Resumen

Estetextocompletoeslatranscripcineditadayrevisadadeunaconferencia
dictadaenelCursoActualizacinenFarmacologa,organizadoporMedwave
CapacitacinLimitadaylaUnidaddeCapacitacindelHospitalPadreHurtado
entrelosdas9y30dejuniode2003.DirectordelCurso:Dr.JuanDiegoMaya.

Absorcinyvasdeadministracin
Lavelocidaddeabsorcinsepuedemodicarporfactorespropiosdelfrmacoopor
factorespropiosdelsitiodeabsorcin.

Entrelosprimerosestnlaliposolubilidadylaconstantededisociacin,esdecir,sise
ionizaono.Tambinestlaconcentracinodosis,queestdadaporlacantidadque
existeeneltiempocerodeaplicacinenelsitiodelaadministracinyquedeterminael
gradientequevaaempujarladrogaatravsdelamembrana.Siseadministrauna
cantidadmuypequea,esprobablequeesegradientenoseestablezcaoqueduremuy
poco.Finalmente,esimportantelaformafarmacutica,quepuedelimitarlavelocidad
delaabsorcin.Porejemplo,existenmuchasformasfarmacuticasquesepueden
administrarporvaoral:solucin,jarabe,presentacionesengelyslidas,queincluyen
cpsulas,tabletas,comprimidos,pastillasyotras;cadaunadeellastieneunavelocidad
dedesintegracindistinta.Esobvioquelasolucinnosedesintegra,yaestdisuelta,
porlotantolavelocidaddeabsorcindeunasolucinesmuchomayorqueladeun
comprimido,queprimerosedebedesintegrar,loqueengeneralocurreenelestmago,
paraquelaformaactivasedisuelvaenlafaseacuosaintestinalyseabsorba.Lava
sublingualesvariable;porejemplo,cuandoseaplicanifedipinosepuncionalaperlayse
aplica,loqueequivaleaadministrarunaformalquida,mientrasqueelIsordil
(isosorbide)sublingualesunaformaslida.

Entrelosfactorespropiosdelsitiodeabsorcinestlasuperciedeabsorcin;el
intestinoesunejemplomuyclaro,yaquesugransuperciepermitelarpidaabsorcin
demedicamentos,aligualquelospulmones.Lapieltieneelinconvenientedequees
unabarrerayquelassustanciasdebenserextremadamenteliposolublespara
absorberse;losesteroidesuoradossonmuyliposolublesyporesoseabsorbenporva
drmica,mientrasquelahidrocortisonatienemuymalaabsorcin.Lairrigacindel
tejidoesotrofactorimportante,queexplicaporqulaAspirina,porejemplo,nose
absorbeenelestmago,porqueesterganotienepocairrigacin,adiferenciadel
intestino;mientrasmayoreslavelocidaddelujosanguneoenelintestino,mayoresla
intestino;mientrasmayoreslavelocidaddelujosanguneoenelintestino,mayoresla
velocidaddeabsorcin,loqueocurreenelestadopostprandial.Muchosmedicamentos
sepodranabsorbermsrpidosobrelascomidasqueantesdelascomidas.Algunosse
tienenqueabsorberenayunas,peroesporotrasrazones.

Lavelocidaddevaciamientogstricoylavelocidaddetrnsitointestinaltambin
afectanlavelocidaddeabsorcin;sielfrmacopasaconrapidezporelintestino,no
alcanzaaentrarencontactoconlamucosaysaleintactodeltubodigestivo.La
presenciadeenzimasmetabolizantesesotrodelosfactoresinuyentes:sienlamucosa
intestinalexistenestasenzimas,elfrmaconoalcanzarlasangre,yaqueser
inactivadoporstas.Porejemplo,laadrenalinaporvaoralnoseabsorbedebidoala
presenciadelamonoaminoxidasa(MAO)intestinal,queladegradarpidamente;sino
hubieseMAOintestinalsepodraadministrarporvaoral.Lomismopasaconlainsulina,
esunaprotenaqueesdegradadaporlasenzimaspancreticas.Encambio,el
neosintrn,queesunanticoagulante,seabsorbeporvaoralsinproblemas,tantoas
quesellamaanticoagulanteoral,notieneelproblemadequelasenzimaspancreticas
ointestinaleslodigieran.

Muchosmedicamentospuedensertransportadosporungrupodetransportadores
inespeccos,comolaglicoprotenaP,quetransportatodaslasmolculasque
encuentrayseubicaenmltiplessitios.Enelintestino,estostransportadoresseubican
desdelaluzintestinalhacialasangreyseencargandeingresarsustancias;enlabarrera
hematoenceflicamiranhacialacaracerebralyextraensustanciasdesdeelcerebro
hacialasangre,yaqueaqunoentranada;enelrinestnmirandohacialasangre,
paraextraersustanciashacialaorina,esdecir,lafuncindependedelaubicacin.Enlas
clulasneoplsicastambinexistenypuedensacanlosfrmacosantineoplsicosdesde
laclulahacialasangre,loqueconstituyeunmecanismoderesistenciaaestos
frmacos.

Cuandoseadministraunfrmacoporvaoralseestableceunaconcentracinen
funcindeltiempo(lafarmacocinticasiempreesenfuncindeltiempo).LaFigura1
ilustralaevolucindelasconcentracionesplasmticasenfuncindeltiempo,loque
explicavariosprocesosenformasimultnea:eldeabsorcin,dedistribuciny,por
ltimo,eldeeliminacin.Atiempocero,cuandoelpacientetomalatabletaoel
comprimido,nohaydrogaenelsistema,porloquelaconcentracinplasmticaesigual
acero;amedidaquesevanestableciendoloselementosabsortivosvanaumentando
lasconcentracionesplasmticas.Enlacurva,estavelocidaddeaumentoesmuyrpida
alprincipio,yaqueelincrementoenlaconcentracinplasmticaocurreenunperodo
muycortodebidoalenormegradientequeimpulsaladrogahacialasangre,hastaque
muycortodebidoalenormegradientequeimpulsaladrogahacialasangre,hastaque
sellegaaunameseta,queestdadaporelequilibrioentrelacantidaddefrmacoque
estingresandoalorganismoylaqueestsiendoeliminada,porloquela
concentracinplasmticaseestabiliza.Luego,enelintestinosevaacabandoelfrmaco,
porlotantolaabsorcindisminuye,demodoquecomienzaapredominarelfenmeno
siolgicodelaeliminacinylasconcentracionesplasmticascomienzanadescender.
Laeliminacinnoestanrpidacomolaabsorcin.

Ademsdeladescripcindelacurva,existenenstavarioselementosdescriptivos,
comoelperododelatencia,queeseltiempoquedemoraelfrmacoenalcanzarla
concentracinteraputicamnimay,porlotanto,eltiempoquedemoraenejercersu
efecto.Laconcentracinplasmticasiguesubiendoporsobreestenivel,perodespus
deuntiempodesciendeyvuelveaquedarpordebajo;sielsntomaquesequisotratar
desaparecinoesnecesariorepetirelmedicamento,perosipersistesedebevolvera
administrar,aunqueconcondicionesmuyclaras.Loimportanteesqueladosisdel
frmaconoprovoqueunavelocidaddeabsorcintangrandequehagaquelas
concentracionesplasmticassobrepasenlalneapunteada,yaqueestoproducira
concentracionestxicas.Enresumen,enlacurvaseobservalalatencia,laduracindel
efecto,queeselperodoenquesealcanzanlasconcentracionesteraputicasmnimasy
untecho,queeslaconcentracinmnimatxica.Esto,endosisnica;condosis
sucesivasexistenmuchoselementosquecomplicanlasituacin.

Figura1.Curvadenivelplasmticoenfuncindeltiempocuandoseadministra
unadosisnicaporvaoral
 Larutaafectalavelocidaddeadministracin;laqueproporcionamayorvelocidadde
absorcineslaendovenosa,porquepermiteobtenerlasconcentracionesplasmticas
enformainstantnea,amenosqueelfrmacoseadministreenbololento,peroesoes
porotrasrazones.Lavaintramuscularnoproporcionaconcentracionesplasmticas
instantneasdebidoalretardodelprocesodelaabsorcin,perocomoelsitiode
administracinestmuycercanoalosvasossanguneoslavelocidaddeabsorcines
bastantealtaydependetantodelvolumencomodelsitiodelaaplicacin;noeslo
mismounainyeccineneldeltoidesqueenelmuslo,porquestetienemsirrigacin.
Sisehacemasajeaumentalairrigacinyseaceleralaabsorcin,lasquetambin
dependedeltamaomuscular,quepermitemayoromenorvolumen.Lavaorales
lenta,peroescmoda,barataytieneotraventajaadicional:siseadministraelfrmaco
enexcesosepuederetirar,loquenosepuedehacerconlasvasvenosa,intramuscular
osubcutnea.

PorvarectallacurvaesmsirregularquecomoserepresentaenlaFigura2,porquela
absorcinrectaleserrticaypuededarconcentracionesmuyaltasosubteraputicasen
elmismopacienteyconlamismapresentacin;sinembargo,enocasioneseslanica
vadisponible,comoocurreconunnioqueconvulsionayenelquenoselogra
obtenerunavavenosa,encuyocasosepuedeadministradiazepamporvarectal,con
buenaabsorcin,aunquedetodosmodoserrtica.Estosedebeaquelaampollarectal
tienedobleirrigacin:enlamitadinferioreldrenajevenosovaadaralacirculacin
sistmica,esdecir,alavenacavaydeahalrestodelorganismo;encambio,laporcin
superiordelaampollarectalysigmoidesdrenaalavenaporta,porlotantoelfrmaco
debepasarprimeroporelhgadoantesdellegaralacirculacinsistmica.Las
proporcionesdefrmacoquealcanzanunauotrairrigacinnuncasonconstantes,por
loquelaabsorcineserrticayporestacausanoeslamejorva,peroavecesesla
nicadisponible.Funcionamejorconfrmacosquetienenunndiceteraputicomuy
amplio.

Figura2.Relacinentrenivelplasmticoyvadeadministracin

Biodisponibilidad
 Elconceptodebiodisponibilidadesfundamentalparaentenderlosprocesosque
ocurrentraslaadministracinoraldeunfrmaco.Labiodisponibilidadeselporcentaje
defrmacoadministradoquealcanzalacirculacinsistmica;siseadministraaun
pacienteunfrmacoporvaoral,partedeesefrmacosevaaperderenforma
insoluble,otrapartevaasermetabolizadaenelintestino,otrapartevaaser
metabolizadaenelhgadoyslounafraccinvaaalcanzarlasangre:saeslafraccin
biodisponible,esdecir,lafraccincapazdeejercerelefecto.Cuandoseingiereun
comprimidodepropanololde80mgparacontrolarlahipertensinarterial,solamente
25%deesadosisalcanzalacirculacinplasmticayelrestosemetabolizaenelhgado,
peroesteefectometablicohepticoyaestcalculado,demodoqueese25%que
alcanzalacirculacinsistmicaessucienteparaprovocarelefectoteraputico.Porlo
tanto,labiodisponibilidaddepende,enprimerlugar,delgradodeabsorcin.

Labiodisponibilidaddependetambindelaeliminacindeprimerpaso,laque
dependedelmetabolismointestinaloheptico.Esoexplicaquelanitroglicerinase
debaadministrarporvasublingual,yaqueenestecasoelefectodeprimerpasoes
cercanoa90%yel10%restantenoessuciente.Laspresentacionescomercialesde
IsordilsublingualsonmuchomenoresquelasdeIsordilmantencin,quetomanlos
pacientescadaochohoras,porqueelquesevaatomarporvaoraltienequeteneruna
dosismuyaltaparaprovocarelefecto,porelefectodeprimerpaso;lavasublingual
permiteevitareseefectoyllegarmsrpidoalsistemadondesedeseaqueacteel
frmaco.Encuantoalavainhalada,enalgunoscasosdereanimacinhayqueinstilar
adrenalinaporeltuboendotraqueal,porquellegadeinmediatoalcoraznynosevaa
metabolizar,aunquelaadrenalinaesunmalejemplo,porquenoseadministraporva
oral,peroexistenmuchosotrosfrmacos,comoelsalbutamol,quesiseadministrauna
dosisexcesivaiguallleganalacirculacinsistmica,auncuandoelsalbutamoloralse
metabolizaenelhgado.Lasdosestrategiasquesepuedenutilizarparasobrepasarel
efectodeprimerpasoson:utilizarunavadiferenteoelevarladosis.

Distribucin
Unavezqueelfrmacoingresaaltorrentesanguneo,quedaenelmejorvehculopara
quelodistribuyaalolargoyanchodelorganismo.Hastaelmomentonohayfrmacos
inteligentes,esdecir,laAspirinasedistribuyeporigualentodoelorganismo,aunquela
personatengaeldolorenlacabezaoenelhombro.

Losfactoresqueafectanladistribucinsonlosmismosqueyasehandescrito:
liposolubilidad;gradodeionizacin;irrigacinsangunea,esdecir,siunrganotiene
unaaltairrigacinsanguneaelfrmacosevaadistribuirenl,depreferencia.Otros
factoresqueafectanladistribucinson,launinalasprotenasplasmticasylaanidad
porlostejidos.Enelplasmaylostejidoslosfrmacosvanacompaadosdelasprotenas
enmayoromenorproporcinyseestableceunacompetenciaentrelasprotenasdel
plasmaylasprotenastisulares;ladistribucindelfrmacovaadependerdequingane
enesacompetencia:silasprotenastisularesatraenconmayorfacilidadoavidezal
frmaco,stenovaapermanecerenlasangre,sinoquevaapasaralostejidos;si,porel
contrario,laanidaddelfrmacoporlasprotenasdelasangreesmayor,sequedarall.

Elfrmacoqueestunidoalasprotenasplasmticasytisularesesfarmacolgicamente
inerte,amenosquelasprotenastisularesseanlosreceptores;perosiestatrapadopor
otraprotenaindiferente,nofunciona.Unejemploesladigoxina,quetieneunagran
anidadporlasprotenastisularesyseacumulaenelmsculoesqueltico,quees
muchomsgrandequeelcorazn;slounapequeaporcindeladigoxinavaallegar
alasprotenasreceptorasqueexistenenelcoraznydeterminansuefectoteraputico,
elrestosedistribuyeenelmsculoesqueltico,enformahomognea,yaquela
digoxinatampocoesinteligente,ynoejercefuncinalguna.Laanidadporlostejidos
determinaelfenmenodeacumulacinypermiteexplicarelparmetrodevolumen
aparentededistribucin.

Ladistribucinnosiempreesuniformedebidoaquehaybarreras,delascualesla
principaleslabarrerahematoenceflica.Sehabladelabarreraplacentaria,peroen
realidadstanoexiste;siasfuera,lasmujeresembarazadaspodratomarcualquier
medicamento,encambioslopuedentomarpenicilinayparacetamol,porquetodolo
demspasaalnio.Loquesesciertoesquelaplacentatieneactividadmetablica,por
loquepuedemetabolizarenciertamedidaalgunosfrmacos,peronolosuciente
comoparaconstituirunaverdaderabarrera,comolabarrerahematoenceflica.

Ladistribucintienedistintostiemposysigueunmodelomulticopartimental(Fig.3).La
absorcinvaallevarelfrmacoalcompartimientogeneral,central,queeslasangrey
esoincluyetambinalosrganosdealtaperfusin:corazn,pulmn,cerebroehgado,
dondesevaaestablecerunequilibriodinmicoentreloquehayenlasangreyloque
hayenesosrganos;perotambinhayunequilibriodinmicoentreloquehayunidoa
lasprotenasyloqueestlibre,porqueelfrmaconoestunido100%alasprotenas,
algotienequeestarlibreenlasangreypasaralostejidos;loquesemueveesel
frmacolibre,noelunidoalasprotenas.Elfrmacoquesalealostejidosingresaal
tejidointersticial,dondeestableceinteraccionesconlasprotenascorrespondientesy
algunasdeesasprotenaspuedenserlasencargadasdemediarsumecanismode
accin;tambinpuedepasaradepsitoshsticos,porejemplo,elmsculoesdepsito
hsticodeladigoxina.
 Figura3.Modelodedistribucinbicompartimental

Cuandoseadministratiopentalaunpacienteparainduciranestesia,elfrmacoduraen
elorganismo96horasenpromedio,aunquesuefectoduraminutos.Cmoseexplica
queeltiopental,apesardedurar96horas,nodejealpacienteanestesiadodurante96
horas?Estoseexplicaporque,unavezqueseinyectaeltiopental,stevaalosrganos
dealtaperfusin,comoelcerebroy,comoesmuyliposoluble,notieneproblemascon
labarrerahematoenceflica:llega,entrayacta,perotambinsevarpido,porquela
irrigacinsangunealolavaconrapidezylollevahaciaeltejidoadiposo,dondese
quedaguardado,sinfuncionar;luegosaleconlentitudhacialasangre,continahaciael
riny,nalmente,seelimina,poresoduratantotiempo.Enotraspalabras,existen
fenmenosdedistribucin,unorpidoyunolento;elfenmenodedistribucinrpida
ocurreenuncompartimientoquecumpleconlacaractersticaderpidairrigacin;el
lentotienelentairrigacin,porlotantolasconcentracionesplasmticasquevaa
mantenereltiopentaldesdeahsonmuybajas.

Loanteriorilustraelhechodequeladistribucininicialdelfrmacodependedelujo
sanguneodecadatejidoydelacapacidaddeacumularseenesetejido;pero,
independientedesilairrigacinesaltaobaja,lasalidadelfrmacodependedela
permeabilidadydelaafinidadporeltejido.Sielfrmacoesmuyliposoluble,
tendranidadporeltejidolipdico.Sinembargo,laanidadesreversible,esdecir,el
frmacoquepasalostejidosyseencontrconsuprotenanovaaquedarpegado
parasiempre,porquedaraunefectoaperpetuidad;laanidadesreversibleydepende
delaconcentracinplasmtica,lacualdepende,asuvez,delavelocidadconquese
estabsorbiendoydelavelocidadconqueseesteliminandoelfrmaco.Siseest
eliminandorpido,loqueestenlostejidossevaalasangreparapoderrecuperarel
depsitosanguneo,conlaconsecuencianaldequevaaserexcretado.

EnlaFigura4seilustraloqueocurrecuandoseaplicaunfrmacoporvaintravenosa,
enbolo:seadquierenconcentracionesplasmticasaltas,omximas,enforma
instantnea,debidoaqueelfrmacosediluyeinstantneamenteentodoelorganismo;
desdeesemomentolaconcentracinplasmticabajarpidamente,yaqueelfrmaco
seestdistribuyendo,saliendodelasangrealostejidos;comolaconcentracin
plasmticainicialesmuchomsalta,debesalirhacialostejidos,estunidoonoalas
protenas.
Figura4.Modelodedistribucinbicompartimental.Grcosemilogartmicodelas
concentracionesplasmticasenrelacinconeltiempo

Elfrmacosedistribuyeprimeroenlostejidosdemsaltoujo;despus,cuandose
alcanzaelequilibrioentrelaconcentracinplasmticaylaconcentracintisular,porque
cesalaadministracindelfrmaco,comienzaapredominarelfenmenode
eliminacin,queesunfenmenomuchomslento,porquehaymuypocadrogaenel
plasma,demodoquelavelocidadconqueseeliminaelfrmacoeslenta.Estafaseno
sloincluyelaeliminacin,sinotambinladistribucinalostejidospocoperfundidos;
porejemplo,eltiopentalpasadelcerebroaltejidoadiposo,loquetambinocurrecon
lentitud,porqueseestableceunequilibrioentretejidoadiposoyplasma,loque
amortigualacadadelasconcentracionesplasmticas,yaqueloquecaepor
eliminacinesreemplazadoporloquesaledeltejidoadiposo.

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