BIODISPONIBILIDADE

E BIOEQUIVALNCIA DE MEDICAMENTOS
Conceitos

Slvia Storpirtis

Professora Associada da Faculdade de Cincias

Farmacuticas da Universidade de So Paulo
(FCF-USP)
 Contedo

Biodisponibilidade : Histrico, Conceitos e

Relao com a Biofarmcia
(Biofarmacotcnica)

Fatores que afetam a Biodisponibilidade

Parmetros Farmacocinticos envolvidos

Biodisponibilidade Absoluta e Relativa

Bioequivalncia - Critrio
 BIODISPONIBILIDADE - HISTRICO

1.912 1.945 Dcada de

Absoro de 1.960
Estudos sobre Vitaminas a Disponibilidade
Absoro de partir de Fisiolgica
Compostos Formas Conceito
Exgenos Farmacuticas
Biodisponibilidade
 NECESSIDADE DE
REGULAMENTAO SOBRE
Cp BIODISPONIBILIDADE DE
MEDICAMENTOS
4
Exemplos: Ineficcia - Cloranfenicol
Intoxicaes - Fenitona / Digoxina
3

Nveis plasmticos em voluntrios sadios com a

administrao de Cloranfenicol 500 mg - Quatro
Fabricantes distintos do Mercado Americano
(Dados publicados em 1.960).
 BIODISPONIBILIDADE
Conceito Inicial

Quantidade de frmaco que chega

biofase e responsvel pela ao
farmacolgica.
Prof. Leslie Benet
Goodman & Gilman
As Bases Farmacolgicas
da Teraputica (1.996).
 BIODISPONIBILIDADE
Constataes

Por Definio, a Biodisponibilidade de

um Medicamento Administrado por Via
Intravascular igual a 100%.

No h Absoro.

A Dose est Totalmente Disponvel no

Organismo.
 BIODISPONIBILIDADE
Constataes

Absoro: problemas potenciais de

biodisponibilidade dependem da forma
farmacutica (formulao/processos) e da via
de administrao.

Via oral - ampla complexidade de

processos envolvidos na absoro.
 BIODISPONIBILIDADE
Conceito Atual

A Biodisponibilidade se
refere Velocidade e
Extenso pelas quais um
frmaco absorvido.... ... a partir de uma Forma
Farmacutica e se torna
Disponvel no Stio de
Ao.
 BIODISPONIBILIDADE - DEFINIO

FDA-USA
Velocidade e Extenso pelas quais um ingrediente
ativo ou parte ativa (moiety) absorvido e est
disponvel no sitio de ao.
HEALTH CANADA
Velocidade e Extenso da absoro do frmaco na
circulao sistmica.
EMA (EUROPA)
Velocidade e Extenso pelas quais um ingrediente
ativo ou parte ativa (moiety) liberada a partir de
uma forma farmacutica e se torna disponvel no
local de ao.
Quais so os Fatores que Afetam
a
Biodisponibilidade ?
 FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE

Medicamento Indivduo

Via de Administrao

Caractersticas do Idade
frmaco (fsico-qumicas e Estado de sade
farmacocinticas) Sexo
Formulao (excipientes)
Mecanismo de Liberao
Processo de Fabricao
Forma Farmacutica
 FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE
Dependentes da Forma Farmacutica

A B
FORMA
FARMACUTICA GRNULOS PARTCULAS
SLIDA
E D
C

F
FRMACO FRMACO
SOLUO NO
EM SOLUO
SANGUE

FORMA
FARMACUTICA
LQUIDA

EFEITO
SUSPENSO PARTCULAS
TERAPUTICO

A = Desintegrao B = Desagregao C, D, E = Dissoluo F = Absoro

 MOVIMENTO DO FRMACO ATRAVS
DO TGI*

Absoro do frmaco
Liberao do
frmaco da FFS

reto
Transporte atravs
das membranas

Dissoluo do intestino intestino

frmaco delgado grosso

*Ref. Amidon, G Curso Internacional de Biofarmacia - Chile 2003 (adaptao)

 MECANISMOS DE ABSORO DE FRMACOS

Lobenberg, R.; Amidon, G.L. - Eur. J. Pharm. Biopharm., v. 50, p. 3-12, 2.000.
 FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE

Afetam a absoro intestinal de frmacos:

Tempo de Trnsito Intestinal

Solubilidade
Permeabilidade
Estabilidade
Influxo mediado por
transportador
Efluxo mediado por
transportador

P-gp
 FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE

Afetam o efeito de primeiro Afetam o efeito de primeiro

passo intestinal (EPS): passo heptico:

Transporte mediado por Transporte mediado por

carreador carreador

Metabolismo Fase I (CYP3A4) Metabolismo Fase I (CYP3A4)

Metabolismo Fase II (UGTs) Metabolismo Fase II (UGTs)

Induo ou Inibio Induo ou Inibio

Janelas de absoro Fluxo sanguneo

Motilidade intestinal / tempo Unio a protenas

de trnsito
Perfis de expresso gentica
Perfis de expresso gentica
 Quais so os Parmetros
Farmacocinticos que possibilitam o
clculo da Biodisponibilidade ?
 BIODISPONIBILIDADE
Parmetros Farmacocinticos

Cp
Cmax Velocidade do processo de absoro

ASC0-t Quantidade absorvida

(extenso da absoro)

Tmax tempo

F Dose
ASCextravascular
Cl
 QUANTIDADE ABSORVIDA

F Dose
ASCextravascular
Cl

Mas, Cl = K . Vd

Ento,
ASC = F . D
K . Vd

Isolando F . D F D ASC K Vd
Isolando F e Comparando Teste e Referncia:

F = ASCT . KT . VdT . DR
ASCR . KR . VdR . DT

ClT
ClR
Se as doses so iguais:

F = ASCT
ASCR
CLCULO DA REA SOB A CURVA
MTODO DOS TRAPZIOS

C1 C2
rea do Trapzio (t2 t1)
2
 VELOCIDADE DE ABSORO

F D ka
C max e K t max

t max
ln
K
Vd ka K
Parmetro hbrido: quantidade e
velocidade
Quais so os tipos
de ensaio de
Biodisponibilidade ?

BIODISPONIBILIDADE
ABSOLUTA

BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA
 BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA - F%

Frao absorvida - via extravascular

Referncia: soluo injetvel (IV), quando
possvel
Estudo necessrio para todas as formas
farmacuticas extravasculares de medicamentos
inovadores

Cp

F = ASC (T) x 100

ASC (R)

F = 0 a 100%
t
 BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
Cp

FR % = ASC(T) 100
ASC(R)
t

Estudo comparativo - Teste x Referncia com

aplicaes para medicamentos:
Inovadores (registro - definio da forma
farmacutica definitiva e ps-registro)

Genricos
Similares
Qual a Origem do Critrio de
Bioequivalncia ?
 Biodisponibilidade
Conceito relacionado a uma
propriedade biolgica
derivada de um medicamento.

Bioequivalncia

Critrio para comparar a

biodisponibilidade
entre medicamentos
empregando-se um ensaio
de biodisponibilidade relativa.
 Uma reflexo ...

Quando dois medicamentos do origem a

curvas de concentraes plasmticas do
frmaco versus tempo equivalentes, em
termos de critrios estatsticos, no h
evidncia cientfica de que eles no geram
os mesmos efeitos no organismo em
relao eficcia clnica e segurana.
A aplicao do ensaio de bioequivalncia como
um substituto dos testes de eficcia clnica e
segurana representa um enorme impacto no
desenvolvimento de formas farmacuticas
slidas, no somente para os genricos, como
tambm para os inovadores.

ISADORE KANFER - Introduction. In: SHARGEL, L. & KANFER, I. -

Generic Drug Product Development - International Regulatory
Requirements for Bioequivalence, Chapter 1, p. 1, Informa
Healthcare, New York, 2.010.
A Bioequivalncia a ferramenta para
estabelecer Equivalncia Teraputica e tem
especial utilidade para formas orais (absoro
sistmica relacionada com as concentraes
plasmticas e o efeito teraputico).

ISADORE KANFER - Introduction. In: SHARGEL, L. & KANFER, I. -

Generic Drug Product Development - International Regulatory
Requirements for Bioequivalence, Chapter 1, p. 1, Informa
Healthcare, New York, 2.010.
No que consiste um Ensaio de
Bioequivalncia?
 MODALIDADES

Quatro possibilidades justificadas

cientificamente:

1. Ensaio in vivo em seres humanos com a

determinao da concentrao do frmaco
em lquidos biolgicos (sangue ou urina) -
Estudo Farmacocintico
2. Ensaio in vivo em seres humanos com a
determinao de um efeito farmacolgico
agudo - Estudo Farmacodinmico
3. Ensaio Clnico controlado
4. Ensaio in vitro
 CONSIDERAES

Qual ser o ensaio adequado para o

estudo ?

Depende dos medicamentos,

mtodos analticos disponveis
e questes relacionadas
segurana dos voluntrios.
 ENSAIO DE BIOEQUIVALNCIA
Estudo Farmacocintico
Administrao dos medicamentos
teste e referncia
ETAPA Grupo homogneo (voluntrios
sadios) BPC
CLNICA Ensaio cruzado aleatrio
Coleta, processamento e
armazenamento das amostras

Mtodo bioanaltico validado

ETAPA Anlise das amostras
ANALTICA Comprovao da estabilidade do BPL
frmaco na matriz biolgica

Clculo dos parmetros

ETAPA
ESTATSTICA
farmacocinticos (ASC0-t e Cmax) BPE
Anlise Estatstica
 BIOEQUIVALNCIA
Critrio de aceitao*

Dois Medicamentos (T = teste; R = referncia) so

considerados Bioequivalentes quando os Intervalos
de Confiana de 90% das Razes
log ASCo-t (T) / log ASCo-t (R ) e
log Cmax (T) / log Cmax (R ) esto entre 80 e 125%

* Adotado internacionalmente
 BIOEQUIVALNCIA

Concentrao Plasmtica (ng/ml)

REFERNCIA
1000
TESTE

100

10
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

TEMPO (h)

log ASC(T)
ASC(R)
IC 90% entre 80 e 125%
log Cmax(T)
Cmax(R)
 BIOEQUIVALNCIA
Exemplo

ASC0 - t * Cmax *
MEDICAMENTO
(g/mL.h) (g/mL)

TESTE (T) 651.325,03 15,05

REFERNCIA (R) 661.420,11 16,01

RAZO (PE) 98,5 94,0

IC 90% 82,5 - 101,2 80,2 - 99,5

ANOVA NS NS

PE = ponto estimado *valores mdios

 EXEMPLO DE RESULTADOS 7 FORMULAES DIFERENTES

F1 = ponto estimado (PE) ou relao

das mdias 1,0 e cumpre
com o critrio (ideal)

F2 = PE < 1,0 - BV - cumpre

F3 = PE 1,0 - AV no cumpre

F4 = no cumpre

F5 = no cumpre

F6 = no cumpre

F7 = no cumpre

0,80 T/R 1,25

Ref.: Shargel, L.; Kanfer, I. Generic Drug Product Development solid oral dosage forms.
Marcel Dekker. 2.005.
Um estudo de Bioequivalncia requerido
para o Registro Sanitrio de todos os
Medicamentos Genricos ?
 NO REQUEREM ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA
Teste e Referncia com mesmo frmaco, dosagem e excipientes similares
Registro com base na Equivalncia Farmacutica

Solues aquosas - administrao IV , IM, SC

Solues orais

Ps ou granulados para soluo oral

Gases medicinais

Solues de uso tico ou oftlmico

Solues aquosas para inalao nasal

Solues para uso tpico

 NO REQUEREM ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA

Medicamentos de um mesmo fabricante que se apresentam

em vrias dosagens:

- Estudo de bioequivalncia deve ser realizado com a

maior dose.

- Resultados so extrapolados para as dosagens

menores quando a farmacocintica
linear, a formulao proporcional (quali e quantitativa)
e o perfil de dissoluo do frmaco considerado
semelhante entre todas as concentraes
(empregando-se critrio de comparao adequado).

- permitido empregar uma dosagem menor por

razes de segurana para os voluntrios.
 REQUEREM ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA

Medicamentos de liberao imediata (uso oral) e de

ao sistmica quando ocorre um ou mais dos
seguintes aspectos:

- Uso crtico
- Estreita margem de segurana (NTI)
- Evidncia documentada - problema de biodisponibilidade
ou de bioinequivalncia
- Evidncia de que o polimorfismo afeta a
biodisponibilidade
- Evidncia de que os excipientes ou os processos de
fabricao afetam a biodisponibilidade

Medicamentos de liberao modificada de ao sistmica.

 REQUEREM ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA

Medicamentos para ao sistmica no orais e no

parenterais (transdrmicos)

Medicamentos para administrao tpica (no sistmica):

cremes ou suspenses, p. ex. aplicao na pele, nasal,
oftlmica, vaginal ou retal

Estudos Farmacocinticos NO so adequados

Estudos Farmacodinmicos, Clnicos ou In vitro

 BIODISPONIBILIDADE - PROBLEMAS POTENCIAIS
E EXIGNCIA DE BIOEQUIVALNCIA

Soluo Soluo Soluo Forma Forma

Injetvel IV Injetvel IM Oral Slida Oral Slida Oral
Liberao Liberao
Imediata Modificada

Bd = 100% Bd pode Bd pode Exigncia

ser = 100% ser = 100% de BE
BE evidente (aquosa) entre T e R* Exigncia
entre T e R No exige de BE
No exige BE* *POSSIBILIDADE entre T e R
No exige BE* PARA
OBSERVAR OBSERVAR BIOISENO
BE
FORMULAO FORMULAO

Problemas potenciais de Biodisponibilidade (Bd) e Bioequivalncia (BE)

 Estudo de Bioequivalncia
Exemplo de Aprovao de Genrico na
Europa

Europa:

Reconhecimento Mtuo
para Registro de
Medicamentos Genricos

Pas de Referncia
BRASIL - AVALIAO PARA REGISTRO DE
MEDICAMENTOS GENRICOS
EMPRESA DOSSI ANVISA
(Vrios volumes)
PRODUO
QUALIDADE
EQUIVALNCIA
FARMACUTICA

??? BIOEQUIVALNCIA
EXIGNCIAS

APROVAO
Farmacuticos
Estatsticos
REGISTRO
Importante: Certificao de BPF
 Exerccio 1
Considerando os seguintes valores para ASC em
microgramas/ml x h:

Soluo IV Soluo Comprimido Cpsula

Oral
D=140 mg D=700 mg D=700 mg D=700 mg
29,0 145,0 116,0 116,0

1. Estimar a Biodisponibilidade Absoluta para a

Soluo Oral, o Comprimido e a Cpsula.

2. Estimar a Biodisponibilidade Relativa do

Comprimido tendo a Soluo Oral como Referncia.
 Exerccio 2
Considerando os seguintes valores para ASC em
microgramas/ml x h:

Genrico A Genrico B Medicamento de Soluo IV

Comprimido Comprimido Referncia Referncia
Comprimido

750,5 720,6 812,3 825,4

1. Estimar a Biodisponibilidade Absoluta do

Medicamento de Referncia.

2. Estimar a Biodisponibilidade Relativa dos

Genricos A e B.
 BIBLIOGRAFIA

SHARGEL, L.; WU-PONG, S.; YU, A.B.C. - Applied

Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 5. Ed., McGraw-Hill,
2.005, 892p.

SHARGEL, L. & KANFER, I. - Generic Drug Product

Development - Solid Oral Dosage Forms, Marcel Dekker, New
York, 2.005, 381p.

STORPIRTIS, S.; GONALVES, J.E.; CHIANN, C.; GAI, M.N. -

Biofarmacotcnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2.009.

SHARGEL, L. & KANFER, I. - Generic Drug Product

Development - International Regulatory Requirements for
Bioequivalence, Informa Healthcare, New York, 2.010, 309p.