Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/03/2017.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Hipertens riesgo vasc. 2009;26(2):80-83

ISSN: 1889-1837 rgano oficial de la Sociedad Espaola de Hipertensin-
Liga Espaola para la Lucha contra la Hipertensin Arterial

Hipertensin y riesgo vascular

Volumen 26, Nmero 1, Enero-Febrero 2009

Editoriales
Sistema de produccin global 1
P. Armario, J. Segura, C. Sierra, E. Vinyoles y J. Alonso

Funcin renal en el anciano: el pago del tiempo 2

F. Fernndez-Vega y R. Marn-Iranzo

Originales
Sabemos tomar correctamente la presin arterial? 7
M.C. Castieira, C. Gonzlez, M.T. Ros, J.R. Moliner, J. Crespo
y M. Domnguez

Control de la presin arterial en Extremadura: resultados del estudio

de control de factores de riesgo de Extremadura (estudio COFRE) 14
G. Marcos, N. Roberto Robles, S. Barroso y J.F. Snchez Muz-Torrero, en
representacin de los investigadores participantes en el estudio COFRE

Revisiones
Situaciones urgentes en hipertensin arterial 20
J. Sobrino Martnez y R. Hernndez del Rey

Situacin actual del control global de los factores de riesgo

cardiovascular 28
C. Sez Bjar y C. Surez Fernndez

Aplicacin prctica de...

Aplicacin prctica de la evaluacin de la sensibilidad a la sal 37
P. Fernndez-Llama y F. Calero

Caso clnico
Depresin ansiosa como causa de hipertensin arterial de difcil
control con el tratamiento antihipertensivo convencional 41
M. Heras Benito, R. Snchez Hernndez, M.J. Fernndez Reyes, A. Molina
y F. lvarez-Ude

www.elsevier.es/hipertension Resmenes

In memoriam
45

51

www.elsevier.es/hipertension

REVISIN

Nuevas perspectivas en el tratamiento del paciente diabtico.

Estudio ADVANCE
S. Harrap*, A. Patel y J. Chalmers

En nombre del Grupo Colaborativo ADVANCE

Recibido el 19 de mayo de 2008; aceptado el 25 de mayo de 2008.

PALABRAS CLAVE Resumen

Diabetes mellitus; Objetivos: el estudio ADVANCE se dise para determinar los efectos de una reduccin
Enfermedades sistemtica de la presin arterial en los sucesos vasculares mayores, como criterios de
cardiovasculares; valoracin en individuos de alto riesgo con diabetes mellitus tipo 2, independientemente
Presin arterial; de la presin arterial inicial y del uso de otros medicamentos antihipertensores, incluidos
Seguridad; los inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina.
Ecacia; Mtodos: se realiz una distribucin aleatoria de 11.140 individuos en alto riesgo con
ADVANCE; diabetes mellitus tipo 2 entre una combinacin ja de perindopril-indapamida y el place-
Perindopril; bo correspondiente, sin interrumpir el tratamiento ya establecido de los pacientes. Los
Indapamida dos criterios de valoracin primarios fueron la combinacin de sucesos macrovasculares
y microvasculares mayores.
Resultados: la reduccin de la presin arterial en los participantes asignados al trata-
miento activo fue 5,6/2,2 mmHg superior que la observada en el grupo de placebo. El
tratamiento activo redujo el riesgo de un suceso macrovascular o microvascular mayor
en un 9% (p = 0,041) y dio lugar a una reduccin del 14% (p = 0,025) en mortalidad por
todas las causas y una reduccin del 18% (p = 0,027) en mortalidad por causas cardiovas-
culares. Se obtuvieron reducciones del 14% (p = 0,02) en sucesos coronarios totales y del
21% (p < 0,0001) en sucesos renales totales. El tratamiento fue bien tolerado durante un
seguimiento promedio de 4,3 aos.
Conclusiones: un tratamiento sistemtico con una combinacin ja de perindopril e inda-
pamida redujo los riesgos de muerte y de sucesos vasculares mayores, independiente-
mente del grado de presin arterial inicial y de los tratamientos concomitantes recibidos.
Los resultados indican que, por cada 79 pacientes tratados de esta manera, se evitara 1
muerte cada 5 aos.
2008 SEHLELHA. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

*Autor para correspondencia.

Correo electrnico: sharrap@unimelb.edu.au (S.B. Harrap).

1889-1837/$ - see front matter 2008 SEHLELHA. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/03/2017. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Nuevas perspectivas en el tratamiento del paciente diabtico. Estudio ADVANCE 81

KEYWORDS New perspectives in the treatment of the diabetic patient. ADVANCE Study
Diabetes mellitus;
Cardiovascular Abstract
diseases; Objectives: the ADVANCE study was designed to determine the effect of a routine
Blood pressure; reduction in blood pressure in major vascular events, as evaluation criteria, in high-risk
Safety; individuals with type 2 diabetes, independently of initial blood pressure and of the use
Efcacy; of other antihypertensive drugs, including ACE inhibitors.
ADVANCE; Methods: a random distribution of 11,140 high-risk individuals with type 2 diabetes was
Perindopril; made between a xed combination of perindopril-indapamide and the corresponding
Indapamide placebo, without interrupting the already established treatment of the patients. The two
primary evaluation criteria were combination of macrovascular events and major
microvascular events.
Results: the reduction of blood pressure in the participants assigned to the active
treatment was 5.6/2.2 mmHg greater than that observed in the placebo group. Active
treatment reduced the risk of a major macrovascular or microvascular event by 9% (p =
0.041) and give rise to a reduction of 14% (p = 0.025) in all-cause mortality and a reduction
of 18% (p = 0.027) in cardiovascular caused mortality. Reductions of 14% (p = 0.02) was
obtained in total coronary events and 21% (p < 0.0001) in total renal events. Treatment
was well tolerated during an average follow-up of 4.3 years.
Conclusions: a routine treatment with a xed combination of perindopril and indapamide
decreased the risks of death and major vascular events, independently of the grade of
initial blood pressure and of the concomitant treatments received. The results indicate
that one death every 5 years would be avoided for each 79 patients treated in this way.
2008 SEHLELHA. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin go de microvasculopatas, entre ellas las nefropatas, las

La prevalencia de diabetes mellitus est aumentando de
forma rpida, y se estima que para 2030 habr ms de 380
millones de personas con dicha dolencia, a comparar con
los 246 millones actuales1. Las complicaciones macrovascu-
lares y microvasculares resultantes, que contribuyen a cau-
sar muerte, discapacidad, reduccin de la esperanza de
vida y suponen una enorme carga nanciera, tambin au-
mentarn2. La causa ms comn de mortalidad en los indi-
viduos con diabetes es la cardiopata coronaria, si bien los
accidentes cerebrovasculares, la insuciencia renal y la in-
suciencia cardaca tambin contribuyen de forma impor-
tante. Esta mayor propensin de las personas con diabetes
a las enfermedades cardiovasculares se explica, al menos
en parte, por la presencia de valores anormales en otros
factores de riesgo como la presin arterial y los lpidos, que
a menudo son concomitantes3-5.
El estudio ADVANCE (del ingls Action in Diabetes and
Vascular Disease [Accin en diabetes y vasculopatas]: Pre-
terax and Diamicron MR Controlled Evaluation [evaluacin
controlada de Preterax and Diamicron MR]) se dise para
abordar cuestiones sin resolver respecto al control de la
presin arterial en los pacientes con diabetes tipo 26-8. Los
datos de observacin procedentes de los estudios UKPDS
(estudios prospectivos de la diabetes en el Reino Unido)
conrmaron una asociacin continua entre los valores de la
presin arterial y el riesgo de padecer una macrovasculopa-
ta, incluida la cardiopata coronaria y los accidentes cere-
brovasculares, sin que exista un valor inferior de presin
arterial por debajo del cual los riesgos no continen redu-
cindose9. El mismo estudio demostr una relacin muy si-
milar entre los valores de presin arterial sistlica y el ries-
retinopatas y las neuropatas9. Los estudios UKPDS estable-
cieron que la reduccin intensiva de la presin arterial dis-
minua ms el riesgo de macrovasculopatas y microvasculo-
patas en los individuos hipertensos con diabetes tipo 2 que
una reduccin menos intensiva10. Posteriormente, el estu-
dio MICRO-HOPE conrm que la reduccin de la presin
arterial en los sujetos diabticos, mediante el uso de un
inhibidor de la ECA, disminua la incidencia de los criterios
de valoracin: accidentes cerebrovasculares, sucesos coro-
narios, y sucesos coronarios y renales combinados11. En lo
que se reere a las microvasculopatas, los estudios UKPDS
noticaron que la reduccin de la presin arterial reduca
en gran medida los criterios de valoracin respecto a reti-
nopatas, mientras que el estudio MICRO-HOPE observ re-
ducciones en los criterios de valoracin renales, pero no
respecto a las retinopatas10,11.
El estudio ADVANCE se dise para ir ms all de los estu-
dios UKPDS, y as investigar los benecios en una gama ms
amplia de valores de presin arterial, y tambin ms all
del estudio MICRO-HOPE, para investigar los benecios de
reducir la presin arterial con una combinacin ja de pe-
rindopril e indapamida, aadida a todos los dems trata-
mientos preventivos incluidos los inhibidores de la ECA6-8.
ADVANCE utiliz un diseo factorial 2 por 2 para examinar
por separado los benecios en el riesgo de complicaciones
macrovasculares y microvasculares de reducir sistemtica-
mente la presin arterial en individuos con diabetes tipo 2,
independientemente de sus valores de presin arterial y las
terapias concomitantes administradas, y evaluar la reper-
cusin de un control glucmico ms ajustado mediante un
rgimen basado en Diamicron-MR, con el n de obtener va-
lores de glucohemoglobina del 6,5% o inferiores.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/03/2017. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

82 S. Harrap et al

Sumario de los resultados de la seccin del

Tabla 1 Valores de los factores de riesgo al nal
estudio referente a la reduccin de la presin
del seguimiento
arterial
Causa de muerte Tratamiento aleatorizado
La justicacin, el diseo y las caractersticas de la po-
blacin que particip en el estudio ADVANCE al inicio del Activo Placebo
estudio se han descrito ya en otro lugar7,8,12,13. Los resulta- (n = 5.569) (n = 5.571)
dos principales obtenidos en esta seccin del estudio dedi-
Presin arterial sistlica (mmHg) 135,6 139,9
cada a la reduccin de la presin arterial se publicaron re-
Presin arterial diastlica (mmHg) 73,6 75,1
cientemente en la revista Lancet6, y aqu slo se ofrece un
Glucohemoglobina (%) 6,9 6,9
breve resumen. Se realiz una distribucin aleatoria de
Colesterol total (mmol/l)* 4,7 4,6
11.140 individuos con diabetes tipo 2 a los que se sigui una
cHDL (mmol/l)* 1,3 1,3
media de 4,3 aos. nicamente 15 participantes no naliza-
cLDL (mmol/l)* 2,7 2,6
ron el seguimiento, porque no acudieron a la ltima visi-
Triglicridos (mmol/l)* 1,8 1,7
ta6.
La presin arterial media inicial de los participantes era cLDL: colesterol de las lipoprotenas de baja densidad; cHDL:
de 145/81 mmHg, y en un 41% de los sujetos se situ por colesterol de las lipoprotenas de alta densidad.
debajo de los 140/90 mmHg6. La reduccin de la presin *Mediciones tomadas en el mes 48.
arterial en los participantes asignados al tratamiento activo
con una combinacin ja de perindopril y indapamida fue
de 5,6/2,2 mmHg mayor que la observada en el grupo de
placebo.
Tabla 2 Benecios absolutos de un tratamiento
El tratamiento activo redujo el riesgo de los criterios de
sistemtico con una combinacin ja de perindopril
valoracin primarios combinados macrovasculares y micro-
e indapamida13
vasculares (conjuntamente analizados) en un 9% (intervalo,
0-17%; p = 0,04)6. Las reducciones en los resultados macro- Despus de 5 aos, el tratamiento Por cada
vasculares y microvasculares primarios, analizados por se- prevendra
parado, fueron de una magnitud similar, aunque ya no re-
sultaron signicativos. 1 suceso vascular mayor 66 pacientes
El tratamiento activo con perindopril-indapamida tam- 1 muerte 79 pacientes
bin produjo reducciones sustanciales en la mortalidad, con 1 suceso coronario 75 pacientes
una reduccin del 14% (2%-25%; p = 0,025) en mortalidad 1 suceso renal* 20 pacientes
por todas las causas y una reduccin del 18% (2%-32%; p = *Principalmente microalbuminuria de nueva aparicin.
0,027) de la mortalidad cardiovascular. El tratamiento acti-
vo en ADVANCE tambin produjo una reduccin importante
de los sucesos coronarios totales (14%; p = 0,02) sucesos
renales totales (21%; p = 0,0001) y en la microalbuminuria
de nueva aparicin (21%; p = 0,001)6. No se observ ninguna tratamiento activo con una combinacin ja de perindopril-
reduccin estadsticamente signicativa en los sucesos ce- indapamida evitara un suceso vascular mayor por cada 66
rebrovasculares ni en las retinopatas. Los efectos del tra- pacientes tratados durante un perodo de 5 aos6.
tamiento se mantuvieron uniformes en todos los subgrupos
por edad, sexo, valores de presin arterial y de glucohemo-
globina basales, vasculopata previa o uso concomitante de Discusin: tratamiento contemporneo
distintos medicamentos cardiovasculares al inicio del estu- de la presin arterial en la diabetes
dio6
Dichos benecios se lograron frente a un tratamiento m- Si los benecios observados con un solo comprimido dia-
dico ya existente de gran calidad y que al nal del segui- rio de perindopril-indapamida en el estudio ADVANCE ocu-
miento supona el uso de agentes antihipertensores, sin rriesen en toda la poblacin con diabetes, se evitaran ms
contar el tratamiento activo del estudio, en un 75% de los de tres millones de muertes cada 5 aos. Si ocurriesen slo
participantes, uno o ms hipoglucmicos en el 90%, y esta- en la mitad de dicha poblacin, se evitaran ms de 1,5
tinas y aspirina en la mitad, aproximadamente, de todos los millones de defunciones en todo el mundo en el transcurso
participantes. Este rgimen integral de atencin sanitaria y de 5 aos. En muchas ms personas podra evitarse un suce-
farmacoterapia auxiliares aseguraba a los participantes un so vascular mayor.
perl de riesgo envidiable, tanto para el grupo que reciba El reto, para mdicos y autoridades sanitarias por igual,
la combinacin ja de perindopril e indapamida como para es el hecho de que las estrategias y las recomendaciones
el grupo de placebo (tabla 1). Por lo tanto, las ganancias tradicionales encaminadas a tratar la hipertensin y lo-
observadas en este estudio con el tratamiento activo se ob- grar objetivos de presin arterial arbitrarios no se han tra-
tuvieron bajo una excelente atencin sanitaria ya estable- ducido en un mejor control de la presin arterial en la po-
cida y un buen control de los factores de riesgo. Esto se blacin14. Los grados de control han sido particularmente
reeja en los benecios absolutos enumerados en la tabla insatisfactorios en la poblacin con diabetes, para la que
2, entre los cuales se encuentra una estimacin de que el todas las autoridades concuerdan en que los valores diana
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/03/2017. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
Nuevas perspectivas en el tratamiento del paciente diabtico. Estudio ADVANCE
deben ser ms estrictos (< 130/80 mmHg) que en las pobla-
ciones con menor riesgo (< 140/90 mmHg)14-16.
Los benecios observados en ADVANCE refuerzan de for-
ma imperiosa la necesidad de una estrategia muy diferente,
basada en agregar un sencillo comprimido con una combi-
nacin ja de perindopril-indapamida6 a los dems trata-
mientos, independientemente de la presin arterial y de
otras caractersticas iniciales. El elevado cumplimiento del
tratamiento activo en ADVANCE, similar al observado con el
placebo, indica que un tratamiento corto, como el realiza-
do en la fase previa, identicara a la pequea proporcin
de personas que no toleren el tratamiento. Posteriormente,
el tratamiento puede mantenerse a largo plazo, con un solo
comprimido de combinacin ja que presenta un cumpli-
miento equivalente al observado con el placebo. Un segui-
miento cada seis meses sera satisfactorio para la gran ma-
yora de los pacientes, con una necesidad mnima de ajustar
la dosis6. Esta estrategia no slo puede mejorar el control
de la presin arterial en todo el mundo, sino que podra
resultar particularmente pertinente en entornos de aten-
cin sanitaria donde existen barreras reales contra la provi-
sin de tratamientos individualmente ajustados, como sue-
le ocurrir en las comunidades desfavorecidas de los pases
desarrollados y en los pases con ingresos bajos o medios.
Conclusiones
La administracin sistemtica de una combinacin ja de
perindopril e indapamida a pacientes con diabetes tipo 2
fue bien tolerada y redujo los riesgos de muerte y de suce-
sos vasculares mayores, independientemente del valor de
la presin arterial inicial y de los tratamientos concomitan-
tes recibidos. Dada la calidad de la atencin mdica recibi-
da por todos los pacientes del estudio ADVANCE, los resulta-
dos revelan que la adicin de un comprimido diario de
combinacin a los mejores tratamientos habituales puede
lograr benecios signicativos. Este benecio no se limit a
los sujetos hipertensos, sino que se observ tambin en los
sujetos diabticos normotensivos. En efecto, por cada mi-
lln de individuos con diabetes tipo 2 que reciban este tra-
tamiento, se estima que se evitaran 15.000 muertes vascu-
lares, 13.300 sucesos coronarios y 50.000 casos renales y se
salvaran 12.650 vidas.
Agradecimientos
ADVANCE es un estudio iniciado y realizado por investiga-
dores con la ayuda de subvenciones del Institut de Recher-
ches Internationales Servier y el National Health and Medi-
cal Research Council de Australia. Estamos agradecidos a
todos los miembros del Grupo Colaborativo ADVANCE6.
Bibliografa
1. International Diabetes Federation. International Diabetes Fe-
deration Diabetes Atlas. 3.a ed. Bruxelles: International Diabe-
tes Federation; 2006.
83
2. Roglic G, Unwin N, Bennett PH, Mathers C, Tuomilehto J, Nag
S, et al. The Burden of Mortality Attributable to Diabetes: Rea-
listic estimates for the year 2000. Diabetes Care. 2005;28:2130-
5.
3. Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabe-
tes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presen-
ting type 2 diabetic patients and the association with risk fac-
tors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens
Suppl. 1993;11:309-17.
4. Baskar V, Kamalakannan D, Holland MR, Singh BM. Hyperten-
sion in diabetes: is there a place for age-adjusted centile cut-
offs in those aged < 50 years? Q J Med. 2004;97:747-53.
5. Pechere-Bertschi A, Greminger P, Hess L, Philippe J, Ferrari P.
Swiss Hypertension and Risk Factor Program (SHARP): cardio-
vascular risk factors management in patients with type 2 dia-
betes in Switzerland. Blood Pressure. 2005;14:337-44.
6. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a xed combination
of perindopril and indapamide on macrovascular and microvas-
cular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the
ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet.
2007;370:829-40.
7. ADVANCE Management Committee. Study Rationale and Design
of ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease prete-
rax and diamicron MR controlled evaluation. Diabetologia.
2001;44:1118-20.
8. ADVANCE Management Committee. Rationale and design of the
ADVANCE study: a randomised trial of blood pressure lowering
and intensive glucose control in high-risk individuals with type
2 diabetes mellitus. Action in Diabetes and Vascular Disease:
PreterAx and DiamicroN Modied-Release Controlled Evalua-
tion. J Hypertens Suppl. 2001;19:S21-8.
9. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA,
et al, on behalf of the UK Prospective Diabetes Study Group.
Association of systolic blood pressure with macrovascular and
microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36):
prospective observational study. BMJ. 2000;321:412-9.
10. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure
control and risk of macrovascular and microvascular complica-
tions in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-13.
11. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investiga-
tors. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular
outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE
study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000;355:253-9.
12. ADVANCE Collaborative Group. ADVANCE: Lessons from the run-
in phase of a large study in type 2 diabetes. Blood Pressure.
2006;15:340-6.
13. Patel A, Chalmers J, Poulter N. ADVANCE: action in diabetes
and vascular disease. J Hum Hypertens. 2005;19 Suppl 1:S27-
32.
14. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R,
Germano G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Ar-
terial Hypertension: The Task Force for the Management of Ar-
terial Hypertension of the European Society of Hypertension
(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hy-
pertens. 2007;25:1105-87.
15. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA,
Izzo JL, et al, and the National High Blood Pressure Education
Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the
Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalua-
tion, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA.
2003;289:2560-72.
16. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hyper-
tension: management of hypertension in adults in primary care
(partial update of NICE clinical guideline 18) [citado 22 Ago
2006]. Clinical Guideline 34, June 2006. Disponible en: http://
www.nice.org.uk