Insuficiencia renal en

Vasculitis

Dr Enrique Dorado
Instituto de Investigaciones Mdicas A Lanari
Universidad de Buenos Aires

Cuando sospechar la presencia de una

glomerulopata?
Historia clnica
Manifestaciones sistmicas
Presencia de marcadores de dao glomerular

Deterioro de la funcin renal

Proteinuria

Hematuria glomerular
Deterioro de la funcin renal
(creatinina)

Sedimento de orina en enfermedades

glomerulares
Nefrtico

Nefrtico

Crnico

Proteinuria

Hematuria y
leucocituria

Escasa proteinuria y
hematuria

Cuerpos
ovales
grasos

Cilindros
hemticos

Cilindros granulares

Cilindros
grasos

Proteinuria
variable

Hematuria
variable

Proteinuria. Qu debemos investigar?

Cunta protena es excretada?

Medir protenas de 24 hs.
Tira reactiva para albmina (dipstick)
Relacin proteinuria/ creatininuria en muestra aislada
En qu condiciones?
Transitoria (fiebre, ejercicio)
Persistente
Qu tipo de protenas hay en orina?
Glomerular
Tubular
Overflow

Proteinuria normal < 150 mg/d

Albmina 15 mg/d
Tamm-Horsfall 50 mg/d
Ig (cadenas livianas y 2)

Sindromes glomerulares
Sindrome nefrtico
Sedimento
benigno
Proteinuria > 3,5
g/d
Hipoalbuminemia
(< 3 g%)
Dislipemia
Edemas
perifricos

Sindrome nefrtico

Leucocituria,
Hematuria
glomerular
Proteinuria 1-3
g/d
Deterioro variable
de la funcin renal
HTA

GN Aguda
(GN post
estreptoccia)

Hematuria aislada
asintomtica

Hematuria en
ausencia de otro
marcador de dao
renal en pacientes
sin enfemedades
sistmicas

GN Subaguda
(GN rpidamente
progresivas)

Estructura glomerular

Fisiopatologa

Indicaciones de biopsia renal

Hematuria de origen glomerular, asociada a proteinuria,

HTA o marcador serolgico de enfermedad autoinmune

Proteinuria > 1 g/d
Deterioro de funcin renal no explicado
Compromiso renal en enfermedades sistmicas

Kidney International (2014) 85, 10391048

Glomerulonefritis rpidamente progresiva

Se definen por el deterioro subagudo de la
funcin renal (das, semanas a meses)

Se caracterizan por un patrn histolgico

comn (MO): presencia de proliferacin
extracapilar (semilunas )

No constituyen una enfermedad especfica

pero se acompaan de mal pronstico
cuando el tratamiento es tardo

Tipo I (10- 20%): Enfermedad anti membrana basal

oSindrome de Goodpasture (compromiso pulmn/ rin) o
oEnfermedad con Ac anti MBG glomerular (sin hemorragia alveolar)

Tipo II (40 %): Enfermedad por complejos inmunes circulantes

oLES
oNefropata por IgA,
oGN post estreptoccica,
oCrioglobulinemia mixta,
oGN membrano proliferativas, procesos infecciosos)

Tipo III (40%): Sin depsitos inmunes glomerulares (Pauci inmunes),

asociadas a ANCA
oGranulomatosis eosinoflica con poliangetis (Enfermedad de Churg Strauss)
oGranulomatosis con poliangetis (Wegener)
oPoliangetis microscpica
oVasculitis limitada al rin

Tipo IV (20- 30%): Enfermedad por Ac anti MBG asociados con tipo III
Idioptica: incluye a las enfermedades por complejos inmunes que no se
pueden atribuir a ninguna causa y las formas pauciinmunes ANCA negativas
(5%)

Marcadores serolgicos
GNRP

Serologa

Diagnstico

Tipo 1

Ac anti-MBG

Sindrome de Goodpasture (pulmn- rin)

Enf antiMBG (limitada a rin)

Tipo II

C3 ASTO

GN post infecciosa

C3 C4
Anti-DNA +

GN LES

Tipo III

FAN +

Crioglobulinas C3

GN crioglobulinmica

IgA

Nefropata por IgA

Prpura de Schonlein Henoch

ANCA

Vasculitis asociada a ANCA

Consenso Internacional Chapel Hill 2012

Nomenclatura de Vasculitis

El 90% de las vasculitis

de pequeos vasos son
ANCA +

Arthritis & Rheumatism 2012, 65: 1-11

Vasculitis asociada a ANCA

Errores diagnsticos
Las manifestaciones extra renales suelen ser atribudas a entidades

de mayor prevalencia
El diagnstico frecuentemente es tardo
El fracaso teraputico ante errores diagnsticos suele ser el
primer signo de alarma

Sin tratamiento las vasculitis asociadas a ANCA tienen mal pronstico

Existe un alto porcentaje de respuesta teraputica a esquemas de
inmunosupresin indicados en forma temprana

Vasculitis asociada a ANCA

Etiologa
Etiologa desconocida
La presentacin depende de la interaccin entre factores

genticos y factores ambientales que sirven de gatillo que

alteran el equilibrio entre al auto-tolerancia y la
autoinmunidad

Fisiopatologa V-ANCA

Glomerulonefritis
rpidamente progresiva
1
2
3

Injuria capilar glomerular

Aumento permeabilidad capilar

Pasaje de cl inflamatorias, fibrina y fibronectina al espacio

de Bowman
Activacin de podocitos
Proliferacin de clulas epiteliales
Ruptura cpsula de Bowman e invasin celular

Formacin de semilunas epiteliales (proliferacin extracapilar)

Formacin de semilunas fibrosas y cicatrizacin

Vasculitis asociada a ANCA

Manifestaciones clnicas
Manifestaciones iniciales renales

Hematuria microscpica glomerular (cilindos eritrocitarios y

eritrocitos dismrficos en el sedimento)
Proteinuria (1-3 g/d)
Deterioro rpido de la funcin renal en das o semanas

70- 80%

Probabilidad de hallazgos serolgicos en pacientes con

diagnstico confirmado de vasculitis asociada a ANCA

Mtodo

Sensibilidad

Especificidad

VPP

VPN

IFI

86 %

18 %

45 %

86 %

54 %

82 %

83 %

69 %

86 %

88 %

88 %

92 %

ANCA-c
ANCA-p

ELISA
PR3-ANCA
MPO-ANCA

IFI + ELISA

Reumatol Clin. 2012;8(6):351357

Interrogantes que plantea

el hallazgo de ANCA
Un resultado negativo descarta la enfermedad?

Es especfico de enfermedad?
Tiene un papel patognico?
Es un marcador biolgico predictor de recadas?
Es til para la toma de decisiones teraputicas?

Nomenclatura propuesta para

las vasculitis asociadas a ANCA

Falk R J , and Jennette J C JASN 2010;21:745-752

ANCA positivo
Otras vasculitis

Arteritis de clulas gigantes, Takayasu,

prpura Henoch Schonlein

Enfermedades del tejido conectivo

AR, LES, esclerosis sistmica

Enf gastrointestinales y hepticas

Enfermedad intestinal inflamatoria, CBP,

colangitis esclerosante

Infecciones

TBC, lepra, HIV, HCV

Neoplasias

Enf linfoproliferativas, carcinomas

Asociada a drogas

Metimazol, hidralazina, cocana,

propiltiouracilo

Otras

Sarcoidosis, nefropata por IgA

Tiene valor patognico?

Existen controversias en relacin a la patogenicidad del ANCA
A favor
Estudios in vitro
Estudios experimentales
in vivo
Algunos datos clnicos

En contra
Enfermedad en ANCA negativos
Pobre correlacin entre ttulos de
ANCA y actividad

No todos los ANCA son patognicos

Solamente son patognicos aquellos dirigidos contra epitopes especficos

Indicaciones clnicas para solicitud de ANCA

Manifestacin clnica
Glomerulonefritis rpidamenta progresiva
Hemorragia alveolar, especialmente en sindrome pulmn-rin
Vasculitis cutnea con afectacin sistmica
Ndulos pulmonares mltiples
Enfermedad destructiva de vas areas superiores
Sinusitis u otitis crnica
Estenosis traqueal, estenosis subgltica
Mononeurits mltiple o neuropatas perifricas
Masas retroorbitarias

Reumatol Clin. 2012;8(6):351357

Diagnstico histolgico
Los hallazgos de la microscopa ptica son indistinguibles
La presencia de semilunas (proliferacin extracapilar) y
vasculitis necrotizante son diagnsticas

Los hallazgos de la Inmunofluorescencia y serolgicos

permiten discriminar entre cada tipo
Enf anti-MBG
Depsitos lineales

GN LES clase IV
Depsitos granulares

Vasculitis ANCA
Pauciinmune

Pronstico
Depende de la funcin renal al momento del diagnstico y de

los hallazgos de la biopsia

Funcin renal al
diagnstico

Sobrevida renal
al ao

Sobrevida
al ao

Creatinina < 5.7 mg%

95%

100%

83%

Creatinina 5.7 mg%

Dilisis

8%

65%

Compromiso glomerular en la biopsia

Sobrevida renal
al 5to ao

Focal ( 50% glomrulos normales)

93%

Crescntica ( 50% glomrulos con semilunas

celulares)

76%

Esclertica ( 50% glomrulos con esclerosis)

50%
JASN 2010; 21: 1628-1636

Evolucin ANCA
El 10- 30 % evolucionan a IRCT en 5 aos
El 50 % presenta recadas a los 5 aos

El 20% presentan recadas luego del trasplante renal en 2-3

aos

Tratamiento especfico
Drogas inmunosupresoras
Drogas inmunosupresoras
Objetivos
Reducir progesin del dao renal
Reducir complicaciones del
sindrome nefrtico

Efectos adversos generales de

drogas inmunosupresoras
Riesgo de infecciones oportunistas
Mayor incidencia de neoplasias
Efectos adversos especficos

Categorias EUVAS
Clasificacin

Definicin

Enfermedad
localizada

Sntomas limitados a vas areas

superior o inferior,
No sntomas constitucionales
ni vasculitis sistmica.
Creatinina srica < 1.7 mg%
Vasculitis
sistmica precoz Sntomas constitucionales
Sin compromiso vital de ningn
rgano
ANCA positivo o negativo
Creatinina < 5.7 mg%
Vasculitis
generalizada
Sntomas constitucionales
ANCA positivo

Vasculitis
renal severa

Vasculitis
refractaria

Creatinina > 5.7 mg%

Sntomas constitucionales
ANCA positivo

Cualquier valor de creatinina,

sntomas constitucionales,
compromiso vital de algn rgano,
ANCA positivo o negativo

Tratamiento
Cotrimoxazol,
esteroides

puede

asociarse

Metotrexato
y
corticoides
induccin de remisin

para

Ciclofosfamida y esteroides
para induccin
Azatioprina
y
esteroides
de
mantenimiento
Plasmafresis,
Ciclofosfamida
y
esteroides para induccin Azatioprina
y esteroides de mantenimiento

No existe evidencia
estudios controlados

basada

en

Nat Rev Nephrol. 2009;5(5): 278286.

Tratamiento
Tratamiento de induccin
Corticoides + Ciclofosfamida
Plasmafresis

60 25

Tratamiento de mantenimiento
Corticoides + Azatioprina

12.5 Meprednisona (mg/d)

7.5

12

18 Meses

Estudios controlados

Tratamiento induccin
Droga

Dosis

Ciclofosfamida EV

0,75 g/m cada 3 o 4 semanas

0,5 g/m si > 60 aos o FG < 20 ml/m/1,73 m
Ajustar dosis para evitar leucopenia (< 3000 mm)

Ciclofosfamida oral

1,5 a 2 mg/kg/d
Reducir dosis igual que en va EV

Metilprednisolona

Pulsos 0.5 g/d por 3 das

Prednisona

1 mg/kg/d (no superar 60 mg/d) durante 4 semanas

Reducir dosis en 3-4 meses

Rituximab

375 mg/ m por semana (4 dosis)

1000 mg/m cada 15 das (2 dosis)

Plasmafresis

Reemplazo 60 ml/kg (7 a 10 sesiones)

Se recomienda el uso de rituximab combinado cn corticoides en pacientes con VANCA, solamente si:
Recibi esquemas previos con ciclofosfamida y alcanz dosis acumulativas
mximas
Intolerancia o contraindicacin a la ciclofosfamida
Deseo futuro de embarazo
Enfermedad maligna uroepitelial

Ther Adv Musculoskel Dis 2014, Vol. 6(2) 5874

Tratamiento mantenimiento
Droga

Dosis

Azatioprina

1- 2 mg/kg/d (1B) por 6-18 meses

Micofenolato mofetil

1000 -2000 mg/d si hay contraindicacin o efecto adverso con

azatioprina (2C)

Prednisona

7,5 mg/d por ms de 1 ao

Suspender corticoides luego de 5 meses si hay remisin

Metotrexato

0,3 mg/kg/sem (mximo 25 mg/semana) en pacientes que no

toleran azatioprina ni MMF, con FG > 60 ml/min/m (1C)

Tratamiento
Tratamiento inicial

Ciclofosfamida (VO/ IV) asociado a corticoides (1)

Rituximab y corticoides con esquema alternativo en: enfermedad resistente,
recidivante o contraindicacin para el uso de Cyc (1B)
Situaciones especiales
Plasmafresis
Se recomienda en pacientes con rpido ascenso de la creatinina, insuficiencia
renal avanzada (Cr > 5,6 mg%) o en dilisis (1C)
Se sugiere en pacientes con hemorragia alveolar (2C)
Se sugiere en pacientes con superposicin (antiMBG y ANCA) (2D)

Kidney International Supplements (2012) 2, 233239

Efectos adversos frecuentes de

drogas inmunosupresoras
Corticoides

Ciclofosfamida

Azatioprina/
Micofenolato

Osteoporosis
Necrosis asptica
HTA
Hiperglucemia
Cushing
Cataratas
Miopata

Mielotoxicidad
Mielotoxicidad
Toxicidad gonadal
Cistitis hemorrgica
Ca urotelio
CI: embarazo

Rituximab

Deplecin clulas B
Reactivacin infecciones virales
Hipogamaglobulinemia
CI: embarazo

Conclusiones
En un paciente con rpido deterioro de la funcin renal,

asociado con sindrome nefrtico, el diagnstico de

glomerulonefritis rpidamente progresiva es altamente
probable
Debe iniciarse tratamiento inmediato con pulsos de
corticoides y ciclofosfamida mientras se esperan resultados
de laboratorio especficos
Debe solicitarse ANCA, C3, C4, antiDNA, FAN, antiMBG,
crioglobulinas, IgA, ASTO y hemocultivos
Debe realizarse una biopsia renal a la brevedad y solicitar
(adems de MO), IF

MUCHAS GRACIAS