FARMASTK KMYAYA

GR
Prof. Dr. Esin AKI-YALIN
Farmastik Kimya Anabilim Dal
2014

LALAR
nsan saln korumak
Yaam kalitesini ykseltmek
Salkl bir toplumsal yaam oluturmak

Prof. Dr. Esin AKI

Hastalklarn tehisi
Tedavisi
nlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

nsan saln korumak

Yaam kalitesini
ykseltmek
Salkl bir toplumsal
yaam oluturmak
Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi
Kimyasal sentez yolu ile ya da doal
kaynaklardan kazanlan, insan ve hayvan

organizmasndaki hastalklarn
engellenmesinde, geriletilmesinde,

iyiletirilmesinde ve tansnda kullanlan,

kimyasal yaps ve zellikleri saptanm olan

maddelere ila etken maddesi denir.

Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi simlendirme

Kod numaras
Genellikle ilac ilk elde eden veya
test eden lab, aratrc ya da
aratrma grubu verir.
Patent alrken kullanlr.
r: MK801
Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi simlendirme

Kimyasal isim (ad)

Bileiin kimyasal yapsn tam
olarak aklayan, IUPAC kurallarna
gre nomenklatr (okunu)

Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi simlendirme

Resmi isim (Jenerik isim)
laca ulusal ya da uluslararas dzeyde
iletiimde standardizasyonu salamak
iin, resmi kurulular tarafndan verilen
isim.
Her lkede ulusal resmi kurulular,
dnyada WHO tarafndan saptanr.
Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi simlendirme

Ticari isim
lac reten firmann kendi rnne
verdii zel isimdir.

Prof. Dr. Esin AKI

Asetaminofen +

la Etken Maddesi simlendirme

PARASETAMOL
ARBITUSPANADOLPAROL
PROFEN Supp

p-asetilamino-fenol

OH

NHCOCH3
Prof. Dr. Esin AKI

5000 in zerinde ila etken maddesi var.

20000 in zerinde farmastik rn var.

Prof. Dr. Esin AKI

ABD de Yaam sresinin uzamas

2010
Prof. Dr. Esin AKI

81.5

Yeni lalar Yaam Sresini Uzatr

Yaam sresinin uzamas %40 yeni ilalara bal

Prof. Dr. Esin AKI

ABD de AIDS de lm orannn dmesi

Prof. Dr. Esin AKI

Yeni ilalarn kullanlmas vaka bana

$111 kazandrr

Prof. Dr. Esin AKI

Farmastik Kimyann
kapsam, amac:

la Etken Maddesi ile ilgili tm almalar kapsar

Prof. Dr. Esin AKI

Farmastik Kimyann kapsam, amac:

I. la Etken Maddesi Tasarlamak ve Gelitirmek
- Yap-Etki likileri
- Kantitatif Yap-Etki likileri
- Molekler Modelleme Yntemleri
II. la Etken Maddesi Sentezlemek
- Sentez yntemlerini saptamak ve uygulamak

- Sentezlenen la Etken Maddesinin yapsn aydnlatmak

- la Etken Maddesinin fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal
zelliklerini belirlemek.

III. la Etken Maddesinin in vitro ve in vivo deneylerle biyolojik

aktivitesini yaptrtmak, bu sonular deerlendirmek.

Prof. Dr. Esin AKI

Farmastik Kimyann kapsam, amac:

IV. Biyolojik sistemlerdeki la Etken Maddesinin metabolizma rnlerini ve
metabolize olmadan kalan ksmn saptayacak yntemleri belirlemek.

V. Miktar Tayini:
- la Etken Maddesinin Miktar tayinine ve tansna yarayacak
yntemleri gelitirmek ya da bulmak.
- la Etken Maddesinin kimyasal paralanma yolunu ve bu
paralanmada oluan bozunma rnlerinin yapsn aydnlatmak
ve miktar tayinleri yapmak.

VI. Bir preparatta yer alan etken madde ya da maddelerin stabilitesini yani
saklama koullarna ve zamana bal olarak bozunup, bozunmadn
saptayacak yntemleri aratrmak.
Prof. Dr. Esin AKI

deal la:
1. Daha etkili (Daha geni spektrumlu)
2. Daha az toksik
3. Daha az yan etkili (seici etkili)

Ayrca; deal ila gelitirilirken;

1. stenen etki sreli

2. stenen farmokinetik zellikler

Absorbsiyon, Dalm, Metabolizma, Atlm

Prof. Dr. Esin AKI

ZGN BR LACIN PYASADA YER ALMASI N

YRTLEN ALIMALAR

PRE- KLNK ALIMALAR

KLNK ALIMALAR

RUHSATLANDIRMA

Prof. Dr. Esin AKI

ZGN BR LACIN PYASADA YER ALMASI N

YRTLEN ALIMALAR
1. Preklinik Sre:
- la etken maddesinin tasarm
- la etken maddesinin sentezi
- la etken maddesinin biyolojik etki saptamas
- ADMET almalar (Absorbsiyon-Dalm-MetabolizmaEliminasyon-Toksisite)
2. Klinik Sre:
Etken madde ile ilgili klinik almalarn (Faz I-III)
yrtlmesi.
3. Ruhsatlandrma:
la olarak onay ve imalat.
Prof. Dr. Esin AKI

SENTEZDEN ONAYA KADAR GEEN TOPLAM LA GELTRME SRES

Pre-Klinik Faz
Klinik Faz
16

Ruhsatlandrma

14.2

14

Yl

14.2
1.8

12

11.6

10

2.1
8.1

5.5
5.5

8
2.4

2.8
6.3

4.4

4
2

2.5
5.1

5.9

6.1

3.2

0
1960lar

1970ler

1980ler

1990lar

DiMasi, JA, New Drug Development in US 1963-1999, Clinical Pharm.&Ther.,May,2001

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

Bir lacn Piyasaya Srlmesi:

1989
10.000 bileikten birisi
12-16 yl
1999

5.000 bileik
12-16 yl
20008-10 yl
Maliyet

Prof. Dr. Esin AKI

500 milyon $

LALARIN PAZARA ULAMA ORANI (KLASK TANIM)

Aamalara Gre Molekl Baar Oranlar

5.000 10.000
n Elemeler

250

Pre-Klinik Faz
5
Klinik Faz

1
Pazara Sunulabilen

Prof. Dr. Esin AKI

 FDA 2005 ylnda 28 ila onay verdi

10 latan sadece 3 hesaplanan kar
orann yakalam ya da zerine gemitir.

1995-2005 aras 10 yllk bir srete 160

dan fazla ksz ila onay almtr.

Prof. Dr. Esin AKI

1964-85 de ngilterede yaplan almaya

gre lalarn Baarszlk Nedenleri in the
UK
10.1%

10.1%
39.4%

11.1%
29.3%

Pharmacokinetics
Efficacy
Animal Toxicity
Adverse Effects
Business/Other

Prentis, et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1988, 25,

387-396

PRE- KLNK ALIMALAR

Sentez
In Vitro,
In Vivo
Aktivite

NDER
MOLEKL

Prof. Dr. Esin AKI

ADME/Tox.

Anahtar-Kilit rnei

AnahtarKilit rnei

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

FARMAKOKNETKFARMAKODNAMK OLAYLAR

Prof. Dr. Esin AKI

FARMAKOKNETK & FARMAKODNAMK OLAYLAR

FARMAKOKNETK OLAYLAR

ORGANZMAYA
GREN
DOZ

EMLM

FARMAKODNAMK
OLAYLAR

DAILIM
METABOLZMA
ATILIM

EFEKTR /
HEDEF
ETKLEMES

UYARI

BYOLOJK
YANIT

Prof. Dr. Esin AKI

ENJEKSYON

ABSORBSYON
METABOLZMA

SERBEST LA

PLAZMA

METABOLTLER
BALANMI LA

ETK YRES

DOKU

reseptr

SERBEST
LA

SERBEST LA

BALANMI
LA

BALANMI
LA

ATILIM

1. Farmakokinetik Faz
(ADME)

Absorbsiyon

Dalm

Metabolizma (Biyotransformasyon)

Eliminasyon (Atlm - trah)

* Fizikokimyasal zellikler

Prof. Dr. Esin AKI

1.Farmakokinetik Faz
(Absorbsiyon)

Molekl bykl, paralanma, znme

Lipofiliklik (Lipid / Su) partisyon katsays
yonizasyon

Prof. Dr. Esin AKI

1. Farmakokinetik Faz
(Absorbsiyon)
yonizasyon:
Henderson- Hasselbach denklemi :
Asidler iin :
pKa pH = Log [noniyonize ila kons.] / [iyonize
ila kons.]
Bazlar iin :
pH - pKa = Log [(noniyonize ila kons.] / [iyonize
ila kons.]
Zayf asit bileikler mide ortamndan, zayf bazik bileikler barsaklardan daha
fazla absorbe olurlar.
Prof. Dr. Esin AKI

1.Farmakokinetik Faz
(Absorbsiyon)
la konsantrasyonu : lacn uyguland yerdeki
konsantrasyonu yksek olursa absorpsiyonu
genellikle hzl olur.

lacn farmakolojik zellii : Belirli saydaki

ilalarn farmakolojik zellikleri emilim hzn etkiler.
rn. vasokonstriktr ilalar uygulandklar yerden
geen kan akmn azaltarak kendi absorpsiyonlarn
azaltrlar.
Prof. Dr. Esin AKI

1. Farmakokinetik Faz
(Absorbsiyon)
Membranlardan gei
1.
2.
3.
4.
5.

Pasif (Basit) Difzyon

Aktif Transport
Kolaylatrlm Difzyon
Pinositoz (endositoz / ekzositoz)
Reseptr Aracl Endositoz

Prof. Dr. Esin AKI

Pasif transport sisteminde yksek

konsantrasyondan dk konsantrasyona
gei sz konusudur

Aktif
Transport

Glukoz

Glukoz
Pasif
difzyon

Sulu
kanaldan
difzyon

Kolaylatrlm
difzyon
(protein
aracl ile)

Aktif transport
(enerji gerektirir)

Ekzositoz

Endositoz

2.Farmakodinamik Faz

Prof. Dr. Esin AKI

Farmakolojik Etkiler

Teraptik Etkiler

Toksik Etkiler

Farmakodinamik etkileimler:
Efektr
Hedef

Efektr
Hedef

Efektr-Hedef Etkilemesi

Efektr: Organizmadaki doal endojen maddeler.

r: Ligantlar.
la Etken Maddeleri
Hedef: Organizmada ligantlarn etki yaparak yant
oluturulan biyopolimerler, makromolekller.

Prof. Dr. Esin AKI

Anahtar-Kilit
rnei

AnahtarKilit rnei

Prof. Dr. Esin AKI

RESEPTR TANIMI

Hcre membran yzeyinde, ya da sitoplazma

ve/veya ekirdeinde yer alan ve bir seri olay
sonucu belirli bir biyolojik yant oluturabilen
proteinler olarak tanmlanmaktadr.

Ligant + Reseptr

Reseptr
Reseptr: Alc
Prof. Dr. Esin AKI

RL

R + Etki

Hedef

LA ETKEN MADDES
ARATIRMA VE
GELTRME
YNTEMLER
Prof. Dr. Esin AKI

Farmastik Kimya Anabilim Dal

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

ANSESER
BYOLOJK
ETK TARAMA
MEKANSTK TASARIM
KMYASAL
ETLEME
Hastalk Etmenin Tanm

Efektr

Hedef

Tanm

Tanm

Bilgisayar Destekli la
Tasarm

Teorik la Etken
Madde Tasarm

Sentezi

YEN LA ETKEN
MADDES

Prof. Dr. Esin AKI

Biyolojik Etkinin
Gzlenmesi

ANSESER LA KEF

lalar bazen anseseri ya da sezgi yardm ile

bulunabilir
lalar daha sk olarak organize aratrmalar sonucu
bulunmaktadr
Bilgisayar teknolojisi gelitike ila tasarm
yntemleri de paralel ekilde gelime gstermektedir.

Prof. Dr. Esin AKI

ANSESER
BYOLOJK
ETK TARAMA
MEKANSTK TASARIM
KMYASAL
ETLEME
Hastalk Etmenin Tanm

Efektr

Hedef

Tanm

Tanm

Yap Etki likilerinin

zmlenmesi (QSAR)

Teorik la Etken
Madde Tasarm

Sentezi

YEN LA ETKEN
MADDES

Prof. Dr. Esin AKI

Biyolojik Etkinin
Gzlenmesi

YEN LALAR N BYOLOJK ETK

TARAMA (ELEME) YNTEM

Daha ok gemite uygulanan bu yntemde istenen

etki iin bir ok bileik taranr
Bilinen eleme yntemi fazla sayda bileii istenen
etki iin test etmektir.
Gnmzde ideal ila tasarm yntemi olarak
grlmemektedir.

Prof. Dr. Esin AKI

HTS-High throughput Screening

Sonu:

Bileik etkili olabilecek iken etkisi

bulunamadan elenebilir
Bu yntemde hedefin yaps ve hastaln
mekanizmas aydnlatlamaz
ok fazla zaman, emek ve masraf kaybna
neden olur.

Prof. Dr. Esin AKI

ANSESER
BYOLOJK
ETK TARAMA
MEKANSTK TASARIM
KMYASAL
ETLEME
Hastalk Etmenin Tanm

Efektr

Hedef

Tanm

Tanm

Yap Etki likilerinin

zmlenmesi (QSAR)

Teorik la Etken
Madde Tasarm

Sentezi

YEN LA ETKEN
MADDES

Prof. Dr. Esin AKI

Biyolojik Etkinin
Gzlenmesi

KMYASAL ETLEME (MODFKASYON)

Etkilisi bilinen bir ila etken maddesi

zerinde etki deiikliklerini gzlemek
amacyla grup ya da atomlar zerinde
modifikasyonlar yapmak

Prof. Dr. Esin AKI

KMYASAL ETLEME (MODFKASYON)

Prof. Dr. Esin AKI

KMYASAL ETLEME (MODFKASYON)

Bir deneme-yanlma yntemi

Hedefin yaps ile ilgili pek fazla bir bilgiye
gereksinim duyulmaz.
Yap ile etki arasndaki ilikileri
tanmlayabilecek baz verilerin aa
kmas salanabilir.

Prof. Dr. Esin AKI

ANSESER
BYOLOJK
ETK TARAMA

MEKANSTK
TASARIM

KMYASAL
ETLEME
Hastalk Etmenin Tanm

Efektr

Hedef

Tanm

Tanm

Yap Etki likilerinin

zmlenmesi (QSAR)

Teorik la Etken
Madde Tasarm

Sentezi

YEN LA ETKEN
MADDES

Prof. Dr. Esin AKI

Biyolojik Etkinin
Gzlenmesi

MEKANZMAYA DAYALI LA TASARIMI

Biyolojik yolak bilinmeli

Tm almalar molekler dzeyde

gerekletirilir
Gnmzde ideal ila tasarm yntemidir.

Prof. Dr. Esin AKI

HEDEF:
RESEPTRLER
ENZMLER
NKLEK ASTLER
HORMONLAR

Prof. Dr. Esin AKI

HEDEF YAPISI AYDINLATMA

Hedeflerin yap aydnlatlmalar:
X-nlar kristalografi almalar
ile reseptrlerin
NMR verileri ile enzim-substrat etkilemelerinin
Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama
almalar, reseptr ve enzimlerin primer

yaplarnn aydnlatlmas

EFEKTR:
HEDEFN ETKL YZEYN GAL
EDEN,HEDEF OLUMLU YA DA
OLUMSUZ ETKLEYEN DOAL
ENDOJEN MADDELER VEYA LALAR

Efektrler

Substratlar
Ligantlar
Hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen
endojen bileikler
lalar

Efektr-Hedef Etkilemeleri
Efektr hedefin aktif yzeyi ile anahtar-kilit
rnei eklinde etkileecek
Efektr ile hedef arasnda yk tayan gruplar
karlkl uyum iinde olacak
Efektr ile hedef arasnda uygun kimyasal
balar oluacak

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

Anahtar-Kilit
rnei

AnahtarKilit rnei

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

BLGSAYAR DESTEKL
LA ETKEN MADDE
TASARIMI
RASYONEL LA
TASARIM YNTEM
Uygulama Alan

1.Farmakokinetik Faz
2. Farmakodinamik Faz

Bilgisayar Destekli la Tasarmnn

Tarihi Geliimi
1960larda ... 1970lerde Kantitatif Yap-Etki likileri(QSAR)

1980lerde Molekler Modelleme

1990larda 3 Boyutlu Tarama,
Molekl Yaps Hedefli Tasarm
(3D Searching, Structure-based design)

1990larn sonunda... Kombinatoryal Kimya (Combinatorial

Chemistry),
HTS (High troughout Screening)
2000li yllarda... Grsel HTS, ADME/Toksisite

Prof. Dr. Esin AKI

RASYONEL LA ETKEN MADDE

TASARIM ALIMALARININ
AMACI

Bilgisayar ve nformasyon
Teknolojilerini Kullanarak
EMEK, MASRAF ve SREC
Minimize Etmeye
almaktr.

Prof. Dr. Esin AKI