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Docking de protines en Ralit Virtuelle :
une approche hybride et multimodale
N. Frey ! G. Bouyer * C. Martin * A. Drif * P. Bourdot *

M. Ammi * J. Nelson J-M. Burkhart L. Autin
! IBISC-CNRS, FRE 3190, Universit dEvry-Val dEssonne, Gnopole

nicolas.ferey@ibpc.fr
* LIMSI-CNRS, UPR 3251, Universit Paris-Sud XI
{bouyer, martinc, drif, bourdot, ammi}@limsi.fr
ECI, EA 4070, Universit Paris V
{jean-marie.burkhardt, julien.nelson}@univ-paris5.fr
EBGM, INSERM UMRS 726
ludovic.autin@gmail.com
RSUM. Le docking de protines in-silico est la dtermination de la structure 3d des complexes

protiques lchelle atomique, qui permet de mieux comprendre la fonction biologique de
ces complexes. Dans le cadre du projet ANR CoRSAIRe, notre hypothse est que les interac-
tions multimodales en Ralit Virtuelle (RV) sont susceptibles damliorer la rapidit de ces
dockings. A cet effet, nous avons conduit une analyse ergonomique afin didentifier les besoins
des biologistes sur les systmes de docking actuels. Puis nous avons conu un modle et une
application immersive et multimodale dans laquelle les rendus visuel, audio et haptique sont
combins pour transmettre les informations ncessaires ce type dactivit.
ABSTRACT. Protein docking studies how proteins combine with each other in 3d, in order to better
understand their biological functions. The basic hypothesis of the french research projet CoR-
SAIRe is that Virtual Reality (VR) multimodal interactions can increase efficiency in reaching
docking solutions. To this end, we have conducted an ergonomic analysis of the protein-protein
current docking task. Using these results, we have designed an immersive and multimodal ap-
plication where visual, audio and haptic feedbacks are combined to communicate biological
information, help manipulating proteins and exploring possible solutions of assembly.
MOTS-CLS : Docking, Conception Centre Utilisateur, Ralit Virtuelle, Rendus Multimodaux
KEYWORDS: Docking, User-Centered Design, Virtual Reality, Multimodal Rendering
2e soumission RSTI, le 03/09/08

2 2e soumission RSTI
1. Introduction
Le docking ou amarrage protine-protine1 est un problme de biologie structurale

qui, partir des structures tridimensionnels (3d) des protines et de leurs proprits
physico-chimiques (section 2), consiste prdire comment les protines sassocient
entre elles pour former des complexes fonctionnels au niveau de la cellule. La connais-
sance de la structure des complexes protine-protine permet aux chercheurs de mieux
comprendre les mcanismes clefs mis en jeux lors dune interaction entre protines, ce
qui constitue un enjeu scientifique majeur, autant en termes fondamentaux (expliquer
une fonction cellulaire) que pour la recherche applique (inhiber spcifiquement une
fonction cellulaire).
Actuellement, les mthodes employes pour tudier le docking combinent (1) des
phases automatiques (explicites en section 3.1) prenant en compte les paramtres to-
pologiques ainsi qunergtiques (physico-chimiques) des protines, et (2) des phases
de visualisation molculaire permettant dvaluer les rsultats obtenus. La phase au-
tomatique est coteuse en temps de calcul, et fournit un grand nombre de solutions
de docking potentielles difficilement discriminables juste sur la base des paramtres
valus. Cest pourquoi une phase danalyse visuelle manuelle par un expert est n-
cessaire afin dobtenir un rsultat pertinent. Nanmoins cette analyse est trs lourde
en terme de quantit dinformation quil faut prendre en compte simultanment (ma-
nipulation dobjet 3d, caractristiques physico-chimiques, donnes biologiques, etc.).
Du fait des limitations actuelles des outils servant au docking, il est important de
dvelopper des approches complmentaires et/ou alternatives. Dans le cadre du projet
ANR CoRSAIRe (Combinaison des Rendus Sensori-moteurs pour lAnalyse Immer-
sive de Rsultats), notre hypothse est que lutilisation des technologies et des in-
teractions de Ralit Virtuelle (RV) peut aider les chercheurs dans leurs activits de
docking. En premier lieu, la stroscopie, surtout lorsquelle est adaptative, amliore
la perception des modles 3d des protines. De plus, la manipulation directe de plu-
sieurs protines en mme temps dans lespace, offerte par les dispositifs couramment
utiliss dans ce contexte (souris 3d, bras retour deffort, etc.) est plus intuitive et plus
efficace que les interfaces de bureau classiques (souris, clavier). Par ailleurs, la mul-
timodalit en sortie (approche visant spcifier ladaptation dynamique des rendus
visuels, haptiques et audio aux caractristiques des informations) est une rponse pos-
sible au problme de la quantit importante de paramtres prsenter simultanment
lutilisateur durant le docking et lanalyse de ses rsultats. Enfin, lapproche forte-
ment interactive du docking en RV est une occasion de recentrer lutilisateur expert
du domaine dans ltude de ce phnomne, et non plus de confier entirement la g-
nration des solutions possibles un algorithme automatique. Nous pensons que cette
approche, combinant les bnfices des interactions multimodales, de la comptence
des chercheurs experts (biologiste, cristallographe, bioinformaticien, modlisateur),
1. Dans la suite de cet article nous emploierons langlicisme "docking", largement accept dans
la communaut des biologistes francophones.
Docking de protines en Ralit Virtuelle 3
permettra damliorer la rapidit de prdiction des complexes protine-protine ainsi

que lefficacit et la qualit de leurs analyses.
Des applications de docking interactif, multimodal ou immersif, ont dj t d-
veloppes et sont prsentes dans la section 3.2. Nanmoins, ces travaux semblent
pnaliss par un manque dinformations pralables claires sur les habitudes et les be-
soins des utilisateurs. Pour cela, nous avons conduit des analyses ergonomiques de
la tche de docking de protines telle quelle est ralise actuellement par les experts,
afin de dterminer les avantages et les inconvnients des outils existants, et daider la
conception de paradigmes dinteraction multimodale pertinents. Les donnes, les re-
commandations et les scnarii de travail issus de ces analyses (section 4) nous ont per-
mis de modliser une approche hybride complte pour le docking mutualisant phases
dinteractions et phases automatiques. Cette approche a ensuite t mise en applica-
tion dans un premier prototype, dont nous prsentons larchitecture, les contraintes
et les solutions techniques retenues (section 5.2). Nous sommes actuellement dans la
phase dvaluation de ce prototype en collaboration avec des chercheurs experts en
docking (section 6).
2. Problmatique du docking de protines
2.1. Caractristiques des protines
Les protines jouent le rle la fois de briques de base et douvriers de la cellule.

Elles sont synthtises partir dune portion dADN (Acide Dsoxyribo-Nuclique)
appele squence codante ou gne qui est transcrite en ARN messager (Acide Ribo-
Nuclique messager). Cette ARN messager (ARNm) est alors traduit en protine,
gre au ribosome, via le code gntique (figure 1A). A chaque triplet de paire de base
dARNm va correspondre un acide amin (ou rsidu). En effet, il existe 20 acides ami-
ns qui se diffrencient par la nature chimique du groupement latral (R) ou chane
latrale. Il est ainsi possible de les classer en diffrents groupes partageant certaines
caractristiques, qui vont induire des comportements diffrents (figure 1A) : chargs,
apolaires (ou hydrophobes), polaires (ou hydrophiles).... Ce sont ces diffrentes pro-
prits physico-chimiques qui vont donner lieu aux interactions atomiques induisant le
repliement de la protine et sa stabilit (figure 1B). Notons, que ces proprits jouent
galement un rle trs important lors des interactions entre protines.
Les protines sont donc de longues chanes composes dune succession dacides
amins replis dans lespace et constituent ainsi lexpression du programme gntique
dun organisme. Mais, afin dexercer leur fonction au sein de la cellule, les protines
synthtises doivent se replier dans lespace et adopter une forme 3d spcifique. Cette
forme se caractrise par quatre niveaux de structure (figure 1B). Lordre denchane-
ment ou squence des rsidus constitue la structure primaire (figure 1B-a). Certains
segments de structure sorganisent en une squence de sous-structures spcifiques ap-
peles les structures secondaires (figure 1B-b). Ces structures, chimiquement plus
stables grce aux liaisons hydrogne, se dcomposent en deux groupes : (1) les struc-
Figure 1. (A) - Schma gnral de la synthse des protines : transcription de

lADN en ARN messager (ARNm), puis traduction de lARNm en squence dacides
amins choisis parmi les 20 existants, classs ici selon leurs proprits physico-
chimiques(diagramme de Venn). (B) - Du fait de la nature chimique des acides amins
et les interactions en rsultant, la protine se replie dans lespace. Cette forme 3d
replie se divise en quatre niveaux de structure : (a) primaire, (b) secondaire, (c)
tertiaire ou 3d et enfin (d) quaternaire.
tures secondaires rgulires hlices alpha () et feuillets beta () qui sont connectes
par (2) les structures secondaires irrgulires ou boucles. Lembotement de ces struc-
tures secondaires va constituer la structure tertiaire ou 3d (figure 1B-c) qui est
porteuse de la fonction cellulaire.
Une fois replies, les protines remplissent des fonctions trs diverses au sein de
la cellule, telles que : le transport de molcules entre les diffrents composants de
lorganisme (hmoglobine, chaperonne), la signalisation et la communication inter et
intracellulaire (hormone, neurotransmetteur, ions), le processus de dfense immuni-
taire (immunoglobuline, molcule dadhsion) ou encore le mtabolisme cellulaire
(chlorophylle, apoptose, facteur de transcription, synthse dATP). Ces fonctions cel-
lulaires sont troitement lies la structure tertiaire mais aussi aux interactions avec
dautres protines. Ces interactions forment de nouvelles entits appeles complexes
protiques ou supramolculaires (exemples figure 2). Ces assemblages constituent la

structure quaternaire des protines (figure 1B-d).
Figure 2. (A) - Structure quaternaire dun anticorps (immunoglobuline) constitue

dune chane lourde et dune chane lgre. Cest cet assemblage qui est capable de
reconnatre les antignes des corps trangers afin de former un complexe supramol-
culaire. (B) - Le complexe protique form par une enzyme, la Barnase (en bas) et son
substrat, la Barstar (en haut). Les structures secondaires et une surface molculaire
transparente du complexe sont reprsentes afin dillustrer les complmentarits.
De fait, mieux comprendre les interactions inter-protines au niveau atomique est

un enjeu majeur pour la recherche biomdicale. En effet, les mdicaments dvelop-
ps actuellement ciblent de plus en plus des interactions protine-protine spcifiques
(Villoutreix et al., Apr 2008) ou encore rsident dans la synthse de protines recom-
binantes censes reproduire linteraction de la protine naturelle (Pipe, May 2008).
Il est donc ncessaire de pouvoir rsoudre la structure 3d des protines. Il existe
lheure actuelle deux mthodes exprimentales permettant de dterminer la structure
3d dune protine ou dun complexe. Ce sont la cristallographie aux rayons X et la
Rsonance Magntique Nuclaire (RMN). Toutes les structures connues sont stockes
sur le site de la Protein Data Bank (PDB) (Berman et al., 2000). Cette base comporte
environ 50 000 structures pour tout type dorganisme. Ce chiffre reste nanmoins trs
faible au regard de la quantit de protines existantes dans le monde vivant (estime
par exemple environ 20 000 pour lHomme). Cela est d au fait que la dtermination
exprimentale de la structure dune protine est trs difficile, parfois impossible. En
effet, la rsolution dune structure implique darriver produire la protine dintrt
en quantit suffisante, la purifier et dans le cas de la cristallographie il est ncessaire
dobtenir des cristaux diffractants. De plus, il est impossible dobtenir des structures
utilisables de bonne rsolution pour les protines transmembranaires. Lorsque lon
veut dterminer la structure dun complexe, les difficults de production et de pu-
rification sont dautant plus importantes que lon dispose de plusieurs protines, qui
doivent souvent tre produites simultanment pour que le complexe se forme. De plus,
le temps ncessaire la formation dun cristal est parfois incompatible avec la dure
de vie de certains complexes. Cest pour ces raisons que de nombreux chercheurs ont
cherch prdire la structure de ces complexes grce linformatique, via les m-
thodes et algorithmes de docking. Ces mthodes sont fondes sur deux critres issus
des connaissances acquises via les complexes existants dans la PDB : critre gom-
trique/topologique et critre nergtique.
2.2. Caractristiques des interfaces protine-protine
2.2.1. Gomtrie et surface

Un des premiers critres des interfaces protine-protine avoir t tudi est la to-
pologie surfacique du complexe protique. Il savre que la grande majorit des struc-
tures 3d des complexes protine-protine connus prsentent une bonne complmenta-
rit topologique ou de surface (ex. figure 2B). Il a galement t dmontr que lon
pouvait admettre que la valeur de laire de surface linterface tait comprise entre
1000 et 25002 . Ce critre a permis de dvelopper les premiers logiciels de docking,
uniquement fonds sur une reconnaissance de forme (Connolly, 1983a) (complmen-
tarit de surface molculaire). Cette approche reste intressante pour les problmes
de docking de protines complexes mais rigides. Nous verrons que cette notion peut
tre utilise de diffrentes manires dans un contexte de RV multimodale. Nanmoins,
il sest avr que le critre gomtrique ntait pas suffisant afin de prdire la struc-
ture dun complexe donn. Aussi des mthodes utilisant des critres nergtiques sont
intgres aux logiciels de docking plus rcents.
2.2.2. Physico-chimie : notion dnergie

Les complexes protine-protine semblent suivrent le principe que la conformation
active est la forme pour laquelle lnergie libre est minimale (Wang et al., 2003). Afin
dvaluer cette nergie libre dinteraction partir de la structure 3d, les chercheurs
font appel la mcanique molculaire. Dun certain point de vue, on peut considrer
la mcanique molculaire comme un systme expert constitu dun modle physique
et dun ensemble de paramtres permettant de reprsenter diffrentes molcules. Cet
ensemble est appel un champ de forces, et dcompose les interactions mises en jeu
entre les atomes. Pour ce faire, les atomes sont considrs comme des sphres relies
par des ressorts. On distingue les interactions liantes (entre deux atomes connects par
une liaison covalente) des interactions non liantes (entre deux atomes non connects)
qui nous intressent plus particulirement puisque ces interactions constituent lessen-
tiel des interactions protine-protine. Ces interactions non-liantes sont le potentiel de
Van der Waals et le potentiel lectrostatique. A ces potentiels issus dun champ de
force il est possible dajouter des composantes reprsentant dautres phnomnes im-
portants pour les interactions protine-protine. On citera les liaisons hydrognes ou
encore leffet hydrophobe, ainsi que les caractristiques gomtriques (aire de linter-
face et complmentarit). Lnergie libre dinteraction entre deux protines peut ainsi
tre approxime par la somme de ces diffrents potentiels, on parle alors de score.
Dans un contexte de docking immersif en temps rel, le choix des quations et des
mthodes utilises pour lvaluation de lnergie ou du score dun complexe protine-

protine est crucial (Wang et al., 2003).
2.2.3. Interactions de Van der Waals

Les interactions de Van der Waals sont une approximation empirique des inter-
actions entre atomes. La force de Van der Waals, obtenue par gradient sur le champ
de potentiel, est dfinie par lquation du potentiel de Lennard-Jones (figure 3). Dans
cette quation, r est la distance entre les atomes considrs, # la distance atome-atome
pour laquelle le potentiel devient nul, et la profondeur du puit de potentiel. # et
sont dtermins de manire empirique et dpendent de la paire datomes considrs.
Ce potentiel de Van der Waals contient une composante attractive lorsque les atomes
sont lis, et une composante rpulsive si les atomes sont trop proches. Il peut tre uti-
lis pour empcher linterpntration de deux protines durant un docking interactif,
en calculant les forces entre les atomes linterface (deuxime quation de la figure
3).
Figure 3. Potentiel, force et profil des interactions de Van der Waals.
2.2.4. Interactions lectrostatiques

Certains acides amins peuvent tre chargs positivement ou ngativement, ce qui
donne lieu des phnomnes lectrostatiques qui favorisent la formation dun com-
plexe protique spcifique. Ces interactions lectrostatiques agissent "longues" dis-
tances (autour de 10 ), entre des groupes datomes lectriquement chargs. Llec-
trostatique classique dans sa plus simple forme, savoir les charges dans le vide (ou
un milieu homogne), est dcrite par lquation de Poisson (quation 1) qui donne une
relation locale entre la distribution de charge et le potentiel :
(r) &
Uel (r) = " " (r) = "0 et E(r) = " (r) [1]
(r) et (r) sont respectivement le potentiel lectrostatique et la densit de charge

en fonction de la position r (coordonnes cartsiennes dun point dans lespace), et #0
est la permittivit lectrique du vide. Cette quation traduit le fait que les charges sont
&
la source du champ lectrostatique E(r) (qui est loppos du gradient du potentiel).
Si lon considre linteraction entre 2
charges ponctuelles dans le vide, la rsolu-
tion de lquation de Poisson amne valuer
lnergie potentielle (Uel ) par la loi de Coulomb
(quation de la figure 4) avec r la distance entre
les barycentres des charges q1 et q2 des atomes
considrs, et #0 est la constante de permittivit
du vide. Ce potentiel peut tre traduit en force
(Fel ) utilisable par la modalit haptique (figure
4).
Nanmoins, les protines ne sont pas dans
le vide mais voluent dans un solvant, leau. Ce
systme protine-solvant consiste donc en un Figure 4. Forces rsultantes de
milieu non-homogne qui comporte une fron- linteraction entre deux charges
tire dilectrique, aussi la loi de Coulomb ne ponctuelles (de mme signe et de
convient plus. Lorsquune charge est plonge signe oppos) selon 1
la loi de Cou-
dans leau (ou un solvant charg), elle va atti- lomb. Note : ( 4"0 ) est aussi appel
rer les molcules deau et ainsi sen entourer. K c la constante de Coulomb .
Cest ce que lon appelle la solvatation, ou dans
le cas de leau, lhydratation. Pour un systme complexe, comme une protine dans
leau, ou un complexe protique, il est possible dutiliser le concept de continuum
lectrostatique afin dinclure ce phnomne dans le calcul des interactions lectrosta-
tiques. Dans le cadre de notre projet, nous nous sommes intresss deux mthodes
particulires qui permettent dvaluer llectrostatique dans un milieu non-homogne.
La mthode la plus simple est une approximation de la loi de Coulomb qui utilise une
constante dilectrique dpendante de la distance (en suivant une fonction linaire avec
Kc = 4"10 "r et #r = f (r)). Il faut noter que lon introduit gnralement un seuil
(cut-off) (par exemple de lordre de 8 10) qui a pour consquence que ces termes
sont sans effet au-del dune certaine distance entre les atomes.
2.2.5. Interactions additionelles

Afin de rendre compte plus finement des interactions protine-protine, dautres
critres fonds sur lnergtique peuvent tre pris en compte :
leffet hydrophobe : plusieurs acides amins hydrophobes (formant un "patch"
hydrophobe, exemple figure 1B) en contact linterface ("complmentarit hydro-
phobe") entranent une interaction stabilisante pour beaucoup de complexes.
liaison hydrogne (exemple figure 1B) : cest une des interactions qui a le plus
fort poids en terme dnergie. En moyenne, il existe 5 6 liaisons hydrognes par
interface. On rajoute souvent un terme dcrivant cette interaction au champ de force

(composante driv du potentiel de Lennard-Jones). Mais il est possible de se conten-
ter dune observation de linterface.
3. Docking in silico : tat de lart
3.1. Approches automatiques pour le docking de protine
Les techniques actuelles pour ltude exprimentale des structures 3d des com-
plexes (cristallographie, RMN, cryo-microscopie lectronique, etc.) prsentent de
nombreuses limitations (taille, nature des protines) et sont trs coteuses en temps
et en prix. Cest pourquoi les techniques de docking ont t dveloppes. Elles visent
prdire la structure 3d fonctionnelle dun complexe protique partir des mol-
cules isoles, ce qui est considrablement plus facile mettre en oeuvre, moins cher
et plus rapide que les mthodes exprimentales in vitro (Grosdidier, 2007). Les ap-
proches utilises actuellement sont exclusivement calculatoires et values par des
outils de visualisation. Ces approches peuvent tre dcomposes en quatre cinq
phases successives (figure 5) : (1) choix du mode de reprsentation des protines (tout
atomes, pseudo-atomes, grille, etc.), (2) exploration conformationnelle (corps-rigide
position/orientation du ligand et/ou flexible position/orientation/forme du ligand), (3)
minimisation de la fonction dvaluation de lnergie dinteraction (ou fonction de
score) des conformations issues de lexploration, (4) regroupement par ressemblances
et classification par valuation ou r-valuation plus fine du score, accompagne dune
tape non automatique dvaluation visuelle des rsultats lorsque le score ne permet
pas de discriminer la conformation native des diffrentes conformations gnres et
(5) une tape optionnelle daffinement des complexes slectionns par minimisation
ou dynamique molculaire.
Un grand nombre des algorithmes de docking est fond sur des approches exhaus-
tives pour explorer lespace de recherche conformationnel, dont le principal problme
est lexplosion combinatoire du nombre de solutions. Ces approches peuvent tre clas-
ses en trois familles : les approches drives dchantillonnages systmatiques, les
techniques de la dynamique molculaire, et les mthodes stochastiques. Elles ne pro-
duisent pas ncessairement des solutions correctes, et le temps de calcul savre tre
important. Lchantillonnage de lespace de recherche doit tre valu laide de fonc-
tions objectives qui permettent de diriger cet chantillonnage, par le classement des
modes dinteractions entre les protines. La fonction objective idale serait celle qui
donnerait, pour un mode dinteraction donn, lnergie libre liant deux protines dun
complexe (voir section 2.2.2). Ces fonctions visent reproduire les valeurs exprimen-
tales des nergies libres de liaison et atteindre par minimisation le minimum global
pour des configurations de complexes protiques.
Par consquent, dans les cas concrets, les processus automatiques de docking
doivent surmonter deux difficults majeures pour parvenir un rsultat pertinent. La
premire est de traiter un espace de recherche dont la taille saccrot considrable-
Figure 5. Schma du protocole gnral de docking
ment avec le nombre de degrs de libert dcrivant la position et la conformation des

protines, et qui ne peut tre trait dans un temps admissible. Le second problme
est celui des algorithmes de recherche qui produisent des minima locaux et trouvent
difficilement le minimum global normalement associ la forme native du complexe
(Wang et al., 2003).
Pour finaliser une simulation de docking, les chercheurs ont recours une tape
manuelle de visualisation molculaire afin danalyser les complexes gnrs. Cette
activit rside en lanalyse en dtail des rsidus et atomes impliqus linterface de
chaque complexe candidat en observant les liaisons hydrognes, les ponts salins et sur-
tout la prsence de hot-spots (acides amins situs linterface et qui sont connus pour
tre ncessaires linteraction). Toutefois, il est assez difficile de manipuler en mme
temps deux structures molculaires 3d et dobserver une interface (une protine cache
toujours lautre) en utilisant des outils dinteraction classiques. Cest pourquoi le do-
cking assist par les techniques de RV multimodale prsente une alternative pertinente
pour amliorer lactivit du chercheur. Ces techniques permettent une interaction plus
intuitive des structures protiques 3d.
Enfin, concernant laffinement des complexes slectionns, deux approches sont
utilises. Une premire approche consiste minimiser les corps rigides et les chanes
latrales des acides amins linterface. Cette approche est implmente dans de
nombreuses applications : ICM-DISCO (Fernandez-Recio et al., 2003), FireDock

(Andrusier et al., 2007), PELE (Borrelli et al., 2005), MMTK (Andrusier et al., 2000),
ATTRACT (Zacharias, 2005), etc. Lautre approche consiste tudier le comportement
dynamique du complexe slectionn. On citera le logiciel Gromacs (Hess et al., 2008)
qui permet dvaluer la position des atomes dans le temps en fonction des caract-
ristiques physico-chimiques. Cette approche permet dune part dvaluer la stabilit
du complexe, et dautre part dvaluer les possibles changements conformationnels
induits par linteraction (dformation dune boucle par exemple). Il faut nanmoins
prciser que cette approche reste trs coteuse en temps de calcul par rapport aux
minimiseurs qui sont pratiquement instantans pour une configuration donne.
3.2. La Ralit Virtuelle et le docking
Compte tenu des limites des algorithmes de docking classiques et des nouvelles
possibilits offertes par la RV, des quipes se penchent depuis quelques annes sur
les problmes lis au docking interactif et immersif. Les premiers travaux dans ce
domaine ont port principalement sur lidentification des besoins techniques et des
limitations technologiques. Le systme STALK (Levine et al., 1997) utilise des pro-
cessus parallles et distribus, dune part pour le traitement du rendu visuel des mo-
dles 3d des protines, et dautre part pour les algorithmes de gnration des solutions
de docking possibles. Avec ce systme, loprateur peut visualiser les deux protines,
assister lalgorithme de docking, le suspendre afin de pouvoir dplacer lune des mo-
lcules en utilisant une souris 3d, et ensuite reprendre lalgorithme avec cette nouvelle
position. Les valuations de ce systme ont port sur la comparaison des nergies
de liaisons molculaires. Un autre systme, le VRDD (Anderson et al., 1999) impl-
mente un algorithme de recherche par la mthode Monte Carlo permettant daffiner
lespace de recherche travers lexploration de solutions similaires. Les valuations
ont t effectues sur trois cas de test, en comparant les valeurs de lcart quadratique
moyen (RMSD pour "Root Mean Square Deviation") entre une solution de docking
et une structure cristallographique connue du mme complexe protique. Les rsul-
tats ont t jugs concluants pour deux cas de test, mais pas pour le troisime qui
implique des protines de grande taille (cest--dire un grand nombre de solutions
possibles) et flexibles (qui subissent des changements conformationnels). Ce travail a
nanmoins permis didentifier divers problmes techniques lis au calcul en temps rel
sur les nergies, la recherche et la construction des structures flexibles des protines.
Des travaux rcents, comme celui de (Ray et al., 2005) et de (Ferey et al., 2008),
se sont focaliss sur la rsolution de ces problmes par le renforcement du rendu vi-
suel laide dun plugin qui interagit avec un programme de visualisation molculaire
hte tel que Visual Molecular Dynamics (VMD). Le programme DockingShop (Lu et
al., Aug 2005) semble tre le plus avanc des systmes de docking interactif. Do-
ckingShop implmente une reprsentation des protines qui utilise les principes de
la robotique, combins un affichage en temps rel des proprits essentielles pour
les interactions protine-protine (liaison hydrogne, nergie, complmentarit surfa-
cique, interpnetration et effet hydrophobe). Plus rcemment une approche robotique
plus sophistique a t propose pour la reprsentation des chanes peptidiques et des

molcules (Rossi et al., Jul 2007). Nanmoins, ces deux approches restent complexes
quant la quantit de donnes transmettre lutilisateur et la limitation du type
dinterface dont lutilisateur dispose (souris/clavier et rendu visuel).
Des dispositifs plus avancs, tels que le tracking, ou les dispositifs haptiques uti-
liss en RV, permettent une manipulation directe et plus naturelle des objets dans un
espace 3d. Ils semblent donc adapts la tche de docking, puisque celle-ci consiste
valuer des configurations dfinies par la position et lorientation relative dune pro-
tine par rapport lautre. Dautre part, compte-tenu de la quantit importante din-
formations ncessaires lutilisateur pour valuer la qualit dune configuration, il est
pertinent de complter le rendu visuel classique par dautres rendus, travers les deux
autres canaux sensoriels que sont laudio et lhaptique. Le retour haptique est connu
pour amliorer la qualit dinteractivit de loprateur dans un environnement immer-
sif, et sa perception des objets quil manipule (Seeger et al., 1997) ou des donnes
quil analyse (Lundin et al., 2005). De mme, les rendus audio peuvent amliorer la
communication dinformations complexes (Barass et al., 2000). En outre, les substi-
tutions et les redondances de ces rendus sur diffrents canaux peuvent avoir des effets
bnfiques sur les performances des utilisateurs, condition que les modalits choisies
soient pertinentes pour la tche vise. Par exemple, (Richard et al., 2006) et (Kitagawa
et al., 2005) ont montr que certains rendus audio et visuels peuvent communiquer ef-
ficacement des informations habituellement haptiques.
De nombreux projets ont examin les possibilits offertes par ces retours mul-
timodaux pour la tche de docking. La plupart de ces projets utilisent des retours
haptiques ou sonores mais rarement une combinaison des deux. Les projets orients
vers la modalit haptique sont principalement axs sur la gnration du retour deffort
(force/couple) pour guider loprateur vers la meilleure solution. Ces projets incluent
GROPE (Frederick P. Brooks et al., 1990), IVPS (Maciejewski et al., 2005) et Sen-
Situs (Wriggers et al., 2003), un plugin de VMD qui permet loprateur dexplorer
les protines avec un bras haptique. Ces projets visent fournir des rendus simulta-
ns de donnes volumiques multiples et tester diffrents paradigmes dinteraction.
Leurs plate-formes logicielles permettent de dplacer les protines tout en ayant un
retour haptique relatif aux collisions entre molcules. Les valuations sont bases sur
la mesure des erreurs de docking ainsi que sur les temps dexcution pour diffrents
paradigmes dinteraction (docking rigide vs flexible, visualisation stroscopique vs
monoscopique, etc.). Lutilisation de la stroscopie permet de rduire le taux der-
reurs tandis que le retour haptique augmente le temps de manipulation en raison de
lexploration squentielle et locale de la protine. Dautres retours haptiques, tels que
le retour vibrotactile, restent trs peu appliqus. Concernant la modalit audio, les pro-
jets existants ont pour objectif de fournir lutilisateur des indices sur les proprits
molculaires (en particulier sur les sites de fixation des protines, la complmentarit
de surfaces, etc.) en utilisant des earcons (icnes auditives) ou encore une sonification
des donnes (Garcia-Ruiz et al., 2006). Divers travaux traitent de la sonification des
donnes squentielles telles que les squences dADN (Hart et al., 2004) ou la soni-
fication des complmentarits de surface entre protines partir de lcart-type des

distances minimales entre les couples datomes.
Au-del des aspects purement techniques, le manque danalyse des besoins de
lutilisateur, en amont de la ralisation de ces projets, produit au final un cart entre les
rsultats escompts (des interactions naturelles avec des reprsentations de protines
gnres par ordinateur et permettant un docking rapide et facile de complexes pro-
tiques) et les rsultats effectifs de tels projets (des systmes techniquement impres-
sionnants mais peu exploitables comme outils de travail). A loppos, notre approche
a t dimpliquer les utilisateurs dans le processus de conception du systme de do-
cking de sorte : (1) acclrer et faciliter le dveloppement de prototypes fonctionnels
travers les choix de conception, (2) amliorer lacceptation par les utilisateurs de ces
nouvelles interfaces, et (3) proposer de nouvelles orientations non-explores pour la
recherche en docking et linnovation (Anastassova et al., 2007). En outre, les outils
de docking dvelopps jusqu prsent placent davantage lutilisateur dans un rle
dobservateur ou de contrleur des solutions, que dans celui dun acteur majeur du
processus. En dautres termes, le chercheur ne fait pas partie intgrante du systme et
ne peut donc pas apporter son expertise par des interactions au cours mme de la re-
cherche de solutions. Lautre originalit de notre approche vise intgrer le chercheur
dans la boucle de docking.
Dans la section suivante, nous prsentons donc une analyse de la tche de docking,
telle quelle sexerce lheure actuelle, afin didentifier les avantages et les inconv-
nients des outils existants. Ceci va nous permettre de dterminer les principes de base
pour mettre en oeuvre des interactions multimodales en RV susceptibles de rpondre
aux objectifs dcrits dans le paragraphe prcdent.
4. Analyse des besoins pour la conception dun Environnement Virtuel

Multimodal ddi au docking
4.1. Mthode
Notre tude sest dabord focalise sur lanalyse de lusage des outils de docking
existants, conus pour des interfaces de bureau, ainsi que de limpact pressenti, par les
utilisateurs, de lintroduction de technologies de RV et de solutions multimodales pour
cette activit. Quatre chercheurs en bioinformatique, gs de 28 50 ans (moyenne=36
ans, ET=9,95), ont pris part cette exprience. Chacun utilise des logiciels de docking
dans le cadre de son travail quotidien, avec en moyenne 5 ans dexprience dans leur
utilisation.
Nous avons utilis deux techniques pour le recueil de donnes : des entretiens
semi-dirigs et lobservation de lactivit sur le lieu de travail. En premier lieu, nous
avons ralis, enregistr et retranscrit verbatim quatre entretiens sur le lieu de travail.
Ces entretiens taient confidentiels et anonymes. Ils sappuyaient sur un guide com-
pos de plusieurs questions portant sur des sujets divers tels que le type de problmes
de docking auxquels le chercheur tait confront dans le cadre de son travail, le type
de logiciels utiliss, les difficults couramment rencontres, ainsi que la manire dont
les chercheurs envisageaient de travailler dans un Environnement Virtuel Multimo-
dal (EVM). Ces entretiens furent soumis une Analyse Cognitivo-Discursive (ACD)
(Ghiglione et al., 1998) ralise laide du logiciel Tropes (dvelopp par Acetic Soft-
ware). Lanalyse se focalisait sur le thme des interactions protine-protine, et visait
identifier les lments (comme les types de donnes, etc.) impliqus dans lvalua-
tion dune telle interaction. En second lieu, nous avons enregistr puis analys trois
sances de travail sur des logiciels de docking standard : ICM-Disco (Fernandez-Recio
et al., 2003), ClusPro (Comeau et al., 2004), et Hex (Ritchie, 2003). Les donnes vido
ont servi de base une analyse de la tche de docking. Les protocoles verbaux ont t
recueillis tout au long de la sance et analyss en prenant pour unit danalyse la ver-
balisation explicite dune tche. Le codage des actions et des verbalisations recueillies
dans ces sances de travail a permis dlaborer deux ressources pour la conception :
un modle de la tche sous forme dune dcomposition hirarchique, bas sur la m-
thodologie du Hierarchical Task Analysis (HTA) (Annett, 2003) et un rsum illustr
du droulement de la sance sous forme dun storyboard dcrivant les tches ralises
dans le cadre de la rsolution dun problme de docking type : le docking du complexe
Barnase / Barstar.
4.2. Rsultats
Les rsultats de lanalyse nous ont permis de construire trois lments susceptibles
dassister la conception dun EVM pour le docking molculaire : (1) un modle des
tches ralises, (2) un modle des besoins de lutilisateur et (3) un ensemble de prin-
cipes pour guider les choix en matires de distribution des informations sur diffrentes
modalits sensorielles et de conception des affichages et des techniques dinteraction
correspondants.
4.2.1. Analyse hirarchique de la tche

Larbre des tches HTA (figure 6) dcrit une manire de dcomposer lactivit de
docking en fonction des objectifs atteindre. En rsum, une premire tche est de g-
nrer un ensemble de grande taille de modles potentiels du complexe protique. En
entre de cette tche sont utiliss des fichiers dcrivant la structure 3d des protines
dans leur forme non-lie, stocke dans la PDB. La seconde tape consiste en lex-
cution dun algorithme automatique dexploration de lespace conformationel associ
une valuation dnergie (score) pour liminer les solutions physiquement impos-
sibles, et du clustering pour classer les solutions restantes par similarit (clusters).
Les complexes obtenus sont ordonns en fonction de leur score. Enfin, le chercheur
slectionne un petit nombre dentre elles comme candidates pour ltape de validation
exprimentale.
Figure 6. Vue partielle de larbre des tches HTA pour le docking molculaire et
planification de ces tches (encadr).
Figure 7. Proposition dun arbre des tches HTA pour le docking ralis dans un
contexte multimodal et planification de ces tches (encadr).
4.2.2. Besoins en termes de prsentation dinformations

LACD a mis en relief, au travers des pondrations et des proximits gomtriques
entre les rfrents centraux du discours des chercheurs, quatre besoins de base en
information concernant le docking. Les trois premiers ont trait aux proprits des mo-
lcules tudies dont linteraction est perue comme centrale dans la recherche dune
conformation et de son ajustement :
La complmentarit topologique des molcules (cf. section 2.2.1) ;
Les caractristiques nergtiques (cf. section 2.2.2) ;
Les patches et interactions hydrophobes (cf. section 2.2.5) ;
Le quatrime besoin concerne les proprits dj connues de linterface molcu-
laire considre, lorsque celles-ci sont disponibles. Il sagit de la liste dacides amins
dits hot-spots dont le biologiste sait quils participent linteraction et sont donc pr-
sents linterface.
Il est intressant de noter que le poids statistique de la fonction de score dans
lACD tait nul. Ceci suggre que cette fonction de score nest pas considre comme
un outil incontournable du docking mais plutt comme un moyen parmi dautres. Ce
qui est cohrent avec la thorie en amont de la fonction de score. En effet, nous avons
vu que le score tait valu partir dquations approximant les phnomnes physico-
chimiques en vue de reflter au mieux lnergie dinteraction. Nanmoins dans la
majorit des cas, ces fonctions de score ne permettent pas de discriminer la bonne
conformation parmi les diffrents modles gnrs. Les entretiens ont montr que le
docking implique ltude conjointe de ces trois proprits molculaires en fonction des
connaissances pralables sur les proprits de linterface. Lobservation des sessions
de travail montre dailleurs paralllement que les chercheurs passent en moyenne 42%
de la dure des sances de travail consulter des sources de donnes externes telles
que la base de donnes PubMed ou bien des notes de travail, en vue de trouver les
coordonnes de ces hot-spots.
4.2.3. Critres et recommandations concernant lallocation modale

Le terme dallocation modale (Andr, 2000) dsigne lutilisation spcifique dune
ou plusieurs modalits pour prsenter une information. Il est souhaitable pour luti-
lisateur de prvoir une allocation modale optimale compte-tenu des contraintes la
fois techniques (ex. dispositifs de RV), lies la tche de docking (ex. caractristiques
des informations et intrt pour le chercheur) ou encore humaines (ex. caractristiques
perceptives, expertise, etc.).
Proposer des principes dallocation modale implique de donner du poids cer-
taines associations information-modalit en fonction des contraintes. Un problme est
que lon ne dispose pas a priori de spcifications ergonomiques concernant lalloca-
tion modale des informations centrales pour ce type de tche. En effet, bien que la
recherche sur la conception dInterfaces Homme-Machine multimodales ait dbut il
y a plusieurs dcennies, rares sont les travaux qui proposent des principes robustes
pour choisir telle modalit de prsentation pour tel type dinformation. Dautre part,
peu de travaux portent sur la conception dIHM pour les activits dexploration de
donnes. Il est cependant possible de formuler des hypothses en sappuyant dune
part sur la faon dont les sujets humains traitent linformation et, dautre part et en-
core plus fortement, sur les exigences mises en vidence par lanalyse de lactivit.
Dans le cas du docking molculaire, cette dernire a montr un besoin de prsenter
de une quatre sources (au plus) dinformations simultanment suivant ltape et les
connaissances pralables disponibles : la topologie molculaire, lhydrophobicit des
rsidus, les champs lectrostatiques et les rsidus potentiellement impliqus dans lin-
terface (voir section prcdente).
Lanalyse de lactivit a permis didentifier galement les contraintes suivantes,
lies la tche de docking :
Les quatre types dinformations pouvant tre utiliss par le chercheur un ins-
tant donn, il est ncessaire danticiper un risque de surcharge si ces informations sont
prsentes simultanment sur le mme canal et selon des modes proches. Il en rsulte
que les informations doivent tre rparties de faon quilibre entre les diffrents ca-
naux sensoriels pour viter une telle surcharge, en particulier visuelle. Bien que la
sonification et lhaptisation soient susceptibles de dcharger efficacement le canal vi-
suel et damliorer les performances, une rpartition alatoire des informations sur
les diffrentes modalits disponibles pourrait aboutir des performances infrieures
celles sur une interface o lensemble de linformation serait concentre sur un seul
mode. Il est donc ncessaire de se doter de critres pour dcider des associations a
priori les plus acceptables du point de vue de lutilisateur.
Une distinction importante de ce point de vue concerne le statut invariant et
prenne versus dynamique et transitoire de linformation au cours de la session de
docking. Certaines informations, telles que la structure molculaire, doivent tre dis-
ponibles en permanence, et ne se modifient pas au cours dun pisode de lactivit. Si
lon choisit de fournir un rendu auditif ou haptique de ces informations qualifies de
prennes, une consquence des proprits du systme cognitif de traitement de lin-
formation pourrait tre le filtrage perceptif de ces informations, cest--dire leur dis-
parition du foyer attentionnel ; une autre consquence pourrait tre une gne pouvant
aller jusqu la dsactivation des fonctions de prsentation correspondantes par luti-
lisateur, du fait quil juge linformation acquise et trop invasive. Pour les informations
prennes, nous proposons par consquent dutiliser la modalit visuelle.
Un autre critre de choix concerne la smantique de linformation et sa proxi-
mit plus ou moins grande avec lune ou lautre des modalits candidates. Comme
nous lavons dit, la prise en compte dinformations telles que les forces lectro-
statiques ou les interactions hydrophobes est indispensable pour la construction des
complexes de protines. Les forces lectrostatiques pourraient tre prsentes laide
dune contrainte haptique car cette modalit peut vhiculer des informations dattrac-
tion ou de rpulsion dune manire qui voque des situations de la vie quotidienne.
Les modalits visuelle et auditive ne doivent pas tre limines doffice pour autant ;
mais leur usage impliquerait dlaborer une chelle continue o la distinction attrac-
tion - rpulsion serait apparente, ainsi que le "point zro" de lchelle (ex. signal 1
Visuelle Auditive Haptique

Reprsentation protine (surface) !
Collisions (non interpntration) ! ! !
Score de complmentarit gomtrique ! ! !
Interactions nergtiques ! ! !
Interactions hydrophobes ! ! !
Connaissances a priori (hot-spots) ! !
Tableau 1. Restriction de lespace des allocations modales
ton pour attraction et 1 ton pour rpulsion).

Un troisime critre dcoule de lexistence dune organisation deux niveaux de
lactivit dexploration : le modle HTA de lactivit prospective (figure 7) montre que
les utilisateurs souhaiteraient raliser le docking en deux tapes. Comme le montrent
les entretiens, la premire tape consisterait identifier une zone potentielle din-
teraction en examinant la protine au niveau molculaire (global). Elle implique la
mise en oeuvre de connaissances pralables sur linterface, de critres topologiques,
et lidentification de patchs hydrophobes, cest--dire des aires tendues de rsidus
hydrophobes. La seconde tape, au niveau atomique (rsidus) vise valuer la com-
patibilit entre deux zones de contact potentielles, susceptibles donc de se retrouver
en contact linterface. Elle implique un examen plus dtaill de linteraction, cest-
-dire des interactions hydrophobes, lectrostatiques, etc. A mesure quil teste ces
diffrentes possibilits dinteraction, le chercheur devrait disposer dinformations sur
des zones dintrt plus prcises (nature des liaisons chimiques linterface, patchs
hydrophobes, champ lectrique, hot-spots, etc.), mais aussi sur le complexe rsultant
de linteraction teste (score).
Ces contraintes nous permettent dnoncer les principes suivants pour la concep-
tion dune application multimodale pour le docking, rsums dans le tableau 1 :
Utiliser au moins la modalit visuelle pour afficher les surfaces molculaires,
pour permettre la manipulation des modles des protines ;
Prsenter simultanment toutes les informations impliques dans le calcul des
nergies de liaison, laide dune combinaison de modalits ;
Rester si possible proche dexpriences perceptives courantes de la vie quoti-
dienne et cohrentes avec la smantique des informations (ex. faire un rendu haptique
des collisions et des forces lectrostatiques) ;
Les signaux auditifs peuvent tre utiliss pour sonifier des variables variant dans
le temps, telles que le score, la prsence de hot-spots linterface, la prsence de
liaisons hydrogne linterface, etc. ;
Utiliser une combinaison de modalits pour prsenter la plus grande quantit
possible dinformations simultanes sans surcharger cognitivement lutilisateur.
Il est important de souligner que ces principes sont en partie des hypothses
valider notamment dans le cadre des valuations mises en oeuvre dans le projet. Ces
dernires, en cours, sont voques dans la section 7.
5. Une approche hybride et multimodale du docking
5.1. Rconcilier les approches automatiques et interactives
Notre approche a pour objectif de combiner les apports des rendus multimodaux
et les connaissances des experts en docking dans certaines phases de ltude. En per-
mettant lutilisateur dinteragir au plus tt dans le processus plutt qua posteriori
ou par unique paramtrage du systme, nous esprons rduire dune part les temps
de traitement et dautre part les risques de faux positifs. Plus prcisment, le proto-
cole que nous dveloppons comporte trois tapes (figure 8). Une premire tape en
environnement immersif, nomme Rduction de lespace de recherche, permet luti-
lisateur biologiste de pr-positionner le systme dans les quelques configurations qui
lui semblent intressantes grce des rendus visuels, sonores et haptiques. Cette pre-
mire tape permettra de rduire rapidement lespace de recherche en sappuyant sur
les capacits danalyse de motifs 3d de lexpert et sur ses connaissances spcifiques
en docking de protines. Les donnes sur les interactions ce stade sont approximes
ou qualitatives de manire conserver linteractivit, les contraintes les plus fortes se
situant notamment au niveau des retours haptiques. Une deuxime tape sera apparen-
te la procdure automatique de docking classique mais uniquement sur les espaces
restreints ainsi dfinis par le biologiste. Cette tape consiste valuer un score plus
fin pour les conformations slectionnes lors de la premire tape ainsi que les sou-
mettre une phase automatique daffinement (minimisation en corps rigide). Et enfin,
la troisime tape, appele Exploration du classement, seffectue de nouveau en en-
vironnement immersif et permet au chercheur dexplorer de manire multimodale les
solutions de la premire tape et de les trier en fonction de la deuxime tape afin
dextraire celles quil dsire tester de manire exprimentale. Dans cette tape le be-
soin de prcision est plus important mais les dplacements entre molcules, lorigine
de calculs complexes, peuvent tre bloqus.
5.2. Architecture matrielle et logicielle
Larchitecture matrielle et logicielle de notre environnement de docking multi-

modal est fonde sur une plate-forme de RV client/serveur. Limmersion visuelle est
assure par un dispositif de type CAVE (Cruz-Neira et al., 1992) dot dun systme
de rtro-projection stroscopie active. Les retours sonores 3d sont gnrs avec
MaX/MSP, la spatialisation des sons est assure par SPAT et leur diffusion se fait soit
par un casque, soit par un ensemble de huit haut-parleurs rpartis dans le disposi-
tif immersif. Le rendu haptique, quant lui, est assur par le bras haptique Virtuose
commercialis par Haption! . La capture des mouvements de lutilisateur - ceux de
Figure 8. Notre approche hybride et multimodale du docking.
sa tte pour la stroscopie adaptative et ceux de sa main manipulant une souris 3d

- est assure par le systme de camras et de capteurs infrarouges ARTrack! . Tous
ces priphriques sont grs par des clients indpendants. La distribution des vne-
ments et des donnes entre ces clients (figure 9) est assure par la plateforme logicielle
VEserver (Touraine et al., 2002). Chaque client possde sa propre reprsentation des
protines et de leurs caractristiques, adapte au priphrique concern. Les diffrents
rendus (visuels, haptiques ou sonores) des deux protines manipules sont synchroni-
ss par lencapsulation de la position et de lorientation de chaque protine dans des
messages UDP, encapsulation utilisant le protocole Open Sound Control.
5.2.1. Modalits visuelles

Afin de respecter lexprience quotidienne des chercheurs et pour ne pas re-
Figure 9. Architecture de la plateforme ddie au docking multimodal immersif
dvelopper lensemble des reprsentations visuelles usuelles, nous avons choisi de

r-utiliser un des nombreux outils de visualisation molculaire. Notre choix sest port
sur le logiciel libre Pymol, qui offre les diffrentes modalits visuelles ncessaires
lactivit de docking :
la reprsentation surfacique, obtenue daprs des mthodes varies, selon la gra-
nularit de surface dsire : surface accessible au solvant (Sanner et al., 1996), surface
molculaire (Connolly, 1983b) ;
la reprsentation atomique : (i) de type CPK (Corey et al., 1953) reprsentant
les atomes comme des sphres dun rayon gal leur rayon de Van der Waals, (ii) de
type bton ne reprsentant que les liaisons covalentes par un tube ou une ligne, (iii)
de type boule-bton reprsentant le noyau des atomes par des sphres et les liaisons
covalentes par un tube, et (iv) de type fils de fer ne reprsentant que les liaisons entre
les atomes par un trait ;
la reprsentation de la structure secondaire (hlice et feuillet ) : de type ruban
(un tube uniforme suit la chane carbon) ou de type cartoon (les hlices et les brins
sont schmatiss par des flches).
De ces trois grands types de reprsentation, toutes les combinaisons sont possibles
afin de visualiser une protine. De plus, sur ces reprsentations peuvent tre projetes
des informations diverses, comme la nature des atomes et des acides amins la sur-
face, les charges portes par ces atomes, les proprits dhydrophobicit, le degr de
flexiblit, la conservation ou encore les hot-spots.
Les autres critres de ce choix logiciel ont t :
la matrise par les utilisateurs experts ;
Figure 10. Utilisateur immerg dans lapplication du docking, droite un exemple de

capture dcran aprs la selection de 3 conformations par lutilisateur.
la possibilit dintgrer des donnes particulires, obtenues a priori dans la bi-

bliographie (comme les hot-spots), ou implicites lexpertise de lutilisateur ;
lexistence dune API programmable (ici Python) permettant dajouter rapide-
ment des fonctionnalits visuelles ou interactives (en loccurence sous OpenGL) ;
un grand nombre de plug-in ou scripts disponibles et utiles notre application.
5.2.2. Manipulation bimanuelle

Afin de manipuler les deux protines et de tenter de raliser un docking virtuel,
loprateur dispose de plusieurs dispositifs et de plusieurs paradigmes de manipulation
(figure 10). Un premier paradigme associe la position et lorientation dune protine,
la plus petite (le ligand), celle dun bras retour deffort, la position de la seconde
protine (la plus grosse, rcepteur) tant fixe. Lorientation de la protine rcepteur
est contrle par un trackball disponible sur le bras ou sur la souris 3d. Cette modalit
correspond un usage, puisque dans les solutions de docking, la protine rcepteur
est fixe et ce sont la position et lorientation du ligand qui sont explors. Lautre para-
digme, plus naturel, consiste manipuler une protine avec le bras retour deffort, et
lautre avec la souris 3d, lorientation et la position de chacune tant asservies celles
de ces dispositifs. Cette modalit est symtrique en terme de manipulation, cest--
dire en terme de commande, mais nest pas symtrique en terme de rendu, puisque le
rendu haptique nest disponible que pour une des deux protines.
5.2.3. Modalits haptiques

A lheure actuelle, il existe rellement peu de systmes de docking molculaire
intgrant grande chelle un retour haptique (force/tactile). Ceci est principalement
d la complexit des calculs des moteurs physiques utiliss pour la simulation de
la dynamique molculaire, qui rend difficile le respect des contraintes de rafraichisse-
ment haptique temps rel (200Hz 1kHz). Cela nous a conduit ne considrer dans
notre premier systme que des protines rigides, pour un docking de type cl/serrure
ou LEGO.
Plusieurs rendus haptiques ont t implments pour rendre les collisions et les
phnomnes nergtiques. Dans tous ces rendus haptiques, une des deux protines est
attache au dispositif haptique, et lautre la souris 3d, ce qui permet de manipuler
leurs positions et leurs orientations par rapport leurs barycentres.
Collision - La dtection de collision seffectue sur un client graphique bas sur
des applications C++/OpenGL afin dassurer une cohrence visuelle entre la repr-
sentation haptique des protines, et leur reprsentation visuelle dans lenvironnement
de visualisation Pymol. Pour chaque protine, un maillage de la surface est dabord
prcalcul en utilisant MSMS (Sanner et al., 1996). La rsolution de ce maillage peut
tre paramtre. Ensuite, la routine de dtection de collision utilise la librairie RAPID
(Gottschalk et al., 1996) qui permet de calculer en temps interactif la liste des triangles
en collision entre les deux maillages durant le docking. Pour le rendu haptique, deux
mthodes de calculs des forces ont t implmentes :
La premire consiste rendre une force de rpulsion dont la direction est dfinie
par les barycentres des deux protines en collision, et dont le module est proportionnel
au nombre de triangles en collision. Lorsquun rendu en torsion est possible, le couple
est dfini par la rsultante des normales des triangles en collision et le barycentre de
la protine attach au dispositif haptique.
La seconde approche, plus complexe mais plus pertinente, consiste, partir des
triangles en collision, calculer une distance ou un volume dinterpntration (au lieu
du nombre de triangles en collision), qui pondre la force de rpulsion.
Caractristiques lectrostatiques - Deux approches sont proposes pour per-
mettre lutilisateur de ressentir les phnomnes lectrostatiques.
La premire approche consiste calculer les forces appliquer chaque particule
charge laide de lquation de Coulomb (cf. section 2.2.4 figure 4), en considrant
chaque couple de particules charges. La complexit de ce calcul est quadratique, mais
reste approprie dans le cas de protines de tailles moyennes, le nombre de particules
charges dans une protine tant limit.
Dans la seconde, le champ global du potentiel lectrostatique de la protine cible
(rcepteur) est calcul a priori en utilisant APBS2 , qui permet dobtenir une grille de
potentiel lectrostatique 3d en rsolvant lquation de Poisson (cf. section 2.2.4). Le
gradient du potentiel lectrostatique permet dobtenir le vecteur du champ de force
pour chaque cellule de la grille 3d. Les acides amins chargs de la seconde protine
(ligand) sont ensuite immergs dans ce champ de force lectrostatique 3d autour du r-
cepteur. Cette mthode nous permet de calculer une force dinteraction lectrostatique
pour chaque particule en temps linaire en fonction du nombre de particules charges
qui constituent le ligand.
2. Adaptative Poisson-Boltzmann Solver (Baker et al., 2001)

Interactions de Van der Walls - La force de Van der Walls entre deux atomes
est calcule selon les quations de la section 2.2.3. Contrairement aux forces lec-
trostatiques, ces forces sappliquent trs courte distance, et ne concernent donc que
les atomes de surface. Les rsultantes translationnelle et rotationnelle des forces de
Van der Walls sont calcules sur chaque particule, appliques au barycentre du ligand
et ajoutes aux forces lectrostatiques, ce qui permet lutilisateur de ressentir une
complmentarit nergtique globale entre les deux protines.
Nous pouvons noter quau niveau perceptif, le rendu des interactions de Van der
Walls est semblable celui des collisions de surface, puisquil prvient linterpntra-
tion. Toutefois, cette information est quantitative et biologiquement pertinente, et non
plus seulement gomtrique et qualitative.
5.2.4. Modalits sonores

De manire complmentaire, certaines informations peuvent tre diffuses via
laudio, si les canaux visuels et/ou haptiques sont dj utiliss pour rendre dautres
paramtres. Par ailleurs, le canal auditif est particulirement adapt pour rendre des
paramtres globaux. Certains de ces paramtres globaux sont souvent difficilement vi-
sualisables (ex. linterface du complexe nest pas visible si lon ncarte pas les deux
protines, ou si lon ne modifie pas la modalit daffichage du ligand). Cest le cas des
paramtres suivants :
Score global de complmentarit gomtrique de surface : cette complmentarit
est calcule partir de lcart-type des distances minimales. Pour chaque atome de
surface de la premire protine, on calcule latome de surface le plus proche dans la
seconde, ce qui nous donne un ensemble de distances minimales. Plus ces distances
sont homognes, plus la complmentarit de surface est bonne.
Energie lectrostatique globale du complexe courant : cette nergie est calcule
partir des nergies dinteractions electrostatiques entre chaque particule charge (cf.
section 2.2.4).
Nombre de liaisons hydrogne potentielles entre les acides amins linterface
du complexe : lorsque deux atomes de surfaces capables de crer une liaison hydro-
gne sont suffisamment proches (distance infrieure 2.5 ), il y a une liaison hy-
drogne potentielle. Ce nombre de liaisons linterface est important pour valuer la
qualit du complexe.
Nombre de hot-spots linterface du complexe : il sagit de la liste des acides
amins linterface, dtermins de manire exprimentale comme participant lin-
teraction. Pour valuer la qualit du complexe, le fait que ces hostpots se situent
linterface des deux protines est important.
Plusieurs paradigmes de sonification de donnes ont donc t conus, pour rendre
individuellement ou simultanment plusieurs de ces paramtres :
Le premier, qui permet de ne rendre quune seule mesure, est lencodage dune
mesure scalaire par un dphasage alatoire dun son identique superpos plusieurs
fois. Ce dphasage alatoire est inversement proportionnel la qualit de la mesure. Il
permet de rendre un son pur ou chaotique, dans le cas dune sinosode, ou de rendre un
mot comprhensible ou non, dans le cas dun mot pr-enregistr, selon que la mesure
est bonne ou mauvaise. Ce paradigme est particulirement adapt lorsque lon connait
a priori loptimum de la mesure, et que lon ne dispose pas de spatialisation sonore.
Le second paradigme permet de rendre simultanment deux mesures par enco-
dage la fois de la tonalit et de lamplitude de ces deux mesures. Il est particuli-
rement adapt lorsque lchelle de grandeur de ces mesures est connue a priori, mais
que loptimum na pas vraiment de sens.
Le troisime, plus complexe car il ncessite lutilisation de la spatialisation, per-
met de rendre simultanment plusieurs mesures. Il consiste faire la correspondance
entre la localisation fixe dune source sonore ddie au rendu dune mesure, la s-
mantique de cette mesure. Chaque zone de lenvironnement spatial auditif est donc
consacre au rendu dune seule mesure.
5.2.5. Superviseur multimodal

Nous avons vu quune partie des choix de distribution multimodale est ralise
de manire statique, en amont de lexcution de lapplication de docking, grce aux
recommandations ergonomiques issues de lanalyse des tches. Cependant, la ralisa-
tion des rendus (ou "instanciation") doit tre contrle tout au long de lapplication.
Ceux-ci doivent dpendre des caractristiques ponctuelles des donnes mais aussi du
contexte des interactions. Ce contexte est li lutilisateur, lenvironnement rel,
lenvironnement virtuel et aux dispositifs.
Pour effectuer cette gestion dynamique des rendus multimodaux, nous avons mo-
dlis et dvelopp un processus de supervision (Bouyer, 2007) (Bouyer et al., 2008).
Nous lavons dabord conu de manire gnrique, adaptable diffrentes applica-
tions, avant de le spcialiser pour les besoins de la tche de docking.
Cette supervision repose sur quatre acteurs principaux (figure 11) :
Le monde rel - Le biologiste commande le systme laide de la souris 3d et du
bras haptique, et peroit les rendus multimodaux par lintermdiaire des crans, des
haut-parleurs et du mme bras haptique. Lutilisateur est galement suivi via diffrents
capteurs (tte, main, etc.).
Lapplication - Nous modlisons lapplication de docking comme un trio dl-
ments. LEnvironnement Virtuel (EV) contient une reprsentation virtuelle de lutili-
sateur, ainsi que lensemble des donnes qui vont faire lobjet des interactions : pro-
tines, scores, variables numriques, etc. Lapplication est galement soutenue par une
architecture logicielle et matrielle. Les interfaces dentre et de sortie sont diriges
par des pilotes et les rendus qui y sont prsents sont gnrs par des moteurs de
rendu (graphique, sonore et haptique). Enfin, le gestionnaire dinteraction interprte
les commandes de lutilisateur, modlise les interactions, demande au superviseur de
contrler le rendu et commande larchitecture de prsenter le rendu dcid.
Le superviseur - Le superviseur est en charge du contrle du rendu multimodal.

Pour cela, il dtient une base de connaissances renfermant les rgles de distribution
des modalits (cf. recommandations ergonomiques), une base de rgles de dcision
qui dterminent son comportement et une base de contexte qui contient les lments
susceptibles dinfluer sur le rendu.
Lobservateur/interprteur - Ce module permet la communication entre lappli-
cation de docking et le superviseur, en faisant office de traducteur des informations
changes. Son second rle est dobserver en temps rel lexcution de lapplication
afin den isoler les lments du contexte et de les mettre dynamiquement disposition
du superviseur. Les lments du contexte peuvent tre issus du monde rel (comme
les donnes de suivi) et informer par exemple de la position de lutilisateur ou de
ses mouvements, ou bien de lEV et informer de lorganisation spatiale de la scne
(position relative des deux protines, etc.). La connaissance des capacits de rendu de
lapplication sont particulirement utiles : les mdias et les modalits disponibles dans
lapplication, les charges dynamiques des canaux sensoriels, etc.
De manire plus dtaille, le processus de supervision consiste en un change suc-

cessif de messages entre ces quatre acteurs :
Dans le cas le plus simple, lutilisateur indique au systme quil dsire raliser
une interaction sur les donnes de lenvironnement virtuel (principalement les pro-
tines). Lapplication peut galement tre en mesure de dclencher une interaction
(par exemple un rendu de score de complmentarit lectrostatique, suite au dpasse-
ment dun seuil, ou une navigation suite la dtection dun hot-spot intressant).
Le gestionnaire dinteraction interprte cette commande, puis il effectue une re-
qute au superviseur, afin que celui-ci dtermine les modalits les plus adquates. Si
le concepteur a prvu un rendu prcis (qui suit par exemple les recommandations er-
gonomiques), ou si lutilisateur en a demand explicitement un lors de sa commande,
ces propositions sont ajoutes la requte.
La requte est traduite et propage par linterprteur vers le superviseur. Dans le
cas o aucun rendu nest propos, le superviseur devra le dterminer compltement.
Si des propositions accompagnent la requte, le superviseur devra les valider, les re-
fuser ou les prciser. La dcision du superviseur suit une dmarche logique, base de
connaissances statiques, de connaissances dynamiques et de rgles qui sappliquent
ces connaissances. Dabord, les connaissances statiques renferment la smantique du
rendu multimodal. Elles sont composes des choix de distribution des informations sur
les modalits. Ensuite, les connaissances dynamiques sont les lments du contexte
fournis par lobservateur. Enfin, un ensemble de rgles logiques rgit le comporte-
ment du superviseur : leur finalit est daboutir une dcision de rendu multimodal
partir des prdicats que forment les connaissances.
Le rsultat de la requte est trait par le gestionnaire dinteractions. Puis le rendu
est gnr par les moteurs de rendu appropris, et transmis lutilisateur par linter-
mdiaire des mdias. Toutes les informations contextuelles sont mises jour, tant au
niveau de lapplication que dans la base de contexte du superviseur.
Figure 11. Architecture gnrale de la supervision multimodale.
6. Evaluations en cours
eval) Sur le plan de lergonomie, lvaluation du prototype CoRSAIRe pour lac-

tivit de docking, est ralise suivant une approche itrative de conception-valuation
sinsrant dans la mthodologie de conception centre-utilisateur plus globale du pro-
jet. Deux objectifs peuvent tre schmatiquement distingus dans le cadre des valua-
tions menes :
valuer lenvironnement virtuel complet en termes dutilit et dutilisabilit pour
la population de chercheurs concerns, la tche de docking et le contexte dans lequel
ils la ralisent ; on notera quil sagit moins ici de valider un systme oprationnel que
de valider la pertinence du concept ;
mettre au point et valuer linterface, notamment en ce qui concerne les tech-

niques dinteraction et la reprsentation multimodale des informations.
Ces deux objectifs se traduisent par des mthodes et des situations diffrentes en
termes de distance et de degr de complexit entre, dune part, le dispositif et les sujets
de la situation dvaluation et, dautre part, la situation dusage avec les "vritables"
utilisateurs dans un contexte professionnel rel. Evaluer le prototype sur son usage
implique bien videmment la mise en oeuvre de scnarios ralistes (i.e. impliquant
des molcules et des donnes relles accessibles selon de critres de reprsentativit)
et la mobilisation dutilisateurs galement reprsentatifs. Inversement lorsquil sagit
dtablir les modalits de prsentation de linformation et dvaluer leur intelligibilit,
il nest pas systmatiquement ncessaire davoir recours des experts de la tche.
Les valuations menes jusqu prsent lont t de faon formative, cest--dire
selon une approche consistant valuer tout au long du dveloppement la qualit tech-
nique et ergonomique du prototype un instant donn, en vue de fournir un retour
la conception et rorienter en consquence les choix de conception. Lapproche adop-
te en fin de projet est dite sommative, cest--dire quelle a pour objectif de mesurer
la qualit et les proprits en rfrence des normes et des critres de performance
externes. Ces tudes sont en cours.
7. Conclusion
Dans ce document, nous avons prsent un environnement immersif et multimo-

dal pour aider le chercheur dans ltude du phnomne de docking protine-protine.
Cette approche a t conue partir des rsultats dune tude ergonomique des usages
dexpert du domaine dans leur contexte de travail. Cette tude prliminaire avait pour
principal objectif de prendre en compte les besoins des utilisateurs, de dterminer un
ensemble de principes de conception, et dintgrer la pratique des utilisateurs dans
ce nouvel environnement. En proposant une approche dans laquelle lutilisateur est
impliqu en amont et en aval de procdures automatiques de docking, dans un en-
vironnement multimodal immersif, nous maximisons lutilisation de son expertise.
Nous rappelons que dans les pratiques classiques, des algorithmes automatiques four-
nissent un large ensemble de configurations de complexes partir des donnes 3d
de deux protines candidates. Les rsultats de ces algorithmes restent longs obte-
nir, car ils testent toutes les configurations gomtriques possibles de docking de ces
deux protines. Ces configurations sont ensuite filtres et regroupes par classes de
manire semi-automatique selon des critres nergtiques et physico-chimiques. En-
fin, le chercheur slectionne au sein de cet ensemble quelques configurations valider
exprimentalement.
Lutilisation de lexpertise de loprateur en amont des mthodes automatiques
dans un contexte immersif et multimodal permet celui-ci dexploiter en mme temps
ses capacits naturelles de dtection de complmentarit de surface, ainsi que les
connaissances bibliographiques ou implicites dont il dispose a priori par exemple sur
la nature de linterface entre les deux protines, comme les hot-spots, etc. Ce processus
permet de diminuer de faon importante le nombre de configurations que testeront les
algorithmes automatiques utiliss ensuite. Lutilisation du contexte immersif et multi-
modal en aval de ces algorithmes automatiques est une aide au filtrage et lanalyse
des solutions proposes par les mthodes automatiques.
Le prototype de CoRSAIRe ddi au docking protine/protine est aujourdhui
achev. Nous entrons dsormais dans une phase dvaluation, la fois des rendus indi-
viduels, mais aussi de lenvironnement complet, avec une attention particulire lap-
port du superviseur multimodal pour la gestion de la combinaison des rendus. Cette
valuation doit dune part conclure sur la pertinence et lefficacit de chaque rendu.
Elle doit dautre part se prononcer sur lefficacit, en termes de dure et de qualit, de
cette approche itrative dans la conception dEnvironnements Virtuels Multimodaux,
par rapport aux approches classiques.
Concernant les perspectives de ces travaux, nos principaux efforts vont porter sur
lintgration dun modle de protines non rigide. En effet, dans de nombreux cas,
les protines ajustent leur structure afin de faciliter le processus de docking. La m-
taphore de type cl/serrure ou LEGO, utilise jusquici dans notre prototype et cou-
ramment employe dans les simulations de docking, est donc insuffisante pour tudier
de faon virtuelle les phnomnes de docking. Cependant, les progrs des moteurs
de dynamique molculaire (GROMACS) ou lutilisation dapproches nouvelles issues
de la robotique (Lu et al., Aug 2005; Rossi et al., Jul 2007) qui considrent les pro-
tines comme des corps rigides articuls, permettent denvisager moyen terme une
volution de notre prototype. Dans ce contexte, pour atteindre les frquences de rafrai-
chissement ncessaires certains canaux sensori-moteurs durant le rendu haptique, et
nous tudions actuellement comment implmenter ces approches laide de proces-
seurs ddis (GPU - Graphical Processor Unit, PPU - Physical Processor Unit) et de
grilles de calcul (cluster de CPU).
8. Remerciements
Les travaux prsents dans ce papier ont t mens et se poursuivent avec le sup-
port de lANR (projet CoRSAIRe du programme ARA MDMSA) et avec le soutien
du RTRA DIGITEO de la Rgion Ile-de-France (projet SIMCoD).
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S ERVICE DITORIAL H ERMES -L AVOISIER

14 rue de Provigny, F-94236 Cachan cedex
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E-mail : revues@lavoisier.fr
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Docking de protines en Ralit Virtuelle :

une approche hybride et multimodale

N. Frey ! G. Bouyer * C. Martin * A. Drif * P. Bourdot *

! IBISC-CNRS, FRE 3190, Universit dEvry-Val dEssonne, Gnopole

RSUM. Le docking de protines in-silico est la dtermination de la structure 3d des complexes

2e soumission RSTI, le 03/09/08

Le docking ou amarrage protine-protine1 est un problme de biologie structurale

permettra damliorer la rapidit de prdiction des complexes protine-protine ainsi

2. Problmatique du docking de protines

2.1. Caractristiques des protines

Les protines jouent le rle la fois de briques de base et douvriers de la cellule.

Figure 1. (A) - Schma gnral de la synthse des protines : transcription de

protiques ou supramolculaires (exemples figure 2). Ces assemblages constituent la

Figure 2. (A) - Structure quaternaire dun anticorps (immunoglobuline) constitue

De fait, mieux comprendre les interactions inter-protines au niveau atomique est

2.2. Caractristiques des interfaces protine-protine

2.2.1. Gomtrie et surface

2.2.2. Physico-chimie : notion dnergie

mthodes utilises pour lvaluation de lnergie ou du score dun complexe protine-

2.2.3. Interactions de Van der Waals

Figure 3. Potentiel, force et profil des interactions de Van der Waals.

2.2.4. Interactions lectrostatiques

(r) et (r) sont respectivement le potentiel lectrostatique et la densit de charge

2.2.5. Interactions additionelles

interface. On rajoute souvent un terme dcrivant cette interaction au champ de force

3. Docking in silico : tat de lart

3.1. Approches automatiques pour le docking de protine

Figure 5. Schma du protocole gnral de docking

ment avec le nombre de degrs de libert dcrivant la position et la conformation des

nombreuses applications : ICM-DISCO (Fernandez-Recio et al., 2003), FireDock

3.2. La Ralit Virtuelle et le docking

plus sophistique a t propose pour la reprsentation des chanes peptidiques et des

fication des complmentarits de surface entre protines partir de lcart-type des

4. Analyse des besoins pour la conception dun Environnement Virtuel

4.2.1. Analyse hirarchique de la tche

4.2.2. Besoins en termes de prsentation dinformations

4.2.3. Critres et recommandations concernant lallocation modale

Visuelle Auditive Haptique

Tableau 1. Restriction de lespace des allocations modales

ton pour attraction et 1 ton pour rpulsion).

5. Une approche hybride et multimodale du docking

5.1. Rconcilier les approches automatiques et interactives

5.2. Architecture matrielle et logicielle

Larchitecture matrielle et logicielle de notre environnement de docking multi-

Figure 8. Notre approche hybride et multimodale du docking.

sa tte pour la stroscopie adaptative et ceux de sa main manipulant une souris 3d

5.2.1. Modalits visuelles

Figure 9. Architecture de la plateforme ddie au docking multimodal immersif

dvelopper lensemble des reprsentations visuelles usuelles, nous avons choisi de

Figure 10. Utilisateur immerg dans lapplication du docking, droite un exemple de

la possibilit dintgrer des donnes particulires, obtenues a priori dans la bi-

5.2.2. Manipulation bimanuelle

5.2.3. Modalits haptiques

2. Adaptative Poisson-Boltzmann Solver (Baker et al., 2001)

5.2.4. Modalits sonores

5.2.5. Superviseur multimodal

Le superviseur - Le superviseur est en charge du contrle du rendu multimodal.

De manire plus dtaille, le processus de supervision consiste en un change suc-

Figure 11. Architecture gnrale de la supervision multimodale.

eval) Sur le plan de lergonomie, lvaluation du prototype CoRSAIRe pour lac-

mettre au point et valuer linterface, notamment en ce qui concerne les tech-

Dans ce document, nous avons prsent un environnement immersif et multimo-

Garcia-Ruiz M., Guttierez-Pulido J., An overview of auditory display to assist comprehension