AMENORREA SECUNDARIA

Amenorrea (ausencia de menstruacin) puede ser una condicin transitoria,

intermitente o permanente resultante de la disfuncin del hipotlamo, la
pituitaria, los ovarios, el tero o la vagina.

A menudo se clasifica como primaria (ausencia de menarquia a los 15 aos de

edad) o secundaria (ausencia de menstruacin durante ms de tres ciclos o
seis meses en mujeres que previamente tuvieron menstruacin).

El ciclo menstrual es susceptible a influencias externas; Por lo tanto, la falta de

un nico perodo menstrual es rara vez importante. Por el contrario, la
amenorrea prolongada puede ser el signo ms temprano de una disminucin
de la salud general o sealar una afeccin subyacente tal como el
hipotiroidismo.

ETIOLOGA

A. Embarazo:

El embarazo es la causa ms comn de amenorrea secundaria. Tambin es

importante sealar que la aparente hemorragia menstrual no excluye el
embarazo, ya que un nmero considerable de embarazos se asocian con
alguna hemorragia temprana en el primer trimestre. Por lo tanto, se
recomienda una prueba de embarazo (medidas de la gonadotropina corinica
humana en suero o urinaria [hCG]) como primer paso para evaluar cualquier
mujer con amenorrea.

Una vez que el embarazo ha sido descartado, un enfoque lgico para las
mujeres con amenorrea primaria o secundaria es considerar trastornos basados
en los niveles de control del ciclo menstrual: hipotlamo, pituitaria, ovario y
tero. Las causas ms comunes de amenorrea secundaria son los trastornos de
la: [1,2]

Ovario 40%

Hipotlamo 35%

Pituitaria 19%

tero 5%

Otro 1%
 1. Reindollar RH, Novak M, Tho SP, McDonough PG. Adult-onset
amenorrhea: a study of 262 patients. Am J Obstet Gynecol 1986;
155:531.
2. Practice Committee of the American Society for Reproductive
Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2006;
86:S148.

B. Disfuncin hipotalmica

Uno de los tipos ms comunes de amenorrea secundaria es la amenorrea

hipotalmica funcional, que por definicin excluye la enfermedad patolgica.
Aunque raras, las enfermedades infiltrantes del hipotlamo pueden causar
amenorrea secundaria.

Deficiencia congnita de GnRH - Aunque a veces se considera

errneamente en el diagnstico diferencial de amenorrea secundaria, la
deficiencia congnita de GnRH se presenta como amenorrea primaria.
Ha habido algunos informes de una sola sangra menstrual en casos
seleccionados (por ejemplo, con las mutaciones del receptor de GnRH,
que no pueden causar la disfuncin completa del receptor [3]). Se llama
hipogonadismo hipogonadotrpico idioptico o, si se asocia con anosmia,
sndrome de Kallmann [4].

Este trastorno es genticamente heterogneo. Se han descrito

mutaciones en genes tales como KAL1, FGFR1, GNRHR1 y PROKR2.

3. De Roux N, Young J, Misrahi M, et al. A family with

hypogonadotropic hypogonadism and mutations in the
gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med 1997;
337:1597.
4. Crowley WF Jr, Jameson JL. Clinical counterpoint: gonadotropin-
releasing hormone deficiency: perspectives from clinical
investigation. Endocr Rev 1992; 13:635.

Amenorrea hipotalmica funcional - La amenorrea hipotalmica

funcional, o deficiencia funcional de la GnRH hipotalmica, es un
trastorno que, por definicin, excluye la enfermedad patolgica. Se
caracteriza por una disminucin de la secrecin hipotalmica de
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) [5].

La secrecin anormal de GnRH caracterstico de la amenorrea

hipotalmica funcional conduce a disminucin de los impulsos de
gonadotropinas, ausencia de sobrecargas en la secrecin de la hormona
luteinizante (LH), ausencia de desarrollo folicular normal, anovulacin y
 concentraciones bajas de estradiol srico [6]. Variable neuroendocrino
patrones de secrecin de LH puede ser visto [7]. Las concentraciones
sricas de hormona folculo-estimulante (FSH) a menudo exceden las de
LH, similar al patrn en las nias prepuberales.

Una de las principales preocupaciones clnicas en mujeres con

amenorrea hipotalmica funcional es la prdida sea por
hipoestrogenemia.

5. Gordon CM. Clinical practice. Functional hypothalamic

amenorrhea. N Engl J Med 2010; 363:365.
6. Santoro N, Filicori M, Crowley WF Jr. Hypogonadotropic disorders
in men and women: diagnosis and therapy with pulsatile
gonadotropin-releasing hormone. Endocr Rev 1986; 7:11.
7. Perkins RB, Hall JE, Martin KA. Neuroendocrine abnormalities in
hypothalamic amenorrhea: spectrum, stability, and response to
neurotransmitter modulation. J Clin Endocrinol Metab 1999;
84:1905.

Factores de riesgo: mltiples factores pueden contribuir a la

patognesis de la amenorrea hipotalmica funcional, incluyendo los
trastornos de la alimentacin (como la anorexia nerviosa), el ejercicio y
el estrs. Sin embargo, en algunas mujeres con amenorrea hipotalmica
funcional, no se evidencia ningn factor precipitante evidente. El trmino
amenorrea hipotalmica (AH) suele utilizarse indistintamente con
amenorrea hipotalmica funcional.

Tanto la prdida de peso por debajo de un cierto nivel objetivo

(aproximadamente 10 por ciento por debajo del peso corporal ideal) y el
ejercicio se asocian con la amenorrea. La mayora de los casos de
amenorrea asociados con el ejercicio tambin se asocian con la prdida
de peso, con evidencia de que la ingesta calrica suficiente para
coincidir con el gasto de energa permite mantener ciclos normales [8,
9]. La "trada de atleta femenina" se define como la presencia de
amenorrea, trastornos alimentarios y osteoporosis u osteopenia [10].
Este sndrome es especialmente comn en la amenorrea asociada con el
baile de ballet.

8. Constantini NW, Warren MP. Menstrual dysfunction in swimmers: a

distinct entity. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2740.
9. Warren MP. Clinical review 40: Amenorrhea in endurance runners. J Clin
Endocrinol Metab 1992; 75:1393.
10.Warren MP, Brooks-Gunn J, Fox RP, et al. Osteopenia in exercise-
associated amenorrhea using ballet dancers as a model: a longitudinal
study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3162.
 La amenorrea hipotalmica puede ser causada por deficiencias
nutricionales que no estn asociadas con la prdida de peso o ejercicio
extenuante. Por ejemplo, en dos estudios se compar la dieta y la
composicin corporal de mujeres no atlticas con amenorrea
hipotalmica e ndice de masa corporal normal con mujeres similares
que tenan ciclos menstruales regulares [11,12].

El estrs emocional y el estrs inducido por la enfermedad (por ejemplo,

infarto de miocardio, quemaduras graves) son causas adicionales de
amenorrea hipotalmica.

11. Couzinet B, Young J, Brailly S, et al. Functional hypothalamic

amenorrhoea: a partial and reversible gonadotrophin deficiency
of nutritional origin. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50:229.
12. Laughlin GA, Dominguez CE, Yen SS. Nutritional and
endocrine-metabolic aberrations in women with functional
hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:25.

Papel de la deficiencia de leptina: Las mujeres con amenorrea

hipotalmica tienen menores concentraciones sricas de leptina, una
protena que probablemente contribuye a su baja secrecin de
gonadotropina en comparacin con las mujeres de peso similar que
tienen ciclos menstruales normales [13, 14]. El dficit de energa crnica
y hypoleptinemia visto con AH tambin se asocia con la prdida de
hueso y la disfuncin neuroendocrina, incluyendo las anomalas de la
tiroides, la hormona del crecimiento, y los ejes suprarrenales [10 -
13,15]. En un estudio de ocho mujeres con amenorrea hipotalmica
funcional, la administracin de leptina recombinante result en la mejora
del eje reproductivo (aumento de la concentracin srica media de LH y
pulsatilidad), aumento del estradiol srico y ovulacin en tres de ocho
mujeres [16].

13. Warren MP, Voussoughian F, Geer EB, et al. Functional

hypothalamic amenorrhea: hypoleptinemia and disordered
eating. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:873.
14. Miller KK, Grinspoon S, Gleysteen S, et al. Preservation of
neuroendocrine control of reproductive function despite severe
undernutrition. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4434.
15. Berga SL, Daniels TL, Giles DE. Women with functional
hypothalamic amenorrhea but not other forms of anovulation
display amplified cortisol concentrations. Fertil Steril 1997;
67:1024.
16. Welt CK, Chan JL, Bullen J, et al. Recombinant human leptin in
women with hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 2004;
351:987.

Base gentica: Existe una marcada variabilidad entre pacientes en el

grado de prdida de peso o ejercicio requerido para inducir amenorrea.
Esto puede deberse en parte a una predisposicin gentica subyacente
en individuos susceptibles. Se han identificado varias mutaciones
genticas en pacientes con deficiencia congnita de GnRH;
Heterocigotos mutaciones en algunos de los mismos genes (KAL1,
FGFR1, PROKR2, GNRHR) han sido identificados en mujeres con
funcionalidad hipotalmica amenorrea [17].

Recuperacin: La historia natural de la amenorrea hipotalmica (HA) se

ha estudiado en un anlisis retrospectivo, cuestionario de 28 pacientes
[18]. Las mujeres con antecedentes de HA con un claro precipitante
(trastorno alimentario, estrs y / o prdida de peso) tenan un mejor
pronstico de recuperacin que aquellas sin un precipitante claro (71 y
29 por ciento, respectivamente). La reversin del factor incitante pareca
necesaria pero no suficiente para la recuperacin (83 por ciento de
recuperacin si el factor se invierte). En un segundo estudio de 93
mujeres con amenorrea hipotalmica, los predictores de recuperacin
basales incluyeron una mayor concentracin de BMI y androstenediona
srica, y una menor concentracin srica de cortisol [19].

17. Caronia LM, Martin C, Welt CK, et al. A genetic basis for
functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 2011;
364:215.
18. Perkins RB, Hall JE, Martin KA. Aetiology, previous menstrual
function and patterns of neuro-endocrine disturbance as
prognostic indicators in hypothalamic amenorrhoea. Hum
Reprod 2001; 16:2198.
19. Falsetti L, Gambera A, Barbetti L, Specchia C. Long-term
follow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic
factors. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:500.

Lesiones infiltrantes: Las enfermedades infiltrantes del hipotlamo (p.

Ej., Linfoma, histiocitosis de clulas de Langerhans, sarcoidosis) pueden
resultar en una disminucin de la secrecin de GnRH, concentraciones
bajas o normales de gonadotropina srica y amenorrea. Sin embargo,
estas lesiones son raras en comparacin con la amenorrea hipotalmica
funcional. La mayora de las mujeres con enfermedad infiltrativa del
hipotlamo que tienen amenorrea tendrn uno o ms sntomas
neurolgicos, como dolor de cabeza severo, cambio en la personalidad o
cambios de humor marcados.
 Enfermedad sistmica: Enfermedad sistmica puede estar asociada
con trastornos del ciclo menstrual cuando es lo suficientemente grave
como para resultar en una disminucin de la secrecin hipotalmica de
GnRH y / o cuando se asocia con deficiencias nutricionales.

Enfermedad celaca: Se estima que aproximadamente el 40 por ciento

de las mujeres con enfermedad celaca no tratada tienen trastornos del
ciclo menstrual [20]. Otros problemas reproductivos en estas mujeres
incluyen retraso en la menarquia, infertilidad, aborto espontneo y
complicaciones del embarazo.

20. Molteni N, Bardella MT, Bianchi PA. Obstetric and

gynecological problems in women with untreated celiac sprue. J
Clin Gastroenterol 1990; 12:37.

C. Enfermedad pituitaria: El adenoma lactotrofeno (prolactina-secretor del

tumor pituitario, prolactinoma) es responsable de casi el 20 por ciento de los
casos de amenorrea secundaria y es la etiologa hipofisaria ms frecuente (90
por ciento) [1].

Hiperprolactinemia: La hiperprolactinemia tiene una presentacin

similar a la amenorrea hipotalmica funcional, excepto en el hallazgo
adicional ocasional de galactorrea en algunas mujeres. Como resultado,
la prolactina srica debe medirse en todas las mujeres con amenorrea. El
rango normal debe ser consultado para el ensayo de prolactina utilizado,
ya que el lmite superior de la normalidad para las mujeres en edad
reproductiva puede oscilar entre 20 y 27 ng / mL (20 a 27 mcg / L). El
estrs, el sueo, las relaciones sexuales, las comidas y la estimulacin
del pezn tambin pueden aumentar la prolactina srica. Por lo tanto,
recomendamos que la prolactina srica se mida por lo menos dos veces
antes de ordenar la imagen sellar, particularmente en mujeres con
valores lmite altos (<50 ng / mL [<50 mcg / L]).

Prolactina parece causar amenorrea mediante la supresin de la

secrecin hipotalmica GnRH, lo que conduce a las concentraciones
bajas de gonadotropina y estradiol [21]. A diferencia de las otras
hormonas pituitarias, la liberacin de prolactina est controlada
principalmente por la inhibicin, principalmente por la dopamina
hipotalmica. La regulacin negativa por la dopamina es tan potente que
la ruptura del tallo pituitario, por trauma o un tumor grande, conduce a
la hiperprolactinemia. Varios frmacos, estrgeno, y liberacin de
hormona liberadora de tirotropina mayor debido al hipotiroidismo
tambin pueden estimular reversiblemente la secrecin de prolactina.

La causa ms importante de hiperprolactinemia persistente es un

adenoma de lactotropho (prolactina-secretor de tumor pituitario,
 prolactinoma). Por lo tanto, la imagen de resonancia magntica (MRI) de
la pituitaria debe realizarse en cualquier mujer con hiperprolactinemia
persistente. Como regla general, la concentracin srica de prolactina se
correlaciona con el tamao del tumor pituitario. Por lo tanto, un aumento
mnimo en la concentracin srica de prolactina en una mujer con un
tumor grande sugiere que la masa probablemente no es un
prolactinoma.

Otras masas sellares: Cualquier otra masa sellar (como otros tipos de
adenomas pituitarios, craneofaringiomas, meningiomas, quistes, etc.)
tambin puede causar secrecin de gonadotropina deficiente y por lo
tanto amenorrea, con o sin hiperprolactinemia.

Otras enfermedades de la hipfisis: sndrome de Sheehan, radiacin,

infarto y lesiones infiltrantes de la glndula pituitaria, como la
hemocromatosis y la hipofisitis linfoctica, son causas poco frecuentes de
deficiencia de gonadotropina. Se deben llevar a cabo estudios de hierro
para detectar la hemocromatosis si hay antecedentes familiares
apropiados o si la mujer tiene manifestaciones de sobrecarga de hierro,
como piel bronceada, diabetes mellitus o enfermedad del corazn o del
hgado inexplicada

21.Reindollar RH, Novak M, Tho SP, McDonough PG. Adult-onset

amenorrhea: a study of 262 patients. Am J Obstet Gynecol 1986;
155:531.

D. Enfermedad de tiroides: amenorrea secundaria puede ser causada por

hipotiroidismo primario, aunque no tan comnmente como menometrorragia.
Es importante reconocer el hipotiroidismo como una posible causa de una
glndula pituitaria agrandada (debido a la hipertrofia de tirotropo, lactotroph
hiperplasia, o ambos) y la hiperprolactinemia, y no confundir esta entidad con
un lactotroph adenoma [22, 23].

Los trastornos del ciclo menstrual son comunes en las mujeres con enfermedad
de la tiroides. Esto fue ilustrado en un informe de ms de 1000 mujeres con un
trastorno de la tiroides [24]. En mujeres con hipertiroidismo severo, amenorrea
e hipomenorrea ocurrieron en 2,5 y 3,7 por ciento, respectivamente. Las tasas
fueron menores en aquellos con hipertiroidismo de leve a moderado (0,2 y 0,9
por ciento, respectivamente). Los trastornos menstruales fueron ms comunes
en las mujeres con hipotiroidismo (35 y 10 por ciento para el hipotiroidismo
severo y moderado moderado, respectivamente) [24].

22. Groff TR, Shulkin BL, Utiger RD, Talbert LM. Amenorrhea-
galactorrhea, hyperprolactinemia, and suprasellar pituitary
enlargement as presenting features of primary hypothyroidism.
Obstet Gynecol 1984; 63:86S.
 23. Grubb MR, Chakeres D, Malarkey WB. Patients with primary
hypothyroidism presenting as prolactinomas. Am J Med 1987;
83:765.
24. Kakuno Y, Amino N, Kanoh M, et al. Menstrual disturbances in
various thyroid diseases. Endocr J 2010; 57:1017.

E. Trastornos ovricos: Los principales trastornos en esta categora incluyen

sndrome de ovario poliqustico (SOP) y insuficiencia ovrica prematura
(insuficiencia ovrica primaria).

Sndrome de ovario poliqustico: El sndrome de ovario

poliqustico, uno de los trastornos endocrinos ms comunes en las
mujeres, representa aproximadamente el 20 por ciento de los casos
de amenorrea. Las principales caractersticas de SOP incluyen el
exceso de andrgenos, la disfuncin ovulatoria y / o los ovarios
poliqusticos. Las mujeres con sndrome de ovario poliqustico pueden
presentar amenorrea, pero suelen tener menstruacin irregular
(oligomenorrea).

Los criterios mnimos para el diagnstico de SOP son dos de tres de

los siguientes: (1) hiperandrogenismo, (2) oligomenorrea o
amenorrea, y (3) ovarios poliqusticos en la ecografa [25]. El
hiperandrogenismo suele manifestarse clnicamente como acn o
hirsutismo ya veces como una concentracin srica alta de al menos
un andrgeno. El SOP es un diagnstico de exclusin.

Hiperandrogenismo solo (endgeno o exgeno) puede causar

trastornos del ciclo menstrual causando anovulacin o atrofia
endometrial [26, 27].

Insuficiencia ovrica prematura (insuficiencia ovrica primaria): El

agotamiento de los ovocitos antes de los 40 aos se denomina
menopausia prematura o insuficiencia ovrica prematura, pero un
mejor trmino es la insuficiencia ovrica primaria, ya que este
trastorno se caracteriza tpicamente por un curso clnico de cera y
decayendo. Como resultado, el desarrollo folicular intermitente, la
produccin de estradiol, el sangrado menstrual, las oleadas de LH y la
ovulacin pueden ocurrir entre meses de hipoestrogenemia. Cuando
la insuficiencia ovrica primaria est completa, la falta de funcin
ovrica lleva a la deficiencia de estrgenos, atrofia endometrial y el
cese de la menstruacin. A pesar de la funcin ovrica intermitente,
la concepcin es rara una vez que se ha realizado un diagnstico de
insuficiencia ovrica primaria.

La prdida del efecto de retroalimentacin negativa del estradiol y la

inhibina sobre el hipotlamo y la pituitaria da lugar a concentraciones
 sricas altas de FSH, que distinguen claramente la insuficiencia
ovrica de la amenorrea hipotalmica (en la que las concentraciones
sricas de FSH son bajas o normales).

La insuficiencia ovrica primaria: puede deberse a la prdida de un

cromosoma X (sndrome de Turner), a la premutacin X frgil, a la
destruccin autoinmune del ovario o a causas ms frecuentes y
desconocidas. La radioterapia o la quimioterapia con agentes
alquilantes como la ciclofosfamida tambin pueden dar lugar a un
fallo ovrico prematuro.

25. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus

workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria
and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome
(PCOS). Hum Reprod 2004; 19:41.
26. Burgers JA, Fong SL, Louwers YV, et al. Oligoovulatory and
anovulatory cycles in women with polycystic ovary syndrome
(PCOS): what's the difference? J Clin Endocrinol Metab 2010;
95:E485.
27. Grynberg M, Fanchin R, Dubost G, et al. Histology of genital
tract and breast tissue after long-term testosterone
administration in a female-to-male transsexual population.
Reprod Biomed Online 2010; 20:553.

F. Trastornos uterinos: el sndrome de Asherman es la nica causa uterina

de amenorrea secundaria. Este sndrome resulta de cicatrizacin adquirida del
revestimiento endometrial, generalmente secundaria a hemorragia postparto o
infeccin endometrial seguida de instrumentacin tal como una dilatacin y
curetaje. Esta anomala impide la acumulacin normal y el derramamiento de
las clulas endometriales, lo que lleva a la menstruacin muy ligera o ausente.

El sndrome de Asherman debe ser sospechado en una mujer con amenorrea

secundaria y una historia de una infeccin uterina o dilatacin y curetaje para
una complicacin obsttrica. El diagnstico se sugiere por la ausencia de una
banda uterina normal en la ecografa plvica [28], y puede ser confirmada por
la ausencia de sangrado de extraccin despus de la administracin de
estrgeno y luego progestina durante varias semanas. La presencia del
sndrome de Asherman se puede verificar mediante la evaluacin
histeroscpica del endometrio.

28. Schlaff WD, Hurst BS. Preoperative sonographic measurement of

endometrial pattern predicts outcome of surgical repair in patients with
severe Asherman's syndrome. Fertil Steril 1995; 63:410.