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Revista Pediatra Electrnica

Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte


Facultad de Medicina Hospital Clnico de Nios
Departamento de Pediatra y Ciruga Infantil Roberto Del Ro

ACTUALIZACIN

Virus de inmunodeficiencia humana y complicaciones neurolgicas


Dra. Tatiana Muoz C.
Programa de Formacin de especialistas en Neurologa Departamento de Pediatra y Ciruga Infantil,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Resumen desde una infeccin subclnica, dficit cognitivo-


La infeccin por el virus de motor sutil, o una demencia grave. En nios en una
inmunodeficiencia humana (VIH) y el SIDA han serie de 340 pacientes con SIDA adquirido por
aumentado su prevalencia en nios, los que transmisin vertical se describe una incidencia de
presentan distintos tipos de compromiso alteraciones neurolgicas de 49%, siendo en
neurolgico, por infeccin viral directa o secundario muchos de los casos la forma de presentacin de la
al trastorno inmune. Se revisan las caractersticas enfermedad (5).
de este compromiso en relacin a mecanismos y
formas de presentacin, diagnstico y su Historia natural del VIH/SIDA peditrico
tratamiento. Se enfatiza la necesidad de acciones
de prevencin por parte del pediatra en el La gran mayora de los nios con VIH son
adolescente. infectados por transmisin vertical. El riesgo de
infeccin vertical es de alrededor de 25%, con un
Palabras clave: VIH, SIDA, complicaciones rango estimado de 13-43% segn la regin (6); este
neurolgicas, encefalopata. riesgo disminuye a 2% o menos si se toman las
medidas adecuadas relacionadas a tratamiento
antirretroviral oportuno y abstencin de lactancia
La infeccin por virus de inmunodeficiencia materna (7, 8). Cuando ocurre transmisin vertical,
humana (VIH) se ha transformado en una 26-38% sucede durante la gestacin y 65-74%
pandemia, especialmente en mujeres y nios, durante el parto (9). En cuanto a la lactancia, sta
grupos en los que ha aumentado en forma aumenta el riesgo de infeccin de 14% a 16% (10).
alarmante la seroprevalencia. De los 37.8 millones Estos datos hacen de gran relevancia la
individuos portadores de la infeccin (VIH) o la implementacin de programas dirigidos al
enfermedad (SIDA) estimados a diciembre del diagnstico prenatal e intervenciones preventivas.
2003, el continente africano concentra la mayor El diagnstico de infeccin en un hijo de
proporcin de pacientes VIH/SIDA (25 millones). madre VIH depende de la edad. En lactantes
Pese a que el nmero de infectados y enfermos de menores de 18 meses, el cultivo de VIH es
Amrica Latina parece significativamente inferior considerado el examen de eleccin (11), sin
(1,6 millones), ste supera las cifras de embargo, la reaccin de polimerasa en cadena
Norteamrica, El Caribe y Europa occidental. La (PCR) se utiliza ms frecuentemente por ser un
organizacin mundial de la salud (OMS) inform de mtodo ms accesible, ms rpido y de sensibilidad
2.1 millones de nios con VIH/SIDA en diciembre similar al cultivo. La sensibilidad de PCR para VIH
del ao 2003, con 630.000 infecciones nuevas cada es 38% el primer da de vida, 93% el da 14, y 96%
ao y 490.000 fallecimientos anuales en nios por el da 28. Se requieren dos exmenes positivos
esta causa (1). para hacer diagnstico con un 98.5% de certeza. A
Las complicaciones neurolgicas en aquellos pacientes con 2 PCR negativas pero con
pacientes con SIDA fueron descritas en adultos en antecedentes de infeccin materna se debe realizar
1983 (2). Un ao despus se publicaron las anlisis de ELISA a los 18 meses a modo de
primeras descripciones de encefalopata asociada a confirmacin (7).
SIDA en nios (3). En relacin al compromiso En nios mayores de 18 aos el
neurolgico en VIH/SIDA se estima que hasta el diagnstico se realiza de igual manera que en
90% de los individuos infectados tendrn algn adultos, mediante 2 anlisis de ELISA positivos
compromiso del sistema nervioso central (SNC) (4), confirmados con estudio de Western Blot positivo
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para anticuerpo especfico para VIH. Este examen sustancia nigra, ncleo dentado y sustancia blanca
tiene falsos positivos de 1:400.000 (12). (15). Estas clulas expresan receptores CD4+ y B
De acuerdo al estudio de Moroni et al (13), citoquinas (CCR5 y CXCR4) que permiten que el
dejada a su curso natural la enfermedad puede virus ingrese a ellas (13).El principal hallazgo
tener dos tipos de evolucin: un curso rpido que neuropatolgico asociado a la encefalitis VIH
se observa en 20% de los nios en el cual las corresponde a la formacin de clulas gigantes
manifestaciones clnicas e inmunolgicas del SIDA multinucleadas que seran producto de la fusin de
se presentan antes del ao de vida (curso rpido), macrfagos y microgla infectadas y no infectadas.
con fallecimiento a causa de las complicaciones Los astrocitos incorporan el virus a travs de
asociadas entre el primer y cuarto ao de vida. Un receptores CCR5 y CXCR4; actan como
segundo grupo de nios tiene un curso ms lento, reservorio viral, diseminando el virus a macrfagos
con supervivencia de 75% al quinto ao de vida, y y miclogla (16).
una sobrevida promedio total de 9 -10 aos. La exposicin de neuronas al lquido
Con el uso precoz de terapia antirretroviral extracelular de macrfagos y astrocitos infectados
se ha observado un aumento en las expectativas de que contienen altas concentraciones de protenas
vida y una disminucin de las complicaciones virales, citoquinas y productos celulares txicos,
conocidas, entre las cuales las neurolgicas, producen excesiva activacin de receptores de
especficamente la encefalopata, muestra una glutamato, particularmente los receptores N-metil-
disminucin de incidencia de 16-30% a un 4%. D-aspartato (NMDA) con un incremento del flujo de
calcio a la clula y muerte neuronal (17).
Neuropatologa Se han identificado tres factores virales
responsables de estos procesos:
La infeccin por VIH en adultos se produce 1. La glicoprotena de la envoltura viral, o Gp120,
en un cerebro completamente desarrollado, a que promueve el estrs oxidativo e induce
diferencia de la infeccin por transmisin vertical apoptosis neuronal.
que afecta a un sistema nervioso que est en pleno 2. La protena reguladora no estructural del virus
desarrollo. Esto explicara los diferentes efectos del VIH, Tat, neurotxica en cultivos de neuronas
VIH en nios en comparacin a los adultos (13). fetales humanas mediante activacin de
Un aspecto relevante es el estado receptores de glutamato (kainato) y productora
inmunolgico del paciente. As, se han observado de estrs oxidativo por disminucin de la
diferencias en el compromiso neurolgico entre los actividad de la enzima manganeso superxido
nios que adquieren el virus en forma vertical y dismutasa.
aquellos que se infectan posteriormente cuando y 3. El factor de necrosis tumoral alfa y cido
tienen un sistema inmunolgico completamente araquidnico. Los macrfagos infectados con
desarrollado. VIH y activados por astrocitos producen
La va por la cual el virus accede al SNC no citoquinas altamente neurotxicas como son el
est totalmente definida. Se ha sugerido que el factor de necrosis tumoral , IL 1, IL1, IL6,
virus ingresa a travs de monocitos y macrfagos factor activador plaquetario, leucotrienos (LTB4,
de sangre perifrica, hiptesis que es apoyada por LTD4), lipoxina A y cido araquidnico, que
el hallazgo frecuente de calcificaciones de los segn diversos estudios alcanzan mayores
ganglios de la base (14). Otra posibilidad es la concentraciones en cerebro y LCR de los
invasin directa como virus libre a travs del plexo pacientes con encefalopata (18).
coroidal o a travs de las clulas endoteliales. Estudios in vitro en neuroblastomas han
demostrado que existira dao neuronal por accin
Mecanismos neuropatolgicos directa del virus, mediado por protenas de la
cubierta viral como mecanismo independiente de la
Los mecanismos a travs de los cuales la intervencin de macrfagos o microgla (19).
infeccin por VIH produce dao en el sistema
nervioso no estn completamente aclarados. Cuadro Clnico
Estudios realizados en cerebros de nios fallecidos
por infeccin HIV demuestran que el virus infecta Las manifestaciones neurolgicas en nios
principalmente macrfagos y microgla, ubicados infectados por VIH pueden dividirse en cuatro
en ganglios basales, ncleo subatalmico, grandes grupos.
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1. Enfermedad neurolgica primaria: asociada a la relacionado con la implementacin de mejores


accin directa o indirecta del retrovirus en el programas antirretrovirales.
SNC.
2. Complicaciones secundarias a inmunodepresin Encefalopata esttica
(infecciones, neoplasias, enfermedad
cerebrovascular) En esta forma la adquisicin del lenguaje y
3. Complicaciones sistmicas del VIH: causas del desarrollo psicomotor en general ocurren a un
metablicas, endocrinolgicas, otras. ritmo ms lento, sin observarse prdida de hitos
4. Complicaciones txico/metablicas de la terapia (14).
antirretroviral. El compromiso encefaloptico se ha
relacionado con una mayor carga viral y mayor
Compromiso neurolgico primario grado de inmunosupresin, con la consiguiente
mayor morbilidad asociada, hospitalizaciones por
El compromiso neurolgico primario es un ao (21) y menor sobrevida que los nios sin
sndrome clnico complejo que se manifiesta por encefalopata (22).
grados variables de retraso cognitivo, motor y Los nios infectados por el virus requieren
alteraciones del comportamiento. evaluaciones neuropsicolgicas peridicas, ya que
La complicacin neurolgica ms frecuente stas han mostrado una buena correlacin con el
en nios es la encefalopata. La incidencia de sta grado de encefalopata y progresin de la
en una serie de 766 nios con infeccin vertical fue enfermedad. En 722 nios sin tratamiento
de 23%, con una edad promedio al diagnstico de antirretroviral se realiz una evaluacin cognitiva al
19 meses y una sobrevida promedio de 22 meses inicio del estudio y una segunda 48 meses ms
(21). En una serie menor de 127 nios infectados la tarde. Se observ que 56% de los pacientes con
prevalencia de encefalopata fue de 21% con una coeficiente intelectual (CI) menor a 70 presentaban
edad promedio de diagnstico de 14 meses (14). progresin del compromiso neurolgico, en tanto
Segn su perfil evolutivo el compromiso que en los nios con CI 70-89 el deterioro se
encefaloptico puede ser progresivo o esttico. La observaba slo en 26% de ellos y en los que
encefalopata progresiva de acuerdo a la velocidad tenan CI superior a 90 slo en 18%. Las
de progresin y gravedad de compromiso del alteraciones descritas incluyen disminucin de
desarrollo de SNC puede ser subdividida en habilidades manuales y cognitivas, velocidad de
encefalopata subaguda y encefalopata lentamente procesamiento de informacin, atencin, lenguaje y
progresiva. (14). memoria verbal (23).

Encefalopata progresiva asociada a VIH Complicaciones secundarias

La encefalopata progresiva (EP) asociada -Infecciones oportunistas. Un segundo grupo de


a VIH con evolucin subaguda es la forma ms manifestaciones neurolgicas corresponden a las
grave. Se manifiesta por un sndrome piramidal complicaciones secundarias, dentro de las cuales
bilateral, tetraparesia, microcefalia adquirida y se encuentran las infecciones oportunistas que
prdida de hitos del desarrollo psicomotor. ocurren principalmente en pacientes con mayor
Posteriormente se hace ms evidente el deterioro inmunosupresin, con una prevalencia menor a la
cognitivo, con mayor compromiso de lenguaje observada en adultos (17). Los microorganismos
expresivo que comprensivo, y compromiso de las involucrados incluyen hongos: meningitis y
conductas adaptativas. Tambin pueden abscesos por Cndida albicans; parsitos:
observarse alteraciones del movimiento, como Toxoplasma gondii; bacterias: Mycobacterium
rigidez, posturas distnicas, temblor (21). tuberculoso, Treponema pallidum, Bartonella,
En la forma en meseta, o lentamente Nocardia; y entre los virus destacan los virus
progresiva, el deterioro del desarrollo psicomotor es herpes simple, herpes zoster, citomegalovirus y JC
ms lento, manifestndose por una muy lenta (siglas, en relacin al nombre de primer paciente en
adquisicin de habilidades. Algunos nios despus que fue aislado).
de un periodo variable de EP en meseta, presentan El virus JC de la familia de los poliomavirus
cierta mejora funcional, semejando una se ha identificado como agente etiolgico de la
encefalopata esttica (EE), fenmeno que se ha leucoencefalopata multifocal progresiva, cuadro
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desmielinizante del SNC, que afecta hemisferios endocrinolgicas y metablicas, son algunas de las
cerebrales y cerebelo. La clnica depende de la situaciones implicadas en el desarrollo de un
localizacin de los focos de desmielinizacin, cuadro depresivos. Los sntomas observados
siendo la presentacin tpica un compromiso habitualmente son labilidad emocional, cambios de
cognitivo progresivo y alteraciones visuales en el humor, agitacin e impulsividad. En relacin al
contexto de un paciente con inmunodepresin avance de la enfermedad, se han publicado casos
grave. de psicosis aguda, confusin, agitacin, delirio y
mana (28).
-Enfermedad Cerebrovascular (ECV). Los nios
VIH positivos tienen una mayor prevalencia de ECV Existen alteraciones que muchas veces son
que aquellos nios no infectados. Los mecanismos inadvertidas por los pacientes, entre ellas se
fisiopatolgicos involucrados incluyen un efecto encuentra: la disminucin de las habilidades
directo del virus en las paredes de vasos motoras finas y gruesas, hipotona de extremidades
sanguneos, embolas cardiognicas, y disminucin del coeficiente intelectual, el que
trombocitopenia y vasculitis post infecciosa (24, 25). puede variar desde CI normal limtrofe a retardo
En un estudio que reuni a 426 pacientes mental severo (30).
VIH positivos con edad promedio de 5 aos, se Estudios de laboratorio (electroencefalogra-
evaluaron, a travs de resonancia nuclear ma, potenciales evocados, lquido cefalorraqudeo)
magntica, lesiones compatibles con enfermedad de pacientes VIH con retraso del desarrollo
cerebrovascular, las que fueron encontradas en psicomotor y disfunciones neurolgicas son
2.6% de ellos, la mayora sin correlato clnico (23). habitualmente no especficos o normales (31).
Sin embargo, estudios en autopsias de casos
peditricos han informado de cifras de hasta 25% En cuanto a las neuroimgenes, stas
(26). tienen un importante rol en el estudio de SNC. Los
hallazgos ms frecuentemente encontrados en
-Neoplasias. El tumor maligno ms comn en resonancia nuclear magntica o tomografa axial
nios y adultos VIH positivos es el linfoma no computada son atrofia cerebral en un 45%,
Hodgkin, primario o secundario, del SNC. Debe calcificaciones de ganglios basales 9% y
sospecharse frente a la presencia de dficit alteraciones de sustancia blanca 9% (32).
neurolgico focal, convulsiones y alteraciones del En resonancia magntica cerebral con
estado de conciencia (27). espectroscopa, hay un significativo aumento de
mioinositol y colina, con una disminucin de N-
-Anormalidades del Sistema Nervioso Perifrico. Acetil aspartato de la sustancia blanca y los
Son infrecuentes en nios. La alteracin ms ganglios basales, lo que traduce injuria o muerte
frecuente es la polineuropata axonal distal neuronal. En la sustancia gris no se observan
simtrica, en pacientes con una disminucin del diferencias significativas (33). Los hallazgos
recuento de CD4. Los mecanismos fisiopatolgicos descritos son de especial relevancia dado que
implicados incluyen la participacin de TNF-, IL-1, preceden a las manifestaciones clnicas de
IL-6 producidos por macrfagos infectados que encefalopata o de alteraciones estructurales en
infiltran nervios perifricos y ganglios dorsales. otro tipo de neuroimgenes.
Hasta el momento no hay datos de incidencia de la
polineuropata en la era de la terapia antirretroviral, Tratamiento
reconocindose la asociacin entre estas drogas y
la neuropata perifrica, por lo que es improbable El tratamiento de los pacientes infeccin
que sta disminuya en los prximos aos (28). VIH/SIDA exige la participacin de un equipo
multidisciplinario.
-Los trastornos psiquitricos encontrados con La intervencin que hasta ahora ha
mayor frecuencia son depresin en un 47% y demostrado mejores resultados teraputicos, es el
trastornos de la atencin en 29% (29). uso de frmacos antiretrovirales, los cuales
El curso crnico de la enfermedad, intervienen en el control de la replicacin viral. Se
hospitalizaciones frecuentes, enfermedad o clasifican en inhibidores de la transcriptasa reversa,
fallecimiento de familiares, estigmas sociales de la no inhibidores de la trascriptasa reversa e
infeccin por VIH y la coexistencia de alteraciones inhibidores de la proteasa.
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Tabla 1. Alteraciones neurolgicas asociadas al uso de antiretrovirales

Inhibidores Nuclesidos de la Transcriptasa Reversa


Zidovudine Cefalea, pueden presentar miositis.
Didadosine Neuropata perifrica (dosis dependiente)
Stavudine Cefalea, neuropata perifrica (mayor frecuencia)
Lamivudine Cefalea, neuropata perifrica (mayor frecuencia)
Zalcitabine Cefalea, neuropata perifrica. No se recomienda su uso asociado a
didadosine ya que aumenta el riesgo de neuropata.
Abacavir Cefalea

Inhibidores No Nuclesidos de la Transcriptasa Reversa


Neverapine Cefalea, mialgias y altralgias (ms frecuente). Interacciona con niveles
plasmticos de antiepilpticos y psicotrpicos (monitorizar)
Delavirdine Cefalea, disminuye el metabolismo de algunos frmacos, resultando en un
aumento de concentracin de stos. No recomendado con uso simultneo de
antihistamnicos, sedantes, hipnticos, bloqueadores del calcio y
anfetaminas.
Efavirenz Somnolencia, insomnio, confusin, disminucin de concentracin, amnesia,
agitacin, despersonalizacin, alucinaciones, euforia, (ms frecuente en
adultos).

Inhibidores de Proteasa
Saquinavir Cefalea, parestesias. No se recomienda el uso concomitante con
antihistamnicos, hipnticos-sedantes. Puede disminuir el metabolismo del
frmaco, aumentando su concentracin.
Indinavir Cefalea, vrtigo. No se recomienda el uso concomitante con antihistamnicos
e hipnticos-sedantes.
Ritonavir Cefalea, parestesias.
Kaletra Cefalea. No se recomienda el uso concomitante con antihistamnicos,
hipnticos-sedantes.
Nelfinavir No se recomienda el uso concomitante con antihistamnicos, hipnticos-
sedantes. Puede disminuir el metabolismo del frmaco, aumentando su
concentracin.
Amprenavir Parestesias, inhibidor de citocromo P450 isoenzima CYP3A4, posiblemente
desencadenada por antidepresivos tricclicos.

En el tratamiento de complicaciones En un estudio retrospectivo (34) de 189


neurolgicas se prefiere el uso de inhibidores nios con infeccin vertical se demostr que 14%
nuclesidos de la transcriptasa reversa, de los nios con diagnstico de encefalopata que
especficamente zidovudina y abacavir, ya que iniciaron tratamiento con zidovudina
tienen la propiedad de cruzar la barrera experimentaron mejora en examen neurolgico, el
hematoenceflica, debido a su bajo peso molecular cual aument a 19% con el uso de ms de un
e hidrosolubilidad. Estos frmacos disminuyen la antiretroviral. Otros reportes describen que el uso
carga viral en plasma y lquido cefalorraqudeo. continuo de zidovudina endovenosa por 6 meses en
El inicio precoz de terapia retroviral nios con encefalopata mejorara el CI en 15
disminuye la incidencia de encefalopata en nios puntos (35). Tambin se ha descrito mejora desde
HIV positivo y mejora la sobrevida en aquellos que el punto de vista neurorradiolgico, que constata
ya la presentan. disminucin de la atrofia cerebral, tras 6 meses de
tratamiento intensivo (36).
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En relacin al desarrollo de nuevas En cuanto al uso de drogas, se debe


alternativas teraputicas, destacan aquellos informar sobre el riesgo de infeccin a travs de
orientados al uso de mediadores inflamatorios del drogas inyectables. Debe enfatizarse adems el
dao cerebral, bloqueadores de canales de calcio, riesgo que conlleva el uso de otras drogas, como
antagonistas de receptores NMDA e inhibidores de alcohol, marihuana y cocana, con la infeccin VIH,
citoquinas (18), mecanismos que van dado la mayor exposicin a relaciones sexuales
principalmente orientados a la prevencin del dao poco seguras (39).
tisular. Requieren mayores investigaciones para su
implementacin masiva. Referencias.
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adquieren el virus se encuentran entre los 13 y 24 Ann Neurol 1983; 14:.403-418.
aos (37), por lo tanto ste es el grupo en el cual es 3. Belman A., Ultmann M., Horoupian D., Novick
necesario implementar medidas preventivas B., Spiro A., Rubinstein A., Kurtzberg D., Cone-
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