Manejo de la hipnosis con midazolam en TIVA

Dr. Juan José Capria

Desde la década del 50, con la llegada de las primeras benzodiazepinas, comienza
una verdadera revolución en la terapéutica psicofarmacológica. El hecho de haber
conseguido drogas sedantes con un gran margen de seguridad en comparación con los
barbitúricos debido a sus amplios rangos terapéuticos para su utilización y la posibilidad de
contar con fármacos de acción ansiolítica específica, determina un cambio radical en las
terapéuticas psiconeurológicas1.
La anestesiología moderna incluye a estas drogas en su arsenal terapéutico,
fundamentalmente apuntando a la premedicación preoperatoria, donde sin lugar a dudas
ocupan un lugar de primera elección difícil de reemplazar2. En este capítulo, trataremos en
forma breve los conceptos generales de este grupo de drogas y sus indicaciones clásicas e
intentaremos profundizar acerca de su empleo para el mantenimiento de la hipnosis en
anestesia general en una de las variantes de la anestesia intravenosa total.

Características fisicoquímicas

La mayoría de las BZD son muy liposolubles, sus moléculas forman cristales con
facilidad (alta incidencia de tromboflebitis en los bolos intravenosos de diazepam), se
comportan como bases y en general son alteradas con la luz. Como se disuelven mal en
agua, deben emplearse solventes para su administración inyectable.

De las características antes mencionadas, la excepción es el midazolam. Por su

estructura química particular, se comporta como muy hidrosoluble a pH ácido y a pH
fisiológico se convierte en muy liposoluble. Esta diferencia con el resto del grupo, la
transforman en la elegida para la práctica anestesiológica. Su formulación, con un pH
menor de 3.5 permite su empleo por diferentes vías de administración sin inconvenientes.
Ingresado en el organismo, su estructura cambia, tornándose muy lipofílica y atravesando
rápidamente las barreras fisiológicas, llegando así a un rápido comienzo de acción a nivel
del sistema nervioso central3. Es de esta BZD en particular sobre la que desarrollaremos en
profundidad sus características y su forma de empleo, por poseer el mejor perfil para
anestesiología.

Características Farmacocinéticas

La absorción del midazolam es generalmente rápida y uniforme por cualquier vía de

administración. En forma oral, se consigue una absorción importante, llegando a su
concentración plasmática pico a los 45 minutos. Por vía intramuscular, se obtiene un pico

168
máximo a los 30 minutos en forma predecible. La vía intranasal, muy empleada en
pediatría, tiene un efecto máximo a los 20 minutos evitando el primer paso hepático,
aumentando de esta manera su efectividad4.
La utilización intravenosa esta muy bien estudiada. El modelo cinético más conocido, de
Greenblatt, representa con moderada aproximación las concentraciones plasmáticas luego
de un bolo o una perinfusión5,6
Por su comportamiento liposoluble, la fracción que permanece libre de la unión a
las proteínas plasmáticas, atraviesa rápidamente las membranas biológicas, lo que conlleva
a un a gran volumen de distribución que obliga a realizar una dosis de carga adecuada para
conseguir una concentración efectiva en el sitio de efecto rápidamente.
El pico plasmático se obtiene con la dosis de carga en 3 minutos pero el punto de
equilibrio de efecto máximo, denominado así al momento en que se ocupan la mayor
cantidad de receptores con esa dosis, se encuentra desplazado en el tiempo al minuto 10.
Esta característica reviste mucha importancia dado que se deberá esperar este tiempo antes
de decidir una reinyección para aumentar su efecto, caso contrario, se correrá el riesgo de
sobredosificar al paciente con una alta probabilidad de depresión respiratoria o
prolongación del efecto.
Su metabolización depende de
los complejos oxidativos microsomales
participando dos isoenzimas, siendo la
más importante la citocromo CYP3A4,
transformándose en alfa-hidroxi-
midazolam, molécula que posee
actividad intrínseca 4 veces menor al
midazolam7,8. Estos conceptos deben
considerarse para la asociación de
drogas que inhiban esta vía metabólica
por el riesgo de acumulación9. En la
práctica anestesiológica y con una
buena estrategia de manejo, en cirugías menores a las 5 horas de duración, el fenómeno del
metabolito activo no reviste inconvenientes para su empleo10,11.

Mecanismo de acción molecular

No existe en la biología molecular mecanismo tan estudiado como los fenómenos

gabaérgicos del sistema nervioso central. El midazolam, como todas las benzodiazepinas,
actúa en sitios de acción específicos ubicados en el complejo receptor GABA neuronal12.
Su actividad se desarrolla al ocupar un sitio de fijación especial que se encuentra ubicado
en la subunidad alfa del receptor GABA, provocando que la proteína moduladora de
actividad inhibitoria del complejo, la gabamodulina, disminuya su efecto, generando una
expresión gabaérgica mayor, haciendo que el cloro provoque la hiperpolarización
neuronal13, 14, 15.
Un concepto molecular a tener en cuenta muy importante es el comportamiento a
este nivel de la unión BZD-receptor. La misma se mantiene durante aproximadamente 100
milisegundos en estabilidad adhesiva, para luego soltarse en la biofase. Al aumentar la
concentración de moléculas de midazolam en relación a la dosis administrada, mayor será
la intensidad del efecto inhibitorio buscado, pero el tiempo de unión no varía.

169
 Cuando en la biofase se encuentran moléculas de anestésicos inhalatorios (han sido
estudiados isoflurano y halotano), la estabilidad adhesiva aumenta hasta diez veces en el
tiempo, potenciándose su efecto y prolongándose su duración. Este fenómeno, que
parecería ser voltaje dependiente, es el que explicaría el motivo por el cual cuando se utiliza
midazolam en una anestesia balanceada con agentes volátiles, se retrasa el despertar de los
pacientes y cuando se lo emplea en TIVA, la curva farmacocinética se respeta durante todo
el procedimiento16.
Una actividad mediada por otro tipo de unión molecular estaría dada por los
receptores micromolares. Los mismos estarían relacionados con la inhibición de la entrada
de calcio a la neurona y sólo se unen cuando las benzodiazepinas se encuentran en altas
concentraciones. Para algunos autores, esto podría explicar sus efectos anticonvulsivantes
pero también podría ser el motivo por el cual cuando se utiliza midazolam para el
mantenimiento de la anestesia general en dosis importantes, el manejo del dolor
postoperatorio se torna simple en la mayoría de los casos, atribuyéndose una actividad
relacionada con la plasticidad neuronal y de algún modo con la protección cerebral17,18.

Manejo clínico actual del midazolam

Midazolam en sedación “consciente”

Sin lugar a dudas es la indicación más frecuente a nivel mundial. Los desarrollos
originales de la droga fueron precedidos de un sinnúmero de estudios clínicos para este
empleo19.
Es necesario si aclarar la confusión del término consciente, error común para
denominar una sedación con el paciente en vigilia, pero sin capacidad de generar memoria.
Esto hace que los pacientes no tengan conciencia del evento. Recomendamos entonces
utilizar el término sedación vigil.
La gran variabilidad interindividual obliga a una titulación, pero esta se torna
compleja dado que la vida media Ke0 es muy prolongada y su estado de equilibrio de
efecto máximo se obtiene, como se dijo, luego de los diez minutos de la inyección20.
La dosis en el adulto varía entre 0.03 y 0.1mg/Kg de peso real. La metodología de
titulación deberá ser reglada ( ver abajo), comenzando con la dosis mínima recomendada,
evaluar el grado clínico de sedación obtenida entre los 5 y los diez minutos de su
administración y decidir una reinyección sólo luego de este tiempo, respondiendo a su
curva farmacocinética.
La concentraciones plasmáticas obtenidas oscilan entre 50 y 80 ng/ml de plasma
durante el efecto máximo y las reinyecciónes para mantener el efecto deseado en el tiempo
se deberán realizar cada 40 minutos aproximadamente, no superando el 50% de la dosis
efectiva decidida luego de la titulación21.
Debe considerarse que la edad es un factor modificador de la dosis del midazolam,
aumentándose a casi el doble en los niños y disminuyéndose a la mitad en el anciano,
agregándose con esto cierto grado de dificultad en su manejo22,23.
Farmacodinámicamente, se deberá esperar una gran estabilidad hemodinámica,
depresión respiratoria dosis dependiente, ansiólisis, sedación y amnesia. Esta última es
independiente de la dosis administrada y del nivel de sedación obtenido. Pacientes donde
no se evidencia niveles de depresión de la conciencia objetivos pueden presentar amnesia
peri procedimiento importante y en otros casos muchos menos frecuentes, sujetos donde se

170
obtienen sedaciones profundas, refieren ciertos recuerdos24. Es probable que esta
variabilidad obedezca a la intensidad del estímulo quirúrgico asociado.

En estudios con modelos de interacción isobolográficos, se demuestra la interacción

sinérgica del midazolam con los opioides e hipnóticos, potenciándose sus efectos
notablemente25. Si bien la sedación, la amnesia y en alguna manera la analgesia se obtienen
con menos del 40% de la dosis de cada una de las drogas asociadas, el techo de las ventanas
terapéuticas de ambos grupos cae drásticamente en lo que a la depresión respiratoria se
refiere. Aumentar la FiO2 durante su empleo y un riguroso monitoreo de la ventilación es de
regla y merece suma atención.

Midazolam en inducción hipnótica

Como co – inductor

La sinergia de midazolam con inductores ultracortos está bien demostrada.

Numerosos trabajos refieren la disminución de los requerimientos de propofol y pentotal
sódico al asociarse a dosis moderadas de esta benzodiazepina.
En los análisis isobolográficos, el desplazamiento de la curva resultante aclara este
concepto en forma inmediata. En la práctica clínica, una dosis de 0.04 a 0.08 de midazolam
por kilogramo de peso permite reducir a menos de la mitad las dosis de alguno de estos
inductores26.
El mecanismo mediante el cual se produce esto es exclusivamente
farmacodinámico. A nivel del receptor al GABA, la unión con el midazolam, provoca un
aumento significativo del ingreso de cloro a la neurona moduladora, lo que hace que la
hiperpolarización sea mayor que con una sola droga. La farmacocinética no se encuentra
alterada con esta asociación, lo que permite hacer previsible la evolución de las
concentraciones plasmáticas de cada una de ellas27.

Clínicamente, los efectos beneficiosos sobre el paciente dependen de la disminución

de la dosis de propofol o pentotal para conseguir el plano adecuado para que durante la
intubación endotraqueal se pueda minimizar el estímulo. Teniendo en cuenta que los dos
inductores más frecuentemente empleados en anestesiología son depresores directos de la
contractibilidad ventricular dosis dependiente, la disminución de la cantidad inyectada de
éstos, permitirá inducciones más estables y seguras. La limitante de esta asociación se debe
a que si la técnica empleada luego de la inducción es una anestesia general balanceada, la
asociación del agente inhalado con el midazolam, puede demorar la recuperación,
especialmente si el procedimiento es breve (de menos de 1 hora).

Midazolam como inductor

Dadas las características farmacodinámicas de la droga, la convierten desde ese

punto de vista en el inductor cercano al ideal. La estabilidad hemodinámica que posee, su
gran poder amnésico, la vasodilatación coronaria que provoca y el hecho de contar con un
antagonista específico así lo demuestran28. Pero uno de los inconvenientes que presenta por
lo cual hasta ahora no se lo consideraba de primera elección, era la variabilidad
interindividual de su respuesta, haciendo difícil determinar la dosis adecuada, dada la

171
dificultad de titular su administración por lo prolongado de su latencia para llegar al efecto
máximo.
Considerando lo seductor de su perfil para esta indicación, el Grupo TIVA de
Buenos Aires decide encarar la manera de hallar un método para determinar la dosis con
cada paciente que consiga un adecuado nivel de hipnosis, evitando las dispersiones y
diferentes niveles de sensibilidad de cada paciente a inducir. Luego de analizar cientos de
concentraciones plasmáticas calculadas por ordenador de acuerdo al modelo de Greemblatt
y los efectos provocados en la población analizada, se confeccionó un protocolo de estudio
basado en una dosis de prueba de midazolam que permitiera deducir según la respuesta
obtenida, los requerimientos totales para una adecuada inducción.

Figura 2. Prueba de sensibilidad a la BZD (midazolam) 3 mg seguidos

de 11 mg, efecto máximo alos 14 min. Ventana terapéuticas relativas de
sedación e hipnosis.

El resultado de este análisis determina que una dosis de 0.04mg/Kg de midazolam

seguida de un tiempo de espera de 5 minutos, permiten evaluar el estado de conciencia
mediante la escala de Ramsay29 y decidir la dosis requerida para una inducción estable.
La correlación fármaco-clínica permite evaluar al paciente luego de transcurrido el
tiempo referido: con un Ramsay 2, la dosis requerida será de 0.20mg/Kg, con un Ramsay 3,
0.15mg/Kg y con un 4, sólo 0.10mg/Kg. De esta manera, se acota la dispersión de los
resultados del efecto hemodinámico provocado por sobre o sub dosificaciones,
consiguiéndose intubaciones estables con una asociación adecuada de analgésicos opioides
para la misma.
En nuestra experiencia al analizar las variables resultantes del comportamiento de la
hemodinamia de nuestros pacientes a través del doble producto, se observa claramente que
la comparación con un grupo control a una dosis estándar, se obtienen valores más
próximos al basal con la prueba descrita.

172
 D O B LE P R O D U C T O
-1
D if er encia ent r e b asal- p o st IOT co n 0 .15mg / Kg
-1
y b asal- p o st IOT co n PSB co n 0 .10 , 0 .15, 0 .2 0 mg / Kg

8000
6000

4000
grupo control
2000
0.15mg/Kg
0
grupo PSB
-2000 0 10 20 30
-4000
-6000
-8000

Figura 3. Doble producto hemodinámico comparando un grupo

con dosis estandarizada versus prueba de sensibilidad a benzodiazepinas.

Puesto que el problema del retraso del despertar, cuando a la inducción con
midazolam le sigue una mantención de la anestesia general inhalatoria, no se presenta con
las alternativas del manejo de la hipnosis con drogas intravenosas, su empleo como
inductor puede ser tenido en cuenta con mayor frecuencia. La sinergia conseguida con
opioides y propofol, demuestra la relatividad de los límites de las ventanas terapéuticas para
estos componentes, disminuyéndose las dosis significativamente para estos componentes.
Se deberá tener en cuenta este fenómeno para no sobredosificar (por ejemplo el propofol y
el remifentanilo 30, 31) al encarar el manejo de un triple esquema con estas drogas.

Midazolam en el mantenimiento de la hipnosis

Tal vez el concepto más revolucionario en las nuevas alternativas en la anestesia

intravenosa total sea la posibilidad de emplear al midazolam para el mantenimiento de la
hipnosis a lo largo de todo el procedimiento quirúrgico. La estrategia para ello esta basada
en ciertas características particulares que presenta la asociación remifentanilo-midazolam.
El remifentanilo es un opióide de acción ultracorta que por tener una vía de
metabolización plasmática y tisular por esterasas inespecíficas lo convierten en una de las
pocas drogas utilizar en anestesiología que posee una vida media insensible al contexto (al
tiempo de duración de la infusión), cayendo la concentración plasmática a la mitad en
aproximadamente 4 minutos luego de interrumpida su administración. La potenciación de
su asociación con midazolam hace que a concentraciones plasmáticas de 8 a 12ng/ml de
plasma, consiga que la concentración de midazolam de efecto sedante, se transforme en
hipnótica, asegurando un adecuado manejo de la conciencia durante todo el procedimiento
anestésico32, 33.
También debe considerarse que la sedación y la hipnosis dependen en gran medida
de la efectividad en el bloqueo del estímulo doloroso, evidenciándose durante la práctica
clínica que un bloqueo adecuado del dolor intraoperatorio con dosis efectivas de opioide,
disminuye significativamente los requerimientos de cualquier hipnótico empleado. Estos
conceptos aplicados al manejo de las estrategias de diferentes técnicas de TIVA, permiten
aplicar la sinergia en la asociación con midazolam.

173
 Para el manejo de la hipnosis con midazolam es imprescindible comenzar con la
prueba de sensibilidad a la benzodiazepinas, para establecer las concentraciones
plasmáticas requeridas para cada paciente. Con este dato y la dosis de carga adecuada, sólo
habrá que mantenerla por arriba del piso de la ventana terapéutica definida. Esto se
consigue de dos maneras: la más simple en cuanto a su manejo, es una infusión continua de
midazolam que impida la caída de los valores plasmáticos de la inducción, que oscilara
entre 120 y 300ng/ml de plasma.
Con una velocidad de infusión de 2 ug/Kg/min esto se consigue durante las 2
primeras horas de cirugía, debiendo disminuir a 1.5ug/Kg/min para evitar fenómenos de
acumulación. Esta opción es válida y aplicable sin inconvenientes en aquellos
procedimientos donde la rapidez y precisión de la recuperación no son cruciales y puede
existir la alternativa de una extubación diferida, en recuperación o en la sala de cuidados
críticos, puesto que el cálculo de la concentración plasmática se torna dificultoso. El
intraoperatorio transcurre sin depresión de la contractibilidad miocárdica puesto que la
asociación midazolam - opioide no la provoca.

La utilización del midazolam más frecuentemente empleada para el mantenimiento

de la hipnosis por el Grupo TIVA de Buenos Aires, está basada en su administración por
bolos reglados. Estratégicamente empleados cada 40 minutos o cuando la tendencia de la
presión arterial muestra un leve ascenso, se evidencia claramente un adecuado manejo de la
hipnosis, sin fenómenos de acumulación, con concentraciones plasmáticas muy próximas al
piso de su ventana terapéutica, alejando el mismo con un gran margen de seguridad, en la
asociación de remifentanilo para esta técnica de TIVA.
En resumen, para que el lector pueda aplicar esta asociación de midazolam y
remifentanilo para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general intravenosa, un
cuadro o Guía adjunta (Tabla 1), permitirá una orientación práctica y simple que, luego de
su participación indispensable en actividades docentes teórico prácticas para familiarizarse
con las estrategias de su empleo, podrá llevar a cabo una técnica de anestesia intravenosa
total sencilla, confiable, de fácil manejo y con un excelente control del stress
intraoperatorio.

174
 Con esta técnica es posible extubar suavemente al paciente en quirófano para su
traslado a la sala de despertar postoperatorio.

Nota:
El modelo Cinético bicompartamental para Midazolam de Greenblatt, ajustado a peso como
covariable y utilizado en nuestra experiencia, para un paciente de 70 kg es:

Vc 51,1 lt
K10 0,0151 min-1
K12 0,0525 min-1
K21 0,0241 min-1
Ke0 0,1732 min-1

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