ADAPTACIONES CELULARES, LESION CELULAR Y MUERTE CELULAR

Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciacin

HIPERPLASIA:
Aumento en el nmero de clulas en un rgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento en el
tamao del mismo.
- Hiperplasia Fisiolgica: Puede ser hormonal (tero grvido, mamas en pubertad o perodo menstrual) o
compensadora (luego de reseccin parcial de hgado o hiperplasia en un rin luego de reseccin del
otro)
- Hiperplasia Patolgica: Puede ser por un estmulo hormonal excesivo (tumores que secretan hormonas y
producen la hiperplasia de la glndula correspondiente) o por aumento de factores de crecimiento (en
tejidos en reparacin)
Mecanismos de hiperplasia: Generalmente se debe a una produccin local aumentada de factores de
crecimiento, de sus receptores o activacin de una determinada va de sealizacin celular. El resultado de
estos procesos es un aumento en la sntesis de factores de trascripcin, que activan muchos genes que
pueden codificar tanto para factores de crecimiento como para protenas reguladoras del ciclo celular. El
aumento en la cantidad de clulas en el tejido es resultado no solo de la divisin del resto de las clulas
maduras del tejido, sino tambin del desarrollo de nuevas clulas a partir de clulasmadre.

HIPERTROFIA:
Aumento del tamao de las clulas, lo que da a lugar a un aumento del tamao del rgano. No hay
aumento en la cantidad de clulas. Los desencadenantes de la hipertrofia son mecnicos (distensin) y
trficos (factores de crecimiento, agentes vasoactivos).
- Hipertrofia Fisiolgica: Puede producirse por un aumento de la demanda funcional del tejido (aumento
del tamao muscular en deportistas) o por aumento en el estimulo hormonal (aumento del tamao del
tero durante el embarazo).
- Hipertrofia Patolgica: Puede ser por aumento anormal de la demanda funcional (hipertrofia del msculo
del VI en HTA, hipertrofia del VD en fetos con estenosis de la arteria pulmonar).
Mecanismos de hipertrofia: Activacin de vas de sealizacin que determinan un aumento en la
trascripcin de genes que codifican para componentes celulares como protenas (ejemplo en el msculo
cardiaco: aumento de sntesis de protenas contrctiles), factores de trascripcin, factores de crecimiento
y agentes vasoactivos.

ATROFIA:
Disminucin en el tamao de la clula por prdida de sustancia celular. Puede culminar en la muerte
celular.
- Atrofia fisiolgica: Es comn durante el principio del desarrollo (estructuras embrionarias). Otro ejemplo
es la atrofia del timo durante el crecimiento.
- Atrofia patolgica: Puede ser local o generalizada. Causas mas comunes de atrofia: por desuso, por
desnervacin, por riego sanguneo disminuido, por nutricin inadecuada, por perdida de estimulo
endocrino, por envejecimiento (atrofia senil) y por presin.
En todos los casos los mecanismos celulares asociados a la atrofia son idnticos, resultando en una
disminucin del tamao celular por reduccin en sus componentes estructurales. La atrofia puede
progresar hasta lesin celular irreversible y muerte celular. Tambin se puede inducir la apoptosis por las
mismas seales que inducen la atrofia.
Mecanismos de atrofia: Probablemente haya un desequilibrio entre la sntesis proteica y la protelisis, con
un aumento neto de esta ltima. La protelisis puede producirse ya sea va lisosomas o va ubicuitina-
proteasomas. En algunos casos pueden existir vacuolas autofgicas, unidas a la cara citoslica de la
membrana celular, que contienen componentes celulares destinados a la digestin enzimtica luego de su
unin a lisosomas. En ocasiones los contenidos de estas vacuolas no logran ser digeridos y persisten
unidos a la membrana en forma de cuerpos residuales. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los
grnulos de lipofucsina, que le dan al rgano atrofiado, cuando estn en cantidades importantes, un
aspecto parduzco (atrofia parda).
METAPLASIA:
Consiste en un cambio reversible mediante el cual un tipo celular adulto (epitelial o mesenquimal) es
reemplazado por otro tipo celular adulto.
La ms frecuente es la metaplasia epitelial de columnar a escamosa en tracto respiratorio de fumadores
como respuesta a la irritacin crnica.
Otro ejemplo es la metaplasia epitelial de escamosa a columnar , como ocurre en el esfago de Barret,
desencadenado por reflujo de jugo gstrico.
La metaplasia de tejido conectivo es la formacin de cartlago, hueso o tejido adiposo en tejidos que
normalmente no los contienen, por ejemplo la formacin de hueso en el msculo (miositis osificante) tras
una fractura sea.
Mecanismos de metaplasia: Es el resultado de la reprogramacin de las clulas madre que existen en los
tejidos normales, o de clulas mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conectivo. Estas
clulas precursoras se diferencian hacia una nueva va, en respuesta a citoquinas, factores de crecimiento
y componentes de la MEC en su entorno.

Lesin y muerte celular: aspectos generales

La lesin celular es el resultado de un estrs celular intenso que sobrepasa los mecanismos de adaptacin
celular, o que es directamente lesivo sin dar lugar a acontecimientos de adaptacin. Puede culminar con la
muerte celular.
- Lesin celular reversible: cambios funcionales y morfolgicos que pueden revertirse si se retira el
estimulo lesivo. Ej: disminucin de fosforilacin oxidativa, deplecin del ATP, hinchazn celular por
desequilibrio osmtico.
- Lesin irreversible y muerte celular: Cambios irreversibles que indefectiblemente llevaran a la clula a la
muerte. Hay dos tipos de muerte celular:
1. NECROSIS: Cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo. Se produce cuando
hay dao intenso y prdida en la continuidad de las membranas. Las enzimas lisosomales pasan al
citoplasma digiriendo los componentes celulares. La necrosis es SIEMPRE un proceso patolgico.
2. APOPTOSIS: Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la clula activa enzimas que
degradan su ADN y las protenas citoplasmticas y nucleares. No hay prdida de integridad de la
membrana plasmtica, y es desencadenado principalmente por estmulos lesivos que daan en el ADN. La
apoptosis puede ser un proceso patolgico, pero tambin forma parte de procesos normales
(embriogenesis).

CAUSAS DE LESION CELULAR- HIPOXIA: deficiencia de oxigeno, que produce lesin disminuyendo la
respiracin aerbica. Puede estar causada por una falta de oxigenacin a nivel pulmonar, intoxicacin con
monxido de carbono (que compite con el oxigeno por la Hb) y, menos frecuentemente, por anemia
grave.
- ISQUEMIA: perdida del riego sanguneo, ya sea por flujo obstaculizado o por obstruccin del drenaje
venoso. Causa deficiencia no solo de oxigeno, sino tambin de nutrientes. Lesiona ms rpido que la
hipoxia.
- AGENTES FISICOS: traumatismos mecnicos, temperaturas extremas, cambios de presin sbitos,
radiacin, descarga elctrica.
- AGENTES QUIMICOS Y FARMACOS: por ejemplo el oxigeno en concentraciones muy altas, la sal tambin
en altas concentraciones, o venenos. Algunos frmacos en concentraciones muy elevadas pueden causar
lesin celular, como el paracetamol, que en casos de intoxicacin con el mismo produce necrosis papilar
renal y heptica.
- AGENTES INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos y parsitos.
- REACCIONES INMUNOLOGICAS: reaccin anafilctica, reacciones autoinmunes, etc.
- TRASTORNOS GENETICOS
- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES

Mecanismos de lesin celular

La respuesta celular a diferentes estmulos lesivos depende del tipo de lesin, su duracin e intensidad. A
su vez, las consecuencias de la lesin dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la clula.
Las dianas ms importantes de los estmulos lesivos son:
- Respiracin celular aerbica --> sntesis de ATP
- Integridad de membranas celulares
- Sntesis de protenas
- Citoesqueleto
- Integridad del genoma y del aparato gentico

DEPLECION DE ATP
La sntesis disminuida de ATP y su deplecin se asocian frecuentemente a lesiones hipoxicas y/o qumicas
(toxicas).
Al disminuir el oxigeno disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. As tambin se detiene la
fosforilacin oxidativa y la sntesis de ATP. La ausencia de ATP disponible trae como consecuencia:
- disminucin de la Na+/K+ ATPasa --> acumulacin de Na+ y Ca++ intracelular --> entrada de agua a la
clula --> tumefaccin celular y dilatacin del retculo endoplasmico.
- Aumento de la gluclisis anaerbica --> acumulacin de acido lctico y fosfatos inorgnicos (por
hidrlisis de ATP) --> disminucin del pH celular --> disminucin de la actividad de muchas enzimas
celulares.
- Falla la bomba de Ca++ --> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y salida de Ca++ desde el
RE --> estimulacin de las enzimas Ca++ - calmodulina dependientes.
- Desprendimiento de ribosomas del REG --> reduccin de la sntesis de protenas y plegamiento errneo
de las protenas desplegadas.

DAO MITOCONDRIAL:
Las mitocondrias pueden lesionarse por:
- Aumento del Ca++ intracelular
- Estrs oxidativo
- Degradacin de fosfolipidos por PLA2 y esfingomielina
- Productos de degradacin de lpidos como cidos grasos libres y ceramida.
El dao mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transicin a la permeabilidad mitocondrial , en
la MMI. Este cambio es reversible en los primeros estadios pero se hace permanente si el estimulo lesivo
continua. Al aumentar la permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+ (fuerza protn motriz) y se
detiene la fosforilacin oxidativa. Tambin se produce la liberacin de molculas de Citocromo c al citosol,
lo que desencadena la apoptosis de la clula.

PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO

El aumento de la concentracin de Ca++ citosolico produce la activacin de enzimas dependientes de
calcio-calmodulina como:
- ATPasas, que producen una mayor deplecin del ATP
- Fosfolipasas, que degradan fosfolipidos daando las membranas
- Proteasas, que daan tanto membranas como citoesqueleto
- Endonucleasas, que daan la cromatina

ESTRS OXIDATIVO:
Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los que los depuran. Los
RL pueden iniciarse por:
- Absorcin de radiacin
- Metabolismo enzimtico de agentes qumicos o frmacos
- Reacciones redox de procesos normales
- Metales de transicin (como el Fe++ en reaccin de Fenton)
- Produccin de ON que puede actuar como RL
Los efectos de los RL en la clula son:
- Peroxidacion de lpidos de membrana con formacin de lipofucsina
- Modificacin oxidativa de protenas
- Lesiones en el ADN

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA:

Causados por la disminucin del ATP y activacin de fosfolipasas dependientes de Ca++ , as como por
ciertas toxinas bacterianas, protenas vricas, complemento y agentes fsicos y qumicos.
Los mecanismos que contribuyen al dao de la membrana son:
- Disfuncin mitocondrial --> disminucin de sntesis de fosfolipidos
- Perdida de fosfolipidos por accin enzimtica
- Anormalidades del citoesqueleto
- Especies reactivas del oxigeno
- Productos de descomposicin de lpidos con accin detergente

El dao en la MMI y el dao en la membrana plasmtica son responsables del desequilibrio osmtico de la
clula. Esto produce no solo la entrada de distintos iones sino tambin la prdida de componentes
esenciales de la clula como enzimas, protenas estructurales y dems compuestos. Adems, la lesin de
las membranas de los lisosomas produce la liberacin de las enzimas lisosomales al citoplasma. Estas
enzimas tienen accin ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La activacin
de estas enzimas da lugar a la digestin enzimtica de los componentes celulares y finalmente la clula
muere por necrosis.

Lesin celular reversible e irreversible

Todos los defectos recin comentados son reversibles si se retira el estimulo que los produce, pero hasta
cierto punto. La lesin persistente o excesiva hace que las clulas traspasen el umbral hacia la lesin
irreversible. Esto se asocia con un gran dao en todas las membranas, hinchazn de los lisosomas y
vacuolizacion de las mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP.
Dos fenmenos caracterizan la lesin celular irreversible: uno es la incapacidad de revertir la disfuncin
mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos trastornos en la funcin de membrana.

Morfologa de la lesin y necrosis celulares

Existe un periodo de tiempo entre el estrs y los cambios morfolgicos producidos por este. Las
manifestaciones morfolgicas de la necrosis tardan mas en desarrollarse que las del dao reversible. Por
ejemplo, la tumefaccin celular (reversible) puede ocurrir en algunos minutos. Sin embargo, los cambios
producidos por lesin irreversible en miocardio no se ven hasta las 4 a 12 hs tras la isquemia total,
aunque realmente existe la lesin entre los 20 y 60 min.

LESION REVERSIBLE:
Hay dos patrones de lesin celular reversible:
- Tumefaccin celular: se da cuando la clula no puede mantener la homeostasis hidroelectroltica por
prdida de la funcin de bombas en membrana. Es la primera manifestacin de casi todas las formas de
lesin celular. Macroscpicamente se ve solo cuando afecta a muchas de las clulas del rgano, y produce
palidez, turgencia y aumento de peso del rgano. Microscpicamente se ven vacuolas citoplasmticas
claras (segmentos distendidos y desprendidos del RE)
- Cambio graso: Ocurre en la lesin hipoxica y distintas formas de lesin toxica y metablica. Se
manifiesta como pequeas o grandes vacuolas citoplasmticas cargadas de lpidos. Este tipo de cambio
afecta principalmente a rganos implicados en el metabolismo de lpidos (hgado y corazn).

Los cambios estructurales de la lesin reversible incluyen:

- Alteraciones de la membrana plasmtica: protusiones, borrado y distorsin de microvellosidades,
creacin de figuras de mielina y aflojamiento de las uniones intercelulares.
- Cambios mitocondriales: hinchazn y aparicin de densidades amorfas ricas en fosfolipidos.
- Dilatacin del RE: con desprendimiento y degradacin de polisomas.
- Alteraciones nucleares: con desagregacin de elementos granulares y fibrilares.

NECROSIS:
Cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo, producidos por accin enzimtica.
Si las enzimas son enzimas lisosomales de la misma clula lesionada el proceso se denomina AUTOLISIS,
y ocurre en tejido fuera de un contexto vivo (por ejemplo, si una muestra de biopsia se deja sin fijar esta
sufrir autolisis). Casi siempre en la necrosis el dao enzimtico es producido por enzimas liberadas por
leucocitos o por agentes infecciosos (toxinas). Las clulas necrticas pierden la integridad de la
membrana, por lo que sus contenidos se liberan causando lesin en los tejidos circundantes
(inflamacin).
Las clulas necrticas presentan:
- Aumento de la eosinofilia: por perdida de la basofilia aportada por el ARN citoplasmtico y por la alta
unin de la eosina a protenas desnaturalizadas en citoplasma.
- Apariencia homognea: por perdida del glucgeno
- Citoplasma vacuolado: por digestin de organelas citoplasmticas.
- Discontinuidad de membrana, dilatacin de mitocondrias y figuras de mielina intracitoplasmaticas.
- Cambios nucleares, en tres patrones:
a) Cariolisis: desvanecimiento de la basofilia de cromatina (por ADNasas)
b) Picnosis: encogimiento nuclear y aumento de la basofilia por condensacin del ADN.
c) Cariorrexis: los ncleos picnticos o parcialmente picnticos sufren fragmentacin hasta (luego de 1-2
das) desaparecer por completo.
Las clulas muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas denominadas figuras de
mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras clulas o degradadas a cidos grasos, que se
calcifican y forman jabones de calcio.
Patrones morfolgicos de necrosis:
- NECROSIS DE COAGULACION: el patrn primario es la desnaturalizacin de protenas. Implica la
conservacin del contorno bsico de la clula coagulada. Se presume que el descenso del pH (causado por
la lesin) no solo desnaturaliza proteinas estructurales sino tambin enzimas, evitando la digestin celular.
Es caracterstica de muerte hipoxica en todos los tejidos, excepto en cerebro.
- NECROSIS POR LICUEFACCION: se da por digestin enzimtica dominante. Caracterstica de infecciones
bacterianas focales y de muerte hipoxica en cerebro. Se digieren por completo las clulas muertas. El
tejido se transforma en lquido viscoso. Si el proceso comenz con inflamacin aguda, este lquido se
denomina pus.
- NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por coagulacin (necrosis de coagulacin + bacterias),
se da en focos de infeccin tuberculosa. Al microscopio ptico se ven residuos granulares amorfos
compuestos por clulas fragmentadas, coaguladas y residuos granulares (detritus celulares) rodeados por
un reborde inflamatorio definido (granuloma). La arquitectura tisular esta totalmente alterada.
- NECROSIS GRASA: en reas de destruccin grasa por accin de lipasas activas liberadas, generalmente
en pncreas y en cavidad peritoneal. Ocurre en la pancreatitis aguda, en donde hay liberacin de las
enzimas pancreticas activadas, que licuan la membrana de clulas adiposas y degradan TAG, con
liberacin de AG libres. Estos se combinan con calcio produciendo saponificacin de la grasa (jabones de
calcio, visibles macroscpicamente). Microscpicamente esto se ve como focos de clulas grasas
necrticas con contornos borrosos, con depsitos basofilos de calcio, y rodeadas de reaccin inflamatoria.

Ejemplos de lesin y necrosis celulares

LESION ISQUEMICA E HIPOXICA:

Es el tipo mas frecuente de lesin celular.
- HIPOXIA: disminucin de la disponibilidad de oxigeno por cualquier causa (baja [Hb], baja sat Hb). La
produccin de energa puede continuar por la va de la gluclisis anaerbica.
- ISQUEMIA: disminucin del riego sanguneo (por obstruccin arterial, disminucin brusca de la PA,
hemorragia, obstruccin del drenaje venoso). Como se compromete el suministro de sustratos para la
gluclisis, una vez que estos se consumen se detiene la generacin de energa.
LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION:
A veces, cuando el riego se restaura en clulas que previamente estuvieron en isquemia pero no han
muerto, la lesin se exacerba paradjicamente y se acelera, producindose la perdida de clulas adems
de las que estn irreversiblemente daadas. La muerte celular se produce tanto por necrosis como por
apoptosis. Los mecanismos por los que esto sucede son los siguientes:
- Generacin aumentada de radicales libres por la reoxigenacion: ya sea por reduccin incompleta de
oxigeno por mitocondrias daadas o por daos en sistemas antioxidantes.
- Especies reactivas del oxigeno pueden favorecer el cambio de permeabilidad de membrana mitocondrial.
- Activacin de la va del complemento: durante la isquemia se pegan molculas de IgM a componentes
necrticos, y durante la reperfusin las protenas del complemento se unen a estas IgM produciendo lesin
e inflamacin.

LESION QUIMICA:
Los agentes qumicos producen dao por dos mecanismos:
- Directamente, combinndose con algn componente celular critico (Ej.: cianuro unido a citocromo
oxidasa)
- Indirectamente, por transformacin a metabolitos txicos mediante reacciones catalizadas por enzimas
como el Cit p450 (Ej.: el paracetamol metabolizado por Cit p450 se transforma en NABQ, que es toxico y
se metaboliza interactuando con GSSH. Si se agota el GSSH y el NABQ se acumula produciendo dao
heptico).

Apoptosis

Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la clula destinada a morir activa enzimas que
degradan su ADN y las protenas citoplasmticas y nucleares. La membrana permanece intacta pero
cambia su composicin para ser reconocida por los fagocitos. Al no escaparse los contenidos intracelulares
no produce inflamacin.

CAUSAS DE APOPTOSIS:
Puede ocurrir en condiciones fisiolgicas (durante la embriognesis, involucin de tejidos por cese de
estmulo hormonal, muerte de clulas que ya cumplieron su funcion, eliminacion de linfocitos
autorreactivos, muerte celular inducida por LT CD8 citotxicos) o en condiciones patolgicas (muerte
celular por estmulos lesivos, lesion celular por virus, atrofia patolgica de tejidos)
MORFOLOGIA:
- Encogimiento celular, citoplasma denso
- Condensacin de la cromatina perifricamente, debajo de la membrana nuclear
- Formacin de protusiones citoplasmticas que al sufrir fragmentacion forman los cuerpos apoptticos
- Fagocitosis de cuerpos apoptticos por macrfagos y digestin en sus lisosomas.
Las celulas adyacentes migran para ocupar el lugar de la celula apoptotica. La apoptosis generalmente
afecta aclulas aisladas o a pequeas agrupaciones celulares, y siempre se mantiene la continuidad de la
membrana plasmtica.

CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS DE LA APOPTOSIS:- Escicin protica: hidrlisis de protenas

implicadas en la activacin de las caspasas.
- Fragmentacin de ADN: en fragmentos pequeos, que luego son atacados por endonucleasas que
realizan escicin internucleosomal, formando fragmentos de 180 a 200 pares de bases.
- Reconocimiento fagoctico: expresin de fosfatidil-serina en la cara externa de la membrana plasmtica.

APOPTOSIS
1. FASE DE INICIACION:
-Va Extrnseca (iniciada por receptor): interviene el receptor de muerte celular en superficie celular. Este
receptor tiene un dominio citoplasmtico implicado en la interaccin protena-protena, llamado dominio de
muerte. Ej. Receptor Fas (CD95).
Cuando FasL se une a 3 o mas receptores Fas (uniones cruzadas) los dominios de muerte de estos
receptores forman un sitio de union para una proteina adaptadora que tambien tiene un dominio de
muerte denominado FADD. El FADD se une a su vez a una forma inactiva de la proteina Caspasa 10 (u 8)
que realiza una escicion autocatalitica activandose y activando a otras caspasas tambien por clivaje. Asi se
produce una cascada de activacion de caspasas que median la fase de ejecucion.
-Via Intrinseca (mitocondrial): se da por aumento en la permeabilidad de la MMI con liberacion al
citoplasma de moleculas pro-apoptoticas. Estas moleculas son de la familia de proteinas Bcl-2 (las
principales son Bcl-2 y Bcl-x). Estas proteinas, cuya sintesis es estimulada por factores de crecimiento,
residen normalmente en las membranas mitocondriales y en el citoplasma. En estado de stress, estas
proteinas se pierden de la MM y son reemplazadas por otras moleculas de la misma familia, pero que son
pro-apoptoticas (Bak y Bax).
Al disminuir los niveles de Bcl-2 y Bcl-x en MMI, su permeabilidad aumenta y se escapa citocromo c. Este
en el citosol se une a la proteina APAF 1, y el complejo citocromo c APAF1 activa a la caspasa 9.

2. FASE DE EJECUCION:
Mediada por la cascada proteolitica por caspasas. Estas existen como pro-enzimas en citosol, y se activan
por la fase de iniciacion. No solo pueden clivarse unas a otras, sino que tambien autocataliticamente. Las
caspasas escinden el citoesqueleto y la matriz nuclear y escinden un inhibidor de una ADNasa
citoplasmatica, que se activa y escinde el ADN (escicion internucleosomal).

3. ELIMINACION DE CELULAS MUERTAS:

- Secrecion de factores solubles por celulas apoptoticas que reclutan fagocitos
- Expresion en membrana de moleculas que facilitan el reconocimiento por fagocitos (fosfatidil-serina).

Respuestas subcelulares a la lesion

CATABOLISMO LISOSOMAL:- Heterofagia: digestion lisosomal de material ingerido de la MEC. Es

frecuente en fagocitos profecionales (neutrofilos y macrofagos).
- Autofagia: digestion lisosomal de los propios componentes de la celula. Las organelas y porciones del
citosol son secuestradas en el citoplasma en una vacuola autofagica, formada por regiones del RER libre
de ribosomas. Luego la vacuola se une a un lisosoma para formar un autofagosoma. La autofagia es
frecuente en eliminacion de organelas viejas o daadas y en remodelacion celular para la diferenciacion.
Esta pronunciada en celulas atroficas.
Las enzimas lisosomales pueden degradar la mayoria de las celulas e HdC, pero hay algunos lipidos que
no. Los lisosomas con residuos no digeridos pueden quedar dentro de la celula como cuerpos residuales o
pueden expulsarse. Los granulos de lipofucsina derivan de la peroxidacion de lipidos intracelular.

HIPERTROFIA DEL REL:

El REL esta implicado en el metabolismo de distintos productos quimicos. Las celulas expuestas a estos
productos muestran hipertrofia del REL.

ALTERACIONES MITOCONDRIALES:
En algunas patologias, las mitocondrias pueden estar aumentadas o disminuidas en tamao o en cantidad
(Ej. Disminucion del tamao mitocondrial en celulas atroficas).

ANOMALIAS CITOESQUELETICAS:
Pueden producir: defectos en la locomocion celular, en la funcion celular, en movimientos intracelulares de
organelas y/o acumulacion intracelular de elementos fibrilares.

Acumulos intracelulares
Tipos de sustancias acumuladas: componentes celulares normales, componentes anormales o pigmentos.
Los procesos que dan lugar a acumulacion intracelular anormal pueden ser:
- Una sustancia endogena normal producida a un ritmo normal o aumentado pero el metabolismo es
inadecuado para eliminarla (ej. Higado graso)
- Una sustancia endogena normal o anormal se acumula por defectos geneticos o adquiridos en el
metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecion.
- Una sustancia exogena anormal se deposita y acumula por ausencia en la celula de la maquinaria
necesaria para degradarla y/o transportarla a otro lugar.

LIPIDOS:
1. CAMBIO GRASO (ESTEATOSIS): acumulos anormales de TAG en celulas parenquimatosas.
Generalmente se ve en higado, pero tambien en corazon, musculo y rion.
Causas: toxinas, hipoxia, malnutricion proteica, DBT, anoxia. Puede ser el resultado de defectos en
cuaquiera de los eventos desde la entrada del AGL al higado hasta la salida de las lipoproteinas.
MORFOLOGIA: vacuolas claras dentro de las celulas. Tecnicas especiales para diferenciarlas de vacuolas
con agua: sudan (tie grasas de rojo). En higado graso, el organo se agranda y se hace amarillo. La
degeneracion grasa empieza con desarrollo de vacuolas (liposomas) ligadas a la membrana del RE. Al
crecer se fusionan formando grandes gotas que desplazan al nucleo.
2. COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL: se ve en procesos como:
- Ateroesclerosis
- Xantomas: acumulacion intracelular en macrofagos, formando celulas espumosas que se acumulan en
grupos en tejido coectivo subepitelial de la piel y en tendones, formando tumores.
- Inflamacion y necrosis
- Colesterolosis
- Enfermedad de Niemman-Pick tipo C: acumulacion de colesterol en terminales axonicas.

PROTEINAS:
Gotitas eosinofilicas, vacuolas o agrupados en citoplasma. Tambien pueden acumularse en MEC.
Causas: - Gotitas de reabsorcion en tubulos renales, que se ven en patologias con proteinuria. Se ven
como gotitas hialinas en citoplasma.
- Sintesis en exceso de proteinas secretoras normales. El REG se distiende produciendo inclusiones
eorisofilicas llamadas cuerpos de Russell.
- Defectos en plegamiento pueden producir defectos en transporte y secrecion, estrs del RE y agregacion
de proteinas anormales.

CAMBIO HIALINO

GLUCOGENO:
Se ve en pacientes con anomalias en metabolismo de HdC. Las masas de glugogeno se ven como vacuolas
claras en el citoplasma.

PIGMENTOS:
- Exogenos: el mas frecuente es el carbon. Al inhalarse, es fagocitado por macrofagos alveolares y
transportado a linfaticos regionales. Esta acumulacion ennegrece los pulmones (antracosis) y los ganglios
afectados. Otro ej: tatuajes.
- Endogenos: La lipofucsina es resultado de la peroxidacion de lipidos. Es insoluble. Delata la lesion por
RL. No es lesiva. Otro pigmento endogeno es la hemosiderina, que deriva de la Hb. Es color amarillo-
dorado. Es la forma de almacenamiento de hierro en las celulas. El hierro se une a apoferritina y forma
ferritina. Si hay exceso de hierro, la ferritina forma granulos de hemosiderina.
Hemosiderosis: deposito de hemosiderina en muchos organos y tejidos por sobrecarga de hierro. Se da en
aumento de la absorcion intestinal de hierro, anemias hemoliticas y transfusiones.

Calcificacin patolgica

Es un deposito anormal de Ca en tejidos, junto con Mg, Fe y otras sales en menor cantidad.

CALCIFICACION DISTROFICA: se ve en zonas de necrosis. Consiste en formacion de minerla de fosfato

calcico cristalino en forma de apatita. Se produce en dos fases:
- Iniciacion: en espacio IC se inicia en mitocondrias de celulas muertas o en vias de muerte que acumulan
Ca. En espacio EC comienza en fosfolipidos que se encuentran en vesiculas ligadas a la membrana que
derivan de celulas degeneradas. Ej: Ateromas calcificados.

CALCIFICACION METASTASICA: puede ocurrir en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia. Afecta
principalmente a tejidos intersticiales de mucosa gastrica, rion, pulmones, arterias sistemicas y venas
pulmonares. Todos estos tejidos pierden acido--> formacion de un compartimiento alcalino que favorece el
deposito de Ca.
Hay 4 causas principales:
- Hiperparatiroidismo (aumento de resorcion osea)
- Destruccion de tejido oseo
- Trastornos relacionados con vitamina D
- Insuficiencia renal (retencion de fosfato --> hiperparatiroidismo secundario)

Capitulo 2

Inflamacin aguda

La inflamacin aguda es una respuesta rpida ante un agente agresor que sirve para liberar
mediadores de respuesta del husped. Comprende tres componentes mayores:

Alteraciones en el calibre vascular que aumentan el flujo sanguneo.

Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que protenas plasmticas y

leucocitos abandonen la circulacin.

Migracin, acumulacin y activacin de leucocitos en el foco de la lesin.

Un exudado es un lquido extravascular inflamatorio que tiene una elevada concentracin de

protenas plasmticas y leucocitos, donde est implicada una alteracin en la permeabilidad normal
de los vasos sanguneos en el rea de lesin. Un trasudado es un lquido con bajo contenido de
protenas que sucede como un desequilibrio osmtico e hidrosttico a travs de la pared del vaso.

El edema es la acumulacin de lquido plasmtico en el espacio intersticial, sea exudado o

trasudado, mientras que el pus es un lquido exudado que contiene clulas muertas, microbios y
leucocitos.

Las reacciones de inflamacin aguda pueden suscitarse por infecciones microbianas, traumatismos,
agentes fsicos y qumicos, necrosis tisular, reacciones de hipersensibilidad y cuerpos extraos.

Cambios vasculares

Los cambios vasculares ocurren en el siguiente orden: ocurre una vasodilatacin inducida por varios
mediadores qumicos que actan sobre el msculo liso vascular, abrindose nuevos lechos
capilares, aumentando el flujo sanguneo local y provocando un eritema y calor. Luego aumenta la
permeabilidad de los vasos permitiendo derrame de exudado en el intersticio. Despus hay una
concentracin de glbulos rojos y aumento de la viscosidad sangunea, haciendo el flujo ms lento y
provocando estasis; conforme aparezca sta, los leucocitos irn marginndose a lo largo del
endotelio para su posterior migracin al espacio extravascular.

La prdida de protenas del plasma recude la presin osmtica intravascular y aumenta la presin
osmtica extravascular, adems de un aumento de la presin hidrosttica debido al aumento del flujo
vascular, con lo que aumenta la salida de lquido y se forma edema.

Existen algunos mecanismos por los que el endotelio se hace permeable a la inflamacin:

Formacin de hiatos endoteliales en vnulas, debido a que stas tienen una mayor densidad
de receptores para mediadores qumicos en sus clulas endoteliales. La unin mediador-
receptor desencadena una sealizacin intracelular que fosforila protenas contrctiles y
genera contraccin de clulas endoteliales con la ulterior separacin de espacios
interendoteliales. TNF e IL-1 aumentan la permeabilidad vascular pero con una duracin
mayor al de la histamina.

Lesin endotelial directa, donde existe un dao endotelial directo por parte del estmulo
agresor, empezando la extravasacin despus de la lesin.

Extravasacin prolongada retardada, refirindose a un aumento en la permeabilidad del vaso

resultado del efecto directo del agresor, dando lugar a un efecto retardado a la clula
endotelial o por efecto de citocinas.

Lesin endotelial mediada por leucocitos, una vez que stos se adhieren al endotelio, pueden
segregar oxgeno txico y otros materiales nocivos que causan lesin y/o desprendimiento
endotelial, aumentando la permeabilidad.

Aumento de transcitosis, que ocurre generalmente por canales en la clula endotelial, que son
activados y aumentados en nmero por VEGF y otros mediadores.

Extravasacin de nuevos vasos sanguneos, donde durante la angiognesis de nuevos vasos,

mientras no madure la clula endotelial existir una permeabilidad constante mediada por
VEGF, habr mayor nmero de receptores para mediadores que tendrn el mismo efecto, que
consecuentemente sern responsables del edema en las fases iniciales de la curacin.

Acontecimientos celulares: extravasacin de leucocitos y fagocitosis

La secuencia que siguen los leucocitos para llegar al tejido intersticial es la siguiente:

En la luz hay una marginacin, rodadura leucocitaria y adhesin con las clulas endoteliales.

Diapdesis.

Migracin a zona de lesin mediante quimiotaxis.

En estado de estasis, las condiciones hemodinmicas cambian y los eritrocitos circulando en la parte
central de la luz hacen que los leucocitos se posicionen en la periferia vascular, y el mismo flujo lento
aumenta el nmero de clulas leucocitarias en esta posicin, proceso denominado marginacin.
Despus los leucocitos ruedan sobre las clulas endoteliales, proceso denominado rodadurahasta
que se detienen en un punto especfico, pasando a una pavimentacin transitoria del endotelio por
parte de leucocitos, hasta que stos finalmente insertan seudpodos en uniones interendoteliales, se
interponen entre endotelio y MB y atraviesan esta segregando colagenasas para despus ubicarse
en el espacio intersticial.

Adhesin y transmigracin del leucocito

La adhesin y transmigracin de leucocitos estn reguladas por unin de las molculas

complementarias de adhesin entre endotelio y leucocitos. Los receptores de adhesin pertenecen
a: 1) familias de inmunoglobulinas, 2) selectinas, 3) integrinas y 4) grucoprotenas de tipo mucina.

1. Las selectinas son una familia de protenas que son transmembrana con una amina terminal
relacionada con protenas fijadoras de hidratos de carbono, lectina tipo C. La fijacin de
selectinas a sus ligandos es rpida y de velocidad rpida de separacin debido a su baja
afinidad, lo que provoca el fenmeno de rodadura.

2. Las inmunoglobulinas incluyen las ICAM y VCAM, que fungen como ligandos para las
integrinas que se encuentran en leucocitos.

3. Las integrinas son glucoprotenas heterodimricas transmebrana con doble cadena, se unen a
ligando en clulas endoteliales, leucocitos y MEC.

4. Glucoprotenas de tipo mucina, destacando heparn sulfato, sirven como ligandos para
molculas de adhesin leucocitaria CD44.

El reclutamiento de leucocitos en el sitio de la infeccin y lesin involucra varios pasos:

Primero, los mediadores qumicos, sea histamina, PAF, entre otros, estimulan la redistribucin de
selectina P desde los cuerpos de Weibel-Palade a la superficie celular de la clula endotelial. A la
vez, los macrfagos tisulares responden al agente agresor segregando citocinas, en especial TNF,
IL-1 y quimiocinas. TNF e IL-1 actan sobre clulas endoteliales de vnulas poscapilares para,
despus de 1-2 horas, se exprese selectina E. Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de
carbono que se fijan a estas selectinas, pero al ser una interaccin de baja afinidad, provoca el
fenmeno de rodadura a lo largo de la superficie endotelial.

TNF e IL-1 inducen la expresin endotelial de ligandos para integrinas, VCAM e ICAM. Los
leucocitos expresan estas integrinas en estado de baja afinidad, pero las quimiocinas que se haban
producido en el sitio de la lesin entran al vaso sanguneo, se unen al heparn sulfato de la clula
endotelial, actan sobre los leucocitos rodadores y los activan, y como consecuencia se convierten
las integrinas VLA-4 y LFA-1 a un estado de afinidad. La combinacin de la expresin inducida de
ligandos de integrina en el endotelio y activacin de integrinas en el leucocito provoca una unin
firme, mediada por integrinas de los leucocitos al endotelio en el sitio de la infeccin.

Despus, las quimiocinas actan sobre leucocitos adherentes y estimulan a las clulas para migrar a
travs de los espacios interendoteliales hacia el sitio de la infeccin. PECAM es una importante
molcula de la familia de inmunoglobulinas implicada en la migracin de los leucocitos.

Ya estando en el tejido conectivo, los leucocitos son capaces de unirse a la MEC por integrinas B2 y
CD44, unindose a las protenas de la matriz.

En la mayora de las formas de inflamacin predominan los neutrfilos en el infiltrado inflamatorio,

seguido de los monolitos. La razn es el elevado nmero de los primeros en el torrente sanguneo,
pero su corta duracin en el sitio de la lesin es debido a que apoptosan despus de 24-48 horas.

Quimiotaxis

La quimiotaxis es una locomocin orientada por un gradiente de concentracin qumico. Las

sustancias exgenas como toxinas microbianas y las endgenas, como C5a, LTB4 y algunas
citocinas, pueden fungir como quimioatrayentes.

Los agentes quimiotcticos se unen a receptores de protenas G en la superficie de los leucocitos;

despus las seales activan varias molculas efectoras, principalmente fosfolipasa C y fosfoinositol-
3-cinasa. stas actan sobre los fosfolpidos de inositol de membrana para producir segundos
mensajeros lipdicos que aumentan el calcio citoslico y activan GTPasas que inducen la
polimerizacin de la actina, aumentando cantidades de sta en el borde conductor de la clula, el
leucocito se mueve extendiendo filpodos que tiran de la parte de atrs de la clula en la direccin
en que se extiende. Protenas como filamina y calmodulina interactan con la actina y la miosina en
el filpodo para producir la contraccin.

Activacin de leucocitos

La activacin es el resultado de varas vas de seales que se desencadenan en el leucocito, dando

lugar a un aumento de Ca++ citoslico y activacin de enzimas como proteincinasa C y fosfolipasa
A2. Las respuestas funcionales inducidas por su activacin incluyen:

Produccin de metabolitos de cido araquidnico de los fosfolpidos.

Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales, activacin del estallido oxidativo.

Secrecin de citocinas que amplifican y regulan la respuesta inflamatoria.

 Modulacin de molculas de adhesin del leucocito.

Los leucocitos expresan numerosos receptores relacionados con su activacin:

Receptores tipo Toll, que desempean papeles esenciales en las respuestas celulares al LPS
bacteriano, nucletidos no metilados ubicados en las bacterias. Funcionan por cinasas
asociadas al receptor para estimular la produccin de sustancias microbicidas y citocinas en
los leucocitos.

Receptores de protenas G transmembrana, que reconocen microbios y algunos mediadores

en respuestas a infecciones, son especficos para distingos ligandos, residuos N-
formilmetionil, quimiocinas, productos quimiotcticos de fragmentacin del complemento y
mediadores lipdicos de la inflamacin. Dado que todas las protenas bacterianas y algunas de
mamferos en las mitocondrias se inician con N-formil-metionina, este receptor permite a los
neutrfilos detectar y responder a protenas bacterianas. La unin de ligandos a protenas G
induce la migracin de las clulas desde la sangre a travs del endotelio y la produccin de
sustancias microbicidas por la activacin del estallido respiratorio. La ocupacin del endotelio
por el ligando da lugar a un recambio de GTP por GDP. La forma de protena G unida a GTP
activa enzimas celulares que funcionan degradando los fosfolpidos de inositol, aumentando el
calcio intracelular y activando la proteincinasa C; tambin aumentan la motilidad celular.

Los fagotitos expresan receptores para citocinas, la ms importante IFN gamma se secreta
por NK.

Receptores para opsoninas que favorecen la fagocitosis de microbios revestidos con

protenas revestidas. Las opsoninas que marcan a los microbios incluyen anticuerpos, lectinas
y protenas del complemento. Uno de los mecanismos ms importantes para opsonizar
partculas es el revestimiento de las mismas con anticuerpos IgG.

Fagocitosis

La fagocitosis implica tres pasos distintos:

Reconocimiento y unin. La fagocitosis de microbios y clulas muertas se inicia por el

reconocimiento de las partculas por receptores. Los receptores de manosa y limpiadores son
importantes y actan fijando e ingiriendo microbios. El receptor de manosa del macrfago reconoce
microbios y no clulas del husped al fijar residuos terminales de manosa y mucosa de
glucoprotenas y glucolpidos ajenos al humano. Los receptores limpiadores se unen a una
diversidad de microbios y de LDL modificadas. La eficacia de la fagocitosis se potencia cuando los
microbios estn opsonizados por protenas especficas para los cuales los fagotitos expresan
receptores de alta afinidad.

Interiorizacin. La unin de una partcula a los receptores del leucocito fagoctico inicia el proceso
de fagocitosis activa la partcula. En la interiorizaciones, los seudpodos fluyen alrededor de la
partcula que se va a interiorizar, dando lugar a un encerramiento completo de la partcula dentro del
fagosoma creado por la membrana plasmtica de la clula. La membrana luego se funde con el
grnulo lisosomal; a la par, el neutrfilo y el monolito se desgranulan progresivamente. La fagocitosis
depende de la polimerizacin de filamentos de actina.

Muerte y degradacin. La muerte ocurre despus de la activacin de los fagocitos. La muerte de

microbios se acompaa de mecanismos dependientes de oxgeno. La generacin de oxgeno
reactivos se debe a la activacin rpida de una NADPH oxidasa que oxida NADPH reduciendo el
oxgeno a un anin superxido, despus transformndose a perxido de hidrgeno. ste puede
reducirse despus al radical hidroxilo reactivo.

Los intermediarios de oxgeno reactivos se producen dentro del lisosoma, donde las sustancias
ingeridas son secretadas y las organelas de la propia clula estn protegidas frente a efectos
dainos del ROI.

El perxido de hidrgeno, al no ser capaz de destruir al microbio, requiere la accin de la

mieloperoxidasa, que en presencia de un haluro lo convierte en hipoclorito. Este ltimo destruye los
microbios por halogenacin o por peroxidacin de lpidos. El sistema perxido de hidrgeno-
mieloperoxidasa-haluro es el sistema bactericida ms eficaz de los neutrfilos. La muerte bacteriana
tambin puede ocurrir por mecanismos independientes de oxgeno, a travs de la protena
bactericida de aumento de permeabilidad asociada a un grnulo que produce la activacin de la
fosfolipasa, degradacin de fosfolpidos y aumento de permeabilidad en la membrana externa de los
microorganismos, adems de lisozima y lactoferrina.

Liberacin de productos del leucocito y lesin tisular inducida por leucocito

Los leucocitos liberan productos microbicidas en el EEC durante la activacin y fagocitosis, como
enzimas lisosomales, oxgeno reactivo, cido araquidnico, capaces de producir lesin endotelial y
dao tisular.

Tras la fagocitosis, los neutrfilos rpidamente sufren muerte celular apopttica y son ingeridos por
los macrfagos.

Defectos en la funcin de los leucocitos

Defectos en la adhesin de leucocitos.

Defectos en la funcin del fagolisosoma, donde se encuentra el Sndrome de Chdiak-

Higashi, caracterizado por neutropenia, desgranulacin defectuosa y muerte microbiana
ralentizada.

Defectos en la actividad microbicida, destacando la enfermedad granulomatosa crnica que

hace que los pacientes sean susceptibles a la infeccin bacteriana recurrente.
 Supresin de la mdula sea, que da lugar a una produccin disminuida de leucocitos.

Terminacin de la respuesta inflamatoria aguda

La inflamacin disminuye porque los mediadores de la inflamacin tienen semividas cortas, se

degradan despus de que se liberan y se producen en rpidos estallidos. Segn se desarrolla la
inflamacin, el proceso tambin desencadena una variedad seales de parada que sirven para
terminar la reaccin. Los mecanismos activos incluyen produccin de leucotrienos proinflamatorios
de cido araquidnico, liberacin de TGF beta, entre otros.

Mediadores qumicos de la inflamacin

Los mediadores se pueden originar en el plasma o en las clulas. Los originados en el plasma estn
presentes en formas precursoras que deben activarse para adquirir sus propiedades biolgicas. Los
mediadores derivados de clulas estn en grnulos intracelulares que necesitan segregarse o
sintetizarse de nuevo.

La produccin de mediadores activos est desencadenada por productos microbianos o protenas

del husped que a su vez son activadas por microbios y tejidos daados.

La mayora de los mediadores lleva a cabo su actividad biolgica por la unin inicial con receptores
especficos sobre su clula diana. Un mediador puede estimular la liberacin de otros mediadores
por las mismas clulas dianas, que proporcionan mecanismos de amplificacin o de contrarresto de
la accin inicial del mediador.

Una vez que se activan y se liberan de la clula, la mayora de estos mediadores tienen una vida
corta, tienen diversos blancos, efectos diferentes en distintos tipos de clulas y tienen capacidad de
producir efectos dainos.

Aminas vasoactivas

Histamina

La histamina est distribuida por todo el organismo, principalmente en los mastocitos. Est presente
en grnulos intracelulares, y se libera por desgranulacin de stos ante respuestas a diferentes
estmulos como agresin fsica, reacciones de hipersensibilidad anafilotoxinas, protenas liberadores
de histamina, neuropptidos o citocinas.
En los humanos produce dilatacin de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vnulas, pero
contrae las grandes arterias. Acta sobre la microvasculatura unindose a receptores H1 en las
clulas endoteliales.

Serotonina

Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a la histamina, presente en plaquetas

y clulas enterocromafines; no existe en los mastocitos humanos. Su liberacin de las plaquetas se
estimula cuando stas se agregan tras contactar con el colgeno, la trombina, ADP y complejo AT-
Ac.

Protenas plasmticas

Sistema de complemento

El sistema de complemento consta de 20 protenas que se encuentran en su mayor concentracin en

el plasma. Funcionan en la inmunidad innata y en la adquirida. Se presentan en formas inactivas en
el plasma y se enumeran desde C1 a C9. Muchas de ellas se activan y se convierten en enzimas
proteolticas que degradan otras protenas del complemento, formando as una cascada capaz de
generar una amplificacin enzimtica. El paso crtico en la elaboracin de las funciones biolgicas
del complemento es la activacin del componente C3. Cualquiera que sea la va implicada en los
primeros pasos de la activacin del complemento, conducen a la formacin de una enzima llamada
C3 convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos, C3a que se libera y C3b que se une a la clula
donde a la molcula donde se est activando el complemento; despus C3b se une a los fragmentos
generados previamente para formar C5a convertasa, que escinde C5 para liberar C5a y el C5b se
une a los ltimos componentes, siguiendo este camino hasta culminar en el complejo de ataque de la
membrana CAM.

Entre los componentes del complemento C5 y C3 son los mediadores inflamatorios ms importantes.
Pueden stos activarse por varias enzimas presentes en el exudado inflamatorio. La activacin del
complemento est controlada por protenas reguladoras en las clulas y en la circulacin. Los
factores derivados del complemento median los fenmenos vasculares, la adhesin, quimiotaxis,
activacin de leucocitos y por ltimo la fagocitosis.

Sistema cinina
La activacin del sistema cinina da lugar a la liberacin de bradicinina, que aumenta la permeabilidad
vascular y contrae el msculo liso, dilata los vasos sanguneos y es la responsable del dolor cuando
se inyecta en la piel. La cascada que produce cinina se activa por el factor Hageman ante el contacto
con superficies con carga negativa como colgeno y MB. Se produce un fragmento del factor XII y
esto convierte la precalicrena plasmtica en su forma activa calicrena, que escinde al precursor
proteoltico ciningeno de alto peso molecular para producir bradicinina.

La calicrena es un activador potente del factor Hageman permitiendo la amplificacin autocataltica

del estmulo inicial. Tiene actividad quimiotctica y puede convertir el C5 a C5a.

Sistema de coagulacin

El sistema de coagulacin se divide en dos vas que convergen. La va intrnseca de la coagulacin

consiste en protenas plasmticas que pueden activarse por el factor Hageman, despus este
experimenta un cambio comformacional transformndose en Factor XIIa exponiendo un centro de
serina activa que escinde los sustratos de protenas.

La proteasa trombina suministra el principal eslabn entre el sistema de coagulacin y la

coagulacin. La trombina es la enzima que escinde el fibringeno soluble circulante para producir un
cogulo insoluble de fibrina, siendo la proteasa ms importante de la coagulacin. Se une a
receptores activos de proteasa PAR porque fijan mltiples serina proteasas de tipo tripsina. El
engarce del PAR con trombina desencadena la inflamacin. Al mismo tiempo que el factor XIIa
induce la coagulacin, se activa el sistema fibrinoltico que escinde la fibrina, solubilizando el
cogulo, y tambin contribuye al fenmeno vascular de la inflamacin.

Metabolitos de cido araquidnico: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas

El cido araquidnico es un cido graso poliinsaturado que se deriva de diversas fuentes, se

esterifica normalmente en los fosfolpidos de membrana; se libera de stos mediante fosfolipasas
celulares, y se puede activar por mediadores qumicos. Los eicosanoides se sintetizan a travs de
ciclooxigenasa y lipoxigenasa. stos se unen a los receptores de protenas G y median cada uno de
los pasos de la inflamacin.

La va ciclooxigenasa da lugar a la generacin de prostaglandinas, que se dividen en base a su

nmero de dobles enlaces en el compuesto. La prostaciclina que es una de las ms importantes
tiene funcin vasodilatadora, inhibe la agregacin plaquetaria y potencia el aumento de
permeabilidad y efectos quimiotcticos de otros mediadores.

Las prostaglandinas estn implicadas en la patogenia del dolor y la fiebre durante la inflamacin,
sobre todo PGE2 que hace la piel hipersensible a estmulos dolorosos; PGE2 es el metabolito mayor
de la va ciclooxigenasa que produce vasodilatacin y aumenta permeabilidad en venas
poscapilares.
COX-1 es responsable de la produccin de prostaglandinas implicadas en la inflamacin pero
tambin sirve como funcin homeosttica. En contraste, COX-2 estimula la produccin de
prostaglandinas implicadas en la reaccin inflamatoria.

El productos principal de la va de la lipoxigenasa es el 5-HETE que es un quimiotctico para los

neutrfilos y al final se diferencia a leucotrienos, siendo LTB4 el ms importante al ser un agente
quimiotctico potente y activador de la respuesta funcional de los neutrfilos, generacin de radicales
libres del oxgeno y liberacin de enzimas lisosomales; todos los dems leucotrienos importantes
producen vasoconstriccin interna, broncoespasmo y aumento de la permeabilidad vascular. Los
leucotrienos son ms potentes que la histamina en cuanto a aumentar la permeabilidad vascular y
producir broncoespasmo.

Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibicin del reclutamiento leucocitario y los
componentes celulares de la inflamacin. Por ende pueden ser reguladores endgenas negativas de
la accin del leucotrieno y desempean un papel en la resolucin de la inflamacin.

Los inhibidores de ciclooxigenasa como AINE y cido acetilsaliclico actan inhibiendo la sntesis de
prostaglandinas, acetilisando irreversiblemente la ciclooxigenasa. Los inhibidores de COX-2 se
utilizan ampliamente como frmacos antiinflamatorios y con menor toxicidad que los inhibidores de
COX-1. Los inhibidores de leucotrienos son importantes en general para la patologa del asma, los
AINE no funcionan con stos. Los inhibidores de amplio espectro son glucocorticoides que actan
disminuyendo la expresin de genes especficos diana como los que codifican para COX-2,
fosfolipasa A, citocinas proinflamatorias y xido ntrico sintasa, y a la vez aumentando la expresin
de genes que codifican para protenas antiinflamatorias potentes como lipocortina. Los cidos grasos
del aceite de pescado sirven como malos sustratos para la conversin de metabolitos activos en la
va ciclooxigenasa y lipoxigenasa.

Factor activador de plaquetas PAF

El PAF es un mediador activo derivado de fosfolpidos que media sus efectos mediante un receptor
acoplado a una protena G. Muchos linajes celulares incluyendo leucocitos y plaquetas pueden
elaborar PAF en las formas secretadas.

El PAF tiene efectos de vasoconstriccin y broncoconstriccin, pero cuando su concentracin es muy

baja induce vasodilatacin y aumento de la permeabilidad venular; aumenta la adhesin de
leucocitos al endotelio, la quimiotaxis, desgranulacin y el estallido oxidativo. Tambin potencia la
sntesis de otros mediadores eicosanoideos, leucocitarios.

Citocinas y quimiocinas

La citocinas son protenas producidas por linfocitos y macrfagos, adems de clulas endoteliales,
epiteliales y del tejido conectivo, que modulan acciones de otros tipos celulares.
Factor de necrosis tumoral e interleucina-1

El TNF e IL-1 son las dos citocinas principales que median la inflamacin. La secrecin de ambas
puede estimularse por endotoxinas y otros productos microbianos, inmunocomplejos, agresin fsica
y varios estmulos inflamatorios. En el endotelio inducen un espectro de cambios como sntesis de
molculas de adhesin endotelial y mediadores qumicos, produccin de enzimas asociadas con la
remodelacin de la matriz y aumento en la trombogenicidad superficial del endotelio.

La IL-1, IL-6 y el TNF inducen respuestas agudas sistmicas que incluyen fiebre, prdida del apetito,
sueo de ondas lentas, liberacin de neutrfilos a circulacin, liberacin de corticotropina. TNF
induce efectos hemodinmicas del shock sptico, regula la masa corporal favoreciendo la
movilizacin de lpidos y suprime el apetito; por tanto su produccin mantenida induce caquexia.

Quimiocinas

Las quimiocinas son protenas que actan como quimioatrayentes para tipos especficos de
leucocitos; se clasifican en cuatro grupos de acuerdo a la disposicin de cistena en protenas
maduras:

Quimiocinas C-X-C- que actan primariamente sobre los neutrfilos, siendo la IL-8 tpica del
grupo; se segrega por los macrfagos activados o clulas endoteliales y causan activacin y
quimiotaxis en los neutrfilos.

Quimiocinas C-C-, que incluyen MCP-1, eotaxina, protena-1-alfa inflamatoria de los

macrfagos MIP-A y RANTES; atraen a todos los leucocitos excepto los neutrfilos; la
eotaxina recluta selectivamente a los eosinfilos.

Quimiocinas C, que son especficas para linfocitos.

Quimiocinas CX3C, donde destaca la fractalcina, que existe en una forma ligada a la
superficie de la clula que puede ser inducida en clulas endoteliales por citocinas
inflamatorias; y en una forma soluble derivada de protelisis de protenas ligadas a la
membrana, con efectos quimioatrayentes para las mismas clulas.

Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamacin y controlan la migracin

normal de clulas a travs de varios tejidos. Pueden mostrarse en concentraciones elevadas unidas
a proteoglucanos de la superficie de clulas endoteliales y en la matriz extracelular.
xido ntrico ON

El ON es un mediadior pleiotrpico de la inflamacin producido en las clulas endoteliales. Acta de

una manera paracrina sobre clulas diana a travs de la induccin de GMP que a su vez, inicia una
serie de reacciones intracelulares que dan lugar a una respuesta como la relajacin de las clulas
del msculo liso vascular; su semivida es de unos pocos segundos.

El ON es un vasodilatador potente en virtud de sus acciones sobre el msculo liso vascular, resude
la agregacin y adhesin de plaquetas, inhibe caractersticas de inflamacin inducidas por
mastocitos. El bloqueo de su produccin induce la rodadura y adhesin de leucocitos. La produccin
de ON es un mecanismo compensatorio endgeno que reduce las respuestas inflamatorias. El ON y
sus derivados son microbicidas, y tambin es un mediador de la defensa del husped contra la
infeccin.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos

Los monocitos y neutrfilos contienen grnulos lisosomales que al liberarse contribuyen a la

respuesta inflamatoria. Los grnulos pequeos o especficos contienen lisozima, colagenasa,
gelatinasa, lactoferrina, activador de plasmingeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los grnulos
grandes azurfilos contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas, hidrolasas cidas y proteasas
neutras. Estos grnulos pueden vaciarse dentro de las vesculas fagocticas. Los grnulos
especficos se secretan extracelularmente con facilidad y los grnulos azurfilos liberan su contenido
en el fagosoma y son potencialmente destructivos.

Las proteasas cidas degradan la bacteria y residuos dentro de los fagolisosomas, donde hay un pH
cido. Las proteasas neutras degradan varios componentes extracelulares, dando lugar a la
destruccin de tejidos que acompaa a los procesos inflamatorios. La elastasa de los neutrfilos
degrada los factores de virulencia de las bacterias.

A causa de los efectos destructivos de las enzimas lisosomales, cuando la infiltracin leucocitaria
inicial no se controla puede potenciar los aumentos de la permeabilidad vascular y dao tisular. Las
proteasas dainas se encuentran bajo control de un sistema de antiproteasas del suero.

Radicales libres derivados de oxgeno

Los radicales libres derivados de oxgeno se liberan extracelularmente de los leucocitos tras su
exposicin a microbios o inmunocomplejos. Su produccin depende de activacin del sistema
oxidativo NADPH. O2, H2O2 y OH son los principales componentes producidos intracelularmente; su
liberacin extracelular en niveles bajos aumenta la expresin de quimiocinas, citocinas y molculas
de adhesin leucocitaria, pero su liberacin en altas cantidades genera un dao en el husped como:

Dao de la clula endotelial, aumentando la permeabilidad vascular.

Inactivacin de antiproteasas, con destruccin aumentada de la MEC.

Agresin a otros tipos celulares.

La influencia de radicales libres derivados de oxgeno en cualquier reaccin inflamatoria determinada

depende del equilibrio entre la produccin y la inactivacin de estos metabolitos por clulas y tejidos.

Neuropptidos y otros mediadores

Los neuropptidos desempean un papel en la inflamacin y propagacin de la respuesta

inflamatoria. La sustancia P tiene muchas funciones biolgicas como transmisin de seales del
dolor, regulacin de la presin sangunea, estimulacin de la secrecin por clulas endoteliales y el
aumento de la permeabilidad vascular. Las neuronas sensoriales producen molculas
proinflamatorias que se relacionan con la percepcin de un estmulo peligroso con el desarrollo de
respuestas protectoras del husped.

La hipoxia es un inductor de la respuesta inflamatoria, mediada por una protena denominada factor
1 alfa inducido por hipoxia, que se produce por clulas privadas de oxgeno y activa genes
implicados en la inflamacin.

Los cristales de cido rico estimulan la inflamacin y la respuesta inmunitaria subsiguiente, y es la

base de la enfermedad gotosa que produce grandes cantidades de ste y se depositan en
articulaciones y tejidos.

Resultados de la inflamacin aguda

La inflamacin aguda puede tener uno de los siguientes resultados:

Resolucin completa. Se termina con la restauracin del sitio de la inflamacin aguda que es
resultado final cuando la agresin est limitada o es de vida corta. La resolucin implica
neutralizacin y eliminacin espontnea de mediadores qumicos y la regresin a la
permeabilidad vascular normal, cese de infiltrado leucocitario, muerte de neutrfilos y
eliminacin de edema y residuos. Las vas linfticas desempean un papel preponderante
aqu.
 Fibrosis. Ocurre tras la destruccin tisular, cuando la inflamacin involucra tejidos incapaces
de regeneracin y cuando existe una exudacin abundante de fibrina. Cuando el exudado
fibrinoso no se elimina de cavidades serosas, crece y se convierte en tejido fibroso, hay una
infiltracin de neutrfilos y ulterior formacin de pus. El tejido destruido se reabsorbe y es
reemplazado por fibrosis.

Progresin a una inflamacin crnica. La transicin de aguda a crnica ocurre cuando la

respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse, debido a la persistencia de un agente
nocivo o alguna interferencia con el proceso normal.

Patrones morfolgicos de la inflamacin aguda

Inflamacin serosa

La inflamacin serosa est marcada por el vertido al exterior de un derrame que deriva del plasma o
de secreciones de clulas mesoteliales. La vescula cutnea resultante de una quemadura o
infeccin vrica representa una gran acumulacin de lquido seroso dentro o por debajo de la
epidermis.

Inflamacin fibrinosa

Con la mayor permeabilidad de molculas de fibringeno ocurre este tipo de inflamacin. Se

desarrolla un exudado fibrinoso, que puede eliminarse por fibrinlisis o eliminacin de otros residuos
de macrfagos, pero cuando no se elimina la fibrina, puede estimular el crecimiento local de
fibroblastos y vasos sanguneos dando lugar a la cicatrizacin. Ocurre regularmente en el
revestimiento de las cavidades corporales.

Inflamacin supurativa o purulenta

La inflamacin supurativa o purulenta se caracteriza por la produccin de grandes cantidad de

exudado purulento que consiste en neutrfilos, clulas necrticas y lquido edematoso. Los abscesos
son colecciones localizadas de tejido inflamatorio purulento, producido por diseminacin profunda de
bacterias pigenas dentro de un tejido.

lceras
Una lcera es una excavacin de la superficie de un rgano o tejido que est producido por
desprendimiento de tejido necrtico inflamatorio. Puede ocurrir cuando la necrosis tisular y la
inflamacin resultante existen sobre o cerca de la superficie. Durante el estado agudo existe una
infiltracin polimorfonuclear intensa y dilatacin vascular en los bordes del defecto. En la cronicidad
los bordes y la base de la lcera desarrollan proliferacin fibroblstica, cicatrizacin y acumulacin
de linfocitos, macrfagos y clulas plasmticas.

INFLAMACIN CRNICA

La inflamacin crnica es un tipo de inflamacin de duracin prologada en la cual la inflamacin

activa, destruccin tisular e intento de reparacin se suceden simultneamente.

Causas de la inflamacin crnica

Infecciones persistentes de ciertos microorganismos, que pueden ser de toxicidad baja y

evocan una respuesta de hipersensibilidad retardada.

Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos.

Autoinmunidad, cuando las reacciones inmunitarias se desarrollan contra los propios tejidos
del individuo, desempean un papel importante en varias enfermedades inflamatorias
crnicas.

La inflamacin crnica se caracteriza por:

Infiltracin por clulas mononucleares.

Destruccin tisular por persistencia del agente.

Intento de curacin del tejido daado por sustitucin de tejido conectivo y proliferacin de
vasos sanguneos.

Infiltracin por clulas mononucleares

El macrfago es el elemento celular dominante en la inflamacin crnica, componente del sistema
reticuloendotelial. La semivida de los monocitos sanguneos es de 1 da, mientras que la vida de los
macrfagos es de varios meses y/o aos.

Los monocitos empiezan a migrar a los tejidos extravasculares muy pronto en la inflamacin aguda.
Cuando ste alcanza el tejido extravascular se diferencia a un macrfago ms grande. ste puede
ser activado por citocinas o endotoxinas bacterianas. Los macrfagos activados secretan una
variedad de productos biolgicamente activos que si no se controlan, ocasionan lesin tisular y
fibrosis caracterstica de la inflamacin crnica.

En la inflamacin crnica persiste la acumulacin de macrfagos y est mediada por diferentes

mecanismos:

Reclutamiento de monocitos de la circulacin; aqu las quimiocinas son el mayor estmulo

para la acumulacin de macrfagos en las reacciones inmunitarias de hipersensibilidad
retardada.

Proliferacin local de macrfagos.

Inmovilizacin de macrfagos dentro del sitio de inflamacin producida por ciertas toxinas y
lpidos oxidados.

Los productos de los macrfagos activados sirven para eliminar los agentes agresores tales como
microbios y para iniciar el proceso de reparacin y son responsables de una gran parte de la lesin
tisular en la inflamacin crnica. As, la destruccin tisular es uno de los signos distintivos de la
inflamacin crnica.

El tejido necrtico puede perpetuar la cascada inflamatoria por medio de la activacin del sistema de
cinina, coagulacin, complemento y fibrinoltico. En las reacciones inmunitarias los linfocitos T
pueden destruir directamente las clulas, y as la destruccin tisular continuada puede activar la
cascada del complemento por diversos mecanismos, as la inflamacin aguda y crnica pueden
coexistir en ciertas circunstancias.

Otras clulas de la inflamacin crnica

Linfocitos, se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos, los

estimulados por antgenos de diferentes tipos utilizan diversos pared de molculas de
adhesin y quimiocinas para migrar a los sitios de inflamacin. Las citocinas de los
macrfagos TNF e IL-1 favorecen el reclutamiento de linfocitos, estableciendo el estadio de
persistencia de inflamacin.

Los eosinfilos, su reclutamiento implica extravasacin desde la sangre y su migracin a los

tejidos por un proceso como el de los dems leucocitos. La eotaxina es especial en el
 reclutamiento de eosinfilos. Contienen en sus grnulos la protena bsica mayor que es
txica para los parsitos, pero tambin es nociva para las clulas epiteliales y contribuye al
dao tisular en reacciones inmunitarias.

Los mastocitos se encuentran distribuidos por el tejido conectivo y tambin estn presentes en
la inflamacin crnica, adems de que pueden producir citocinas que contribuyen a la fibrosis.

Los neutrfilos son importantes en la inflamacin crnica por la persistencia de bacterias o

mediadores inducidos por macrfagos y linfocitos T.

Inflamacin granulomatosa

La inflamacin granulomatosa es un patrn distintivo de reaccin inflamatoria crnica por

acumulacin focal de macrfagos que desarrollan una apariencia semejante al epitelio.

Un granuloma es un foco de infeccin que consiste en la agregacin microscpica de macrfagos

que se transforman en clulas semejantes a las epiteliales rodeadas por un collar de leucocitos
mononucleares.

Existen dos tipos de granuloma diferentes en su patogenia. Los granulomas de cuerpo extrao estn
provocados por cuerpos extraos relativamente inertes, se forman en clulas epitelioides y clulas
gigantes que abarcan el cuerpo extrao. Los granulomas inmunitarios estn producidos por
partculas insolubles capaces de inducir una respuesta inmunitaria celular. Cuando la respuesta
inmunitaria produce granulomas, el agente incitante se degrada escasamente o lo hace en forma de
partculas. El prototipo de granuloma inmunitario es el producido por el bacilo de tuberculosis.

Linfticos en la inflamacin

El sistema de vasos y ganglios linfticos filtra y vigila los fluidos extravasculares.

En las lesiones graves, el drenaje puede transportar el agente ofensor sea qumico o microbiano. Los
linfticos pueden inflamarse secundariamente, lo mismo que los ganglios linfticos. El aumento del
tamao ganglionar es debido normalmente a hiperplasia de los folculos linfoides y de las clulas
fagocticas que tapizan los sinusoides de los ganglios, todo denominado linfadenitis inflamatoria.

Cuando los ganglios linfticos contienen extensiones de la infeccin y es grave ocurre la bacteriemia,
que transporta los microbios por el torrente sanguneo y pueden establecerse en regiones como
vlvulas cardiacas, meninges, riones y articulaciones, desencadenando otra serie de
enfermedades.

Efectos sistmicos de la inflamacin

Fiebre, caracterizada por la elevacin de la temperatura corporal entre 1 a 4C. Se produce en

respuesta a unas sustancias denominadas pirgenas que actan estimulando la sntesis de
prostaglandinas en clulas vasculares y perivasculares del hipotlamo. Los productos
bacterianos estimulan los leucocitos para liberar citocinas como TNF e IL-1 que aumentan las
ciclooxigenasas que convierten el cido araquidnico en prostaglandinas. En el hipotlamo,
las prostaglandinas estimulan la produccin de neurotransmisores como AMPc que actan
restableciendo el punto de temperatura a un nivel superior. Una temperatura corporal elevada
ayuda a protegerse contra infecciones microbianas; la fiebre induce protenas de choque
calrico que aumentan las respuestas linfocitarias entre antgenos microbianos.

Las protenas de fase aguda que son protenas plasmticas sintetizadas en el hgado que sus
concentraciones varan dependiendo la respuesta inflamatoria. La sntesis de estas protenas
en hepatocitos est estimulada por citocinas en especial IL-6. Muchas de estas protenas se
unen a la pared microbiana y actan como opsoninas y fijan el complemento.

La leucocitosis es una caracterstica habitual de las reacciones inflamatorias inducidas por

infeccin bacteriana. Ocurre inicialmente por liberacin acelerada de clulas por el
contingente de reserva posmittico en la mdula sea, asocindose a una elevacin de
neutrfilos inmaduros en la sangre. As, la salida de leucocitos desde la mdula sea est
aumentada para compensar la prdida de estas clulas en la reaccin inflamatoria. Las
infecciones bacterianas inducen neutrofilia; las infecciones vricas inducen linfocitosis; las
infecciones parasitarias inducen eosinofilia.

Otra manifestacin de la respuesta aguda es el aumento del pulso y de la presin sangunea;

disminucin del sudor por redistribucin del flujo sanguneo desde la piel a los lechos
vasculares; escalofros, enfriamiento, anorexia, somnolencia y el malestar, generalmente por
accin de las citocinas en el cerebro.

En la sepsis, los organismos y LPS estimulan la produccin de enormes cantidades de

citocinas. El TNF produce coagulacin intravascular diseminada, la trombosis es el resultado
de dos reacciones simultneas: LPS y el TNF inducen la expresin del factor tisular en las
clulas endoteliales, lo que inicia la coagulacin, disminuyen la expresin de la va del
inhibidor de factor tisular. Las citocinas producen empeoramiento de la funcin heptica
generando insuficiencia para mantener niveles adecuados de glucemia debido a falta de
gluconeognesis a partir de glucgeno almacenado. La hiperproduccin ON ocasiona
insuficiencia cardiaca dando lugar a un shock hemodinmica. El Sndrome de distrs
respiratorio ocurre cuando la lesin endotelial mediada por neutrfilos permite que el lquido
escape de la sangre al espacio areo.

Consecuencias de la inflamacin defectuosa o excesiva

 La inflamacin defectuosa da lugar a una susceptibilidad aumentada ante infecciones y una
curacin retardada de heridas y dao tisular.

La inflamacin excesiva es la base de muchas enfermedad humanas. Las alergias y las

enfermedades autoinmunes son trastornos cuya causa fundamental de la lesin tisular es la
inflamacin.