kas geveticisi olarak
kullanlr.

57
Gallamin trietiiyodr+:1,2,3-Tris(2-trietilamonyum etoksi) benzen triiyodr

+
OCH2CH2N(C2H5)3

OCH2CH2N(C2H5)3 . 3I -
+
OCH2CH2N(C2H5)3
+

Nromskler iletimi engellemek suretiyle iskelet kasnda gevemeye yol aar.

Sksinil kolinin etki sresini uzatmak amacyla kullanlr.

Sentezi :
+
OH OCH2CH2N(C2H5)3 OCH2CH2N(C2H5)3
ClCH2CH2N(C2H5)2 C2H5I
OH OCH2CH2N(C2H5)3 OCH2CH2N(C2H5)3 . 3I -
NaNH2 +
OH OCH2CH2N(C2H5)3 OCH2CH2N(C2H5)3
+

Pankronyum bromr + : 1,1-[(2, 3, 5, 16, 17)-3,17-Bis(asetiloksi)androstan-2,16-

diil]bis-[1-metilpiperidinyum] dibromr

OOCCH3
CH3
+
+ N
N .2Br -
H3C

CH3COO

Vekronyum bromr + : 1-[(2, 3, 5, 16, 17)-3,17-Bis(asetiloksi)-2-(1-piperidinil)

androstan-16-il]-1-metilpiperidinyum bromr

OOCCH3

+
N
N .Br -
H3C

CH3COO

58
Mstahzarlar

Atrakuryum besilat : Abbott Atracurium Besylate (Abbott), Tracrium (Glaxo SmithKline)

Atropin slfat: Atropa (Solmaz), Atropin (Biofarma), Atropin (Drogsan), Atropin (Biosel),
Atropin (Gneyman), Atrosol (Sanovel), Lomotil (Ali Raif), Midrisol (Abdi brahim),
Sidonna (Ali Raif)
Biperiden: Akineton (Abbott)
pratropyum bromr: Attrovent (Boehringer Ingelheim), Combivent (Boehringer
Ingelheim)
Klorfenoksamin: Sistral (.E. Ulagay)
Klidinyum bromr: Klipaks (.E. Ulagay), Librax (Roche)
Oksibutinin: ropan (Koak)
Oksifensiklimin: Spazmo-Valibrin (Mulda)
Pankuronyum bromr: Pavulon (Organon)
Papaverin HCl: Asthmadol (Bozok), Atropa (Solmaz), Papaverin (Biosel)
Skopolamin: Buscopan (Eczacba), Butopan (Biofarma), Molit (Adeka), Spazmol (Deva),
Spazmol plus (Deva), Spazmotek (Bilim), Tranko Buskas (Fako)
Sksinil kolin klorr: Lysthenon fort (Fako)
Tropikamit: Tropamid (Bilim), Tropicamide (Alcon)
Vekuronyum bromr: Norcuron (Organon Teknika)

59
 ANTPARKNSON LALAR

Parkinson hastal, beyinde nigrostrial dopaminerji yolan bazal gangliyonlardaki

zellikle corpus striatumdaki ularnn ileri derecede tahrip edilmesine bal olarak gelien
kronik bir hastalktr.Balca belirtiler ;
izgili kaslarda rijidite
stirahat halinde oluan karakteristik tremorlar
Postr bozukluu olarak bildirilmektedir.
Parkinson hastalnn tek bir hastalk olmad, ortak belirtileri olan bir hastalk grubu
olduu sanlmaktadr.Bir ilacn baz olgularda etkili olduu halde dierlerinde etkisiz
bulunmas bu gr desteklemektedir.
izgili kaslarn normal tonus ve kaslmalarnda kontrol grevi bulunan corpus
striatumda asetilkolin ve dopamin depolanr. Bu iki endojen madde, sinapslarda impuls
armnda nromediyatr rol stlenmektedir.Dopamin, strial nronlarn inhibisyonuna neden
olurken asetilkolin eksitasyonu salamaktadr. 1960l yllarda, Parkinson hastalarnda yaplan
incelemeler sonucu corpus sriatumda dopamin miktarnn ileri derecede azald grlmtr.
Parkinson hastalarnn striatumunda kolinerjik ve dopaminerjik sistemlerin etkinlii arasndaki
dengenin, kolinerjik etkinin lehine bozulduu bilinmektedir.izgili kaslarn normal
kaslmalarnda asetilkolin ve dopamin fazla miktarda bulunurlar. Bunlarn striatumdaki
nronlar zerinde zt etkileri vardr.

ekil : Parkinson hastalarnda ve salkl insanlarda dopaminerjik ve kolinerjik sistemlerin

aktiviteleri

Bu hastaln belirtilerinin ortaya kmas iin striatumdaki dopamin seviyesinin %

80den fazla bir azalma gstermesi gerekir. Hastaln klinik ncesi dneminde iki mekanizma
etkilidir.lki, bir presinaptik mekanizmadr ve dopamin seviyesinin % 30luk azalmasyla
etkinlik kazanmaktadr. Bu mekanizmaya gre, dopaminerjik sinir ularnda dopamin turnover
(giri-k) artar ve bunun sonucu olarak homovanilik asid / dopamin oran artar. kinci
mekanizma striatumda, postsinaptik dopamin reseptr sklnn artmasdr.Bunun sonucunda
postsinaptik membranda dopamine kar duyarllk geliir.
Striatumda bulunan dopamin reseptrleri D1 ve D2 tipindedir.Levodopa gibi dopamin
agonisti ilalarn antiparkinson etkinlii, postsinaptik D2 reseptrlerin aktivasyonuna
baldr.Ayn zamanda postsinaptik D1 reseptrlerin aktivite edilmesi, D2 reseptrler

60
zerinden oluan etkinlii glendirir.Dolaysyla gerek dopaminerjik sinir ularndan salnan
endojen dopamin gerekse ila olarak verilen levodopadan oluan dopamin, hem D1 hem de D2
reseptrleri aktive ederler.Bu nedenle Parkinson hastalnn tedavisinde dopaminerjik etkinlii
artran ilalar veya kolinerjik etkinlii azaltan antikolinerjik ilalar yada bunlarn
kombinasyonu kullanlmaktadr.
Gnmzde kullanlan btn ilalar palyatif (Hastalk belirtilerini iyiletirmeksizin
hafifletici ; belirti veya belirtileri geici olarak yattrc. Esas sebebi ortadan kaldrmakszn
ar veya acy azaltan ila) tedavi salamaktadr, alndklar sre iinde hastaln semptomlar
zerinde etkili olurlar. Bu ilalarla radikal tedavi mmkn deildir.Parkinson hastal
belirtilerinin ortaya k aadaki ekilde gsterilmitir.

ekil : Parkinson sendromu belirtilerinin ortaya k

Dopamin vcutta endojen olarak tirozinden hareketle sentez edilen bir nromediyatrdr.

HO HO

HO CH2CHNH2 HO CH2CHNH2 HO CH2CH2NH2

COOH COOH
Tirozin Levodopa Dopamin

Parkinsonda kan beyin engelini geememesi nedeniyle direkt olarak dopamin ile tedavi
mmkn deildir. Bazal gangliyonlardaki dopamin dzeyinin dklnn saptanmas
zerine, 1960larn banda levodopa ( L-dihidroksi-fenilalanin, L-DOPA ) beyinde dopamin
dzeyini ykseltmek amacyla tedaviye girmitir ve kateolamin sentez zincirinde dopaminin
prekrsrdr. Levodopa , kan beyin engelini aar ve bazal gangliyonlardaki dopaminerjik
sinir ulr tarafndan uptake edilebilir. Levodopa , dopa dekarboksilaz enzimi tarafndan

61
dopamine evrilir.Bu enzim bata barsaklar olmak zere vcutta yaygn olarak bulunur ve
levodopa vcudun eitli yerlerinde sratle dekarboksile olarak dopamine dnr.
Parkinson hastal tedavisinde ilalar belli kurallara gre uygulanr.lk olarak, hastaln
belirtilerinin gnlk yaam ok bozmad erken dnemde ilala tedaviye gerek duyulmaz.
Biraz daha ilerlemi olgularda nce antikolinerjik ilalar veya amantadin kullanlr.Hastalk
ilerlemi ve bu iki ila hastay rahatlatmyorsa levodopa veya levodopayla birlikte bir dopa
dekarboksilaz inhibitr kullanlr.Levodopaya cevap vermeyen hastalarda bromokriptin gibi
ergo kaynakl ilalar tercih edilir.
Parkinson hastalnn nedeni bilinmemektedir.Son yllarda yaplan aratrmalarda
MPTPnin (1-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidropiridin) nigro strialin dejenerasyonuna neden
olduu ve Parkinson oluturduu tesadfen bulunmutur. Etkisini metaboliti ile gsterdii ,
MAOB ile oluan MPP+ nin (1-metil-4-fenilpiridin) dopaminerjik sinir hcrelerini ldrd
saptanmtr. Bu olayn mekanizmas bilinmemekle beraber MAOB tarafndan oluturulan
serbest radikalin peroksidasyon ile hcre membranlarna zarar verdii ne srlmektedir.

MAO
N CH3 N CH3
+
MPTP MPP+

Snflandrmalar :

Antiparkinson ilalar, temel etki mekanizmalarna gre iki grup altnda toplanabilir.

1. Dopaminerjik etkinlii artran ilalar

2. Antiparkinson etkili antimuskarinik ilalar

1. Dopaminerjik etkinlii arttran ilalar :

1.1. Dopamin prekrsrleri :

Levodopa+ : 3-Hidroksi-L-tirozin; 2-amino-3-(3,4-dihidroksifenil) propanoik asid

HO

HO CH2CHNH2
COOH

Sentezi :

1. Lirozinden enzimatik yolla sentezlenir.

2.Yine tirozinin hidrojen peroksit / ferro slfat ( H2O2 / FeSO4 / [h] ) oksidasyonuyla elde
edilir.

62
3.
O O O CH2Cl
CHO H2 / Raney Ni CH2OH HCl

O O O

3,4-Metilendioksi benzaldehid 3,4-Metilendioksibenzilalkol 3,4-Metilendioksibenzilklorr

COOC2H5 O
H3CCONHCH(COOC2H5)2 O NaOH CH2-CHCOOH
CH2-C-COOC2H5
NHCOCH3
Asedamidomalanik asit NHCOCH3 O
O
dietil esteri 2-Asetilamino-3-(3,4-Metilendioksi
N-[1,1-Dikarbetoksi-2-(3,4-metilendioksifenil)etil]
asetamid fenil)propiyonikasit

O HO
Hidroliz CH2-CHCOOH HBr CH2-CHCOOH
NH2 NH2
O HO
3,4-Metilendioksifenil alanin Levodopa

4.

CH3O O
CH3O HO
O
NH H2/Pd C
HO CHO + HO CH
NH
HO CH2CHCOOH
N HBr
H
O N
Vanilin Hidantoin H Levodopa
O
5-Vaniliden-Hidantoin

3,4-Metilendioksibenzaldehitin redklenmesi ile oluan 3,4-Metilendioksibenzil alkol

hidroklorik asit ile etkiletirilerek 3,4-Metilendioksibenzil klorr elde edilir. Bu trev
asetamido malonik asit dietil esteri ile reaksiyona sokularak elde edilen diester yaps nce
sodyumhidroksit ile muamele edilerek asit formuna dntrlr daha sonra hidroliz ile 3,4-
Metilendioksifenilalanin elde edilir. Son aamada Hidrobromik asit etkisi ile Levodopa sentezi
tamamlanr. (3. Sentez Yntemi)
Levodopa, sadece sinirler deil gastrointestinal sinir hcrelerinde, bbrek, karacier ve
pankreasta da dopa dekorboksilaz enzimi ile dopamine dnr.Ayrca kateol-O-metil
transferaz enzimiyle O-metilasyona orar ve 3-O-metildopa metaboliti oluur. Bu enzim
krmz kan hcrelerinde ve karacierde bulunur.Dopaminin beyindeki enzimatik ,
inaktivasyonu monoaminoksidaz (MAO) ve kateol-O-metil transferaz (COMT) enzimleriyle
gerekleir.

63
 HO

HO CH2-COOH
HO MAO COMT
3,4 - Dihidroksifenilasetik asid CH3O
HO CH2-CH2-NH2
CH3O HO CH2-COOH

Dopamin COMT MAO

HO CH2-CH2-NH2

3 - Metoksitiramin

Karbidopa+ : 2-Metil-2-hidrazino-3-(3,4-dihidroksifenil) propiyonik asit

HO CH3

HO CH2C NHNH2
COOH

Benserazit+ : N-(D,L-Seril)-N-(2,3,4-trihidroksibenzil) hidrazin

HO CH2NHNHCOCHCH2OH
NH2
HO OH

Sentezi :

HO CHO + H2N-NH-CO-CH-CH2OH HO CH=NNHCOCHCH2OH

NH2 NH2
HO OH Seril hidrazit HO OH

2,3,4-Trihidroksibenzaldehit N-2,3,4-Trihidroksibenziliden serilhidrazit

H2 / Pd C HO CH2NHNHCOCHCH2OH
NH2
HO OH
Benzerasit

64
 2,3,4-Trihidroksibenzaldehidin D,L-Serilhidrazit ile reaksiyonu sonucu elde edilen
Schiff baznn hidrojenezasyonu sonucu benzerasit elde edilir.
Benzerasit , L-aromatik aminoasid dekarboksilaz inhibitrdr. Levodopann
periferik biyotransformasyonunu nleyerek, teraptik indeksini artrr ve klinik kullanmn
kolaylatrr. Bu nedene genellikle levodopayla birlikte kullanlr.

1.2 Ergot alkaloidleri : Ergot trevi ilalar ergolin adn alrlar.Dopaminerjik etki gsteren
ksm liserjik asid yapsdr.Dopaminerjik sinir ularnn ileri derecede tahribi nedeniyle
striatumlarnda dopamini depolayamadklar iin levodopaya cevap vermeyen hastalarda
kullanlan ila grubudur.Yan etkilerinin fazla olmas nedeniyle kullanmlar kstldr.

H COOH

N
CH3

N Liserjik asid
H

Bromokriptin mezilat+ : 2-Bromo--ergokriptin mezilat ; (5S)-2-Bromo-12hidroksi-2(1-

metiletil)-5-(2-metilpropil)-ergotaman-3,6,18-trion metan slfonat

O CH(CH3)2
H C- NH OH
O
N

N N
O O
CH3 CH2
CH
N H3C CH3
H Br

Sentezi:

O CH(CH3)2
O CH(CH3)2 O H C- NH OH
O
H C- NH OH N Br N
O
N N
O N O
N O
N CH3
O O NBS CH2
CH3 CH2 CH
CH N H3C CH3
H Br
N H3C CH3
H Bromokriptin mezilat
Ergokriptin

65
 Selektif D2 agonistidir.Ergot alkaloidlerinin ergotoksin fraksiyonu iinde bulunan
ergokriptinin bromlu yar sentetik trevidir. Dopamin D2 reseptrlerini aktive ederek
dopaminerjik etki gsterir. Bromokriptinin antiparkinson etkisi sinir ularndan salnan
dopaminin etkisini arttrarak veya sadece D2 reseptrlerini etkileyerek gsterdii
bilinmektedir.Bromokriptin levodopann kullanlmas sakncal olan durumlarda veya bu
ilaca cevap vermeyen hastalarda levodopann alternatifi olarak tek bana
kullanlr.Bromokriptinin en sk gzlenen istenmeyen etkisi, hipotansiyon, bulant, kusma,
halsinasyonlar, kalpte ritim bozukluklardr.

Lisurit+ : 3-(9,10-Didehidro-6-metilergolin-8--il)-1,1-dietilre

NHCON(C2H5)2

N
CH3

N
H
Sentezi :

NH2 NHCON(C2H5)2

N N(C2H5)3 N
CH3 + (C2H5)2NCOOCl CH3

N N
H H

6-Metil-8-aminoizoergoln dietilkarbamik asit klorr ile trietilamin varlnda

reaksiyonu sonucu elde edilir.
Ergot alkaloidi olan lisurit, bromokriptinden daha gl dopaminerjik etkinlik gsterir
fakat yarlanma mr ksadr. D2 reseptrlerini aktive eder, D1 reseptrlerine etkisi yoktur.

Pergolit+ : 6-Propil-8-metiltiyometil izoergol

CH2SCH3

N
CH2CH2CH3

N
H

66
Amantadin+ : 1-Aminoadamantan

NH2

Sentezi :

Br NHCOCH3 NH2

Br2 CH3CN NaOH

H2SO4

Adamantan 1-Bromoadamantan 1-Asetilaminoadamantan Amantadin

Adamantann bromlanmas ile hazrlanan 1-bromoadamantan nce slfrik asit

ierisinde asetonitril ile amid trevine daha sonra sodyum hidroksit ile amin trevine
dntrlr.
Antiparkinson etkisi tesadfen bulunan antiviral bir ilatr. Dopaminerjik sinir
ularndan dopamin salverilmesini arttrarak etki gsterir.Genllikle Levodopa ve
antikolinerjiklerle beraber kullanlr.Amantadin, kokain bamlarnn detoksifikasyonu
srasnda bamlnn kokain zlenimini azaltmak iinde kullanlr.

Selejilin+ : N,-Dimetil-N-2-propinil benzenetanamin

CH3
H N CH2 C CH
C
CH2 CH3

Sentezi :

COOH
COOH
CH3 H CH3
H C OH
CH2 CH NH + H C OH CH2 C N CH3
H HO C H
CH3
HO C H
COOH
(+/-)Metamfetamin COOH (+/-)Metamfetamin tartarat
Tartarikasit

CH3
H N CH2 C CH
H CH3 Br-CH2-CH2-C CH
NaOH C
CH2 C N CH3 CH2 CH3
H 3-Bromopropin
(-)Metamfetamin Selejilin

67
 ()-Metamfetaminin L-(+)-Tartarik asit ile muamelesi sonucu hazrlanan (-)-
Metamfetamin tartarat, alkali hidroliz sonucu tuz formundan kurtularak (-)-Metamfetamin
ekline dntrlr. Son aamada 3-bromopropin ile sentez tamamlanr ve sejilin elde edilir.

MAOB enzimi selektif inhibitrdr.Beyinde dopamin biyotransformasyonunu

azaltarak dopamin dzeyinin artmasn salar.nsan vcudunda iki eit monoamin oksidaz
enzimi bulunur; MAOA ve MAOB . Dopamin MAOB tarafndan metabolize edilir.Selejilin,
MAOByi selektif bloke eder ve dopaminin biyotransformasyonunu engelleyerek dopamin
seviyesinin ykselmesini salar.Parkinson hastalnn ilerlemesinde rol oynayan ve
dopaminden oluan serbest oksijen radikallerini azaltarak etki gsterdii dnlmektedir.

HO HO
MAOB
HO CH2CH2NH2 + O2 + H 2O HO CH2CHO + H2O2 + NH3

Selejinin MAOB yi inhibe etmesi, bu reaksiyonu yavalataca iin oksidan sitresi de

azaltr veya ortadan kaldrr.Ayrca sinir ularndan dopaminin reuptakini nler.Hastalarda
balang tedavisi iin tek bana kullanlabilir.lerlemi vakalarda genellikle levodopa ve
dekarboksilaz ,inhibitrleriyle birlikte kulanlr.
Selejinin vcutta tamamen metabolize olur.Gelien biyotransformasyon reaksiyonu
Oksidatif N-dealkilasyondur.

H H
N CH2 C CH
C
CH2 CH3 H NH2
CH3 Desmetilselejilin C
H N CH2 C CH CH2 CH3
C
CH2 H NHCH3
CH3
C (-)-Amfetamin
CH2 CH3
(-)-Metamfetamin

Apomorfin+ : 6-Apomorfin-10,11-diol

HO
HO

N
CH3

68
Sentezi:

CH3
N HO
H Cl HO
ISI
N
HO O OH Apomorfin CH3
Morfin

Dopaminerjik reseptrleri aktive ederek dopamin seviyesini ykseltir.Tremrler ve

akinezi zerinde etkileri tespit edilmitir. Yan etkilerinin fazlal nedeniyle yerini N-Propil
norapomorfine brakmtr. N-Propil norapomorfin, apomorfin gibi etkiye sahip daha az yan
etkili ve etki sresi daha uzun olan bir ilatr. Levodopa ile kompine halde Parkinson
hastalarnda kullanlmaktadr.

HO
HO

N
C3H7
N-Propilnorapomorfin

2. Antiparkinson etkili antimuskarinik ilalar :

diyopatik Parkinson hastalnda levodopann etkisini sinerjit etkisini sinerjit etkiyle

arttrrlar.Tremor grlen hastalar balangta antimuskarinik ilalarla tedavi edilebilirler.
Antimuskarinik ilalar, Parkinson hastalarnda dopamin eksiklii sonucu ortaya kt
dnlen merkezi kolinerjik arl dzelterek antiparkinson etki gsterirler.Bellodon
alkalaidleri ( skopolamin ve atropin ) Parkinson hastalnda kullanlan en eski ilalardr.Bu
ilalar santral sistemine geebilen kolinerjik ilalarn oluturduu tremrleri etkin bir biimde
antagonize ederler.
Antimuskarinik ilalar rijiditeyi azaltrlar ancak tremor zerinde daha az
etkilidirler.Parkinson hastalnn tedavisinde kullanlan antimuskarinik ilalarn santral etkileri
periferik etkilerinden daha gl olan tersiyer veya sekonder amin yapl kimyasal
maddelerdir.Bu hastaln tedavisinde kullanlan antimuskarinik ilalar santral etkilidirler.Uzun
sreli kullanmlarnda tolerans geliimi sz konusudur.Yan etkilerinin az olmalar nedeniyle
balang halindeki hafif olgularda ilk srada kullanlan ilalardr.Kimyasal yaplarna gre
snfta incelenirler.

69
2.1. Tersiyer alkol trevleri :

Trihekzifenidil(Benzhekzol):1-Siklohekzil-1-fenil-3-piperidil-1-propanol

OH

C CH2CH2 N

Sentezi :

MgBr
OH

(CH2O)n C CH2CH2
CH3 + HN CH2CH2 N
O
O

Asetofenon Piperidin Piperidinopropiyofenon Trihekzifenidil

Asetofenonun piperidin ile formaldehitli ortamda reaksiyona sokulmas sonucu elde

edilen -Piperidinopropiyofenon siklohekzil magnezyum bromr ile muamele edilerek
trihekzifenidil sentezi gerekletirilir.
stenmeyen etkilerinin az olmas nedeniyle en ok tercih edilen antimuskarinik etkili
antiparkinson ilatr. Sinir siteminde bulunan muskarinik reseptrlerde kolinerjik
transmisyonun kompetitif inhibisyonunu salayarak etki gsterir.

Prosiklidin+ : 1-Siklohekzil-1-fenil-3-piolidinopropanol

OH

C CH2CH2 N

Sentezi:

MgBr
OH
H
N (CH2O)n C CH2CH2 N
CH3 + CH2CH2 N
O
O

Asetofenon Pirolidin Pirolidinopropiyofenon Prosiklidin

70
 Trihekzfenidil sentezine benzer ekilde sentezlenir. lk basamakta Piperidin yerine
pirolidin kullanlr.

Biperiden+ : 1-(Bisiklo[2.2.1)hept-2en-5-il)-1-fenil-3-piperidinopropanol

OH

C CH2CH2 N

Sentezi:

MgBr OH

(CH2O)n C CH2CH2 N
CH3 + HN CH2CH2 N
O
O

Asetofenon Piperidin Piperidinopropiyofenon Biperiden

Trihekzfenidil sentezine benzer ekilde sentezlenir. Son basamakta siklohekzil

magnezyum bromr yerine [2.2.1]hept-5-en kullanlarak biperiden elde edilir.

2.2. Benzhidril eter trevleri :

Orfenadrin+ : N,N-Dimetil-2-[(2-metilfenil)fenilmetoksi] etilamin

CH3
CH3
OCH2CH2 N
CH3

Sentezi :

CH3 CH3
CH3 CH3
Cl + HOCH2CH2-N
CH3
OCH2CH2 N
CH3

2-Metilbenzhidrilklorr 2-Dimetilaminoetanol Orfenadrin

71
 2-Metilbenzilhidril klorrn 2-Dimetiamino etanolle reaksiyonu sonucu elde edilir.

Orfenadrin, santral ve periferik muskarinik kolinerjik reseptr antagonistidir ve az da

olsa antihistaminik etkisi vardr. Ayrca dopaminin sinir ucundan reuptakeni inhibe ederek
antiparkinson etki gsterir.

Benzatropin metanslfonat+ : 3-Benzhidriloksitropan metanslfonat

H
C
+ -
O N CH3 .CH3SO3
H

Sentezi:

+ - CH3SO3H H
C=N N + HO N CH3 C +
-
O N CH3 .CH3SO3
H

Difenildiazometan Tropin Benzatropin metanslfonat

Benzatropin, sinir sisteminin muskarinik reseptrlerinde koinerjik transmisyonun

kompetitif inhibisyonunu salayarak etki gsterir. Dier klasik antikolinerjik ilalardan fark
dopaminin sinir ucundan reuptakeini inhibe etmesidir.

2.2. Dier ilalar : Farkl kimyasal yapya sahip antikolinerjik ilalar da Parkinson
hastalarnda kullanlmaktadr.Fenotiyazin, ksanten ve piperidindion trevi ilalarn
antikolinerjik etkilerinden yararlanlarak ihtiya hallerinde tercih edilen ilalar arasnda
yerlerini korumaktadrlar.

Fenglutaramit+ : 3-(2-Dietilaminoetil)-3-fenilpiperidin-2,6-dion

C2H5
CH2CH2 N
C2H5

O N O
H

72
 Benzil trimetilamonyum
hidroksit
+ -
C2H5 NaNH2 C2H5 C6H5-N(CH3)3.OH
CH2CN + ClCH2CH2-N
C2H5
CH CH2CH2-N
C2H5 H2C=CH-COOCH3
CN

Fenilasetonitril 2-Dietilaminoetilklorr 4-Dietilamino-2-

fenilbutironitril Metil akrilat

C2H5 KOH C2H5

CH2CH2-N CH2CH2 N
CN C2H5 CH3COOH / H2SO4 C2H5
O
H3C O O N O
H
4-Fenil-4-siyano-6-dietilamino Fenglutaramit
hekzanoik asit metil esteri

Fenilasetonitril ve 2-Dietilamino etil klorrn bazikortamda reaksiyona sokulmasyla

elde edilen 2-Fenil-4-(2-dietilamino)-butironitril, metil akrilat ve benzil trimetil amonyum
hisroksit ile reaksiyona sokularak 4-Fenil-4-siyano-6-dietilaminohekzanoik asit metil esteri
elde edilir. Elde edilen esterik yapnn nce potasyum hidroksit ile sonra asit hidrolizi ile
fenglutarimit elde edilir.

Metisken+ : 9-(N-metil-3-piperidilmetil) tiyoksanten

CH2
N
CH3

S
Sentezi :

CH2
ClCH2 N
NaNH2 CH3
+ N CH3
S S

Tiyoksanten 1-Metil-3-klorometil piperidin Metisken

73
Profenamin+ (Etopropazin+): 10-(2-Dietilamino-2-metiletil) fenotiyazin

CH3
CH2CHN(C2H5)2
N

S
Sentezi :
CH3
H CH2CHN(C2H5)2
N CH3 N
+ ClCH2CHN(C2H5)2
S S
Fenotiyazin 2-Dietilaminopropilklorr Profenamin

Trisiklik antideprasan ilalar, tek balarna yksek dozda kullanldklarnda Parkinson

hastal belirtilerine benzer yan etkilere sahip olduu bilinmektedir. Levodopa veya
antikolinerjik ilalarla birlikte dk dozda kullanldklarnda ise bu ilalarn teraptik
etkilerini arttrdklar bildirilmitir. Trisiklik antidepresanlarn antikolinerjik etkileri de vardr.
Bu ilalarn perifer ve santral sinir sisteminde monoaminerjik sinir ularnda amin pompasn
inhibe ederek kateol aminlerin ve serotonin reuptakeini inhibe ettikleri
bilinmektedir.Dopamin zerindeki etkilerin zayf olmas nedeniyle bu ilalarn antiparkinson
aktivitelerinin antikolinerjik etkilerinden kaynakland dnlmektedir.

Bornaprin+ : 2-Fenilbisiklo(2.2.1)heptan-2-karboksiik asid, 3-(dietilamino)propil ester

COOCH2CH2CH2N(C2H5)2

Mstahzarlar
Amantadin HCl : Amantidine (Yurtolu)
Benserazit: Madopar (Roche)
Biperiden HCl: Akineton (Knoll)
Bornaprin HCl: Sormodren (Knoll)
Bromokriptin: Apo-Bromocriptine (Biocer), Galaktomin (Yurtolu), Gynodel (l-Ko), Laktodel (Ali
Raif), Parlodel (Novartis), Parlodel-sro (Novartis), Parlodel-LA (Sandoz)
Karbidopa: Sinemet (MSD)
Levodopa: Madopar (Roche), Madopar-HBS (Roche), Sinemet (MSD)
Lisurit: Dopergin (Schering)
Pergolit: Permax (Lilly)
Pribedil: Trivastal retard (Servier)
Selejilin HCl: Moverdin (Koak), Seldepar (lsan)
Trihekzifenidil HCl: Aparkan (Trfarma)

74
 ALZHEMER TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

Alzheimer, hafza, konuma, yn bulma, insanlar tanma, problem zme gibi gnlk
yaamda bir ok kez gerekletirilen pratiklerin, eitli zihinsel ilevlerin zamanla zayflad,
gnlk ileri yerine getirme yeteneinin azald ve davran bozukluklarnn grlebildii
ilerleyici bir beyin hastaldr.
lk kez 1907 ylnda Alman doktor Alois Alzheimer tarafndan tanmlanan alzheimer
hastal bunama hastal olarak da tanmlanr.Hastalk beynin baz blgelerindeki hcrelerin
bilinmeyen nedenlerle yava yava kaybolmasdr. Bu hcrelerin kaybolmas sonucu kiide
baz beyin fonksiyonlarnda bozukluklar ortaya kmaya balar. Bunlar, hastalarn fizyolojik ve
nrolojik semptomlarnda hzl bir artma, erken oluan hafza kaybnda hzl bir ilerleme,
konuma bozukluu, yn bulma eksiklii, insanlar tanma zorluu olarak karmza
kar.Hastaln ilerleyen safhalarnda kiiler yataa bamldrlar, idrarn tutamazlar, epileptik
ve miyoklonik ataklara maruz kalrlar. Bu hastalarda lm, ilk semptomlarn grlmesinden 5-
8 yl sonra solunum ve riner enfeksiyonlar sonucu meydana gelir.
Alzheimer hastal bir yallk hastaldr.Daha ok 60 yan zerindeki kiilerde
rastlanmaktadr. Ancak nadiren 40l ve 50li yalarda da grlebilir. Son yllarda yaplan
aratrmalarda cinsiyet fark olmakszn 65 ya zerindeki yallarn % 10unda, 80 ya
zerindekilerin % 22 sinde Alzheimer hastalnn grld tespit edilmitir.

Hastaln temel etkenleri :

Alzheimer hastalnn ana mekanizmas, beyin hcrelerinde meydana gelen

kaybolmann nedeni henz bilinmemekle beraber, hastaln ortaya kmasndaki temel
etkenlerin genetik faktrler, anormal proteinlerin rol, otoimmn reaksiyonlar, toksik
reaksiyonlar, kafa travmalar ve virsler olduu dnlmektedir.Bu arada hastaln dier
etkenleri arasnda esansiyel elementlerin ve serebral kan damarlarnn rol de nemli
bulunmutur.

Alzheimer tedavisi :

Alzheimer hastal zerinde yaplan almalardan elde edilen biyokimyasal ve

patolojik veriler, bu hastaln tedavisi iin baz yaklamlar gelitirilmesine olanak
salamaktadr.Tedavi iin nerilen kesin bir ekil bulunmamaktadr. Ancak beyin
fonksiyonlarndaki gerilemeyi azaltacak veya hastaln geliimini yavalatacak ynde radikal
tedavi uygulanmaktadr. Tedavide serebral vazodilatrler, stimlanlar, L-dopa, vitamin, B, C,E
ve klorpromazin ile benzeri ilalarn kullanlmas nerilmektedir. Bu tedavi, hasta ve ailesi iin
yaam bir lde de olsa kolaylatrabilmektedir.

Snflandrlmalar

1. Vazodilatrler
2. Serabral metabolik arttrclar
3. Nootropikler
4. Nrotransmitterler
5. Nonkolinerjikler

75
1. Vazodilatrler :

Alzheimer tedavisinde en ok vazodilatrler kullanlmaktadr. Sonulara bakldnda

yaplan tedavinin semptomatik tedavi olduu grlmektedir.Yal hastalarda grlen beyin
sendromlarnda ABD de kullanlan tek bileik, kodergokrin mezilattr.Kodergokrin ;
dihidroergokristin , dihidroergokriptin, dihidroergokornin, gibi farkl ergot alkaloidinin
karmndan oluan bir bileiktir.

Nimodipin+ : 2,6-Dimetil-3-(2-metoksietoksikarbonil)-4-(3-nitrofenil)-5- .
(izopropoksikarbonil) -1,4-dihidropiridin

NO2

H3CO(CH2)2OOC COOCH(CH3)2

H3C N CH3
H

Alzheimer tedavisinde klinik olarak kullanlan nimodipin, Ca+2 giri blokaj yaparak
vazodilatr etki gsterir.

Fasudil+ : 5-( [1,4] Diazepan-1-slfonil)-izokinolin

O NH
N
O S

Fasudil Ca+2 kanal blokr olarak kabul edilmektedir.

Pikamilon+ : N-[2-[(Piridin-3-karbonil)amino]-1-propil] nikotamid

O
H
N
N
H
CH3 O N
N

Adrenolitik aktivitesi dnda beyin kan dolamnda da etkilidir.

76
Nikaraven+ : 4-Nikotinamido sodyum btanoat veya
4-(Pridin-3-karbonil)amino butirik asid sodyum tuzu

O
ONa
N
H
O
N

2. Serebral metabolik arttrclar :

Sufoksazin+ : 2-[2-(2-tiyofenilmetil)fenoksimetil] morfolin

O
O
S
N

Kavrama eksikliini ortadan kaldrmak amacyla kullanlan bir bileiktir.

3. Nootropikler :

Nootropikler beynin farkl blgelerindeki oksijen ve glukoz konsantrasyonlarnn art,

laktat / piruvat orannn dzenlenmesi ve kandan oksijen alnmnn arttrlmas gibi olduka
nemli beyin metabolik fonksiyonlarnda kullanlmaktadr.Bu grup bileikler fosfolipid
dnmn arttrrken pirolin salnmn azaltmakta ve adenilat siklazn aktivitesini
artrmaktadr. Bu metabolik etkilerle birlikte hafza arttrclar olarak da snflandrlabilen
nootropiklerin mekanik, kimyasal ve farmakolojik travmalar sonucu oluan davran
bozukluklarna karda koruyucu etkileri bulunmaktadr. Nootropikler , GABA trevlerinden
siklize edilmilerdir, ancak GABA reseptrlerine veya dier transmitter reseptrlere etki
etmezler. Bu grup iindeki en eski bileik pirasetam olup bunu, oksirasetam, anirasetam ve
neprasetam gibi bileikle izlemektedir.Bu bileikler pirolidin-2-on yapsndadrlar.

Pirasetam+ : 2-(1-Pirolidinil-2-on) asetamid

N O
CH2CONH2

77
Oksirasetam+ : 2-(4-Hidroksi-1-pirolidinil-2-on) asetamid

HO

N O
CH2CONH2

Anirasetam+ : 1-(4-Metoksikarbonil) pirolidin-2-on

N O
CH3O CO

Neprasetam+ : 1-Benzil-4-metilamino-pirolidin-2-on

H3CNH

N O

4. Nrotransmiterler :

Alzheimer hastal bir ok nrotransmitter sistem (kolinerjik, nonkolinerjik,

serotoninerjik, dopaminerjik, aminoasiderjik ve nropeptiderjik) deiim gstermekle birlikte
en arpc olan kolinerjik sistemde gzlenen deiimdir. Kolinerjik hipoteze gre , Alzheimer
hastal asetilkolinesteraz ve kolin asetil transferaz gibi kolinerjik belirleyicilerin azalmasyla
ilikilidir. Alzheimerl hastalarda kolinerjik fonksiyonlarn artrlmasna ynelik yaklam
bulunmaktadr.

a)Asetilkolin prekrsrlerinin yntemi : Asetilkolin prekrsr olarak en ok allan

bileiklerden birisi fosfotidilkolin sentezinde bir gei rn olan sitidin-5-
difosfokolindir.Genelde bu yaklam daha spesifik bir kolinerjik nrotransmisyon mdahalesi
ile yararl olabilecei kabul edilmektedir.

b) Asetilkolin degredasyonunun artrlmas ve/veya asetilkolin dzeylerinin

asetilkolinesteraz inhibitrleri veya asetil salverici ajanlarla kontrol : Bilindii gibi
asetilkolinesteraz inhibitrleri, nrotransmitterlerin sinapsta yksek konsantrasyonlarda
kalmasn temin etmek iin asetilkolini ykan enzimin inhibisyonuna neden olurlar.
Asetilkolinesteraz inhibitr olan takrin baz Alzheimer l hastalarda klinik almalar sonucu

78
kavramayla ilgili fonksiyonlarda gelimeler salam ve Alzheimer tedavisi iin Food Drug
Administration (FDA) tarafndan nerilmitir.

Takrin+ : 1,2,3,4-Tetrahidro-9-akridinilamin

NH2

Klinik vakalarda kullanlmakta olan dier bileikler fizostigmin, etilfizostigmin ve

huperazin A dr.Bunlardan fizostigmin ksa mrl ve dar teraptik arala sahip olduu iin
pek tercih edilmez.

c) Kolinerjik reseptrlerin kolinomimetikler ( muskarin ) agonistleri ile stimle

edilmesi : Muskarinik reseptrlerin be alt tipi ( M1-M5 ) olduu belirlenmi ve Alzheimerda
M1 ve M2 reseptrlerinin etkili olduu gsterilmitir. Alzheimer l hastalarda beynin kortikal
blgelerinde M1 reseptrleri yksek younlukta bulunmaktadr.Bu nedenle azalm
nrotransmitter sbstitsyonu ile santral kolinerjik durumun dzenlenmesi mmkndr.Ancak
bu konu zerinde yaplan almalar genel olarak baarszlk ile sonulanmaktadr.nk
gerekli alt tip selektiviteye ve iyi farmakokinetik zelliklere ulamak mmkn
olmamaktadr.Bu grup iinde en dikkat ekici bileik tiyopilokapin olup bu bileik, santral
kolinerjik aktiviteyi arttrmakla beraber M2 antagonist etki gstermektedir. M2nin santral
sinapslarda asetilkolin salnm kontrol ettii dnldnden, selektif M2 antagonistleri, tm
reseptrlerinin kaybedildii durumlarda Alzheimer da grlen kolinerjik durum kaybn
dzenleyebildii dnlmektedir.Ancak bu yaklam farmakokinetik ynden problem tekil
eder ve bu bileikler kan-beyin engelini amalarnn yansra periferik etkileri nlemekten
uzaktrlar. Alzheimerda rol ald bilinen dier nrotransmiterler serotonin, dopamin ve
somastatindir.

Tiyopilokarpin+ : 3-Etil-[4-(1-metilimidazol-5-il)metil]dihidrotiyofen-2-on .

N
H3C
N
O S CH3

Nonkolinerjikler :

Alzheimerl beyin hcreleri zerinde yaplan aratrmalar sonucunda, norepinefrin ve

dopamin -hidroksilaz seviyelerinde azalmay takiben serotonin uptakeinde, balanma
blgelerinde ve dopamin ile D-2 reseptrseviyelerinde d belirlenmitir.Bu durum
monoaminerjik nrotransmisyonun artna ynelik alternatif teraptik stratejilerin olumasna

79
yol amtr.Bu gruptaki ilalardan klonidin ve kuanfasin yal maymunlara uygulanm ve
hafza arttrc etkileri saptanmtr.Ancak her ikisi de Alzheimerl hastalarda klinik
uygulamalar sonucu baarsz olmutur.Serotonin uptake blokrlerinden aloproklat, zimelidin,
cesitalopran Alzheimer iin uygulanm ise de kavramada belirgin ykselmelere neden
olmad grlmtr.

Klonidin+ : N-[2-midazolidiniliden]-2,6-dikloroanilin

Cl
H
N N

N
Cl H

Kuanfasin+ : N-[2-(2,6-Diklorofenil)asetil] guanidin

Cl
H
N NH2

O NH
Cl

Aloproklat+ : 2-Amino-propionik asid 2-(4-klorofenil)-1,1-dimetil etil esteri

NH2

O
Cl

Zimelidin+ : N,N-Dimetil -3-(pridin-4-il)-3-(4-bromofenil) 2-propenamin

N(CH3)2

N
Br

80
Cipram+ : 5-Siyano-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-florofenil)-izobenzofuran

O
CH2CH2CH2N(CH3)2

NC

Mstahzarlar
Dopamin HCl: Dopmin (Drogsan), Giludop (Dr. F. Firik)
Nimadipin: Nimotop (Bayer)
Pirasetam: Biosetam (Biofarma), Nootropil (UCB), Nrotrop (Bio-kem)
Sitalopram: Cipram (Liba)

81
 KALP DAMAR SSTEMNE ETKL LALAR

Kalp fonksiyonel olarak sol ve sa kalp olarak ayrlabilir. Bunlarn her biri bir karnck
ve bir kulakk iermektedir. Perikardla evrilmi olan kalbin i tabakas epikardiyum adn
alr. Miyokard kalp kasdr ve izgili kasa benzer. Kalp kan pompalama grevini, ritmik
kaslma ( sistol) ve gevemelerle (diyastol) yapar. Kalp damar sistemi ( kardiyovaskler
sistem) kalp, arter ve venlerden oluur. Kalple ilgili rahatszlklar; kalbin kendisi ile (aritmi,
kalp yetmezlii, koroner damar tkanklklar= angina pektoris), dolam sistemi ile (arter
tkanklklar, venz yetmezlikleri, hipertansiyon) yada riner sistemle ilgili olabilir.

Kalp damar sistemine etkili ilalar u gruplar altnda toplanabilir:

1. Kap yetmezliinde kullanlan ilalar

2. Antiaritmik ilalar
3. Antianginal ilalar
4. Periferik vazodilatrler
5. Antihipertansif ilalar
6. Antihipotansif ilalar
7. Antihiperlipidemik ilalar
8. Kan ve hemopoietik sistem ilalar
9. Diretikler
10. Su-elektrolit dengesi bozukluklarnda kullanlan ilalar
11. Asit-baz dengesi bozukluklarnda kullanlan ilalar

KALP YETMEZLNDE KULLANILAN LALAR

ok sayda kalp ve damar hastalnn son dneminde ortak komplikasyon olarak

meydana gelen bir klinik sendrom olan konjestif kalp yetmezliinde, kalp dokularnn
gereksinim duyduklar oksijen ve dier maddeleri yeterli derecede tayacak miktarda kan
pompalanamamaktadr. Kalp disfonksiyonu, egzersize kar toleransn azalmas, nefes darl,
ventrikler aritmi grlmekte, kan akmnn azalmas yannda akcier ve sistemik dolamda
konjestiyon ( ar kanlanma) olumakta , kalp debisi dmekte ve ventrikler miyokardnda
hipertrofi ( hcre hacmi bymesi ) meydana gelmekte ve akcier konjestiyonu ve dem
grlmektedir. Bu arada kalp yetmezliini kompanse etmek iin vcuttaki nrohormonal
mekanizmalar faaliyete geer. Sempatik sinir etkinlii artar, damarlarn sempatik tonusu ve
adrenal medulladan kateolamin salglanmas artar, plazmada epinefrin ve norepinefrin dzeyi
ykselir, taikardi ve periferik damarlarda vazokonstriksiyon grlr. Yetmezlik geliirken
kalp debisinin ve buna bal kan akmnn azalmas ve sempatik etkinliin artmas sonucu
renin-anjiyotensin-aldosteron mekanizmas da aktive edilir. Renin salglanmas, buna bal
olarak anjiyotensin dzeyi ve bbrek st bezi korteksinden aldosteron salglanmas artar,
hipervalemi (dolaan kan hacminin ar miktarda artmas) geliir. Hipervalemi renin
salglanmasn frenler. Hipervalemiyi kompanse etmek iin antidiretik hormon salgs artar,
ancak bu defa da su ve tuz retansiyonu geliir.
Konjestif kalp yetmezliinde kullanlan ilalar (pozitif inotrop etkili ilalar)
hemodinamik (Kan basncyla ilgili) bozukluklar ve onlarn sonularn dzeltirler. Bu grup
ilalar u alt gruplara ayrlabilirler :

1. Kalp glikozitleri 4. Diretikler

2. Vazodilatr ilalar ve sempatomimetikler 5. ACE inhibitrleri
3. Ksantin trevleri 6. Fosfodiestereaz inhibnitrleri

82
 1. Kalp Glikozitleri (Dijitaller) :

Dijitalis (yksk otu) trlerinden elde edilen glikozitler, kalp adalesinin kaslma gcn
arttrp, pozitif inotrop etki gstermektedirler. Kalp debisindeki azalmayla birlikte grlen ve
ventrikllerin sistolik fonksiyonunun bozulduu kronik kalp yetmezlii tiplerinin tedavisinde
kullanlrlar.
Kalp glikozitleri yapsal olarak iki ksmdan oluurlar. Birinci ksm pozitif inotrop
etkiden sorumlu steroit iskeleti tar ve genin veya agikon adn alr.
Siklopentanoperhidrofenantren yapsndadr ve uzaysal konformasyonlar U eklindedir. A-B
ve C-D halkalar cis, trans eklinde balanmtr. kinci ksm ise eker molekllerinden
olumutur, aglikon ksmnn A halkas 3 numaral konumda, -pozisyonunda bulunan
hidroksil grubu zerinde tanan bu oligosakkaritler, molekle farmakokinetik zelliini
kazandrr.

Kalp glikozitleri aglikonlarndaki deiiklie gre iki snfa ayrlrlar.

1. Kardenolitler : Aglikonun 17 numaral konumuna , -doymam be yeli lakton

halkasnn -konumunda balanmasyla oluur.
2. Bufadienoitler : Aglikonun 17 numaral konumuna piron halkas balanmtr.

12 CH3
11 R'
CH3 H CH3 C 13 17
R' H3C D 16
9 H 14
H 1 15
HO OH H 2 10
H 8
OH
A 5
H B
3 7
HO 4 6
H

O O O O

R'

Kardenolit Bufadienolit

1.1 Dijitals glikozitleri

Dijitoksin, digoksin ve gitoksin, digitalis trlerinden ekstraksiyonla elde edilen en nemli

dijital glikozitlerdir. Aglikonlar bu isimlerin sonuna genin eki getirilerek isimlendirilirler.
Dijitalis glikozitleri metabolize olduklarnda aglikonun 3 numaral konumunda bulunan eker
gruplarn kaybederler. Ayrca kardenolit yapsnda aglikona sahip glikozitlerde,17 numaral
konumda bulunan ,-doymam be yeli lakton halkas doyurulmaktadr.
Doal dijitalis glikozitlerinden farmakokinetik ve biyoyararlanmn gelitirilmesi
amacyla, metil digoksin, - ve -asetil digoksin gibi baz yar sentetik trevler hazrlanmtr.

83
 O
O
Digoksigenin
OH
CH 3 CH 3 CH 3
O O O H
O O O
H OH
R O
O R' OH OH H
Bileik R R

Digoksin+ -H -H
Metildigoksin+ -CH3 -H
Asetildigoksin+ -H -COCH3
Asetildigoksin+ -COCH3 -H

1.2 Strofantus glikozitleri

Kardenolit glikozitlerinden olup aglikonun 3 numaral konumundaki -hidroksil

grubundan sakkaritler baldr. Aglikonu oluturan strofantidin, g-strofantidin ve strofantidin
olmak zere iki tiptir.

O O
O O

HO H
HOH2C O
H H

OH H OH H OH
HO HO
OH OH
g-strofantidin k-strofantidin

1.3 Scilla glikozitleri

Bufadienolidler olarak da isimlendirilir. Scilla maritima (ada soan) bitkisinden elde

edilirler.

Kalp glikozitlerinin etki mekanizmalar

Kalp glikozitleri, kalp adalesinin kaslma gcn arttrr (pozitif inotrop etki), kalp atm
frekansn drr (negatif kronotrop etki), uyarm yaylmn zorlatrr (negatif dromotrop
etki). Bu aktiviteyi u mekanizmalar ile gsterdikleri dnlmektedir:
Miyokard membranda Na+ ve K+ hareketini dzenleyerek hcre K+ dzeyinin
dmesine neden olur.
Miyokard kaslma proteinlerini (aktin ve miyozin) direkt etkiler.
Hcre ii Ca+2 konsantrasyonunu bu iyonun balanma yerlerinden koparak ve hcre
iine geiini salayarak artrrlar.
Kalp glikozitleri, Na+ ve K+ iyonlarnn hcre ii ve d dalmlarn dzenleyen tayc
ATPaz enzimini (Na+,K+ ATPaz) inhibe ederler.

84
Kalp glikozitlerinin yap-aktivite ilikileri

Kardenolit aglikonu tayan bileikler, bufadienolit aglikonu tayan bileiklerden daha

aktiftir. Kardenolitlerdeki be yeli lakton halkasnn almas veya doyurulmas
aktiviteyi drr.
Steroit halka sisteminin A-B halkas cis, B-C halkas trans, C-D halkas cis
konformasyonda, numaral konumdaki hidroksil grubu ise mutlaka -konumunda
olmaldr.
Farmakokinetik zellikleri kyaslandnda, yar sentetik trevlerin absorpsiyon ve
eliminasyon hzlar ya/su partisyonlarna bal olarak daha iyi optimize edilmitir.

Kalp glikozitlerinin teraptik ve toksik dozlar arasndaki oran ok kktr. Bu

bileiklerin yan etkileri ilacn teraptik etkilerinin iddetlenmesi ile ortaya kar. Dijital
zehirlenmesinin en nemli kardiyak belirtisi taiaritmidir. lm nedeni genellikle
ventrikler taikardi veya ventrikler fibrilasyondur. Kalp glikozitlerinin dier baz yan
etkileri; konfzyon, deliryum, halusinasyon, ba ars, ba dnmesi, uyuukluk,
yorgunluk hissidir. Kalp glikozitleri ile meydana gelen tehlikeli aritmilerin tedavisi iin
ncelikle ila kesilir, takiben serum potasyum dzeyi llerek uygun dozda KCl verilir.
Antiaritmik olarak intravenz lidokoin veya fenitoin uygulanr. Kalp glikozitleri,
hipokalemiye neden olan tiyazit grubu, furosemit ve etakrinik asit gibi diretikler veya
glkokortikoitlerle etkileerek dijital zehirlenmesine neden olurlar.

2. Vazodilatr ilalar ve sempatomimetikler :

Konjestif kalp yetmezliinin baz trlerinde vazodilatrler tek balarna veya sklkla
diretiklerle kombine olarak ve dijitale gerek kalmadan kullanlabilirler. Ayrca akut konjestif
kalp yetmezlii tedavisinde kullanlan betamimetik tipteki sempatomimetik ilalar vazodilatr
etkilerinin yan sra, miyokard kaslma gcn artrarak pozitif inotrop etki de gsterirler ve
dk olan kalp debisini artrrlar.

Dobutamin+ : N-[3-(4-Hidroksifenil)-1-metilpropil]-2-(3,4-dihidroksifenil) etilamin

CH3 OH

OH
HO N
H

Dobutamin karacierde ilk gei etkisine uramas nedeniyle sadece intravenz yolla
kullanlr. Dobutamin hari dier tm vazodilatr ilalardan, antihipertansif, antianginal,
sempatomimetik ve - bloker ilalarn anlatld konulardan da bahsedilecektir.

3. Ksantin trevleri :

Kalp glikozitleri ile yaplan kalp yetmezlii tedavisinde, ksantin trevi bileikler tedaviyi
desteklemek amacyla kullanlrlar. Ksantin trevi ilalar ( teofilin ve trevleri) kalp zerine
pozitif inotrop etki ile kalp kaslma gcn arttrmaya yardm eder, orta ve yksek dozlarda
kalp at hzn arttrr ve koroner arterleri dilate ederler, diretik etkileri de vardr.

85
 O
R
H3C
N
N

N N
O
CH3
Bileik R

Teofilin+ -H
1,3-Dimetilksantin
Etofilin+ -CH2CH2OH
7-(2-Hidroksietil) teofilin
Proksifilkin+ -CH2CHOHCH3
7-(2-Hidroksipropil) teofilin

Teofilin+ Sentezi :

O O
O H3C H3C NO
NaOEt N HNO2
N
CH3NH NHCH3 + C2H5OCOCH2CN
O N NH2 O N NH2
CH3 CH3
O O
H3C NH2 H3C H
Zn/CH3COOH N HCOOH N
N
NaOH
O N NH2 O N N
CH3 CH3

4.Diretikler :

Diretik ilalar, nefronlarn belli segmentlerinde reabsorbsiyonu inhibe ederek

bbreklerde su ve tuz kaybn arttran ilalardr. Konjestif kalp yetmezliinde meydana gelen
demi nlemek iin kullanlrlar. Bu konu daha sonra ayrntl olarak incelenecektir.

5. Anjiyotensin dntrc enzim (ACE) inhibitrleri :

Kaptopril, enalapril, lizinopril ve perindopril gibi ACE inhibitrleri oral olarak dijital ve
diretiklere yardmc olmak amacyla konjestif kalp yetmezlii tedavisinde kullanlrlar.
Kronik konjestif kalp yetmezlii srasnda gelien renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi
hiperaktivitesini anjiyotensin II oluumunu azaltarak dzeltirler. Kalp debisi zerine etkileri
orta derecedir, egzersize tolerans arttrrlar, solunumu dzeltirler.

6. Fosfodiesteraz inhibitr kardiyotonik ilalar :

Kalbin pompa performansn, dijitaller gibi miyokard oksijen tketimini fazla

arttrmakszn dzeltebilirler. Deiik kardiyak rahatszl olan hastalarda, dier ilalara
cevap alnamayan durumlarda ksa sreli tedavi iin kullanlrlar.

86
Amrinon+ : 5-Amino-3-(3,4-bipiridin)-6(1H)-on

H
N
O N

H2N

Milrinon+ : 2-Metil-5-siyano-3-(3,4-bipiridin)-6(1H)-on

CH3
H
N
O N

NC

Mstahzarlar

Digoksin : Digoksine Nativella (Adilna), Digoksin-Sandoz (Novartis)

Dobutamin : Debutrex (Lilly), Dobutamin (Abbott), Dobutamin HCl (Filiz Ecza Deposu)

87
 ANTARTMK LALAR

Ritmik kaslmalar yapan kalbin, deiik hastalklara veya baz ilalarn kullanmna bal
olarak uyar sisteminin yada uyar-iletim sisteminin bozulmas sonucunda dzensiz
almasna aritmi, dzensiz kalp ritmini dzelten ve dzenleyen ilalara antiaritmik ilalar
denir. Antiaritmik ilalar etkilerini hcre membranlarndan geen iyon akn direkt veya
indirekt olarak dzenleyerek gsterirler. Kalbin fonksiyonunun dzenli grlebilmesi iin iki
nemli zellie sahip olmas gerekir ki bunlar otomatisitesi ve ritmik almasdr. Aritmiler
otomatisitesinin, impuls retiminin yada iletiminin bozulmas ile ortaya kar.

Ritim bozukluklarn dzelten antiaritmik ilalar genel olarak iki balk altnda incelenir.

1. Taiaritmi tedavisinde kullanlan ilalar

2. Bradiaritmi tedavisinde kullanlan ilalar

1. Taiaritmi tedavisinde kullanlan ilalar :

1.1 Yap spesifik ilalar : Reseptrle kompleks yaparak etki gsterirler. - blokrler bu
gruba rnek olarak verilebilir.
1.2 Yap non-spesifik ilalar : Etkilerini miyokard hcre membrannn belli blgelerinde
toplanarak gsterirler. Membran yzey basncnda arta neden olarak normal
membran komponentlerinin normal biyolojik fonksiyonlarn yapmasn engeller.

Yap spesifik olmayan antiaritmik bileikler lipofiilik zellik tayan aromatik bir halka,
iyonize olmu amino grubu ve aromatik halka ile iyonize amino grubunu balayan alkil ara
zincirden olumaktadr. Lipofilik aromatik grup, fosfolipidlerin alkil zincirleri ile etkileirler.
Ara alkil zinciri hidrojen ba yapabilecek sbstitentler tarken, amino grubu fizyolojik pH
da iyonize olabilecek karakterdedir ve anyonik gruplarla etkileir.

Y R
+
Ar X ( CH2 )n N H

R
Lipofilik aromatik halka Alkil ara zincir iyonize amino grubu

Taiaritmik ilalar kardiyak etki potansiyellerine gre; membran stabilize edici ilalar
(sodyum kanal blokrleri), -adrenerjik blokrler, aksiyon potansiyelini uzatan ilalar ve
seici kalsiyum kanal blokrleri ve dier antiaritmik bileikler olmak zere be grup altnda
incelenirler:

1. Sodyum kanal blokrleri

Bu grup ilalar membran stabilize edici antiaritmikler veya antifibrilanlar olarak

isimlendirilirler. alt gruba ayrlabilirler:

88
1.1. Kinidin benzeri etkili bileikler

Kinidinden baka, ajmalin, prajmallin, ve lorajmalin gibi baz Rauwolfia (indol)

alkaloitleri, prokainamit ve dizopramit bu gruba girmektedir.
Kinidinin yksek dozlardaki direkt etkisi zayf antikolinerjik etkisini basklar ve
bradikardi ortaya karken, dk dozlarda bunun aksi olur ve taikardi ortaya kar. Kinidin,
yan etkileri olduka fazla olan bir ilatr. Yksek dozlarda inkonizm, zellikle intravenz
kullanldnda astmatik reaksiyon, hipotansiyon ve dolam kollaps yapabilir.

H
Kinidin CH2 N
H

HO H
CH3O

1.2. zellikle ventrikler taiaritmilerin tedavisinde kullanlan, kinidin ve benzeri

bileiklere zt olarak aksiyon potansiyeli sresini ok az etkileyen ilalar

Lidokain+: 2-(Dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil) asetamit

CH3
C2H5
NHCOCH2N
C2H5
CH3
Sentezi :

C2H5
CH3 CH3 CH3
HN C2H5
ClCOCH2Cl C2H5
NH2 NHCOCH2Cl NHCOCH2N
C2H5
CH3 CH3 CH3

Tokainit+ : 2-Amino-N-(2,6-dimetilfenil) propiyonamit

CH3 CH3
NHCOCHNH2

CH3
Sentezi :

CH3 CH3 CH3

CH3
NH2 + ClCOCHNH2 NHCOCHNH2

CH3 CH3

89
Meksiletin+ : 2-[(2,6-Dimetilfenoksi)metil] etilamin

CH3 NH2
OCH2CHCH3

CH3
Sentezi :

CH3 CH3 CH3 CH3 NH2

H2N-OH N-OH H2/Raney Ni
ClCH2COCH3
ONa OCH2COCH3 OCH2C-CH3 OCH2CHCH3

CH3 CH3 CH3 CH3

Aprindin+ : N-[3-(Dietilamino)propil]-N-fenil-2-indanamin

N C2H5
CH2CH2CH2N
C2H5

Sentezi :

NaBH4
O + H2N N N
H

C2H5
ClCH2CH2CH2N
C2H5
N C2H5
NaNH2 CH2CH2CH2N
C2H5

1.3. Ventrikler prematr atlara ve taikardilere kar kullanlan ilalar:

Flekainit+ : N-(2-piperidilmetil)-2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoksi) benzamit

CF3CH2O
H
CONHCH2 N

OCH2CF3

Sentezi :

CF3CH2O CF3CH2O
H
H2NCH2 N H
N
COOC2H5 + CONHCH2

OCH2CF3 OCH2CF3

90
Lorkainit+ : 1-zopropil-4-[N-(4-klorofenil)-N-fenilasetil] aminopiperidin

H3C Cl
CH-N N
H3C COCH2

Sentezi :

H3C H3C
H3C
CH-N O + H2N Cl CH-N N Cl
H3C

CH2COCl H3C Cl
H2 / Raney Ni H3C CH-N
CH-N N Cl N
H3C H H3C COCH2

Enkainit+ : 4-Metoksi-N-[2-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]fenil] benzamit

CH3O COHN
CH2CH2
N
H3C
Sentezi :

CH3O COCl + H2N

CH3O COHN
CH2CH2
CH2CH2
N
N
H3C
H3C

Propafenon+: 2-[2-Hidroksi-3-(propilamino)propoksi]-3-fenilpropiyofenon

OH
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3

COCH2CH2

Sentezi :

O
ClCH2
OH + CH2CH2COCl OH

COCH2CH2

O
H2NCH2CH2CH3 OH
OCH2
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3

COCH2CH2
COCH2CH2

91
Morasizin+ : 10-(3-Morfolinopropiyonil)fenotiyazin-2-karbamik asit etil esteri

NHCOOC2H5
N
COCH2CH2 N O

Sentezi :
S S S
ClCOCH2CH2Cl HN O
NHCOOC2H5 NHCOOC2H5 NHCOOC2H5
N N N
H COCH2CH2Cl COCH2CH2 N O

2. -Adrenerjik reseptr blokrleri

Bu grupta en ok kullanlan ilalar propranolol ve asebutoldr. Antiaritmik etkilerini

iki mekanizma ile gsterirler:

a) Kardiyak -adrenoreseptrleri bloke ederek kateolaminlere miyokardiyal cevabn

inhibisyonu.
b) Teraptik dozlarn zerinde kullanld durumlarda membran stabilize edici etkileri.

lk etkileri otomatisitenin basklanmas, kalp at hz ve miyokardiyal kontraksiyonun

azalmas ve atriyoventrikler iletim uzamasna neden olur.

Propranolol+ : 1-zopropilamino-3-(1-naftiloksi)-2-propanol
CH3
OCH2CHCH2NHCHCH3
OH

Sentezi :
CH3
OH OCH2CHCH2Cl OCH2CHCH2NHCHCH3
ClCH2 OH H3C OH
O CHNH2
H3C

Asebutolol+ : N-[3-Asetil-4-[2-hidroksi-3-[(1-metiletil)amino]propoksi]-fenil] butanamit

COCH3
CH3
CH3CH2CH2CONH OCH2CHCH2NHCH
CH3
OH

3. Aksiyon potansiyelini uzatan ilalar

Bu grupta amiodaron, bretilyum ve stalol bulunmaktadr. Bu bileikler potasyum

kanallarnn inhibisyonuna ve repolarizasyonunun yavalamasna neden olurlar. Dier
antiaritmiklere cevap vermeyen ventrikler taikardi ve ventrikl fibrilasyonunun tedavisi iin
kullanlrlar.

92
Amiadaron+ : 2-Butil-3-benzofuranil[4-[2-(dietilamino)etoksi]-3,5-diiyodofenil] metanon

O CH2CH2CH2CH3
I
C2H5
OCH2CH2N
O C2H5
I
Amiadaron benzofuran yapsnda, antiadrenerjik etkileri yan sra antianjinal ve
antiaritmik etkileri de gsteren bir bileiktir. Fotosensitivite, hipo ve hipertiroidzm yan
etkilerinden bazlardr.

Sentezi :

OH O CH2CH2CH2CH3
ClCH2COC3H7 O H2N-NH2 . H2O / Raney-Ni
COCH2CH2CH3

CHO
O O CH2CH2CH2CH3
CH2CH2CH2CH3
CH3O COCl / SnCl4 .HCl
N

O CH3 OH
O O

O CH2CH2CH2CH3
I2 / KI NaOH O CH2CH2CH2CH3
I
ClCH2CH2N(C2H5)2 I
OH C2H5
O OCH2CH2N
O C2H5
I
I
+
Sotalol : 4-[1-Hidroksi-2-(izopropilamino)etil] metanslfonanilit

CH3
CH3SO2NH CHCH2NHCH
CH3
OH

Sentezi :

CH3SO2Cl BrCH2COBr
H2N CH3SO2NH CH3SO2NH COCH2Br
AlCl3

H3C
CHNH2
H3C CH3 NaBH4 CH3
CH3SO2NH COCH2NHCH CH3SO2NH CHCH2NHCH
CH3 CH3
OH

Bretilyum tosilat+ : N-Etil-N-(2-bromobenzil)-N,N-dimetilamonyum p-toluenslfonat

CH3
+ -
CH2 N C2H5 H3C SO3
CH3
Br

93
Sentezi :

CH3
CH2 N + H 3C SO3C2H5 Bretilyum tosilat
CH3
Br

Kuaterner amonyum trevi adrenerjik nron blokr bir bileiktir. Hipotansif etkisine
zamanla tolerans gelimesi nedeniyle antihipertansif kullanm terkedilmitir.

4. Kalsiyum antagonistleri

Ca+ iyonunun hcre iine giriini inhibe ederler.Antriyoventrikler dmde iletim

hz yavalar.Bu grup ilalar membran stabilize edici etkide gstermektedirler.Bu grubun
prototipi verapamildir.Bu grup ilalar antihipertansif bileikler incelenirken tekrar ele
alnacaktr.

Verapamil+ : -[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]--izopropil-3,4-dimetoksi
fenasetonitril

CH3O O CH3
CN CH3
CH3O CCH2CH2CH2NCH2CH2 O CH3
CH
H3C CH3
Diltiazem+ : 3-(Asetiloksi)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)1,5-
benzotiyazepin-4(5H)-on

OCH3

H
S
H
O-COCH3
N
O
CH3
CH2CH2N
CH3

Bepridil+ : -[(2-Metilpropiloksi)metil]-N-fenil-N-benzil-1-pirolidinetanamin

H3C
CHCH2O-CH2CHCH2-N-CH2
H3C
N

94
5. Dier taiaritmik bileikler

Kalp glikozitleri : Supraventrikler taikardilerde kullanlrlar. r.Digoksin,dijitoksin

Magnezyum : Dijitale bal aritmisi olan hastalarda hipomagnezi durumunda
kullanlr.
Otonomik ilalar : Fenilefrin ve metoksamin gibi sempatomimetik etkili
vazokonstrktr ilalar yava intravenz injeksiyonla supraventrikler taiaritmilerin
tedavisinde kullanlrlar. Bu bileikler kan basncn arttrrlar.

2. Bradiaritmi tedavisinde kullanlan ilalar :

Atropin+ : -(Hidroksimetil)benzen asetik asit 8-metil-8-aza-bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester

H3C CH2OH
N
COCH
O

Solanaceae familyasna ait baz bitkilerden ekstraksiyon yoluyla elde edilir.

Parasempatolitik bir ilatr. Atriyoventrikler iletim hznn artmasna neden olur.

zoproterenol+ ve betamimetik etkili dier ilalar

Kalpte -adrenerjik reseptrleri uyararak taikardi olutururlar. Atriyoventrikler

iletimi hzlandrrlar ve kalp debisini arttrrlar.

1
R
R4
2
R CHCHNH R 5
OH
R3

Bileik R1 R2 R3 R4 R5

Efedrin+ -H -H -H -CH3 -CH3

1-Fenil-2-metilaminopropanol

zoproterenol+ -OH -OH -H -H -CH(CH3)2

1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol

Metaproterenol+ -OH -H -OH -H -CH(CH3)2

1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol

Terbutalin+ -OH -H -OH -H -C(CH3) 3

1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-tertbutilaminoetanol

95
Mstahzarlar

Amiodaron : Cordarone (Sanofi-Synthelabo)

Asebutolol : Prent (Bayer)
Atenolol : Nortan (Sanofi-Synthelabo), Tensinor (A. brahim), Apo-atenol (Biocer)
Digoksin: Digoxin-Sandoz (Novartis), Digoksine Nativella (Adilna)
Diltiazem: Altizem-SR (Nobel), Dilkor-SR (Ulkar), Dilticard (lsan-lta), Diltizem (Mustafa
Nevzat), Kadril-SR (Atabay)
Dizopiramit: Norpace (Ali Raif)
Efedrin: Efedrin (Haver), Efedrin Arsan (Bilim/Hsn Arsan), Ephedrin (Santa Farma)
zoproteronol: Asteral (Gnsa)
Kinidin: Longacor (Adilna)
Lidokain: Aritmal (Tems)
Meksiletin: Mexitil (Eczacba)
Propafenon: Rytmonorm (Abbott)
Propranolol: Dideral (Sanofi-Dou)
Sotalol: Darob (Abbott), Talozin (Adeka)
Terbutalin: Bricanyl (Eczacba),
Verapamil: Fibrocard L. P.(Galepharma), soptin (Abbott), Ormil (Atabay), Veroptin (Koz
la)

96
 ANTANGNAL LALAR

Angina pektoris, gste balayp sol omuz ve sol kola yaylan ani ve iddetli bir ar
gsteren bir kalp hastaldr. Kalpteki oksijen sunum ve istemi arasndaki dengesizlik sonucu
ortaya kar. Koroner dolam, kalp fonksiyonlarn devam ettirmek iin kalp dokularna kan
salamaktadr. Anginal ataklar, kalp dokusuna yeterince kan gelmemesi sonucu ortaya kar.
Angina pektoris, atak esnasnda ortaya kan elektrofizyolojik deiikliklere gre iki tiptir :

Klasik angina : Efor anginas da denir. Geici miyokard iskemisinden kaynaklanabilir.

Egzersiz veya heyecan sonucu ortaya kabilir.
Varyant angina : Koroner arter spazmna bal olarak miyokardiyal oksijendeki
azalmalar sonucu ortaya kar.stirahat halinde grlr. Stabl olmayan angina olarak
da adlandrlr.

Anginal hastalklardaki balca risk faktrleri ; sigara, ar kilo, hipertansiyon,

hiperlipidemi, diyabet, solunum sistemi rahatszlklar ve psiik bozuklukluklar olabilir.
Antianginal ilalar, angina pektoris proflaksisinde ve tedavisinde kullanlan ilalardr. Bu
ilalar, periferik damar direncini drmeleri sonucu kalbin yapt ii azaltarak kalbin
oksijen gereksinimini azaltr, miyokardiyal oksijeni arttrrlar. deal bir antianginal ila;

Kalbin kaslmasn azaltarak miyokardn oksijen tketimini azaltmal

Oksijen sunumunu arttrmal
Koroner spazm nlemelidir.

Koroner kalp hastalklarnda kullanlan ilalar balca drt grupta incelenmektedir.

1. Nitrat ve nitritler
2. Kalsiyum kanal blokrleri (kalsiyum antagonistleri)
3. -Adrenerjik reseptr blokrleri
4. Dier ilalar

1. Nitrat ve nitritler :

Polialkollerin nitrik asit veya nitrz asit esterleridir. Bu ilalar damar dz kasnda direkt
etkiyle geveme salarlar. Venz dn azaltarak sol ventrikln ykn azaltrlar.
Genellikle sublingual uygulanrlar.

Bileik Forml

zoamil nitrit+
zopentil nitrit (CH3)2CHCH2CH2NO2

Nitrogliserin+ CH2 CH CH
1,2,3-Propantriol trinitrat ONO2 ONO2 ONO2
Eritritol tetranitrat+ CH2 CH CH CH2
1,2,3,4-Butantetrol tetranitrat ONO2 ONO2 ONO2 ONO2

97
Trolnitrat+
Trietanolamin trinitrat N(CH2CH2ONO2)3

Pentaeritritol tetranitrat+
2,2-Bis[(nitrooksi)metil]-1,3-propandiol dinitrat C(CH2ONO2)4

zosorbit dinitrat+ O
ONO2
1,4:3,6 Dianhidrosorbitol 2,5-dinitrat
O2NO
O
zosorbit-5-mononitrat+ O
ONO2
1,4:3,6 Dianhidrosorbitol 2-nitrat
HO
O

2. Kalsiyum kanal blokrleri (kalsiyum antagonistleri) :

Kalsiyum modlatr, sitoplazma membranndaki zel balanma yerlerine veya

reseptrlerine balanarak Ca++ giri ve kn deitirirler. Kasn kaslmas iin hcre
uyarldnda, hcre ii Ca++ konsantrasyonu 10-5 Ma ykselir. Ca++ iyon transportu iin
kontraktil protein sistemin (miyozin, aktin, troponin, tropomiyozin gibi) aktivasyonu
gereklidir. Bunun iin gereken enerji ATPden salanr. ATP hidrolizi iin ise ar oksijen
kullanlmaktadr. Bu nedenle kalp damarlarndaki ar kaslma ile Ca++ taanmas ve
dolaysyla oksijen kullanm arasnda bir iliki vardr.
Kalsiyum antagonistleri bir taraftan kalp kaslmasn azaltarak aritmiyi dzeltirken, dier
taraftan ATP ve oksijen tketimini azaltarak ve kroner damar spazmlarn gidererek iskemik
kalp hastalklarnda yarar salar. Bu bileikler ayrca, damar dz kasn da (zellikle koroner,
beyin ve bbrek damarlarnda) beslenmeyi dolayl olarak arttrr, skleroz riskini azaltr ve
hipotansif olarak rol oynarlar.

Kalsiyum kanal blokrleri balca grupta incelenebilirler:

1,4-Dihidropiridin trevleri
Verapamil+ analoglar
Difenilalkil aminler

1,4-Dihidropiridin trevleri
4
R
3 2
ROOC COOR

1
H3C N R
H

Bileik R1 R2 R3 R4

Nifedipin+
2,6-Dimetil-3,5-dikarbmetoksi-4-(2- -CH3 -CH3 -CH3 NO2
nitrofenil)-1,4-dihidropiridin

98
srapidin+ N
2,6-Dimetil-3-izopropoksi-karbonil-5- -CH3 -CH(CH3)2 -CH3 O
karbmetoksi-4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-il)- N
1,4-dihidropridin

Amlopidin+
2-[(2-aminoetoksi)metil]-3-karbetoksi-4- -CH2OCH2CH2NH2 -C2H5 -CH3
Cl
(2-klorofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4-
dihidropiridin

Felodipin+ Cl
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2,3- -CH 3 -C2H5 -CH 3
Cl
diklorofenil)-5-karbetoksi-1,4-
dihidropiridin
Nimodipin+ NO2
2,6-Dimetil-3-(2-metoksietoksikarbonil)-4- -C H 3 -(CH2)2OCH3 -CH(CH3)2
(3-nitrofenil)-5-(izopropoksikarbonil)-1,4-
dihidropiridin
Nisoldipin+
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2-nitrofenil)- -CH 3 -CH 3 -CH2CH(CH3)2
NO2
5-(karbizobutoksi)-1,4-dihidropiridin

Nitrendipidin+ NO2
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(3-nitrofenil)- -CH 3 -C2H5 -C2H5
5-karbetoksi-1,4-dihidropiridin

Nilvadipin+ NO2
2-Siyano-3-izopropiloksikarbonil-4-(3- -CN -CH 3 -CH(CH3)2
nitrofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4-
dihidropridin

Yap-aktivite ilikileri :

1,4-Dihidropridin trevleri zerinde yaplan eitli almalarda biyoyararlanm

arttrma, etki sresini deitirme ve yan etkilerini en aza indirmeye ynelik yapsal
deiiklikler yaplmtr. Bu grup bileikler iin ortaya konan yap aktivite ilikileri yle
sralanabilir.

Optimum aktivite iin 1,4-dihidropridin halkasnn gerekli olduu saptanmtr. Etki

iin halkann korunmas gereklilii vurgulanmaktadr. Halkann oksidasyon veya
redksiyonu aktiviteyi drmektedir.
Nifedipin temel yaps zerinde yaplan en nemli deiiklikler, 3 ve 5 nolu
konumlarda bulunan ester fonksiyonu zerinde olmutur. 3. ve 5. konumlardaki ester
sbstitentleri 1,4-dihidropiridin aktivite ve seiciliklerini byk lde etkiler. 3. ve
5. konumlarnda farkl ester sbstitentleri bulunan bileiklerin, ayn sbstitentleri
tayanlara oranla daha kuvvetli vazodilatr etkiye sahip olduklar gsterilmitir.

99
 Ester fonksiyonunun ail, amit, slfonil, nitril gibi eitli karbonil fonksiyonlaryla yer
deitirmesi kalsiyum modlasyonuna neden olan ilalarn ortaya kmasna yol
amtr.
2. ve 6. konumlarda kk alkil gruplarnn bulunmas optimum aktiviteye neden
olmaktadr. 2,6-Dimetil sbstitsyonu aktivite iin en uygundur. Bununla beraber,
alkil grubunun yerine amino, siyano veya formil grubunun getirildii bileiklerde de
aktivite grlmektedir.
4. Konumda sbstite bir aril veya heteroaril yaps tayan bileikler idealdir.
Bunlarda farkl sbstitentlerin aktivite zerine etkisi incelenmitir. En aktif olanlar.o-
sbstite fenil trevleridir.
Sterik faktrlerinde aktivite zerine olduka etkili olduu bildirilmitir. Fenil
halkasnn o- ve /veya m- konumlarndan disbstitsyonu aktivite asndan uygundur.
lacn biyoyararlanmn gelitirmek iin 1,4-dihidropiridin yapsna 1 nolu konumdaki
azot atomu zerinde durulmu ve bu konumun sbstitent iermemesi gerektii
vurgulanmtr.

Verapimil analoglar

Bu gruptaki iki bileik verapamil ve galopamil, rasemat ekilde hazrlanr. Dz kas

hcrelerinde ve kalp iletim sistemi hcrelerinde Ca++ un hcre iine giriini engellerler.
Sonuta vaskler dz kas tonusu ve periferik damar direncini azaltrlar. Supraventrikler
aritminin yan sra tansiyon tedavisinde de kullanllar vardr.

CH3O R
O-CH3
CH3 CN
CH3O CH2CH2N(CH2)3C O-CH3
(CH3)2CH

R = -H : Verapamil+ : -[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]--izopropil-
3,4-dimetoksi fenasetonitril

R = -OCH3 : Galopamil+: -[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]--izopropil-

2,3,4-trimetoksi fenasetonitril

Sentezleri :

CH3O R CH3O R
NaNH2
CH3O CH-CH(CH3)2 (A)
CH3O CH2CN + (CH3)2CHCl
CN

CH3O CH3O
CH3
Kondensasyon
ClCH2CH2CH2Br + CH3O CH2CH2NHCH3 CH3O CH2CH2N(CH2)3Cl (B)

CH3O R
O-CH3
NaNH2 CH3 CN
(A) + (B) CH3O CH2CH2N(CH2)3C O-CH3
(CH3)2CH

100
Difenilalkilaminler

Kalsiyum antagonist aktivite gsteren bu bileikler, amin yaps ierirler. skemik kalp
hastalklarnda ikinci tercih edilen ila grubunu olutururlar. Koroner sklerozlu hastalardaki
etkileri phelidir.

CHCH2CH2NHCHCH3
R

R= -C6H5 : Fendilin+ : N-(1-Feniletil)-3,3-difenilpropilamin

+
R= -CH2C6H5 : Prenilamin : N-(1-Benziletil)-3,3-difenilpropilamin

Lidoflazin+ : 1-[4,4-Di-(4-fluorofenil)butil]-4-[(2,6-dimetilanilinokarbonil)metil] piperazin

H3C
F
CH(CH2)3 N N CH2CONH
F
H3C
Sentezi :

CH3 H3C
ClCH2COCl
NH2 ClCH2CONH

CH3 H3C
(A)

F F
CH(CH2)3Cl + HN NH CH(CH2)3 N NH
F F
(B)

H3C
F
(A) + (B)
CH(CH2)3 N N CH2CONH
F
H3C
,

101
3. - Adrenerjik reseptr blokrleri :

Antianginal olarak kullanlan propranol ve benzeri -adrenerjik reseptr blokrlerine

Adrenerjik ilalar konusunda deinilmitir.

4. Dier ilalar :

Bu grup bileikler yapsal ynden birbirine benzemeyen fakat kalp damarlar zerine
geniletici etkisi olan bileiklerdir. Genelde reseptrlerinde, adenozin konsantrasyonu zerine
etki gsterirler veya karbokromen gibi ya asidi ykmn nleyerek glukoz dzeyini
ykseltirler. Bunlar hidrofil ve hidrofob merkez arasndaki belli uzakl koruyarak katyon
olutururlar. Bu katyon memmbrann temel yapsna afinite gsterir. Non spesifik koroner
dilatr bileikler, adenozin potansiyelize edici olmalarnn yan sra, yksek dozlarda
trombosit agregasyon inhibitr olarak da etki gsterirler ve skleroz riskini azaltrlar.

Dipiridamol+: 2,6-Bis[dietanolamino]-4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d] pirimidin

N
N N(CH2CH2OH)2
N
N
(HOCH2CH2)2N N
N

Sentezi :
OH OH OH
NO2 H2/Pd NH2
H2NCONH2 N HNO3 N N
CH3COCH2COOC2H5
HO N CH3 HO N COOH HO N COOH

OH Cl
1. HN
H2NCONH2 N OH PCl5 N Cl
N N Dipiridamol
N 2. HN(CH2CH2OH)2
N
HO N Cl N
OH Cl

Karbokromen+ : 3-(2-Dietilaminoetil)-4-metil-7-(karbetoksi-metoksi) kumarin

CH3
CH2CH2N(C2H5)2

C2H5OOCCH2O O O

102
Dilazep+ : 1,4-Bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]perhidro-1,4-diazepin

CH3-O O-CH3

CH3-O COO(CH2)3 N N (CH2)3OOC O-CH3

CH3-O O-CH3

Hekzobendin+ : N,N-Dimetil-N,N-bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]etilendiamin

CH3-O O-CH3
CH3 CH3
CH3-O COO(CH2)3NCH2CH2N (CH2)3OOC O-CH3

CH3-O O-CH3

Hekzobendini HCl tuzu eklinde kullanlr. Ptatelet agregasyonu zerinde de etkilidir.

Sentezi :
CH3 CH3
CH2=CHCOOCH3 + CH3NHCH2CH2NHCH3 H3COOCCH2NCH2CH2NCH2CH2COOCH3

CH3O

CH3O COCl

CH3 CH3 CH3O

LiAlH4
HO(CH2)3NCH2CH2N(CH2)3OH Hekzobendin

Diltiazem+ : (+)-Cis-5-[2-(Dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)-3-asetoksi-4-
okso-1,5-benzotiyazepin

O-CH3
S
OCOCH3
N
O
CH2
CH2N(CH3)2

Diltiazem L kanallar araclyla dz kas hcrelerine transmemebran kalsiyum giriini

doza bal olarak inhibe eden kalsiyum kanal blokr bir ilatr. skemik kalp hastalklarnn
tedavisinde HCl tuzu eklinde kullanlr. Periferik arterleri geniletir. Antiaritmik zellii de
bilinmektedir. Oksijen tketimini ve kalbin ykn azaltr.

103
Sentezi :
O-CH3

O SH S CH-CH-COOEt
FeSO4
CH3O COOEt + OH
NO2 NO2

O-CH3
S NaH / ClCH2CH2N(CH3)2
Diltiazem
OH CH3COCl
N
H O

Mstahzarlar

Amlodipin : Amlodis (Eczacba), Biocard (Fako), Monovas (Mustafa Nevzat), Nipidol

(Biofarma), Norvadin (Abdi brahim), Norvasc (Pfizer), Vazkor (Deva)
Diltiazem : Altizem (Nobel), Diltizem (Mustafa Nevzat), Kadril (Atabay), Kardizem (Deva),
Dipiridamol : Drisentin (Sanovel), Kardisentin (Biokem), Rombosit (Fako)
Felodipin : Plendil (Eczacba)
Galopamil : Procorum (Knoll)
Nitrogliserin : Deponit (Adeka), Nitril (Nobel), Nitrodisc (Ali Raif)
sradipin : DynaCirc (Bayer)
zosorbit dinitrat : soket (Adeka), somack (Abdi brahim), sordil (Fako), Nitofix (Nobel),
Sorbid (brahim Ethem)
zosorbit mononitrat : Elentan (Adeka), Monodur (Eczacba)
Nifedipin : Adalat (Bayer), Kardilat (Fako),
Nilvadipin : Nilvadis (Eczacba)
Nimodipin : Nimotop (Bayer)
Nisoldipin : Syscor (Zeneca)
Nitrendipin : Baypress (Bayer), Nitrensin (Biofarma), Kardipin (Atabay)
Verapamil : sopamil (brahim Ethem), Ormil (Atabay), Veroptin (Biokem)

104
 PERFERK VAZODLATRLER

Periferik bozukluklar, skleroz plaklar veya spazm nedeniyle tkanmasna baldr.

Periferik vazodilatrler, beyin ve periferdeki damarlar genileten ilalardr. Etkilerini damar
dz kas tonusunu azaltarak veya periferik ve serabral kan akmn arttrarak gsterirler.
Hipertansiyona neden olmalar sebebiyle angina pektoris ve koroner trombozda kullanmlar
kontrendikedir.

deal bir periferik vazodilatr ila ;

Salam damarlar zerine etki etmemeli

Kalp debisini azaltmamal
Kan basncn drmemeli
skemik dokuda oksijen tketimini azaltmal
Oral yoldan etkili olmaldr.

Periferik vazodilatrler etki mekanizmalarna gre yle snflandrlabilirler.

1. Direkt etkili vazodilatrler
2. -Adrenerjik reseptr antagonistleri
3. Kalsiyum antagonistleri
4. Adrenerjik nron blokrleri
5. -Adrenerjik reseptr blokrleri
6. Deiik yaplardaki ilalar
Piperazin trevleri
Prostaglandin trevleri
Ergot trevleri
Ksantin trevleri
Dier ilalar

1. Direkt etkili vazodilatrler :

Bu grup ilalar, damar dz kasnn yan sra dier dz kaslar da gevetirler ve

antiantispazmodik etkilidirler. Musklotrop vazodilatrler olarak ta anlrlar. Bu grup
ilalardan Eritril nikotinat ve inozitol nikontinat periferik damar hastalklar ve Raynaud
hastalnn ( Kardiyovaskler sistemin el ve ayak parma gibi belli blgelerinde artm
kaslmayla karakterize bir hastalktr. Baz durumlarda burun ve dilde de grlmektedir.
Sonuta oluan vazospazm, ar meydana getirmektedir.) tedavisinde kullanlr.

Bileik Forml

Bametan+
HO CHCH2NHC4H9
1-(4-Hidroksifenil)-2-butilaminoetanol
OH

H3C
+ CH3
Siklandelat CH-COO
3,3,5-Trimetilsikloheksil mandelat OH
CH3

105
Nikotinil alkol+ CH2OH

3-Hidroksimetilpiridin
N

Alminyum nikotinat+
COO
Nikotinik asit alminyum tuzu Al
N
3

Eritril nikotinat+ CH2OR

1,2,3,4-Butantetraol tetranikotinik asit (CHOR)2 R:
CO

CH2OR N

nozitol nikotinat+ RO OR OR
CO
1,2,3,4,5,6-Siklosiklohekzanhekzaol hekzanikotinat RO
R:
RO OR N

Bametan+ Sentezi :

COCl
HO COCH3
Br2
COO COCH3 COO COCH2Br

C4H9NH2 H2
COO COCH2NHC4H9 HO CHCH2NHC4H9
OH

Nikotinil alkol+ Senezi :

COOH COOC2H5 CH2OH

C2H5OH LiAlH4

N N N

Nikotinil alkol bir prodrugtr. Vcutta eitli oksidazlarla nikotinik aside metabolize
olarak etkisini gsterir. Periferik vazodilatr etkisi bilinmektedir. Cilt dkntleri, bulant,
kusma ve hipotansiyon yan etkileridir. Tartarat tuzu eklinde kullanlr.

Siklandelat+ Sentezi :
H3C
CH3
CH3 CH3
CH-COOH CH-COO
OH
+ OH
HO CH3 CH3

106
2. -Adrenerjik reseptr antagonistleri :

Bu grup ilalar, 2-adrenerjik reseptrlerde seici antagonist etki gsterirler. Etkileri

zellikle izgili kaslarda daha belirgindir. Bu grup ilalardan Bufenin, damar dz kasnda -
adrenerjik reseptrleri antagonize ederek etkisini gsterir. kulan dolam bozukluklarnn
tedavisinde de kullanlmaktadr.

Bileik Forml

fenprodil+ CH3
2-(4-Benzilpiperidino)-1-(4-hidroksifenil)propanol HO CHCH N CH2
OH

Bufenin+ CH3
N-[2-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]-1- HO CHCH NHCHCH2CH2CH2
metil-4-fenilbutil amin OH CH3

Bufeniyot+ I
CH3
N-[2-Hidroksi-2-(3,5-diiyodo-4-hidroksifenil)-1- CHCH
HO NHCHCH2CH2CH2
metiletil]-1- metil-4-fenilbutil amin CH3
OH
I

fenprodil+ Sentezi :

Br2
CH2Cl + HO COCH2CH3 CH2O COCH2CH3

HN CH2 CH3

CH2O COCHCH3 HO CHCH N CH2

H2 OH
Br

3. Kalsiyum antagonistleri :

Kalsiyum kanal blokaj ile arteriyol dz kaslarda geveme yaparak vazodilatr etki
gsterirler. Bu grup bileiklerden sinnarizin ve flunarizin kalpten ok periferik damarlar
zerinde vazodilatr etki yaparlar. Antihistaminik zellikleri de vardr.

CH N N CH2CH=CH

R= H : Sinnarizin+ : 4-Benzhidril-1-sinnamil piperazin

R= F : Flunarizin+ : 4-(4,4-Difluorobenzhidril)-1-sinnamilpiperazin

107
4. Adrenerjik nron blokrleri :

Bu grupta yer alan rezerpin, guanetisin ve Metildopa gibi bileiklere antihipertansif

ilalar ksmnda deinilecektir.Bu grup ilalar, zellikle Raynaund hastalnda endikedir.

5. -Adrenerjik reseptr blokrleri :

-Adrenerjik reseptr bakmndan zengin damar yataklarnda etki gsteren ilalardr.

Raynaud hastal ve perniyoda ( souk neticesi vcut ssndaki dme sonucu ortaya kan
vazospastik bir rahatszlktr.) etkilidirler. Fenoksibenzamid bu grubun en nemli
yelerindedir ve adrenerjik ilalar ksmnda bahsedilmitir.Bu gruba bir baka rnek
timoksamindir.

Timoksamin+ : 1-Asetoksi-2-metil-4-(2-dimetilaminoetoksi)-5-izopropilbenzen

CH3
H3CCOO

OCH2CH2N(CH3)2

CH(CH3)2
Sentezi :

CH3 CH3 CH3 CH3

ON H2N H3CCONH
NaNO2/HCl H2 S (CH3CO)2O
OH OH OH OH

CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2

CH3 CH3
H3CCONH H3O+ H2N
ClCH2CH2N(CH3)2

OCH2CH2N(CH3)2 OCH2CH2N(CH3)2

CH(CH3)2 CH(CH3)2

CH3 CH3
HO H3CCOO
NaNO2 (CH3CO)2O
H2O OCH2CH2N(CH3)2
OCH2CH2N(CH3)2

CH(CH3)2 CH(CH3)2

108
5. Deiik yapda ilalar :

Piperazin trevleri

Bu grup ilalardan piribedilin Parkinson hastalnda kullanld bildirilmektedir.

Piripedil+: 1-(3,4-Metilendioksibenzil)-4-(2-primidil)piperazin

N
O CH2 N N
N
O
Sentezi :

N
N O
O CH2 N N
CH2 N NH + Cl
N
N O
O

Prostaglandin trevleri : zellikle Raynaud hastal, Buerger hastal

(Tromboangitis obliterans : Kk arter ve venlerde iltihabi deiiklikler sonucu damar
duvarnn kalnlamas ve damarn daralmas ile kan akm ve doku beslenmesi engellenir.
iddetli ar ve bacaklarda nekroz ortaya kar) ve periferik arter hastalklarnn tedavisinde
kullanlmaktadrlar.

HOOC

O O
COOH
H H
CH3
CH3
OH
OH HO
OH

Prostasiklin Prostaglandin E 1

Ksantin trevleri : Periferikvazodilatr olarak kullanlan ksantin trevlerinden

pentoksifilin, kan viskozitesini azaltarak kann ak zelliklerini deitirir.Raynaud hastal
ve iskemik ataklarda kullanlr.Antihipertansif ilalarn etkisini potansiyelize eder.

OH CH3
+ O
Ksantil nikotinat CH2CHCH2NCH2CH2OH
H3C
7-(2-Hidroksi-3-[N-(2-hidroksietil)-N- N
N COOH
metilamino]propil)teofilin nikotinat N
.
O N
N
CH3
O
CH3
+
Pentoksifilin CH3CO(CH2)4 N
N
1-(5-Oksohekzil)-3,7-dimetilksantin
O N N
CH3

109
 O
CH3
+ CH3(CH2)5
Pentifilin N
N
1-Hekzil-3,7-dimetilksantin
O N N
CH3

Ksantil nikotinat+ sentezi :

OH CH3
1. teofilin
O CH3NHCH2CH2OH 2.nikotinik asit
ClCH2CHCH2NCH2CH2OH Ksantil nikotinat
ClCH2
Periferik ve serebral hastalklarn yan sra hiperlipedimi tedavisinde de kullanlr.

Pentoksifilin+ sentezi :

O O
CH3 CH3
N CH3CO(CH2)4Br CH3CO(CH2)4 N
HN N

O N N O N N

CH3 CH3
+
Pentifilin sentezi :
O O
CH3 CH3
N CH3(CH2)Br CH3(CH2)5 N
HN N

O N N O N N

CH3 CH3
Dier ilalar

Pek ok deiik yapda periferik vazodilatr ila bulunmaktadr. rnein betahistin,

histamine benzer etkiye sahiptir. Buflomelid, platelet agregasyonunu inhibe eder ve
serebrovaskler hastalklarda ergot alkaloidlerinden daha etkilidir. Naftidrofuril ise Alzheimer
hastal ve akut felte kullanlmaktadr.

Bensiklan+
CH2 O(CH2)3N(CH3)2
1-Benzil-1-(3-dimetilaminopropiloksi)sikloheptan

Betahistin+
2-(2-Metilaminoetil)pridin CH2CH2NHCH3
N
OCH3

Buflomedil+ COCH2CH2CH2 N
4-(1-pirolidinil)-1-(2,4,6-trimetoksifenil)butanon
CH3O OCH3

Butalamin+
N
(C4H9)2NCH2CH2NH N
5-[(2-Di-n-butilaminoetil)amino]-3-fenil-1,2,4-oksadiazol O

110
 H3C
+ CH3
Siklonikat
COO
3,3,5-Trimetilsiklohekzil nikotinat
N CH3

CH3 CH3
+
Suloktidil CHCHNH(CH2)7CH3
CH3CHS
1-(4-izopropiltiyofenil)-2-oktilaminopropanol
OH
S
+
Setiedil
2-(Hekzahidro-1H-azepin-1-etil)etil- -siklohekzil-3- CHCOOCH2CH2 N
tiyofen asetat

Sildenafil+ O
CH3
1-[[3-(4,7-Dihidro-1-metil-7-okso-3-propil-1H- HN
N
pirazolo[4,3-d]primidin-5-il-4-etoksifenil]slfonil]4- N

metilpiperazin H3C N N SO2 N

C3H7
OC2H5

Vardenafil+ O
CH3
2-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazinilslfonil)fenil]-5-metil-7- HN
propil-3H-imidazo[5,1-f]-1,2,4]-triazin-4-on N
N
H5C2 N N SO2 N
C3H7
OC2H5

Sildenafil sentezi :

C2H5OOC HOOC H2NOC

NH (CH3)2SO4 N CH3 HNO3 N CH3
O2N SnCl2
N NaOH N SOCl2/NH3 N

C3H7 C3H7 C3H7

COCl
H2NOC
H2NOC N CH3
NaOH
N CH3 OC2H5 CO N
H2N H N
H2O2
N
OC2H5 C3H7
C3H7

O
CH3
N ClSO3
HN
N Sildenafil
N
C3H7 CH3N NH
OC2H5

111
Mstahzarlar

Bensiklan: Angiodel (Organon)

Betahsitin: Betaserc (Eczacba), Vasoserc (Abdi brahim)
Flunarizin: Sibelium (Eczacba)
nozitol hekzanikotinat: Hexanisit (brahim Ethem)
Ksantil nikotinat: Coplan (Bilfar)
Naftidrofuril: Praxilen (lsan)
Nikotinil alkol: Ronical (Rosche)
Pentoksifilin: Azupental Retard (Eba), Pentox (Abdi brahim), Trentilin (Santa Farma)
Piribedil: Trivastal (Servier)
Siklandelat: Siklospazmol (Organon)
Sildenafil: Viagra (Pfizer), Sildegra (Fako), Vigranda (Eczacba)
Sinnarazin: Sefal (Nobel)
Vardenafil: Levitra (Bayer)

112
 ANTHPERTANSF LALAR

Hipertansiyon , sistemik arteriyal kan basncnn ykselmesi olarak tanmlanabilir.

Hipertansiyon inmelerin en temel nedenidir; koroner arter hastalna yol aar , sonuta
miyokard infarkts ve ani kalp durmalarna neden olur. Dnya Salk rgt , sistolik
basncn 160 mmHg , diastolik basncn 95 mmHg y amas durumunu hipertansiyon olarak
nitelendirmitir.
Kalp-damar sistemi , fonksiyonel zelliklerine gre dk ve yksek basn sistemi
olmak zere 2 ye ayrlr. Tm vcut dolamnn arter ve arteriyoller yksek basn sistemine
, vcut pulmoner dolamn ven ve venlleri dk basn sistemine aittir. Kan , kalpten
damarlara dzenli olarak pompalanmakla beraber , diyastol srasnda kann akna bir engel
olmamaktadr. Bu arterlerin elastik olmasna dayanr. Kalbe yakn arterler , kalbin her bir
arpmasn takiben akan kann basncyla gerilmektedir. Bir sonraki diyastol srasnda ,
arterler daralarak kann ileri doru hareketini salamaktadr. Kann aorta belirli aralklarla
pompalanmas basnta dzensizlikler ve hacimde deiikliklere yol aar. Basntaki bu
deiiklikler , arteriyal kan basnc deerlerinin saptanmasna olanak salar. Sistol srasndaki
maksimum basn sistolik , minimum deer ise diastolik basn olarak bilinir.
Arteriyal kan basncn oluturan temel parametreler ; kalp debisi ve periferik damar
direncidir (PDD).Antihipertansif ilalar bu parametrelerden birini yada her ikisini deitirir.
Kan basnc mekanizmas feedback mekanizmasyla tanmlanabilmektedir. Kan basnc deeri
aorttaki baroreseptrlerle belirlenip MSSde dolam merkezlerine sinir impulslar olarak
aktarlr. Dolam kontrol eden mekanizmalar , medulla oblangata ve komu beyin sapnda
bulunur. Buradaki vazomotor merkezin aktivasyonu , sempatik tonusun artmasna neden olur ,
periferik diren ve kalp verimi artar. Sonuta , kan basnc artar. nhibe edici merkezin
uyarlmas kan basncnda dmeye neden olur.

Hipertansiyon 2 tiptir :

Esansiyel veya primer hipertansiyon (idiopatik hipertansiyon) : Nedeni

bilinmemektedir. PDD ykselmesine baldr.Vcut arln azaltma , tuz
kstlamas, sigara , alkol ve yal yiyeceklerden kanma , egzersiz gibi hususlara
dikkat edilmelidir.
Sekonder (semptomatik) hipertansiyon : Primer bir hastalk sonucu organdaki
patolojik deiiklikler sonucu ortaya kar.

Kan basncn belirleyen mekanizmalar MSS , renin-anjiyotensin sistemi , bbrek sv

hacmi ve damardaki lokal olaylardr. Kan basncnn reglasyonu aadaki mekanizmalarla
salanmaya allr :

Otonom sinir sistemi merkezi kontrol salanr

Baroreseptr refleks etkilenebilir
Kalp atm hacmi ayarlanmaya allr
Periferik damar direnci ayarlanr
Tuz ve sv hacmi art ayarlanr
Renin-anjiyotensin sistemi dzenlenmeye allr.

113
Antihipertansif ilalar primer etki yerlerine gre yle snflandrlrlar :

Diretikler
Merkezi sempatolitik ilalar
Adrenerjik nron blokrleri
Adrenerjik reseptr blokrleri
o -Adrenerjik reseptr blokrleri
o -Adrenerjik reseptr blokrleri
Direkt etkili vazodilatrler
o Arteriyel vazodilatrler
o Arteriyel ve venz vazodilatrler
Renin-anjiyotensin sistemine etki eden bileikler
Damar dz kasna etkili bileikler
Dier ilalar

1. Diretikler :

Diretikler tek bana kullanldklarnda antihipertansif etki tarlar , ayrca dier

antihipertansif ilalara yant arttrrlar. Diretiklerin kan basncn drc etkilerinin
mekanizmas ak deildir. Bu ilalar esas olarak bbrek tbllerine etkiyle Na+ ve su kaybna
neden olurlar ve balangta ekstraseller hacmi ve kalp debisini azaltrlar. Vcutta total Na+
miktarnn dmesi hcre ii Ca+2 deriimini azaltr. Hcreler kontraktil uyarya kar daha
direnli hale gelir ve hcre membranndaki reseptrlerin vazokonstriktr uyaranlara
( Noradrenalin , adrenalin , anjiyotensin vb ) afinitesi der.

ndapamit+ : 3-(Aminoslfonil)-4-kloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indolil) benzamit

CH3
N SO2NH2
NH
CO Cl

Tiyazit benzeri antihipertansif etkisi olan diretik bir ilatr. Mono hidrat eklinde
dier antihipertansif ilalarla kombine olarak kullanlr.

Sentezi :

SO2NH2

CH3 + ClOC Cl CH3

N N SO2NH2
NH2 NH
CO Cl

114
2. Merkezi Sempatolitik lalar :

Orta ve ar hipertansiyon tedavisinde en temel yaklamlardan birisi sempatik sinir

sistemi fonksiyonlarn inhibe eden bir ajan kullanmaktr. Santral etkili sempatolitikler SSS
ye kolayca geerler ve 2- reseptrleri uyarrlar ; periferik sempatik sinir sistemine giden
vazokonstriktr tons inhibe ederek etki olutururlar. Kan basncn drmenin yan sra
kalp hzn azaltrlar.

2.1. Metildopa ve benzerleri :

Metildopa+: S (-) -3-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metilalanin

CH3

HO CH2 C COOH

HO NH2

Metildopa dopa dekarboksilaz enzimi ile metabolizasyona urayarak metil dopamin

ve -metilnorepinefrine dnr. Oluan metabolitler gerek nrotransmittere ( norepinefrine
) benzer etki yaratarak antihipertansif etkiye neden olmaktadr. Metildopa vaskler direnci
drr. Etil esteri ila olarak tedaviye girmitir.

Sentezi :

(NH4)2CO3 H3C H O
N Ba(OH)2
CH3O CH2COCH3 CH3O CH2
KCN
NH
CH3O CH3O O

CH3 CH3
NaHSO3
HBr HO CH2 C COOH (-) Metildopa
CH3O CH2 C COOH

NH2 HO NH2
CH3O (-/+) Metildopa

Rilmenidin+: N-(Disiklopropilmetil)-4,5-dihidro-2-oksazolamin

N
CH NH
O

Hafif ve orta iddette esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanlr.

Sentezi :
N
CH NH2 + ClCH2CH2NCO
CH NH
O

115
2.2. madazolin trevleri :

MSSde -reseptr etkili olan imidazolin trevi ilalar , daha ok 2-adrenoreseptr

agonisti olup beyinde vazokonstriktr uyarlar inhibe ederler. Bu ilalar , kardiyak verim ve
periferik direnci drrler. Bu etkileri ile antihipertansif olmalar yannda , gz ii basncn
azalttklar iin glokom tedavisinde de kullanlrlar. Ayrca migren ile opiyat , alkol ,
benzodiazepin ve sigara brakma tedavisinde de kullanlrlar.

midazolin trevi antihipertansif ilalar aadaki temel yapy tarlar.

N R
H

Bileik Kimyasal sim R

Cl

Klonidin+ 2-[2,6-Diklorofenil)amino]-2-imidazolin N
H
Cl

Tolonidin+ N CH3
2-(2-Kloro-4-metilfenil)amino-2-imidazolin H
Cl

CH3O
+ N
Moksonidin 2-[(2-metil-4-metoksi-6-kloro-5-primidinil)amino] NH CH3
-2-imidazolin N
Cl

NH CH3
+
Tiyamenidin 2-[(2-Kloro-4-metil-3-tiyenil)amino]
S
-2-imidazolin Cl

Cl
+
Lofeksidin 2-[1-(2,6-Diklorofenoksi)etil]-2-imidazolin CHO

CH3
Cl

CH2 N CH3
Fentolamin+ 2-(3-Hidroksifenil)-N-(p-tolil)anilinometil
-2-imidazolin
OH

116
Klonidin+ Sentezi :

Cl Cl Cl
S SCH 3
NH 4 SCN CH3I
NH 2 NH C NH 2 NH C NH

Cl Cl Cl
Cl
H 2 NCH 2 CH 2 NH 2 N
NH
N
H
Cl

Klonidin, periferik ve merkezi sinir sisteminde ,vazomotor merkezindeki -

adrenoreseptrleri uyararak kan basncn dren ksmi agonist bir ilatr. Hidroklorr tuzu
eklinde kullanlr. Antihipertansif olarak kullanlnn yan sra migren profilaksisinde
teraptik deeri vardr.

2.3 Guanidin yaps tayanlar :

Bu bileikler , her ne kadar klonidinden daha zayf 2 reseptr agonist antihipertansif

etkili bileiklerse de nemli avantajlar , periferik etkilerinin hi olmamas ve sadece merkezi
2 reseptr agonist olmalardr.

Guanoksabenz+:1-[(2,6-Diklorobenziliden)amino]-3-hidroksiguanidin

Cl
NH
C N N N OH
H H H

Cl
Merkezi etkili bir hipertansif ilatr. Hidroklorr tuzu eklinde kullanlr

Sentezi :
CH3I H2NOH
H2NNHCSNH2 H2NNHCSCH3.HI H2NNHCNHOH

NH NH
Cl

CHO

Cl
Guanoksabenz

Guanfasin+: [(2,6-Diklorofenil)asetil]guanidin

Cl NH

CH2CONHCNH2

Cl

117
 Merkezi etkili antihipertansif bir ila olup klodine benzer etkiler gsterir.
Antihipertansif etkisi byk oranda 2-reseptrleri merkezi olarak uyarmasna baldr;
sonuta periferik direnci drr.

Sentezi :
Cl NH
CH2COOC2H5 + H2NCNH2 Guanfasin

Cl

Guanobenz+:[(2,6-Diklorobenziliden)amino]guanidin

Cl
NH
CH NNHCNH2

Cl
Sentezi :

Cl
NH
CHO + H2NNHCNH2. H2CO3 Guanobenz

Cl

3. Adrenerjik nron blokrleri :

Bu ilalar periferde postgangliyonik adrenerjik sinir ucundan Noradrenalin

salnvermesini inhibe eder.bu ilalar esas olarak adrenerjik sinir ucuna aktif , enerji
gerektiren , Noradrenalin pompas tarafndan selektif olarak alnr , vezikllerde depolanr ve
sinir uyarldnda Noradrenalin yerine salnarak Noradrenalinin sempatik etkilerini nler.

3.1 Rezerpin ve trevleri :

Rezerpin , zellikle tropik blgeler florasnda yaygn olarak bulunan Rauwolfia

serpentina kklerinden elde edilen bir alkoloittir. Bitki kklerinin Uzak Douda , uzun
yllardan beri psikoz ve hipertansiyon tedavisinde kullanl bilinmektedir. Rauwolfia
alkoloitlerinin kan basncn drc zellii olan en nemli bileii rezerpindir. Rezerpinin
yar sentetik trevleri ise resinnamin ve sirosingopindir. Bu ilalar diretiklerle beraber orta
dereceli hipertansiyon tedavisinde kullanlrlar. Rezerpin , adrenerjik nron blokrdr.
Rezerpin ve yar sentetik trevleri , Noradrenalin ve dopaminin vezikllere geri
depolanmasn inhibe eder. Bu zellii periferde gsterdii gibi MSSde gsterir.

118
 Rezerpin trevi antihipertansif ilalar aadaki temel yapy tarlar.
9 8 6
10 7 5
A B C
CH3O N 21
11 1 N 2
12 H D 20
19
E 18
H3COOC
16 OCOR
17
CH3O

Bileik R

Rezerpin+
(13,16,17,18,20)-11,17-dimetoksi-18-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)- O CH3

oksi]yohimban-16-karboksilikasit metil esteri O CH3

O CH3
+
Sirosingopin
(18-[[4-[(etoksikarbonil)oksi]-3,5-dimetoksibenzoil]oksi]-11,17- OCH3

dimetoksi-yohimban-16-karboksilik asit metil esteri OCOC2H5

OCH3
+
Resinnamin
(13,16,17,18,20)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3(3,4,5- OCH3
trimetoksifenil)-2-propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilikasit metil OCH3
CH=CH
esteri
OCH3
+
Rescimetol
(13,16,17,18,20)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3-(3-metoksi-4- OCH 3

hidroksifenil)-2-propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilik asit metil CH=CH OH

esteri

Resinnamin+ Sentezi :

OCH3

ClOCCH=CH OCH3

CH3O N hidroliz OCH3

N CH3O N Resinnamin
H N
H

H3COOC
OCOR H3COOC
OH
CH3O
CH3O

119
3.2 Guanidin trevleri :

Bu gruptaki bileikler , Noradrenalinin vezikllerden boalmasn salar ve

sinapslardan geri alnmn inhibe ederler. Ayrca sinirlerde akson membrannda transport
mekanizmasn da inhibe ederler.

Bileik Forml

Guanetidin+ +
N CH2CH2NHC=NH2
[2-(Hekzahidro-1(2H)azosinil)etil]guanidin SO4
NH2
2

Guanoksan+
[(1,4-Benzodioksan-2-il)metil]guanidin O
NH
O C H2N H CN H2

Debrisokin+ NH
1,2,3,4-Tetrahidro-2(1H)-izokinolinkarboksamidin N C N H2

Guanidin trevi antihipertansiflerin bir ksm aadaki genel yapya sahiptir.

NHR'
RHN
NR''

Bileik R R R

CH3
+
Guanoktin (CH3)3CCH2C -H -H
1,1,3,3-Tetrametil-butilguanidin
CH3

Betanidin+
1-Benzil-2,3-dimetilguanidin CH2 -CH3 -CH3

Guanoksifen+
3-Fenoksipropilguanidin OCH2CH2CH2 -H -H

120
Guanetidin+ Sentezi :

O NOH O H H
N N
H2NOH OH - H2 ClCH2CN

NH
N-CH2CN N-CH2CH2NH2
H2 CH3SCNH2 . H2SO4
Guanetidin

Guanoksan+ Sentezi :

OH O O
O NaOH SOCl2
+ CH2Cl
OH O CH2OH O CH2Cl
NH
O
NH3 CH3SCNH2 . H2SO4 O
NH
O CH2NH2
O CH2NHCNH2

Debrisokin+ Sentezi :

NH
NH
NH N C-NH2
+ CH3SCNH2 . H2SO4

4. Adrenerjik Reseptr Blokrleri :

Bu ilalar periferde adrenerjik sinir sonlanmalarnda efektr organdaki postsinaptik

adrenerjik reseptrleri bloke ederek sempatik tonusu inhibe ederler. Etkiledekleri reseptr
trne gre 3 grupta incelenirler : 1. -adrenerjik reseptr blokrleri 2. -adrenerjik reseptr
blokrleri 3.- ve -adrenerjik reseptr blokrleri.

4.1 -Adrenerjik Reseptr Blokrleri :

-blokrlerin bazlar seici etkili olup etki mekanizmalar tam olarak

bilinmemektedir. Periferik damar direncini azaltarak kalp debisini arttrd eklinde grler
vardr. Bu etkilerini gsterirken , renin salglanmasn inhibe ettikleri gr arlk
kazanmtr. Esansiyel hipertansiyonun tm tiplerine etkili olduklar bulunmutur.etkileri ge
balamaktadr. Proplanolol , hem 1-hem de 2-adrenoreseptrlerdeki kateolaminleri
antagonize eder. Kalp debisi azalmas sonucu kan basnc der.

4.2 - Adrenerjik Reseptr Blokrleri :

Bu ilalar arteriyol ve venllerdeki 1 reseptrleri bloke ederek arteriyoler rezistans ve

venler kapasitans azaltrlar. Bu olay , refleks olarak kalp hz ve plazma renin aktivitesinde
arta neden olur. Postral hipotansiyona neden olurlar.

121
4.2.1 Aminokinazolin yaps tayan ilalar :

Bu bileikler post-sinaptik 1-reseptr blokrler olup , periferik damarlar genileterek

antihipertansif etki gsterirler. Presinaptik 2-reseptrleri bloke etmezler.

Aminokinazolin yaps tayan antihipertansiflerin genel yaps aadaki gibidir.

R'
CH3O N R

N
CH3O
NH2

Bileik R R

Prazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)- N N CO -H
O
4-(2-furoil) piperazin

Terazosin+ N CO
O
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)- -H
N
4-(2-tetrahidrofuroil) piperazin

Bunazosin+ COCH2CH2CH3
N
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil) -H
hekzahidro-4-(1-oksobutil)-1H-1,4 diazepin N

Trimazosin+ OH
4-(4-Amino-6,7,8-trimetoksi-2-kinazolinil)-1-[(2- N COOCH2CCH3
hidroksi-2-metil)propoksikarbonil]piperazin N -OCH3
CH3

Doksazosin+
1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-[(2,3- N CO
O
dihidro-1,4-benzodioksan-2-il)karbonil]piperazin N
-H
O

Prazosin+ sentezi :

O Cl

CH 3 O NH 2 NaOCN CH 3 O NH PCl3 CH 3 O N
CH 3 O COOH CH 3 O CH 3 O
N O N Cl
H
NH 2

NH 3 CH 3 O N Prazosin
+ HN N CO
CH 3 O O
N Cl

122
 Prazosin -adrenerjik antagonisti bir antihipertansiftir. Postsinaptik -
adrenoreseptrleri seici ve kompetetif olarak bloke eder. Kan basncnda hzl dmeye
neden olur. Damar dz kaslarn geveterek periferik damar direncini azaltr. Arter ve venleri
gevetir. Hipertansiyonun tm tiplerinde konjestif kalp yetmezliinde ve Raynoud
hastalnda kullanlr.

4.2.2 ndol yaps tayanlar :

ndoramin+ : 3-[2-(4-Benzamidopiperidino)etil]indol

CH2CH2 N NHCO

N
H

ndoramin 1-adrenoreseptr blokr bir ila olup , hipertansiyon tedavisinde

hidroklorr tuzu eklinde kullanlr. Postsinaptik 1-reseptrler zerine seici ve kompetitif
olarak etki gsterir. Ayn zamanda histamin H1 reseptrlerinin kompetitif antagonistidir.
Seratonin ve norepinefrin uptake inhibitrnn zayf antagonisti etkiye de sahiptir.

Sentezi :

N NHCO

+
CH2CH2Br CH2CH2 N NHCO indoramin

N N . Br
H H

5. Direkt etkili vazodilatrler

5.1. Arteriyel vazodilatrler :

Esas olarak arteriyel dz kasnda direkt etkiyle gevemeye neden olarak sistemik
damar direncini drrler. Arteriyel direncin ve dolaysyla kan basncnn dmesi
baroreseptr araclkl refleks sempatik yant ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini
devreye sokar. Bu kompansatuvar yant vazodilatrlerin antihipertansif etkisini azaltr. Bu
nedenle bu ilalar kompansatuvar yant inhibe eden dier antihipertansiflerle kullanlmaldr.

123
Hidralazin+:1-Hidrazinoftalazin

N
N

NHNH2
Hidralizin , periferik damar direncini azaltarak etkisini gsterir. Arterlerde dilatasyon
yapc etkilerine karn vnz damarlarn tonusu zerine etkisi yoktur. Hidralizin ve
analoglar mutlaka diretik ve blokrlerle takviye edilmelidir. Diretiklerle birlikte konjestif
esansiyel hipertansiyon tedavisinde etkilidirler.

Sentezi :

CHO
N PCl5 N H2NNH2
H2NNH2 N Hidralazin
NH N N
COOH
O OH Cl
+
Dihidralazin :1,4-Dihidrazinoftalazin

NHNH2

N
N

NHNH2
Bilinen ilk antihipertansif ilalardandr. Direkt etkili bir vazodilatrdr. Hidralazin
gibi periferik damar direncini azaltarak etki gsterir. Hidroklorr ve slfat tuzu eklinde
kullanlr.

Sentezi :
CN CSNH2
H2NNH2 H2NNH2
+ CS2 Dihidralazin
CN CSNH2

Minoksidil+:2,4-Diamino-6-piperidinoprimidin-3-oksit

NH2
N
N N O

NH2

Antihipertansif etkisi 1965 de bulunmutur. Etki bakmndan Hidralizine benzer ancak

ondan daha gldr. Damar dz kasn gevetir. Direkt etkili dz kas geveticisidir.

124
Sentezi :
Cl NH2
O H Cl Cl Cl
N N NH3 N Cl OH N
POCl3
O Cl NH2 Cl O N
N N N
O H Cl H2N NH2

Cl NH2
NH2
Cl NH N
COOH N
Cl O N O N N O

NH2 NH2

Diazoksit+:7-Kloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

N
CH3
Cl NH
S
O O

Arteriyel dz kaslarda geveme yapar. Damar kasnda ATP ye duyarl potasyum

kanallarn aarak etkisini gsterir. Direkt etkisiyle arteriyolleri gevetir.

Sentezi :
NH2
OC2H5
SO2NH2 + H3C OC2H5 Diazoksit
OC2H5
Cl

5.2 Arteriyel ve venz vazodilatrler :

Sodyum nitroprusiyat+
Na2[Fe(CN)5]NO
Damar dz kasnda ve platetlerde , guanil siklaz aktive ederek platelet agregasyonunu
inhibe eder ve vazodilatasyona neden olur. Arter ve venlerde vazodilatasyon yapar.

Kromakalim+: 2,2-Dimetil-3-hidroksi-4-(2-oksopirolidinil)-6-siyanobenzopiran

N O

NC
OH

125
 Renal ve gastrointestinal sistem damar dz kasn gevetir. Antihipertansif olmasnn
yannda angina pektoris, kolon sendromu ve broniyal dz kaslarda neden olduu gevemeye
bal olarak broniyal astma da kullanm alan bulmutur. Klinik deneme aamasnda olan bir
ilatr.

Sentezi :

OH
NC O
NBS NC NaOH NC
Br N
H2O H O
Kromakalim
O NaH
O O

Pinasidil+: N-Siyano-N-(4-piridil)-N-(3,3-dimetil-2-butil)guanidin

CN
N
CH3
N N N
H H C(CH3)3

Periferik vazodilatr bir ila olup doza bal kan basnc dmesine neden olur. Ayn
zamanda anti aritmik zellikte tamaktadr.

Sentezi :
CN
NH2CN / DCC N
CH3
N NHCSNHCHC(CH3)3 N N N
H H C(CH3)3
CH3

6. Renin-Anjiyotensin Sistemine Etkili lalar :

6.1 Anjitensin dntrc enzim (ACE) inhibitrleri :

Anjitensinojen , plazmada bulunan 2 globlin yapsnda bir maddedir. ACE , kininaz

II veya dipeptidil karboksipeptidaz olarak da bilinir. ACE inhibitrleri , anjiyotensin II
oluumunu engelleyerek , kan basncn dorudan etkilerler. Ayrca adrenal bezlerden
aldosteron salglanmasn azaltrlar. Vcutta buluna ntral peptidaz enzimi de ACE gibi ilev
grr ve peptit hidrolizi yapar. Anjiyotensin II oluturur.Anjitensin II ve III aldosteron
salnmn uyarr. Hcre d sv hacmi ve kan basnc artar. Anjiyotensin I , II , III ; kan ve
dokularda bulunan anjiyotenazlarn etkisiyle paralanr. Anjiyotensin II , arteriyolleri
daraltarak vazokonstriksiyona neden olur. Ayrca anjiyotensin IIden aminopeptidazlar
etkisiyle anjitensin III meydana gelir. Renin , anjiyotensinojene etki eder ve anjiyotensin I
oluur ; bunun dntrc enzimle reaksiyonu sonucu anjiyotensin II oluur. Anjiyotensin
Iin pesr etkisi olmad halde anjiyotensin II presr etkilidir.

126
Aada baz ACE inhibitr ilalar verilmitir ;

Bileik Forml

Kaptopril+ CH3

SHCH2CHCO N
(2S)-1-(3-merkapto-2-metilpropiyonil)-L-
pirolin COOH

Enalapril+ CH3

CH2CH2CHNHCHCO N
(S)-1-[N-[1-(karbetoksi)-3-fenilpropil]-L-
alanil] -L-pirolin COOC2H5
COOH

Lizinopril+
NH2
2
(S)-1-[N -(1-karboksi)-3-fenilpropil-L-Lizil] (CH2)4
-L-pirolin dihitrat
CH2CH2CHNHCHCO 2. H2 O

COOH
COOH
+
Silazapril O
COOH
O
C2H5O N
(1S,9S)-9-[[(S)-1-karboksi-3-
fenilpropil]amino] -oktahidro-10-okso-6H- N
N
piridazino[1,2 a] [1,2]diazepin-1-karboksilik H
asit 9-etil ester
Trandolopril+
O COOH
C 2H 5 O
[2S-[1[R*(R*)],2,3a,7a]] CH3
-1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3-
N
fenilpropil]amino]-1-oksopropil]oktahidro- H
1H-indol-2- karboksilik asit O

Kuinapril+
O COOH
[3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1- C2H5O
CH3
(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1- N
oksopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin N
H
karboksilik asit O

Ramipril+ O COOH
C2H5O
CH3
[2S-[1[R*(R*)],2,3,6]] N
-1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3- N
fenilpropil]amino]-1- H
O
oksopropil]oktahidrosiklopenta[b]-pirol-2-
karboksilik asit

127
Benazepril+ COOH
O O
C2H5O N
[S-(R*(R*)]-3-[[1-(etoksikarbonil)
-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-
okso-1H-1-benzazepin-1-asetik asit N
H

Temokapril+
O
[2S-[2,6(R*)]]-6-[[1-(etoksikarbonil) C2H5O
S
-3-fenilpropil]amino]tetrahidro-5-okso-2-(2- S
tienil)-1,4-tiyazepin-4(5H)-asetik asit N
H
N
O
CH2COOH

Fosinopril+
O O
[1[S*(R*)],2,4]-4-sikloheksil-1-[[[2-metil- P
N
1- (1-okso-propoksi)propoksi]
O
(4-fenilbutil)fosfinil]asetil]-L-pirolin H3C
COOH

H3C OCOC2H5

Perindopril+
COOH
O
[2S-[1[R*(R*)],2,3a,7a]] C2H5O
CH3
-1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-butil]amino]-1- N
oksopropil]oktahidro-1H-indol-2-karboksilik H3C N
asit H
O

Alacepril+ H
OC N
O
(S)-N-[1-[3-(asetiltiyo)-2-metil-1-oksopropil] COOH
CH3COSCH2
-L-pirolil]-L-fenilalanin N
CH3
+
Moeksipril O O
2-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3- H CH3
CH3O N O
fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4- N
tetrahidro-6,7-dimetoksi-3-isokinolin CH3
karboksilik asit CH3O COOH

128
Kaptopril+ Sentezi :

CH3 CH3
DCC
CH3COSCH2CHCOOH + CH3COSCH2CHCO N
COOC4H9
N
COOC4H9

CH3 CH3
CF3COOH NH3
CH3COSCH2CHCO N
SHCH2CHCO N

COOH
COOH

lk bulunan ACE inhibitrdr. Bir n ilatr. Esansiyel ve renal hipertansiyonun yan

sra konjestif kalp yetmezliinde kullanlr. Uzun etkili olup periferik damar direncini
azaltarak etkisini gsterir.

6.2 Renin inhibitrleri :

Bu gruptaki bileikler , renin oluumunu inhibe ederek , anjiyotensinojen oluumunu

azaltrlar.

6.3. Anjiyotensin II antagonistleri :

Bu gruptaki ilalar AT1-reseptrlerini bloke ederek vazodilatasyon , bbrekte su-tuz

atlmnda artma , plazma hacminde azalma sonucu kan basncnda dmeye ve anjiyotensinin
oluturduu hcresel hipertrofide azalmaya neden olurlar.

Anjiyotensin II antagonistlerinin genel yaplar aadaki gibidir ;

RH2C

N N
N
N
H

Bileik R

Losartan+ N
Cl
2-Butil-4-kloro-1-[[2-(1H-tetrazol-5-il)[1,1- OH
H3C
bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol N

129
rbesartan+
2-Butil-3-[[2-(1H-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-
il]metil]-1,3-diazaspiro[4,4]non -1-en-4-on N
H3C
N O

Kandersartan+ N
2-Etoksi-1-[[2-(1H-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-
il]metil]-1H-benzimidazol -7-karboksilikasit N OC2H5
HOOC
Valsartan+ O
N-pentanoil-N-[[2-(1H-tetrazol-5-il)[1,1- H3C
N COOH
bifenil]-4-il]metil]-L-valin
Telmisartan+ H3C
4-[[2-n-Propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol- N N
COOH
2-il) benzimidazolil]metil]bifenil-2-karboksilik C3H7
N N
asit
CH3

Losartan+ Sentezi :

N Cl
CN H9C4 CH2OH
N Cl N
NaOCH3
H9C4 CH2OH + BrCH2
N
H

NaNO3 CN
Losartan

AT1 reseptr alt tipi antagonistlerine rnek olarak verilebilir. Kompetetif bir
blokrdr.

7. Damar Dz Kasna Etkili Bileikler :

Ca+2 kanal blokr olan bu ilalar antianjinal ve antiaritmik amalarla da kullanlrlar.

Damar dz kasnda kaslma intraseller serbest Ca+2 deriimlerine bamldr ve Ca+2un
transmembranal hareketlerinin inhibe edilmesi hcre iine ulaan total Ca+2 deriimlerinde
dmeye neden olur. Sonuta Ca+2 kanal blokrleri arteriyol dz kasnda L tipi voltaja duyarl
Ca+2 kanallarn bloke ederek gevemeye ve PDDde dmeye neden olurlar.

8. Dier ilalar :

Ksantin trevleri, nikotinik asit trevleri, piperazin trevleri, pribedil gibi baz ilalar
antihipertansif olarak tedavide kullanlmaktadrlar.

130
Mstahzarlar

Benazepril : Cibadrex (Ciba), Cibacen (Novartis)

Dihidralazin: Adelphan (Ciba)
Enalapril: Enapril (lsan), Konveril (Nobel), Renitec (MSD), Vazolapril (Deva), Enelap
(Saba)
Fosinopril: Monopril (Bristol)
Guanetidin: mselin (Ciba)
Guanfasin: Estulic (Sandoz)
Hidralazin: Apresolin (Ciba)
ndapamid: Flubest (Ali Raif), Fludex (Servier), Fludin (Saba), Flupamid (Sanovel), Flutans
(Drogsan), Flupamid (Drifen), ndamid (lsan), Sklerosin (Yurtolu), ndapen (Biofarma),
ndurin (Sistem)
rbesartan: Karvea (Sanofi-Dou)
Kandesartan: Atacand (Astra-Zeneca)
Kaptopril: Kapril (Mustafa Nevzat), Kaptopril (Deva), Lopril (Squibb)
Klonidin: Catapress (Tek), Litansin (Mulda)
Kuinapril: Acuitel (Eczacba)
Lizinopril: Acerilin (lsan), nhibril (Yurtolu), Rilace (Sanovel), Sinopryl (Eczacba),
Sinoretik (Eczacba), Tanstop (Nobel), Uropril (Mustafa Nevzat), Zestoretic (Abdi brahim),
Zestril (Abdi brahim)
Losartan: Cozaar (MSD), Hyzaar (MSD)
Metildopa: Aldomet (Fako), Alfamet (brahim Esat)
Moekspril: Univasc (Adeka)
Perindopril: Coversil (Servier)
Pirazosin: Minipress (Pfizer), Pratsiol (Atabay), Zonpress (Fako), Apo-Prazo (Biocer)
Ramipril: Delix (Hoechst)
Rezerpin: Adelfan (Ciba), Brinerdin (Sandoz), Bridtab (Eczacba), Hiperal (Eczacba),
Serpasil (Ciba), Supres (brahim Ethem), Triserpin (lsan), Hypertens (Best)
Rilmenidin: Hyperium (Servier)
Silazapril: nhibace (Roche)
Sodyum nitroprusiyat: Nipruss (Adeka)
Telmisartan: Micardis (Boehringer Ingelheim), Pritor (Glaxo Smith Kline)
Terazosin: Hytrin (Abbott)
Trandolopril: Gopten (Knoll), Tarka (Knoll)
Valsartan: Diovan (Novartis)

131
 ANTHPOTANSF LALAR

Hipotansiyon kan basncnn 100 mm Hgnn altnda olmas halidir. Patojenik olarak
kardiyak verimin , azalm venz dn bal olarak azalmasdr. Hipertansiyon gibi iki ekli
vardr :

Primer hipotansiyon : Otonomik olarak labil tansiyonu olan kiilerde rastlanr. Primer
hipotansiyon , eer kiide stres hali varsa tedavi gerektirir. Bu durumda fiziksel
egzersiz, masaj, sodyumca zengin beslenme ve kafein ieren iecekler yeterli
olmaktadr.
Sekonder hipotansiyon : Primer hastalklar sonucu ortaya kar. Sekonder
hipotansiyonun eitli nedenleri vardr.
- Kardiyovaskler kaynakl olabilir. Mitral stenoz, hipovolemi ve kardiyak yetersiz
sonucu ortaya kabilir.
- Nrolojik : Beyin travmalar veya tmr sonucu olabilir.
- Endokrin : Adrenokortikal yetmezlik veya hipotirodizm sonucu geliebilir.

Hipotansiyon, semptomlarna gre yle snflandrlabilir:

Asemptomatik kronik hipotansiyon : Dolam dzenindeki farkllklardan

kaynaklanr. Semptom yoktur ve tedavi gerektirmez.
Kronik hipotansiyon :
Ortostatik hipotansiyon : Ba dnmesi , mide bulanmas bulgularn verir. ki tiptir
:
- Hiperdiastolik : Kateolamin salglanmasna venz damarlarn yetersiz cevab
sz konusudur.
- Hipodiastolik : Kalp hzndaki deimeler ve sempatik sinir sisteminin yetersiz
reaktivitesi nedeniyle sistolik ve diastolik basnta azalma vardr.

Hipotansiyonun ilala tedavisinde temel amalar unlardr :

Venz dn ve tonusu arttrmak : Bu amala dihidroergotamin kullanlmaktadr.
Ortostatik hipotansiyonun hiperdiostalik etkisini azaltr.
Kalbin kontraktilitesini ve periferik direnci arttrmak : Bu amala sempatomimetik
ilalar kullanlr.
Sodyum iyonu eliminasyonunu azaltmak : Mineraokortikoitlerin alnmasyla sodyum
klorr eliminasyonu azaltlabilir.

Baz antihipotansif ilalar aada verilmitir.

Bileik Forml

Amezinyum metilslfat+ + N -
4-Amino-6-metoksi-1-fenilpiridazinyum metil slfat N NH2 .CH3SO4

CH3O

132
Dopamin+ HO CH2CH2NH2
2-(3,4-Dihidroksifenil)etil amin
HO
OH
+
Gepefrin
CH3
1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropan
NH2

OH
+
Metaraminol HO CH3
1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol
NH2

Etifelmin+ NH2
2-Aminoetil-1,1-difenilbuten CH3

OH
+
Etilefrin HO NHCH3
1-(3-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

OCH3
+
Midodrin
N-[2-(2,5-dimetoksifenil)]etil re CH3O NHCONH2
OH
CH3 O CH3
Metoksamin+
NH2
1-(2,5-dimetoksifenil)-2-aminopropanol OCH3

OH
+
Epinefrin HO NHCH3
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metilaminoetanol
HO

OH
+
Norepinefrin HO NH2
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminoetanol
HO

Foledrin+ NHCH3
1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminopropan
CH3
HO

133
 OH
+
Sinefrin NHCH3
1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
HO

OCH3
+
Dimetofrin HO
1-(3,5-Dimetoksi-4-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
CH3 O NHCH3
OH

Etifelmin+ sentezi :

OH OH
CHCH2CH3 H2 / Pt CHCH2CH3
CO CH3CH2CH2CN CH2NH2
HCl
Etifelmin
NaNH2 CN

Santral etkiye sahip antihipotansif bir ilatr.

Mstahzarlar

Dopamin : Dopmin (Drogsan), Giludop (F. Frik), Dopamin (Filiz)

Epinefrin : Adrenalin (Anonim)

134
 ANTHPERLPDEMK LALAR

Lipid bileenlerinin kandaki normal dzeyleri zerine k hiperlipidemi olarak

adlandrlr. Hiperlipidemi daha ok plazma trigliserit seviyesindeki ykselmeyi ifade
eder.Hiperlipidemi birok kalp damar sistemi hastalklarna yol aar. Hiperlipideminin ortaya
k ok deiik nedenlere baldr. Hiperlipideminin en nemli sonularndan birisi olan
arteroskleroz, bir lipid metabolizmas hastal olup lipidce zengin oluumlarn (aterom), arter
i duvarna yerleerek kan akmn engellemesiyle karakterizedir. Kolesterol ieren atenom
oluumunu azaltmak iin kolesterol seviyesini drmek ve yksek dansiteli lipoproteini
artrmak eklinde bir yol izlenir.
Hiperlipidemi tedavisinde , lipidce zengin beslenmenin kstlanmas yannda eitli
kimyasal yaplara sahip ilalarda kullanlmaktadr. Antilipidemik ilalar etki meknizmalarna
gre yle snflandrlrlar:

1. Lipoprotein sentezini azaltan ilalar

1.1. Hidroksimetilglutaril-koenzim A redktaz inhibitrleri

1.2. Fibaratlar
1.3. Nikotinik asit trevleri
1.4. Dier bileikler

2. Lipoprotein katabolizmasn artran ilalar

2.1. Safra asidi balayan ilalar

3. Dier ilalar

3.1. Lipoprotein sentezini azaltan ilalar

3.1.1. Hidroksimetilglutaril-koenzim A redktaz inhibitrleri

HMGCoA redktaz inhibitor etkiye sahip ilalar, statinler olarak bilinirler. HMGCoA
redktaz enziminin bu gurup ilalarla inhibe edilmesi kolestroln karacierde sentezini
engeller.
H
HO O

R O H

H3C O
H H
CH3 CH3

R'

135
Bileik R R

Mevastatin+ H H
1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-7-metil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-
piran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbtirat

Lovastatin+ H CH3
1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-
piran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbtirat

Simvastatin+ CH3 CH3

1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-
piran-2-il)etil]-1-naftalenil-2,2-dimetilbtirat

Pravastatin+ : 1,2,6,78,8a-hekzahidro-,,6-trihidroksi-2-metil-8-(2-metil-1-oksobtoksi)-1-
naftalenhaptanoik asid sodyum tuzu

OH
NaOOC
HO
O H

H3C O
H
CH3 CH3

HO

Atorvastatin+ : 2-(4-florofenil)-,-dihidroksi-5-izopropil-3-fenil-4-(fenilaminokarbonil)-
1H-pirol-1-heptanoik asid

OH OH
NHCO COOH
N

136
Fluvastatin+: 7-[3-(4-florofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroksi-6-heptenoik asit

N COOH
OH OH

3.1.2. Fibaratlar

CH3
R2 O C COOR1
CH3

Bileik R1 R2

Klofibrat+ C2H5 Cl
Etil 2-(4-klorofenoksi)-2-metilpropanoat

Bezafibrat+ H Cl CONHCH2CH2

2-[4-[2-(4-klorobenzamido)etil]fenoksi]-2-
metilpropanoik asid

Fenofibrat+ -CH(CH3)2 Cl CO

zopropil 2-[4-(4-klorobenzoil)fenoksi]-2-
metilpropanoat

Gemfibrozil+ : 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanoik asid

O
COOH

137
Klofibrat+ Sentezi:

Cl OH + CHCl3 + CH3COCH3

Klofibrat
CH3
Cl OH + CH3 C COOC2H5
Br

3.1.3. Nikotinik asit trevleri

Nikotinik asid+ : Piridin-3-karboksilik asid

COOH

3.2. Lipoprotein katabolizmasn artran ilalar

3.2.1 Safra asidi balayan ilalar

Kolestiramin+
CH CH2 CH CH2

+ -
CH2 CH CH2N (CH3)3 . Cl
n

Kolestipol+

N CH2 CH2 N
CH2
CH-OH
CH2
N CH2 CH2 N
n

138
3.3 Dier ilalar

Dekstrotiroksin+ : (+) 2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3,5-diiyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil

propiyonik asid

I I

HO O CH2 CH COOH
NH2
I I

Mstahzarlar:

Atorvastatin : Ator (Sanovel), Lipitor (Pfizer), Tardan (Abdi brahim)

Fenofibrat : Lipanthyl (Padeko), Lipofen (Nobel)
Fluvastatin : Lescol (Novartis)
Gemfibrozil : Gemfibril (Sistem), Lipogem (Eczacba), Lipos (Mustafa Nevzat), Lopid
(Eczacba)
Klofibrat : Atrofort (Dou)
Kolestiramin : Estramin (Kansuk), Kolestran (lta), Colestid (Upjohn)
Lovastatin : Lovagen (Eczacba), Lovakor (Deva), Mevacor (MSD)
Nikotinikasit: Niconacid (Wander Pharma)
Pravastatin: Marincap (Koak), Omega III (Nutri Farma), Seven Seas Pulse (Abdi brahim)
Simvastatin: Lipovas (lsan), Simvakol (Nobel), Zocor (MSD), Zovatin (Eczacba)
Dekstrotroksin: Dynothel (Zaman)

139
 ANTVARS LALAR

Varis, genileyen, uzayan ve aryan damarlardr.Anste toplar damar sisteminde

(hemoroit), erbezlerinde (varikosel) ve midenin az ksmnda oluabilir.Nedeni tam olarak
bilinmemektedir.Kaltsal olduu ynnde grler vardr.Cinsiyet hormonlar ile varis
arasnda bir iliki olduu ne srlmektedir.Varisin kadnlarda daha sk gzlenmesi buna bir
iaretse de tam olarak aklanamamtr.Balca nedeni toplar damarlarda bir zedelenme
sonucu ortaya kan trombozlardr.Sperfasiyel, bacak venlerinin dilatasyonu olup ba
dokusu zayfl , dem ve atrofi sonucu oluabilir.Ayrca mekanik ve hormonol etkilerlede
meydana gelebilmektedir. lgile blgede dolamn aktivasyonu, yrme, hidroterapi, bisiklete
binme ve bacak jimnastii yararl olmaktadr.Bu nlemlere ek olarak , antivaris ilalar varisli
venlerin tedavisinde kullanlrlar.En yaygn olarak kullanlan ila sodyum moruhattr.Morina
balnn karacierinden elde edilir.Varis tedavisinde eskin gibi triterpenik glikozitler
kullanabilir.Diretik ilalarnda dem drenaj yaparak ksmen etkili olduklar
bilinmektedir.Varis tedavisinde sklkla kullanlan ilalar unlardr:

Benzaron+ : 2-Etil-3-(4-hidroksibenzoil) benzofuran

CO OH

O CH2CH3

Sentezi :
COCl

CHO

OH CH3COCH2Cl H2NNH2
O-CH3

O COCH3 O C2H5

CO O-CH3 .HCl CO OH
N

O CH2CH3 O CH2CH3

Trokserutin+ : 3,4,7-Tris (2-hidroksietil)rutin

OH O
O-rutinoz

OCH2CH2OH
HOCH2CH2O O

OCH2CH2OH

140
Tribenozit+ : Etil-3,5,6-tri-O-benzilglkofuranosit

CH2O
CH2 O
C2H5
CH2OCH

CH2O OH

Polidokanol+ : 3,6,9,12,15,18,21,24,27-Nonaoksanonatriyakontan-1-ol

CH3(CH2)11(OCH2CH2)9OH

Mstahzarlar

Tribenosit : Procto-glyvenol (Novartis)

Polidokanol : Kortos (Embil), Dentinax (Abdi brahim), Aethysklerol (Cem Farma)

141
 DRETK LALAR

Diretik ilalar idrar hacmini artran bileiklerdir. Vcuttan su ve tuz almn

arttrdklar iin bunlara salretikler de denir. Diretikler, bbrekler zerindeki etkilerine
ramen renal ilalar deillerdir. Bbrek hastalklarnn tedavisinde ve bbrek yetmezlii olan
hastalarn diyaliz balangcn geciktirmede kullanlmazlar .Aksine bir ok diretik (tiyazitler,
potasyum tutucu diretikler) bbrek yetmezliini arttrabilir. Bu nedenle sadece su elektrolit
hareketini etkileyen diretikler teraptik olarak kullanlabilir.

Diretikler etki yerlerine gre yle snflandrlabilirler :

Proksimal tbl zerine etkili olanlar

- Karbonik anhidraz inhibitrleri
- Ksantin trevleri
- Ozmotik diretikler
Henle kulpu zerine etkili olanlar
- Cival diretikler
- Kvrm diretikleri
- Furosemit tipi kvrm diretikleri
- Dier kvrm diretikleri
Distal tbl zerine etkili olanlar
- Tiyazit grubu diretikler
- Potasyum tutucu diretikler
- Aldosteron antagonistleri
- Sikloamidin trevleri

Diretikler kullanl yerleri yle sralanabilir:

Akut demler
Kronik demler
Hipertoni
Akut ve kronik kalp yetmezlii
Zehirlenmeler bal direz gl
Diabetes insipidus (ekersiz diabet)
Glokom(karbonik anhidraz inhibitrleri)

142
 1. Proksimal tbl zerine etkili olanlar :

1.1 Karbonik anhidraz inhibitrleri :

Karbonik anhidraz, alyuvarlar, renal korteks, gz, santral sinir sistemi, gastrik mukoza
ve renal tbllerde bulunan bir enzimdir ve karbondioksidin karbonik aside dnmn
katalizler. Oluan karbonik asit ise hidrojen ve bikoarbonat iyonlarna dissosiye olur. Aa
kan hidrojen iyonu sodyum ile deierek sodyum tutulmasn salar. Karbonik anhidraz
inhidraz inhibitrleri hidrojen oluumunu ve dolaysyla bu deiimi engeller. Sonuta
sodyum ve buna bal olarak ta suyun reabsorbsiyonu azalr. Ayrca amonyum oluumu
azalrken amonyumun geri emilmesi artar. Slfamoil gruplarnn yapsal benzerlikleri
nedeniyle karbonik anhidraz enziminin aktif noktasna balandklar ve bylece meydana
gelen enzim inhibisyonu da hidrojenin konsantrasyonunun azalmasna ve sodyum ile
bikarbonat iyonlarnn atlmna yol aar.
Karbonik anhidraz inhibitr diretiklerin uzun sreli kullanmnda , idrar ok fazla
alkalileir ve vcutta asidoz oluur. Asidoz olutuunda karbonik anhidraz inhibitrleri
etkinliklerini kaybederler ve vcutta normal asit-baz dengesi oluana kadar etkisiz kalrlar. Bu
nedenle kullanmlar snrldr. Ayrca potasyum kaybna yol aarlar. Karbonik anhidraz
inhibitrleri gnmzde nadiren diretik olarak kullanlmakla birlikte glokom tedavisinde
ska kullanlmaktadrlar.

Yap aktivite ilikileri :

Aktivite iin yapda slfamoil grubu bulunmaldr.

Slfamoil grubundaki azot atomu nonsbstite olmaldr.
Slfamoil grubunun bal olduu halka aromatik karakter tamaldr.

Aada baz karbonik anhidraz inhibitr ilalar verilmitir.

Bileik Forml

Asetazolamit+ N N
5-Asetilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-slfonamit
CH3CONH S SO2NH2

Metazolamit+ H3C N N
5-Asetilimino-4-metil-2-1,3,4-tiyadiazolidin-2-slfonamit
CH3CON S SO2NH2

N
Etoksazolamit+
6-Etoksibenzotiyazol-2-slfonamit C2H5O S SO2NH2

Cl SO2NH2
+
Diklorfenamit
4,5-Diklorobenzen-1,3-dislfonamit Cl
SO2NH2

143
Asetazolamit+ Sentezi :

N N N N
CS2 CH3COCl O2
H2NNHCSNH2 CH3CONH SH
H2N S SH S

N N N N
1- Cl2
CH3CONH S SO3H CH3CONH S SO2NH2
2- NH3

Diklorfenamit+ Sentezi :

Cl Cl SO2Cl Cl SO2Cl Cl SO2NH2

HSO3Cl PCl3 NH3

HO HO Cl Cl
SO2Cl SO2Cl SO2NH2

1.2. Ksantin trevleri :

Ksantin bir prin trevidir. Kahve ve ay ekstrelerinde bulunan kafein, teofilin,

teobramin gibi ksantinlerin diretik olarak kullanmlar ok eskilere dayanr. Bu bileikler ,
adenozin reseptrlerini bloke ederek bbreklerden renal medullaya doru artan kan akna
neden olurlar.

Bileik Forml

O
+ CH3
Kafein H3C N
N
1,3,7-trimetilksantin
O N N
CH3

O
+ H
Teofilin N
H3C N
1,3-dimetilksantin
O N N
CH3

O
+ CH3
Teobromin N
H N
3,7-dimetil ksantin
O N N
CH3

144
Teofilin+ ve Kafein+ Sentezi:

O O
CNCH2COOEt HNO2 Na2S2O4
NO
CH3NHCONHCH3 H3C N H3C N
C2H5ONa
O N NH2 O N NH2
CH3 CH3
O O
O
NH2 H CH3
H3C N HCONH2 N (CH3)2SO4 N
R N R N

O N NH2 N O N N
O N
CH3 CH3
CH3
Teofilin Kafein

1.3. Ozmotik diretikler :

Dk molekl arlkl bileiklerdir. Tam olarak metabolize olamazlar. Balca

ozmotik diretikler, mannitol, sorbitol ve izosorbittir. Sorbitol ve mannitol intravenz
uygulamadan sonra glomerlden szlrler fakat tbllerde reabsorbe olmazlar. Ozmotik
basnlarna bal olarak tbler lmende su tutarlar ve direzi arttrrlar.

CH2OH CH2OH
HO C - H H C - OH HO H
H O
HO C - H HO C - H
H C - OH H C - OH O OH
H C - OH H C - OH H
H
CH2OH CH2OH

Mannitol Sorbitol Izosorbit

2. Henle kulpu zerine etkili olanlar :

2.1. Cival diretikler :

Bilinen ilk diretik ilalardr. Kalomel (HgCl) kullanlan ilk cival diretiktir. Bu ve
dier cival diretiklerin absorbsiyonlarnn zayf olmas ve toksik etkileri nedeniyle
gnmzde pek kullanlmazlar. Ancak intramskler olarak ok iddetli demlerde
kullanlrlar.

Mersalil+: o-[[3-(Hidroksimerkri)-2-metoksipropil]karbamoil]fenoksiasetikasit sodyum tuzu

CONH CH2 - CH - CH2 - Hg OH

O-CH3
OCH2COONa

145
Merallrit+: N-(-Karboksipropionil) -N-[2-metoksi-3-(teofilin-7-il-merkripropil)]re
O

HOOCCH2CH2CONHCONH CH2 - CH - CH2 - Hg N N CH3

O-CH3 N N O
CH3
2.2. Kvrm diretikleri :

Henle kulpunun kan kolunda etki gsterirler. ok etkilidirler. ki alt grupta incelenirler.

Furosemit tipi kvrm diretikleri

Bileik Forml

Furosemit+ Cl NHCH2
O
4-Kloro-N-(2-furfuril)-5-slfamoilantranilik asit
H2NO2S COOH

Bumetanit+ NHC4H9
3-(Butilamino)-4-fenoksi-5-slfamoilbenzoik asit O

H2NO2S COOH

N
Piretanit+
4-Fenoksi-3-(1-pirolidinil)-5-slfamoilbenzoikasit O

H2NO2S COOH

Azosemit+ Cl NHCH2
S
2-Kloro-5-(1H-tetrazol-5-il)-4-[(2-tienilmetil)amino]
benzenslfonamit H2NO2S NH
N N
N

Dier kvrm diretikleri

Cl Cl
+
Etakrinik asit
CH3CH2COC OCH2COOH
[2,3-Dikloro-4-(2-metilenbutiril)fenoksi]
asetik asit CH2

146
 O
+
Etozilin N CH3
2-Karbetoksimetilen-3-metil-5-piperidino-4- N
S CHCOOCH2CH3
tiyazolidinon

O
+
Ozolinon N CH3
2-Karboksimetilen-3-metil-5-piperidino-4- N
S CHCOOH
tiazolidinon

Furosimit tipi kvrm diretiklerinin yap etki ilikileri :

Bir numaral konumda mutlaka karboksilik asit grubu bulunmaldr.

Be numara konumda slfamoil grubu optimal diretik aktivite iin gereklidir.
Drt numaral konumda sbstitent olarak klor, triflorometil, veya fenoksi, alkoksi,
anilino, benzil veya benzoil gruplar bulunmaldr.
5-slfamoil benzoik asitlerin iki serisi arasndaki balca fark 2 ve 3 numaral
konumlara sbstite olan fonksiyenel gruplarn yapsdr. 5-slfamoil-2-
aminobenzoikasit serisinin 2-amino grubundaki sbstitentler son derece snrldr.
rnein sadece furfuril, benzil ve tiyenilmetil trevlerimaksimum diretik aktivite
gsterir. Dier yandan 5-slfamoil-3-aminobenzoik asitlerin 3-amino grubundaki
sbstitentler optimum optimum diretik aktiviteyi bozmayacak ekilde ok geni bir
aralkta deitirilebilirler.

Etakrinik ait trevlerinin yap etki ilikileri :

Molekln oksiasetik asit ksm benzen halkasnn bir numaral konumunda

bulunduunda optimum diretik aktivite elde edilir.
Keton grubu asit grubuna gre para konumunda olmaldr.
Klor veya metil gibi aktivite edici gruplar keton grubuna gre 3 veya 2 ve 3 numaral
konumlarda bulunmaldr.
Alkil sbstitentleri keton grubuna konumunda ve 2-4 karbon atomu uzunluunda
olmaldr.
ifte ban doyurulmas aktiviteyi azaltr.

Furosemit+ Sentezi :

Cl Cl Cl NHCH2
Cl Cl 1. ClSO3H O CH2NH2 O
2. NH3
H2NO2S COOH H2NO2S COOH
COOH

147
Piretanit+ Sentezi :

NH2
O N O N
O O O O 1. NaBH4 / BF3
O O
2. Hidroliz

(CH3)2CHNHO2S COOCH3
(CH3)2CHNHO2S COOCH3 COOH
H2NO2S

Azosemit+ Sentezi :

Cl F 1. SOCl2 Cl F Cl
1.
2. NH3 S CH2NH2 NHCH2
S
H2NO2S COOH 3. POCl3 2. NaN3 N
H2NO2S CN H2NO2S
N
HN
N
Etakrinik asit+ Sentezi :

Cl Cl Cl Cl Cl Cl
ClCH2COOH C3H7COCl
OH OCH2COOH C2H5CH2CO OCH2COOH

Cl Cl Cl Cl
HCHO
(CH3)2N-CH2-CH-CO OCH2COOH CH2=C-CO OCH2COOH
HN(CH3)2 - (CH3)2NH
C2H5 C2H5

Etazolin+ sentezi :

S CH3Br
1. Baz
H5C2OO-CH2-CN + HS-CH2COOC2H5 O Na2CO3
2. H + H5C2OOC N
H
N
S 1. Br2 S
O O
H5C2OOC N 2. HN H5C2OOC N
CH3 CH3

3. Distal tbl zerinde etkili olanlar :

3.1. Tiyazit grubu diretikler :

Tiyazitler bisiklik slfonamid trevleridir ve bir tanesi halka sisteminde olmak zere
iki tane slfonamit grubu tarlar. Sodyum ve klorr iyonlarnn atlmn arttrrlar. Bu arada
potasyum ve magnezyum iyonlar da artarak elimine olurlar. Buna karlk kalsiyum ve fosfat
iyonlarnn atlmnda azalma grlr. Kronik tedavide ve metabolik asidoz srasnda
etkilidirler.

148
Yap etki ilikileri :

2. konumda metil gibi kk alkil sbstitentleri olmaldr.

3. konumda lipofilik grup sbstitsyonu diretik etkiyi belirli oranda artrr.
Haloalkil, arilalkil veya tiyoeter sbstitsyonu molekln lipit znrln
arttrarak diretik etkinin uzamasn salar.
3. ve 4. konumlar arasndaki ifte ban doyurulmasyla elde edilen dihidro
trevlerinde aktivite on kat daha fazladr.
4.,5. veya 8. konumlarda alkil grubu bulunmas diretik aktiviteyi azaltr.
6. konumda klor, brom, trifluorometil ve nitro gibi gruplar aktiviteyi arttrrken metil
veya metoksi gibi gruplar aktiviteyi belirgin olarak azaltr.
7. konumda slfamoil grubu mutlaka olmal ve sbstitent tamamaldr.

R'' N R'

N
H2NO2S S R
O O
Bileik R R R
Bentiyazit+
3-[(Benziltiyo)metil]-6-kloro-7-slfamoil-2H-1,2,4- -H - CH2-S-CH2 -Cl
benzotiyadiazin-1,1-dioksit

Klortiyazit+
6-Kloro-7-slfamoil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1- -H -H -Cl
dioksit

R'' H
N R'

N
H2NO2S S R
O O

Hidroklortiyazit+
6-Kloro-7-slfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4- -H -H -Cl
benzotiyadiazin-1,1-dioksit

Metilklotiyazit+
2-Metil-3-klorometil-6-kloro-7-slfamoil-3,4-dihidro- -CH3 -CH2Cl -Cl
2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

Triklormetiyazit+
3,3-Diklorometil-6-kloro-7-slfamoil-3,4-dihidro-2H- -H -CHCl2 -Cl
1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

149
Butizit+
3-zobutil-6-kloro-7-slfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4- -H -CH2CH(CH3) 2 -Cl
benzotiyadiazin-1,1-dioksit

Politiyazit+
2-Metil-3-[(2,2,2-trifluoroetiltiyo)metil]-6-kloro-7- -CH3 -CH2SCH2CF3 -Cl
slfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-
dioksit

Bendroflumetiyazit+
3-Benzil-6-trifluorometil-7-slfamoil-3,4-dihidro-2H- -H - CH2 -CF3
1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

Hidroflumetiyazit+
6-Trifluorometil-7-slfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4- -H -H -CF3
benzotiyadiazin-1,1-dioksit

Siklotiyazit+
3-(2-Norbornen-5-il)-6-kloro-7-slfamoil-3,4-dihidro- -H -Cl
2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

Tiyazit benzeri slfonamit diretikleri :

Cl R

H2NO2S R'

Bileik R R

Mefrusit+ CH3
4-Kloro-5-slfamoil-N-metil-N-(tetrahidro-2-metil-2- -H - O2S-N-CH2
furfuril) benzen slfonamit
H3C O

Klopamit+ H3C

4-Kloro-N-(cis-2,6-dimetilpiperidino)-3-slfamoil -H - CONH N
benzamit
H3C

Klortalidon+ O
2-Kloro-5-(1-hidroksi-3-okso-1H-izoindol-1-il) -H
HN
benzen slfonamit
OH

150
Ksipamit+ H3C

2-Hidroksi-4-kloro-5-slfamoil-N-(2,6-dimetilfenil) -OH - CONH

benzamit
H3C

ndapamit+ NHOC-
3-Slfamoil-4-kloro-N-(2,6-dimetil-1-piperidinil) -H N CH3
benzamit

Metolazon+ Cl
H
N CH3
7-Kloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-okso-3-(2-
metilfenil)-6-kinazolin slfonamit H2NO2S
N

O
H3C

H
+ Cl N CH2CH3
Kuinetazon
7-Kloro-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-okso-6- NH
slfamoilkinazolin H2NO2S
O

3.2. Potasyum tutucu diretikler :

Potasyum tutucu diretikler, aldosteron antagonistleri hari nadiren tek balarna

verilebilirler. Tiyazitler veya kvrm diretikleri ile kombine halde kullanlrlar. ki grup
altnda incelenirler :

3.2.1. Aldosteron antagonistleri :

Spironolakton ve onun metaboliti olan kanrenon ve potasyum kanrenoat tedavide

kullanlr. Bu bileiklerin etkileri ge balar ve uzun srer. Sodyum absorbsiyonunu ve
potasyum atlmn azaltrlar.
O O +
OH COO- K
O CH COCH2OH O O OH
H
H
H H
H

H H H H H H H H
O O O
O
SCOCH3
Aldosteron Spironolakton Kanrenon Potasyum kanrenoat

3.2.2. Sikloamidin trevleri :

Bu grup diretiklerde sikloamidin yaps ieren triamteren ve amilorit toplayc

kanalda ve distal tbln son ksmnda sodyum kanallarn bloke ederek etkilerini gsterirler.
Ayrca iyon proton deiimini de inhibe ederler.

151
Amilorit Hidroklorr+:3,5-Diamino-N-(aminoiminometil)-6-kloropirazino karboksamit
monohidroklorr dihidrat

N N N
HN .HCl
C- NHOC N Cl
H2N

Triamteren+:2,4,7-Triamino-6-fenilpteridin

H2N N N NH2

N
N
NH2

Sentezi :

H2N N NH 2 H2 N N NH 2
NC-CH 2 -CN NaNO 2 .CH 3 COOH NaOCH 3
H 2 N-C=NH Triamteren
NH 2 NaOCH 3 N N
O=N CH 2 CN

NH 2 NH 2

Mstahzarlar

Amilorit HCl: Moduretic (MSD)

Asetazolamit: Diazomid (Sanofi-Synthelabo)
Bumetanit: Bumid (Biokem)
Furosemit: Desal (Biofarma), Foromid (Deva), Urex (Biosel)
Hidroklortiyazit: Accuzide (Pfizer), Aldactazide (Ali Raif), Cibadrex (Novartis), Inhibace
Plus (Roche), Konveril Plus (Nobel), Rilace Plus (Sanovel), Sinoretik (Eczacba), Triamteril
(Deva), Zestoretic-10 (Abdi brahim)
ndapamit: Coversyl Plus (Servier), Flubest (Ali Raif), Fludex (Servier), Flupamid
(Sanovel), ndapen (Biofarma),
Kafein: Adafen (Akdeniz), Dalvorin (Eczacba), Dolviran (Bayer), Spalt (Santa Farma),
Klortalidon: Akuadon (Terra), Hypertens (Soylu), Regroton (Novartis)
Teofilin: Aminocardol (Novartis), Asthmadol (Bozok), Talotren (Novartis), Teokap-SR
(Nobel)
Triamteren: Triamteril (Deva)

152
 KAN VE HEMOPOETK SSTEME ETK EDEN LALAR

Kan ve hemopoetik sistemi etkileyen ilalar u alt gruplar altnda incelenebilir.

Hemostatik ilalar
Antikoaglanlar
Antitrombositik ilalar
Trombolitik ilalar
Antianemik ilalar
Plazma ve plazma yerine geen maddeler
Su ve elektrolit dengesi bozukluklarnda kullanlan ilalar
Asit-baz dengesi bozukluklarnda kullanlan ilalar

HEMOSTATK LALAR

Hemostatik ilalar, kanamay durdurma amacyla kullanlan bileiklerdir. Koaglanlar

olarak da bilinirler. Hemostaz kanamann durmas, trombos ise damar iinde trombus (pht)
oluumudur. Hemostaz kan kaybn engellemek iin rol alan mekanizmalarn tmn ifade
eder. Bu mekanizmalar, koaglasyon, platelet (trombosit) aktivasyonu, fibrinoliz ve damardan
kaynaklanan etkileri iermektedir. Hemostazda trombositlerin balangta damar i yzeyine
yapmas gerekleir, ardndan fibrin oluarak kanama nlenmi olur. Fibrinojen, protrombin,
tromboplastin (trombokinaz) ve kalsiyum iyonlar nemli phtlama faktrleridir ve
tromboplastin dndakiler kanda proenzim olarak dolarlar. Phtlamann iki nemli yn;
platelet agregasyonu (trombositlerin kmelemesi) ve fibrin oluumudur.
Hemostatik ilalar sistemik hemostatikler ve lokal olarak kullanlan hemostatikler
olarak iki grupta incelenirler.

1.Sistemik hemostatikler :

a) Heparin antagonistleri : Gl bazik maddelerdir. Heparinle kompleks oluturarak onu

ntralize ederler. Protamin slfat bu amaca en sk kullanlan ilatr.

b) Antifibrinolitik ilalar : Bu grup bileikler, plazminojen aktivitesini inhibe ederek,

plazmin oluumunu azaltarak veya plazmin etkisini antagonize ederek etki gsterirler.
Aminokaproik asit , aminometilbenzoikasit bu grup ilalardandr. Aprotinin de
popipeptid yapsnda plazminin etkisiyle fibrinolizisi nhibe eden, phtlama
faktrlerine etki ederek protrombinin trombine dnmesini durduran bir bileiktir.

Aminokaproik asit+: 6-Aminohekzanoik asit

H2N(CH2)5COOH

c) Vitamin K ve analoglar : Phtlama faktrlerinin inaktif durumdan aktif duruma

getirilmesi K vitamini ieren enzimlerle olur. Fitamenadion bu grup ilalardandr.

153
 Fitomenadion+ : 2-Metil-3-Fitil-1,4-naftakinon

d) Kan bileenleri: Hemofili ve benzer durumlarda replasman iin kullanlan rnler,

trombosit bozukluklarnda kullanlan bileikler ve trombosit konsantresi gibi
bileiklerdir. Plazma koaglasyon faktrlerindeki eksiklikler kanamaya neden olabilir.
Bu gibi durumlarda plazma fonksiyonlar kullanlr.
e) Dier ilalar :

Etamsilat+: 2,5-Dihidroksibenzenslfonik asit dietilamin tuzu

HO OH .(C2H5)NH

SO3H

Adrenalon+ : 3,4-Dihidroksi--metilaminoasetofenon

HO

HO COCH2NH-CH3

Karbazokrom+ : 1-Metil-3-hidroksi-5,6-indolindion semikarbazonu

H2NCONHN
OH

O N
CH3

2. Lokal hemostatikler

Kanama blgesine lokal olarak uygulanan maddelerdir. Koaglasyonu hzlandrrlar. Arter

ve venerden kaynaklanan kanamalarda etkisidirler. Jelatin sngeri, oksitlenmi selloz, toz
halde yada jelatin sngere emdirilmi olarak kullanlabilen trombin, tromboplastin, %1
adrenalin zeltisi (Sistemik etkileri gz ard edilmemelidir.), ayrca gm nitrat, potasyum
alminyum slfat, inkoklorr, potasyun permanganat, ve demir (III) klorr gibi astrenjan
bileiklerde kanamalar durdurmak amacyla lokal olarak uygulanabilir.

Mstahzarlar

Aminokaproik asit : Epsamin (brahim Ethem)

Aprotinin: Trasylol (Bayer)
Etamsilat: Hemostaz (Yurtolu), Dicynone (Biotek)
Fitomenadion: Konakion (Roche), Libavit-K (Liba)

154
 ANTKOAGLAN LALAR

Kann koaglasyonunu etkileyerek damar ii kan phtlamasn nleyen ilalardr. Kann

phtlama zamann uzatrlar. Kronik damar hastalklar, miyokard enfarkts, tromboz ve
emboli oluumunu engellemede kullanlrlar. Hemofili, aktif lser, hipertansiyon ve kanama
riski olan durumlarda kontrendikedirler. Antikoaglan ilalar, venz tromboz tedavisinde
kullanlrlar ama arteriyal trombazda baarszdrlar.

ki grup altnda incelenirler.

1. Direkt etkililer

Phtlama faktrleriyle dorudan etkileen bileiklerdir. Bunlar; heparin ve

heparinoitler, ankrot, hirudin, kan saklamada kullanlan sitrat tuzlar ve EDTA gibi
bileiklerdir.

2. ndirekt etkililer ( Oral antikoaglanlar )

2.1. Kumarin trevleri

Bileik Forml

OH OH
+
Dikumarol CH2
3,3-Metilenbis(4-hidroksikumarin)
O O O O

OH COOEt OH
+
Etilbiskumasetat CH
Etil bis-3,3-(4-hidroksikumarinil) asetat
O O O O

OH CH2COCH3
+
Varfarin CH
3-(-Asetonilbenzil)-4-hidroksikumarin
O O

OH CH2COCH3
+
Nikumalon CH
3-(-Asetonil-4-nitrobenzil)-4-hidroksikumarin
O O
NO2
OH CH2COCH3
Kumaklor+ CH
3-(-Asetonil-4-nitrobenzil)-4-hidroksikumarin
O O
Cl

155
 H3C O-CH3
+
Siklokumarol O
3,4-Dihidro-2-metil-2-metoksi-4-fenil-2H,5H- C6H5
pirano-[3,2,c][1] benzopiran-5-on
O O

2.2. ndandionlar
O

Bileik R

Fenindion+
2-Fenil-1,3-indandion -H

Klorindion+
2-(4-Klorofenil)-1,3-indandion -Cl

Bromindion+
2-(4-Bromofenil)-1,3-indandion -Br

Fluindion+
2-(4-Fluorofenil)-1,3-indandion -F

Anisindion+
2-(4-Metoksifenil)-1,3-indandion -OCH3

Fluindarol+
2-(4-Trifluorometilfenil)-1,3-indandion -CF3

Mstahzarlar

Etil biskumasetat : Tromexan (Geigy)

Fitomenadion: Konakion (Roche), Libavit-K (Liba)
Heparin: Heparin ( Trfarma), Liquemine (Roche), Nevparin (Mustafa Nevzat)
Varfarin: Coumidin (Eczacba), Orfarin (Drogsan)

156
 ANTTROMBOSTK LALAR

Antitrombositler (antiptaletler) antiagregan ilalardr. Trombus (damar ii pht)

oluumunu engellerler. Trombositler, damar endoleline yaparak agregasyona (kmelenme)
urarlar. Antiptalet ilalar, zellikle koroner arter hastalklarndaki koruyucu etkilerinden
dolay son yllarda zerinde ok durulan ve youn aratrmalar yaplan bir ila grubudur. Bu
grubun en nemli ilalar aspirin, slfinpirazon ve dipiridamoldr.

Dipiridamol+: 2,6-Bis[dietanolamino]-4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d] pirimidin

N
N N(CH2CH2OH)2
N
N
(HOCH2CH2)2N N
N

Sentezi :
OH OH OH
NO2 H2/Pd NH2
H2NCONH2 N HNO3 N N
CH3COCH2COOC2H5
HO N CH3 HO N CH3 HO N COOH

OH Cl
1. HN
H2NCONH2 N OH PCl5 N Cl
N N Dipiridamol
N 2. HN(CH2CH2OH)2
N
HO N Cl N
OH Cl

Slfinpirazon+ : 1,2-Difenil-4-[2-(fenilslfinil)etil] pirazolidin-3,5-dion

O
N
SOCH2CH2
N
O

Sentezi :

O
COOC2H5 NH NaOC2H5 H2O2
N Slfinpirazon
SCH2CH2 CH + NH SCH2CH2
N
COOC2H5
O

157
Tiklopidin+ : 5-(2-Klorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotiyeno[3,2-c] piridin

Cl

CH2 N

S
Sentezi :

Cl Cl
NaBH4
N
+ CH2Cl CH2 N
S
S

Ozagrel+ : E 3-[4-(1H-imidazol-1-il metil)fenil-2-propenoik asit

N
N CH2 CH=CHCOOH

Sentezi :

N N NaOH
BrCH2 CH=CHCOOCH3 + N CH2 CH=CHCOOCH3 Ozagrel
N
H

Aspirin+ :
COOH

OCOCH3

Sentezi :

+
HNO3 NO2 H2 NH2 HCl N N
H2SO4
COOH COOH

NaOH CO2 (CH3CO)2O

ISI OH ONa OH OCOCH3
BASIN

Mstahzarlar

Aspirin : Aspirin (Bayer), Alaspin (Liba), Ataspin (Atabay), Babypin (Pfizer), Bebaspin
(Deva), Coraspin (Bayer), Ecoprin (Abdi brahim)
Dipiridamol: Drisentin (Sanovel), Kardisentin (Biokem), Rombosit (Fako)
Slfinpirazon: Anturan (Geigy), Agrelizin (Yurtolu)
Tiklopidin: Agretik (Biokem), Ticlid (Sanofi), Ticlocard (Koak)

158
 TROMBOLTK LALAR

Antikoaglan ilalarn kan damarlarnda 72 saatten daha nce oluan trombus zerine
etkileri yoktur. Trombolitikler damar iinde oluan trombusu eriten ilalardr. Fibrinolitikler
olarak da bilinirler.
Fibrinoliz, phtlama sonucu oluan fibrinin kimyasal paralanmas sonucu, plazmin
(fibrinolizin) adl enzimin etkisiyle, phtnn erimesidir. Fibrinolizin nonspesifik bir proteaz
olup plazmada plazminojen (profibrinolizin) denen bir prekrsr halinde bulunur.
Trombolitikler, endojen plazminojenin fibrinolizine dnmesini uyararak etki gsterirler.
Oluan plazmin fibrini paralar. Trombilitik ilalar, protein yapsnda olup enzimatik
aktiviteye sahiptirler, ayn zamanda plazma viskozitesini ve eritrosit agregasyonunu azaltrlar.
Etki mekanizmalar yledir;

Plazminojen Plazmin Fibrin znr peptit

Plazminojen, 2-antiplazmin, streptokinaz, brinolaz, fibrinolizin, defibratit, alteplaz,

retaplaz, anistreplaz, rokinaz trombolitik olarak kullanlan bileiklerdir. Bu ilalarn neden
olduu kanamalar, aminokaproik asit gibi fibrinolitik inhibitrleri tarafndan tedavi edilir.

Mstahzarlar

Alteplaz : Activase (Genentech)

Retaplaz: Rapilysin (Roche)
Streptokinaz: Streptase (Hoescht Marinon Roussel)
rokinaz: Urokinase (Onko-Kosel), Ukidan (Serono)

159
 ANTANEMK LALAR

Anemi (kanszlk tedavisinde kullanlan ilalardr. Anemi; demir, B12 vitamini, folik
asit gibi, eritrositler iin gerekli bileenlerin yetersiz olmas durumunda ortaya kar.
Aneminin ortaya knda rol oynayan baz faktrler unlardr:

Kan kaybna bal anemiler : Bunlar akut (yaralanma ve arter ve ven yrtlmalar
sonucu ortaya kar) ve kronik ( peptik lser, hemoroit ve hemorajiler sonucu gelien
kanamalarn sebep olduu) olabilirler.
Eritrosit yapmndaki yetersizlie bal anemiler, alyuvar yapm (eritropoezis) ile
ilgili faktrlerin yetersizliine bal olup, demir eksiklii anemisi, bakr ve kobalt
eksiklii anemisi, B12 vitamini eksiklii anemisi, kemik ilii yetmezliine bal anemi
ve folik asit yetmezliine bal anemiler gibi eitli alt gruplara ayrlrlar.
Eritrosit paralanmasna bal anemiler (hemolitik anemi)
Eritrositlerin azalm yapm ve artm ykm sonucu ortaya kan anemiler:
Hemoglobinopati ( Hemoglobin moleklnn genel yapsnn genetik olarak
bozulmas hali) ve talasemi (Akdeniz anemisi) bu gruba rnektir.

Anemi tedavisinde kullanlan ilalar u gruplarda incelenebilir:

Demir eksikliinde kullanlan ilalar : Vcuda demir salayan ve demir eksikliinde

kullanlan ilalara hematinik ilalar da denir. Bu amala demir preparatlar
kullanlmaktadr.
Megaloplastik anemide kullanlan ilalar : Megaloblast, vitamin B12 ve folik asit
yetmezliinde alyuvarlarn normalden daha fazla bymesidir. Bu tip anemide
kobalaminler ( Hidroksikobalamin, Siyanokobalamin, Metilkobalamin vs.), lkoverin
kullanlr.
Hematopoetik gelime faktrleri : Kemik iliinde projenitr hcrelerin aa kmasn
ve bakalamn dzenleyen faktrlerdir. Balca gelime faktrleri; eritropoietin,
koloni stimle edici faktr (G-CSF) ve interlkindir.

Mstahzarlar

Demir fumarat : Fersamal (Glaxo), Vi-Fer (Deva)

Demir Glkonat: Ferro-vital (Eczacba)
Demir Hidroksit: Ferrum (Abdi brahim)
Demir Sodyum Edetat: Sytron (Parke-Davis)
Demir Sorbitol: Jectofer (Eczacba)
Eritropoetin: Eprex (Grel), Recormen (. Ethem)
nterlokin: Proleukin (Roche)
Siyanokobalamin: Ctamen (Glaxo), Dodex (Deva)

160
 PLAZMA VE PLAZMA YERNE GEEN BLEKLER

Kan, dokulara oksijen ve besinlerin tanmas, karbondioksit ve metabolitlerin

dokulardan uzaklatrlmas, vcut scakln ayarlama, eitli iyonlarn dengelenmesi gibi
fizyolojik rolleri stlenmitir. Normal koullarda kan hacmi sabittir. Hemoraji, kusma, diyare
ve dier patolojik durumlarda ayrca, travmalar, yaralanmalar veya cerrahi ilemler srasnda
kan hacmi der. Bu durumda kan transfzyonu veya kan bileenleri verilebilir. Kan
transfzyonunun alerji, enfeksiyon, hemoliz, kontaminasyon ve immn cevap riskleri
nedeniyle ou zaman tam kan yerine kan bileenlerinin verilmesi yolu izlenmektedir. Bu
yola plazma, albumin, immnoglobulin, plazma protein fraksiyonlar, alyuvarlar, granlosiler
verilebilmektedir. Bu bileikler, antijen ve pirojen tamamal, toksik olmamal, kan
viskozitesini arttrmamal, koaglasyon zerine etkili olmamal, kolay sterilize edilebilmeli,
dayankl olmal, organlarda ve plazma bileenlerinde harabiyet yapmamal ve atlm tam
olmaldr. Plazma rnleri ve yardmc maddeler iki grupta incelenirler:

1. Hipovolemide kullanlan maddeler: Bunlar, kan, plazma ve plazma proteinleridir.

2. Plazma yerini tutan maddeler: Bunlar dekstran, jelatin, fluosol DA, hidroksietil niasta ve
tuz zeltileridir (Serum fizyolojik, Ringer, Laktatl Ringer zeltileri ).

Mstahzarlar

Albumin: Albuminar (Farma-Tek), Albumin-LFB (Er-Kim), Human Albumin (Berk), Zenalb

(Sodhan)
Dekstran: Dekstran 70:Macrodex (Eczacba), Dekstran 40:Rheomacrodex (Eczacba)
Hidroksietil Niasta: Plasmasteril (Fresenius), HAES-Steril (Fresenius)
Polijelin: Haemaccel (Hoechst)

161
SU ve ELEKTROLT DENGES BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN LALAR

Su insan vcudunu oluturan elemanlardan en byk olandr. Vcut svlar, suya

geirgen bir hcre zar tarafndan hcre d veya hcre ii olmak zere ikiye ayrlrlar. Vcut
suyunun te ikisi hcre ii, te biri ise hcre d svlar eklinde dalm gsterir. Vcudun
normal su ihtiyac gnde ortalama 1500-2000 ml dir. Vcudun su ierii ; susama
mekanizmas , bbreklerin almas ve bbreklerin almasnda nemli rol oynayan
antidiretik hormon (ADH), renin-anjiotensin-aldosteron sistemi ve artiyal natriretik faktr
yardmyla sabit tutulmaya allr. Sv ve elektrolitlerin vcuttan ar kaybna neden olan
balca elementler, gastroenterik kayplar ( diyare ve kusma ), renal kayplar ( adrenal
hastalklar, bbrek hastalklar, diretikler ) , hemoraji, dzensiz sv alm, yanklarn neden
olduu ar deri hastalklar, diabetes insipidus ve ar beslenmedir.
Kalsiyum, magnezyum, demir, fluor v.b baz mineraller vcudun normal
fonksiyonlarn yrtebilmesi iin, dokularn ve kemiklerin geliimi iin gereklidir. Ayrca
baz enzimlerin ( bakr dopamin -hidroksilazn ve sitokrom C oksidazn, inko karbonik
anhidrazn) ve dier nemli bileiklerin ( kobalt vitamin B12nin,iyot tiroksinin, demir
hemoglobinin ) yap talardr. Oksijenin tanmas, kaslarn kaslmas, ozmotik basncn
dzenlenmesi ve santral sinir sisteminin dzenli almas gibi birok fizyolojik fonksiyonu
dzenlerler. Hidrasyonun anormal olduu durumlarda asit-baz ve su-elektrolit dengesizlii
deitirme tedavisi ile dzeltilebilir. Bu tedavide ana bileik sudur. Kalsiyum, magnezyum,
potasyum ve sodyum temel elektrolitleri oluturur. Baz preparatlar, aminoasit ve eker gibi
besleyicileri ierebildii gibi, miks sulu zeltiler yaplarnda bir ok elektrolit, bir eker ve
belli aminoasitleri bulundururlar. Bu tedaviler oral ve parenteral yolla yaplmaktadr.
Vcuttaki elektrolit dengesinin bozulmas ile ortaya kan durumlar, nedenleri ve
oluan semptomlar tabloda gsterilmektedir.

Elektrolit Serum Nedeni Oluan semptomlar

bozukluu dzeyi
(mmol / L)

Hiponatremi < 135 Yksek Na+ kayb; kardiyak bozukluk, Na+ kaybyla oluan izotonik
+ veya hipotonik dehidratasyon;
karacier sirozu v.b. nedenlerle Na
dalmnda bozukluk. Na+ dalm bozukluuyla
hiperhidrasyon

Hipernatremi > 150 Artm Na+ alnm; Na+ tutulmas;su Artm Na+ alnm, Na+ tutulmas ile
kayb hipertonik hiperhidrasyon; su
kaybyla beraber hipertonik
dehidrasyon

Hipokalemi < 3.5 K+ alnmnda yetersizlik , Kas zayfl, gastrointestinal

hiperaldesteronizmle K+ kayb , ikayetler, apati, bbrek
Cushing sendromu, salretiklerle rahatszlklar, EKG deiiklikleri.
tedavi, kronik laksatif alkanl, akut
alkolazla beraber oluan K+dalm
bozukluklar

Hiperkalemi > 5.5 Kronik veya akut renal rahatszlklar ile Hipokalemiye benzer rahatszlklar
azalm K+ atlm mineralokortikoit
eksiklii, K+ tutucu salretiklerle
tedavi.

162
Hipokalsemi <2 Yetersiz Ca++ alnm, paratiroid Santral sinir sistemi uyarlma
hormon hiposekresyonu kabiliyetinde artma, tetani,
malabsorbsiyon . parestezi

Hiperkalsemi > 2.7 Paratiroid hormon hipersekresyonu, Kilo kayb, itah kayb, kabzlk,
D vitamini zehirlenmesi, malign kardiyak aritmiler hiperkalsri,
tmerler ciddi vakalarda koma

Hipomagnezemi < 0.7 Kronik intestinal hastalklar, Hipokalsemiye benzer

hipertiroidizm, hiperaldosteronizm rahatszllar, taikardi

Hipermagnezemi > 1.25 Renal yetersizlik, hipotirodizm, Santral sinir sitemi

Addison hastal fonksiyonlarnn inhibisyonu,
kabzlk krar benzeri etkiler

1. Dehidratasyon ve sodyum dengesi bozukluklar :

Su kayb, su alnndan daha fazla olduunda su ve sodyum dengesi bozukluklarnn

byk bir ksmn oluturan dehidratasyon grlr. Bunun tersi hiperhidratasyon ise demli
hastalklar srasnda sodyum retansiyonuna bal olarak geliir. Sk grlen dier bir durum
ise cerrahi giriimler srasnda veya sonrasnda gelien su ve elektrolit retansiyonudur.

Balca tip dehidratasyon vardr ;

zotonik dehidratasyon : Ayn oranlarda su ve elktrolit kaybnn grld

dehidratsyonlardr. Hcre d sv hacmi azalrken ozmolalite deimez. Diyare ve
kusmaya bal durumlarda grlmektedir.
Hipertonik dehidratasyon : Su kaybnn yksek olduu, elektrolit kaybnn olmad
veya dk oranlarda kald dehidratasyon eklidir. Serum sodyum konsantrasyonu
ykselir ve hipernatremi geliir.
Hipotonik dehidratasyon : Su kayb ile karlatrldnda elektrolit kaybnn daha
fazla olmas halinde grlen dehidratasyon eklidir. Genellikle beraberinde
hipernatremi grlmektedir.

Hipernatremi vakalarnda, balangta elektrolitsiz veya dk elektrolitli zeltiler

kullanlr. Uygulama azdan su verilmesiyle ve intravenz % 5lik glkoz infzyonuyla
yaplr. Hipernatremi su kaybna bal deil ar tuz yklemesine balysa furosemit ile
birlikte % 5lik glkoz zeltisi intravenz infzyonu eklinde uygulanr.
Hiponatremi tedavisi dehidratasyonlu ve dehidratsyonsuz olmasna gre deiiklik
gstermektedir. Dehidratasyonlu vakalarda (hipotonik dehidratasyon) sodyum klorr
eksikliini gidermeye ynelik uygulamalar yaplr. Ar vakalarda % 3 lk, dier durumlarda
% 0,9 luk sodyum klorr zeltisi intravenz infzyonu eklinde uygulanr. Hastaya
intravenz olarak glkoz, inslin ve potasyum klorr zeltisi yklenerek hcre ii potasyum
dzeyini artrmak suretiyle de hiponatremi tedavisi yaplabilir.
Cerrahi giriim ve anestezinin yapt, stres, benzer bir durum olan travma,
vazopressin, kateolamin, renin anjiyotensin ve aldosteron dzeylerinde arta neden
olduundan su ve tuz retansiyonu sonucunda oligreye neden olur. Bu duruma perioperatif
retansiyon denir ve hcre d sv hacmi azalarak hipovolemi oluur.

163
Sodyum dengesi bozukluklarnda kullanlan preparatlar unlardr ;

Sodyum klorr : NaCl

% 0,9 NaCl zeltisi
%3 ve %5 NaCl zeltileri
Ringer zeltisi : NaCl , K , Ca ierir.
Laktatl ringer zeltisi : NaCl , K , Ca, Na laktat ierir.
zolit ve benzeri ltiler : MgCl2, Na sitrat, ve Na asetat ieren modifiye ringer
zeltisidir.
%0,9 NaCl- %5 dekstroz zeltileri karm

2. Hiperhidratasyon :

Hcre d sv hacminin artmasyla karakterize bir durumdur ve dehidratasyonun tersi

olarak dnlebilir. Primer, izotonik ve hipotonik hiperhidratasyon olmak zere ana
balkta deerlendirilmektedir. Primer hiperhidratasyon (su zehirlenmesi), antidiretik
hormonun ar verilmesi ya da vcutta ar salverilmesi halinde grlr. Oluan
hidratasyon hiponatremiktir ve tedavisinde su alnmas kstlanr, %5 NaCl zeltisi
intravenz olarak uygulanr. zotonik hiperhidratasyon kardiyak, hepatik ve baz renal dem
durumlarnda grlrken hipertonik (hipernatremik) hiperhidratasyon ok nadir olmakla
beraber ar miktarda tuz veya intravenz olarak ar miktarda hipertonik tuz zeltisi
alnmasyla ortaya kar. Hiperhidratasyonlarn tedavisi diretik ilalarla yaplmaktadr.

3. Spesifik iyonlarn dzeylerinin deimesi halinde kullanlan zeltiler :

3.1 Potasyum tuzlar :

3.1.1 Hipokalemi ve tedavisinde kullanlan ilalar :

Plazma potasyum konsantrasyonlarnn normal snrlar 3,5-5 mEq/lt olarak kabul

edilir. Bu deerlerin altna inmesi durumu hipokalemi, stne kmas durumu ise hiperkalemi
olarak tanmlanr.
Potasyum hcre ii svlarda yksek, hcre d svlarda dk konsantrasyonlarda
bulunur. Potasyumun hcreden dar kmas sodyum iyonunun ieri girmesi olayna bal
olarak aktif transportla meydana gelmektedir. Hcre d svlarda hidrojen iyonu
konsantrasyonu arttnda (asidozda), potasyumunda hcre dna k artar. Kronik bbrek
yetmezlii gibi asidoz yaratan hastalklarda genellikle hiperkalemi olumaktadr.
Vcut potasyum dengesinin ayarlanmasnda en nemli rol bbrekler oynamaktadr.
Hipokalemi tedavisinde ilk nlem, hipokalemiye neden olan primer durumun dzeltilmesidir.
Daha sonra potasyum zeltileri ile tedaviye geilir. Diyareye bal hipokalemi oral
rehidratasyon svlar ile nlenebilir. Hipokalemi durumu genellikle hcre ii potasyum
deposundaki eksikliklerle grlr. Depodaki eksiklii gidermek iin nispeten fazla miktarda
potasyuma gerek vardr.

Hipokalemi durumunda kullanlan preparatlar :

KCl zeltileri Oral potasyum preparatlar : KCl ve Glkonat

K3PO4 zeltisi
CH3COOK zeltisi
Darrow zeltisi

164
3.1.2 Hiperkalemi ve tedavisinde kullanlan ilalar :

Bbrein potasyum dzeyini dzenleyici etkisi nedeniyle bbrek fonksiyonu normal

olan kimselerde belirgin bir hiperkalemi grlme olasl dktr. Oligrili akut ve kronik
bbrek bozukluu olan hastalarda potasyum itrahnn azalmas, travma, byk yanklar, ar
infeksiyonlar ve byk cerrahi giriimler gibi durumlarda zedelenen dokulardan veya
eritrositlerden fazla miktardaki potasyumun hcre d svya salverilmesi, asidoz, adrenal
korteks yetmezlii ve potasyum dengesini deitirici ilalar ( Potasyum tutucu diretikler,
ACE inhibitrleri, sksinilkolin ) hiperkalemiye neden olurlar.
Hiperkalemi tedavisinde hiperkaleminin kalp zerindeki etkilerini kaldrmak ve
aritmileri nlemek amacyla % 10 luk kalsiyum glukonat zeltisi intravenz olarak kullanlr.
Hipertonik glkoz zeltisi ve iyon deitirici reinelerde hiperkalemi tedavisinde kullanlan
dier seeneklerdir.
yon deitirici reineler hidrokarbon zincirine bal iyonize olabilen gruplar tayan
inert organik polimerlerdir. Anyon deitiriciler ve katyon deitiriciler olmak zere iki tipte
bulunurlar. yon deitirici reineler gastrointestinal kanaldaki iyonlarla etkileerek plazmann
elektrolit dengesini deitirirler.
Poliamin-metilen reinesi gibi baz zayf anyon deitirici reineler ; peptik lser
tedavisinde antiasit olarak, kalsiyum polikarbofil ise diyare tedavisinde hidrofilik madde
olarak kullanlmaktadr. Baz katyon deitirici reineler ise anuri ve oliguriye bal olarak
gelien hiperkalsemi tedavisinde kullanlmaktadr. rnein alminyum polistiren slfonat ve
sodyum polistiren slfonat sodyum iyonunun gastrointestinal kanaldan absorbsiyonunu
azaltrlar.

3.2. Kalsiyum tuzlar :

Kalsiyum vcutta dierlerine oranla daha yksek oranda bulunan bir mineraldir. Kalp,
kas ve sinir sisteminin normal fonksiyonlarnda hayati grevleri olduu gibi kan
phtlamasnda da grev yapar. Hiper ve Hipokalsemi iyonize halde bulunan kalsiyumun
deien konsantrasyonlar ile ortaya kar. Kan ve kemikler, iindeki kalsiyumun miktarnda
paratirin, kalsitonin ve vitamin D tarafndan dzenlenen dinamik bir iliki sz konusudur.
Ayrca baz ilalarda ( koladronat disodyum, elkatonin, etidronat disodyum v.b) hcresel
dzeyde kalsiyumun metabolik dzenlenmesini etkilemektedir. Bu ilalar hipokalsemik
durumlarda kemiklerden ar mineral kaybn nlerler.
Kalsiyum tuzlar kalsiyum eksikliinde kullanlan bileiklerdir. Kalsiyum asetat,
karbonat, klorr, glbiyonat, glkonat, laktat, ve fosfat tuzlar rnek olarak verilebilir. Oral
veya parenteral yolla kullanlabilirler.

3.3. Magnezyum tuzlar :

3.3.1 Hipomagnezemi ve tedavisinde kullanlan ilalar :

Magnezyum iyonu kalsiyum iyonun antagonisti olarak hcre ve membran

fonksiyonlarnda nemli rollere sahiptir. Kronik bbrek hastalklar ve iddetli ve uzun sren
direz hallerinde hipomagnezemi meydana gelebilir. Diretik ilalarn kullanlmas srasnda
gelien hipokaleminin yannda hipomagnezemide olumaktadr.
Hipomagnezemi tedavisinde parenteral olarak magnezyum slfat verilir. Hafif
magnezyum eksiklii varsa oral yoldan magnezyum hidroksit sspansiyonu (magnezyum st
) verilmesiyle yaplan tedavi yeterli olabilir. Ancak oral yolla yaplan tedavilerde magnezyum

165
klorr biyoyararlanmnn daha iyi olmas nedeniyle magnezyum oksit, hidroksit ve karbonata
nazaran daha ok kullanlr.

3.3.2. Hipermagnezemi ve tedavisinde kullanlan ilalar :

Bbrek yetmezlii olan hastalarda antiasit, laksatif, veya prgatif olarak magnezyum
ieren ilalar kullanldnda grlr. Hipermagnezemide semptomatik tedavi yaplr ve
direz furosemit ile salanr. Antidotu kalsiyum tuzlardr, genellikle kalsiyum glkonat
zeltisi intravenz olarak yava injeksiyon suretiyle uygulanr.

3.4. Fluor tuzlar :

Yeterli fluor alm di rklerine kar nemli lde diren olumasn salar.
Fluorun di mine ve pla zerindeki topikal etkisinin sistemik etkisinden daha nemli olduu
kabul edilmektedir. me suyundaki fluor miktarnn litrede 700 g n altna dmesi halinde
kiilerede flour alm yapay olarak desteklenmelidir. Tablet ve damlalarn kullanm uygun bir
seenek olsa da, sodyum florr veya monofluorofosfat ieren di macunlarnn kullanlmas
en pratik zmdr. zellikle di rmelerine yatkn olan kiilerde fluorlu alkalama
solsyonlar yada fluorlu jeller ile ek koruma salanabilir.

3.5. inko tuzlar :

Sadece eksikliinin grld durumlarda kullanlr.Yetersiz beslenen kiilerde,

emilim bozukluunda, travma, yanklar ve protein kaybna neden olan durumlar sonucunda
vcuttan kaybnn artt zaman ve intravenz beslanme srasnda meydana gelebilir. Bu
durumda intravenz olarak inko slfat zeltisi kullanlr. Tedavi klinik iyileme grlene
kadar srmeli, devam eden inko kayb yoksa yerini beslenme nlemleri almaldr.

Mstahzarlar

inko Preparatlar : Zinc Nutrimed (Nutrifarma)

Flor Preparatlar : Kalsiflour (lsan), Zymaflour (Novartis)
Kalsiyum Preparatlar: Procalamin elektroliti (Eczacba), Calcium-Sandoz (Novartis),
Calcidine (Biofarma), Laktatl Ringer (Eczacba), Ringer (Eczacba)
Kalsiyum / C Vitamini: Ca-C 1000 (Novartis), Fosfokalsiyum (Mnir ahin)
Magnezyum Preparatlar: sosol (.E. Ulagay), Isolyte Dengeli Elektrolit (Eczacba),
Magnezyum slfat (Biosel)
Oral Rehidratasyon Tuzlar: Berk-Oral (Berko), Ge-Oral (Kansuk), Pedialyte (Abbott)
Potasyum Preparatlar : Kadaleks (Eczacba), Kadex-40 (Eczacba), Kalideks (.E.
Ulagay), Kalinor (Knoll), Novosal (Novartis)
Sodyum Preparatlar : zotonik (Polifarma), Isolyte (Eczacba), Izolen (Polifarma)

166
 AST-BAZ DENGES BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN LALAR

Vcut svlarnda asit-baz dengesinin normal dzeyde olduu durumlarda arteriyel kan
pHs 7,34-7,43 arasnda bulunurken ortalama deeri 7,4 hcre ii svlarn pH s ise yaklak
olarak 6,9 dur.
Vcuttaki tampon sistemler, hcre d ve hcre ii svlarda ve kemiklerde bulunurlar.
Hcre ii svlardaki tampon sistemlerine proteinler, organik ve inorganik fosfatlar ve
eritrositlerin iindeki hemoglobin rnek verilirken, kan iyon (H+) konsantrasyonunun byk
lde deimesi bikarbonat sistemi (karbon dioksit-bikarbonat tampon sistemi) ile
engellenmekte, pH normal snrlar arasnda tutulmaktadr.
Hcre iindeki hidrojen iyonunun (H+) tamponlanmasnn plazmann iyon (K+) dzeyi
zerinde nemli etkileri vardr. Hcrelere H+ girii ve k elektiriksel ntraliteyi salamak
iin aksi ynde K+ ve sodyum iyon (Na+) hareketine yol aar.Plazmadaki en nemli tampon
sistemi olan karbonik asit-karbonat sistemidir.
Plazma bikorbonat konsantrasyonu bbrekler tarafndan ayarlanrken, plazma karbon
dioksit konsantrasyonu akcierler ventilasyon hacmi ve hzn etkiler. Normal olarak
oksidatif metabolizmann sonu rn olan karbon dioksit istirahat halinde 10 mmol/dakika
veya 10 mol/gn miktarnda retilirken, devaml olarak soluma yolu ile uzaklatrlmaktadr.
Kandaki asit birikimi soluma hz (hiperventilasyon) ve karbondioksit eliminasyonunu
artrmakta, tersi olarak baz konsantrasyonundaki art solumada yavalamaya
(hipoventilasyon) neden olmakta, H+ konsantrasyonu ve kan pHs normal deerlere
ulamaktadr. Plazma karbondioksit ve bikarbonat dzeylerinin deimesi asit-baz dengesinin
bozulmasn (asidoz ve alkolaz) balatr. Primer deime, karbon dioksit dzeyinde ise pH
daki deimenin respiratuvar nitelikte olduu, bikarbonat dzeyinde ise metabolik nitelikte
olduu sylenir.
Asit-baz dengesi bozukluklar, respiratr asidoz ve alkaloz, metabolik asidoz ve
alkaloz olmak zere drt gruba ayrlmaktadr.
Asidoz durumlarnda vcut svlarnn pHs 7,37 nin altna inmitir.Respiratuar
asidoza ventilasyonun azalmas veya alveollerdeki gaz dei tokuunun azalmas sonucu
alveollerden karbon dioksit atlmasnn azalmas ve bu gazn vcutta birikmesi neden
olur.Metabolik asidoz, metabolik bozukluklarn sonucu olarak asit metabolitlerin ar
miktarda oluumu ile bunlarn karacier ve dier dokularda yklmas sonucu dokularda
birikmelerine bal olarak geliir.Metabolik asidozun bir alt tipi olan renal asidoz ise
bbreklerden hidrojen iyonu atlmasnn azalmasna bal olarak geliir.
Alkolaz durumunda vcut svlarnn pHs 7,43 in zerine kar.Respiratuvar
alkaloza akcierlerden ar miktarda karbon dioksitin atlm neden olurken metabolik
alkaloza neden olurken metabolik alkaloza gastrointestinal kanaldan ve bbreklerden hidrojen
iyonlarnn kayb ve ar miktarda sodyum bikorbonat alnmas neden olur.
Asit-baz dengesi bozukluklar genellikle iki trl olur.Birinci tip asit-baz dengesi
bozuklarnda metabolik ve respiratuvar tipteki asit-baz dengesi bozukluu bir arada
grlmekte ve bunlardan biri primer bozukluk iken, dieri primer bozukluu kompanse etmek
zere oluan sekonder olarak olumaktadr.Metabolik asidozun hiperventilasyon oluturarak
respiratuvar alkaloza neden olmas bu tip bozukluklara rnek olarak verilebilir.kinci tipte ise
daha seyrek grlmekte beraber iki veya daha fazla asit-baz bozukluu bir arada
grlr.rnein diretik alan bir astmal hastada nbet srasnda metabolik alkaloza ilave
olarak respiratuvar asidoz olumaktadr.

167
Asidoz tedavisinde kullanlan preparatlar :

Sodyum bikarbonat : NaHCO3

NaHCO3 zeltisi
Sodyum laktat :
CH3-CH-COONa
OH
zotonik ( 1/6 molar ) sodyum laktat zeltisi
Hipertonik (1 molar ) sodyum laktat zeltisi
Sodyum sitrat ve sitrik asit zeltisi (Shohl zeltisi):

CH2COOH CH2COONa
NaHCO3
HO C COOH HO C COONa
CH2COOH CH2COONa

Sitrik asit Sodyum sitrat

Trometamin zeltisi:
NO2 NH2
H2
HOH2C C CH2OH HOH2C C CH2OH 2-Amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol
CH2OH CH2OH
Trometamin

Alkaloz tedavisinde kullanlan ilalar :

zotonik (1/6 molar) amonyum klorr zeltisi: (NH4)Cl zeltisi

Arginin hidroklorr zeltisi
Ba(OH)2 +
H2NCN + H2NCH2CH2CH2CHCOOH HN=C=NHCH2CH2CH2CHCOOH
NH2 Arginin NH2
Hidroklorik asit zeltisi: HCl zeltisi

Mstahzarlar

Sodyum bikarbonat : Molar Sodyum Bikarbonat (Biosel), Sodyum Bikarbonat (Drogsan)

Sodyum laktat : % 5 Dekstroz Laktatl Ringer (Eczacba), (Biosel), (.E. Ulagay)

168