Tesis Ignacio Ibáñez Sánchez

FACULTADDEQUMICA
DepartamentodeQumicaOrgnica
Programadedoctorado:
Qumicaorgnicaenlaindustriaqumicofarmacutica
Nuevas estrategias en la sntesis de

compuestos de inters biolgico:
Estructuras terfenlicas y heterociclos
nitrogenados fluorados
enantiomricamente enriquecidos.
TesisDoctoral
IgnacioIbezSnchez
Valencia,2015
Dr.SantosFusteroLardis,CatedrticodeQumicaOrgnicadelDepartamento
deQumicaOrgnicadelaUniversidaddeValencia,
Dr. Pablo Barrio Fernndez, Investigador contratado del Departamento de
QumicaOrgnicadelaUniversidaddeValenciay
Dra. Silvia Cataln Muoz, Investigador contratado del Departamento de
QumicaOrgnicadelaUniversidaddeValencia,
CERTIFICAN:
Que la presente Tesis Doctoral, titulada Nuevas estrategias en la

sntesisdecompuestosdeintersbiolgico:Estructurasterfenlicas
y heterociclos nitrogenados fluorados enantiomricamente
enriquecidoshasidorealizadabajosudireccinenelDepartamento
deQumicaOrgnicadelaUniversidaddeValencia,porellicenciado
en Qumica D. Ignacio Ibez Snchez y autorizan su presentacin
paraqueseacalificadacomoTesisDoctoral.
Valencia,Febrero2015
Fdo.SantosFusteroLardis
Fdo.PabloBarrioFernndez
Fdo. Silvia Cataln Muoz
Fdo.IgnacioIbezSnchez
Al fin, escribir los agradecimientos pone punto y final a esta tesis que se ha
hecho mucho muchsimo de rogar. Qu lejano vea este momento!!! Y por este
motivo, en primer lugar quisiera agradecer al Prof. Santos Fustero la oportunidad de
unirmeasugrupodeinvestigacin,ascomoagradecerledetodocoraznlaenorme
pacienciaquehademostradotenerconmigoalolargodeestosaos(especialmenteel
ltimoaoymedio).
Por supuesto, gran parte del mrito de esta tesis doctoral se la debo a los
codirectores, el Dr. Pablo Barrio y la Dra. Silvia Cataln, sin su ayuda no habra sido
posiblellevarlaatrmino,porellolesdebomimssinceroagradecimiento.
Tambin quiero agradecer al Dr. Jos Gallego de la Universidad Catlica de
ValenciaporlosestudiosdeinhibicinydeRMNqueseincluyenenestatesisdoctoral.
Y como no, a todos los compaeros con los que he tenido la oportunidad de
trabajarduranteestosaos,tantoenelCentrodeInvestigacinPrncipeFelipecomo
enlaUniversidaddeValencia,graciasporvuestraayudaascomoportodoslosbuenos
momentos(ycervezas)quehemospasadojuntos.
Un agradecimiento especial a la persona con la que ms horas y risas he
compartidodurantelosltimos6aos,yporlaquesientounagranadmiracin,tanto
personalcomoprofesional,creoqueeresunclaroejemploaseguirNataliaytedeseo
ungranfuturo(sinronBrugal).
Finalmente,amispadresyamihermano,muchsimasgraciasporapoyarmey
estarsiempreamilado,estatesisesenpartevuestra.
Graciasatodos.
AMISPADRES
NDICE
0.0.IntroduccinGeneral.........................................................1
0.0.1.ObjetivosGenerales...........................................................................................3
Captulo1.Diseo,sntesisyevaluacinbiolgicadeinhibidores
de la interaccin RRERev del virus de la inmudeficiencia
humanatipo1(VIH1).
1.0.IntroduccinyObjetivos....................................................7
1.0.0.SndromedeinmunodeficienciaadquiridayVIH...............................................7
1.0.1.VIH:Estructurayciclobiolgico.........................................................................8
1.0.2.ProtenareguladoraRev...................................................................................12
1.0.3.Peptidomimticos.............................................................................................13
1.0.4.Objetivos...........................................................................................................15
1.1.Antecedentes...................................................................18
1.1.0.ARNcomodianateraputica............................................................................18
1.1.1.InhibidoresdelainteraccinRRERev..............................................................20
1.1.2.Mimticosdelaestructuraenhlicedeunaprotena................................26
1.1.3.ReaccindeacoplamientocruzadodeSuzukiMiyaura...................................36
1.1.3.0.Mecanismodereaccin............................................................................37
1.1.3.1.Preparacindereactivosorganobornicos..............................................39
1.2.Resultados.......................................................................46
1.2.1.DiseoracionaldeinhibidoresdelainteraccinRRERev...............................46
1.2.2.Sntesisdebifenilosypterfenilosconsustitucinsimtricadetipo(CH2)2NH2.
....................................................................................................................................49
1.2.2.0.Sntesisdelfragmento3............................................................................50
1.2.2.1.Sntesisdelfragmento4............................................................................51
1.2.2.2.Preparacindelossteresbornicos5....................................................52
1.2.2.3.Sntesisdelosbifenilos1...........................................................................55
1.2.2.4.Sntesisdelosterfenilos2.........................................................................59
1.2.3.Estudiosdeactividadinvitroeinvivodeloscompuestos1y2como
inhibidoresdelainteraccinRRERev........................................................................62
1.2.3.0.EvaluacindelauninespecficadelosligandosalbucleinternoIIBde
RRE..........................................................................................................................63
1.2.3.1.InhibicindelainteraccinRRERevinvitro.............................................69
1.2.3.2.EnsayosdeinhibicindelareplicacindelVIH1invivo..........................73

1.2.4.Conclusiones.....................................................................................................75
1.3.Parteexperimental..........................................................76
1.3.0.Generalidades...................................................................................................76
1.3.1.Disolventesyreactivos.....................................................................................77
1.3.2.Reaccionesenreactordemicroondas.............................................................78
1.3.3.Procedimientosgeneralesdesntesis..............................................................79
Captulo 2. Sntesis de heterociclos nitrogenados fluorados

enantiomricamenteenriquecidos.
2.0.IntroduccinGeneral.....................................................117
2.0.0.Sntesisorientadaaladiversidadestructural................................................117
2.0.1.LaQumicadelFlor.......................................................................................120
2.0.2.Introduccindeflorenmolculasorgnicas...............................................124
2.0.3.Usodesulfiniminasensntesisasimtrica.....................................................130
2.0.3.0.AuxiliarquiraldeEllman..........................................................................130
2.0.4.Objetivosgenerales........................................................................................137
Captulo 2.1. Obtencin de nuevas isoindolinas y dihidroisoquinolinas

fluoradas1,3disustituidasenantiomricamentepuras.
2.1.0.IntroduccinyObjetivos.............................................143
2.1.0.0.Importanciabiolgicadelasisoindolinas...................................................143
2.1.0.1.Importanciabiolgicadelosderivadosdeisoquinolina.............................146
2.1.0.2.Objetivos......................................................................................................148
2.1.1.Antecedentes..............................................................150
2.1.1.0.ReaccindeHidroaminacin.......................................................................150
2.1.1.1.Sntesisdeisoindolinas1,3disustituidas....................................................157
2.1.1.2.Obtencinde1,2dihidroisoquinolinas.......................................................162
2.1.2.Resultadosydiscusin................................................168
2.1.2.0.Obtencindelos2yodobencilcarbamatosfluorados34
enantiomricamentepuros......................................................................................169
2.1.2.1.Obtencindelosalquinilcarbamatos29....................................................171
2.1.2.2.Hidroaminacinintramolecularcatalizadaporcomplejosdeoro(I).........172
2.1.2.3.Conclusiones................................................................................................186
2.1.3.Parteexperimental.....................................................188
2.1.3.0.Generalidades..............................................................................................188
II
2.1.3.1.Disolventesyreactivos................................................................................189
2.1.3.2Procedimientosgeneralesdesntesis..........................................................191
Captulo2.2.Preparacinasimtricadenuevasisoindolinonasfluoradas.
2.2.0.IntroduccinyObjetivos.............................................235
2.2.0.0.Importanciabiolgicadelasisoindolinonas...............................................235
2.2.0.1.Objetivos......................................................................................................237
2.2.1.Antecedentes..............................................................239
2.2.1.0.Ciclacincarbonilativacatalizadaporpaladio............................................241
2.2.1.1.Obtencinenantioselectivadeisoindolinonassustituidas.........................247
2.2.1.2.Preparacinde3fluoroalquilisoindolinonas.............................................255
2.2.2.Resultadosydiscusin................................................258
2.2.2.0.Estudiopreliminardelareaccindeaminocarbonilacinintramolecular. 258
2.2.2.1.Optimizacindelareaccindeaminocarbonilacincatalizadaporpaladio
(0)..............................................................................................................................259
2.2.3.2.Obtencindederivadosde2azafenalonas................................................268
2.2.2.3.Estudiodelorigendelaparcialracemizacinobservadadurantelareaccin
deaminocarbonilacin.............................................................................................271
2.2.2.4.Conclusiones................................................................................................274
2.2.3.Parteexperimental.....................................................276
2.2.3.0.Generalidades..............................................................................................276
2.2.3.1.Disolventesyreactivos................................................................................277
2.2.3.2.Procedimientosgeneralesdesntesis.........................................................279
III
IV
NDICEDEABREVIATURAS
Angstroms
DMSO
dimetilsulfxido
Ac
Acetilo
e.e.
excesoenantiomrico
ADN
cidodesoxirribonucleico
EC50
concentracinefectiva
AIBN
2,2azobisisobutironitrilo
EI
impactoelectrnico
Ala
Alanina
EMAR
espectroscopademasasde
Ar
Arilo
ARN
cidoribonucleico
equiv.
equivalentes
atm
Atmsferas
Et
etilo
Bn
Bencilo
FAB
bombardeodetomosrpidos
Boc
tercbutoxicarbonilo
FITC
Isotiocianatodefluorescena
Bu
Butilo
GEA
grupoelectrnaceptor
cat
Catalizador
GED
grupoelectrndador
Cbz
Benciloxicarbonilo
Gly
glicina
CC50
concentracincitotxica
horas
CCF
cromatografaencapafina
Hex
hexilo
conc.
Concentrado
HMPA
hexametilfosforoamida
Cy
Ciclohexilo
HPLC
Highperformanceliquid
desplazamientoqumicoen
altaresolucin
chromatography
Hz
hertzios
DABCO 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano
IC50
concentracininhibitoria
DBU
1,8diazabiciclo[5.4.0]undec7
Kd
Constantededisociacin
eno
Ki
Constantedeinhibicin
DCE
1,2dicloroetano
ligando
DCM
Diclorometano
LDA
diisopropilamidurodelitio
dis.
Disolucin
LHMDS hexametildisilazurodelitio
DOS
Diversityorientedsynthesis
molar
DMAP
4dimetilaminopiridina
Me
metilo
DME
dimetoxietano
min
minutos
DMF
N,Ndimetilformamida
mmol
milimol
ppm
microondas
TOCSY
Totalcorrelatedspectroscopy
NBS
Nbromosuccinimida
TOS
Targetedorientedsynthesis
Ts
4toluensulfonilo
spectroscopy
uv
Ultravioleta
Ox.
oxidacin
VIH
virusdelainmunodeficiencia
Ph
fenilo
PMP
parametoxifenilo
ppm
partespormilln
ppb
partesporbilln
Pr
propilo
pTol
paratolilo
r.d.
relacindiastereoisomrica
Rf
factorderetencin
RMN
resonanciamagnticanuclear
RT
Temperaturaambiente
RRE
RevResponseElement
SIDA
Sndromede
inmunodeficienciaadquirida
SPR
Surfaceplasmonresonance
TBAF
fluorurodetetran
NOESY Nuclearoverhausereffect
humana
butilamonio
TBAI
yodurodetetranbutilamonio
TBAT
difluorotrifenilsilicatode
tetrabutilamonio
TBS
tercbutildimetilsililo
TEA
Trietilamina
TFA
cidotrifluoroactico
TFE
Trifluoroetanol
THF
tetrahidrofurano
TMS
Trimetilsililo
TMSE
2(trimetilsilil)etilo
VI
IntroduccinGeneral
Captulo0.0
0.0.IntroduccinGeneral
El
descubrimiento de nuevos frmacos no es un picnic.

Sir James Black (1924-2010)
A pesar que el nivel de inversin en investigacin y desarrollo aplicado en el

descubrimiento de nuevos frmacos se ha visto incrementado drsticamente desde
1950 en 50$ billones anuales, el nmero de nuevos compuestos aprobados no ha
aumentado.Desde1950a2008,laU.S.FoodandDrugAdministration(FDA),entidad
responsable de la regulacin de alimentos y medicamentos en EE.UU., tan solo ha
aprobado1,222nuevas entidadesmoleculares(NMEs),nicamente1deentre1525
nuevoscandidatossobrevivenalosrigurososensayosdeseguridadyeficaciaqueson
requeridosparaqueunfrmacollegueaconvertirseenunproductodemercado.
Independientementedelcostoexacto,elprocesodesudesarrollodeunnuevo
frmacoresultaunaactividaddealtoriesgoalargoplazoquetienepocosigualesenel
mundo comercial, pero los beneficios potenciales para los millones de pacientes con
enfermedadesgravesproporcionanunafuerzamotivadoraconstanteparatodoaquel
involucradoenelproceso.
Ante esta perspectiva, la bsqueda de nuevas estructuras que posean una
relevante actividad teraputica permanece como objetivo primordial en qumica

farmacutica.
Actualmente, el descubrimiento de frmacos depende de forma crtica de
ensayos in silico y in vitro realizados sobre grandes colecciones de molculas,

denominado high throughput screening (HTS), en los que se analiza la capacidad de
molculas de pequeo tamao para interaccionar con dianas biolgicas
preseleccionadas. Desafortunadamente, la mayora de aproximaciones empleadas
IntroduccinGeneral
Captulo0.0
para crear nuevos compuestos se basan en el empleo de sustratos o building blocks

comerciales ya conocidos. De este modo, el desarrollo de molculas de pequeo
tamao que tengan una escasa representacin en las colecciones de deteccin
comerciales supone una fuente de fragmentos adecuados para el desarrollo de
potencialesNMEs.
Laevolucindelosmtodossintticosenqumicaorgnicahageneradonuevas
herramientas al qumico orgnico que ha facilitado los medios para generar no solo
molculas individuales o colecciones de compuestos semejantes, sino adems, la
preparacindecoleccionesdecompuestosestructuralmentedivergentes.
Esencialmente, el descubrimiento de nuevos frmacos se puede categorizar
dentro de tres aproximaciones que cubren el espacio qumico de forma distinta. La

primera aproximacin emplea la sntesis orientada a una diana o Target (Target
oriented synthesis, TOS). Desde la pionera sntesis de urea de Wohler en 1828, esta
estrategia focalizada se ha visto enriquecida con grandes avances, y actualmente es
posible sintetizar estructuras de elevada complejidad. Esta aproximacin se basa
principalmente en la naturaleza para descubrir molculas con propiedades tiles.
Mediante el uso de qumica sinttica convencional, basada en la planificacin
retrosinttica, el objetivo de TOS es poblar un punto discreto en el espacio qumico
queseconocequeposeeunadeterminadaactividadbiolgica(A,Figura0.1).
La segunda aproximacin hace uso de la qumica sinttica para explorar el
espacio qumico prximo a una regin especfica (B, Figura 0.1). El origen de los
compuestos de partida o Leads puede ser diverso e incluir productos naturales,
frmacosconocidos,ocomoundiseadoracionalapartirdeunaestructuracristalina
deunamacromolculadeinters.Elobjetivodeestaaproximacinesaccederacierto
grado de diversidad empleando diversos building blocks y por lo general implica la
sntesisdeanlogosdeunaestructuradianaempleandounplanretrosinttico.
Finalmente, la aproximacin basada en una estrategia divergente (Diversity
oriented synthesis, DOS), tiene como objetivo crear una amplia distribucin de
compuestosenelespacioqumico(C,Figura0.1),incluyendoregionespocopobladas.
LasvasdesntesisempleadasenDOSsonramificadasydivergentes,yseplaneanen
unsentidosintticodirecto,encontrapuntoalaretrosntesis.
2
IntroduccinGeneral
Captulo0.0
Figura0.1.
0.0.1.Objetivosgenerales
Dado el creciente inters en la bsqueda de entidades moleculares con
actividadteraputica,elobjetivodelapresenteTesisDoctoralesabordareldiseoyla
sntesis de nuevas estructuras de elevado inters biolgico, empleando para ello
estrategiasdesntesisorientadaTOS,ascomodesntesisdivergenteDOS.
Captulo1:Diseo,sntesisyevaluacinbiolgicadeinhibidoresdelainteraccinRRE
Revdelvirusdelainmudeficienciahumanatipo1(VIH1).
En este primer captulo se abordar tanto el diseo, la preparacin y la
posterior evaluacin biolgica de compuestos peptidomimticos con estructura

terfenlica,comopotencialesinhibidoresdelareplicacindelVIH1.Mediantetcnicas
de modelado molecular y clculos de docking, se disearn una serie de ligandos
mimticosdelaestructuraenhlicedelaprotenaRevensucomplejoconRRE.Se
llevar a cabo la sntesis de las estructuras propuestas y se evaluar mediante
experimentos de SPR, RMN y anisotropa de fluorescencia la capacidad que stas
tienendeunirseespecficamentealARN RREeinhibirlaformacindelcomplejoRRE
Rev.
IntroduccinGeneral
Captulo0.0
Captulo 2: Sntesis de heterociclos nitrogenados fluorados enantiomricamente

enriquecidos.
En el segundo captulo se discutir la preparacin de distintos heterociclos
nitrogenadosfluorados,dentrodeunmarcodesntesisorientadaaladiversidad.Una
primera seccin se centrar en la obtencin de nuevas isoindolinas y
dihidroisoquinolinasfluoradas1,3disustituidasenantiomricamentepurasatravsde
unareaccindehidroaminacinintramolecularcatalizadapororo(I).Finalmente,una
segunda seccin dedicada a la preparacin asimtrica de nuevas isoindolinonas
fluoradas mediante una etapa clave que transcurre a travs de una carbonilacin en
presenciadeCOgascatalizadaporpaladio(II).
IntroduccinGeneral
Captulo0.0
Diseo, sntesis y evaluacin biolgica de inhibidores de la

interaccin RRE-Rev del virus de la inmudeficiencia humana
tipo 1 (VIH-1)
IntroduccinyObjetivos
Captulo1.0
1.0.IntroduccinyObjetivos
1.0.0.SndromedeinmunodeficienciaadquiridayVIH.
Lainfeccinporelvirusdelainmunodeficienciahumana(VIH)fuedenominada
por primera vez como SIDA en 1981,1 desde entonces se le atribuyen ms de 25
millones de muertes. El programa de Naciones Unidas sobre VIH / SIDA (ONUSIDA)
estimaen34.2millonesdepersonasinfectadasporVIHafinalesde2011.2Lainfeccin
por el VIH est considerada en la actualidad como una de las pandemias ms
destructivasdelahistoria.
AunquesehanproducidoavancessignificativosenlaquimioterapiadelSIDA,
elnmerodeinfectadoscontinaenaumento,ynoexisteunavacunaefectivacontra
laenfermedad.Ademsdelaprevencin,unodelosgrandesdesafosactualmentea
nivelcientficoesencontrarunacuraeficazfrentealvirusdelsida.Enlaactualidadtan
solosedisponendetratamientospaliativos.
Losprimerosestudiosepidemiolgicosmostraronqueestaenfermedadestaba
causada por un nuevo agente infeccioso que poda ser transmitido a travs de la
sangre o derivados de la misma, a travs de los fluidos genitales y verticalmente de
madresahijos.
Enunsentidoestricto,elSIDAnoesunaenfermedadcausadaporelvirusde
inmunodeficiencia humana. De hecho, el VIH slo es el agente etiolgico de algunos
procesospatolgicosasociadosaundeteriorodelsistemainmune.
Los glbulos blancos y anticuerpos intervienen en la defensa del organismo
contra sustancias extraas o agentes infecciosos. Esta respuesta inmune est
coordinadaprincipalmenteporuntipodeglbulosblancosllamadoslinfocitosCD4+o
linfocitos T4, los cuales son atacados especficamente por el VIH. Asimismo, el VIH
ataca a otras clulas que tambin expresan el receptor CD4 como monocitos,
macrfagos y clulas dendrticas, todos ellos componentes esenciales del sistema
inmunitario. Se considera que un individuo ha desarrollado SIDA cuando el nivel de
linfocitos T CD4+ desciende por debajo de 200 clulas por mililitro de sangre. Las
1
Gottlieb,M.;Schroff,R.;Schanker,H.;Weisman,J.;Fan,P.;Wolf,R.;Saxon,A.N.Engl.J.Med.1981,
305,1425.
2
JointUnitedNationsProgrammeonHIV/AIDS.AIDSEpidemicUpdateProgressreport2011.
Captulo1.0
infecciones oportunistas o cnceres ulteriores relacionados con el VIH guardan

relacindirectaconelgradodedisfuncindelsistemainmunitario.
1.0.1.VIH:Estructurayciclobiolgico.
El VIH es un retrovirus que pertenece al gnero Lentivirus,3 de la familia
Retroviridae.4Losvirusdeestegnerosecaracterizanporunlargoperiododelatencia
antes de la manifestacin clnica de la enfermedad. Adems, los retrovirus pueden
estarenformadevirionesquecontienenARNdecadenasencilla(capacesdeinfectar
una nueva clula) y como provirus con doble cadena de ADN (dentro de una clula
husped).
DosespeciesdeVIHinfectanalserhumano:elVIH1yVIH2.Elprimeroesel
virus que inicialmente fue descubierto y denominado LAV (virus asociado a la

linfoadenopata).Eslaespeciemsvirulenta,conmayorfacilidaddetransmisin,yes
la causa dela mayorade las infecciones porel VIH a nivel mundial.VIH2 es menos
transmisibleyselocalizaprincipalmenteenfricaoccidental.5
Elvirin,partculainfectante,delVIHdifiereensuestructuradelosretrovirus
previamente conocidos. Mide unos 120 nm de dimetro y es aproximadamente
esfrico. Su genoma est constituido por dos copias de ARN monocatenario positivo
arropadasporprotenas(p6/p7)queformanlanucleocpside,yencerradasdentrode
una cpside troncocnica (formada por protenas p24). Esta cpside se encuentra
rodeada por una bicapa lipdica, robada a la membrana plasmtica de la clula
husped, pero dotada de glucoprotenas de superficie (gp120) y transmembrana
(gp41), propias del virin. Dentro de la envoltura hay tambin enzimas propias del
virus,incluidasunatranscriptasainversa,unaintegrasayunaproteasa,necesariasen
elciclodereplicacindelvirus(Figura1.0).6
International Committee on Taxonomy of Viruses. 61.0.6. Lentivirus. National Institutes of Health.

2006.
4
InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses.61.Retroviridae.NationalInstitutesofHealth.2006.
5
Reeves,J.D.;Doms,R.W.J.Gen.Virol.2002,83,1253.
6
a)Costin,J.M.Virol.J.2007,4,100.b)Wang,W.K.;Chen,M.Y.;Chuang,C.Y.;Jeang,K.T.;Huang,L.
M. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2000, 33, 131. c) Schwartz, S. A.; Nair, M. P. N. Clin. Diagn. Lab.
Immunol.1999,6,295.
Captulo1.0
Figura1.0.EstructuradelvirindelVIH.
ElgenomadelVIH1integradoenelADNdelhusped(provirus)esde9.8kb
(9800paresdenucletidos),conlosextremosflanqueadosporsecuenciasrepetitivas
(LTR), y constituido por nueve genes. Como en todos los retrovirus, hay tres genes
principalesquecodificanparaprotenasestructurales(gp120,poliprotenasgagypol);
mientrasquelosseisgenesrestantescodificanparadosprotenasreguladoras(taty
rev)ycuatroprotenasaccesorias(vpu,vpr,vifynef).7
El ciclo de vida del VIH se puede dividir en dos fases: i) fase temprana,
comprendedesdelaunindelvirusalaclulaThastalaintegracindelADNvricoen
el genoma celular; ii) fase tarda, se inicia con la expresin de los genes virales y
contina hasta la salida de la partcula viral de la clula husped y su posterior
maduracin(Figura1.1).
a)Subbramanian,R.A.;Cohen,E.A.J.Virol.1994,68,6831.b)Kingsman,S.M.;Kingsman,A.J.;Eur.J.
Biochem.1996,240,491.
Captulo1.0
Figura1.1.CiclodereplicacindelVIH.
Talcomomuestralafiguraanterior,elciclodereplicacindelVIHseiniciacon
la entrada del virus en la clula husped por medio de una unin especfica de la
glicoprotena gp120 de la envoltura del virus con el receptor CD4 celular. Esta unin
induce una serie de cambios conformacionales que permiten la interaccin con un
correceptorcelularylafusindelaenvolturalipdicaviralconlamembranaplasmtica
celular.
Despus de la fusin se produce la eliminacin de las cubiertas proteicas,
cpsideynucleocpside,quedandoelARNvricolibreenelcitoplasmaylistoparaser
procesado.As,laenzimatranscriptasainversacopiaesteARNviral,convirtindoloen
un ADN complementario (ADNc) monocatenario. Las dos molculas de ADNc se
asocian para formar una molcula de ADN y esta cadena doble de ADN proviral,
complejada con protenas, es transportada al ncleo celular. All se integra en el
genoma de la clula husped mediante la accin de la enzima viral integrasa. El
proviruspuedepermanecerenformalatentedurantelargosperiodosdetiempo.
Lafasetardadelciclodereplicacindelvirusseiniciaconlatranscripcindel
ADNproviralporlosmecanismosnormalesdelaclula.Elresultadodelatranscripcin
es un ARN mensajero (ARNm), que puede salir del ncleo a travs de los poros
nuclearesgraciasalaayudadelaprotenaRev.
10
Captulo1.0
Unavezenelcitoplasma,elARNmproporcionalainformacinnecesariaparael
procesodetraduccinosntesisdeprotenas,llevadoacaboporelaparatomolecular
delacluladelquesonpartefundamentallosribosomas.Elresultadodelatraduccin
no consiste inmediatamente en protenas funcionales, sino en poliprotenas que an
debensercortadasenfragmentos.As,poraccindeproteasasespecficasdelVIH,las
poliprotenas producto de la traduccin son procesadas para formar las protenas
constitutivas del virus. Estas protenas virales se ensamblan, junto con ARN proviral,
paraformarloscomponentesinternosdelaestructuradelvirin.
Finalmente, la membrana plasmtica de la clula infectada forma una bicapa
lipdicaalrededordelamatrizviral(quecontienelasglucoprotenasgp41ygp120)y
las nuevas partculas infectantes se liberan al medio extracelular a travs de un
procesodegemacin.
Por ltimo tiene lugar la etapa de maduracin del virin, periodo en el cual
adquieresucapacidadinfecciosa.8
LaintensainvestigacinenelterrenodelVIHhadadolugaraunaimportante
coleccindefrmacoscapacesdebloquearelciclovitaldelvirus.Elusocombinadode
estos frmacos recibe el nombre general de terapia antirretroviral, y se pueden
clasificar en tres grupos principales: los inhibidores de la transcriptasa inversa,
inhibidoresdelaproteasavricaylosinhibidoresdelafusinalaclulahusped.No
obstante, la aparicin de fenmenos de resistencia a estos medicamentos y de
reacciones adversas tras largos periodos de tratamiento, hacen que todava hoy siga
siendo sumamente importante el descubrimiento de nuevas molculas capaces de
bloquearelciclobiolgicodelvirus.
Entre las posibles dianas teraputicas que se estn investigando actualmente
cabedestacar:
Launin,fusinyentradadelvirusenlaclulahospedadora.
La integrasa, protena responsable de la integracin del ADN vrico en el
genomacelular.
a)Chan,D.;Kim,P.;Cell1998,93,681.b)Wyatt,R.;Sodroski,J.Science1998,280,1884.
11
Captulo1.0
Las protenas de la nucleocpside, responsables del reconocimiento de los

receptoresCD4.
Lasprotenasreguladoras.
1.0.2.ProtenareguladoraRev.
LaprotenareguladoraRevjuegaunpapelesencialenelciclodereplicacindel
VIH1,puestoqueregulaeltransportedelARNviraldesdeelncleoalcitoplasmadela
clula infectada, donde se llevan a cabo los procesos de empaquetamiento y
encapsidacindelosnuevosvirus.9Estaprotenareconoceyseuneespecficamentea
unaregindelARNmensajerodelvirusllamadaRRE(RevResponseElement)atravs
deundominioNterminalcompuestopor17residuosdearginina.10Estesegmentode
RevqueseunealfragmentoRREhasidoaisladoyestudiadocondetalle,ysesabeque
adoptaunaconformacindehlice(Figura1.2).11
Figura1.2.ComplejoRevRRE.Enrojo,protenaRevconestructuradehlice.En
azul,fragmentodeARNmviral.
9
a)Emerman,M.;Vazeux,R.;Peden,K.Cell1989,57,1155.b)Malim,M.H.;Hauber,J.;Le,S.Y.;Maizel,
J.V.;Cullen,B.R.Nature1989,338,254.c)ZafiriaAthanassiou,A.M.;Patora,K.;Davidson,A.;Varani,
G.;Robinson,J.A.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,9101.
10
Kjems,J.;Calnan,B.J.;Frankel,A.D.;Sharp,A.P.EMBOJ1992,11,1119.
11
a)Battiste,J.L.;Mao,H.;Rao,N.S.;Tan,R.;Muhandiram,D.R.;Kay,L.E.;Frankel,A.D.;Williamson,J.
R. Science 1996, 273, 1547. b) Ye, X.; Gorin, A.; Ellington, A. D.; Patel, D. J. Nat. Struct. Biol. 1996, 3,
1026.
12
Captulo1.0
Por otro lado, el fragmento RRE contiene una regin caracterizada por dos
emparejamientos anmalos de pares de bases consecutivos, guaninaguanina y
guaninaadenina (Figura 1.3). Este fenmeno provoca un ensanchamiento mayor al
habitual,elcualesreconocidoporeldominioricoenargininasdelaprotenaRev.12
Figura1.3.RegindeRREreconocidaporRev.
Portanto,podemosconcluirque,puestoquelainteraccinRRERevesesencial
paralareplicacindelVIH,losligandosqueseunanconaltaafinidadyespecificidadal
bucledeRREybloqueensuinteraccinconRevpodrnservircomocabezasdeserie
para el diseo de nuevos agentes antiVIH1. As pues, el bloqueo de la interaccin
RRERev constituye una novedosa diana teraputica, muy poco explorada hasta el
momento.
1.0.3.Peptidomimticos.
Lospptidosyprotenasposeenunpapelcrucialencasitodoslosmecanismos
celulares.stossonresponsablesdelaregulacindeprocesosbioqumicoscomplejos
como la respuesta inmune, procesos enzimticos, reguladores, neutrotransmisores,
neuromoduladores y hormonales. Es por ello que muchos pptidos poseen un gran
intersenqumicamdicadebidoasuspropiedadesfarmacolgicas.13
Entrelasventajasqueaportaelempleodepptidoscomofrmacosfrenteal
de pequeas molculas orgnicas, hay que destacar su alta eficacia, su menor
12
13
Nakatani,K.;Horie.S.;Goto,Y.;Kobori,A.;Hagihara,S.Bioorg.Med.Chem.2006,14,5384.
Peptides.Synthesis,StructureandAplications;Gutte,B.Ed.;AcademicPress,Inc.,SanDiego,1995.
13
Captulo1.0
toxicidad,sumayorsolubilidadyunasntesiseidentificacinmssencilla.Sinembargo
presentanunaseriedelimitaciones:
a) Pocaestabilidadmetablicaalsersusceptiblesdeprotelisis.
b) Baja biodisponibilidad; difcilmente atraviesan la membrana intestinal y
hematoenceflicadebido,principalmente,asuelevadopesomoleculary/oala
escasez de sistemas de transporte especficos, lo que imposibilita la
administracinoraldelfrmaco.14
c) Rpidaexcrecinatravsdelhgadoylosriones.
d) Elevada flexibilidad conformacional; no se disponen en una estructura
secundaria definida y pueden interaccionar con receptores alternativos,
provocandounafaltadeespecificidad.
Unaformadesuperarlasdesventajasquesuponeelusoclnicodepptidoses
el empleo de peptidomimticos,15 molculas diseadas para mimetizar pptidos o
protenas naturales. Estos mimticos poseen la habilidad de unirse a una diana
biolgicadelmismomodoqueloharalasecuenciapeptdicadelacualsuestructura
hasidoderivada,generandolosmismosefectosbiolgicos.
Lospeptidomimticossepuedenclasificarenfuncindelgradodemodificacin
quepresentensuscadenaspeptdicas.Deestemodo,yendirectarelacinaldiseode
entidades mimticas en el presente captulo, se puede destacar el desarrollo de
estructuras no peptdicas como mimticos, alejadas del concepto tradicional de
pptido. Estos compuestos son diseados con la finalidad de imitar la estructura
secundaria (lmina, hlice, giros) de determinados pptidos, ntimamente
relacionadaconsuactividadbiolgica,obienparaserempleadoscomobuildingblocks
en la sntesis de nuevos frmacos dotndolos de determinadas propiedades
14
Loffet,A.J.PeptideSci.2002,8,1.
a)Hruby,V.J.;Balse,P.M.Curr.Med.Chem.2000,7,945.b)Adessi,C.;Soto,C.Curr.Med.Chem.
2002,9,963.c)HodgsonD.R.W.;SandersonJ.M.Chem.Soc.Rev.2004,33,422.d)Che,Y.;Brooks,B.
R.; Marshall, G. R. J. Comp. Aided Mol. Des. 2006, 20, 109. e) Grauer, A.; Knig, B. Eur. J. Org. Chem.
2009,5099.f)Liskamp,R.M.J.;Rijkers,D.T.S.;Kruijtzer,J.A.W.;Kemmink,J.ChemBioChem2011,12,
1626.
15
14
Captulo1.0
farmacocinticas o farmacodinmicas. Para llevar a cabo un diseo racional de este

tipodepeptidomimticosserequiereinformacinestructuraldetalladadelpptidoy
delosgruposqumicosresponsablesdelaactividadbiolgica(figura1.4).16
Figura1.4.
1.0.4.Objetivos.
Elobjetivoprincipalplanteadoenelpresentecaptuloeseldiseo,sntesisyposterior
evaluacin biolgica de nuevas estructuras capaces de unirse especficamente a la
reginRREdelARNdelvirusVIH1,yasevitardeformaeficientelainteraccinRRE
Rev,esencialparareplicacindelvirus.
Como se indicar en los Antecedentes, tomando como base el diseo de
estructuras mimticas de hlice propuesto por Hamilton (A, Figura 1.5),17 nuestro
objetivoeslasntesisdeestasestructuras,concretamente,bifenilosyterfenilosconun
patrndesustitucincomplejo,capazdeproyectarlascadenaslateralesenunngulo
diedrode360(B,Figura1.5),delmismomodoquelohacelaprotenaRev.
Porloqueserefierealanaturalezadelascadenaslaterales,hayqueteneren
cuentaquelainmensamayoradelosaminocidosqueformanpartedelaporcinde
RevqueseencajaenlazonaRREdelARNdelVIH1sonargininasy,enmenormedida,
16
a) Moore, G. J. Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 124. b) Nikiforovich, G. V. Int. J. Pep. Protein Res.
1994,44,513.
17
a) Davis, J.; Tsou, L.; Hamilton, A. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 326. b) Garner, J.; Harding, M. Org.
Biomol.Chem.2007,5,3577.
15
Captulo1.0
glutaminas.Engeneral,elusodegruposguanidinioestdesaconsejadoenlasntesis
defrmacosyaque,aunqueestegrupopermiteelevadasafinidadesporlosreceptores
correspondientes,suintroduccinimplicaselectividadesmuybajas,debidoaqueapH
fisiolgico est cargado positivamente, y puede asociarse fuertemente a cualquier
grupoconcarganegativa.18 Porestemotivo,eneldiseodelasestructurasmimticas
deRev,sehadecididonointroducirgruposguanidinioyensulugarhacerusogrupos
detipo(CH2)nNH2,quemimetizaranlascadenaslateralesdelisina.
OR 1
R
H 2N
6
1
R2
R 6'
H 2N
R2
2'
4'
1''
6''
3'
2''
5''
(A)
i+5
2
1'
5'
3
i+1
NH 2
4''
NH 2
i+8
i+7
3''
OMe
(B)
i+4
Figura 1.5. (A) Estructura mimtica de hlice de Hamilton. (B) Estructuras

propuestas en el presente trabajo. (Derecha) Representacin esquemtica de una
molcula terfenlica susituida bilateralmente (verde) superpuesta sobre una hlice
(rojo).
El diseo de dichas estructuras se ha llevado a cabo en colaboracin con el

grupo del Dr. Jos Gallego de la Universidad Catlica de Valencia, generando una
primeraaproximacinmedianteestudiosconformacionalesinsilico.
Lasntesisdelosbifenilosyterfenilossellevaracabomedianteunaestrategia
general de formacin de sucesivos enlaces CC por acoplamientos de Suzuki entre
halogenuros de arilo, ariltriflatos y steres y/o cidos bornicos, catalizados por
paladio.
La evaluacin biolgica in vitro de las estructuras generadas se llevar a cabo
por el grupo del Dr. Gallego empleando experimentos de Resonancia Superficial de
18
Wang,H.;Tor,Y.J.Am.Chem.Soc.1997,119,8734.
16
Captulo1.0
Plasmn(SPR),espectroscopadeResonanciaMagnticaNuclear(RMN)yanisotropa
de fluorescencia. Por ltimo, en colaboracin con el grupo del Dr. Jos Alcam del
InstitutodesaludCarlosIII,sedeterminarlacapacidaddeinhibicindelareplicacin
delvirusinvivomedianteensayoscelulares.
17
Antecedentesbibliogrficos
Captulo1.0
1.1.Antecedentes
1.1.0.ARNcomodianateraputica.
Laindustriafarmacuticasehacentradotradicionalmenteenlasprotenasyen
el ADN como dianas teraputicas. Sin embargo, avances recientesen el campo de la

sntesis de ARN, determinacin estructural e identificacin de dianas biolgicas, han
convertidoalARNenunaatractivadianateraputica.
ElARNdesempeamuchasfuncionescelulares,msalldeserelintermediario
entre la informacin gentica y la secuencia primaria de las protenas. As, por

ejemplo, es esencial para la regulacin transcripcional,19 regulacin translacional,20
funcin proteica21 y catlisis,22 responsabilidades que, hasta hoy, haban sido
reservadas para las protenas. Por tanto, aquellas molculas capaces de unirse
selectivamente al ARN pueden resultar interesantes desde un punto de vista
teraputico.Enestesentido,existenvariostiposdeantibiticosqueejercensuefecto
antibacterianoporuninalARNribosomal(ARNr),comoeselcasodelosantibiticos
aminoglucsidos, macrlidos, tetraciclinas y oxazolidinonas. En general, estos
compuestos y sus derivados muestran modestas afinidades y selectividades por el
ARN.23
Desdeunpuntodevistaqumico,elARNconstituidopornucletidosescapaz
de adoptar una estructura secundaria en hlice al igual que su anlogo el ADN,
presentandounsurcomayoryotromenor.Elsurcomenordelaestructurahelicoidal
del ADN ha sido una diana muy explotada en qumica mdica, por el contrario, y a
pesar de las similitudes, existen muy pocos ejemplos de molculas capaces de
interaccionar con los surcos del ARN. Esto puede deberse a una caracterstica
estructural importante del ARN que lo distingue del ADN y lo hace tan especial, la
presenciadeungrupohidroxiloenposicin2'delaribosa.Estapeculiaridadpermite
que las dobles hlices de ARN sean capaces de adopar una conformacin donde el
19
Bayne,E.H.;Allshire,R.C.TrendsGenet.2005,21,370.
a)Jovanovic,M.;Hengartner,M.O.Oncogene2006,25,6176.b)Sen,G.L.;Blau,H.M.FASEBJ.2006,
20,1293.
21
a)Manche,L.;Green,S.R.;Schmedt,C.;Mathews,M.B.Mol.Cell.Biol.1992,12,5238.b)Sledz,C.A.;
Holko,M.;deVeer,M.J.;Silverman,R.H.;Williams,B.R.Nat.Cell.Biol.2003,5,834.
22
Fedor,M.J.;Williamson,J.R.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2005,6,399.
23
Thomas,J.R.;Hergenrother,P.J.Chem.Rev.2008,108,1171.
20
18
Captulo1.0
surcomenorresultamenosaccesiblequeenlamshabitualdelADN.Adems,seha
sugerido que la presencia de dicho hidroxilo en las bases del ARN hace que los
potenciales electrostticos superficiales del ARN se asemejen ms a los de las
protenasquealosdelADN.24
Otroaspectoestructuralrelevanteesquelapresenciadebasesmalapareadas
o desapareadas en la forma A (Figura 1.6) del ARN, le hacen adoptar estructuras
tridimensionalesmscomplejas,anlogasalasqueseobservanenlasprotenas.Estas
estructuras secundarias contienen cavidades susceptibles de ser reconocidas
especficamenteporotrosARNs,25protenas26ymetabolitosdepequeotamao.27De
hecho, estas estructuras son las que constituyen la clave determinante para la
idoneidad del ARN como diana teraputica. A diferencia del ADN, la doble hlice es
esencialmenteinvariableylaexistenciadeinteraccindependeenmayormedidadela
secuenciaynodelaestructuraterciaria.
Figura1.6.RepresentacindeestructurassecundariasdeARN.
24
Chin,K.;Sharp,K.A.;Honig,B.;Pyle,A.M.Nat.Struct.Biol.1999,6,1055.
a) Wagner, E. G.; Altuvia, S.; Romby, P. Adv. Genet. 2002, 46, 361. b) Sevignani, C.; Calin, G. A.;
Siracusa,L.D.;Croce,C.M.Mamm.Genome2006,17,189.
26
DeJong,E.S.;Luy,B.;Marino,J.P.Curr.Top.Med.Chem.2002,2,289.
27
Winkler,W.C.;Breaker,R.R.ChemBioChem2003,4,1024.
25
19
Captulo1.0
Apriori,enlabsquedadeposiblesligandosdeARN,cabraconsiderarmuchos
de los factores involucrados en el estudio de protenas; sin embargo, el ARN posee

propiedadesfsicasyqumicasdistintas,debidofundamentalmenteaquesetratade
unpolianin,28habitualmente,rodeadoporunescudoordenadodemolculasdeagua
e iones metlicos cargados positivamente.29 Por tanto, es lgico considerar que los
posibles ligandos de ARN deban ser fuertemente polares para desplazar este
entramado.
1.1.1.InhibidoresdelainteraccinRRERev.
Comosehamencionadoanteriormente,lasdianasteraputicasformadaspor
ARN han sido comparativamente poco exploradas hasta la fecha.30 No obstante, se

sabe que las interacciones ARNligando pueden ser de varios tipos: por enlace
covalente,electroestticooporintercalacin.31Adems,dichasinteraccionespueden
establecerse con ligandos no especficos, que pese a no ser buenos candidatos
farmacolgicos, pueden orientar hacia el diseo de nuevos compuestos que
interaccionen mejor con el ARN, o con ligandos especficos, es decir, pequeas
molculas que reconozcan especficamente el ARN como por ejemplo, aminocidos,
antibiticos, alcaloides, cofactores o pptidos, tales como Tat o Rev (pptidos
exclusivosdelvirusVIH).
La protena Rev ha sido considerada como una diana prometedora para el
tratamiento de la infeccin por VIH desde que se prob que resultaba esencialen la
replicacindelvirus.LosprimerosintentosdeinterferirenlafuncindeRevtuvieron
lugarafinalesdelos80.Sinembargo,hastalafechahansidopocoslosejemplosde
pequeas molculas orgnicas que bloqueen la interaccin RRERev in vitro con
constantesdeinhibicindelordendenanoamicromolar.32Entreloscompuestosque
seencuentrandentrodeesterangocabedestacarcuatrotiposdiferentes:
28
Saenger,W.PrinciplesofNucleicAcidStructure.SpringlerVerlag,1984.
a)Draper,D.E.;Grilley,D.;Soto,A.M.Annu.Rev.Biophys.Biomol.Struct.2005,34,221.b)Chu,V.B.;
Bai,Y.;Lipfert,J.;Herschlag,D.;Doniach,S.Curr.Opin.Chem.Biol.2008,12,619.c)Krasovska,M.V.;
Sefcikova,J.;Rblov,K.;Schneider,B.;Walter,N.G.;poner,J.Biophys.J.2006,91,626.
30
Gallego,J.;Varani,G.Acc.Chem.Res.2001,34,836.
31
a)Richards,A.D.;Rodgers,A.Chem.Soc.Rev.2007,36,471.b)Chow,C.S.;Bogdan,F.M.Chem.Rev.
1997,97,1489.
32
Zapp,M.L.;Stern,S.;Green,M.R.Cell,1993,74,969.
29
20
Captulo1.0
a)Antibiticosaminoglucsidos.
Losantibiticosaminoglucsidossonunafamiliadeazcarespoliamnicosque
han sido eje central en el estudio de la interaccin entre molculas de pequeo
tamao y ARN durante los ltimos 20 aos. La actividad de varios antibiticos
aminoglucosdicos de origen natural (Figura 1.7) como inhibidores de la interaccin
RRERev fue demostrada inicialmente por Zapp y colaboradores en 1993.3232 En el
estudio llevado a cabo se determin que dichos compuestos mostraban unas
moderadas constantes de inhibicin, del orden de micromolar, as como una elevada
preferenciadeuninpormolculasdeARNenlugardeADN,sinembargo,unestudio
posterior de Hendrix y colaboradores sugiri que dichos compuestos se unen
inespecficamente a mltiples sitios de unin del ARN.33 Este hecho, unido a su baja
permeabilidadcelularyelevadatoxicidad34limitaconsiderablementesuempleocomo
posibleagenteteraputico.
33
Hendrix,M.;Priestley,E.S.;Joyce,G.F.;Wong,C.J.Am.Chem.Soc.1997,119,3641.
Koeda, T.; Umemura, K.; Yokota, M. Aminoglycoside Antibiotics Umezawa, H.; Hooper, R.; Eds.,
SprinverVerlag:Berlin,1982,62,293.
34
21
NH2
NH2
HO
H2NH2C
HO
H2NH2C
HO
HO
NH2
NH2
O
HO
Tobramicina
Captulo1.0
CH2OH
O
NH2
O
OH H2N
O
HO
NH2
OH
HO
CH2OH
OH
NH2
Kanamicina A
Figura1.7.Antibiticosaminoglucsidos.
Enlabibliografapodemosencontrardistintasestrategiasdesarrolladasconla
intencin de mejorar la afinidad y la especificidad de los aminoglucsidos por el
segmentoRRE.En1998,Torycolaboradoresllevaronacabolaformacindederivados
dimricos con el objetivo de favorecer la unin entre ligandos aminoglucsidos y el
cido nuclico. Para ello prepararon estructuras en las cuales los monmeros se
encontraban unidos mediante un enlace covalente lo suficientemente flexible como
parapermitirsuinteraccinconmltiplessitiosactivosdelARN(Figura1.8).35
Figura1.8.Dmeroneomicinaneomicina.
Elmismogrupoplantepocodespusunaestrategiaalternativaconelfinde
mejorarlaspropiedadesdeunindeestoscompuestos,basadaenlaconversindelos
gruposamoniodelosaminoglucsidosencationesguanidinio(Figura1.9).36
35
36
Michael,K.;Wang,H.;Tor,Y.Bioorg.Med.Chem.1999,7,1361.
Luedtke,N.W.;Baker,T.J.;Goodman,M.;Tor,Y.J.Am.Chem.Soc.2000,122,12035.
22
NH
H2N
HN
NH
NH
HN
NH2
HO
O
O
NH
HN
NH2
NH2
NH
HO
Captulo1.0
O
HO
CH2OH
O
NH
H2N
OH
NH
NH2
Figura1.9.Derivadoguanidinotobramicina.
Otro ejemplo de modificacin qumica de aminoglucsidos que mejora la
capacidaddeinhibicindeestoscompuestosloencontramosenuntrabajorealizado
por Hamasaki y colaboradores, donde llevaron a cabo el diseo de derivados del
antibiticoneaminaenlosqueincorporarondistintossustituyentesaromticos(Figura
1.10).37
Figura1.10.Amidaantracnica.
Finalmente,denuevoTorycolaboradoresen2000estudiaronlacapacidadde
inhibicin de varios derivados sinttico de la neomicina en el que incorporaron un

heterociclo nitrogenado como la acridina (Figura 1.11).38 Obteniendo constantes de
disociacinprximasalaqueposeelapropiaprotenaRevporRRE(Kd=~2nM),siendo
lainteraccindeuninmselevadadescritahastalafechaparaunsegmentodeARN
natural y un ligando sinttico. Sin embargo, en este mismo trabajo, se concluy que
estos nuevos compuestos continuaban mostrando muy baja especificidad por RRE,
sugiriendoqueinteraccionabanconmltiplessitiosactivosdelacadenadeARN.
37
38
Hamasaki,K.;Woo,M.C.;Ueno,A.TetrahedronLett.2000,41,8327.
Kirk,S.;Luedtke,N.;Tor,Y.J.Am.Chem.Soc.2000,122,980.
23
Captulo1.0
Figura1.11.DerivadoAcridinaNeomicina
b)Difenilfuranos.
ElestudiorealizadoporWilsonycolaboradoresen1996pusodemanifiestola
capacidaddeciertosderivadosdetipodifenilfuranoparaunirsealfragmentoRREde
ARN.39Unaomstarde,yencolaboracinconZapp,estegrupopublicuntrabajo
donde se haca referencia a la relacin estructuraactividad de diferentes
difenilfuranosyheterociclosaromticos,llegandoalaconclusindequelapresencia
de cadenas laterales del tipo alquilamina con cierta libertad rotacional y un anillo
aromtico central eran requisito indispensable para la actividad inhibitoria (Figura
1.12).40
Figura1.12.EjemplosdedifenilfuranosinhibidoresdelainteraccinRRERev.
39
Wilson,W.D.;Ratmeyer,L.;Zhao,M.;Ding,D.;McConnaughie,A.W.;Kumar,A.;Boykin,D.W.J.Mol.
Recogn.1996,9,187.
40
Zapp,M.L.;Young,D.W.;Kumar,A.;Singh,R.;Boykin,D.W.;Wilson,W.D;Green,M.R.Bioorg.Med.
Chem.Lett.1997,6,1149.
24
Captulo1.0
c)Proflavinayderivados.
En2002fuepublicadoelensayodemsde500.000compuestoscomoposibles
inhibidores de la interaccin RRERev.41 Con este estudio se lleg a la conclusin de
queloscompuestosconmayoractividadinhibitoriapresentabanunsistemaaromtico
conjugado, podan adoptar cargas positivas y adems, ser hidrofbicos. Un ao ms
tarde, Marino y colaboradores identificaron la proflavina como un ligando especfico
de RRE,42 con una estequiometria de unin 2:1 (proflavina:RRE) y una constante de
inhibicinKd=0,11M.(Figura1.13).
Figura1.13.Estructuradelaproflavina.
d)Peptidomimticosconestructuradehorquilla.
La moderada potencia y baja selectividad mostrada por los compuestos
descritos hasta entonces en la inhibicin de la interaccin RRERev, motiv el

desarrollo de estrategias alternativas basadas en la generacin de mimticos de
estructura peptdica que pudieran desplazar la protena Rev en su unin a RRE.
Recientemente, ha sido publicado el empleo de peptidomimticos cclicos con
estructura de horquilla como inhibidores de la interaccin RRERev, obteniendo
excelentes valores de inhibicin (Kd= 2 nM). De acuerdo con los resultados de este
estudio, sabemos que una horquilla es capaz de proporcionar una disposicin
espacial de los grupos esenciales para el reconocimiento de RRE similar a la que
presentalahlicedelaprotenaRev(Figura1.14).9c
41
42
Chapman,R.L.;Stanley,T.B.;Hazen,R.;Garvey,E.P.Antivir.Res.2002,54,149.
DeJong,E.S.;Chang,C.;Gilson,M.K.;Marino,J.P.Biochemistry2003,42,8035.
25
Captulo1.0
Figura1.14.Estructurasdehorquilla.
1.1.2.Mimticosdelaestructuraenhlicedeunaprotena.
Lashlicesonregionesbioactivaspresentesennumerosasprotenasycuyo
papel es esencial en determinadas interacciones protenaprotena, protenaADN, y
protenaARN.43Porestarazn,estetipodeestructuraresultaunaatractivadianapara
eldiseodemimticosmoleculareseneldesarrollodenuevosfrmacos.
La ltima dcada ha sido testigo de grandes avances en este campo,
empezando por las estrategias basadas en la estabilizacin inducida en las hlice
mediante la formacin de enlaces covalentes entre sus cadenas laterales, hasta los
ms recientes proteomimticos de hlice, estructuras capaces de mimetizar las
funcionalidadessuperficialesquepresentalaestructurasecundariadeunahlice.44
En la bibliografa podemos encontrar distintas estrategias cuyo objetivo es el
diseoyobtencindesistemasmolecularesestabilizados.45
(A) Estabilizacin de estructuras de hlice mediante interacciones
covalentes.
La formacin de un enlace covalente entre residuos adyacentes de un mismo
pptido ha demostrado poseer un poder estabilizador en estructuras helicoidales.
43
Fairlie,D.P.;West,M.L.;Wong,A.K.Curr.Med.Chem.1998,5,29.
Huang,Z.DrugDiscoveryResearch:NewFrontiersinthePostGenomicEra.JohnWiley&Sons,2007.
45
Andrews,M.J.;Tabor,A.B.Tetrahedron1999,55,11711.
44
26
Captulo1.0
Cabra destacar los compuestos estabilizados por enlace disulfuro de Jackson y

colaboradores,46 las lactamas desarrolladas por Yu y Taylor47 y el empleo de la
mettesisdeolefinaspropuestoporBlackwellyGrubbs.48Resultatambininteresante
el trabajo realizado por Flint y colaboradores,49 donde son capaces de estabilizar o
desestabilizar un pptido bajo control fotoqumico mediante la isomerizacin de un
azobenceno(Figura1.15).
Figura 1.15. Estabilizacin de estructuras de hlice mediante interacciones

covalentes.
La estabilizacin de las estructuras de hlice tambin se ha conseguido
mediante el empleo de interacciones no covalentes entre residuos apropiadamente

espaciados de la cadena peptdica (Figura 1.16). Albert y Hamilton estudiaron las
interacciones hidrofbicas que se generaban en la estabilizacin de una estructura
helicoidalalincorporar2residuos(3,5dinitrobenzoil)Lysendistintasposiciones.50Por
otra parte, Scholtz y colaboradores mostraron tambin que las interacciones de los
residuosGluLysenlasposiciones(i,i+3)e(i,i+4)tenanunpapelestabilizadorenla
cadena.51Porltimo,TsouycolaboradoresobservaronquelosresiduosPheLyseran
capacesdeestablecerunainteraccincatinquecontribuaenlaestabilizacinde
laconformacinhelicoidaldelpptido.52
46
Jackson,D.Y.;King,D.S.;Chmielewski,J.;Singh,S.;Schultz,P.G.J.Am.Chem.Soc.1991,113,9391.
Yu,C.X.;Taylor,J.W.Bioorg.Med.Chem.1999,7,161.
48
Blackwell,H.E.Grubbs,R.H.Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,3281.
49
Flint,D.G.;Kumita,J.R.;Smart,O.S.;Woolley,G.A.Chem.Biol.2002,9,391.
50
Albert,J.S.;Hamilton,A.D.Biochemistry1995,34,984.
51
Scholtz,J.M.;Qian,H.;Robinson,V.H.;Baldwin,R.L.Biochemistry1993,32,9668.
52
Tsou,L.K.;Tatko,C.D.;Waters,M.L.J.Am.Chem.Soc.2002,124,14917.
47
27
Captulo1.0
Figura1.16.Estabilizacindeestructurasdehliceporinteraccionesnocovalentes.
Sinabandonarlosmimticosdehlicedeorigensinttico,cabradestacarel
trabajo pionero publicado por Willems y colaboradores acerca de los indanos 1,1,6
trisustituidos, en el cual se observ que estos compuestos adquiran una disposicin
espacialsimilaraladelosresiduosiei+1deunahlice(Figura1.17).53Apesarde
que estos mimticos no pueden considerarse estrictamente mimticos de hlice,
representan un ejemplo claro del concepto de estructura no peptdica de bajo peso
molecularcapazdemimetizar23residuosdeunasecuenciapeptdicahelicoidal.
Figura1.17.Estructuradeindano1,1,6trisustituido.
Aosmstarde,Xuerebycolaboradoresemplearonunpentasacrido(Figura
1.18)comomimticodeunareginbsicadelfactordetranscripcinGCN4,54loque
53
a)Horwell,D.C.;Howson,W.;Nolan,W.P.;Ratcliffe,G.S.;Rees,D.C.;Willems,H.M.G.Tetrahedron
1995,51,203.b)Horwell,D.C.;Howson,W.;Ratcliffe,G.S.;Willems,H.M.G.Bioorg.Med.Chem.1996,
4,33.
54
Xuereb,H.;Maletic,M.;Gildersleeve,J.;Pelczer,I.;Kahne,D.J.Am.Chem.Soc.2000,122,1883.
28
Captulo1.0
supusoelprimerejemplodeunaestructurasintticamimticadeunreasuperficial
extensa de una hlice. La presencia de cargas positivas en las cadenas laterales
emergentesdelaestructurahelicoidaldeGCN4eslaresponsabledelasinteracciones
de unin, tanto con el esqueleto de fosfato como con las bases de los nucletidos.
Para mimetizar la regin bsica de GCN4 se dise un oligosacrido
conformacionalmente restringido en el que se incorporaron grupos guanidinio. El
mimticogenerado,apesardemimetizarungranporcentajedelascadenaslaterales
responsables de la unin de GCN4 al ADN, mostraba una dbil afinidad en
comparacinconlaprotenanatural.
Figura1.18.Estructuradeunpentasacridomimticodeunahlice.
Posteriormente, Hamilton y colaboradores desarrollaron una estructura no
peptdica capaz de mimetizar una hlice basada en derivados terfenlicos
3,2,2trisustiuidos.55 Hamilton observ que la repulsin estrica generada entre los
sustituyentes en las posiciones 3,2,2 de los anillos consecutivos obligaba a adoptar
55
a)Orner,B.P.;Ernst,J.T.;Hamilton,A.D.J.Am.Chem.Soc.2001,123,5382.b)Ernst,J.T.;Kutzki,O.;
Debnath,A.K.;Jiang,S.;Lu,H.;Hamilton,A.D.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,278.c)Kutzki,O.;Park,
H.S.;Ernst,J.T.;Orner,B.P.;Yin,H.;Hamilton,A.D.J.Am.Chem.Soc.2002,124,11838.d)Yin,H.;Lee,
G.;Sedey,K.A.Kutzki,O.;Park,H.S.;Orner,B.P.;Ernst,J.T.;Wang,H.G.;Sebti,S.M.;Hamilton,A.D.J.
Am.Chem.Soc.2005,127,10191.e)Yin,H.;Lee,G.;Park,H.S.;Payne,G.A.;Rodriguez,J.M.;Sebti,S.
M.;Hamilton,A.D.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,2704.
29
Captulo1.0
una conformacin alternada capaz de proyectar las cadenas laterales en ngulo y

distancia similares a los observados para los residuos i, i+3, o bien, i+4 e i+7 de una
hlice(Figura1.19).
Figura1.19.Estructuraterfenlicamimticadehlice.
Estaestrategiaseaplicconxitoenlapreparacindeunaseriedemimticos
de la quinasa helicoidal smMLCK, con el fin de interferir en su unin a la protena
calmodulina (CaM)(A, Figura 1.20).55a Los ensayos posteriores de espectroscopia de
fluorescencia mostraron valores de afinidad similares a los de la propia protena
smMLCK, confirmando el gran potencial de estas estructuras terfenlicas como
mimticosdehlice.
De nuevo, Hamilton y colaboradores extendieron el uso de este tipo de
peptidomimticosdiseandounaestructuraterfenlicaestratgicamentesustituida(B,
Figura 1.20), de la quese observ que era capaz de interrumpir con relativo xito la
fusin de la partcula viral del VIH1 con la membrana plasmtica de la clula
husped.55b
30
Captulo1.0
CO2H
CO2H
O
CO2H
C
CO2H
CO2H
Figura1.20.Estructurasterfenlicasmimticasdehlice.
Este mismo grupo de investigacin logr, adems, desarrollar una serie de
derivados terfenlicos con distintas secuencias y patrones de sustitucin en sus
posiciones3,2,2parasuensayocomoinhibidoresdelainteraccinBclxL/Bak,dos
protenaspresentesenellinfomadeclulasB.Detodosloscompuestosensayados,el
derivadoterfenlicoC(Figura1.20)fueelquemostrmayorcapacidadinhibitoria(Kd=
0.114 M), bloqueando en BclxL el sitio de unin especfico de la protena
proapoptticaBak.55c
A pesar de los buenos resultados obtenidos con los peptidomimticos de
estructura terfenlica, stos presentan algunos inconvenientes tales como una baja
solubilidad en agua o una compleja ruta sinttica. Por este motivo, el diseo de
anlogosqueminimicenlacomplejidadestructural,reduzcanlaelevadahidrofobia,al
mismotiempoquemantienenlarelacinespacialentrelosresiduosi,i+4,ei+7delas
cadenas laterales de una hlice y los sustituyentesenlas posiciones 3,2,2 de un
terfenilo, es de gran inters en este rea.56 As, encontramos derivados donde se ha
sustituido la unidad de terfenilo por una terpiridina (A, Figura 1.21), incrementando
considerablemente su solubilidad en agua.57 Otras modificaciones se incluyen en el
recientetrabajodeRebekycolaboradores,58conderivadosdepiridazinaypiperazina,
quemuestranpropiedadesanfiflicasalposeersuperficieshidrofbicas,aptasparael
56
Lipinski,C.A.;Lombardo,F.;Dominy,B.W.;Feeney,P.J.Adv.DrugDeliverRev.1997,23,3.
Davis,J.M.;Truong,A.;Hamilton,A.D.Org.Lett.2005,7,5405.
58
Volonterio,A.;Moisan,L.;Rebek,J.Org.Lett.2007,9,3733.
57
31
Captulo1.0
reconocimientoproteico,juntocongruposhidroflicos,quemejoranlasolubilidaden
medio acuoso (B, Figura 1.21). Tambin encontramos los derivados terfenlicos
imidazolfeniltiazol propuestos por Hamilton y colaboradores, en los cuales,
manteniendo el esqueleto terfenlico, sustituyen los grupos aromticos hidrofbicos
terminales por grupos con propiedades anfteras que incrementan la solubilidad en
agua,talescomoimidazolotiazol(C,Figura1.21).59
Figura1.21.Compuestosmimticosdehlice.
La obtencin de estructuras capaces de establecer interacciones
intramolecularesespecficashasidootradelasestrategiasempleadasparamejorarla
solubilidad de estos compuestos. En este contexto, Ernst y colaboradores
desarrollaronestructurasoligoamdicas(Figura1.22),cuyaconformacinobedecaala
formacinfavorabledeenlacesdehidrgenointramolecularesentreelhidrgenodel
grupoamidayelnitrgenodelapiridina.ElanlisisporcristalografaderayosXrevel
que las cadenas laterales se inclinaban 45 para maximizar las interacciones entre el
pardeelectronesnocompartidodeloxgenoyelHdelgrupoamida.Sobrelabasede
estos resultados, se sintetiz una familia de foldmeros que fueron testados como
mimticos de la protena Bak para interferir en su interaccin con BclxL. De los
compuestos sintetizados, se identificaron tres como inhibidores de dicha interaccin
medianteensayosdefluorescenciapolarizada(Iac,Figura1.22)convaloresdeKddel
ordendeM.
59
Cummings,C.G.;Ross,N.T.;Katt,W.P.;Hamilton,A.D.Org.Lett.2009,11,25.
32
Captulo1.0
Figura1.22.
Undiseoalternativoparamimetizarlaestructuradehliceloencontramos
enlosderivadosdetereftalamida(a,Figura1.23,).60Enestoscompuestos,losanillos
fenlicos laterales del esqueleto terfenlico se han reemplazado por grupos
carboxamidafuncionalizados;stosretienenlageometraplanadelosanillosfenlicos
debido a la rotacin restringida de las cadenas amdicas. El enlace por puente de
hidrgenointramolecularqueseestableceentreelgrupoNHdelaamidayeltomo
de oxgeno del alcxido obliga a que el grupo 2isopropxido y la cadena lateral
isobutlica se posicionen hacia el mismo lado del grupo tereftalamdico. Clculos
computacionales sugieren, para estas estructuras, una disposicin espacial de las
cadenas laterales similar a la que presenta una hlice de poliAlanina; adems,
predicen un aumento considerable de su solubilidad en fase acuosa con respecto al
anlogo terfenlico (log P noctanol/agua de 2.73 frente a 10.84 del precursor
terfenlico). A pesar de que los derivados de tereftalamida ofrecen una mayor
accesibilidadsinttica,hanresultadoserinhibidoresmenospotentesquesusanlogos
terfenlicosfrentealainteraccinproteicaBclxL/Bak(Kd=0.78M).
60
a)Yin,H.;Hamilton,A.D.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,1375.b)Yin,H.;Lee,G.I.;Sedey,K.A.;
Rodrguez,J.M.;Wang,H.G.;Sebti,S.M.;Hamilton,A.D.J.Am.Chem.Soc.2005,127,5463.
33
Captulo1.0
Del mismo modo, en los derivados del tipo benzoilurea (b, Figura 1.23)61 y
enaminona (c, Figura 1.23)62 se observa la formacin de enlaces por puentes de
hidrgeno intramoleculares entre el oxgeno carbonlico y el hidrgeno del grupo
amino,mimetizando,as,elanillofenlicocentraldelasestructurasdeHamilton.Este
hecho confirmado por anlisis de Rayos X aporta rigidez a la parte central de la
molculayfavorecelaconformacinlinealdeestoscompuestos.Adicionalmente,los
derivados de benzoilurea han demostrado ser efectivos bloqueando la interaccin
proteicaBclxL/Bak.
Por otra parte, Ahn y colaboradores propusieron las benzamidas (d) (Figura
1.23)comoesqueletorgidoparalasntesisdemimticosdehlice.63Unaadecuada
sustitucinenlaestructuradeunatrisbenzamidapuedemimetizarlosresiduosi,i+4e
i+7deunahliceconlamismaefectividadquelosterfenilos.
Figura1.23.Compuestosmimticosdehlice.
Estrechamente relacionados con los terfenilos, los derivados bifenlicos,
sustituidos de forma apropiada, tambin son capaces de mimetizar las cadenas
61
Rodrguez,J.M.;Hamilton,A.D.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,8614.
Rodrguez,J.M.;Hamilton,A.D.TetrahedronLett.2006,47,7443.
63
Ahn,J.M.;Han,S.Y.TetrahedronLett.2007,48,3543.
62
34
Captulo1.0
lateralesdelosresiduosenposicionesi,i+1,i+3ei+4deunahlice(Figura1.24),64
talycomodemuestranlosestudioscomputacionalesllevadosacaboporJacoby.
Figura1.24.EstructurabifenlicapropuestaporJacoby.
Finalmente,sepuedehablardeotrotipodeestructurasmimticasdehlice
desarrolladas por Hirama y colaboradores, los teres policclicos,65 inspirados en
ciertastoxinasmarinasconactividadbiolgica(Figura1.25).66Enestasestructuras,la
distanciaentrelostomosdeoxgenosituadosenelmismoladodelsistemapolicclico
(4.8)escasiidnticaaladistanciaentrelosresiduosi,i+4deunahlice(5.0).
Figura1.25.terpolicclicomimticodehlice.
64
Jacoby,E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,891.
Oguri,H.;Oomura,A.;Tanabe,S.;Hirama,M.TetrahedronLett.2005,46,2179.
66
Nakata,T.Chem.Rev.2005,105,4314.
65
35
Captulo1.0
1.1.3.ReaccindeacoplamientocruzadodeSuzukiMiyaura.
En2010,RichardHeck,EiichiNegishi,yAkiraSuzukiseunieronalprestigioso
crculodequmicosganadoresdeunPremioNobelporsusrespectivasaportacionesen
eldescubrimientoydesarrollodelasreaccionesdeacoplamientocruzadocatalizadas
porpaladio.67
Sus descubrimientos iniciales en la dcada de los 70 fueron clave para el
desarrollo posterior de una amplia variedad de reacciones de acoplamiento cruzado,

talescomoelacoplamientocarbonoheterotomo,arilacin,oarilacindirectapor
activacindeenlaceCH,entreotros.Durantelaltimadcada,tantoelnmerode
publicacionescomodepatentesrelacionadasconestaqumicahaexperimentadoun
crecimiento significativo,68 destacando en primer lugar el acoplamiento cruzado de
SuzukiMiyaura, seguido de las reacciones de Heck y Sonogashira. La existencia de
mtodos sencillos y generales para la formacin de enlaces CC entre especies
insaturadas como arilos, vinilos y alquinilos catalizadas por metales de transicin,
concretamentepaladio,hasupuestoungranavanceensntesisorgnica.
De acuerdo con nuestra estrategia sinttica, la reaccin de acoplamiento de
SuzukiMiyaura resulta clave para la construccin de enlaces ArAr de nuestros

terfenilosobjetivo.Estareaccinesunadelasmspopularesdelaqumicaorgnica
moderna, convirtindose, sin duda, en la reaccin de acoplamiento cruzado ms
atractiva desde su descubrimiento en 1981. En trminos generales, la reaccin de
SuzukiMiyaura se define como el acoplamiento cruzado entre un compuesto
organobornico y un (pseudo)haluro orgnico catalizado por un metal de transicin,
generalmentepaladio,enpresenciadeunabase(Esquema1.1).69,70
Esquema1.1.ReaccindeSuzukiMiyaura.
67
a)Suzuki,A.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,6723.b)Negishi,E.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,6738
Colacot,T.J.PlatinumMet.Rev.2011,55,84.
69
Trabajooriginal:Miyaura,N.;Yanagi,T.;Suzuki,A.Synth.Commun.1981,11,513.
70
a)Lennox,A.J.J.;LloydJones,G.C.Chem.Soc.Rev.2014,43,412.b)Lennox,A.J.J.;LloydJones,G.
C.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7362.c)Seechurn,C.C.C.J.;Kitching,M.O.;Colacot,T.J.;Snieckus,
V.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,5062.
68
36
Captulo1.0
Unas condiciones de reaccin suaves, la fcil eliminacin de subproductos no
txicos y el empleo de organoboranos estables al aire y la humedad, hacen de esta

reaccin una herramienta sinttica muy til, especialmente para la industria. A la
elevadaestabilidaddeloscompuestosorganobornicossesumaelhechodequeson
fcilmente accesibles qumicamente mediante procesos de hidroboracin y
transmetalacin.
1.1.3.0.Mecanismodereaccin.
El ciclo catlitico representado en el Esquema 1.2 es el mecanismo general
aceptado para las reacciones de acoplamiento cruzado de compuestos

organometlicos catalizadas por metales de transicin, y consta de tres etapas
principales:unaadicinoxidativa,unatransmetalacinyunaeliminacinreductora.71
Esquema1.2.Ciclocatalticodelasreaccionesdeacoplamientocruzado.
La adicin oxidativa de 1alquenil, 1alquinil, alil, bencil o aril haluros a
complejosdepaladio(0)dalugaralaformacindecomplejosestablestranspaladio
71
a) Kochi, J. K. Organometallic Mechanisms and Catalysis; Academic: New York, 1978. b) Heck, R. F.
Palladium Reagents in Organic Syntheses; Academic: New York, 1985. c) Hartley, F. R.; Patai, S. The
Chemistry of MetalCarbon Bond; Wiley: New York, 1985; Vol. 3. d) McQuillin, F. J.; Parker, D. G.;
Stephenson,G.R.TransitionMetalOrganometallicsforOrganicSynthesis;CambridgeUniversityPress:
Cambridge,1991.
37
Captulo1.0
(II)(A).71 Lareaccintranscurreconunacompletaretencindelaconfiguracinpara
halurosdealquenilo,peroconinversinparahalurosallicosybenclicos.
La adicin oxidativa representa a menudo el paso determinante del ciclo
cataltico,observandounadisminucindelareactividadrelativasegnelordenI>Br>
OTf >> Cl. Por otra parte, los harulos de arilo o 1alquenilo activados por grupos
electrnatrayentes son ms reactivos que aquellos que presentan grupos electrn
dadores. Existe una amplia coleccin de catalizadores de paladio (0) o pre
catalizadoresquesepuedenutilizar,siendoeltetrakistrifenilfosfinapaladio[Pd(PPh3)4]
elmsempleado.Elcomplejodiclorurodepaladiobistrifenilfosfina[PdCl2(PPh3)2]yel
formadoporacetatodepaladio[Pd(OAc)2]contrifenilfosfinauotroligandofosfnico
handemostradosertambinmuyeficientes,debidoasumayorestabilidadalaireysu
fcilreduccinalaespeciecatalticamenteactivadepaladio(0).72
En la transmetalacin, el complejo de paladio (II) resultante de la adicin
oxidativa reacciona con el reactivo organometlico presente en el medio, generando
un nuevo complejo de paladio (II) que isomeriza hacia el complejo cis (B). Este paso
requiere la presencia de una base para activar la especie de boro formando un
borato.73
LaeliminacinreductoradelossustituyentesorgnicosR1yR2enelcomplejo
intermedioBrestableceelcatalizadordepaladio(0)yproporcionaelproductofinalde
acoplamiento cruzado.74 Para ello, la forma transB debe isomerizarse al
correspondiente complejo cisB, sobre el que tiene lugar la reaccin de eliminacin
(Esquema1.3).75Elordendelareactividadesdiaril>(alquil)aril>dipropil>dietil>
dimetilpaladio(II),loquesugierelaparticipacindelosorbitalesdelosgruposarilo
durantelaformacindelenlaceCC.
72
a)McCrindle,R.;Ferguson,G.;Arsenault,G.J.;McAlees,A.J.;Stephanson,D.J.J.Chem.Res.1984,11,
360.b)Amatore,C.;Jutand,A.;MBarki,M.A.Organometallics1992,11,3009.c)Ozawa,F.;Kubo,A.;
Hayashi, T. Chem. Lett. 1992, 21, 2177. d)Amatore, C.; Jutand,A.; Surez, A. J. Am.Chem. Soc. 1993,
115,9531.e)Amatore,C.;Carr,E.;Jutand,A.;MBarki,M.A.Organometallics1995,14,1818.
73
a)Braga,A.;Morgon,N.H.;Ujaque,G.;Lleds,A.;Maseras,F.J.Organomet.Chem.2006,691,4459.
b)Miyaura,N.J.Organomet.Chem.2002,653,54.
74
a)Ozawa,F.;Ito,T.;Yamamoto,A.J.Am.Chem.Soc.1980,102,6457.b)Ozawa,F.;Ito,T;Nakamura,
Y.; Yamamoto, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1981, 54, 1868. c) Ozawa, F.; Kurihara, K.; Yamamoto, T.;
Yamamoto,A.Bull.Chem.Soc.Jpn.1985,58,399.d)Ozawa,F.;Hidaka,T.;Yamamoto,T.;Yamamoto,A.
J.Organomet.Chem.1987,330,253.e)Ozawa,F;Kurihara,K.;Fujimori,M.;Hidaka,T.;Toyoshima,T.;
Yamamoto,A.Organometallics1989,8,180.
75
Ozawa,F.;Yamamoto,A.Chem.Soc.Jpn.1987,773.
38
Captulo1.0
Esquema1.3.Isomerizacinalcomplejocis.
Aunque los mecanismos de los pasos de adicin oxidativa y de eliminacin
reductora son bien conocidos, ya que fundamentalmente se trata de procesos

comunes para todas las reacciones de acoplamiento cruzado de organometlicos, el
correspondientealpasodetransmetalacinhasidomenosestudiado,yaquedepende
en gran medida de los reactivos organometlicos y/o de las condiciones de reaccin
empleadasencadareaccinacoplamiento.
1.1.3.1.Preparacindereactivosorganobornicos.
Loscidosysteresarilbornicossonalgunosdeloscompuestosdeboroms
populares debido a su empleo en la obtencin de biarilos mediante reacciones de

acoplamiento cruzado. La sntesis clsica de estos compuestos ha consistido en la
preparacin previa de los reactivos de Grignard o reactivos con litio para hacerlos
reaccionarposteriormentecontrialquilboratos(Esquema1.4).76
Esquema1.4.Sntesisdeorganoboranos.
Otravadesntesisdederivadosarilbornicoseslaobtencindirectaapartir
de haluros de arilo mediante una reaccin de acoplamiento cruzado con
alcoxidiboranos catalizada por paladio, conocida como reaccin de borilacin de
76
a)Gerrard,W.TheChemistryofBoron;Academic:NewYork,1961.b)Muetterties,E.L.TheChemistry
of Boron and its Compounds; Wiley: New York, 1967. c) Matteson, D. S. The Chemistry of the Metal
CarbonBond;Hartley,F.,Patai,S.;Eds.;Wiley:NewYork,1987,4,307,12.
39
Captulo1.0
Miyaura (Esquema 1.5).77 La reaccin tolera varios grupos funcionales como los
steres,nitrilosylosgruposnitroyacilo.Adems,serequiereunabaseadecuadapara
quelareaccindeacoplamientotengalugar,puestoquebasesfuertescomoK3PO4o
K2CO3 tienen el inconveniente de promover la subsiguiente reaccin de Suzuki,
generando el correspondiente biarilo como subproducto. Sin embargo, bases dbiles
como KOAc resultan las ms idneas para conseguir elevados rendimientos y
selectividades.
Esquema1.5.Sntesisdesteresarilbornicos.
1.1.3.2.Empleodederivadosarilbornicos:Sntesisdebiarilos.
Elprimermtododeobtencindebiarilosapartirdederivadosarilbornicosy
haluros de arilo fue descrita por Suzuki y colaboradores en 1981 (Esquema 1.6),69
aunque posteriormente se han realizado mltiples modificaciones de las condiciones
de reaccin. La combinacin de Pd(PPh3)4 o PdCl2(PPh3)2 y Na2CO3 acuoso en DME
genera buenos resultados en muchos casos.78 Tambin se han empleado
combinacionesdeotrasbasescomoEt3N,79NaHCO3,80CsCO3,81Tl2CO382yK3PO4.83
Esquema1.6.ObtencindebiarilosmediantereaccindeSuzukiMiyaura.
77
Ishiyama,T.;Murata,M.;Miyaura,N.J.Org.Chem.1995,60,7508.
Alo,BI.;Kandil,A.;Patil,P.A.;Sharp,M.J.;Diddiqui,M.A.;Snieckus,V.J.Org.Chem.1991,56,3763.
79
Mller,W.;Lowe,D.A.;Neij,H.;Urwyler,S.;Herrling,P.;Blaser,D.;Seebach,D.Hel.Chim.Acta1992,
75,855.
80
Gronowitz,S.;Bobosik,V.;Lawitz,K.;Chem.Scr.1984,23,120.
81
Katz,H.E.J.Org.Chem.1987,52,3932.
82
Hoshino,Y.;Miyaura,N.;Suzuki,A.Bull.Chem.Soc.Jpn.1988,61,3008.
83
Coleman,R.S.;Grant,E.B.;TetrahedronLett.1993,34,2225.
78
40
Captulo1.0
La reaccin de SuzukiMiyaura funciona satisfactoriamente con ariltriflatos y

yodo o bromoarenos, siendo menos reactivos los derivados clorobencnicos. La
reaccin evoluciona ms rpidamente en condiciones homogneas (base acuosa en
DME), aunque tambin se obtienen rendimientos razonables trabajando bajo
condiciones heterogneas. La velocidad de la reaccin de acoplamiento cruzado
depende en gran medida del disolvente empleado, siendo los disolventes polares
preferidos:DMSO>DMF>dioxano>tolueno.Lapresenciadeaguaaceleralareaccin
considerablemente, generando el anin ArB(OH)3 que resulta ser 106 veces ms
reactivoqueelprecursorcidoborniconeutro.
Los catalizadores de paladio con ligandos fosfina se emplean generalmente
porque son estables ante un calentamiento prolongado. No obstante, el uso de
catalizadores de paladio sin ligandos fosfnicos da lugar a elevados rendimientos y
velocidades de reaccin.84 Estos catalizadores son aproximadamente un orden de
magnitudmsactivosqueArPdIII(PPh3)2,yestosdossonasuvezmuchomsactivos
quePd(PPh3)4(Esquema1.7).
Esquema3.7.Catalizadoresdepaladioconligandosfosfnicos.
Aunque el impedimento estrico de los haluros de arilo no es un factor
determinante para la formacin de biarilos sustituidos, cuando se emplean cidos
bornicos ortodisustituidos se suelen obtener bajos rendimientos. Por ejemplo, la
reaccin con cido mesitilbornico procede lentamente debido al impedimento
estrico que se produce durante la transmetalacin con el haluro de paladio (II). La
adicin de bases fuertes, como por ejemplo NaOH o Ba(OH)2 acuoso en benceno y
DME,permitellevaracabolareaccinconrendimientoselevados.Apesardequelas
84
a)Marck,G.;Villiger,A.;Buchecker,R.TetrahedronLett.1994,35,3277.b)Wallow,T.I.;Novak,B.M.
J.Org.Chem.1994,59,5034.
41
Captulo1.0
bases dbiles generan buenos rendimientos con cidos bornicos no impedidos, el

ordendereactividadparaloscidosmesitilbornicossecorrespondeconlafuerzade
lasbases:Ba(OH)2>NaOH>K3PO4>Na2CO3>NaHCO3.85
Incluso,sinoexisteungranimpedimentoestrico,lareaccindeacoplamiento
cruzado llevada a cabo bajo condiciones acuosas puede dar resultados no deseados
debido a la desborilacin hidroltica competitiva.86 Esto se puede minimizar usando
condiciones anhidras tanto para los disolventes como para las bases. Adems, la
presenciadegruposelectrndadoresaumentaelintercambioentrelosgruposarlicos
unidos al tomo de paladio y los ligandos fosfnicos del complejo paladio (II), de
manera que la sntesis de biarilos sustituidos con grupos electrndadores va
acompaadadeunacontaminacindelproductodeacoplamientoconelgrupoarlico
del ligando fosfnico. El uso de la tris(2metoxifenil)fosfina como ligando reduce de
maneraefectivalaformacindeestesubproducto,manteniendounaltorendimiento
delproductodeseado.87
Los triflatos son tambin unos reactivos muy valiosos para la reaccin de
acoplamientocruzado,enpartedebidoasufcilaccesoapartirdefenolesoenolatos
carbonlicos que permiten la formacin selectiva de electrfilos arlicos y 1
alquenlicos.
Sinembargo,estoscompuestos,untantoinestables,requierencondicionesde
reaccinsuaves;generalmenteseempleaPdCl2(dppf)yK3PO4 anhidrosuspendidoen
disolventes polares como THF o dioxano.88 El acoplamiento con triflatos falla
habitualmente debido a la descomposicin de los catalizadores, ya que precipita
paladio metlido en las etapas iniciales de reaccin.88 Presumiblemente, la
trifenifosfina empleada como ligando reacciona con el triflato para generar sales de
fosfonio.89
85
Watanabe,T.;Miyaura,N.;Suzuki,A.Synlett1992,207.
a)Muller,D.;Fleury,J.P.TetrahedronLett.1991,32,2229.b)Fukuyama,Y.;Kiriyama,Y.;Kodama,M.
TetrahedronLett.1993,34,7637.
87
OKeefe,D.F.;Dannock,M.C.;Marcuccio,S.M.TetrahedronLett.1992,33,6679.
88
a)Ohe,T.;Miyaura,N.;Suzuki,A.Synlett1990,221.b)Ohe,T.;Miyaura,N.;Suzuki,A.J.Org.Chem.
1993,58,2201.
89
Kowalski,M.H.;Hinkle,R.J.;Stang,P.J.J.Org.Chem.1989,54,2783.
86
42
Captulo1.0
Finalmente,cabradestacareltrabajorealizadoporBuchwaldycolaboradores
donde se describe el uso de catalizadores de paladio con fosfinas biarlicas como
ligandos(Esquema1.8).90stasconfierenalcomplejounaactividadsinprecedentesen
las reacciones de acoplamiento cruzado entre los haluros de arilo y heteroarilo y los
cidosaril,heteroarilyvinilbornicos,conexcelentesrendimientos.Estasreacciones
sepuedenllevaratrminoconunapequeacargadecatalizadory,adems,permite
prepararbiarilosextremadamenteimpedidos,inclusopartiendodelospocoreactivos
clorurosdeariloatemperaturaambiente.
Esquema1.8.
En la actualidad, son numerosos los trabajos en los que se lleva a cabo el
empleo de la radiacin microondas para acelerar y/o mejorar el rendimiento de
diferentesreacciones,entreellas,laformacindeenlacesCCmediantelasreacciones
deSuzukiMiyaura,HeckoSonogashira.91
Los primeros ejemplos de acoplamiento cruzado catalizados por paladio
empleandoradiacinmicroondaslosencontramoseneltrabajopublicadoporLarhed
y colaboradores, donde los tiempos de reaccin, habitualmente largos por
90
a)Martin,R.;Buchwald,S.L.Acc.Chem.Res.2008,41,1461.b)Surry,D.S.;Buchwald,S.L.Angew.
Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338. c) Barder, T. E.;Walker, S. D.;Martinelli, J. R.;Buchwald, S. L. Angew.
Chem. Int Ed.2005, 127, 4685. d) Walker, S. D.; Barder, T. E.; Martinelli, J. R.; Buchwald, S. L. Angew.
Chem.IntEd.2004,43,1871.
91
Mehta,V.P.;VanderEycken,E.V.Chem.Soc.Rev2011,40,4925.
43
Captulo1.0
calentamientoconvencional,seredujeronconsiderablemente(Esquema1.9).92
Esquema1.9.
En2005,Miaoycolaboradorespublicaronlareaccindeacoplamientocruzado
de SuzukiMiyaura asistida por microondas entre especies poco reactivas, como son
los derivados de cloruro de arilo (Esquema 1.10). El protocolo desarrollado en esta
publicacin permiti una drstica reduccin de los tiempos de reaccin, obteniendo
losproductosconrendimientoselevados.
Esquema1.10.
92
Larhed,M.;Hallberg,A.J.Org.Chem.1996,61,9582.
44
Captulo1.0
OtroejemplorepresentativoeseldeVanderEyckenycolaboradores,quienes
emplearon microondas en la generacin de azaanlogos del producto natural ()
Esteganacina.93 Distintos bromuros de arilo fueron acoplados con derivados de cido
oformilfenilbornicoparaproducirunacoleccindebiarilosimpedidosestricamente
con elevados rendimientos (Esquema 1.11). En comparacin, la misma reaccin con
calentamientoconvencionalgenerrendimientossustancialmenteinferiores.
Esquema1.11.
Recientemente,Kapeycolaboradoresemplearonlaradiacinmicroondasenel
acoplamientocruzadocatalizadoporNidecidosarilbornicosconarilcarbamatosy
sulfamatos, generando los correspondientes biarilos con elevado rendimiento y
disminuyendo los tiempos de reaccin considerablemente (525 h por calentamiento
convencionalfrentea10minpormicroondas)(Esquema1.12).94
Esquema1.12.
93
94
Beryozkina,T.;Appukkuttan,P.;Mont,N.;VanderEycken,E.Org.Lett.2006,8,487.
Baghbanzadeh,M.;Pilger,C.;Kappe,C.O.J.Org.Chem.2011,76,1507.
45
Resultados
Captulo1.0
1.2.Resultados
1.2.1.DiseoracionaldeinhibidoresdelainteraccinRRERev.
EldiseodelosinhibidoresdelainteraccinRRERevhasidoposiblegraciasa
una serie de estudios conformacionales preliminares in silico realizados por el grupo

del Dr. Jos Gallego de la Universidad Catlica de Valencia San Vicente Mrtir. Estos
estudios han permitido comprobar que los esqueletos bifenlicos y pterfenlicos son
buenos candidatos para el diseo de compuestos que, de acuerdo con el estudio
conformacional,permitenunabuenacoordinacinconelbucleIIBdeRREdelARNdel
VIH1.
Tomando como base la estructura tridimensional del complejo formado por
Rev unida al bucle interno IIB de RRE (Figura 1.26),95 se han diseado ligandos
orgnicoscapacesdemimetizarladistribucintridimensionaldelascadenaslaterales
delahlicedeRevensucomplejoconelARN.
Figura 1.26. Representacin tridimensional de la unin de Rev (rojo) al bucle IIB de

RRE.
95
Battiste, J. L.; Hongyuan, M.; Rao, N. S.; Ruoying, T.; Muhandiram, D. R.; Kay, L. E.; Frankel, A. D.;
Williamson,J.R.Science1996,273,1547.
46
Resultados
Captulo1.0
En la bibliografa encontramos antecedentes de molculas pterfenlicas tris

orto sustituidas capaces de mimetizar una de las caras de un pptido helicoidal
adoptando una conformacin alternada. Se demostr que dicha conformacin
orientabalastrescadenaslateralesdelmismomodoqueunahliceyque,adems,
algunasdeestasmolculaserancapacesdeinhibirinteraccionesprotenaprotena.55e
Porestarazn,sedecidiintroducirsustituyentesaambos ladosdeunesqueletop
terfenlico con el propsito de obtener una proyeccin espacial de las cadenas
lateralesde360,similaralaobservadaenelcomplejoRRERev,dondedosterceras
partes de la hlice estn rodeadas por ARN. El anlisis conformacional in silico de
una molcula pterfenlica hexakisorto sustituida con grupos bilaterales modelo
confirmestaprediccin,esdecir,lapresenciadesustituyentesaambosladosdelos
anillospermitilaproyeccindelascadenaslateralesemulandolaorientacindelos
residuosi,i+1,i+4,i+5,i+7ei+8deunahlice(Figura1.27).Losclculosdedocking
posteriores empleandomolculas bifenlicasypterfenlicas con cadenas lateralesen
distintasposicionescorroboraronlahiptesisdequedichasmolculaspodranunirse
selectivamentealbucleIIBdeRREmimetizandolahlicedeRev.Enesteestudio,los
mejores resultados se obtuvieron para los ligandos pterfenlicos hexakisorto
sustituidos con grupos bilaterales, cuya unin al bucle reproduca de manera
aproximadalaorientacinespacialdelaprotenaRevensucomplejoconRRE.
47
Resultados
R42
Captulo1.0
R43
N40
R39
Q36
R35
Figura 1.27. Superposicin de los sustituyentes de una molcula terfenlica sobre las
cadenaslateralesdelpptidoRev.
Una vez realizados estos estudios preliminares, y decidido el empleo de los

citadosesqueletoscomoscaffolds,lacolaboracinconestegruponospermitirrefinar
eldiseodeloscompuestosaprepararenunaprimeraetapa,demaneraqueenuna
segunda fase, tras la determinacin de las energas de afinidad entre los ligandos
orgnicos sintticos y el ARN mediante RMN, se obtengan otros con una mayor
afinidadporelcentroactivo,graciasalosclculosdedocking.
As pues, se realizaron clculos de docking sobre estructuras bifenillicas
tetrasustituidas y pterfenilicas simtricamente hexasustituidos con el propsito de
determinar la longitud ptima de los grupos laterales. En todos los casos, stos han
consistido en cadenas alqulicas con un grupo amino (protonado) terminal, capaz de
mimetizar las cadenas laterales cargadas de la regin rica en argininas de Rev. Los
resultadossehanevaluadoenfuncindelaorientacindelosbiyterfenilosdentro
delasecuenciadeARN,laconvergenciaylasenergasdeunin.
Despusdeevaluarmedianteclculosadicionalesdistintasposibilidadescomo
sustituyentesenlosanillosdebenceno,seconcluyquelaincorporacindecadenas
laterales compuestas por grupos 2aminoetilo podran dar lugar a interacciones
48
Resultados
Captulo1.0
apropiadas con elesqueleto azcarfosfato del bucle interno IIB de RRE yresultaran
relativamenteaccesiblessintticamente(Figura1.28).
Figura1.28.Estructuradelosbiyterfenilospropuestos.
1.2.2.Sntesisdebifenilosypterfenilosconsustitucinsimtricadetipo
(CH2)2NH2.
Lasestructurasbiyterfenlicaspropuestas1y2seobtuvieronmedianteuna
estrategia basada en sucesivos acoplamientos de SuzukiMiyaura catalizados por

paladio,empleandoprecursoresaromticosapropiadamentesustituidosenformade
steresbornicos,halogenurosdeariloyariltriflatos(Esquema1.13).
Esquema1.13.Anlisisretrosintticodelasestructuraspropuestas1y2.
49
Resultados
Captulo1.0
Losfragmentos3y4poseenunpapelfundamentalcomobuildingblocksenla
rutasintticadiseadaparalaobtencindelasestructuras1y2.Acontinuacin,se
describe la preparacin de dichos fragmentos a partir de sus correspondientes
alcoholes.
1.2.2.0.Sntesisdelfragmento3.
El compuesto 3 fue preparado a partir de 4bromofenol comercial (6) por

tratamientoconformaldehdoenmediobsico,generandoelfenol8conrendimiento
moderado.Laproteccinselectivadelhidroxilofenlicoenelcompuesto8diolugara
losintermedios9acconbuenosrendimientos(Esquema1.14).
Esquema1.14.
Acontinuacin,sellevacabolabromacindelosderivados9acadicionando
un exceso de trifenilfosfina (PPh3) y NBromosuccinimida (NBS) como agente de
bromacin. El paso final en la preparacin de los building blocks 3 consiste en la
sustitucindelosrecinformadosbromurosbenclicosporgruposnitriloenpresencia
de cianurosdico (NaCN), un tercorona (18corona6), para favorecer la disolucin
de las sales, y una cantidad cataltica de yoduro potsico (KI). La reaccin se llev a
caboatemperaturaambientedurante24horas,generandoloscompuestos3accon
rendimientosmoderados(Esquema1.15).
50
Resultados
Captulo1.0
Esquema1.15.
1.2.2.1.Sntesisdelfragmento4.
Para la sntesis del fragmento 4 se parti del reactivo comercial 4bromo3,5

dimetilfenol(7).Enprimerlugar,sellevacabolametilacindelgrupohidroxilopor
tratamiento con yodometano en acetona como disolvente, obteniendo
cuantitativamente el correspondiente ter metlico 11. A continuacin, sobre este
intermedioserealizunadobleoxidacindelasposicionesbenclicasempleandoun
excesodepermanganatopotsico(KMnO4)comoagenteoxidante,generando,eneste
caso,eldicido12conbuenrendimiento(Esquema1.16).96
Esquema1.16.
Sinembargo,lareduccinde12presentalgunosproblemas.Inicialmente,se
utiliz hidruro de aluminio y litio (LiAlH4) como agente reductor, lo que condujo
mayoritariamente al producto de monorreduccin. Como alternativa, decidimos
formarpreviamenteeldister13medianteunaesterificacindeFischerenunintento
96
Ye,L.;Ding,D.;Feng,Y.;Xie,D.;Wu,P.;Guo,H.;Meng,Q.;Zhou,H.Tetrahedron2009,65,8738.
51
Resultados
Captulo1.0
por generar un reactivo que resultase ms fcil de reducir. De nuevo, el empleo de

LiAlH4 sobre el ster generado condujo, en este caso, a la obtencin del compuesto
dehalogenado,inclusollevandoacabolareaccina78C.Fuenecesariocambiarel
agentereductoraunomssuave,comoelborohidrurodelitio(LiBH4),paraobtenerel
diol6deseadoconexcelenterendimiento(Esquema1.17).
Esquema1.17.
Unavezobtenidoeldiol14sellevacabolabromacindelosgruposhidroxilo
con NBS en presencia de PPh3 y, de forma anloga a la empleada en la sntesis del

compuesto 3, se obtuvo el fragmento 4 por tratamiento con NaCN en acetonitrilo y
aguacomodisolventes(Esquema1.18).
Esquema1.18.
1.2.2.2.Preparacindelossteresbornicos5.
Una vez generados los precursores halogenados 3 y 4, el siguiente paso en la
preparacindeloscompuestosbifenlicosypterfenlicoscorrespondealaobtencin
delasespeciesorganobornicas,intermediosclaveenlasecuenciadeacoplamientos
de SuzukiMiyaura que conforman la ruta sinttica planteada. En este contexto, se
utilizaronesteresbornicoscomoespeciesreactivasdebidoasurelativofcilacceso
mediante la metodologa descrita por Miyauray colaboradores,77 as como al amplio
catlogocomercialdeestetipodecompuestos.
52
Resultados
Captulo1.0
Tras una bsqueda de boronatos comerciales en base a los requisitos
estructurales definidos previamente, se seleccionaron los steres 5fh por su

compatibilidadconlametodologasintticapropuesta(Figura1.19).Porotraparte,los
intermedios bornicos 5ae fueron preparados en el laboratorio atendiendo a las
necesidadessintticasplanteadaseneldiseodelasestructurasterfenlicasobjetivo.
Figura1.29.steresbornicosempleadosenlarutasinttica.
Apartirdelfragmento3sesintetizaronlossteresbornicos5acempleando
lascondicionesdereaccindescritasporMiyauraycolaboradores:bis(pinacolato)de
diboro, PdCl2(dppf) como catalizador y AcOK como base.77 La reaccin se llev a
trminomediantecalentamientoporradiacindemicroondas(Esquema1.20).
53
Resultados
Captulo1.0
Esquema1.20.
Porotrolado,losboronatos5deseprepararonapartirdel4bromofenol(6)
mediantelareaccindeformilacindeDuffencidotrifluoroactico(TFA)comoetapa
inicial(Esquema1.21).Acontinuacin,laproteccindelgrupohidroxilofenlicodelos
benzaldehdos17generloscorrespondientesteresbenclicos18.
Esquema1.21.
Una posterior reaccin de Wittig empleando bromuro de metiltrifenilfosfonio
proporcion los derivados aril vinlicos 19 deseados. Finalmente, se procedi a la

formacin de los steres bornicos 5de mediante una reaccin de borilacin
catalizadaporpaladioyasistidaporradiacindemicroondas(Esquema1.22).
Esquema1.22.
54
Resultados
Captulo1.0
1.2.2.3.Sntesisdelosbifenilos1.
Como paso previo a la preparacin de los compuestos pterfenlicos 2 ms
complejos, se llev a cabo la sntesis de los esqueletos bifenlicos 1 combinando los

fragmentos 3 y 4 sintetizados previamente. Tal como muestra el siguiente esquema
1.23, el ster bornico 5a se hizo reaccionar con el sustrato 4 a travs de un
acoplamiento cruzado de SuzukiMiyaura catalizado por PdCl2(dppf), dando lugar al
bifenilo 20a. Del mismo modo, se utiliz el compuesto 3a en la reaccin de
acoplamiento para obtener el bifenilo simtrico 20b cuya distribucin espacial era
distinta a la propuesta por los clculos in silico. De este modo, se dispondran de
nuevasestructurasparatestarenlosensayosdeafinidadposteriores.
Esquema1.23.
Adems,seobservquelaformacindelhomodmero20ceraposiblellevarlaa
caboenunsolopaso,esdecir,atravsdeunprocesoonepot(Esquema1.24).Para
ello,seempleunabasefuertecomoelK3PO4,capazdepromovernoslolareaccin
de borilacin, sino tambin la subsiguiente reaccin de Suzuki entre el boronato
generadoinsituyelrestodesustratohalogenado4quenosehabaconsumido.
55
Resultados
Captulo1.0
Esquema1.24.
Unavezobtenidaslasespeciesbifenlicas,lospasosquerestansonlareduccin
de los nitrilos de las cadenas laterales a sus correspondientes aminas y la
desproteccindelosgruposhidroxiloprotegidosenformadeteresbenclicos.
En primer lugar, la desproteccin de los teres benclicos se llev a cabo mediante
hidrogenacin cataltica a presin atmosfrica en presencia de Pd/C al 10%,
obtenindoselosfenoles21cuantitativamente(Esquema1.25).
Una vez obtenidos los bifenilos 21, restaba llevar a cabo la reduccin de los
cuatro grupos nitrilo a las respectivas aminas. Aqu se plante una cuestin
importante,referentealmtododereduccin.Pensamosenprimerlugarenemplear
unagentereductorclsicocomoelLiAlH4,puestoqueexistennumerososejemplosen
la literatura de reducciones de nitrilos empleando este mtodo. El problema que se
presentaba era que el compuesto resultante de la reduccin resultara
extremadamentepolarpuestoquepresentacuatrogruposaminoprimarios.Dadoque,
obviamente,elempleodeLiAlH4obligaarealizaruntratamientoacuosodelcrudode
reaccin para eliminar las sales formadas, la incgnita recaa en el hecho de si el
bifeniloyareducidopodraserextradoconundisolventeorgnicodeltipodeAcOEt.
Se decidi hacer una pequea prueba de reduccin con LiAlH4 empleando el
fragmento 4 ya sintetizado, para comprobar aproximadamente cunto producto

podamosperderaltrabajarelcrudodereaccin.LareaccinsellevacaboenTHF
anhidroatemperaturaambientedurante24horas.CuandocomprobamosporCCFque
todo el producto de partida haba reaccionado, llevamos a cabo la hidrlisis
correspondiente del crudo con agua adicionada lentamente. Posteriormente, se
extrajo con abundante cantidad de AcOEt y se llev a sequedad las fases orgnicas
obtenidas. Tras concentrar, se comprob que en la fase orgnica no haba
prcticamenteproductodereduccin.
56
Resultados
Captulo1.0
As pues, se decidi buscar una alternativa de reduccin que evitara el
tratamiento acuoso del crudo de reaccin. Tras una bsqueda bibliogrfica, se

encontraronejemplosdereduccindenitrilosaaminasatravsdeunahidrogenacin
catalizada por paladio a presin elevada. Esta reaccin suele ser cuantitativa para
compuestosconunnicogruponitriloypresentacomoventajalaausenciadesalesen
elmedio,porloquenoesnecesarioeltratamientoacuosodelcrudo.Asimismo,esta
reaccinnospermitiralaeliminacindelterbenclico.
As pues, se ensay la reaccin de hidrogenacin sobre el sustrato 20a,
empleandoPd/Ccomocatalizadorenmetanolanhidroybajounapresinde5bares.
Tras48horasdeagitacin,seobservqueelproductodepartidahabadesaparecido,
dando lugar al compuesto desbencilado 21a, pero no se apreciaba el compuesto
reducido.Sedecidiaumentarlapresindehidrgenohastalos40bares.Denuevo,
tras 48 horas de reaccin, no se observ formacin del producto de reduccin
(Esquema1.25).
CN
CN
CN
CN
Pd/C
BnO
OMe
CN
20a
CN
HO
H2 (5 - 40 bar)
MeOH
RT, 48 h.
OMe
CN
CN
Esquema1.25.
Finalmente,unanuevabsquedabibliogrficacondujoalagentedereduccin
BH3comoelcandidatomsprometedorparallevaracabolareaccindereduccinde
los grupos nitrilo. Empleando un complejo de BH3 en THF a reflujo durante 5 das
conseguimosreducirlos4gruposnitriloalaaminalibre.97Elposteriortratamientodel
crudodereaccinconHClenMeOHpermitiaislarloscorrespondientesclorhidratos,
quefueposiblepurificarmedianteprecipitacinenEt2O,aunqueconbajorendimiento
(Esquema1.26).
97
Kumar,P.;Upadhay,R.K;Pandey,R.Tetrahedron:Asymmetry2004,15,3955.
57
Resultados
CN
Captulo1.0
CN
CN
R1 O
R 1O
OMe
CN
CN
OMe
CN
Pd/C (10 mol%)
H 2 1 atm, AcOEt
RT, 2 h
20a R = Bn
21a R1 = H 99%
20b
Bn
1
21b R = H 99%
1. BH 3, THF
reflujo, 5 das
2. HCl 4M en dioxano
H 2N
H 2N
R1 O
OMe
H 2N
H 2N
Esquema1.26.
58
NH 2
1b 12%
OH
4HCl
1a R1 = Bn 16%
1d R 1= H 15%
NH 2
HO
4HCl
H 2N
NC
R 1=
1. BH 3, THF
reflujo, 5 das
2. HCl 4M en dioxano
H 2N
NC
Resultados
Captulo1.0
1.2.2.4.Sntesisdelosterfenilos2.
Deacuerdoconlaestrategiasintticaplanteadaenlosobjetivos,unasucesin
deacoplamientosdeSuzukiMiyauracatalizadosporpaladiodarlugaralosterfenilos
2apropiadamentesustituidos.
Aspues,laprimerareaccindeacoplamientodeSuzukisellevacaboentreel
compuesto 4 y los steres bornicos 5 sintetizados previamente dando lugar a los

bifenilos22conrendimientosmoderados(Esquema1.27).
Esquema1.27.
Puestoqueparaelacoplamientocruzadoserequierelapresenciade,eneste
caso, un triflato en el anillo aromtico, se llev a cabo el tratamiento con anhdrido
trflico (Tf2O) y piridina de los derivados 22 para la preparacin de los triflatos 24
(Esquema 4.14). Para los derivados 22d y 22e obtenidos como teres benclicos, fue
necesariaunahidrogenlisispreviaparaobtenerelgrupofenollibreydarlugaralos
59
Resultados
Captulo1.0
correspondientesbifenilos23ay23b,respectivamente(Esquema1.28).Lostriflatos24
demostraron ser suficientemente estables en su purificacin por cromatografa en
columna,puestoquenoseobservdescomposicinalgunaencontactoconelgelde
slice.
Esquema1.28.
Siguiendo la secuencia sinttica, el siguiente paso corresponde al ltimo

acoplamientocruzadodeSuzukiMiyauraentrelostriflatos24ylossteresbornicos
5,empleandolascondicionesdereaccinanteriormentedescritas(Esquema1.29).As,
seobtuvieronlosderivadosterfenlicos25.Cabemencionarelpronunciadodescenso
del rendimiento en este paso de reaccin, posiblemente ocasionado por el
impedimentoestricoquegeneranlosgrupospresentesenelanilloaromticocentral.
Esquema1.29.
Delmismomodoqueseprocediconlosbifenilos1,seempleBH3enTHFa
reflujo durante 5 das para reducir los 4 grupos nitrilo presentes en las cadenas
laterales de los compustos terfenlicos 25. Un posterior tratamiento con HCl 4 M en
60
Resultados
Captulo1.0
dioxano gener las correspondientes sales de amonio 2, que fueron precipitadas en

Et2OylavadasconabundanteCH2Cl2(Esquema1.30).
Esquema1.30.
Finalmente, con la intencin de ampliar nuestra quimioteca de compuestos y

observar la influencia de los distintos grupos funcionales en la interaccin de los
ligandos con el fragmento RRE, se prepararon adems los derivados fenlicos 2hl a
partir de los correspondientes teres benclicos 2ae bajo condiciones estndar
(Esquema1.31).
Esquema1.31.
61
Resultados
Captulo1.0
A modo de control, para posteriores ensayos de actividad, se sintetizaron
tambin las estructuras monomricas 26 y 27 por reduccin de los fragmentos de

partida 3 y 4, empleando la misma metodologa descrita anteriormente (Esquema
1.32).
Esquema1.32.
1.2.3. Estudios de actividad in vitro e in vivo de los compuestos 1 y 2

comoinhibidoresdelainteraccinRRERev.
Con el fin de evaluar la capacidad de los compuestos generados para actuar
comoagentesinhibidoresdelainteraccinRRERev,serealizaronensayosdeafinidad
yespecificidadmediantedistintastcnicasexperimentales.
Los experimentos de resonancia superficial de plasmn (SPR), espectroscopia
porresonanciamagnticanuclear(RMN)ylosensayosdeinhibicininvitromediante
tcnicas de anisotropa de fluorescencia que se muestran a continuacin, han sido
realizados por el grupo del Dr. Gallego de la Universidad Catlica de Valencia San
VicenteMrtir.
La evaluacin de la capacidad de inhibicin de la replicacin del virus VIH1
medianteensayoscelularessehadesarrolladoenelgrupodelDr.Alcam,delaUnidad
deInmunopatologadelSIDAdelInstitutodeSaludCarlosIII.
62
Resultados
Captulo1.0
1.2.3.0.EvaluacindelauninespecficadelosligandosalbucleinternoIIBdeRRE.
a)ExperimentosdeResonanciaSuperficialdePlasmn.
La interaccin entre los compuestos bifenlicos y terfenlicos sintetizados y el
ARN RRE se analiz mediante experimentos de resonancia superficial de plasmn

(SPR).98
Estatcnicasebasaenunfenmenofsicomediblecuandosehaceincidiruna
radiacin lumnica sobre una superficie, que responde a la adsorcin de materiales

sobredichasuperficie.Esunrequisitoimprescindiblequeelsoportedelamatrizsea
metlico(habitualmenteunrecubrimientodeoro).Medianteunsistemademicroflujo
continuo, una disolucin con el ligando a ensayar es inyectada sobre la capa de
receptores. Dichos receptores han sido anclados a la matriz mediante un enlace
covalenteentreunresiduodebiotinaincorporadoenelreceptoryestreptavidinaenla
matriz. A medida que el ligando se une al receptor, se observa un incremento en la
seal de SPR; concretamente, se detectan los cambios en el ndice de refraccin del
medio adyacente al soporte metlico, debidos a las molculas capturadas sobre la
matriz.Lasealdependedelaconcentracindedichasmolculasypuederegistrarse
en tiempo real, por lo que es posible medir velocidades de asociacin y disociacin
adems de constantes de afinidad. Tambin es posible determinar la estequiometria
deunindelosligandosconelreceptor(Figura1.30).
Figura1.30.
98
Tanious,F.A.;Nguyen,B.;Wilson,W.D.MethodsCellBiol.2008,84,53.
63
Resultados
Captulo1.0
Para llevar a cabo el ensayo de SPR se emplearon distintas cadenas de ARN como
receptor. El receptor IIBh (IIBh, Figura 1.31) posee una estructura anloga a la que
presenta el segmento RRE y contiene el bucle interno caracterstico reconocido
especficamenteporlaprotenaRev.Ademsseinmovilizaronotrasdoshorquillasde
ARN control en los chips SPR: GGh (GGh, Figura 1.31) y TARh (TARh, Figura 1.31). La
horquilla GGh contiene un apareamiento anmalo de bases G:G en lugar del bucle
internoGGCG:ACGGUAqueformaelsitiodealtaafinidaddeRev,mientrasqueenla
horquillaTARhelbucleinternodeRREsesustituyeporelpequeobucleinternoUCU,
reconocido por la protena Tat del virus VIH1.99 De esta forma, se pudo estudiar
simultneamente la interaccin con distintas horquillas de ARN, obteniendo datos
acerca de la especificidad de unin de los compuestos. Adems, la metodologa SPR
permite la deduccin de la estequiometra de las interacciones, que tambin estn
relacionadasconlaespecificidaddelainteraccinentreunligandoyunadeterminada
molcula de ARN. Estas consideraciones son importantes en el campo del
reconocimientodecidosnucleicos.30,100
Figura1.31.HorquillasdeARNempleadasenlosensayos.
ParaponerapuntolametodologaSPRseanaliz,previamente,lainteraccin
deRREcon:i)unpptido(identificadocomorevp)quecontienelasecuenciadeRev
99
Dingwall,C.etal.EMBOJ.1990,9,4145.
GonzalezBulnes,L.;Gallego,J.Biopolymers2012,97,974.
100
64
Resultados
Captulo1.0
ricaenargininasqueformalahliceesencialparalainteraccinconRRE;101yii)el
antibiticoneomicinaB,unaminoglucsidocapazdeunirseaestesegmentodeARNe
inhibirsuinteraccinconRev(figura1.7).33,102
Los resultados obtenidos para la interaccin RRErevp y RREneomicina B se
encuentranrecogidosenlaFigura1.22.Sepuedeobservarcomoenelcasodelpptido
revp,unanicamolculadeligandoseunealsitioactivoconunaelevadaespecificidad
y afinidad. Por el contrario, la interaccin que genera la neomicina B result ser de
especificidadlimitada,conunaestequiometriadeunin1:2.Losvaloresencontrados
paraestoscompuestoscoincidenconlosdescritosenlabibliografa.33Losresultados
delaevaluacindelosligandosbifenlicosyterfenlicosmedianteesteexperimentose
muestranenlaFigura1.32.
101
102
Kjems,J.;Calnan,B.J.;Frankel,D.D.;Sharp,P.A.EmboJ.1992,11,1119.
Zapp,M.L.;Stern,S.;Green,M.R.Cell1993,74,969.
65
Resultados
Captulo1.0
OH
H2N
NH2
OMe
4HCl
H2N
H2N
NH2
OMe
4HCl
NH2
OMe
OH
OBn
H2N
NH2
4HCl
NH2
OMe
H2N
H2N
NH2
OMe
2e
2l
2j
K d = 9.4 5.7
K d = 13.0 9.0
K d = 8.1 1.1
ns= 1.12 1.0
ns= 1.32 0.6
ns= 1.31 0.1
E(GGh)= 1.9; E(TARh)= 6.0 E(GGh)= 4.9; E(TARh)= 3.2 E(GGh)= 1.2; E(TARh)= 1.6
66
Resultados
Captulo1.0
Figura1.32.ResultadosdelensayodeSPRsobrelasmuestraspreparadas.
Los datos recogidos muestran que los mejores resultados se obtuvieron para
lasmolculastetrakis(2aminoetilo)terfenlicas,algunasdelascualesfueroncapaces
deunirsealahorquillaRREconunaafinidaddehastaKd=8Myestequiometrasde
unin que oscilaron entre una y dos molculas para el sitio de mayor afinidad
(RRE:Ligando,1:1y1:2).
Loscompuestosquepresentabanungruporelativamentepolar(metoxi)enel
anillo bencnico central, concretamente los compuestos 2e, 2f y 2l (Figura 1.32),

dieron lugar a los mejores datos de especificidad, con valores prximos a los
generadosporelpptidodereferenciarevp.Encambio,losligandosquepresentaban
grupos hidrofbicos (metilo y etilo) en el anillo central (2c, 2d, 2j, 2k, Figura 1.32)
mostraronlasmejoresconstantesdeafinidadporelbucleIIBh.Aunquelaespecificidad
deestoscompuestosrespectoaRREcyTARcdisminuy,suinteraccinconRREocurri
conestequiometrasbajas.Estosdatossonindicativosdequelosligandosseunenaun
sitioespecficoenlahorquillaRRE.
b)ExperimentosdeRMN.
Lainteraccindeloscompuestosbifenlicos1yterfenlicos2coneldominioIIB
de RRE (Figura 4.1a) se evalu mediante experimentos mono y bidimensionales de

espectroscopia RMN basada en experimentos bidimensionales de TOCSY (Total
CorrelationSpectroscopy) sobre el complejo formado por IIBligando. Esta tcnica no
67
Resultados
Captulo1.0
slopermitiexaminarlaafinidaddelasinteracciones,sinotambinlocalizarelsitio
deunindelosligandosenelfragmentodeARN.
Enprimerlugar,seensayaronlasestructurasbifenlicas1y,paraello,seutiliz
de nuevo la neomicina B como referencia. De acuerdo con los clculos tericos

iniciales, los derivados bifenlicos 1 mostraron baja afinidad de unin o bien una
especificidad limitada con la regin IIB del fragmento RRE, puesto que fue necesaria
una relacin molar RRE:Ligando elevada para observar cambios detectables en el
espectro TOCSY (Figura 1.33, arriba), o bien se determin que los desplazamientos
qumicos afectados por estas perturbaciones correspondan a residuos alejados del
bucle interno IIB. La unin del antibitico de referencia neomicina B, evaluado
mediantelamismametodologa,tambinafectdemanerasimilararesiduosdelos
dostallosqueflanqueanelbucleinterno.
Figura 1.33. (izquierda) Representacin del complejo 2i:RRE. (Arriba) Espectro

bidimensional del complejo 1d:RRE. (Abajo) Espectro bidimensional del complejo
2i:RRE.
68
Resultados
Captulo1.0
Porelcontrario,loscompuestos2delaserieterfenlicamostraroncambiosen
eldesplazamientoqumicodelosresiduosdelbucleinterno(particularmenteC20,U23
y C25) y nucletidos adyacentes, exclusivamente (Figura 1.33, abajo). Estas
perturbaciones resultaron ser de mayor magnitud para los terfenilos con grupos
hidrofbicosenelanillobencnicocentral.Concretamente,losmejoresresultadosse
obtuvieron con los derivados 2i y 2k, con una doble sustitucin de grupos metilo y
etilo, respectivamente. El anlisis de los datos espectroscpicos revel que estos
compuestos interaccionaban nicamente con los nucletidos presentes en el bucle
internooadyacentes.Comoreglageneral,seobservquelosderivados2protegidos
comoteresbenclicosinducanenmenormedidaestoscambioseneldesplazamiento
qumico,indicandounadisminucinenlaafinidad.
Portanto,elhechodequenicamentelasbasesnitrogenadasdelbucleolos
inmediatamente adyacentes resulten afectados por la interaccin indica claramente
que los ligandos terfenlicos se unen especficamente al bucle interno IIB de RRE. Por
ltimo,seobservquecomplejosdeRREconlosmejoresligandos2iy2kmostraban
NOEs intermoleculares dbiles entre hidrgenos de los ligandos y protones del ARN
situadosenelsurcomayor.Portanto,estosresultadosdemuestranquelainteraccin
conelbucleIIBdeRREtienelugarenelsurcomayor,comoocurreconlaprotenaRev
(Figura 1.26),103 e indican que los ligandos pterfenlicos hexaquissustituidos con
gruposbilateralesocupanelsitiodeunindelahliceRevenelARNRRE.Elexamen
de los espectros NOESY tambin revel que 2i y 2k pueden inducir cambios
conformacionalesenRRE,deformasimilaracomolosgeneralaunindeRev.
1.2.3.1.InhibicindelainteraccinRRERevinvitro.
El ensayo de inhibicin in vitro de los compuestos bi y terfenlicos sobre la
interaccinRRERevsellevcabomediantetcnicasdeanisotropadefluorescencia.104
Estatcnicapermitecuantificarcinticasyconstantesdeuninenaquellasreacciones
que generan un cambio en el tiempo rotacional molecular. Es posible determinar el
gradodeuninentreunligandomarcadoconunfluorforoyunreceptormediantela
variacindelaanisotropaexistenteentreelligandolibreyelcomplejoformadoconel
103
104
Blanco,F.J.;Hess,S.;Pannell,L.K.;Rizzo,N.W.;Tycko,R.J.Mol.Biol.2001,313,845.
Lakowicz,J.R.PrinciplesofFluorescenceSpectroscopy;Springer,2006.
69
Resultados
Captulo1.0
receptor. Resultando una herramienta muy til en el seguimiento de la asociacin y

disociacindelcomplejoRRERev.105
Para este experimento se emple una secuencia pptidica anloga a la de la
protena Rev, etiquetada con el fluorforo FITC (identificada en lo sucesivo como

RevpFITC).Medianteanisotropadefluorescenciafueposiblecuantificarlaasociacin
del ligando marcado RevpFITC con el receptor RRE, as como monitorizar el
desplazamiento del ligando RevpFITC del complejo al adicionar un inhibidor
competitivo(Figura1.34).
Figura1.34.Ensayodeanisotropadefluorescencia.
ParavalidaresteensayosemidieronlosvaloresdeIC50delpptidoRevpFITCy
elantibiticodereferencianeomicinaB,queresultaroncoincidirconlosdescritosen
labibliografa.106LosdatosrecopiladosconestatcnicasemuestranenlaFigura1.35.
105
106
Wang,Y.;Hamasaki,K.;Rando,R.R.Biochemistry1997,36,768.
Lacourciere,K.A.;Stivers,J.T.;Marino,J.P.Biochemistry2000,39,5630.
70
Resultados
Captulo1.0
71
Resultados
Captulo1.0
Figura 1.35. Resultados del ensayo de anisotropa de fluorescencia de los ligandos

sintetizados.aIC50obtenidoscon60nMRREy10nMrevpFITC.
Laevaluacindelosligandosmedianteestatcnicaindicquealgunosdelos
compuestos eran capaces de inhibir la interaccin RRERev con valores IC50 de hasta
7.0M.DemanerasimilaralosresultadosobservadosconlosexperimentosdeSPRy
RMN,lanaturalezadelossustituyentesdelanillobencnicocentraldelasestructuras
terfenlicas tuvo un impacto importante en la actividad inhibitoria de la serie. Los
compuestos ms potentes resultaron ser nuevamente aquellos que presentaban
gruposhidrofbicos(metiloyetilo)enelanillocentral.Losmsactivosfueron2iy2b
(Figura 1.35), con dos grupos metilo en el anillo central, exhibiendo concentraciones
IC50de7.0y32.2M,respectivamente;seguidosporloscompuestos2h(23.4M),2k
72
Resultados
Captulo1.0
(56.4M),2d(77.2M)y2c(78.1M).Aquellosligandoscongrupospolares(metoxi)
enlamismaposicinexhibieronvaloresIC50mayores.
Con respecto a la serie bifenlica, los compuestos 1b y 1d (Figura 1.35), con
valores IC50 de 5.6 y 22.1 M, respectivamente, resultaron ser sorprendentemente

activos en este ensayo. Sin embargo, los resultados obtenidos mediante tcnicas de
NMR revelaron un mecanismo de unin con una elevada estequiometria y una baja
especificidadporelbucleinternoIIBdeRRE,porloqueprobablementeambasinhiban
lainteraccinRRERevatravsdeunmecanismodiferente.
Amododecontrol,seensayarontambinlasentidadesmonomricos26y27
(Figura 1.35). En ningn caso se detect desplazamiento en el complejo RRERev,

sugiriendo que un esqueleto bifenlico o terfenlico es requisito indispensable en la
capacidadinhibitoriadeestoscompuestos.
1.2.3.2.EnsayosdeinhibicindelareplicacindelVIH1invivo.
Detodosloscompuestosevaluadosmedianteunensayocelularespecfico,los
terfenilos 2i, 2c, 2b, 2d, 2j, 2k y, en menor medida, los bifenilos 1b y 1c mostraron
actividadantiviralsinsercitotxicos.EnlaFigura1.36serecogenlosdatosobtenidos
enlosensayosdeinhibicin.
73
Resultados
Captulo1.0
Figura1.36.ActividadantiVIHobtenidaenunensayocelulardeinfeccin(EC50).
Elcompuesto2iconunEC50de3.4Mdemostrserelinhibidormspotente,
seguidopor2b(24.8M)y2c,2d,2jy2k(32.364.1M)(Figura1.36).Enconsonancia
con los resultados de los ensayos in vitro de unin e inhibicin RRERev, los
compuestos ms activos in vivo contenan grupos hidrofbicos (metilo y etilo) en el
anillo bencnico central. Los compuestos bifenlicos 1b y 1c exhibieron cierta
capacidadantiviral,peronolasuficienteparacalcularconexactitudlosvaloresdeEC50
(Figura1.36)Loscompuestos1d,2e,2f,2g,2hy2l,ascomoelcontrolconneomicina
B,nomostraroncapacidadinhibitorialareplicacindelVIH1enlasconcentraciones
ensayadas (Figura 1.36). Por ltimo, ninguno de los compuestos testados mostr
citotoxicidad a concentraciones por debajo de la concentracin mxima evaluada,
CC50>100M.
Conobjetodeevaluarlaactividaddeloscompuestosmsactivosenlasetapas
transcripcionales y posttranscripcionales del ciclo de vida del virus, tambin se
74
Resultados
Captulo1.0
llevaron a cabo ensayos de transfeccin con plsmidos luciferasa bajo el control del
genoma completo del VIH1. De esta manera, se evalu especficamente la actividad
antiVIH de los inhibidores en estas etapas, que incluyen la transcripcin y el
transportedelARNviralalcitoplasma.Elcompuesto2ifuenuevamenteelligandoms
potente en este ensayo, con un valor EC50 de 5.0 M, semejante al obtenido en los
ensayos de infeccin, lo que sugiere que su diana principal se encuentra en estas
etapas. Los compuestos 2b y 2c tambin fueron capaces de inhibir los pasos
posterioresalaintegracindelVIH1.Mostrando2cunapotenciasimilaralamostrada
enelensayodeinfeccin,mientrasque2binclusoexhibiunvalorEC50menor.Otros
compuestos,como2do1b,nofueronactivosenesteensayo.
1.2.4.Conclusiones.
EncolaboracinconellaboratoriodeJ.Gallego,sehallevadoacaboeldiseo
de estructuras bifenlicas y terfenlicas mediante estudios conformacionales y de

docking con la intencin de conseguir nuevos compuestos que interaccionen
selectivamenteconelbucleIIBdelfragmentoRREdelARNdelVIH1.Estasestructuras
actuaran como mimticos de la protena Rev con una estructura de hlice, de
acuerdoconeldiseodeterfenilosdeHamilton.Debido asupatrn desubstitucin
bilateral, estas molculas tienen la ventaja de poder mimetizar las tres caras de una
hlice. Se ha diseado y desarrollado una ruta sinttica basada en sucesivos
acoplamientos de SuzukiMiyaura catalizados por paladio para la obtencin de una
pequeaquimiotecadebifenilosyterfenilos.
Sehaevaluadolaactividaddelasestructurassintetizadasmediantetcnicas
de espectroscopia de RMN, ensayos SPR, anisotropa de fluorescencia y ensayos

celulares de inhibicin. Los datos recopilados evidencian que los compuestos
terfenlicos sustituidos bilateralmente son capaces de mimetizar eficientemente la
hlicedelpptidoRev,involucradoeneltransportedelmaterialgenmicodelVIH
1,inhibiendolareplicacindelmismoenensayoscelulares.
75
Parte experimental
Captulo 1.0
1.3.Parteexperimental
1.3.0.Generalidades.
Todas las reacciones, salvo que se indique lo contrario, se llevaron a cabo en
atmsferainertedenitrgenooargn.
Los espectros de resonancia magntica nuclear de protn (1H RMN) y de
carbono13(13CRMN)seobtuvieronconunespectrmetroBRUKERADVANCEAC300
(300MHz)delCentrodeInvestigacinPrncipeFelipedeValencia.
Los disolventes empleados para la obtencin de los espectros de 1H y 13C
fueron: deuterocloroformo (CDCl3), metanol deuterado (CD3OD) y dimetilsulfxido

deuterado(DMSOd6).
Los valores de los desplazamientos qumicos de los ncleos se expresan en
valoresde(ppm),tomandocomoreferenciainternaelcloroformo(CHCl3)(7.26ppm)
para los espectros de protn y la seal intermedia del triplete del cloroformo
deuterado(77.00ppm) paralosespectrosdecarbono.Cuandoelespectroserealiz
enmetanol,losespectrosde 1Hfueronreferenciadosconlasealdeltetrametilsilano
(TMS)(0.00ppm),yconlasealintermediadelquintuplete(49.86ppm)losespectros
de 13C.Losespectrosde 1Hrealizadosendimetilsulfxidodeuteradosereferenciaron
comoenlosanteriorescasos,yenlos 13Cseescogielsingulete(40.45ppm)paratal
fin.Lasconstantesdeacoplamientosedanenhertzios(Hz).(Abreviaturas:(a)ancho,
(c) cuadruplete, (d) doblete, (h) heptuplete, (Hz) hertzios, (m) multiplete, (q)
quintuplete,(s),singulete,(t)triplete).
Para la obtencin de los espectros de masas se utiliz un equipo VG
AUTOESPEC (micromass). Los espectros de impacto electrnico (EI) o de ionizacin

qumica (CI) fueron realizados a 70 eV; mientras que la velocidad de aceleracin del
haz de iones Cs+ en los espectros realizados por FAB fue de 30.000 V. Los valores
listados para cada uno de los compuestos se expresan en unidades de m/z. Los
espectros de masas de alta resolucin fueron realizados por el Servicio de
EspectrometradeMasasdelaUniversidaddeValencia.
76
Parte experimental
Captulo 1.0
Los puntos de fusin se determinaron en un aparato Bchi Melting point P
450.
LasrotacionespticassedeterminaronenunpolarmetroJascoP1020.
Salvo que se indique lo contrario, la evolucin de todas las reacciones aqu
descritassesiguiporcromatografaencapafina(CCF)empleandocromatoplacasde
slicagelactivasalUVKieselgel60F254sobrealuminioysevisualizaronutilizandouna
luzUVde254nmdelongituddeonda.
En determinados casos el revelado de las placas se llev a cabo empleando
diferentestiposdereactivoscomoVainillinayKMnO4.
Enlapurificacindeproductosporcromatografaencolumnaflashseemple
slica gel Kiesel gel 60 (0.0400.063 mm) de la casa comercial Merck. La fase mvil
empleadasehaespecificadoencadacaso.
1.3.1.Disolventesyreactivos.
Losdisolventesutilizadosenlasreaccionessesecaronydestilaronpreviamente
asuuso.107
El THF anhidro se obtuvo a partir de THF comercial, siendo sometido a un
procedimiento de secado que consisti en calentarlo a reflujo sobre sodio en

atmsfera de argn, hasta la ausencia total de agua, que se comprob empleando
benzofenonacomoindicador.
El CH2Cl2 se sec sobre CaH2, almacenndose, a continuacin, bajo atmsfera
denitrgeno.
La dimetilformamida anhidra (DMF), 1,2dioxano, metanol (MeOH), tert
butanol (tBuOH), piridina anhidra, 1,2dimetoxietano (DME), cido trifluoroactico

(TFA) as como el acetonitrilo (MeCN) proceden de fuentes comerciales (Aldrich
Fluka)yfueronutilizadostalycomofueronrecibidos.
107
PurificationofLaboratoryChemicals2edicin;Perrin,D.D.;Ed.PergamonPress;England,1988.
77
Parte experimental
Captulo 1.0
Losreactivosutilizadosenlasreaccionesqueprocedendefuentescomerciales
(Aldrich,Fluka,AlfaAesar)nosesometieronaunapurificacinprevia.
1.3.2.Reaccionesenreactordemicroondas.
Las reacciones que han requerido calentamiento a travs de irradiacin por
microondassehanllevadoacaboenunreactormonomodoBiotagemodeloInitiator.
Para cada experimento se han definido los parmetros de tiempo y temperatura
siendolapotenciavariableycontroladaporelaparato.
78
Parte experimental
Captulo 1.0
1.3.4.Procedimientosgeneralesdesntesis
4Bromo2,6bis(hidroximetil)fenol(8).
Sobre una disolucin acuosa de NaOH (25%, 11.5 mL), p
bromofenol comercial (6) (4 g, 23.12 mmol) y MeOH (6 mL) se
adicionformaldehdo(38%,20mL)ylamezclafueagitadaa50
C.Tras72horasdereaccinseadicionunamezclade H2O(15
mL)yAcOH(3.5mL).Tras4horasdeagitacinatemperaturaambientesegenerun
precipitado amarillo. El precipitado se disolvi en NaOH acuoso al 10% y se emple
carbn activo para decolorar la disolucin. A continuacin se acidific el filtrado con
HCl 2 M para generar cristales que fueron filtrados, lavados con H2O, y secados. El
productocrudoserecristalizenaguacalienteparagenerarunprecipitado.Seaislaron
2.52 g de 8 como un slido amarillo (47% de rendimiento). Rf: 0.2 (nhexano:EtOAc,
2:1).P.f.148150C.
1
HRMN(300MHz,DMSOd6)=8.76(s,1H,),7.30(s,2H),5.345.31(t,2H,J=3.94
Hz),4.534.52(d,4H,J=3.94Hz)
13
CRMN(75MHz,DMSOd6)=150.2,131.5,127.7,110.7,58.3
EMAR(ESI)calculadaparaC8H9BrO3[M+]:231.9735.Experimental:231.9731.
Proteccinselectivadefenoles.
A una disolucin de 8 (1 equiv.) y K3PO4 (2 equiv.) en DMF (1 M) a temperatura

ambiente se le adicion el respectivo bromuro RCH2Br (R= Ph, pCF3C6H4, Cy) (1.1
equiv.). Tras 8 horas a temperatura ambiente la mezcla de reaccin se filtr y se
evapor el disolvente a presin reducida. El residuo obtenido se purific mediante
columnacromatogrficaempleandomezclasdenhexano:AcOEtcomoeluyente.
79
Parte experimental
Captulo 1.0
2Benciloxi5bromo1,3benzenodimetanol(9a).
La reaccin se llev a cabo siguiendo el procedimiento general
descrito previamente partiendo de 2 g de 8 (8.58 mmol) y
bromuro de bencilo, generando 2.35 g de 9a como un slido
blanco(85%derendimento).Rf:0.57(nhexano:AcOEt,2:1).P.f.
126128oC.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.49(s,2H,),7.457.37(m,5H,),4.85(s,2H,),4.54.6(s,
2H,J=5.6Hz)
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=153.5,136.5,131.5,128.8,128.2,60.4
EMAR(ESI)calculadaparaC15H16BrO3[M++H]: 322.0205.Experimental:322.0198.
{5Bromo2[4(trifluorometil)benciloi]1,3fenilen}dimetanol(9b).
descrito previamente partiendo de 1 g de 17 (4.29 mmol) y
bromuro de 4(trifluorometil)bencilo, generando 1.29 g de 9b
como un slido blanco (77% de rendimento). Rf: 0.6
(nhexano:AcOEt,2:1).P.f.157159C.
1
HRMN(300MHz,acetonad6)=6.95(s,4H),6.78(s,2H),4.28
(s,2H),3.91(d,J=5.6Hz,4H),3.52(t,J=5.7Hz,2H)
13
C RMN (75 MHz, Acetonad6) = 153.7, 143.1, 138.8, 131.0, 129.0, 126.2, 126.2,
117.8,75.7,59.4
19
FRMN(282MHz,Acetonad6)=62.98
EMAR(ESI)calculadaparaC16H18BrF3NO3[M+NH4]+:408.0422.Experimental:408.0417.
[5Bromo2(ciclohexilmetoxi)1,3fenilen]dimetanol(9c).
descrito previamente, partiendo de 1.6 g de 8 (6.86 mmol) y
bromuro de (bromometil)ciclohexano, generando 0.9 g de 9c
como un slido blanco (40% de rendimento). Rf: 0.5
1
HRMN(300MHz,acetonad6)=6.58(s,2H),3.73(d,J=5.7
80
Parte experimental
Captulo 1.0
Hz,4H),3.34(t,J=5.7Hz,2H),2.68(d,J=6.0Hz,2H),1.150.61(m,6H),0.500.01(m,
5H)
13
CRMN(75MHz,Acetonad6)=153.6,138.6,130.4,117.2,80.1,59.1,39.66,27.2,
26.5
EMAR(ESI)calculadaparaC15H25BrNO3[M+NH4]+:346.1018.Experimental:346.1012.
Procedimientogeneralparalabromacindeldialcoholbenclico18.
A una disolucin de 9 (1 equiv.) en THF anhidro (0.1 M) se adicion trifenilfosfina

(PPh3) (4 equiv.). A continuacin se aadi lentamente Nbromosuccinimina NBS (5
equiv.)enbaodehieloyseagitatemperaturaambientedurante24horas.Pasado
este tiempo, se hidroliz el crudo de reaccin con H2O y se extrajo tres veces con
AcOEt.Lasfasesorgnicasreunidasselavaronconunadisolucinacuosasaturadade
NaCl y se sec sobre Na2SO4 anhidro. El residuo obtenido se purific mediante
2(Benciloxi)5bromo1,3bis(bromometil)benceno(10a).
descrito previamente, partiendo de 1.0 g de 9a (3.09 mmol),
generando 1.28 g de 10a como un slido blanco (85% de
rendimento).Rf:0.8(nhexano:AcOEt,2:1).P.f.106108C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.577.49(m,J=5.3Hz,4H),7.497.37(m,3H),5.17(s,
2H),4.46(s,4H)
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 154.3, 136.3, 135.0, 134.4, 128.9, 128.8, 128.2, 117.6,
76.5,26.6.
EMAR(ESI)calculadaparaC15H14Br3O[M+H]+:445.8516.Experimental:445.8511
81
Parte experimental
Captulo 1.0
5Bromo1,3bis(bromometil)2[4(trifluorometil)benciloxi]benceno(10b).
Br
descrito previamente, partiendo de 0.68 g de 9b (1.74 mmol),

Br
Br
O
generando 0.75 g de 10b como un slido blanco (87% de

1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.69(q,J=8.4Hz,4H),7.54(s,2H),
5.25(s,2H),4.46(s,4H).
CF3
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 154.1, 140.2, 135.0, 134.2, 131.3,
130.9,130.4,130.0,127.6,125.8,125.7,125.7,117.8,75.1,26.2.
19
FRMN(282MHz,CDCl3)=62.59.
EMAR(ESI)calculadaparaC16H13Br3F3O[M+H]+:514.8469.Experimental:514.8462.
5Bromo1,3bis(bromometil)2(ciclohexilmetoxi)benceno(10c).
descrito previamente partiendo de 1.13 g de 9c (3.44 mmol),
generando 1.56 g de 10c como un aceite marrn (96% de
rendimento).Rf:0.9(nhexano:AcOEt,2:1).
1
HRMN(300MHz,acetonad6)=6.58(s,2H),4.46(s,4H),3.38(t,
J=5.7Hz,2H),1.150.61(m,6H),0.500.01(m,5H).
13
CRMN(75MHz,Acetonad6)=154.9,133.1,129.8,116.7,76.6,34.7,29.6,25.91,
25.2,24.9.
EMAR(ESI)calculadaparaC15H20Br3O[M+H]+:452.9064.Experimental:452.9060.
Preparacindelosnitrilos3.
Sobreunadisolucinde10(1equiv.)enMeCN:H2O(7:1)(0.13M)seaaditer18
corona6(0.25equiv.),NaCN(3equiv.),yKI(0.05equiv.)atemperaturaambiente.Tras
82
Parte experimental
Captulo 1.0
24horasagitandosehidrolizelcrudodereaccinconH2Oyseextrajotresvecescon
AcOEt.Lasfasesorgnicasreunidasselavaronconunadisolucinacuosasaturadade
NaCl y se sec sobre Na2SO4 anhidro. El residuo obtenido fue purificado mediante
2Benziloxi5bromo1,3diacetonitrilbenceno(3a).
descrito previamente, partiendo de 1.0 g de 10a (2.23 mmol),
rendimento).Rf:0.86(CH2Cl2).P.f.104106C.
1
HRMN(300MHz,Acetonad6)=7.69(s,2H),7.597.57(m,2H),7.477.41(m,3H),
5.06(s,2H),4.00(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, Acetonad6) = 155.3, 137.6, 133.8, 129.9, 129.9, 129.8, 129.8,
118.8,118.5,76.9,19.4.
EMAR(ESI)calculadaparaC17H13BrN2O[M+]:340.0211.Experimental:340.0205.
5Bromo2[4(trifluorometil)benciloxi]1,3diacetonitrilbenceno(3b).
descrito previamente, partiendo de 0.7 g de 10b (1.37 mmol),
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.60(s,2H),
7.57(d,J=8.1Hz,2H),4.99(s,2H),3.67(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 153.4, 139.1, 133.3, 131.7, 131.3,
130.9,130.4,127.6,126.7,126.0,125.9,125.6,122.0,118.6,116.6,75.1,18.6.
19
EMAR(ESI)calculadaparaC18H12BrF3N2O[M+]:408,0085.Experimental:408.0077.
83
Parte experimental
Captulo 1.0
5Bromo2(ciclohexilmetoxi)1,3diacetonitrilbenceno(3c).
Lareaccinsellevacabosiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo de 1.45 g de 10c (3.21 mmol)
generando 0.60 g de 3c como un aceite incoloro (54% de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.49(s,2H),4.46(s,4H),3.88(d,J
=5.7Hz,2H),1.971.70(m,6H),1.391.15(m,5H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 154.6, 134.7, 134.1, 117.0, 80.3, 38.7, 32.5, 30.9, 29.6,
26.4,26.3,25.8.
4Bromo1metoxi3,5dimetilbenceno(11).
Sobreunamezcladelcompuestocomercial7(6.0g,29.76mmol)yK3PO4
(12.64 g, 59.50 mmol) en acetona (40 mL) a temperatura ambiente se
adicion yodometano (5.56 mL, 89.0 mmol). La mezcla de reaccin se
calentareflujodurante8horasbajoatmsferadeN2.Lamezclasellev
a temperatura ambiente, se filtr y se evapor el disolvente a presin reducida
generando 6.34 g de 11 como un aceite incoloro (99% de rendimiento). Rf: 0.6
(nhexano:AcOEt,3:1).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=6.65(s,2H),3.77(s,3H),2.39(s,6H).
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=158.2,139.2,118.3,114.0,55.5,24.2.
EMAR(ESI)calculadaparaC9H11BrO[M+]:213,9993.Experimental:214.0065.
cido2Bromo5metoxiisoftalico(12).
Sobre una disolucin de 11 (3 g, 13.94 mmol) en 150 mL de t
BuOH:H2O(1:1)seadicionunafraccindeKMnO4(4.4g,27.89
mmol)ysecalentareflujodurante2horas.Entoncesselleva
temperatura ambiente para aadir una fraccin adicional de
KMnO4(4.4g,27.89mmol)ysecalentareflujodurante16horas.Lamezclasefiltr
encalienteyseelimineltBuOHavaco.Elresiduoresultanteseacidificempleando
HClconcentrado,elprecipitadoblancoresultantesefiltravacoysesecenhorno
84
Parte experimental
Captulo 1.0
(<80 C) durante 8 horas, generando 2.6 g de 12 como un slido blanco (68% de

rendimiento).Rf:0.36(AcOEt:MeOH,1:1).P.f.188190oC.
1
HRMN(300MHz,MeOD)=6.76(s,2H),3.33(s,3H).
13
CRMN(75MHz,MeOD)=168.3,158.5,116.7,55.0.
EMAR(ESI)calculadaparaC9H7O5Br[M+]:273.9477.Experimental:273.9471.
cido2Bromo5metoxiisoftalicodimetilester(13).
Sobreunadisolucina0Cde12(2g,7.27mmol)enMeOH
(35mL)seanadieronlentamente2mLdeH2SO4concentradoy
lamezclaseagitareflujodurante12horas.Acontinuacinla
disolucinsevertisobre25mLdeH2Oa0Cyseextrajotres
vecesconAcOEt.LafaseorgnicaresultanteselavsucesivamenteconH2O(15mLx
2),5%NaHCO3aq.(25mLx2),y10mLdeunadisolucinacuosasaturadadeNaCl,se
secsobreNa2SO4,sefiltryseevaporeldisolventeapresinreducida.Elresiduo
obtenido se purific mediante columna cromatogrfica empleando mezclas de
nhexano:AcOEtcomoeluyente,generando1.87gde13comoun slidoblanco(85%
derendimento).Rf:0.3(nhexano:AcOEt,5:1).P.f.8183C.
1
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=166.7,158.2,136.1,118.0,109.1,55.8,53.7.
1,3Bis(hidroximetil)5metoxibromobenceno(14).
Sobreunadisolucinde13(1.5g,4.95mmol)enTHF(30mL)a0
C,seadicionlentamenteunadisolucindeLiBH4(0.237g,10.8
mmol) en THF (100 mL) y se dej alcanzar temperatura
ambiente. Tras 8 horas agitando el crudo se hidroliz con una
disolucinacuosadeHCl2M,hastaalcanzarpH6~7.Acontinuacinsellevacabola
extraccin de la fase acuosa con AcOEt repitiendo este proceso tres veces. La fase
orgnicaresultanteselavconunadisolucinacuosasaturadadeNaCl,sesecsobre
Na2SO4,sefiltryseevaporeldisolventeapresinreducida.Elresiduoobtenidose
purific mediante columna cromatogrfica empleando mezclas de nhexano:AcOEt
85
Parte experimental
Captulo 1.0
comoeluyente,generando1.16gde13comounslidoblanco(95%derendimento).
Rf:0.17(nhexano:AcOEt,2:1).P.f.153154oC.
1
HRMN(300MHz,Acetonad6)=7.12(s,2H),4.65(d,J=4.5Hz,4H),4.45(d,J=5.3
Hz,2H),3.81(s,3H).
13
CRMN(75MHz,Acetonad6)=160.3,143.2,112.7,111.1,64.3,55.7.
2Bromo1,3bis(bromometil)5metoxibenceno(15).
Sobre una disolucin de 14 (1 g, 4.04 mmol) en 30 mL de THF
anhidro se adicion PPh3 (4.24 g, 16.16 mmol). Tras 10 minutos
agitando se enfro la disolucin a 0 C y se adicion NBS (3.6 g,
20.2mmol).Lamezclasedejalcanzartemperaturaambientey
seagitdurante8horas,entonessehidrolizconH2Oysellevacabolaextraccin
de la fase acuosa con AcOEt repitiendo este proceso tres veces. La fase orgnica
resultanteselavconunadisolucinacuosasaturadadeNaCl,sesecsobreNa2SO4,
sefiltryseevaporeldisolventeapresinreducida.Elresiduoobtenidosepurific
mediante columna cromatogrfica empleando mezclas de nhexano:AcOEt como
eluyente,generando1.28gde15comounslidoblanco(85%derendimento).Rf:0.8
(nhexane:AcOEt,3:1).P.f.114117C.
1
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=158.8,139.3,117.1,114.8,55.8,34.0.
EMAR(ESI)calculadaparaC9H9Br3O[M+]:369.8204.Experimental:369.8268.
2Bromo5metoxi1,3diacetonitrilbenceno(4).
Sobreunadisolucinde15(1g,2.68mmol)enMeCN:H2O(7:1)
(15mL)seaaditer18corona6(0.177g,0.67mmol),NaCN
(0.394 g, 8.04 mmol) y KI (0.026 g, 0.16 mmol) a temperatura
ambiente. Tras 24 horas agitando se hidroliz el crudo de
reaccinconH2OysellevacabolaextraccindelafaseacuosaconAcOEtrepitiendo
esteprocesotresveces.Lafaseorgnicaresultanteselavconunadisolucinacuosa
saturadadeNaCl,sesecsobreNa2SO4,sefiltryseevaporeldisolventeapresin
reducida. El residuo obtenido se purific mediante columna cromatogrfica
86
Parte experimental
Captulo 1.0
empleandomezclasdenhexano:AcOEtcomoeluyente,generando0.483gde4como
unslidoblanco(68%derendimento).Rf:0.43(nhexano:AcOEt,3:1).P.f.102104C.
1
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=159.7,131.5,119.7,116.1,111.3,56.0,25.0.
2,6Diformil4bromofenol(17a).
SobreTFA(53mL)enagitacinseadicionhexametilentetramina
(16.2 g, 115.6 mmol). A continuacin se aadi pbromophenol
comercial(6)(5g,28.9mmol)yseagita120Cbajoatmsfera
deargndurante48horas.Transcurridoestetiempo,severtiHCl
4 N (300 mL) sobre la mezcla de reaccin. Tras 2 horas agitando, el precipitado
resultantesefiltravaco,sedisolvienAcOEt,lafaseorgnicasesecsobreNa2SO4,
sefiltryseevaporeldisolventeapresinreducida.LacristalizacinenMeOH:H2O
gener 3.97 g de 17a como un slido amarillo (59% de rendimiento). Rf: 0.5
1
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=191.2,162.4,139.9,124.7,112.3.
EMAR(ESI)calculadaparaC8H5BrO3[M+]:227.9422.Experimental:227.9655.
Bencilacindelosfenoles25y26.
A una disolucin del correspondiente benzaldehdo de partida 17 (1 equiv.) en DMF

(0.9M)seleadicionK3PO4 (2equiv.)yseagitatemperaturaambientedurante10
minutos.Acontinuacinseaadibromurodebencilo(1.2equiv.)ysedejagitandoa
temperatura ambiente. Tras 8 horas la mezcla de reaccin se hidroliz con H2O y se
llev a cabo la extraccin de la fase acuosa con Et2O repitiendo este proceso tres
veces.LafaseorgnicaresultanteselavconunadisolucinacuosasaturadadeNaCl,
87
Parte experimental
Captulo 1.0
sesecsobreNa2SO4,sefiltryseevaporeldisolventeapresinreducida.Elresiduo
nhexano:AcOEtcomoeluyente.
2(Benciloxi)5bromoisoftalaldehdo(18a).
descrito previamente partiendo de 3 g de 17a (13.1 mmol)
rendimento).Rf:0.50(nhexano:AcOEt,5:1).P.f.8284oC.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=10.15(s,2H),8.17(s,2H),7.417.29(m,5H),5.17(s,2H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 187.2, 162.2, 137.5, 134.0, 132.2, 129.8, 129.2, 129.2,
118.8,82.2.
2(Benciloxi)5bromobenzaldehdo(18b).
La reaccin se llev a cabo siguiendo el procedimiento general descrito
previamente partiendo de 1 g del benzaldehdo comercial 17b (4.97
mmol) generando 1.18 g de 18b como un slido blanco (82% de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=10.45(s,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,2.6
Hz,1H),7.477.31(m,5H),6.976.90(m,1H),5.15(s,2H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 187.4, 158.7, 138.3, 137.1, 134.3, 128.3, 128.2, 126.0,
118.7,114.0,71.4.
EMAR(ESI)calculadaparaNaC14H11BrO2[M+Na]+:312.9840.Experimental:312.9835.
Obtencindeloscompuestosvinlicos19.
Br
Br
H
R
OBn O
18a: R= CHO
18b: R= H
88
R
OBn
19a: R= vinil
19b: R= H
Parte experimental
Captulo 1.0
SobreunasuspensiondeMePh3PBryNaHenTHFanhidro(0.15M)a0Cseadicion
lentamente el correspondiente compuesto 18 (1 equiv.). Tras 8 horas agitando la
disolucinsefiltr,selavconH2Oysellevacabolaextraccindelafaseacuosacon
AcOEtrepitiendoesteprocesotresveces.Lafaseorgnicaresultanteselavconuna
disolucin acuosa saturada de NaCl, se sec sobre Na2SO4, se filtr y se evapor el
disolvente a presin reducida. El residuo obtenido se purific mediante columna
cromatogrficaempleandomezclasdenhexano:AcOEtcomoeluyente.
2(Benciloxi)5bromo1,3dietenilbenceno(19a).
previo,partiendode0.5gde18a(1.56mmol),MePh3PBr(1.7g,4.7
mmol),yNaH(0.298g,12.48mmol),generando0.207gde19acomo
un aceite incoloro (42% de rendimento). Rf: 0.85 (nhexano:AcOEt,
3:1).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.59(s,2H),7.527.33(m,5H),6.99(dd,J=17.7,11.0Hz,
2H),5.77(dd,J=17.7,1.0Hz,2H),5.36(dd,J=11.0,1.0Hz,2H),4.80(s,2H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 152.9, 136.8, 133.8, 130.5, 128.7, 128.6, 128.4, 128.0,
117.9,116.7,76.3.
EMAR(ESI)calculadaparaC17H16BrO[M+H]+:315.0385.Experimental:315.0376.
1(Benciloxi)4bromo2etenilbenceno(19b).
La reaccin se llev a cabo siguiendo el procedimiento general descrito
previamente,partiendode0.5gde18b(1.72mmol),MePh3PBr(0.922g,
2.58mmol),yNaH(0.165g,6.88mmol),generando0.387gde19bcomo
unaceiteincoloro(78%derendimento).Rf:0.8(nhexano:AcOEt,3:1).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.71(d,J=2.5Hz,1H),7.547.32(m,6H),7.15(dd,J=
17.8,11.2Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),5.84(dd,J=17.7,1.2Hz,1H),5.39(dd,J=
11.1,1.2Hz,1H),5.10(s,2H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 154.9, 136.6, 131.3, 130.5, 129.2, 128.6, 128.1, 127.3,
115.8,114.2,113.5,70.5.
EMAR(ESI)calculadaparaC15H14BrO[M+H]+:289.0228.Experimental:289.0221.
89
Parte experimental
Captulo 1.0
Preparacindelssteresbornicos5.
Una suspension de 3 (1 equiv.), bis(pinacolato)diboro (1.1 equiv.), AcOK (3 equiv.),

PdCl2(dppf)(10%mol)en1,2dimetoxietano(DME)(0.15M)secalentporirradiacin
de microondas a 120 C durante 20 minutos. La mezcla se enfri a temperatura
ambiente,sefiltratravsdeCeliteyseevaporeldisolventeapresinreducida.La
purificacindelproductoserealizmediantecromatografaencolumnaflashdeslica
gelempleandounamezcladenhexano:AcOEtcomoeluyente.
2(Benciloxi)5(4,4,5,5tetrametil1,3,2dioxaborolan2il)1,3diacetonitrilbenceno
(5a)
Lareaccinsellevacabosiguiendoelprocedimientogeneral
descritopreviamente,partiendode0.250gde3a(0.64mmol),
rendimento). Rf: 0.53 (nhexano:CH2Cl2:AcOEt, 10:10:1). P.f.
110114C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.80(s,2H),7.40(m,5H),5.14(s,2H),3.92(s,4H),1.83
(s,12H).
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=156.9,137.0,135.6,129.1,128.2,124.4,117.7,84.5,25.1,
18.8.
EMAR(ESI)calculadaparaC23H26BN2O3[M+H]+:389.1958.Experimental:389.0764.
90
Parte experimental
Captulo 1.0
5[4,4,5,5Tetrametil1,3,2dioxaborolan2il]2[4(trifluorometil)benciloxi]1,3
diacetonitrilbenceno(5b).
descrito previamente partiendo de 0.284 g de 3b (0.62 mmol),
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.86(s,2H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),
7.60(d,J=8.1Hz,2H),5.04(s,2H),3.68(s,4H),1.35(s,12H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 156.7, 139.5, 137.2, 131.1, 130.6,
127.6,125.8,125.8,124.2,117.4,84.4,75.0,24.8,18.6.
19
HRMS(ESI)calculadaparaC24H28BF3N3O3[M+NH4]+:474,2176.Experimental:474.2170.
[2(Ciclohexilmetoxi)5(4,4,5,5tetrametil1,3,2dioxaborolan2il)1,3
diacetonitrilbenceno(5c).
La reaccinse llev a cabo siguiendo el procedimiento general
descrito previamente partiendo de 1 g de 3c (2.89 mmol)
generando 0.740 g de 5c como un slido blanco (65% de
rendimento).SeparacinmedianteCCFcondujoamezclaconel
sustratodepartida.
Rf:0.58(nhexano:AcOEt,2:1).P.f.106108C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.78(s,2H),3.68(s,4H),3.55(d,J
=5.8Hz,2H),1.981.56(m,6H),1.321.04(m,16H).
EMAR(ESI)calculadaparaC23H35BN3O3[M+NH4]+:412.2771.Experimental:412.2765.
91
Parte experimental
Captulo 1.0
Una suspension de 19 (1 equiv.), bis(pinacolato)diboro (1.1 equiv.), AcOK (3 equiv.),

PdCl2(dppf)(10%mol)en1,4dioxano(0.2M)secalentporirradiacindemicroondas
a120Cdurante20minutos.Lamezclaseenfriatemperaturaambiente,sefiltra
travs de Celite y se evapor el disolvente a presin reducida. La purificacin del
productoserealizmediantecromatografaencolumnaflashdeslicagelempleando
unamezcladenhexano:AcOEtcomoeluyente.
2[4(Benciloxi)3,5dietenilfenil]4,4,5,5tetrametil1,3,2dioxaborolano(5d).
descrito previamente, partiendo de 0.300 g de 19a (0.95 mmol)
generando 0.137 g de 5d como un aceite incoloro (40% de
rendimento).
Rf:0.5(nhexano:AcOEt,3:1).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.96(s,2H),7.537.32(m,5H),7.07(dd,
J=17.8,11.1Hz,2H),5.89(dd,J=17.8,1.4Hz,2H),5.33(dd,J=11.1,1.3Hz,2H),4.85
(s,2H),1.39(s,12H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 156.5, 137.1, 132.8, 131.5, 131.2, 128.6, 128.2, 128.0,
115.8,84.0,75.9,25.0.
EMAR(ESI)calculadaparaC23H28BO3[M+H]+:363.2053.Experimental:363.2126.
2[4(Benciloxi)3vinilfenil]4,4,5,5tetrametil1,3,2dioxaborolano(5e).
Lareaccinsellevacabosiguiendoelprocedimientogeneraldescrito
previamente,partiendode0.3gde19b(1.04mmol)generando0.192g
de5ecomounaceiteincoloro(55%derendimento).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=8.03(d,J=1.6Hz,1H),7.75(dd,J=8.2,
1.7Hz,1H),7.537.32(m,5H),7.17(dd,J=17.8,11.2Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),
5.91(dd,J=17.8,1.6Hz,1H),5.32(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),5.16(s,2H),1.39(s,11H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 158.4, 136.9, 136.0, 133.5, 131.5, 128.6, 128.0, 127.4,
126.5,114.9,111.5,83.7,70.0,24.9.
EMAR(ESI)calculadaparaC21H26BO3[M+H]+:337.1897.Experimental:337.1970.
92
Parte experimental
Captulo 1.0
Obtencindelosbifenilos20.
Unasuspensindelcorrespondientebromurodearilo(1quiv.),5a(1.2equiv.),AcOK
(3equiv.),PdCl2(dppf)(6%mol)enDME(0.15M)secalenta120Cporirradiacinde
microondas.Tras12horasladisolucinsefiltratravsdeCelite,selavconH2Oy
sellevacabolaextraccindelafaseacuosaconAcOEtrepitiendoesteprocesotres
veces.LafaseorgnicaresultanteselavconunadisolucinacuosasaturadadeNaCl,
sesecsobreNa2SO4,sefiltryseevaporeldisolventeapresinreducida.Elresiduo
nhexano:AcOEtcomoeluyente.
4Benciloxi4metoxibifenil2,3,5,6tetraacetonitrilo(20a).
La reaccin se llev a cabo siguiendo el procedimiento
general descrito previamente, partiendo de 45 mg de 4
(0.17 mmol), calentando 2 horas por irradiacin de
microondas, generando 0.32 g de 20a como un aceite
incoloro(42%derendimento).Rf:0.45(nhexano:AcOEt,
2:1).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.427.38(m,2H),7.27(s,2H),7.05(s,2H),5.00(s,2H),
3.89(s,3H),3.69(s,4H),3.39(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 160.1, 154.5, 135.3, 134.1, 131.3, 131.1, 131.0, 129.3,
129.1,128.3,126.6,117.2,117.2,114.5,76.6,75.1,55.8,24.9,22.9,18.9.
EMAR(ESI)calculadaparaC28H22N4O2[M+]:446.1743.Experimental:446.1746.
4,4bis(Benciloxi)bifenil3,3,5,5tetracetonitrilo(20b).
general descrito previamente, partiendo de 41 mg de 3a
(0.12 mmol) generando 0.27 g de 20b como un slido
amarillo (44% de rendimento). Rf: 0.37 (nhexano:AcOEt,
2:1).P.f.145147C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.437.35(m,10H),7.17(s,4H),5.11(s,4H),3.82(s,8H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) =158.5, 135.7, 132.4, 128.7, 128.4, 127.5, 116.4, 115.0,
70.6,25.6.
93
Parte experimental
Captulo 1.0
4,4bis(Metoxi)bifenil2,2,6,6tetracetonitrilo(20c).
Unasuspensinde4(0.450g,1.31mmol),K3PO4(0.834
g,3.93mmol),PdCl2(dppf)(3%mol.32mg,0.04mmol),
en DME (6 mL) se calent a 125 C por irradiacin de
microondas. Tras 1 hora la disolucin se filtr a travs
de Celite, se lav con H2O y se llev a cabo la
como eluyente, generando 0.162 g de 20c como un aceite marrn (84% de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=6.856.82(m,4H),3.82(s,6H),3.72(s,8H).
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=160.8,132.5,119.7,117.5,113.5,55.6,23.6.
EMAR(ESI)calculadaparaC22H18N4O2[M+]:370,1430.Experimental:370.1437.
Hidrogenlisisdelosteresbenclicos20paragenerarlosalcoholes21.
Elcorrespondientederivadobenclico20(1equiv.)sedisolvienAcOEt(0.03M)yse
adicionPd/Cal10%.Ladisolucinseagitatemperaturaambientebajoatmsfera
deH2 (1atm.).Tras20minutoslamezclasefiltr,selavconAcOEtyseevaporel
disolventeavacoparagenerarelproductodeseado.
2,2',2'',2'''(4'Hidroxi4metoxibifenil2,3',5',6tetrail)tetraacetonitrilo(21a).
generaldescritopreviamentepartiendode40mgde20a
(0.09mmol)yPd/Cal10%(0.25equiv.),generando32mg
de 21a como un slido amarillo (99% rendimiento). Rf:
0.28(nhexano:AcOEt,1:1).P.f.184187C.
94
Parte experimental
Captulo 1.0
HRMN(300MHz,acetonad6)=7.65(s,1H),7.28(s,2H),7.17(s,2H),3.97(s,4H),
3.91(s,3H),3.63(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, acetonad6) = 160.6, 153.2, 133.2, 131.9, 128.6, 121.6, 118.3,
114.7,56.0,22.8,19.3.
EMAR(ESI)calculadaparaC17H21BN2O3[M+]:356.1273.Experimental:356.1287.
2,2',2'',2'''(4,4'Dihidroxibifenil3,3',5,5'tetrail)tetraacetonitrilo(21b).
generaldescritopreviamente,partiendode30mgde20b
(0.057 mmol) y Pd/C al 10% (0.5 equiv.), generando 19.6
mgde21bcomounslidoamarillo(99%rendimiento).Rf:
1
HRMN(300MHz,acetonad6)=7.63(s,4H),4.00(s,8H).
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=152.6,133.8,128.5,121.4,118.7,19.3.
EMAR(ESI)calculadaparaC20H14N4O2[M+NH4]+:360.1117.Experimental:360.1624.
Preparacindelosbifenilos22.
Unasuspensindelbromurodearilo4(1equiv.),elcorrespondienteesterbornico5
(1.1 equiv.), K3PO4 (3 equiv.) y PdCl2(dppf) (10% mol) en una mezclaMeCn:H2O (7:3)
(0.15 M) se calent a 120 C por irradiacin de microondas. Tras 30 minutos la
disolucinsefiltratravsdeCelite,selavconH2Oysellevacabolaextraccin
de la fase acuosa con AcOEt repitiendo este proceso tres veces. La fase orgnica
resultanteselavconunadisolucinacuosasaturadadeNaCl,sesecsobreNa2SO4,
95
Parte experimental
Captulo 1.0
sefiltryseevaporeldisolventeapresinreducida.Elresiduoobtenidosepurific
eluyente.
4Hidroxyi4metoxibifenil2,6diacetonitrilo(22a).
general descrito previamente partiendo de 0.365 g del
sterbornicocomercial5g(1.66mmol)generando0.325
gde22acomounslidoblanco(78%derendimento).Rf:
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.036.8(m,6H),6.35(s,1H),3.75(s,3H),3.45(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.4, 156.4, 133.3, 131.2, 130.7, 127.9, 117.8, 116.5,
114.2,55.7,22.7.
EMAR(ESI)CalculadaparaC17H18N3O2[M+NH4]+:296.1399.Experimental:296.1455.
3,5Dimetil4hidroxi4metoxibifenil2,6diacetonitrilo(22b).
general descrito previamente, partiendo de 0.411 g del
sterbornicocomercial5f(1.66mmol)generando0.326
gde22bcomounslidoblanco(71%derendimento).Rf:
0.50(nhexano:EtOAc,2:1).P.f.179183C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.04(s,2H),6.74(s,2H),4.91(s,1H),3.88(s,3H),3.41(s,
4H),2.27(s,6H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.5, 152.5, 133.5, 131.3, 129.4, 128.2, 124.4, 118.0,
113.9,55.7,22.7,16.1.
4Hidroxi3,4dimetoxibifenil2,6diacetonitrilo(22c).
general descrito previamente, partiendo de 0.415 g del
sterbornicocomercial5h(1.66mmol)generando0.370
96
Parte experimental
Captulo 1.0
gde22ccomounslidoblanco(80%derendimento).Rf:0.4(nhexano:AcOEt,2:1).P.f.
190195C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.116.98(m,2H),6.96(s,1H),6.706.55(m,2H),5.75(s,
1H),3.853.75(m,6H),3.45(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.5, 147.1 145.8, 133.4, 131.3, 128.1, 122.1, 117.9,
115.3,114.1,111.9,56.1,55.6,22.6.
EMAR(ESI)calculadaparaC18H20N3O3[M+NH4]+:326.1505.Experimental:326.1561
2,2[4(Benciloxi)4metoxi3vinilbifenil2,6diil]diacetonitrilo(22d).
NC

MeO
OBn
NC
sterbornico5e(1.75mmol)generando0.263gde22d
como un aceite incoloro (38% de rendimento). Rf: 0.2
(nhexano:EtOAc,3:1).
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.527.32(m,5H),7.29(d,J=2.1Hz,1H),7.206.99(m,
5H),5.79(dd,J=17.8,1.3Hz,1H),5.32(dd,J=11.2,1.2Hz,1H),5.17(s,2H),3.90(s,
3H),3.42(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.6, 155.9, 136.7, 133.0, 131.4, 130.9, 129.7, 128.8,
128.7,128.2,128.1,127.4,117.8,115.9,114.0,113.2,70.5,55.7,22.7.
EMAR(ESI)calculadaparaC26H22N2NaO2[M+Na]+:417.1579.Experimental:417.1573.
2,2[4(Benciloxii)4metoxi3,5divinilbifenil2,6diil]diacetonitrilo(22e).
sterbornico5d(1.68mmol)generando0.193gde22e
como un aceite incoloro (27% de rendimento). Rf: 0.3
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.577.37(m,5H),7.28(d,J=2.6Hz,2H),7.187.04(m,
4H),5.81(dd,J=17.7,0.8Hz,2H),5.39(dd,J=11.2,0.7Hz,2H),4.94(s,2H),3.93(s,
3H),3.47(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.7, 153.8, 136.8, 133.0, 132.9, 132.6, 131.1, 130.9,
128.6,128.3,127.9,126.7,117.7,116.8,114.1,76.2,55.7,22.8.
97
Parte experimental
Captulo 1.0
Obtencindelosfenoles23porhidrogenlisis.
Una mezcla del correspondiente compuesto benclico 22 (1 equiv.) y Pd(OH)2 al 20%

(0.5equiv.)enEtOH(0.1M)atemperaturaambienteseagitbajoatmsferadeH2(10
atm.).Tras20horaslamezclasefiltr,selavconAcOEtyeldisolventeseevapora
presinreducidaparagenerarelproductodeseado.
2,2(3Etil4hidroxi4metoxibifenil2,6diil)diacetonitrilo(23a).
general descrito previamente partiendo de 0.350 g de
22d (0.89 mmol) generando 0.253 g de 23a como un
slido
blanco
(93%
rendimiento).
Rf:
0.1
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.04(s,2H),6.90(s,1H),6.85(s,2H),6.085.33(m,1H),
3.88(s,3H),3.42(s,4H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),1.23(t,J=7.5Hz,3H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.4, 154.0, 133.7, 131.6, 131.3, 130.1, 128.4, 127.9,
118.0,116.0,114.1,55.7,23.0,22.8,13.9.
2,2(3,5Dietil4hidroxi4metoxybifenil2,6diil)diacetonitrilo(23b).
generaldescritopreviamente,partiendode0.170gde22e
(0.40 mmol) generando 0.127 g de 23b como un slido
blanco (95% rendimiento). Rf: 0.2 (nhexano:AcOEt, 2:1).
P.f.179181C.
98
Parte experimental
Captulo 1.0
4H),3.41(q,4H),2.23(t,J=7.5Hz,6H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.3, 151.5, 133.9, 131.2, 130.6, 128.2, 127.4, 118.0,
113.9,55.7,23.1,22.7,13.9.
Procedimiento para la formacin de los triflatos 24.
Sobreunadisolucina0Cdelcorrespondientefenol2223(1equiv)ypiridina(2.5
equiv) en CH2Cl2 anhidro (0.2 M) se adicion lentamente anhdrido
trifluorometanosulfnico(1.2equiv).Trascompletarlaadicinlamezclasecalenta
temperatureambiente.Tras90minutosagitando,sediluyconEt2O,sehidrolizcon
una disolucin acuosa de HCl al 10%, se lav con NaHCO3 y se llev a cabo la
comoeluyente.
2,6Bis(cianometil)4metoxibifenil4iltrifluorometanosulfonato(24a).
14d (1.1 mmol) generando 0.330 g de 15a como un
aceite incoloro (73% de rendimiento). Rf: 0.62
(nhexano:EtOAc,2:1).
99
Parte experimental
Captulo 1.0
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.687.60(m,2H),7.557.4(m,2H),4.10(s,2H),3.52(s,
4H).
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=160.3,144.7,137.2,131.8,122.8,117.4,114.6,55.9,22.9.
19
FRMN(282MHz,CDCl3):=72.8.
EMAR(ESI)calculadaparaC18H13N2O4F3S[M+]:410.0548.Experimental:410.0553.
2,6Bis(cianometil)4metoxi3,5dimetilbifenil4iltrifluorometanosulfonato(24b).
Lareaccinsellevacabosiguiendoelprocedimiento
general descrito previamente, partiendo de 0.3 g de
22b (0.98 mmol) generando 0.370 g de 24b como un
1
6H).
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=93.7,91.1,89.0,88.4,88.0,87.9,85.2,84.6,72.9,66.3,
65.2.
19
EMAR(ESI)calculadaparaC20H17F3N2O4S[M+]:438.0861.Experimental:438.0873.
2,6Bis(cianometil)3,4dimetoxibifenil4iltrifluorometanosulfonato(24c).
general descrito previamente partiendo de 0.3 g de 22a
(0.97 mmol) generando 0.393 g de 24c como un aceite
incoloro (93% de rendimiento). Rf: 0.7 (nhexano:AcOEt,
2:1).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.36(d,J=8.9,2H),7.09(s,2H),6.92(s,2H),6.826.27
(m,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),3.38(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 160.1, 152.1, 138.7, 137.9, 131.8, 130.9, 123.6, 121.7,
117.5,114.6,114.5,56.5,55.7,22.6.
19
FRMN(282MHz,CDCl3):=73.7.
EMAR(ESI)calculadaparaC19H15F3N2O5S[M+]:440.0654.Experimental:440.0702.
100
Parte experimental
Captulo 1.0
2,6Bis(cianometil)3etil4metoxibifenil4iltrifluorometanosulfonato(24d).
23a (0.84 mmol) generando 0.305 g de 24d como un
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=2.1Hz,1H),7.10(dd,J
=8.4,2.3Hz,1H),7.07(s,2H),3.90(s,3H),3.36(s,4H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),1.29(t,
J=7.6Hz,3H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 160.1, 147.9, 138.4, 137.0, 131.8, 131.7, 131.0, 128.7,
122.6,120.8,117.4,116.6,114.5,55.8,23.2,22.8,13.9.
19
EMAR(ESI)calculadaparaC20H21F3N3O4S[M+NH4]+:456.1200.Experimental:456.1199.
2,6Bis(cianometil)3,5dietil4metoxibifenil4iltrifluorometanosulfonato(24e).
23b (0.43 mmol) generando 0.122 g de 24e como un
aceiteincoloro(61%derendimiento).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.06(s,2H),7.02(s,2H),3.89(s,3H),3.37(s,4H),2.83
(q,J=7.5Hz,4H),1.27(t,J=7.5Hz,6H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 160.0, 145.6, 139.0, 137.0, 132.1, 130.9, 130.9, 129.1,
120.8,117.5,116.6,114.4,55.7,23.5,22.8,13.9.
19
EMAR(ESI)calculadaparaC22H25F3N3O4S[M+NH4]+:484.1518.Experimental:484.1512.
101
Parte experimental
Captulo 1.0
Procedimientogeneralparalaobtencindelosterfenilos25.
Una suspensin del correspondiente ster bornico 5 (1.2 equiv.), el triflato 24 (1

quiv.),K3PO4(3equiv.)yPdCl2(dppf)(10%mol)enunamezclaMeCN:H2O(7:3)(0.15
M)secalenta120Cporirradiacindemicroondas.Tras30minutosladisolucinse
filtr a travs de Celite, se lav con H2O y se llev a cabo la extraccin de la fase
acuosa con AcOEt repitiendo este proceso tres veces. La fase orgnica resultante se
lavconunadisolucinacuosasaturadadeNaCl,sesecsobreNa2SO4,sefiltryse
evaporeldisolventeapresinreducida.Elresiduoobtenidofuepurificadomediante
2,2',2'',2'''[4''(Benciloxi)4metoxi(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraacetonitrilo(25a).
La reaccin se llev a cabo siguiendo el
procedimiento general descrito previamente
partiendo de del ster bornico 5a y el triflato
24a, generando 25a como un slido amarillo
(38%
de
rendimiento).
Rf:
0.17
(nhexano:CH2Cl2:AcOEt,10:10:1).P.f.184186C.
1
H RMN (300 MHz, MeOD) = 7.747.67 (m, 4H), 7.467.41 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.4,
2H),7.10(s,2H),4.99(s,2H),3.92(s,3H),3.73(s,4H),3.44(s,4H).
102
Parte experimental
Captulo 1.0
13
CRMN(75MHz,MeOD)=159.8,153.9,139.3,137.9,136.2,135.4,132.5, 132.5,
130.9,130.1,129.1,129.1,128.7,128.2,128.2,125.5,117.5,117.4,114.2,76.6,55.6,
22.7,18.9.
2,2',2'',2'''[4''(Benciloxi)4metoxi3',5'dimetil(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraacetonitrilo(25b).
procedimiento general descrito previamente,
24b, generando 25b como un slido blanco
(20%derendimiento).Rf:0.26(nhexano:AcOEt,
2:1).P.f.182185C.
1
5.00(s,2H),3.90(s,3H),3.74(s,4H),3.49(s,4H),2.08(s,6H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.6, 153.1, 139.8, 138.0, 137.4, 136.1, 135.6, 133.1,
130.9, 130.6, 129.1, 129.1, 128.4, 128.1, 125.3, 117.8, 117.6, 113.9, 76.4, 55.7, 22.8,
21.0,18.9.
2,2',2'',2'''[4''(Benciloxi)3'etil4metoxi(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraacetonitrilo(25c).
Lareaccinsellevacabosiguiendoelprocedimientogeneraldescritopreviamente,
24d,generando25ccomounslidoblanco(32%
de rendimiento). Rf: 0.38 (nhexano:AcOEt, 2:1).
P.f.170172C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.48 (s,2H),7.44
(d,J=1.6Hz,5H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.14(d,J=1.6Hz,1H),7.10(s,2H),7.04(dd,
J=7.7,1.8Hz,1H),4.99(s,2H),3.90(s,3H),3.74(s,4H),3.46(s,4H),2.63(q,J=7.5
Hz,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
103
Parte experimental
Captulo 1.0
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.6, 153.3, 143.0, 139.6, 138.7, 136.4, 135.6, 133.0,
131.0,130.9,130.6,129.8,129.1,129.0,128.1,126.7,124.8,117.7,117.6,114.0,76.4,
55.7,26.2,22.7,18.9,15.5.
EMAR(EI)calculadaparaC36H34N5O2[M+NH4]+:568.2713.Experimental:568.2707.
2,2',2'',2'''[4''(Benciloxi)3',5'dietil4metoxi(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraacetonitrilo(25d).
24e, generando 25d como un slido blanco
(22%derendimento).Rf:0.40(nhexano:AcOEt,
2:1).P.f.169171C.
1
5.01(s,2H),3.91(s,3H),3.73(s,4H),3.48(s,4H),2.35(q,J=7.5Hz,4H),1.07(t,J=7.5
Hz,6H)
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.7, 153.1, 143.6, 138.8, 137.6, 136.6, 135.6, 133.6,
131.0, 131.0, 129.2, 129.1, 128.2, 126.7, 125.0, 117.9, 117.5, 114.1, 76.4, 55.8, 27.0,
24.9,22.9,19.0,15.5
EMAR(ESI)calculadaparaC38H34KN4O2[M+K]+:617.2319.Experimental:617.2313.
2,2',2'',2'''[4''(Benciloxi)3',4dimetoxi(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraacetonitrilo(25e).
24c generando 25e como un slido amarillo
(30%
de
rendimiento).
Rf:
0.2
(nhexano/CH2Cl2/AcOEt,10:10:1).P.f.194196C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.65(2,2H),7.497.40(m,6H),7.08(s,2H),6.856.75(m,
2H),4.85(s,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.71(s,4H),3.49(s,4H).
104
Parte experimental
Captulo 1.0
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.8, 153.9, 139.3, 137.9, 136.2, 135.4, 132.5,132.5,
130.9,130.1,129.1,129.1,128.7,128.2,128.2,125.5,117.5,117.4,114.2,55.7,55.6,
22.7,18.9.
EMAR(ESI)calculadaparaC35H28N4O3:552.2161[M+].Experimental:552.2184.
2,2',2'',2'''[3',4Dimetoxi4''{[4(trifluorometil)bencil]ox}(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraacetonitrilo(25f).
La reaccin se llev a cabo
siguiendo el procedimiento general
descrito previamente partiendo de
del ster bornico 5b y el triflato
24c,generando25fcomounslido
blanco(22%derendimiento).Rf:0.24(nhexano:AcOEt,2:1).P.f.190193C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.68(s,2H),7.68(dd,J=30.5,8.1Hz,4H),7.41(d,J=8.1
Hz,1H),7.09(s,2H),6.896.80(m,2H),5.07(s,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.79(s,
4H),3.48(s,4H).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.9, 157.1, 153.5, 139.8, 138.0, 135.8, 133.0, 131.7,
131.6,131.0,128.5,127.7,126.1,124.5,122.2,121.8,117.8,117.5,114.4,112.6,75.2,
56.0,55.8,22.8,19.1.
19
EMAR(ESI)calculadaparaC36H27F3N4O3[M+]:620.2035.Experimental:620.2044.
2,2,2,2[4(ciclohexilmetoxi)3,4dimetoxi(1,1:4,1terfenil)2,3,5,6
tetrail]tetraacetonitrilo(25g).
procedimiento
general
descrito
previamente partiendo de del ster

bornico 5c y el triflato 24c, generando
25g como un slido blanco (20% de
rendimiento).Rf:0.31(nhexano:AcOEt,3:1).P.f.201202C.
105
Parte experimental
Captulo 1.0
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.64(s,2H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.09(s,2H),6.85
6.78(m,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.82(s,4H),3.67(d,J=5.9Hz,2H),3.48(s,4H),
1.961.72(m,6H),1.431.11(m,5H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) = 159.9, 157.1, 153.8, 137.8, 135.0, 133.0, 131.7, 131.1,
131.0,128.8,124.3,121.7,117.8,117.7,114.3,112.5,79.8,55.9,55.8,38.8,29.8,26.4,
25.8,22.8,18.7.
EMAR(ESI)calculadaparaC35H34N4O3[M+]:558.2631Experimental:558.2667.
Procedimientogeneralparalareduccindelosgruposnitrilo.
Sobreunadisolucindelnitrilocorrespondiente(1equiv.)enTHFanhidro(0.05M)se
adicion complejo de BH3:THF 1 M (12 equiv.) y la mezcla se calent a reflujo bajo
atmosferadeN2.Tras5dasagitandoseaadiHCl4Mendioxano(16equiv.)yse
agit durante 2 horas a reflujo. A continuacin se hidroliz el crudo de reaccin con
H2OyselavrepetidasvecesconCH2Cl2.Lafaseacuosasellevasequedadapresin
reducida, el slido recuperado se disolvi en MeOH y se precipit el clorhidrato
empleandoEt2O.
2,2',2'',2'''[4''(Benciloxi)4metoxi(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6tetrail]tetraetanamina
clorhidrato(2a).
partiendodelnitrilo25a,generando2acomo
un slido blanco (rendimiento del 30%). Rf: 0
(MeOH).P.f.>300C.
1
H RMN (300, D2O+MeOD) = 7.827.79 (m,
2H),7.577.54(m,7H),7.387.35(m,2H),6.97(s,2H),3.89(s,3H),3.353.33(m,4H),
3.153.08(m,4H),2.992.95(m,4H),2.812.75(m,4H).
13
C RMN (75 MHz, D2O+MeOD) = 159.9, 155.6, 142.1, 139.6, 137.1, 136.7, 135.2,
134.3,131.4,129.5,128.9,128.3,128.2,125.6,111.2,73.9,56.0,42.0,34.9,30.5.
EMAR(ESI)calculadaparaC34H43N4O2[M+H]+:539.3386.Experimental:539.3358.
106
Parte experimental
Captulo 1.0
2,2',2'',2'''[4''(Benciloxi)4metoxi3',5'dimetil(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraetanaminaclorhidrato(2b).
partiendodelnitrilo25bgenerando2bcomo
unslidoblanco(rendimientodel32%).Rf:0
(MeOH).P.f.>300C.
1
HRMN(300MHz,CDCl3)=7.607.32(m,
5H),7.02(s,2H),6.93(s,2H),6.83(s,2H),4.99(s,2H),3.84(s,3H),3.082.92(m,8H),
2.842.82(m,4H),2.712.62(m,4H),2.09(s,6H).
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=180.4,160.4,155.9,141.4,139.4,139.3,138.7,137.5,
135.7, 133.7, 131.3, 130.1, 129.6, 129.3, 129.1, 129.1, 114.4, 77.0, 62.4, 55.8, 42.6,
42.4,35.7,32.6,24.3,21.2.
2,2',2'',2'''[4''(Benciloxi)3'etil4metoxi(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraeanaminaclorhidrato(2c).
partiendodelnitrilo25cgenerando2ccomoun
slido blanco (rendimiento del 43%). Rf: 0
(MeOH).P.f.282286C.
1
H RMN (300 MHz, D2O) = 7.627.50 (m, 5H),
7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.28(s,1H),7.227.14(m,1H),7.05(s,2H),5.02(s,
2H),3.95(s,3H),3.373.25(m,J=7.3Hz,4H),3.213.01(m,J=16.2,8.7Hz,8H),2.93
2.79(m,4H),2.72(q,J=15.0,7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H).
13
C RMN (75 MHz, D2O) = 158.5, 153.9, 142.7, 139.6, 138.5, 137.8, 137.0, 136.0,
134.9, 130.8, 130.6, 130.4, 129.3, 129.2, 129.1, 127.3, 114.3, 76.6, 61.6, 55.7, 40.0,
39.8,39.6,31.4,28.2,28.0,25.9,15.3.
107
Parte experimental
Captulo 1.0
2,2',2'',2'''[4''(benciloxi)3',5'dietil4metoxi(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraetanaminaclorhidrato(2d).
partiendodelnitrilo25dgenerando2dcomoun
(MeOH).P.f.287291C.
1
H RMN (300 MHz, D2O) = 7.627.50 (m, 5H),
7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.28(s,1H),7.227.14(m,1H),7.05(s,2H),5.02(s,
2H),3.95(s,3H),3.373.25(m,J=7.3Hz,4H),3.213.01(m,J=16.2,8.7Hz,8H),2.93
2.79(m,4H),2.72(q,J=15.0,7.5Hz,4H),1.14(t,J=7.5Hz,6H).
13
C RMN (75 MHz, D2O) = 158.5, 153.9, 142.7, 139.6, 138.5, 137.8, 137.0, 136.0,
134.9, 130.8, 130.6, 130.4, 129.3, 129.2, 129.1, 127.3, 114.3, 76.6, 61.6, 55.7, 40.0,
39.8,39.6,31.4,28.2,28.0,25.9,15.3.
2,2',2'',2'''[4''(benciloxi)3',4dimetoxi(1,1':4',1''terfenyl)2,3'',5'',6
tetrail]tetraetanaminaclorhidrato(2e).
partiendodelnitrilo25egenerando2ecomoun
(MeOH).P.f.>300C.
1
H RMN (300 MHz, MeOD) = 7.557.34 (m,
8H),6.936.82(m,4H),4.92(s,2H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),3.263.15(m,4H),3.11
3.08(m,4H),3.012.92(m,4H),2.812.72(m,4H).
13
CRMN(75MHz,CDCl3)=161.8,160.6,155.9,142.9,142.6,137.1,134.8,133.0,
129.5, 128.6, 128.3, 128.2, 127.9, 124.0, 123.0, 112.6, 111.4, 73.9, 56.8, 56.0, 42.0,
34.9,30.5.
108
Parte experimental
Captulo 1.0
2,2',2'',2'''{3',4Dimetoxi4''[(4(trifluorometil)bencil)oxi](1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrayl}tetraetanaminachorhidrato(2f).
La reaccin se llev a cabo
siguiendo
el
procedimiento
general descrito previamente

partiendo
del
nitrilo
25f
generando 2f como un slido

blanco(rendimientodel47%).Rf:
0(MeOH).P.f.280284C.
1
HRMN(300MHz,D2O)=7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.55(s,3H),
7.156.94(m,J=23.9,12.6Hz,4H),5.17(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.36(t,J=
7.3Hz,4H),3.11(dd,J=16.8,8.1Hz,8H),2.952.79(m,4H).
13
C RMN (75 MHz, D2O) = 158.6, 156.1, 154.2, 140.3, 139.4, 136.9, 135.1, 134.5,
131.0, 130.9, 130.6, 128.8, 128.5, 125.8, 122.9, 114.1, 113.6, 75.6, 61.6, 55.9, 55.6,
40.0,39.8,31.3,27.9.
19
FRMN(282MHz,D2O)=62.27.
EMAR(ESI)calculadaparaC36H43F3N4O3[M+H]+:637.3366.Experimental:637.3304.
2,2',2'',2'''[4''(Ciclohexilmetoxi)3',4dimetoxi(1,1':4',1''terfenil)2,3'',5'',6
tetrail]tetraetanaminaclorhidrato(2g).
Lareaccinsellevacabosiguiendoel
procedimiento
general
descrito
previamente, partiendo del nitrilo 25g

generando 2g como un slido blanco
(rendimiento del 42%). Rf: 0 (MeOH).
P.f.292296C.
1
HRMN(300MHz,D2O)=7.54(s,3H),7.166.83(m,4H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),
3.493.34 (m, 4H), 3.252.99 (m, 8H), 2.982.79 (m, 4H), 2.041.76 (m, 5H), 1.461.17
(m,6H).
13
CRMN(75MHz,D2O)=130.9,130.5,128.5,122.9,114.1,113.5,80.4,61.6,55.9,
55.5,40.0,39.8,38.1,31.2,29.4,27.8,27.7,26.0,25.4.
109
Parte experimental
Captulo 1.0
Los nitrilos 1bd, 26 y 27 fueron reducidos empleando el procedimiento general

descritopreviamente.
2',3,5,6'Tetrakis(2aminoetil)4'metoxibifenil4olclorhidrato(1d).
general descrito previamente partiendo del nitrilo 21a,
generando 1d como un slido blanco (rendimiento del
15%).Rf:0(MeOH).P.f.>300C.
1
H RMN(300 MHz, MeOD) = 7.65 (s, 1H), 7.28 (s, 2H),
7.17(s,2H),3.86(s,3H),3.263.23(m,4H),3.083.04(m,
4H),2.982.93(m,4H),2.752.69(m,4H).
13
CRMN(75MHz,MeOD)=155.9,155.5,142.5,135.1,131.5,125.9,123.0, 111.3,
56.0,42.0,34.9,30.1.
3,3',5,5'Tetrakis(2aminoetil)bifenil4,4'diolclorhidrato(1b).
general descrito previamente partiendo del nitrilo 21b,
generando 1b como un slido blanco (rendimiento del
12%).Rf:0(MeOH).P.f.>300C.
1
H RMN (300 MHz, D2O) = 7.47(s, 4H), 3.083.25 (m,
8H),2.803.05(m,8H).
13
CRMN(75MHz,D2O)=151.5,133.5,128.0,126.3,39.4,28.2.
2,2',2'',2'''(4,4'Dimetoxibifenil2,2',6,6'tetrail)tetraetanaminaclorhidrato(1c).
general descrito previamente partiendo del nitrilo 20c,
generando 1c como un slido marrn (rendimiento del
40%).Rf:0(MeOH).P.f.268271C.
1
HRMN(300MHz,D2O)=6.89(s),3.87(s,6H),3.32
110
Parte experimental
Captulo 1.0
3.28(m,8H),3.033.00(m,8H).
13
CRMN(75MHz,D2O)=161.5,142.6,122.8,113.4,55.7,44.1,40.1.
2,2'(2Bromo5metoxi1,3fenilen)dietanaminaclorhidrato(26).
general descrito previamente partiendo del nitrilo 4,
generando 26 como un slido blanco (rendimiento del
52%).Rf:0.1(MeOH).P.f.260263C.
1
HRMN(300MHz,D2O)=6.99(s,2H),3.87(s,3H),3.393.12(m,8H).
13
CRMN(75MHz,D2O)=158.4,138.2,116.9,115.8,55.6,39.0,34.3.
EMAR(ESI)calculadaparaC11H18BrN2O[M+H]+:273.0603.Experimental:273.0628.
2,2'[2(Benciloxi)5bromo1,3fenilen]dietanaminaclorhidrato(27).
general descrito previamente, partiendo del nitrilo 3a,
generando 27 como un slido blanco (rendimiento del
58%).Rf:0.2(MeOH).P.f.245258C.
1
HRMN(300MHz,D2O)=5.51(m,6H),5.01(s,2H),3.21(t,J=7.5Hz,4H),2.99(t,J=
7.5Hz,4H).
13
CRMN(75MHz,D2O)=155.3,137.6,133.8,129.9,129.8,129.7,115.6,76.2,40.1,
34.5.
EMAR(ESI)calculadaparaC17H22BrN2O[M+H]+:349.0916.Experimental:349.0927.
111
Parte experimental
Captulo 1.0
Procedimiento general para la hidrogenlisis de la agrupacin benclica de los

compuestos2.
Elcorrespondienteclorhidratobencilado2(1equiv.)sedisolvienMeOH(0.03M)yse
adicion Pd/C 10% (10% mol), la mezcla se agit a temperatura ambiente bajo
atmsfera de H2 (1 atm.). Tras 1 hora agitando, la suspensin se filtr, se lav con
MeOHyseconcentrapresinreducidagenerandoelproductodeseado.
2'',3,5,6''Tetrakis(2aminoetil)4''metoxi(1,1':4',1''terfenil)4olclorhidrato(2h).
partiendo del nitrilo 2a, generando 2h como un
(MeOH).P.f.>300C.
1
HRMN(300MHz,MeOD)=7.827.79(d,2H),
7.57(s,2H),7.387.35(d,2H),6.97(s,2H),3.89(s,3H),3.323.28(m,4H),3.153.08
(m,4H),2.992.95(m,4H),2.812.75(m,4H).
13
CRMN(75MHz,MeOD)=156.8,155.6,142.1,142.1,139.6,136.7,135.2, 131.4,
131.4,130.9,129.5,124.4,121.8,111.2,56.0,42.0,34.9,30.1.
112
Parte experimental
Captulo 1.0
2'',3,5,6''Tetrakis(2aminoetil)4''metoxi2',6'dimetil(1,1':4',1''terfenyl)4ol
clorhidrato(2i).
partiendodelnitrilo2b,generando2icomoun
(MeOH).P.f.>300C.
1
H RMN (300 MHz, MeOD) = 7.13 (s, 1H),
6.86(s,2H),6.75(d,J=3.8Hz,5H),3.81(s,3H),2.99(d,J=5.8Hz,4H),2.85(d,J=5.8
Hz,4H),2.772.64(m,4H),2.642.50(m,4H),2.05(s,6H).
13
CRMN(75MHz,MeOD)=160.1,155.9,142.1,140.1,139.3,137.6,135.9, 132.1,
131.1, 130.1, 129.0, 128.4, 114.0, 66.9, 58.3, 55.7, 43.5, 42.8, 42.7, 37.6, 35.1, 21.3,
18.4,15.4.
2'',3,5,6''Tetrakis(2aminoetil)2'etil4''metoxi(1,1':4',1''terfenil)4ol
clorhidrato
(2j).
partiendo del nitrilo 2c, generando 2j como un
(MeOH).P.f.>300C.
1
H RMN (300 MHz, D2O) = 7.45 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.367.28 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H),

7.05(s,2H),3.95(s,3H),3.463.35(m,4H),3.233.14(m,4H),3.133.02(m,4H),2.93
2.80(m,4H),2.74(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,J=7.5Hz,3H).
13
C RMN (75 MHz, D2O) = 158.5, 151.3, 142.8, 139.8, 137.5, 137.0, 134.9, 130.7,
130.5, 130.4, 127.3, 125.7, 114.2, 61.6, 55.7, 49.0, 40.0, 39.6, 31.4, 28.2, 27.9, 25.8,
15.2.
113
Parte experimental
Captulo 1.0
2'',3,5,6''Tetrakis(2aminoetil)2',6'dietil4''metoxi(1,1':4',1''terfenil)4ol
clorhidrato(2k).
procedimientogeneraldescritopreviamente,
partiendo del nitrilo 2d, generando 2k como
unslidoblanco(rendimientodel99%).Rf:0
(MeOH).P.f.>300C.
1
H RMN (300 MHz, D2O) = 7.45 (d, J = 7.7
Hz,1H),7.367.28(m,3H),7.21(d,J=7.7Hz,1H),7.05(s,2H),3.95(s,3H),3.463.35
(m,4H),3.233.14(m,4H),3.133.02(m,4H),2.932.80(m,4H),2.74(q,J=7.5Hz,4H),
1.15(t,J=7.5Hz,6H).
13
C RMN (75 MHz, D2O) = 158.5, 151.3, 142.8, 139.8, 137.5, 137.0, 134.9, 130.7,
130.5, 130.4, 127.3, 125.7, 114.2, 61.6, 55.7, 49.0, 40.0, 39.6, 31.4, 28.2, 27.9, 25.8,
15.2.
2'',3,5,6''Tetrakis(2aminoetil)2',4''dimetoxi(1,1':4',1''terfenil)4olclorhidrato(2l).
partiendodelnitrilo2e,generando2lcomoun
(MeOH).P.f.>300C.
1
H RMN (300 MHz, MeOD) = 7.387.35 (m,
3H),6.856.80(m,4H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),2.722.81(m,4H),2.923.01(m,4H),
3.083.11(m,4H),3.153.26(m,4H).
13
C RMN (75 MHz, MeOD) = 161.8, 157.8, 155.9, 142.9, 142.6, 134.8, 128.5, 128.4,
127.9,124.0,121.9,121.0,112.6,111.4,56.8,56.0,42.0,34.9,30.1.
EMAR (ESI) calculada para C28H39N4O3 [M+H]+: 479.3022. Experimental: 479.2965.
114
Sntesis de heterociclos nitrogenados fluorados

enantiomricamente enriquecidos
Introduccingeneral
Captulo2.0
2.0.IntroduccinGeneral
Los compuestos heterocclicos constituyen, sin duda, una de las familias ms
importantes y variadas de la qumica orgnica. Muchos heterociclos son utilizados a
menudo como building blocks en sntesis orgnica, pequeos fragmentos esenciales
queseensamblanparaformarestructurasmscomplejas.Aproximadamente,un70%
detodoslosfrmacosycompuestosagroqumicospresentanalmenosunfragmento
heterocclicoensuesqueleto.Anivelindustrial,seempleanenunaampliavariedadde
sectores, incluyendo cosmtica, reprografa, almacenamiento de la informacin,
plsticosyantioxidantes,entreotros.215
Dentrodeestagranfamilia,resultanespecialmenteatractivosloscompuestos
heterocclicos nitrogenados. Por un lado, constituyen la base de la vida en forma de

cidos nucleicos y aminocidos. Por otra, son componentes estructurales de una
ingentecantidaddeproductosconactividadbiolgica,comoantibiticos,antivricos,
antifngicos,antitumoralesymuchasotraspropiedadesfarmacolgicas.
De este modo, los Nheterociclos han sido considerados en qumica mdica
como estructuras privilegiadas,216,217 fragmentos moleculares que se encuentran con

mayorfrecuenciaenmolculasbioactivasy,porello,posiblepuntodepartidaparael
desarrollo de nuevos frmacos, permitiendo el acceso a novedosas quimiotecas de
compuestosactivosenperiodosdetiemporazonables.
2.0.0.Sntesisorientadaaladiversidadestructural.
Actualmente,eldescubrimientodenuevasestructurasmolecularesconstituye
unimportanteretoqueabarca,noslolaqumicaorgnica,sinotambindisciplinas
como la biologa y la medicina. Se ha llegado a un punto de inflexin en el que el
desarrollodenuevosfrmacoshasufridounadeceleracinimportantepor:i)lafalta
215
a)Pozharskii,A.F.;Soldatenkov,A.T.;KatrizkymA.R.,Heterocyclesinlifeansociety:Anintroduction
toheterocyclicchemistry,biochemistryandapplications,JohnWileyandSons,2ndEd.,2011.b)Dinges,
J.;Lamberth,C.BioactiveHeterocyclicCompoundClasses:Pharmaceuticals,WileyVCH,2012.
216
El concepto de estructuras privilegiadas fue introducido por primera vez por Evans: Evans, B. E.;
Rittle, K. E.; Bocl, M. G.; DiPardo, R. M.; Freidinger, R. M.; Whitter, W. L.; Lundell, G. F.; Veber, D. F.;
Anderson,P.S.;Chang,R.S.;Lotti,V.J.;Cerino,D.J.;Chen,T.B.;Kling,P.J.;Kunkel,K.A.;Springer,J.P.;
Hirshfield,J.J.Med.Chem.1988,31,2235.
217
Horton,D.A.;Bourne,G.T.;Smythe,M.L.Chem.Rev.2003,103,893.
117
Introduccingeneral
Captulo2.0
de nuevas entidades moleculares, entendiendo como tales, esqueletos estructurales

novedosos para una diana teraputica de inters, y ii) la caracterizacin de nuevas
dianas teraputicas que permitan tratamientos alternativos y ms eficaces a los ya
existentes.Estasconsideracionesponendemanifiestolanecesidaddenuevastcnicas
que, desde una perspectiva ms amplia y claramente multidisciplinar, permitan
desarrollar nuevas entidades moleculares capaces de interferir en las funciones de
otras macromolculas presentes en los seres vivos; as tambin, identificar y validar
nuevas dianas teraputicas, adquiriendo adems un mayor conocimiento de
determinados procesos biolgicos. En este sentido, la creacin de quimiotecas,
colecciones de pequeas molculas funcionalizadas, abarcando el mximo espacio
qumicoposible,esunaherramientamuytilenlabsquedadetalesestructuras.
Durante dcadas se ha emulado a la naturaleza en el diseo de nuevos
frmacos,empleandolaqumicacombinatoria.Estatcnicapermitelacombinaciny
recombinacin de distintos sustratos sencillos o building blocks, mediante
procedimientosqumicos,biolgicosobiosintticos,obteniendorpidamenteungran
nmerodecompuestosqumicosestructuralmenterelacionadosentres.218Apesarde
introducir una elevada complejidad en la molcula, esta tcnica presenta una
diversidadestructurallimitadaascomodiscretaespecificidadypobresrendimientos
en el descubrimiento de nuevos hits.219 Por tanto, la sntesis de libreras de
compuestos bioactivos que logren cubrir una extensa rea del espacio qumico
representaactualmenteunretoparalaqumicaorgnica.
Recientemente,yconobjetodesolventaresteproblema,sehaintroducidoun
nuevo concepto de sntesis divergente, diversityoriented synthesis (DOS), cuya

estrategiasebasafundamentalmenteenelempleodeunsustratocomnobuilding
blocksometidoadiversasreaccionesparadarlugaradiferentesesqueletosatmicos,
garantizando la mxima cobertura del espacio qumico (Figura 2.1).220,221 De esta
218
Terrett,N.K.ConbinatorialChemistry,OxfordUniversityPress,1998.
a)Welsch,M.E.;Snyder,S.A.;Stockwell,B.R.Curr.Opin.Chem.Biol.2010,14,347.b)Feher,M.;
Schmidt,J.M.J.Chem.Inf.Comput.Sci.2003,43,218.
220
Paratrabajospionerosensntesisdivergente,vanse:a)Schreiber,S.L.Science,2000,287,1964.b)
Spring,D.R.Org.Biomol.Chem.,2003,1,3867.c)Burke,M.D.;Schreiber,S.L.Angew.Chem.Int.Ed.
2004,43,46.
221
PararevisionesbibliogrficasrecientessobresntesisdivergenteDOS,vanse:a)Spandl,R.J.;Daz
Gaviln, M.; OConnell, K. M. G.; Thomas, G. L. D. R. Spring, The Chemical Record, 2008, 8, 129. b)
219
118
Introduccingeneral
Captulo2.0
manera, debera incrementarse la probabilidad de descubrir nuevas molculas

bioactivas. Por lo general, los productos generados a partir del sustrato comn de
partidadebenpresentarensuestructuracentrosreactivosespecficos,demaneraque
seconviertenalmismotiempoenlossustratosdeposteriorestransformaciones.
Figura2.1.
Adiferenciadelaqumicacombinatoria,DOSconsiguealcanzaraltosgradosde
diversidad estructural modificando: i) el building block, estratgicamente
funcionalizado; ii) la estereoqumica, a travs de reacciones estereoespecficas,
enantioodiastereoselectivas;iii)losgruposfuncionales,alolargodelarutasinttica;
y,lomsimportante,iv)laestructuramolecular.
Enciertosentido,laaplicacindeestaestrategiasintticadivergentesobreun
sustratodepartidaprivilegiadopodraconsiderarseunacontradiccin,222yaque,en
trminosgenerales,ladiversidadestructuralquedaralimitadaporlapresenciadeun
nico ncleo estructural en todos los compuestos sintetizados. Sin embargo, podra
considerarseunaaproximacinfocalizada,eficazenlaoptimizacindelapotenciayde
laselectividadparaunadianabiolgicaconcreta.
Beckmann,H.;OConnor,C.J.;Spring,D.R.Chem.Soc.Rev.2012,41,4444.c)MacLellan,P.;Nelson,A.
Chem.Commun.,2013,49,2383.d)Serba,C.;Winssinger,N.Eur.J.Org.Chem.2013,4195.
222
Reayi,A.;Arya,P.Curr.Opin.Chem.Biol.2005,9,240.
119
Introduccingeneral
Captulo2.0
2.0.1.LaQumicadelFlor.
La presencia de flor en nuevos candidatos y en frmacos ya presentes en el
mercado es algo habitual.223 Durante los ltimos 20 aos, los compuestos

organofluoradoshanrecibidocadavezmayoratencindebido,engranmedida,asu
especial naturaleza, que le confiere propiedades qumicas nicas. As pues, la
incorporacin de flor a molculas orgnicas resulta una herramienta ampliamente
integrada en el repertorio sinttico actual, encontrando aplicacin en campos tales
comoindustriafarmacutica,224agroqumica225ocienciasdelosmateriales.226
Debido a su elevada electronegatividad, el flor puede alterar drsticamente
laspropiedadesdelcompuestoorgnicoatravsdedistintosmecanismos,incluyendo
efectos electrnatractores, hiperconjugacin, efecto pantalla y repulsiones
electrnicas. Adems, debido a la presencia de pares de electrones libres, el flor
puede comportarse como un sustituyente electrndador mediante efecto
mesomrico.
A pesar de que el enlace CF presenta una gran estabilidad termodinmica
(456486 KJmol1), la extraordinariamente elevada energa reticular del enlace MF,

comparada con la de otros haluros metlicos, puede conducir a la rotura del enlace
CFbajociertascondicionesdereaccin.Porestarazn,losagentesdefluoracinylos
reactivos intermedios fluorados han resultado ser compuestos con una inusual
inestabilidad,limitandoconsiderablementesuaplicacinqumica.Deestemodo,uno
de los principales objetivos que persigue la qumica del flor contempornea es el
desarrollo de agentes de fluoracin efectivos, nuevos building blocks fluorados y
nuevas metodologas sintticas que permitan acceder a novedosos compuestos
organofluorados.
223
Acea,J.L.;Fustero,S.;Liu,H.;DelPozo,C.;SnchezRosell,M.;Soloshonok,V.A.;Sorochinsky,A.
E.;Wang,J.Chem.Rev.2014,114,2432.
224
Verporejemplo:a)Ojima,I.;McCarthy,J.R.;Welch,J.T.BiomedicalFrontiersofFluorineChemistry,
ACS.Symp.Series,639,AmericanChemicalSociety:Washington,D.C.,1996.b)Hagmann,W.K.J.Med.
Chem. 2008,51,4359.c) Prakash,S.;Wang, F. Flourishing Frontiers inOrganofluorine Chemistryen
Organic Chemistry Breakthrought and Perspectives, Ding, K.; Dai, L. Ed., WileyVCH Verlag GmbH,
2012,pp413.
225
Ver por ejemplo: a) Cartwright, D. Recent Develpments in FluorineContaining Agrochemicals en
OrganofluorineChemistry:PrinciplesandCommercialApplications,Banks,R.E.;Smart,B.E.;Tatlow,J.C.
Ed., Plenum Press, New York, 1994, pp 237262. b) Hiyama, T. Organofluorine Compounds: Chemistry
andApplications,SpringerVerlagBerlinHeidelberg,2000,pp167182.
226
Kitazume,T.;Ohnigi,T.;Ito,K.J.Am.Chem.Soc.1990,112,6608.
120
Introduccingeneral
Captulo2.0
Ademsdelosaspectossintticosmencionadosanteriormente,loscompuestos
fluorados han demostrado poseer interesantes propiedades biolgicas. Los

remarcables efectos del flor se deberan principalmente a la combinacin de la
extrema electronegatividad del flor y su semejanza estrica con el protn. Durante
aos se le ha atribuido al flor la capacidad de formar enlaces por puentes de
hidrgeno gracias a sus pares de electrones no enlazantes.227 Sin embargo, este
aspectohasidoobjetodediscusinyrecientesestudioshandefinidoalflorcomoun
dbil aceptor, asociando un carcter multipolar a las interacciones anteriormente
citadas.228Porotraparte,elradiodeVanderWaalsdelflor(1.35)esmuyparecido
aldeloxgeno(1.40),ademsdeposeerelectronegatividadescercanas,porloquela
sustitucin de un grupo hidroxilo por un flor tambin resulta interesante y se ha
empleado habitualmente en la sntesis de anlogos fluorados, por ejemplo, de
productosnaturales.229
Desde el punto de vista biolgico, la incorporacin de flor puede conducir a
cambios fundamentales en la lipofilia,230 acidez y basicidad,231 o interferir en las

propiedadesdeuninconbiomolculas.232Elconocimientodelosefectosqueproduce
la incorporacin de flor o agrupaciones fluoradas en molculas bioactivas ha
proporcionado una importante herramienta de optimizacin y modulacin de sus
propiedades farmacolgicas.233 En consecuencia, y a pesar de la prcticamente
inexistencia de compuestos fluorados en la naturaleza (slo se han identificado 13
productos naturales que contengan este halgeno),234 cerca de un 10% de todos los
227
a)Crucianelli,M.Chim.Ind.2001,1.b)Berkowitz,D.B.;Bose,M.J.FluorineChem.2001,112,13.c)
Cantacuzene,D.;Kirk,K.L.;McCulloh,D.H.;Creveling,C.R.Science1979,204,1217.
228
a)Paulini,R.;Mller,K.;Diederich,F.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,1788.b)Dunitz,J.D.;Taylor,R.
Chem.Eur.J.1997,3,89.
229
Klpffer,A.E.;Engels,J.W.ChemBioChem2004,5,707.
230
Arnonr,A.;Bernardi,R.;Blasco,F.;Cardillo,R.;Resnati,G.;Gerus,I.;Kukhar,V.P.Tetrahedron1998,
54,2809.
231
a) Morgenthaler, M.; Schweizer, E.; HoffmannRoder, A.; Benini, F.; Martin, R. E.; Jaeschke, G.;
Wagner, B.; Fischer, H.; Bendel, S.; Zimmerli, D.; Schneider, J.; Diererich, F.; Kansy, M.; Mller, K.
ChemMedChem2007,2,1100.b)Zanda,M.New.J.Chem.2004,28,1401.c)Molteni,M.;Presenti,C.;
Sani,M.;Volonterio,A.;Zanda,M.J.FluorineChem.2004,125,1735.
232
Mller,K.;Faeh,C.;Diederich,F.Science2007,317,1881.
233
a) Bohm, H.J.; Banner, D.; Bendel, S.; Kausy, M.; Kuhn, B.; Muller, K.; ObstSander, U.; Stahl, M.
ChemBioChem2004,5,637.b)Swallow,S.;Purser,S.;Moore,P.R.;Governeur,V.Chem.Soc.Rev.2008,
37,320.c)Hagmann,W.K.J.Med.Chem.2008,51,4359.
234
a)Deng,H.;OHagan,D.;Schaffrath,C.Nat.Prod.Rep.2004,21,773.b)OHagan,D.;Harper,D.B.J.
FluorineChem1999,100,127.c)Harper,D.B.;Hamilton,J.T.G.;OHagan,D.TetrahedronLett.1990,
31,7661.
121
Introduccingeneral
Captulo2.0
frmacos que han salido al mercado en los ltimos 50 aos presentan, al menos, un
tomodeflor.116,235
As,porejemplo,sehandiseadoycomercializadoenlosltimosaosdiversas
series de frmacos quimioteraputicos que contienen en sus molculas tomos de

flor, tales como fluoxetina (Prozac) (a, Figura 2.1),236 inhibidor selectivo de la
recaptacin de serotonina en las terminaciones sinpticas, utilizado como
antidepresivo; antibiticos fluoroquinolnicos, como ciprofloxacino (b, Figura 2.1),237
ampliamente utilizado en infecciones de las vas respiratorias y del tracto urinario;
efavirenz(Sustiva)(c,Figura2.1),238empleadoeneltratamientodelVIHinhibiendola
transcriptasa inversa o antilipmicos como la atorvastatina (Lipitor) (d, Figura 2.1),
inhibidordelabiosntesisdelcolesterol,elcualencabezalalistadelosfrmacosms
vendidosanivelmundial.239
235
a)Fyaz,M.D.I.J.FluorineChem.2002,118,27.b)Kirk,L.K.J.FluorineChem.2006,127,1013.c)
Isambor,A.;OHagan,D.J.FluorineChem.2006,127,303.d)DeClercq,E.J.Clin.Vir.2004,127,115.e)
Etchegorry,M.G.;Helenport,J.P.;Pecoul,B.;Jannin,J.;Legros,D.Trop.Med.Int.Health2001,957.f)
Bays,E.H.;Moore,P.B.;Drehobl,M.A.;Rosenblatt,S.;Toth,P.D.;Dujovne,C.A.;Knopp,R.H.;Lipka,L.
J.;LeBeaut,A.P.;Yang,B.Clin.Therapeu.2001,23,1209.
236
a) Zurenko, G. A. J. Med. Chem. 1996, 39, 673. b) Bramson, H. N.; Corona, J.; Davis, S.Molloy, B.;
Schmiegel,K.US4018895,1997.
237
Bramson,H.N.;Corona,J.;Davis,S.T.;Dickerson,S.H.;Edelstein,M.;Frye,S.V.;Gampe,R.T.;Harris,
P.A.;Lackey,K.E.;Montana,V.;Lovejoy,B.J.Med.Chem.2001,44,4339.
238
Patel,M.;Ko,S.S.;McHugh,R.J.;Markwalder,J.A.;Srivastava,A.S.;Cordova,B.C.;Klabe,R.M.;
EricksonViitanen,S.;Trainor,G.L.;Seitz,S.P.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2805.
239
Posvar,E.L.;Radulovic,L.;Cilla,D.D.;Whitfield,L.R.;Sedman,A.J.J.Clin.Pharmacol.1996,36,728.
122
Introduccingeneral
Captulo2.0
Figura2.2.
Porotraparte,laaltaestabilidadmostradaporlosproductosperfluoradosha
permitido su uso a nivel industrial como refrigerantes o disolventes, y en la

preparacin de aerosoles, lubricantes, polmeros y productos extintores.240 En la
industriaagroqumica,lafluoracintambinjuegaunpapelimportanteenlabsqueda
de nuevos productos que resulten ptimos en trminos de eficacia, respeto por el
medioambiente,seguridadparaelagricultoryviabilidadeconmica.Asencontramos
el herbicida Trifluralin (Figura 2.3),225a introducido en 1960 y uno de los de mayor
produccinenlosEE.UU.
Figura2.3.
Adems,laintroduccindeflorencatalizadoresyligandospuedeconducira
modificacionesinusualesensuactividadcatalticaalterandosuentornoelectrnico.241
Gracias a sus pares de electrones no enlazantes, el flor puede coordinarse con
metales y, de forma simultnea, modificar la reactividad de los grupos funcionales
vecinos.Enlosltimosaos,losconocidoscomoparesdeLewisfrustrados,entrelos
240
241
Hird,M.Chem.Soc.Rev.2007,36,2070.
Li,G.;Wei,H.X.;Phelps,B.;Purkiss,D.W.;Kim,S.H.Org.Lett.2001,6,823.
123
Introduccingeneral
Captulo2.0
cuales encontramos cidos de Lewis fluorados, han recibido una atencin especial.
Estos cidos son capaces de activar pequeas molculas como H2, CO2,
tetrahidrofurano (THF), y alquenos, mostrando un inmenso potencial en reacciones
catalticasyevitandoelusodemetales.242
Los compuestos fluorados tambin encuentran aplicacin en la denominada
sntesis fluorosa,243 trmino introducido por Curran y colaboradores en 1999 para

referirse a un tipo de sntesis similar a la fase slida. En ella se utilizan cadenas
perfluoroalquiladas (denominadas fluorous tags o etiquetas fluorosas) como soporte
dereaccionesorgnicasparafacilitarlosprocesosdeseparacinopurificacin.Estas
etiquetas pueden ser un grupo protector u otro fragmento fluoroso fcilmente
eliminableconposterioridadalasecuenciasintticaadesarrollar.
Finalmente, los compuestos fluorados se han convertido en una poderosa
herramienta de apoyo a la investigacin en diversas reas cientficas. La fluoracin

selectiva de molculas bioactivas ha sido aplicada con efectividad para determinar
detalles mecansticos en procesos enzimticos.244 Por otra parte, la aplicacin de la
espectroscopiaderesonanciamagnticanuclear(RMN)de 19F,imagenporresonancia
magntica (IMR) de 19F y marcaje radiolgico de 18F constituyen los mtodos ms
eficacesparaelanlisisestructuraldeprotenasfluoradas,245deinteraccionesligando
sustrato246oparaladeterminacindefarmacocinticasinvivo.247
2.0.2.Introduccindeflorenmolculasorgnicas.
Losprimerosintentosdeobtenersintticamentecompuestosorganofluorados
datandelsigloXVIII.248Nofuehasta1835cuandoDumasyPligotcrearonelprimer
enlaceCF,preparandoconxitofluorurodemetilomediantetratamientodedimetil
sulfato con KF, lo que supuso el origen de la qumica de los compuestos de fluor.249
Medio siglo despus, Moissan y colaboradores aislaron con xito flor elemental,
242
Stephen,W.;Erker,G.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,46.
a)Zhang,W.Chem.Rev.2009,109,794.b)Curran,D.P.;Luo,Z.J.Am.Chem.Soc.1999,121,9069.c)
Zhang,Q.;Luo,Z.;Curran,D.P.Med.Res.Rev.1999,19,432.
244
Welch,J.T.;Eswarakrishan,S.FluorineinBioorganicChemistry,JohnWiley&Sons:NewYork,1991.
245
Luchete,P.A.;Prosser,R.S.;Sanders,C.R.J.Am.Chem.Soc.2002,123,1778.
246
Gerij,J.T.Prog.Nucl.Magn.Reson.Spectrosc.1994,26,293.
247
Scarfe,G.A.;Wright,B.;Clayton,E.;Taylor,S.;Wilson,I.D.Xenobiotica1999,29,77.
248
Banks,E.;Tatlow,J.C.J.FluorineChem.1986,33,71.
249
Dumas,J.;Pligot,E.Ann.Pharm.1835,15,246.
243
124
Introduccingeneral
Captulo2.0
obteniendoporelloelpremioNobelen1906.250Desdeentonces,ladisponibilidadde
molculasorgnicasfluoradassehaincrementadosignificativamentey,actualmente,
sedisponedeunampliocatlogodeprotocolosyreactivosquepermitenelaccesoa
estetipodecompuestos.
Engeneral,sepuedendistinguirtresestrategiasparalasntesisdecompuestos
orgnicosfluorados:
1. Introduccin directa de flor en una molcula. Conceptualmente, existen

cuatro mecanismos generales para la creacin de enlaces CF: fluoracin radicalaria
(fluoracin directa), fluoracin electroqumica, fluoracin nucleoflica y fluoracin
electroflica.
Lasfluoracionesradicalariayelectroqumicahansidoempleadasconxitoenla
preparacindemuchoscompuestosorgnicosperfluoradosimportantesparaelsector
industrial. Margrave y colaboradores llevaron a cabo la fluoracin directa de
hidrocarburos (proceso de fluoracin directo por aerosol) bajo un mecanismo
radicalarioparageneraralcanosyteresperfluorados.251Delmismomodo,lareaccin
electroqumica de compuestos orgnicos en HF genera productos perfluorados,
procesoampliamenteutilizadoenlaindustriayconocidocomomtododeSimons.252
No obstante, la aplicacin de estos mtodos queda limitada en gran medida por la
presencia de grupos funcionales sensibles a las condiciones extremas que requieren.
Por el contrario, las fluoraciones nucleoflicas y electroflicas han prevalecido en
trminosdeselectividadycompatibilidadcongruposfuncionales.
La fluoracin nucleoflica fue el primer mtodo de fluoracin utilizado, y por
ello, ocupa hoy en da un lugar privilegiado entre las rutas de fluoracin ms

importantes en la industria.253 A parte de su uso en sntesis a gran escala, su
importancia se ha visto reflejada tambin en su aplicacin a la preparacin de
compuestos marcados radiolgicamente con
18
F para tomografa de emisin de
positrones(PET).254Lafluoracinnucleoflicadehalurosypseudohalurostienelugara
250
Moissan,H.C.R.Acad.Sci.1886,102,1543.
Margrave,J.L.;Lagow,R.J.;Conroy,A.P.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1970,67,A8.
252
Simons,J.H.J.FluorineChem.1986,32,7.
253
Mascaretti,O.A.Aldrichim.Acta1993,26,47.
254
Kim,W.;Jeong,H.J.;Lim,S.T.;Sohn,M.H.Nucl.Med.Mol.Imaging,2010,44,25.
251
125
Introduccingeneral
Captulo2.0
travs de mecanismos SN2 o SNAr; dicha sustitucin permite la incorporacin de

enlaces CF con buenas regio y/o estereoespecificidades. Sin embargo, la baja
nucleofilia del ion fluoruro, debida a su pobre polarizabilidad, limita
considerablementelaaplicacindeestametodologa.Parasolventaresteproblemase
handesarrolladodosestrategias:
i) La exaltacin de la nucleofilia del fluoruro debilitando su solvatacin e
interacciones con contraiones (cationes metlicos, etc.). Cabe destacar el empleo de
silicatosyestannatosdifluoradoshipervalentesfrenteametalesalcalinosyfluoruros
de tetraalquilamonio; y ms recientemente el empleo de alcoholes terciarios para
promover la fluoracin nucleoflica en presencia de fluoruros de metales alcalinos
(Esquema2.1).255
Esquema2.1.
ii) La activacin del electrfilo usando cidos de Brnsted o Lewis. En este

sentido, se ha desarrollado una serie de sistemas de fluoracin basados en esta
estrategia, incluyendo SbF3HF, SbF5HF, AlF3HF, fluoruros halogenados
hipervalentes,256yaminasHF,comoelreactivodeOlah(70%HFpiridina).257Porotra
parte, hay que destacar los dialquilaminosulfuranos, como DAST (N,N
dietilaminotrifluorosulfurano)258
(a,
Figura
2.4),
Deoxoflor
(dimetoxietilaminotrifluorosulfurano)259(b,Figura2.4), muchomsestablequeDAST.
Otrasfuentesdeionesfluoruro(F)seranFluolead (c,Figura2.4)260yXtalFluorE (d,
Figura2.3)261quepresentanexcelentereactividadyestabilidad.
255
Kim,D.W.;Ahn,D.S.;Oh,Y.S.;Lee,S.;Oh,S.J.;Lee,S.J.;Kim,J.S.;Moon,J.S.D.H.;Chi,D.Y.J.Am.
Chem.Soc.2006,128,16394.
256
Hara,S.Adv.Org.Synth.2006,2,49.
257
Olah,G.A.;Welch,J.T.,Vankar,Y.D.;Nojima,M.;Kerekes,I.;Olah,J.A.J.Org.Chem.1979,44,3872.
258
Middleton,W.J.J.Org.Chem.1975,40,574.
259
Lal,G.S.;Pez,G.P.;Pesaresi,R.J.;Prozonic,F.M.Chem.Commun.1999,215.
260
Umemoto,T.;Xu,Y.USPatent2007,7,265.
261
Beaulieu,F.;Beauregard,L.P.;Courchesne,G.;Couturier,M.;LaFlamme,F.;LHereux,A.Org.Lett.
2009,11,5050.
126
Introduccingeneral
Captulo2.0
Figura2.4.
Las fluoraciones electroflicas requieren de agentes de fluoracin capaces de
comportarse como fuente de iones fluoronio (F+), si bien estos iones no han sido
aislados como tales. Entre este tipo de reactivos se encuentran N
Fluorobencenosulfonimida (NFSI)262 (a, Figura 2.5) y Selectflor (FTEDABF4)263 (b,
Figura 2.5), como los agentes de fluoracin electroflicos ms empleados hasta la
fecha.
Figura2.5.
2. La utilizacin de building blocks, molculas de pequeno tamao
convenientementefuncionalizadas,comosustratosdepartidafluorados.Estemtodo
haadquiridounaimportanciacrecientedebidoalavariedaddesintonesquehansido
desarrolladosyquepermitenelaccesoamolculasdegrancomplejidad.Sinembargo,
todava existen muy pocos compuestos de este tipo quirales y la presencia de flor
desde las primeras etapas de la sntesis total de una molcula puede complicarla
debido a su inusual reactividad. Entre los building blocks fluorados utilizados en
nuestro grupo de investigacin (Figura 2.6)264 destacan los haluros de imidoilo,265
acetilenos,266nitrilos,267eiminas.268
262
Differding,E.;Ofner,H.Synlett1991,187.
a)Banks,R.E.;MohialdinKhaffaf,S.N.;Lal,G.S.;Sharif,I.;Syvret,R.G.Chem.Commun.1992,595.
b)Lal,G.S.J.Org.Chem.1993,58,2791.
264
Fustero,S.;SanzCervera,J.F.;Acena,J.L.;SanchezRosello,M.Synlett2009,525.
263
127
Introduccingeneral
Captulo2.0
Figura2.6.Buildingblocksfluorados.
3.Introduccindirectadeagrupacionesfluoradas.
Esta metodologa ha experimentado un gran desarrollo en los ltimos aos
debidoalagranvariedaddeprecursoresquesehandesarrollado,ascomoalempleo
dereactivosnotxicosycondicionesdereaccinmssuaves.Adems,estaestrategia
permite el acceso a molculas fluoradas de gran complejidad de un modo regio y
estereoselectivo.269
Debido a que los mtodos preexistentes basados en compuestos
organometlicos presentaban serias limitaciones,270 en la dcada de los 90 se

desarrollaron diversos procedimientos para incorporar de manera sencilla y segura
agrupacionesperfluoroalquiladas,comoporejemplolosgrupostrifluorometilo(CF3)y
difluorometilo (CF2H).271 Debido a la elevada electronegatividad del flor, la
incorporacin de la mayora de estos reactivos tiene lugar a travs de la adicin
nucleoflica del resto fluorado, como ocurre con los reactivos organosilcicos272 (a,
Figura 2.7), los complejos TDAE/RFI273 (b, Figura 2.7), los compuestos de sulfuro
feniltrifluoro274odifluorometilados275(c,Figura2.7)olassulfinamidasdesarrolladas
por el grupo de Billard (d, Figura 2.7)276. Sin embargo, el grupo CF3 tambin puede
actuarcomoelectrfilocuandoseencuentrapolarizadopositivamenteporaccinde
265
a)Tamura,K.;Mizukami,H.;Maeda,K.;Watanabe,H.;Uneyama,K.J.Org.Chem.1993,58,32.b)
Uneyama,K.J.FluorineChem.1999,11,47.
266
Hammond,G.B.J.FluorineChem.2006,127,476.
267
Middleton,W.J.;Bingham,E.M.J.Org.Chem.1980,45,2883.
268
Begue,J.P.;BonnetDelpon,D.;Crousse,B.;Legros,J.Chem.Soc.Rev.2005,34,562.
269
Baasner,B.;Hagemann,Tatlow,J.C.OrganoFluorineCompounds,Thieme:Stuttgart,1999.
270
McClinton,M.A.M.;McClinton,D.A.M.Tetrahedron1992,48,6555.
271
Ma,J.A.;Cahard,D.J.FluorineChem.2007,128,975.
272
Prakash,G.K.S.;Yudin,A.K.Chem.Rev.1997,97,757.
273
Pooput,C.;Dolbier,W.R.Jr.;Medebielle,M.J.Org.Chem.2006,71,3564.
274
a) Prakash, G. K. S.; Hu, J.; Olah, G. A. Org. Lett. 2003, 5, 3253. b) Yokoyama, Y.; Mochida, K.
TetrahedronLett.1997,38,3433.c)Yokoyama,Y.;Mochida,K.Synlett1997,907.
275
Prakash,G.K.S.;Hu,J.Acc.Chem.Res.2007,40,921.
276
Joubert,J.;Roussel,S.;Christophe,C.;Billard,T.;Langlois,B.R.;Vidal,T.Ange.Chem.Int.Ed.2003,
42,3133.
128
Introduccingeneral
Captulo2.0
gruposelectronegativos,talycomosucedeenelcasodelreactivodeTogni(e,Figura
2.6)277 o con sales trifluorometilcalcgenas (f, Figura 2.7).278 Finalmente, una ltima
categora de reactivos en la que se encuentra el yodotrifluorometano (CF3I)279 y el
cloruro de trifluorometanosulfonilo (CF3SO2Cl)280 producen trifluorometilaciones a
travsdemecanismosdetiporadicalario(g,Figura2.6).Adems,recientemente,seha
desarrolladoelcomplejo(Phen)CuCF3 (TrifluormethylatorTM)(h,Figura2.7)capazde
promover reacciones de trifluorometilacin de haluros de arilo, entre otros
sustratos.281
Figura2.7
277
Eisenberg,P.;Gishig,S.;Togni,A.Chem.Eur.J.2006,12,2579.
a)Magnier,E.;Blazejewski,J.C.;Tordeux,M.;Wakselman,C.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,1279.
b)Umenoto,T.Chem.Rev.1996,96,1757.
279
a)Petrik,V.;Cahard,D.TetrahedronLett.2007,48,3327.b)Itoh,Y.;Mikami,K.Org.Lett.2005,7,
649.
280
Kamigata, N.; Fukushima, T.; Terakawa, Y.; Yoshida, M.; Sawada, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1
1991,627.
281
Morimoto,H.;Tsubogo,T.;Litvinas,N.D.;Hartwig,J.F.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,3793.
278
129
Introduccingeneral
Captulo2.0
2.0.3.Usodesulfiniminasensntesisasimtrica.
2.0.3.0.AuxiliarquiraldeEllman.
Dado que un elevado nmero de compuestos con actividad biolgica
incorporan la funcin amina en su estructura y que la industria farmacutica presta

especial atencin a aquellos pticamente puros, el desarrollo de mtodos sintticos
eficacesparalaobtencindeaminasenantiomricamentepurasconstituyeunodelos
retosmsimportantesenqumicaorgnicadelasltimasdcadas.282Enestesentido,
uno de los mtodos ms verstiles para esta sntesis asimtrica es la adicin 1,2 de
nuclefilosaiminas(Esquema2.2).Sinembargo,existenalgunosfactoresquepueden
dificultarestetipodereaccin.Enparticular,laspropiedadesestricasyelectrnicas
delsustituyenteeneltomodenitrgenojueganunpapelcrtico.
Esquema2.2.
Lasustitucinenelnitrgenocasisiempreesnecesariaparaprevenirlarpida
oligomerizacindelasiminasy,aunquemuchasiminasNsustituidassoninestables,y
portanto,difcilesdemanipularyalmacenar,modulandolaspropiedadeselectrnicas
del sustituyente en el nitrgeno pueden obtenerse compuestos estables. Adems,
cuando reaccionan con nuclefilos bsicos, son necesarios sustituyentes electrn
atractores en el nitrgeno para activar el carbono imnico frente a la adicin
nucleoflica. Por tanto, un sustituyente quiral que cumpliera con estos requisitos
proporcionara,adems,unaelevadaselectividaddiastereofacial,loquedaralugara
una aproximacin general para la sntesis asimtrica de compuestos con la funcin
amina.Enestecontexto,sehautilizadoampliamenteelgruposulfinilo,dandolugara
unaclaseespecialdeiminasquesonlasNsulfiniliminasosulfiniminas(Esquema2.3).
282
T.C.Nugent,ChiralAmineSynthesis:Methods,DevelopmentsandApplications2010,494(Wiley).
130
Introduccingeneral
Captulo2.0
Esquema2.3.
Desdesuintroduccinhacemsdecuatrodcadas,283lassulfiniminasquirales
han jugado un papel importante en la sntesis asimtrica de una gran variedad de
molculas nitrogenadas ya que proporcionan una solucin general al problema de la
adicin de nuclefilos a iminas.284 As pues, se trata de compuestos estables que se
pueden aislar y almacenar durante largos periodos de tiempo. Adems, el grupo
electrnatrayente sulfinilo activa el enlace C=N para la adicin nucleoflica, lo que
permite llevar a cabo las reacciones a baja temperatura. El azufre estereognico
presenteenelauxiliarNsulfinilotambinmuestraunpotenteefectoestereodirector,
lo que permite obtener en muchas ocasiones una elevada induccin asimtrica. La
epimerizacindelnuevoestereocentrocreadoenelproductosulfinilaminaesinhibida
debidoaqueelgruposulfiniloestabilizaladensidaddecarganegativaenelnitrgeno.
Las sulfinamidas comnmente utilizadas para la preparacin de sulfiniminas
quiralessonptolil(R1=pTol)ytertbutilsulfinamida(R1=tBu)puestoqueambasson
productos comercialesdisponibles tanto en su forma RS como en SS. Sin embargo, el
grupoptoluenosulfinilo,introducidoporDavisycolaboradores,presentalimitaciones
debido a la dificultad asociada para la preparacin de las sulfiniliminas. En este
contexto, la metodologa basada en el uso de tertbutilsulfinamidas introducida en
1997 por Jonathan A. Ellman, describe la sntesis directa de tertbutilsulfinamidas y
eludelosproblemasasociadosalapreparacindesulfiniliminas.285,286 Suutilizacinen
sntesisasimtricahaexperimentadoungrancrecimientoenlasltimasdcadas.sto
esdebidoaquelasNtertbutilsulfiniminassonintermediosquiralesverstilesparala
sntesis asimtrica de diversos tipos de aminas. De esta forma, la tert
283
Davis,F.A.;Friedman,A.J.;Kluger,E.W.J.Am.Chem.Soc.1974,96,5000.
Pararevisionesbibliogrficassobreelusodesulfinamidasensntesisasimtrica,vanse:a)Zhou,P.;
Chen, B.C.; Davis, F. A. Tetrahedron 2004, 60, 8003; b) Davis, F. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 8993; c)
Morton,D.;Stockman,R.A.Tetrahedron2006,62,8869.
285
a)G.Liu,D.A.Cogan,J.A.Ellman,J.Am.Chem.Soc.1997,119,9913;b)G.Liu,D.A.Cogan,T.D.
Owens,T.P.Tang,J.A.Ellman,J.Am.Chem.Soc.1999,64,1278.
286
Para revisiones bibliogrficas recientes sobre la Ntertbutilsulfinamida, vanse: a) H.C. Xu, S.
Chowdhury,J.A.Ellman,NatureProtocols2013,8,2271;b)M.T.Robak,M.A.Herbage,J.A.Ellman,
Chem.Rev.2010,110,3600;c)F.Ferreira,C.Botuha,F.Chemla,A.PrezLuna,Chem.Soc.Rev.2009,
38,1162;d)G.Q.Lin,M.H.Xu,Y.W.Zhong,X.W.Sun,Acc.Chem.Res.2008,41,831.
284
131
Introduccingeneral
Captulo2.0
butanosulfinilamidasehaempleadoextensamenteenlasntesisdefrmacos,adems
de aplicarse en otras reas de investigacin como el desarrollo de agroqumicos, la
sntesis de productos naturales287 y la preparacin de herramientas qumicas para
investigacionesbiolgicas.
El desarrollo de un mtodo prctico y eficiente para la preparacin
enantiomricamentepuradelatertbutilsulfinamidaeraesencialparaelusogeneral
de este reactivo. Esto se consigui mediante una oxidacin enantioselectiva en slo
dos pasos a partir del tertbutil disulfuro, aceite de desecho extremadamente
barato.288 La sntesis consiste en una oxidacin asimtrica cataltica del tertbutil
disulfuro con slo 0.25 mol % de un catalizador de vanadio VO(acac)2 y un ligando
quiral,seguidodeldesplazamientonucleoflicoconamidurodelitio(Esquema2.4).
Esquema2.4.
Se han descrito otros mtodos para la sntesis de este compuesto (resolucin

racmica del tertbutiltiosulfinato, sntesis diastereoselectiva estequiomtrica con
auxiliaresquiralesytransferenciacatalticaenantioselectivadesulfinilo);sinembargo,
la oxidacin enantioselectiva es el mtodo ms utilizado por la mayora de
proveedoresqumicosyaquepermiteelrpidoaccesoaambosenantimerosabajo
coste. Actualmente, se encuentra disponible en ms de 100 casas comerciales a un
precioasequible289loquehasidodeterminanteparasugrandesarrollo.
Adems del fcil acceso a la tertbutilsulfinamida, la ruta sinttica para la
preparacindeaminasapartirdestaessencilla,robustaypermitegranvariabilidad
287
Paraejemplosrecientes,vanse:a)Y.Zheng,Y.Liu,Q.Wang,J.Org.Chem.2014,79,3348;b)N.S.S.
Reddy,B.V.S.Reddy,TetrahedronLett.2014,55,3157;c)J.A.Sirvent,F.Foubelo,M.Yus,J.Org.Chem.
2014,79,1356.
288
D.A.Cogan,G.Liu,K.Kim,B.A.Backes,J.A.Ellman,J.Am.Chem.Soc.1998,120,8011.
289
EnlacasacomercialAKScientific,1gpor15$.
132
Introduccingeneral
Captulo2.0
loqueexplicalapopularidaddeesteauxiliarquiral.Elmtodogeneralmenteutilizado
para la sntesis asimtrica de sulfiniminas implica la condensacin entre una
sulfinamida primaria enantiopura con un aldehdo o una cetona. Esta condensacin
requiere la presencia de un cido de Lewis suave, como el tetraetxido de titanio
[Ti(OEt)4], o de tamiz molecular (Esquema 2.5). Finalmente, adems de una fcil
preparacin,elgrupoNtertbutilsulfinilopuedeeliminarsedeformacuantitativapor
simpletratamientoconHClenmetanol.
Esquema2.5.
2.0.3.1.Adicinnuleoflicaasimtricadeagrupacionesfluoradasasulfiniliminas.
Laadicindenuclefilosfluoradosasulfiniliminasrepresentaunmtodomuy
eficienteenlapreparacindeaminasfluoradasdemaneradirecta.En2001,Prakashy
OlahdescribieronelprimerejemplodetransferenciadelgrupoCF3aNtertbutilsulfinil
aldiminas.290Enunestudioprevio,estosmismosautoresobservaronqueelreactivode
RuppertPrakash(TMSCF3)enpresenciadeunacantidadestequiomtricadeCsFpoda
actuar como agente nucleoflico trifluorometilante en adiciones a Nptoluensulfonil
aldiminas,291 aunque esta misma metodologa presentaba problemas cuando se
aplicabaaNtertbutilsulfinilaldiminas.Sinembargo,cuandolafuentedefluorurose
290
291
Prakash,G.K.S.;Mandal,M.;Olah,G.Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,589.
Prakash,G.K.S.;Mandal,M.;Olah,G.Synlett2001,40,77.
133
Introduccingeneral
Captulo2.0
cambi por difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio (TBAT),292 consiguieron

sintetizar las correspondientes Ntertbutilsulfinil aminas aromticas y alifticas
trifluorometiladas con buenos rendimientos y excelentes diastereoselectividades (a,
Esquema2.6).
Esquema2.6.
sta metodologa se extendi posteriormente a Ntertbutilsulfinil aldiminas
,insaturadas.293Bajolascondicionesdereaccinoptimizadas,enpresenciadeTBAT
como activador, tena lugar exclusivamente la adicin 1,2, generando las
correspondientes alilaminas trifluorometiladas quirales con buenos rendimientos y
excelente selectividad (a, Esquema 2.6). Al ensayar la reaccin sobre sulfiniminas
estricamente impedidas (R1 H, Me) observaron rendimientos significativamente
bajos(2025%),hechoquelosautoressolucionaronempleandounafuentedefluoruro
menos voluminosa como el TMAF (fluoruro de tetrametilamonio) (b, Esquema 2.6).
Este mismo activador se utiliz para la sntesis de amino Ntertbutilsulfinil aminas
292
293
Pilcher,A.S.;Ammon,H.L.;DeShong,P.J.Am.Chem.Soc.1995,117,5166.
Prakash,G.K.S.;Mandal,M.;Olah,G.Org.Lett.2001,3,2847.
134
Introduccingeneral
Captulo2.0
trifluorometiladas mediante la adicin de TMSCF3 a aminoaldiminas (c, Esquema

2.6).294
Adems del reactivo de RuppertPrakash, tambin se ha utilizado
trifluorometilacetiluro de litio, preparado in situ por reaccin de 2bromo3,3,3

trifluoropropenocon2equivalentesdeLDA,comonuclefiloenreaccionesdeadicin
a Ntertbutilsulfinil aldiminas y cetiminas para la preparacin de propargilaminas
trifluorometiladas.295
Por otra parte, Hu y Li describieron la primera sntesis asimtrica de
difluorometil
aminas
mediante
adicin
nucleoflica
del
carbanin
de
difluorometilfenilsulfona(obtenidoinsitupordesprotonacinconhexametildisilazuro
de litio, LiHMDS)296 a Ntertbutilsulfinil aldiminas (a, Esquema 2.7).297 Los productos
obtenidos tras la adicin se desprotegieron mediante desulfonacin reductiva con
amalgama de Na/Hg, seguida de eliminacin del grupo tertbutilsulfinilo mediante
tratamientoconHClenmetanol.Losmismosautoresextendieronestametodologaa
la sntesis de aminas quirales monofluorometiladas utilizando, en este caso,
fluorometilfenilsulfona,quesehizoreaccionarconlasNtertbutilsulfinilaldiminas(b,
Esquema2.7).298Adems,sedesarrollunasecuenciatndemdeadicinnucleoflica
sustitucinparalasntesisdepirrolidinasypiperidinasfluorometiladas(c,Esquema
2.7).298
294
Prakash,G.K.S.;Mandal,M.J.Am.Chem.Soc.2002,124,6538.
Chen,X.Y.;Qiu,X.L.;Qing,F.L.Tetrahedron2008,64,2301.
296
a)Prakash,G.K.S.;Hu,J.;Mathew,T.;Olah,G.A.Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5216.b)Prakash,
G.K.S.;Hu,J.;Olah,G.A.J.Org.Chem.2003,68,4457.c)Prakash,G.K.S.;Hu,J.;Wang,Y.;Olah,G.A.
Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,5203.
297
Li,Y.;Hu,J.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,5882.
298
Li,Y.;Ni,C.;Liu,J.;Zhang,L.;Zheng,J.;Zhu,L.;Hu,J.Org.Lett.2006,8,1693.
295
135
Introduccingeneral
Captulo2.0
Esquema2.7.
Tambin se han sintetizado aminas quirales difluorometiladas empleando
difluoro(feniltio)metiltrimetilsilano(TMSCF2SPh)comounequivalentedelaninradical
difluorometileno.299 En la adicin nucleoflica a Ntertbutilsulfinil aldiminas los
mejores resultados en cuanto a rendimiento y diastereoselectividad se consiguieron
empleando0.5equivalentesdeTBATenDMFa20C(Esquema2.8).300
Esquema2.8.
Msrecientemente,Huycolaboradoresdesarrollaronunmtodoparallevara
cabo la monofluorometilacin de Ntertbutilsulfinil cetiminas.301 Tras optimizar las

condicionesdereaccin,consiguieronllevaracaboelprocesoconbuenrendimientoy
diastereoselectividad utilizando como nuclefilo PhSO2CHFLi, generado con nBuLi
previamentealaadicindelacetiminaalmediodereaccin(Esquema2.9).
299
a) Prakash, G. K. S.; Hu, J.; Wang, Y.; Olah, G. Fluorine Chem. 2005, 126, 529. b) Pohmakotr, M.;
Boonkitpattarakul, K.; Ieawsuwan, W.; Jarussophon, S.; Duangdee, N.; Tuchinda, P.; Reutrakul, V.
Tetrahedron2006,62,5973.c)Mizuta,S.;Shibata,N.;Ogawa,S.;Fujimoto,H.;Nakamura,S.;Toru,T.
Chem.Commun.2006,2575.
300
Li,Y.;Hu,J.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,2489.
301
Liu,J.;Zhang,L.;Hu,J.Org.Lett.2008,10,5377.
136
Introduccingeneral
Captulo2.0
Esquema2.9.
Porltimo,Staasycolaboradoresdesarrollaronunarutasintticaeficazparala
preparacin de ,difluoro aminosteres a travs de la adicin del reactivo de

Reformatskyderivadodebromodifluoroacetatodeetiloadiferentesarilyalquilsulfinil
aldiminas(Esquema2.10).302
Esquema2.10.
2.0.4.Objetivosgenerales.
Comosehamencionadoaliniciodeestaintroduccin,cadavezesmayorel
interspordisearnuevasmetodologasqueconduzcanamolculaspotencialmente
bioactivas.Lapreparacindedeterminadoscompuestosnitrogenadosconteniendo
tomosdeflor,estructurasprivilegiadasquepermitanaccederaunaampliavariedad
deproductosnaturalesomolculasconpropiedadesbiolgicasinteresantes,esel
principalobjetivodeestecaptulo.
En los ltimos aos, una de las reas de inters de nuestro grupo de
investigacinhasidoenelusodeltertbutilsulfiniliminasaromticasortosustituidas
como building blocks en la obtencin de diversidad estructural mediante una
estrategiadequmicadivergenteDOS.Deestemodo,sehapodidoaccederdeforma
asimtricaaunelevadonmerodecarboyheterociclosbenzofusionadostalescomo
302
Staas,D.D.;Svage,K.L.;Homnick,C.F.;Tsou,N.N.;Ball,R.G.J.Org.Chem.2002,67,8276.
137
Introduccingeneral
Captulo2.0
isoindolinas e isoquinolinas (A y G, Figura 2.8),303 isoindolinonas (B, Figura 2.8),

indanonas (E, Figura 2.8)304 y derivados de aminoesteroides (C, Figura 2.8)305 y del
antidepresivosertralina(D,Figura2.8)306.
RF
RF
NH
NH
Nu(RF)
RF
R2
R2
NH
NH
CO2R
O
S
tBu
X
NH2
O
H
HZ
E
CO2R
n
D
Z= O, NH
n= 0, 1
Ar
Figura2.8.
Aspues,elpresentecaptulosedividirendossecciones:
2.1 Sntesis de nuevas isoindolinas y dihidroisoquinolinas fluoradas 1,3
disustituidas:
El objetivo de la primera seccin del captulo 2 consistir en la preparacin
enantiomricamente enriquecida de nuevas isoindolinas y dihidroisoquinolinas
303
a)Fustero,S.;Ibez,I.;Barrio,P.;Maestro,M.A.;Cataln,S.Org.Lett.2013,15,832.b)Fustero,S.;
Moscard, J.; SnchezRosell, M.; Rodrguez, E.; Barrio, P. Org. Lett. 2010, 12, 5494. c) Fustero, S.;
Herrera,L.;Lzaro,R.;Rodrguez,E.;Maestro,M.A.;Mateu,N.;Barrio,P.Chem.Eur.J.2013,19,11776.
304
Fustero,S.;Rodrguez,E;Herrera,L.;Asensio,A.;Maestro,M.A.;Barrio,P.Org.Lett.2011,13,6564.
305
Fustero, S.; Lzaro, R.; Aiguabella, N.; Riera, A.; SimnFuentes, A.; Barrio, P. Org. Lett. 2014, 16,
1224.
306
a)Fustero,S.;Lzaro,R.;Herrera,L.;Rodrguez,E.;Mateu,N.;Barrio,P.Org.Lett.2013,15,3770.b)
Fustero, S.; Rodrguez, E.; Lzaro, R.; Herrera, L.; Cataln, S.; Barrio, P. Adv. Synth. Catal. 2013, 355,
1058.
138
Introduccingeneral
Captulo2.0
fluoradas1,3disustituidasatravsdeunareaccindehidroaminacincatalizadapor
complejosdeoro(I)(Esquema2.11).
Esquema2.11.
2.2Sntesisenantioselectivadeisoindolinonasfluoradasmediantecarbonilacin
catalizadaporPd:
En la segunda seccin del presente captulo se llevar a cabo la sntesis
asimtrica de nuevas isoindolinonas fluoradas mediante una etapa clave que

transcurre a travs de una carbonilacin catalizada por Pd en presencia de CO gas
(Esquema2.12).
Esquema2.12.
139
Captulo2
seccin1
Obtencin de nuevas isoindolinas y

dihidroisoquinolinas fluoradas 1,3disustituidas enantiomricamente puras.
Captulo2.1
2.1.0.IntroduccinyObjetivos
La creciente demanda de libreras de molculas pequeas orientadas al
desarrollo de nuevos agentes teraputicos requiere de metodologas eficientes que

proveanelaccesoaestructurasnovedosas.
Atendiendoaestademanda,elempleodeestructurasprivilegiadasamodode
buildingblocksrepresentaunafuenteimportantedenuevoscompuestosconactividad
biolgicaascomounaherramientatilensntesistotal.Unejemplorepresentativolo
constituyenlasisoindolinas307eisoquinolinas,308familiasdecompuestosheterocclicos
nitrogenadospresentesennumerososcompuestosnaturalesymolculasbioactivas.
2.1.0.0.Importanciabiolgicadelasisoindolinas.
Lasisoindolinashandesmostradoposeerunelevadopotencialenelmbitode
laqumicamdica,mostrandoactividadfrenteadiversasdianasbiolgicas.
El esqueleto de insoindolina o 2,3dihidro1Hisoindol (Figura 2.9) se
encuentranpresentesenunagrancantidaddeproductosnaturalesycompuestoscon
actividadesfarmacolgicasinteresantes.
Figura2.9.
307
a)Berglund,M.;DalenceGuzman,M.F.;Skogvall,S.;Sterner,O.Bioorg.Med.Chem.2008,16,2513.
b)Funk,O.F.;Kettmann,V.;Drimal,J.;Langer,T.J.Med.Chem.2004,47,2750.c)Berger,D.;Citarella,
R.;Dutia,M.;Greenburguer,L.;Hallet,W.;Paul,R.;Powell,D.J.Med.Chem.1999,42,2145.
308
a)Bentley,K.W.TheisoquinolineAlkaloids;HarwoodAcademic:Australia,1998;Vol.1.b)Trotter,B.
W.;Nanda,K.K.;Kett,N.R.;Regan,C.P.;Lynch,J.J.;Stump,G.L.;Kiss,L.;Wang,J.;Spencer,R.H.;Kane,
S.A.;White,R.B.;Zhang,R.;Anderson,K.D.;Liverton,N.J.;McIntyre,C.J.;Beshore,D.C.;Hartma,G.D.;
Dinsmore,C.J.J.Med.Chem.2006,49,6954.c)Marchand,C.;Antony,S.;Kohn,K.W.;Cushman,M.;
Ioanoviciu, A.; Staker, B. L.; Burgin, A. B.; Stewart, L.; Pommier, Y. Mol. Cancer Ther. 2006, 5, 287. d)
Kaneda, T.; Takeuchi, Y.; Matsui, H.; Shimizu, K.; Urakawa, N.; Nakajyo, S. J. Pharmacol. Sci. 2005, 98,
275.
143
Captulo2.1
Por ejemplo, se han descrito derivados de isoindolinas como inhibidores de
enzimas tales como las dipeptidasas DPP8 y DPP9,309 tiles en el tratamiento de la

diabetestipoII,olaCOX2,310queesunadianateraputicaclaveparaeldesarrollode
frmacos antiinflamatorios. Otros derivados actan como antagonistas de los
receptores ETA,311 NMDA312 y 5HT2C,313 implicados en procesos de vasoconstriccin,
enfermedadesneurodegenerativasydesrdenesneuropsiquitricos,respectivamente.
Tambin,algunasisoindolinasactancomoinhibidoresselectivosdelarecaptacinde
serotonina,314 mientras que otros exhiben actividad antitumoral,307c diurtica315 y
herbicida.316
Como ejemplos concretos, podemos citar varias patentes que describen la
actividad biolgica de isoindolinas Nsustituidas como es el caso del compuesto A

(Figura 2.10), que es un potente modulador de los receptores dopaminrgicos D3 y
podra actuar como un agente antipsictico,317 o la isoindolina 5sustituida B (Figura
2.10), que acta como inhibidor de la agregacin de la protena amiloide, pudiendo
tenerinterseneltratamientodelaenfermedaddeAlzheimer.318
Figura2.10.
309
a) Jiaang, W.T.; Chen, Y.S.; Hsu, T.; Wu, S.H.; Chien, C.H.; Chang, C.N.; Chang, S.P.; Lee, S.J.;
Chen, X. Biorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 687. b) VanGoethem, S.; Van der Veken, P.; Dubois, V.;
Soroka,A.;Lambeir,A.M.;Chen,X.;Haemers,A.;Scharp,S.;DeMeester,I.;Augustyns,K.Biorg.Med.
Chem.Lett.2008,18,4159.
310
Mancilla,T.;CorreaBasurto,J.;Alaves,K.S.;Snchez,E.T.;Ferrara,J.T.J.Mex.Chem.Soc.2007,51,
96.
311
a)Kukkola,P.J.;Bilci,N.A.;Ikler,T.;Savage,P.;Shetty,S.S.;DelGrande,D.;Jeng,A.Y.Bioorg.Med.
Chem.Lett.2001,11,1737.b)Kukkola,P.J.;Bilci,N.A.;Ikeler,T.J.TetrahedronLett.1996,37,5065.
312
Bare,T.M.;Draper,C.W.;McLaren,C.D.;Pullan,L.M.;Patel,J.Bior.Med.Chem.Lett.1993,3,55.
313
Hamprecht,D.;Micheli,F.;Tedesco,G.;Checchia,A.;Donati,D.;Petrone,M.;Terreni,S.;Wood,M.
Biorg.Med.Chem.Lett.2007,17,428.
314
Kapples,K.J.;Shutske,G.M.J.Heterocycl.Chem.1997,34,1335.
315
Cornish,E.J.;Lee,G.E.;Wragg,W.R.Nature1963,197,1296.
316
Huang,M.Z.;Huang,K.L.;Ren,Y.G.;Lei,M.X.;Huang,L.;Hou,Z.K.;Liu,A.P.;Ou,X.M.J.Agric.
FoodChem.2005,53,7908.
317
Johnson,C.N.;Stemp,G.PCTInt.Appl.WO0021950Al,2000.
318
AugelliSzafran,C.E.;Lai,Y.;Sakkab,A.T.;Walker,L.C.PCTInt.Appl.WO0076969Al,2000.
144
Captulo2.1
El empleo de estos compuestos no se encuentra vinculado exclusivamente a
sus propiedades teraputicas, las isoindolinas 1,3disustituidas, como el pigmento

amarillo 139 (C, figura 2.11), son principalmente utilizados por la industria de los
colorantes orgnicos debido a su gran estabilidad frente a agentes oxidantes y
reductores,cidos,basesycalor.319Adems,laisoindolinaD(Figura2.11)estdescrita
comounaditivodesarrolladoporKodakparaprocesosfotogrficos.320
Figura2.11.
Segn nuestro conocimiento, slo se ha descrito una isoindolina 1,3
disustituida que posee actividad biolgica. Se trata de los ismeros cis y trans del
compuesto E (Figura 2.12), que son potentes antagonistas de receptores de la
endotelina A (ETA) y, por tanto, potencialmente tiles para el tratamiento de
enfermedadescomolahipertensinpulmonarylaarteriosclerosis.311
O
O
N
CO2H
HO2C
O
OMe
E, antagonista del receptor Et A
Figura2.12.
319
320
Herbst,W.;Hunger,K.Industrialorganicpigments;Sora,K.,Ed.;VCH:Weinheim,2nded.,1997.
Dominh,T.;Stern,M.H.EP67714A2,US1982.
145
Captulo2.1
2.1.0.1.Importanciabiolgicadelosderivadosdeisoquinolina.
Las isoquinolinas y sus derivados tambin presentan actividades muy
interesantesdesdeelpuntodevistadelaqumicamdica.321Ambos,isoquinolinase
hidroisoquinolinas (Figura 2.13) se pueden encontrar en numerosos productos
naturalesycompuestosfarmacuticosderelevancia.Adems,esfrecuenteelempleo
de las 1,2dihidroisoquinolinas como intermedio sinttico. Su estructura y amplio
abanico de actividades ha estimulado a muchos qumicos en la bsqueda de nuevos
mtodossintticoseficientesparaobtenerestetipodeestructuras.
Figura2.13.
Las tetrahidroisoquinolinas merecen una mencin especial. Esta familia de
alcaloides ha captado la atencin de la comunidad sinttica durante los ltimos 30

aos debido a la potente capacidad antitumoral y antimicrobiana que despliega.
Algunos ejemplos ilustrativos los encontramos en los alcaloides de origen natural
quinocarcina(F,Figura2.14)yquinocarcinol(G,Figura2.14).322Estoscompuestosde
origen marino tienen la particularidad de daar al ADN por dos mecanismos
complementarios:laalquilacinatravsdelaformacindecationesiminioapartirde
sufragmentodehemiaminalcontenidoenelanillodeoxazolidinaylageneracinde
radicalessuperxidopormediodeunprocesodedismutacindedichoanillo.
Figura2.14.
321
Verrevisin:a)Siengalewicz,P.;Rinner,U.;Mulzer,J.Chem.Soc.Rev.2008,37,2676.b)Scott,J.D.;
Williams,R.M.;Chem.Rev.2002,102,1669.
322
Tomita,F.;Takahashi,K.;Shimizu,K.I.Antibiot.1983,36,463.
146
Captulo2.1
La ()tetrahidroberberina (H, Figura 2.15), adems, muestra una variedad de
bioactividades, tales como insecticida contra la Drosophila melanogaster323, o efecto

inhibidorsobreelvirusEpsteinBarr,324mientrasquela(+)laudanosina(I,figura2.15),
que se encuentra de forma natural en el opio, es capaz de interaccionar con los
receptores GABA (cido gammaaminobutrico) y con los receptores de la
acetilcolina,325resultandouneficazrelajantemuscular.
OMe
MeO
MeO
N
MeO
MeO
H
O
O
H, (-)-tetrahidroberberina
MeO
I, (+)-laudanosina
Figura2.15.
Porotraparte,laincorporacinselectivadetomosdeflorenunamolcula
orgnica se ha convertido en una potente estrategia de la modulacin de sus

propiedades biolgicas, los sustituyentes fluorados a menudo ejercen un efecto
positivo sobre las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de algunos
frmacos (ver apartado Introduccin general captulo 2). Especficamente, la
sustitucin de uno o ms tomos de hidrgeno prximos a un grupo amino por
fluoruro tiene como resultado una marcada disminucin de la basicidad, y en
consecuenciaeshabitualunareduccinenlatoxicidadascomounincrementodela
estabilidadmetablica.326
323
Miyazawa,M.;Yoshio,K.;Ishikawa,Y.;Kameoka,H.J.Agric.FoodChem.1998,46,1914.
Ito,C.;Itoigawa,M.;Tokuda,H.;Kuchide,M.;Nishino,H.;Furukawa,H.PlantaMed.2001,67,473.
325
a)Fodale,V.;Santamaria,L.B.Eur.J.Anaesthesiol.2002,19,466.b)Katz,Y.;Weizman,A.;Pick,C.G.;
Pasternak,G.W.;Liu,L.;Fonia,O.;Gavish,M.BrainRes.1994,646,235.
326
a)Bgu,J.P.;BonnetDelpon,D.BioorganicandMedicinalChemistryofFluorine;Wiley:Hoboken,
NJ,2008.b)FluorineinBioorganicChemistry;Welch,J.T.,Eswarakrishman,S.,Eds.;Wiley:NewYork,
1991.
324
147
Captulo2.1
2.1.0.2.Objetivos.
Elobjetivobsicodeestaseccindelcaptulo2consisteenlapreparacinde
nuevas
isoindolinas
dihidroisoquinolinas
fluoradas
1,3disustituidas
enantiomricamente enriquecidas a travs de una reaccin de hidroaminacin

intramolecularcatalizadaporcomplejosdeoro(I)(Figura2.16).
Figura2.16.
Entre los distintos mtodos para obtener heterociclos nitrogenados, las
hidroaminaciones intramoleculares catalizadas por metales de transicin poseen un

elevadopotencial.Adems,esteprocesoresultainteresantetantodesdeelpuntode
vistaeconmicocomoambiental,327yaquelosreactivossoneconmicosyseobtienen
productosconun100%deeficienciaatmica.Porotraparte,elempleodecomplejos
de oro ha emergido recientemente como una potente herramienta en la catlisis de
estetipodereacciones.
La secuencia sinttica diseada para preparar estos compuestos fluorados
transcurre a travs de un intermedio clave, las (R)N(tertbutanosulfinil) iminas de

Ellman28,estetipodeauxiliarquiralhasidoampliamenteutilizadoenreaccionesde
adicin nucleoflica.286b Seguidamente se llevar a cabo la introduccin
diastereoselectiva del grupo fluorado mediante la adicin del reactivo de Ruppert
Prakash y de otros reactivos nucleoflicos fluorados. Estos sustratos, adems, sern
funcionalizados con distintos acetilenos terminales mediante una reaccin de
acoplamientodeSonogashira(Figura2.17).
327
Heilen, G.; Mercker, H. J.; Frank, D.; Reck, R. A.; Jckh, R. Ullmanns Encyclopedia of Industrial
Chemistry,VCH,weinheim,5thedn.,1985,vol.A2,p.1.
148
Captulo2.1
Figura2.17.
Acontinuacinsellevaracabolahidroaminacinintramoleculardelalquino
introducido en el paso anterior enposicin orto respectoa la amina fluoroalquilada.

Para ello se realizar una optimizacin de las condiciones de reaccin, empleando
distintos complejos metlicos de oro (I). Como se ver en la seccin de Discusin y
Resultados de la presente seccin, la regioselectividad de la reaccin de
hidroaminacin vendr marcada en gran medida por la naturaleza y la posicin del
sustituyenteR2ascomodelgrupofluoradoenposicinalnitrgeno(Figura2.18).
Figura2.18.
149
Antecedentes bibliogrficos
Captulo 2.1
2.1.1.Antecedentes
2.1.1.0.ReaccindeHidroaminacin.
La reaccin de hidroaminacin se ha convertido en una de las rutas ms
atractivasparalassntesisdeaminas,enaminaseiminas,intermediosmuyverstiles
en qumica fina.328 Adems, su versin intramolecular resulta un mtodo potente y
eficazparalaobtencindeheterociclosnitrogenados.
Formalmente, se denomina hidroaminacin a la adicin directa de una amina
primaria o secundaria a un enlace CC mltiple (alqueno, alquino, aleno o dieno)

(Esquema2.13).
Esquema2.13.
La reaccin de hidroaminacin es un proceso interesante tanto econmica
como ambientalmente,329 ya que los reactivos son econmicos y se obtienen

productos con un 100% de eficiencia atmica. En general, se pueden obtener dos
328
Verrevisin:Beller,M.;Breindl,C.;Eichberger,M.;Hartung,C.;Seayad,J.;Thiel,O.R.;Tillack,A.;
Trauthwein,H.Synlett2002,1579.
329
Heilen, G.; Mercker, H. J.; Frank, D.; Reck, R. A.; Jckh, R. Ullmanns Encyclopedia of Industrial
Chemistry,VCH,weinheim,5thedn.,1985,vol.A2,p.1.
150
Captulo 2.1
regioismeros distintos, dependiendo de si el ataque de la amina se da sobre el

carbono insaturado ms sustituido (productoMarkovnikov) o si la adicin se produce
sobreelmenossustituido(antiMarkovnikov)(Esquema2.14).330
Esquema2.14.
Laformacindeunregioismerouotroesdifcildepredeciryaquedepende
de varios factores, como el sustrato, el metal o los ligandos que acompaan al

catalizador,yfactoresgeomtricos,porloquesedebeestudiardeformaindividualen
cadacaso.Porotraparte,enlahidroaminacinintramolecular,sobreeltamaodelos
ciclossonmsinfluyenteslosfactoresestricosqueloselectrnicos,siendopreferente
laformacindeciclospequeos(5>6>7).331
EnrelacinalaobtencindeestoscicloscabeintroducirlasreglasdeBaldwin,
basadasendatosexperimentalesyrazonamientosestereoelectrnicos,quepermiten
predecir de un modo emprico la probabilidad de una ciclacin. En esta teora se
utilizanlosprefijosexoyendoparaindicarqueelenlacequeserompeseencuentraen
posicin exocclica o endocclica en el anillo formado (Esquema 2.15); y prefijos
numerales para indicar el tamao de ste. Los sufijos tet (tetrahedral, carbono sp3),
trig(trigonal,carbonosp2)ydig(digonal,carbonosp)indicanlageometradelcarbono
queintervieneenlaciclacin.
330
a)Ver revisin: Beller, M.;Seayad, J.; Tillack, A.; Jiao,H. Angew. Chem., Int.Ed. 2004, 43, 3368.b)
Tillack,A.;GarcaCastro,I.;Hartung,C.G.;Beller,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2002,41,2541.
331
Mller,T.E.;Grosche,M.;Herdtwec,E.;Pleider,A.K.;Walter,E.;Yan,Y.K.Organometallics2000,
19,170.
151
Captulo 2.1
Cierredeanillofavorecido/desfavorecido
3
TIPO
exo
tet
trig
dig
endo
exo
5
endo
exo
endo
exo
endo
exo
endo
Esquema2.15.
Segnestasreglas,enunsistemadigonallasciclaciones5a7exoylas3a7endose
encuentranfavorecidas,mientrasquelas3,4exonoloestn.
Uno de los principales problemas de la reaccin de hidroaminacin es la
elevada barrera de activacin que se debe superar debido, fundamentalmente, a

interaccionesdesfavorables,comolarepulsinelectrnicaentreelpardeelectrones
noenlazantes del nitrgeno y el enlace mltiple rico en electrones.332 Adems, la
hidroaminacin es trmicamente neutra (o ligeramente exotrmica) y tampoco est
favorecida a altas temperaturas debido a su elevada entropa negativa. Todos estos
factores hacen que la adicin nucleoflica directa slo sea favorable con olefinas
deficientesenelectronesqueposeengruposfuncionalesvecinoselectrnatractores,
comocetonas,steres,nitrilos,nitro,etc.Enestoscasossesueleobtenerelproducto
deadicinantiMarkovnikov.333
La hidroaminacin intramolecular de alquinos y alquenos es ms favorable
termodinmicamente que la correspondiente reaccin intermolecular.334 Adems,

generalmente, la hidroaminacin de aminoalquinos est ms favorecida que la de
alquenos, debido principalmente a factores estricos y a que los enlaces en los
alquinossonmsdbilesquelospresentesenlosalquenos.335Porotraparte,mientras
que la hidroaminacin de alquenos conduce directamente a aminas secundarias o
332
Taube,R.enAppliedHomogeneusCatalysiswithOrganometallicCompounds,Vol.1,(Eds.;B.Cornils,
W.A.Herrmann),WileyVCH,Weinheim,1998,p.507.
333
Verrevisiones:a)Nakamura,I.;Yamamoto,Y.Chem.Rev.2004,104,2127.b)Kawatsura,M.;
Hartwing,J.F.Organometallics2001,20,1960yreferenciasallcitadas.
334
Parahidroaminacinintramoleculardealquinosver:Kondo,T.;Okada,T.;Suzuki,T.;Mitsudo,T.A.
J.Organomet.Chem.2001,622,149yreferenciasallcitadas.
335
Severin,R.;Doye,S.Chem.Soc.Rev.2007,36,1407.
152
Captulo 2.1
terciariasestables,lacorrespondientereaccinconalquinosconduceaespeciesms
reactivas, como iminas o enaminas, que se pueden emplear como punto de partida
paraposteriorestransformaciones.Cabemencionarqueademslosalquinosresultan
reactivosbaratosyconfcilaccesoenqumicaorgnica.
Eladecuadodesarrollodeestametodologahasidoposiblegraciasalapuestaa
punto de mtodos catalticos que permiten llevar a cabo la reaccin con elevada
eficacia.Enestesentido,sehanutilizadocidosdeLewisodeBrnsted;336lacatlisis
asistidaporbases,olacatlisispormetalesdetransicin.337
La hidroaminacin promovida por bases se fundamenta en el uso de bases
fuertesdemetalesaltamenteelectropositivos,comolosalcalinos,338alcalinotrreoso
elementos del grupo de los lantnidos339 (generalmente, reactivos alquillitio, amidas
desodioolitio,NaHytBuOK).Estoscompuestosdesprotonanlaaminareactivapara
dar lugar a una amida metlica muy nucleoflica que se adiciona al enlace mltiple
generando un complejo metlico. ste posee un carcter carbaninico altamente
reactivo,yreaccionarpidamentedandolugaralproductodeaminacinatravsdela
protonlisisconunanuevamolculadeaminareactiva(Esquema2.16).
Esquema2.16.
La hidroaminacin de olefinas catalizada por bases se ha desarrollado
enormemente debido a la economa de sus catalizadores, y sus avances se han

utilizadoenlapreparacinindustrialdenumerososproductosnaturalesyfrmacos.340
336
Brunet,J.J.;Neibecker,D.;Niedercon,F.J.Mol.Catal.1989,49,235.
Verrevisin:a)Ohno,H.;Chiba,H.;Inuki,S.;Oishi,S.;Fujii,N.Synlett2014,25,0179.b)Yim,J.C.H.;
Schafer,L.L.Eur.J.Org.Chem.2014,6825.c)Hannedouche,J.;Schulz,E.Chem.Eur.J.2013,19,4972.
d)Mller,T.E.;Beller,M.Chem.Rev.1998,98,675.
338
Verrevisin:Brunet,J.J.;Neibecker,D.;enCatalyticHeterofunctionalizationfromHydroaminationto
Hydrozirconation(Eds.;Togni,A.;Grtzmacher,H.),WileyVCH,Weinheim,2001,p.98.
339
Verporejemplo:Ryu,J.;Markss,T.J.;McDonald,F.E.Org.Lett.2001,3,3091.
340
Verrevisin:Seayad,J.;Tillack,A.;Hartung,C.G.;Beller,M.Adv.Synth.Catal.2002,344,795.
337
153
Captulo 2.1
Unodelosprimerosejemplosdehidroaminacinintramolecularcatalizadapor
bases lo llevaron a cabo Knochel y colaboradores, sintetizando diferentes ndoles y

azaindoles polifuncionalizados mediante la ciclacin intramolecular 5endodig de 2
alquinilanilinassustituidas(Esquema2.17).341
t-BuOK KH t-BuOCs
NMP, rt
NH2
R
N
H
R= H, Ph, ciclohexylo, (CH2)2OH, CH(OEt)2, 2-tienilo,

2-tiazolilo, 3-cloropropilo, 2-aminofenilo
Esquema2.17.
El grupo de Sakamoto demostr la eficiencia de TBAF como base promotora
para la hidroaminacin de anilinas en la sntesis de indoles.342 El uso de otras bases

ms dbiles, como K2CO3 y NaHCO3, proporcion indoles Nprotegidos con
rendimientosvariables(Esquema2.18).
Esquema2.18.
Por otro lado, Jacobi y colaboradores sintetizaron enamidas cclicas en la
preparacin de productos naturales, como clorinas, corrinas y otros, utilizando la

hidroaminacindeamidasacetilnicaspromovidaporTBAFseguidodeuntratamiento
trmico(Esquema2.19).343
341
Rodrguez,A.;Koradin,C.;Dohle,W.;Knochel,P.Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,2488.
Yasuhara,A.;Kanamori,Y.;Kaneko,M.;Numata,A.;Kondo,Y.;Sakamoto,T.J.Chem.Soc.,Perkin
Trans.1999,1,529.
343
a) Jacobi, P. A.; Brielmann, H. L.; Hauk, S. I. J. Org. Chem. 1996, 61, 5013. b) Jacobi, P. A.; Guo, J.;
Rajeswari,S.;Zheng,W.J.Org.Chem.1997,62,2907.
342
154
Captulo 2.1
Esquema2.19.
En la hidroaminacin catalizada por metales de transicin344 se han utilizado
dostiposdeestrategias:activacindelaparteinsaturadamediantelaformacindeun
complejo olefnico con un metal de transicin de alto estado de oxidacin (va A,
Esquema 2.21), o incremento de la nucleofilia de la amina a travs de un complejo
amidametalconmetalesdebajoestadodeoxidacin(vaB,Esquema2.20).345
Esquema2.20.
Sin embargo, es necesario tener en cuenta que, a pesar de las tendencias de

cadametal,elmecanismoexactodereaccinsedebeestudiardemodoaisladoyaque
dependedelosreactivosyaditivosconcretos.
Existe una amplia bibliografa que describen eluso de titanio y zirconio como
catalizadores adecuados para llevar a cabo reacciones de hidroaminacin

intramolecular de alquinos. Los complejos de titanio, como Cp2TiMe2 o CpTiCl3, o su
344
Verrevisiones:a)Severin,R.;Doye,S.Chem.Soc.Rev.2007,36,1407.b)Alonso,F.;Beletskaya,I.P.;
Yus,M.Chem.Rev.2004,104,3079.
345
Verrevisin:Pohlki,F.;Doye,S.Chem.Soc.Rev.2003,32,104.
155
Captulo 2.1
derivado pentametilciclopentadienilo (Cp*), forman una especie compleja imdica

L1L2Ti=NR muy activa que se ha utilizado en la sntesis de numerosos compuestos
interesantescomoelalcaloide()monomorina(Esquema2.21).346
Esquema2.21.
Sin embargo, sus complejos reactivos son demasiado oxfilos con la
consecuente intolerancia a numerosos grupos funcionales. Por otra parte, los

complejos de zirconio, por ejemplo [Cp2Zr(NHAr)2], poseen un modo de actuacin
similaraltitanioaunquesuusoseharestringidoalahidroaminacindeanilinas.
Finalmente,loscatalizadoresbasadosencomplejosdelantnidos347 presentan
elevadas estereoselectividades y buenos rendimientos bajo condiciones suaves, pero

slocondeterminadossustratosyencondicionesestrictamenteanaerbicas.
Conrespectoalaactivacindelenlacemltiplemediantemetalesdetransicin
de estado de oxidacin alto, se puede confirmar sin lugar a duda que el metal ms
utilizadoenlahidroaminacindealquinoseselpaladio,delquesehandesarrollado
numerososcomplejosmuyactivos.348Estemetalhademostradosermuyeficazenla
sntesis de heterociclos tales como oxazolidinonas, pirroles, pirazoles,349 y
especialmenteindoles350.
Msrecientemente,lassalesycomplejosdeoro(I)yoro(III)hansurgidocomo
potentescatalizadoresenlahidroaminacin.351
346
McGrane,P.L.;Livinghouse,T.J.Org.Chem.1992,57,1323.
Verrevisin:Hong,S.;Marks,T.J.Acc.Chem.Res.2004,37,673.
348
Verrevisin:a)Zeni,G.;Larock,R.C.Chem.Rev.2006,106,4644.b)Yamamoto,Y.;Radhakrishnan,
U.Chem.Soc.Rev.1999,28,199.
349
Cacchi,S.J.Organomet.Chem.1999,576,42.
350
Verrevisin:a)Sakamoto,T.;Kondo,Y.;Yamanaka,H.Heterocycles1988,27,2225.b)Larock,R.C.J.
Organomet.Chem.1999,576,111.c)Pindur,U.;Adam,R.J.J.Heterocycl.Chem.1988,25,1.
351
Verrevisiones:a)Widenhoefer,R.A.;Han,X.Eur.J.Org.Chem.2006,4555.b)Brouwer,C.;
347
156
Captulo 2.1
Los complejos catinicos de oro (I) y oro (III) son cidos de Lewis con un
elevadocarctercarboflicoquelespermiteactivarenlacesmltiplesfrenteaataques
nucleoflicos.Adems,amboscomplejos,peroespecialmentelosdeoro(I),poseenun
carcteroxoflicomuyreducido,haciendogaladeunaelevadatoleranciahaciagrupos
funcionalesyunaelevadaestabilidad.Apesardelelevadopotencialdeestemetalpara
catalizar este tipo de reacciones, los ejemplos descritos de hidroaminaciones
catalizadaspororoantesdel2001sonmuyreducidos.352Estehechosepuedeatribuir
presumiblemente a que hasta principios del siglo XXI, los complejos de oro eran
considerados demasiado inertes para ser catalizadores efectivos. Pero en la ltima
dcadasehavistocomoestatendenciahacambiadoyloscomplejosdeorohansido
empleadoscomocatalizadoresenunelevadonmerodetransformacionesorgnicas,
entre ellas las hidroaminaciones de alquinos,353 alquenos,354 alenos355 y dienos
conjugados.356
2.1.1.1.Sntesisdeisoindolinas1,3disustituidas.
Como ya se ha expuesto previamente, las estructuras que contienen el sistema
heterocclicodeisoindolinahandemostradounelevadopotencialenqumicamdicaalexhibir
actividad frente a multitud de dianas biolgicas, lo que les confiere un gran inters como
intermediossintticos.Pero,mientrasquesehandescritonumerosasaproximacionesparala
obtencin de isoindolinas no sustituidas o monosustituidas,357 son pocos los mtodos
diastereoselectivos para obtener isoindolinas 1,3disustituidas, siendo los procedimientos
He,C.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,1744.c)Zhang,J.Yang,C.;He,C.J.Am.Chem.Soc.2006,128,
1798.
352
a)Fukuda,Y.;Utimoto,K.;Nozaki,H.Heterocycles1987,25,297.b)Fukuda,Y.;Utimoto,K.Synthesis,
1991,975.c)Mller,T.E.TetrahedronLett.1998,39,5961.
353
a)Patil,N.T.;Singh,V.J.Organomet.Chem.2011,696,419.b)Severin,R.;Doye,S.Chem.Soc.Rev.
2007,36,1407.
354
a)Kojima,M.;Mikami,K.Synlett2012,23,57.b)Giner,X.;Najera,C.;Kovacs,G.;Lledos,A.;Ujaque,
G.Adv.Synth.Catal.2011,353,3451.c)Kitahara,H.;Sakurai,H.J.Organomet.Chem.2010,696,442.
355
a)Butler,K.L.;Tragni,M.;Widenhoefer,R.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,5175.b)Rodrguez,L.
I.;Roth,T.;Fillol,J.L.;Wadepohl,H.;Gade,L.H.Chem.Eur.J.2012,18,3721.
356
a) Shapiro, N. D.; Rauniyar, V.; Halmiton, G. L.; Wu, J.; Toste, F. D. Nat. Chem. 2011, 470, 245. b)
Krossing,I.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,11576.
357
Mtodos representativos para la obtencin de isoindolinas: a) Bao, M.; Nakamura, H.; Inoue, A.;
Yamamoto, Y. Chem. Lett. 2002, 158. b) Gaertzen, O.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2002, 67, 465. c)
Strassert,C.A.;Awruch,J.Monatsh.Chem.2006,137,1499.d)Barnard,T.M.;Vanier,G.S.;Collins,M.J.
Org.ProcessRes.Dev.2006,10,1233.e)Mller,A.;Polborn,K.;Wanner,K.T.J.Heterocycl.Chem.2007,
44,575.f)Clary,K.N.;Parvez,M.;Back,T.G.J.Org.Chem.2010,75,3751.
157
Captulo 2.1
sintticos habituales aquellos que requieren la asistencia de auxiliares o resoluciones

quirales.358
Laquesepuedeconsiderarcomoprimerasntesiscatalticaasimtricadeeste
tipodeestructuraslallevaronacaboEndersycolaboradoresen2008,atravsdeun
proceso onepot consistente en una reaccin azaFriedelCrafts catalizada por cidos
de Brnsted quirales, seguida de una adicin azaMichael intramolecular catalizada
por una base (Esquema 2.22).359 As, se hicieron reaccionar ndoles con N
tosiliminoenoatos en presencia de cidos fosfricos quirales derivados del BINOL y,
trasadicinla1,2,eltratamientodelamezcladereaccinconunacantidadcataltica
de 1,8diazabiciclo[5.4.0] 7undeceno (DBU), se obtuvieron las correspondientes
isoindolinasconbuenosresultados.
Esquema2.22.
A pesar de los excelentes rendimientos y diastereoselectividades obtenidos,
esteprocedimientoquedarestringidoporellimitadonmerodesustratosquepueden
tolerarunareaccinazaFriedelCraftcatalizadaporcidosfosfricos.
358
a) Gawley, R. E.; Chemburkar, S. R.; Smith, A. L.; Anklekar, T. V. J. Org. Chem. 1988, 53, 5381. b)
Mayers, A. I.; Santiago, B. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5877. c) Besson, L.; Bail, M. L.; Aitken, D. J.;
Husson,H.P.;RoseMunch,F.;Rose,E.TetrahedronLett.1996,37,3307.d)Kukkola,P.J.;Bilci,N.A.;
Ikeler,T.J.TetrahedronLett.1996,37,5065.
359
Enders,D.;Narine,A.A.;Toulgoat,F.;Bisschops,T.Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,5661.
158
Captulo 2.1
El mismo tipo de Ntosiliminas con un grupo aceptor de Michael en posicin
orto fueron utilizadas para sintetizar isoindolinas 1,3disustituidas de forma

enantioselectiva a travs de un proceso domin basado en la reaccin azaMorita
BaylisHillman seguida de una reaccin azaMichael intramolecular. Dichas iminas se
hicieron reaccionar con enonas en presencia de un organocatalizador bifuncional
portador de un cido de Brnsted y una base de Lewis simultneamente (Esquema
2.23).360
O
Ts
R
cat. (10 mol%)
R2
CHCl3, 10 C
R2
N Ts
CO2R3
CO2R3
49-98%
68-93% e.e.
R1= Me, Et, Ph, H, OPh

R2= H, 5-Me, 5-F, 5-Cl, 6-Cl
R3= Me, Et, Bn
OH
PPh2
Esquema2.23.
Un ao ms tarde, Gong y colaboradores describieron una metodologa
compatible con un mayor nmero de grupos funcionales. Esta alternativa para la

obtencin de isoindolinas 1,3disustituidas se basa en el empleo de iluros de
azometino quirales.361 Los azometinos son reactivos muy extendidos en la formacin
de compuestos nitrogenados, tales como amino cidos y pirrolidinas. Estos
compuestospuedenseractivadosporcidosfosfricos,formadomolculasdipolares
deilurodeazometino.Empleandoestaestrategia,estegrupollevacabolareaccin
de cicloadicin 1,3 dipolar entre iluros de azometino quirales y derivados de
benzoquinona, seguida de una isomerizacin promovida por base para generar las
respectivas isoindolinas quirales en un proceso onepot, obteniendo buenos
rendimientosyelevadadiastereoselectividad(Esquema2.24).
360
361
Takizawa,S.;Inoue,N.;Hirata,S.;Sasai,H.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,9725.
Wang,C.;Chen,X.H.;Zhou,S.M.;Gong,L.Z.Chem.Commun.2010,46,1275.
159
Captulo 2.1
Esquema2.24.
En 2010, atendiendo a la carencia de mtodos de obtencin asimtrica de
isoindolinas, el creciente inters que generan las reacciones tndem y su amplia

experiencia en el mbito de la qumica del flor, nuestro grupo de investigacin
desarrollunprocedimientoparagenerarisoindolinasfluoradasenantiomricamente
enriquecidas. Mediante un proceso secuencial que incluye la adicin de nuclefilos
fluorados,talescomoelreactivodeRuppertPrakashyotrosanlogosfluorados,sobre
N(tertButanosulfinil)iminas de Ellman, seguido de una reaccin azaMichael
intramolecularseobtuvieron,enunprocesotndem,lasrespectivasisoindolinas1,3
disustituidas con elevados rendimientos y excelentes diastereoselectividades
(Esquema 2.25).303b Poco despus esta metodologa fue ampliada con el uso de
nuclefilos no fluorados en un proceso por pasos que permiti obtener de manera
estereodivergentelasisoindolinascisytransdeformaselectiva.303c
160
Captulo 2.1
Esquema2.25.
Msrecientemente,Jarvoycolaboradoresdisearonunasecuenciasintticaen
cascadaparalaobtencinasimtricadeisoindolinas,cuyaprincipalnovedadconsiste
enelusodesustratosdefcilaccesocomoloscompuestosbornicos.362Lareaccin
en cascada, catalizada por paladio (II), se inicia con la arilacin nucleoflica de una
imina empleando un derivado bornico. A continuacin, mediante una
aminopaladacin,seinsertaelacetatoallico,parafinalmente,medianteunaacetoxi
eliminacin,liberarlaisoindolinacorrespondiente(Esquema2.26).
N
ArB(OH)2
Ar
L
Pd
X
L
OAc
transmetalacin
arilacin nucleof lica
Ar
OAc
L
Pd
X
L
Ar
Ar
N Ts
-acetoxi eliminacin
362
Ts
AcO
N Ts
L
Pd
X
Ts
N
Pd L
L
X
aminopaladacin
OAc
Florence,J.W.;Jarvo,E.R.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,4459.
161
Captulo 2.1
Esquema2.26.
2.1.1.2.Obtencinde1,2dihidroisoquinolinas.
La isoquinolina y sus derivados, como la dihidroisoquinolina, forman un
conjuntodeestructurashabitualesensntesisorgnica.Setratademotivosempleados
frecuentementeensntesistotaldebidoasuproliferacinenproductosnaturales,363y
como componente central de numerosos agentes farmacuticos.364 Adems, estas
estructurashandemostradoposeerunelevadopotencialcomosustratodepartidaen
lageneracindeligandosquirales,365ascomodevaliososmaterialesorgnicos.366Sin
embargo,lasaproximacionestradicionalesenlaobtencindeisoquinolinascomolas
reaccionesdeBischlerNapieralski(A,Figura2.19),367PictetSpengler(B,Figura2.19)368
y PomeranzFritsch (C, Figura 2.19),369 adolecen del uso de sustratos altamente
preactivadosascomodelanecesidaddecondicionesdereaccindrsticasyunabaja
toleranciaagruposfuncionales.370
363
a) Vincent, G.; Williams, R. M.; Gan, E. F. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1517. b) Scott, J. D.;
Williams,R.M.Chem.Rev.2002,102,1669.
364
a)Weissman,B.A.;Raveh,L.J.Neurochem.2003,84,432.b)Rinehart,K.L.Med.Res.Rev.2000,20,
1.
365
a) Lim, C. W.; Tissot, O.; Mattison, A.; Hooper, M. W.; Brown, J. M.; Cowley, A. R.; Hulmes, D. I.;
Backer, A. J. Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 379. b) Alcock, N. W.; Brown, J. M.; Hulmes, G. I.
Tetrahedron:Asymmetry1993,7,379.
366
Tsuboyama,A.;Iwawaki,H.;Furugori,M.;Mukaide,T.;Kamatani,J.;Igawa,S.;Moriyama,T.;Miura,
S.;Takiguchi,T.;Okada,S.;Hoshino,M.;Ueno,K.J.Am.Chem.Soc.2003,125,12971.
367
Bischler,A.;Napieralski,B.Chem.Ber.1893,26,1903.
368
Pictet,A.;Spengler,T.Chem.Ber.1911,44,2030.
369
a)Pomeranz,C.Monatsh.Chem.1893,14,116.b)Fritsch,P.Chem.Ber.1893,26,419.
370
Li,J.J.;Corey,E.J.NameReactionsinHeterocyclicChemistry;JohnWiley&Sons:Hoboken,NJ,2005,
pp375.
162
Captulo 2.1
Figura2.19.
Uno de los mtodos ms empleados en la obtencin de derivados de
isoquinolinaeslareaccindeReissert(Esquema2.27),371mediantelacualsegeneran
los denominados compuestos de Reissert (derivados de 2acil1ciano1,2
dihidroisoquinolinas), intermedios sintticos en la obtencin de numerosos
compuestosheterocclicos.372
Esquema2.27.ReaccindeReissert.
En el 2000, Shibasaki y colaboradores desarrollaron la primera versin
asimtrica de esta reaccin empleando catalizadores bifuncionales cido/base de

Lewis, capaces de promover el ataque nucleoflico del cianuro sobre el ion acil
quinolinio, generando las correspondientes isoquinolinas con elevado rendimiento y
enantioselectividad(Esquema2.28).373
371
a)Reissert,A.Ber.1905,38,1603,3415.b)Grosheintz,J.M.;Fischer,H.O.L.J.Am.Chem.Soc.1941,
63,2021.c)Miller,R.B.Tetrahedronlett.1998,39,1721.d)Taylor,S.J.;Taylo,A.M.;Schreiber,S.L.
Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,1681.
372
a)Popp,F.D.Heterocycles1973,1,165.b)McEwen,W.E.;Cobb,R.L.Chem.Rev.1955,55,511.
373
Takamura,M.;Funabashi,K.;Kanai,M.;Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.2000,122,6327.
163
Captulo 2.1
Esquema2.28.
Encontraste,sonpocoslosmtodosparalaobtencin1,2dihidroisoquinolinas
sustituidas en posicin 3 4, y los existentes requieren de muchos pasos de

reaccin.374 Por este motivo se han realizado grandes esfuerzos en el desarrollo de
nuevosprocedimientosparalaobtencindeestetipodeestructuras.
En este sentido, las estrategias que hacen uso de catlisis con metales de
transicin han emergido como una alternativa eficaz, en especial los procesos de
ciclacion 6endo partiendo de 2(1alquinil)arilaldiminas.375 Un claro ejemplo lo
encontramosenelmtododesarrolladoporLarockycolaboradoresenlapreparacin
de isoquinolinas mediante el acoplamiento de ortoyodo arilaldiminas y alquinos en
presenciadeuncatalizadordepaladio(Esquema2.29).376
374
a)Magnus,P.;Matthew,K.S.;Lynch,V.Org.Lett.2003,5,2181.b)Kadzimirsz,D.;Hildebrandt,D.;
Merz,K.;Dyker,G.Chem.Commun.2006,661.
375
a)Roesch,K.R.;Larock,R.C.J.Org.Chem.2002,67,86.b)Dai,G.;Larock,R.C.J.Org.Chem.2003,
68, 920. c) Ohtaka, M.; Nakamura, H.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7339. d) Asao, N.;
Yudha,S.;Nogami,T.;Yamamoto,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5526.
376
a)Roesch,K.R.;Larock,R.C.J.Org.Chem.1998,63,5306.b)Roesch,K.R.;Larock,R.C.J.Org.Chem.
2002,67,86.c)Dai,G.;Larock,R.C.J.Org.Chem.2003,68,920.
164
Captulo 2.1
Esquema2.29.
Siguiendounametodologasimilar,Yamamotoycolaboradoresllevaronacabo
unaciclacinde2alquinilariliminasseguidadeunaadicinnucleoflicaintermolecular
paragenerar1,2dihidroisoquinolinas1,31,3,4sustituidas.377Elprocesoconsistaen
una reaccin de Mannich o nitroMannich sobre iminas no activadas. El empleo de
especies de plata (I) y cobre (II) catalizaba la adicin de pronucleofilos a orto
alquinilaril
aldiminas,
generando
1,2dihidroisoquinolinas
con
excelentes
rendimientos.Cabraresaltarqueelempleodeoro(I)comoespeciecatalticanodio
lugaralproductodeadicin,recuperandoseelsustratodepartida(Esquema2.30).
NO2
N
R1
+ CH3NO2
AgOTf Cu(OTf)2 (3 mol%)
CH2Cl2, 80 C, 6 h.
2
R1
R2
56-85%
R = Ph, C4H9, Bn
R2= Ph, C4H9
Esquema2.30.
Encontrasteaesteltimoproceso,Takemotoycolaboradoresllevaronacabo
un procedimiento similar empleando indio (III) como especie cataltica y

aliltributilestannanoscomonuclefilos.Lasespeciesdeindio(III)poseenunmarcado
carcter carboflico y oxoflico,378 y son capaces de activar eficientemente el doble
enlace C=N y el triple enlace CC al mismo tiempo, para obtener las respectivas
dihidroisoquinolinas va un proceso tndem consistente en una adicin nucleoflica
377
a)Ohtaka,M.;Nakamura,H.;Yamamoto,Y.TetrahedronLett.2004,45,7339.b)Asao,N.;Yudha,S.;
Nogami,T.;Yamamoto,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5526.
378
Takita,R.;Yakura,K.;Ohshima,T.;Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.2005,127,13760.
165
Captulo 2.1
intramolecularsobrelaimina,seguidadelaciclacindelaamidaresultantesobreel
alquino(Esquema2.31).379
Esquema2.31.
Adems, observaron que la presencia de un aditivo capaz de actuar como fuente de

protoneseracrticapararegenerarlaespeciecataltica.Deestemodo,fueroncapaces
de preparar una coleccin de 1,2dihidroisoquinolinas 1,3disustituidas de forma
concisayeficiente(Esquema2.32).
Esquema2.32.
Animadosporlosresultadosobtenidos,estemismogrupodecidiextenderel
estudio de las reacciones de hidroaminacin de derivados de alquinil aminas

empleando oro (I) como especie cataltica.380 As pues, llevaron a cabo un estudio
sobre la ciclacin intramolecular 6endo de feniletilaminas protegidas con distintos
grupos protectores. Descubrieron que el empleo de AuCl(PPh3) no era capaz de
promover por si solo la ciclacin, y que era necesario el empleo de sales de plata,
como AgNTf2, para generar in situ especies catinicas de oro (I) ms electroflicas
medianteintercambioaninico,obteniendodeestemodouncatalizadormseficiente
379
380
Yanada,R.;Obika,S.;Kono,H.;Takemoto,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2006,45,3822.
Enomoto,T.;Obika,S.;Yasui,Y.;Takemoto,Y.Synlett2008,11,1647.
166
Captulo 2.1
y alcanzar un rendimiento del 75%. De nuevo, era necesario un aditivo prtico para
acelerar la reaccin; empleando EtOH la reaccin se complet al cabo de 2 horas a
temperatura ambiente. Una vez optimizaron sus condiciones de reaccin, estudiaron
elalcancedeesteprocedimientogenerandodistintas1,2dihidroisoquinolinasNBoc,
Cbz,MsyPMPprotegidasconelevadosrendimientos(Esquema2.33).
N
H
CO2R2
AuCl(PPh3)/AgNTf 2
EtOH
DCE
2-7 h. rt
CO2R2
R2
28-87%
Esquema2.33.
Adems,elempleocombinadodeAuCl(PPh3)yAgNTf2enpresenciadeetanol,
result tambin efectivo para llevar a cabo la hidroaminacin 6exo intramolecular

sobrederivadosdefeniletilaminas,resultandounprocesototalmenteestereoselectivo
hacia el ismero Z (Esquema 2.34). Poco despes, este mismo grupo puso a prueba
estametodologaenlasntesisdelproductonaturalnitidina.381
Esquema2.34.
381
Enomoto,T.;Girard,A.L.:Ysaui,Y.;Takemoto,Y.J.Org.Chem.2009,74,9158.
167
Resultados
Captulo 2.1
2.1.2.Resultadosydiscusin
Figura2.20.
La estrategia empleada en la preparacin de las isoindolinas 30 y las 1,2
dihidroisoquinolinas 31 (Figura 2.20) implica la introduccin de la (R)Ntert

butanosulfinilimina de Ellman como auxiliar quiral sobre los oyodobenzaldehdos de
partida 32, seguida de la adicin diastereoselectiva de distintos nuclefilos fluorados
paragenerarlascorrespondientes2yodobencilsulfinilaminasfluoradas33(Esquema
2.1.0).
Esquema2.35.
La posterior eliminacin del grupo sulfinilo y subsiguiente proteccin de la
aminacomotertbutilcarbamato(Boc)generlosintermedios34,queacontinuacin
fueron funcionalizados con acetilenos terminales mediante una reaccin de
acoplamientocruzadodeSonogashira,dandolugaralosalquinilcarbamatosfluorados
29, empleados como sustratos en el paso final de cicloisomerizacin catalizada por
complejosdeoro(I),conduciendoalosrespectivosheterociclosnitrogenados30y31
(Esquema2.36).
168
Resultados
Captulo 2.1
Esquema2.36.
2.1.2.0. Obtencin de los 2yodobencil carbamatos fluorados 34

enantiomricamentepuros.
Laobtencindeloscarbamatosfluorados34comenzconlapreparacinde
lascorrespondientessulfiniliminasdeEllman28,obtenidasmediantelacondensacin
delosaldehdoscomerciales32conla(R)N(tertbutilsulfinil)amina,endiclorometano
(CH2Cl2)yenpresenciadeuncidodeLewistalcomoelTi(OEt)4.Alcabode20horas
agitando a temperatura ambiente se aislaron las correspondientes sulfiniliminas 28
conbuenosrendimientos(Tabla2.0).
Tabla2.0.Resultadosdelasntesisdelassulfiniliminas28porcondensacin.
Entrada
1
2
3
4
5
H H
F H
CF3 H
OMe H
OCH2O
28 Rdto.%a
28a
28b
28c
28d
28e
97
83
92
90
93
Rendimientodelproductoaislado.
169
Resultados
Captulo 2.1
Unavezobtenidaslas(R)N(tertbutilsulfinil)iminas28seprocedialaadicin
diastereoselectiva de distintos nuclefilos fluorados. As, empleando la metodologa

descritaporPrakashycolaboradores,sehicieronreaccionarconCF3TMSyCF2CF3TMS
en presencia de acetato de tetrabutilamonio (Bu4NAc) en THF a 20C (Mtodo A,
Tabla2.1).294
Adems, con el fin de extender la utilidad sinttica del proceso, se decidi
incorporar grupos parcialmente fluorados. Para ello, se emplearon los agentes

fluoroalquilados nucleoflicos PhSO2CF2H y PhSO2CFH2, siguiendo la metodologa
descritaporHuyLi(MtodoB,Tabla2.1).298Deestemodo,sobreunadisolucinen
THFa78CdelaNsulfinilimina28seadicionelreactivomonofluoradoodifluoradoy
hexametildisilazuro de Litio (LiHMDS) 1 M en THF, tras 20 minutos de reaccin se
obtuvieronlasrespectivassulfinilaminas33gy33h(Entradas7y8,Tabla2.1).
Como se describir ms adelante, la reaccin de cicloisomerizacin no tuvo
lugar en presencia del grupo tertbutanosulfinilo (tBuSO) y result necesaria la

conversindeltBuSOenotrogrupoprotectordenitrgenoquefueracompatiblecon
lareaccindehidroaminacinintramolecular.Enestesentido,losintermediosquirales
33 se trataron con una disolucin 4 M de HCl en dioxano, generando las
correspondientes aminas libres tras tratamiento bsico. Finalmente, las aminas
generadas se protegieron en forma de tertbutil carbamatos bajo condiciones
estndar, conduciendo a las correspondientes bencilaminas fluoradas NBoc
protegidas34conbuenosrendimientosyexcelentesdiastereoselectividades.
Tabla2.1.ResultadosdelasntesisdelasbencilaminasfluoradasNBocprotegidas34.
170
Resultados
Captulo 2.1
Entrada
RF
1
2
3
4
5
6
7
8
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
C2F5
CF2R
CFHR
Y 33 Mtodoa Rdto.%b 34 Rdto.%b(r.e.)c
H
H
F
H
CF3
H
OMe H
OCH2O
H
H
H
H
H
H
33a
33b
33c
33d
33e
33f
33g
33h
A
A
A
A
A
A
B
B
80
70
71
77
71
83
92
88e
34a
34b
34c
34d
34e
34f
34g
34h
80(95:5)
74(96:4)
82(93:7)
75(96:4)
80(97:3)
60(98:2)
75d
88e
Mtodo A: CF3TMS o CF2CF3TMS (2 equiv), Bu4NAc (1.1 equiv), THF anhidro, 20C.
Mtodo B: PhSO2CF2H o PhSO2CH2F (1 equiv), LiHMDS 1M en THF (1.15 equiv), THF
anhidro, 78C. bRendimiento de los productos aislados tras cromatografa en columna.
c
Determinado mediante HPLC quiral. dMezcla enantiomrica no separable. eObtenido
como mezcla de diastereoismeros (1:2), determinado mediante 19F RMN del crudo de
reaccin.R=SO2Ph.
Teniendo en cuenta que la estereoqumica del auxiliar quiral introducido es
conocida (RS) y de acuerdo a trabajos publicados previamente,303b,304,382 fue posible

determinar la configuracin absoluta del recin formado estereocentro como S,
prediccin que ser confirmada ms adelante mediante estudio de difraccin de
RayosXdelasestructurasfinales.
2.1.2.1.Obtencindelosalquinilcarbamatos29.
A continuacin, se obtuvieron los alquinil carbamatos 29 mediante la
funcionalizacin de los 2yodobencil carbamatos 34 empleando distintos acetilenos

terminales comerciales a travs de una reaccin de acoplamiento cruzado catalizada
porpaladiodeSonogashira.Deestemodo,sobreunadisolucindelcarbamato34yel
catalizadorPdCl2(PPh3)enTHF:Et3N(1:10),seadicionelacetilenocorrespondientey
CuI, para dar lugar a los respectivos alquinil carbamatos 29 con excelentes
rendimientos, y manteniendo inalterado el exceso enantiomrico durante el proceso
(Tabla2.2).
382
Krishnamurti,R.;Bellew,B.R.:Prakash,G.K.S.J.Org.Chem.1991,56,984.
171
Resultados
Captulo 2.1
Tabla2.2.ReaccindeacoplamientocruzadodeSonogashira.
Entrada
RF
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
C2F5
CF2H
CH2F
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
F
H
CF3
H
OMe
H
OCH2O
H
H
H
H
H
H
R2
Ph
4MeOC6H4
4MeC6H4
4FC6H4
3MeOC6H4
3CF3C6H4
3,5diMeOC6H3
3,5diFC6H3
3,5diCF3C6H3
nHex
tBu
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
29
29a
29b
29c
29d
29e
29f
29g
29h
29i
29j
29k
29l
29m
29n
29o
29p
29q
29r
Rdto.%a(r.e.)b
94(99:1)
93(98:2)
97(98:2)
99(>99:1)
91(96:4)
90(95:5)
60(97:3)
88(96:4)
45c(99:1)
94(97:3)
68d
88(97:3)
86e
83(96:4)
86(98:2)
80(>99:1)
58e,f
49e,f
Rendimientode los productos aislados tras cromatografa en columna. bDeterminado mediante HPLC
quiral. cConversin del 50%. dUnicamente se prepar la mezcla racmica. eMezcla enantiomrica no
separable. fRendimiento tras dos pasos: Acoplamiento cruzado de Sonogashira/reaccin de
desulfonacin.
2.1.2.2.Hidroaminacinintramolecularcatalizadaporcomplejosdeoro
(I).
De acuerdo al plan sinttico desarrollado, el siguiente paso consisti en el
estudio de la reaccin de hidroaminacin intramolecular de los recin generados

alquinilcarbamatos29catalizadaporunmetaldetransicin.
Deestemodosetomelalquinilcarbamato()29acomosustratodepartida
enlaoptimizacindelascondicionesdereaccinparaelprocesodehidroaminacin
intramolecular.
172
Resultados
Captulo 2.1
En primer lugar se realiz un screening con distintos cidos de Lewis como
catalizadoresdelacicloisomerizacin,cuyosresultadosserecogenenlaTabla2.3.
Tabla 2.3. Busqueda de las condiciones ptimas de la reaccin de hidroaminacin

intramolecular.
Entrada
Cat.(mol%)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
CuI(10)
Pd(OAc)2(10)
AuCl3
Ph3PAuCl(5)
Ph3PAuCl(5)
Ph3PAuCl(5)
Ph3PAuCl(5)
Ph3PAuCl(5)
PtCl(5)
[Ag](mol%) aditivo disolvente T(C) t(h) [30a:31a](%)a
AgNTf2(5)
AgNTf2(5)
AgNTf2(5)
AgNTf2(5)
AgNTf2(5)
AgNTf2(5)
ET3N
AcOH
EtOH
TFE
EtOH
EtOH
DCE
THF
DCE
DCE
DCE
DCE
DCE
DCE
DCE
60
80
rt
rt
rt
rt
rt
40
30
24
24
72
72
48
48
48
3
24
n.r.
n.r.
n.r.
trazas
2:1(31)b
3:2(62)b
2:1(40)b
1:1(90)c
n.r.
Rendimiento de los productos aislados. El ratio de los ismeros se determin mediante 19F RMN del
crudo.bSerecupersustratopartida(29a).cConversindel100%.
Unprimerintentodellevaracabolareaccindehidroaminacinempleandoel
sustratomodeloenpresenciadeCuI(Entrada1,Tabla2.3),Pd(OAc)2(Entrada2,Tabla
2.3)oAuCl3(Entrada3,Tabla2.3)nogenerlosproductosdeciclacin,inclusopara
tiemposdereaccinprolongados(23das).
Porotraparte,lageneracininsitudelaespeciecatinicadeoro(I)mediante
Ph3PAuCl y AgNTf2 tampoco result ser efectiva, obteniendo tan solo trazas del
compuestodeseadotranscurridas72horas(Entrada4,Tabla2.3).
Labsquedabibliogrficadeantecedentesrevelqueentrabajosprevioshaba
sidoreportadoquelapresenciadeunaditivoprticoresultabaesencialparapromover
dichareaccin,383ascomootrasreaccionescatalizadaspororo.384Paraexplicareste
383
a) Mizushisma, E.; Sato, K.; Hayashi, T.; Tanaka, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4563. b)
Mizushima,E.;Haysashi,T.;Tanaka,M.Org.Lett.2003,5,3349.
173
Resultados
Captulo 2.1
fenmeno se debe atender al ciclo cataltico del oro. Actualmente se acepta que la
mayoradereaccionesdeestetipo,catalizadasporestemetaltranscurrenatravsde
tresetapasprincipales(Figura2.21).385
Figura2.21.Ciclocatalticodelahidroaminacincatalizadapororo.
Enunaprimeraetapatienelugarlaactivacindelenlacemltiple,generando
uncomplejoactivado[AuLn]+Alquino(A,Figura2.21),acontinuacintienelugaruna
segundaetapaenlacualseadicionaunnuclefilogenerandounintermediocatinico
transalquenil oro (B, Figura 2.21). Finalmente, en una tercera etapa, el complejo
vinlicoresultantereaccionaconunelectrfilo,habitualmenteunprotn,conduciendo
alproductofinal(C,Figura2.21)vaprotodesauracin,regenerandoenelmismopaso
la especie cataltica de oro. El empleo de promotores cidos favorece la
protodeauracin,disminuyendolabarreraenergticaquesuponelatransferenciadel
protn,386ademsdeestabilizarlaformacatinicadelcatalizador.
De este modo se repitieron estas condiciones de reaccin en presencia de
distintos aditivos prticos, tales como cido actico, trifluoroetanol (TFE) y etanol
(EtOH), siendo este ltimo el que ofreci los mejores resultados, conduciendo a los
productos de la cicloisomerizacin 5exodig y 6endodig en una proporcin 3:2 con
384
Por ejemplo, ver: a) Piera, J.; Krumlinde, P.; Strbing, D.; Bckvall, J. Org. Lett. 2007, 9, 2235. b)
Watanabe,T.;Oishi,S.;Fujii,N.;Ohno,H.Org.Lett.2007,9,4821.
385
Hashmi,A.S.K.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,5232.
386
Wang,W.;Hammond,G.B.;Xu,B.J.Am.Chem.Soc.2012,134,5697.
174
Resultados
Captulo 2.1
una conversin del 62% en 48 horas (Entrada 6, Tabla 2.3). Adems, el proceso se
acelersustancialmentealelevarligeramentelatemperaturadereaccinhastalos40
C,obteniendoenestecasounrendimentodel90%en3horasyunaregioselectividad
1:1(Entrada8,Tabla2.3).
Lasreaccionesdehidroaminacincatalizadaspororogeneralmentesellevana
caboconlafuncinaminaprotegida,estoesdebidoaquegruposaminofuertemente
nuclefilos son capaces de coordinarse al centro metlico impidiendo la unin
competitiva con el alquino, de este modo, la velocidad de la reaccin se incrementa
cuantomenoreslabasicidaddelaaminanuclefila.387
Aspues,sedecidiestudiarcomolanaturalezadelgrupoprotectorpresente
enelnitrgenoinfluasobrelareaccindehidroaminacinintramolecular.Comoseha
comentadopreviamente,unprimerintentodellevaracabolareaccinenpresencia
de tertbutilsulfinilo (tBuSO) no tuvo lugar, y por este motivo nuestra primera
optimizacindelascondicionessellevacabosobrelaaminaprotegidaenformade
tertbutoxicarbamato (Boc). Empleando estas mismas condiciones, se llev a cabo la
reaccin de hidroaminacin intramolecular en presencia de los grupos protectores
benciloxicarbamato (Cbz), tertbutilsulfinilo (tBuSO) y tertbutilsulfonilo (tBuSO2)
(Tabla2.4).LareaccinconelsustratoquepresentabaCbzevolucionalosproductos
esperados, aunque en menor medida que con su homlogo de Boc, y requiri de
mayor tiempo de reaccin (Entrada 4, Tabla 2.4). En los casos de la sulfinilamida
(Entrada 1, Tabla 2.4) as como sulfonamida (Entrada 2, Tabla 2.4), la reaccin no
evolucion, incluso para tiempos de reaccin prolongados y un aumento de la
temperatura. Del mismo modo, considerando que la presencia del grupo
trifluorometilopresenteenposicinalaaminadeberadisminuirconsiderablemente
la basicidad de esta, se llev a cabo la reaccin en ausencia de grupo protector
(Entrada 3, Tabla 2.4), esto condujo a mezclas complejas, debido posiblemente a la
descomposicindelaenaminagenerada.
Alavistadelosresultadosobtenidos,sedecidimantenerelBoccomogrupo
protectorptimo.
387
Karshted,D.;Bell,A.T.;Tilley,T.D.J.Am.Chem.Soc.2005,127,12640.
175
Resultados
Captulo 2.1
Tabla2.4.Influenciadelgrupoprotectorenlareaccindehidroaminacin.
Entrada
NHGP
1
2
3
4
5
NHSOtBu
NHSO2tBu
NH2
NHCbz
NHBoc
T(C)
3060 4das
3060 4das
RT
2h
30 24h
30
3h
[30:31](%)a
n.r.
n.r.
b
1:1(<20)c
1:1(90)
Rendimiento de los productos aislados. El ratio de los

ismeros se determin mediante 19F RMN del crudo.
b
Mezclacompleja.cSerecuperelsustratodepartida(29).
Adicionalmente se propuso una optimizacin de las condiciones de reaccin
sobreelalquino()29aempleandocatalizadoresdeoro(I)quepresentasendistintos
ligandos voluminosos del tipo biarilfosfnicos, con el fin de evaluar elefecto sobre la
regioselectividad. A pesar de que actualmente existe un extenso conocimiento
empricodelosefectosdelosligandos,nohaydatosexperimentalesconcluyentesde
cmo la estructura de un ligando afecta la cintica en las reacciones de catlisis
homogneaconoro(I).388
En la bibliografa est descrito que los complejos catinicos de oro (I) con
ligandos impedidos estricamente y ricos en electrones, tales como SPhos, XPhos y

JohnPhos resultan catalizadores ms efectivos que los habituales derivados de
triarilfosfinas y carbenos Nheterocclicos. La congestin estrica alrededor del oro
impuesta por estos ligandos no solo consigue que el metal electroflico sea ms
estable, conduciendo a una mayor vida del catalizador, sino que adems reduce
posiblesreaccionessecundarias.389
388
Gorin,D.J.;Sherry,B.D.;Toste,F.D.Chem.Rev.2008,108,3351.
a) Ye, L.; He, W.; Zhang, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3236. b) L. Ye, Y. Wang, D. H. Aue, L.
Zhang,J.Am.Chem.Soc.2012,134,31.c)Yan,Z.Y.;Xiao,Y.;Zhang,L.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,
8624.d)Wang,Y.;Ji,K.;Lan,S.;Zhang,L.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,1915.
389
176
Resultados
Captulo 2.1
As pues, se llev a cabo la reaccin de hidroaminacin en presencia de
distintosligandosbiarilfosfnicos.EnlaTabla2.5serecogenlosresultadosobtenidos,
donde se puede observar una clara relacin de la regioqumica de la reaccin en
funcin del catalizador empleado, conduciendo la especie generada in situ
AuSphosNTf2 a los productos de la cicloisomerizacin 5exodig y 6endodig en una
proporcin4:1conunaconversindel87%en1.5horas(Entrada3,Tabla2.5).
Tabla2.5.Catalizadoresbiarilfosfnicosenlareaccindehidroaminacin.
Entrada [Au](mol%) [Ag](mol%)

1
2
3
4
I(5)
II(5)
III(5)
IV(5)
AgNTf2
AgNTf2
AgNTf2
AgNTf2
Disolvente
DCE
DCE
DCE
DCE
T(C) t(h) [30a:31a](%)a

30
30
30
30
3
48
1.5
1.5
2:1(91)
1:1(81)
4:1(87)
2:1
Rendimientodelosproductosaislados.Elratiodelosismerossedeterminmediante19FRMN
delcrudo.
Comoyasehaindicadopreviamente,laadicindeunasaldeplatacomoco
catalizadorresultaindispensableparaexacerbarelcarcterelectroflicodelcomplejo
de oro (I), alterando la habilidad del metal para coordinarse con el sustrato y
repercutiendo directamente en la regioselectividad y la enantioselectividad de la
reaccindehidroaminacin.390
390
a)Hamilton,G.L.;Kang,E.J.;Mba,M.;Toste,F.D.Science2007,317,496.b)LaLonde,R.A.;Sherry,
B.D.;Kang,E.J.;Toste,F.D.J.Am.Chem.Soc.2007,129,2452.
177
Resultados
Captulo 2.1
As pues, acontinuando se evalu la influencia del contrain mediante el uso
de diversas sales de plata. Como se ha visto previamente, un anin dbilmente

coordinantes como el Bis(trifluorometanosulfonil)imidato (Tf2N) gener buenos
resultados de rendimento y regioselectividad (Entrada 1, Tabla 2.6), en cambio los
contraiones tetrafluoroborato (BF4) (Entrada 2, Tabla 2.6) y hexafluoroantimoniato
(SbF6) (Entrada 3, Tabla 2.6) necesitaron de tiempos de reaccin prolongados para
promover la reaccin de hidroaminacin, siendo el perclorato (ClO4) el que peores
resultadosgener(Entrada4,Tabla2.6).
Tabla2.6.Efectodelcontrainenlareaccindehidroaminacin.
Entrada [Au](mol%) [Ag](mol%)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
III
III
III
III
V(5)
VI(5)
VI(5)
VI(5)
VI(2.5)
VI(1)
AgNTf2(5)
AgBF4(2.5)
AgSbF6(2.5)
AgClO4(2.5)
Disolvente T(C)
DCE
DCE
DCE
DCE
DCE
DCE
DCE
DCE
DCE
DCE
30
40
40
40
30
40
50
60
40
40
t(h)
[30a:31a](%)a
1.5
24
24
24
1.5
30min
15min
10min
1
3.5
4:1(87)
2.5:1
2:1b
c
4.5:1(99)
4:1
3.5:1
3:1
4:1(95)
4:1
Rendimientodelosproductosaislados.Elratiodelosismerossedeterminmediante 19FRMN
delcrudo.bNoseconsumielsustratodepartida.cDescomposicin.
Generalmente se asuma que este tipo de reacciones eran catalizadas
nicamente por el complejo de oro (I), pero trabajos recientes han destacado la
influencia que posee la presencia de la plata sobre la actividad cataltica en el
denominadosilvereffect.391,392
Porestemotivosedecidievaluarsilapresenciadeplataennuestromediode
reaccinpodateneralgntipodeefectosobreelcatalizador.Paraelloseprepararon
los complejos de oro empleando las sales de plata que mejores resultados haban
ofrecido en la catlisis, y mediante filtracin a travs de Celite se elimin el AgCl
391
a)Zhu,Y.;Day,C.S.;Zhang,L.;Hauser,K.J.;Jones,A.C.Chem.Eur.J.2013,19,12264.b)Wang,D.;
Cai,R.;Sharma,S.;Jirak,J.C.;Thummanapelli,S.K.;Akhmedov,N.G.;Zhang,H.;Liu,X.;Petersen,J.L.;
Shi,X.J.Am.Chem.Soc.2012,134,9012.
178
Resultados
Captulo 2.1
generado, aislando los catalizadores como un slido estable (Esquema 2.37). La

ausencia de AgCl en el medio condujo a una sustancial mejora en la capacidad
catalticaenlareaccindehidroaminacin,obteniendorendimientoscuantitativosal
cabode90minutosdereaccin(entrada5,Tabla2.6).
Esquema2.37.Formacingeneraldeespeciesactivasdeoro(I).
A la vista de los resultados obtenidos se confirm finalmente el complejo
preformadoSPhosAuNTf2 (VI) comoelcatalizadormsprometedor.Comosepuede

observar en las Entradas 68 (Tabla 2.6), un aumento de la temperatura de reaccin
condujoamenorestiempos,perosupusounempeoramientoenlaregioselectividad.
Porotrolado,fueposibleobtenerbuenosresultadosinclusodisminuyendolacargade
catalizadora2.5mol%,conexcelentesrendimientosyregioselectividades(Entrada9,
Tabla2.6).
Parafinalizarlaoptimizacindelascondicionesdereaccinrestabaencontrar
el disolvente que generase los mejores resultados. Una ventaja significativa que
ofrecenloscomplejosdeoro(I)empleadosradicaenquesussalesresultansolubles
en disolventes orgnicos no polares, de este modo se comprob que la reaccin
transcurre de forma ms efectiva en disolventes con un baja capacidad de
coordinacin.
179
Resultados
Captulo 2.1
Tabla2.7.Influenciadeldisolventeenlareaccindehidroaminacin.
Entrada Disolvente T(C)

1
2
3
4
5
6
7
DCE
CHCl3
MeNO2
THF
MeCN
Tolueno
DMF
30
30
30
30
30
30
30
t(h)
[30a:31a](%)a
1.5
24
24
1.5
30min
15min
10min
4.5:1(99)
4.5:1(82)
2.5:1
2.5:1
n.r.
n.r.
n.r.
Rendimientodelosproductosaislados.Elratiodelosismeros
sedeterminmediante19FRMNdelcrudo.
De entre los disolventes no polares testados, el DCE fue el que gener los
mejoresresultados,completndoselareaccinen1.5horasa30Cconunexcelente
rendimiento y una regioselectividad 4.5:1 (Entrada 1, Tabla 2.7). Por otra parte, los
disolventes polares y potencialmente coordinantes como THF (Entrada 4, Tabla 2.7),
MeCN(Entrada5,Tabla2.7)yDMF(Entrada7,Tabla2.7) noresultaronefectivosen
estareaccin.Sorprendentementelareaccinnoevolucionenundisolventehabitual
enreaccionesdehidroaminacincomoeseltolueno(Entrada6,Tabla2.7).
Una vez obtenidas las condiciones ptimas para llevar a cabo la reaccin de
hidroaminacin intramolecular se procedi a estudiar el alcance de la reaccin en

presencia de distintos grupos funcionales (Esquema 2.38). Usando las condiciones
establecidas y partiendo del intermedio quiral29 se obtuvieron enlamayora delos
casosmezclasderegioismeros[30:31],asuvezseobservunaracemizacinparcial
sobredichosproductos,debidaprobablementeaunefectodeautodesproporcinde
enantimeros producida por el gel de slice aquiral empleado en la purificacin
cromatogrfica.393
393
a) Soloshonok, V. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 766. b) Sorochinsky, A. E.; Acea, J. L.;
Soloshonok,V.D.Synthesis2013,45,141.
180
Resultados
Captulo 2.1
RF
N
H
Boc
AuSPhosNTf 2
(2.5 mol %)
EtOH (5 equiv.)
29
N Boc +
DCE, 40 C
RF
RF
R1
R1
Y
30
Boc
31
CF3
N Boc
CF3
CF3
N
CF3
30i
CF3
>99%, 98% e.e.
Boc
N Boc
CF3
31i
30j
CF3
>30:1d
CF3
Boc
nHex
nHex
31j
37%c,e
50%, 94% e.e.

3:1
n.d.
181
Resultados
Captulo 2.1
quiral.cRendimientorespectoaunamezclanoseparabledelismero(E)30y31.dNoseobservelotro
ismeromediante 1Hy 19FRMN. eMezclaenantiomricanoseparable. fNodeterminadodebidoaserun
productoinestable.n.d.=nodeterminado.n.r.=nohayreaccin.
Esquema2.38.Reaccindehidroaminacinintramolecularcatalizadapororo(I).
ComosepuedeapreciarenelEsquema2.38,laregioqumicadelareaccinde
hidroaminacin est claramente influenciada por las propiedades electrnicas del

alquino. La presencia de grupos electrn dadores en el alquino condujo
preferentementeaunaciclacin6endodig(compuestos30by30c),mientrasquelos
gruposelectrnaceptoresfavorecieronlaformacindelaisoindolina(30d).394Cabe
mencionarquecuandosecambidelsustituyentepMeOC6H4(34b)pormMeOC6H4
(34e),seformlaisoindolina30ecomoproductoprincipalencontrapuntoa31e.Asu
vez,ladoblepresenciadegrupos,tantoelectrndadorescomoaceptoresenposicin
meta gener exclusivamente el producto de la ciclacin 5exodig, indicando que el
efectoinductivoprevalecesobreelefectomesomrico(compuestos30fi).
Sin embargo, cuando se llev a cabo la reaccin con el alquino que posee un
grupo tertButilo (30k) la hidroaminacin no tuvo lugar, recuperando el sustrato de

partida, probablemente debido al impedimento estrico ocasionado por un grupo
voluminoso como es el tertButilo, que impide la coordinacin del metal al triple
enlace.
Del mismo modo, se exploraron distintos grupos funcionales sobre el anillo
aromtico(Esquema2.38).
394
a)Lu,D.;Zhou,Y.;Li,Y.;Yan,S.;Gong,Y.J.Org.Chem.2011,76,8869.b)Patil,N.T.;Nijamudheen,
A.;Datta,A.J.Org.Chem.2012,77,6179.
182
Resultados
Captulo 2.1
Rendimientode los productos aislados tras cromatografa en columna. Determinado mediante HPLC
quiral.n.d.=nodeterminado.
Enestecaso,lapresenciadeunanilloaromticoricoenelectronescondujode
formamayoritariaalproducto5exodig(compuesto30o),fenmenoqueatribuimosa
la polarizacin del triple enlace, favoreciendo que el ataque nuclefilo tenga lugar
sobreelcarbonomselectrfilo(Figura2.22).
Figura2.22.Polarizacindeltripleenlace.
Porotraparte,sehahabaobservadoquelaeleccindelgrupoprotectordela
aminarepercutaenelrendimientodelareaccin,comocabraesperar,ladisminucin
delabasicidaddelnitrgenonuclefiloresultabaunfactorcrticoenlaregioqumica
del proceso. As pues, se decidi evaluar qu efecto posea la sustitucin de uno o
variostomosdeflorporhidrgenoenelcarbonocontiguoalgrupoamino.Paraello,
la reaccin de hidroaminacin se realiz empleando las condiciones optimizadas
partiendodelosintermediosparcialmentefluorados29qy29r(Esquema2.40).
183
Resultados
Captulo 2.1
quiral.cNodeterminadodebidoaserunproductoinestable.n.d.=nodeterminado.
En contraste con resultados publicados previamente,395 se observ que la
incorporacingradualdetomosdeflorenlaposicinpromovaelmecanismode
ciclacin5exodig,conduciendoalaisoindolina30comoproductomayoritario(Figura
2.24).Alavistadeestosresultados,sepuedeconcluirquelaregioselectividadentre5
exodig30y6endodig31nodependeexclusivamentedelanaturalezaylaposicin
de los sustituyentes, sino adems de la sustitucin en al nitrgeno. Una posible
explicacin la encontramos en el efecto ThorpeIngold, un fenmeno cintico bien
establecido que consiste en la aceleracin de un proceso de ciclacin debida a la
sustitucindetomosdehidrgenoporgruposalquilo(Figura2.23).396
Figura2.23.ngulosrepresentativosCCR2C.
Laprimeraexplicacin aestaobservacin experimental serealizpor Ingold yThorpe
entrminosde repulsin entre losgruposgemdisustituidos queresultaen ladisminucin del

ngulo entre los dos centros que reaccionan.
397
Adems, este efecto puede verse
incrementado debido a la presencia de grupos fuertemente electrn aceptores (CF3, CF2CF3),
395
a) Enomoto, T.; Girard, A.L.; Obika, S.; Yasui, Y.; Takemoto, Y. J. Org. Chem. 2009, 74, 9158. b)
Enomoto,T.;Girard,A.L.;Obika,S.;Yasui,Y.;Takemoto,Y.Synlett2008,11,1647.
396
Verrevisin:Jung,M.E.;Pizzi,G.Chem.Rev.2005,105,1735.
397
a)Beesley,R.M.;Ingold,C.K.;Thorpe,J.F.J.Chem.Soc.1915,107,1080.b)Ingold,C.K.J.Chem.
Soc.1921,119,305.c)Ingold,C.K.;Sako,S.;Thorpe,J.F.J.Chem.Soc.1922,120,1117.
184
Resultados
Captulo 2.1
disminuyendo la longitud del enlace CN, y de este modo favorecer geomtricamente el

ataquedelnuclefilosobreelcarbonodelalquino.
6-endo-dig
5-exo-dig
Figura 2.24. Efecto del sustituyente en en la reaccin de cicloisomerizacin

catalizadapororo(I).
Finalmente, con el fin de expandir la metodologa desarrollada y hacerla ms
tilsintticamente,sellevacabolahidrogenacindiastereoselectivadelossustratos
30h y 31b, generando los derivados NBoc protegidos 35 y 37 (Esquema 2.41). A
continuacin, se retir el grupo protector Boc, conduciendo a las isoindolina 36 y
tetrahidroisoquinolina38conunrendimientodel90%y60%respectivamente.
Esquema2.41.Reduccinyposteriorproteccinde5hy6b.
Laconfiguracinabsolutadelosproductosfueconfirmadamediantedifraccin
de Rayos X de los cristales de la isoindolina NBoc protegida 35 (Figura 2.25) y la

tetrahidroisoquinolina38(Figura2.26).
185
Resultados
Captulo 2.1
Figura2.25.
Figura2.26.
2.1.2.3.Conclusiones.
DeacuerdoconlosObjetivosplanteados,enestaseccindelcaptulo2seha
descrito la sntesis asimtrica de una nueva familia de isoindolinas y de 1,2

dihidroisoquinolinasfluoradasmedianteunprocesocuyaetapaclaveesunareaccin
dehidroaminacinintramolecularcatalizadaporespeciesdeoro(I).
186
Resultados
Captulo 2.1
Se ha llevado a cabouna optimizacin de las condiciones de la reaccin de
hidroaminacin intramolecular, obteniendo los mejores resultados al emplear como

catalizador la especie catinica preformada de oro (I) SPhosAuNTf2 en ausencia de
AgCl,resultandoesenciallapresenciadeetanolcomoaditivoprtico.
Mediante la modulacin de las propiedades electrnicas sobre el grupo
alquino ha sido posible controlar la regioqumica del proceso y dirigirla hacia un

productomayoritario.
La incorporacin gradual de tomos de flor en la cadena fluoroalqulica ha
promovidoelmecanismodeciclacin5exodig,conduciendoalaisoindolina30como
productomayoritario.
187
2.1.3.Parteexperimental
2.1.3.0.Generalidades.
Todaslasreacciones,salvoqueseindiquelocontrario,sellevaronacaboen

deuterado(DMSOd6).

188
Resultados
Captulo 2.1

450.
2.1.3.1.Disolventesyreactivos.
asuuso.107

denitrgeno.
189

190
Resultados
Captulo 2.1
2.1.3.2Procedimientosgeneralesdesntesis.
Sntesisdelasiminasdepartida28.
Procedimientogeneral.
Aunadisolucindelcorrespondientealdehdo(1.0equiv.)enCH2Cl2(0.1M)se
adicionaron5equivalentesdeTi(OEt)4ylamezclasedejenagitacinatemperatura
ambiente
durante
minutos.
continuacin
se
aadi
(R)N(tert
butanosulfinil)aminaaladisolucinresultanteysemantuvolaagitacinatemperatura
ambiente. El seguimiento de la reaccin se lleva a cabo mediante cromatografa en
capafina(CCF).Transcurridas20horasseadicionlentamenteunadisolucinacuosa
saturadadeNaHCO3hastaobservarlaprecipitacindesalesdetitanio.Seguidamente
sefiltrelprecipitadoatravsdeunafinacapadeCeliteyselavsucesivamentecon
pequeas porciones de AcOEt. El filtrado se extrajo tres veces con AcOEt, las fases
orgnicas reunidas se lavaron con una disolucin acuosa saturada de NaCl y se sec
sobre Na2SO4 anhidro. Por ltimo se elimin el disolvente por destilacin a presin
reducida, el residuo obtenido se purific mediante columna cromatogrfica
empleando mezclas de nhexano:AcOEt como eluyente para obtener los compuestos
28ae.
(R)N(2yodobenzilideno)2metilpropano2sulfinamida(28a).
Elcompuesto28asesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato comercial 2
yodobenzaldehdo 32a (3 g, 13.0 mmol) generando 4.20 g de 28a como un aceite
amarillo(97%derendimiento).[]25D=122.3(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.28(s,9H),7.20(dt,J=1.8Hz,7.8Hz,1H),7.42(t,J=7.6
Hz,1H),7.94(dd,J=1.0Hz,8.0Hz,1H),7.99(dd,J=1.8Hz,7.8Hz,1H),8.79(s,1H).
13
C RMN (75.5 MHz, CDCl3) 22.6 (CH3), 57.8 (C), 101.0 (C), 128.4 (CH), 129.6 (CH),
133.2(CH),135.2(C),140.1(CH),166.3(CH).
EMAR(EI)calculadaparaC11H15NOSI[M+H+]:335.9919.Experimental:335.9914.
191
(R)N(5Fluoro2yodobenzilideno)2metilpropano2sulfinamida(28b).
El compuesto 28b se sintetiz siguiendo el procedimiento
generaldescritopreviamentepartiendodelsustratocomercial
5fluoro2iodobenzaldehdo 32b (419 mg, 1.67 mmol)
generando488mgde28bcomounslidoblanco(83%derendimiento).P.f.5557C.
[]25D=178.7(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.26(s,9H),6.95(ddd,J=3.0Hz,7.8Hz,8.7Hz,1H),7.69
(dd,J=3.0Hz,9.3Hz,1H),7.87(dd,J=5.3Hz,8.7Hz,1H),8.71(d,J=2.1Hz,1H).
C RMN (75.5 MHz, CDCl3) 22.6 (CH3), 58.2 (C), 93.9 (d, 3JCF=2.8 Hz, C), 116.3 (d,
13
2
JCF=23.5Hz,CH),120.9(d,2JCF=22.4Hz,CH),136.9(d,3JCF=7.2Hz,C),141.4(d,3JCF=7.2
Hz,CH),162.8(d,1JCF=249.3Hz,CF),165.5(CH).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)112.55(dd,JFH=6.1Hz,7.1Hz,1F).
EMAR(EI)calculadparaC11H14NOFSI[M+H+]:353.9825.Experimental:353.9819.
(R)N[2yodo5(trifluorometil)benzilideno]2metilpropano2sulfinamida(28c).
El compuesto 28c se sintetiz siguiendo el procedimiento
general descrito previamente partiendo del sustrato
comercial 2yodo5(trifluorometil)benzaldehdo 32c (500
mg, 1.67 mmol) generando 614.5 mg de 28c como un slido blanco (92% de
rendimiento).P.f.179181C.[]25D=110.4(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.28(s,9H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),
8.18(s,1H),8.79(s,1H).
13
C RMN (75.5 MHz, CDCl3) 22.7 (CH3), 58.3 (C), 104.8 (C), 123.4 (q, 1JCF=272.4 Hz,
CF3), 126.1 (q, 3JCF=3.8 Hz, CH), 129.2 (q, 3JCF=3.4 Hz, CH), 131.3 (q, 2JCF=33.3 Hz, C),
136.0(C),141.0(CH),165.3(CH).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)63.19(s,3F).
EMAR(EI)calculadaparaC12H14NOF3SI[M+H+]:403.9793.Experimental:403.9787.
192
Resultados
Captulo 2.1
(R)N(2Yodo5metoxibenzilideno)2metilpropano2sulfinamida(28d).
El compuesto 28d se sintetiz siguiendo el procedimiento
comercial 2yodo5metoxibenzaldehdo 32d (840 mg, 3.2
mmol)generando1.04gof28dcomounaceiteincoloro(90%derendimiento).[]25D=
106.4(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.26(s,9H),3.82(s,3H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),7.53(s,1H),
7.77(d,J=8.7Hz,1H),8.72(s,1H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)22.6(CH3),55.5(CH3),57.9(C),89.9(C),114.1(CH),120.5
(CH),135.9(C),140.7(CH),159.9(C),166.3(CH).
EMAR(EI)calculadaparaC12H17NO2SI[M+H+]:366.0025.Experimental:366.0019.
(R)N[(6Yodobenzo[d][1,3]dioxol5il)metilen]2metilpropano2sulfinamida(28e).
El compuesto 28e se sintetiz siguiendo el procedimiento
comercial 6yodobenzo[d][1,3]dioxol5carbaldehdo 32e
(350 mg, 1.27 mmol) generando 253 mg de 28e como un slido blanco (93% de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.26(s,9H),6.06(dd,J=1.1Hz,2.3Hz,2H),7.34(s,1H),
7.51(s,1H),8.68(s,1H).
13
C RMN (75.5 MHz, CDCl3) 22.5 (CH3), 57.7 (C), 92.6 (C), 102.3 (CH2), 108.3 (CH),
118.9(CH),129.2(C),148.7(C),151.7(C),165.6(CH).
Procedimientogeneralparalasntesisdelassulfinilaminasfluoradas33.
MtodoA:
A una disolucin de la imina correspondiente 28 (1.0 equiv.) y acetato de
tetrabutilamonio(1.1equiv.)enTHFanhidro(0.1M)a20Cseadicionlentamenteel
respectivo reactivo de fluoralquilacin RFTMS (RF= CF3, C2F5, 2 equiv.). La mezcla de
reaccin se agit a 20C hasta que mediante cromatografa en capa fina (CCF) se
observ la desaparicin del sustrato de partida. A continuacin se adicion una
193
disolucin acuosa saturada de NH4Cl, y se dej alcanzar temperatura ambiente. La

mezcla de reaccin se extrajo 3 veces con AcOEt, las fases orgnicas reunidas se
lavaronconunadisolucinacuosasaturadadeNaClysesecsobreNa2SO4anhidro.
Por ltimo se elimin el disolvente por destilacin a presin reducida, el residuo
nhexano:AcOEtcomoeluyenteparaobtenerloscompuestos33ah.
(R)2MetilN[(S)2,2,2trifluoro1(2Yodofenil)etil]propano2sulfinamida(33a).
El compuesto 33a se sintetiz siguiendo el mtodo A descrtio
previamente partiendo del sustrato 28a (1 g, 3.0 mmol)
generando 957 mg de 33a como un slido blanco (80% de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.25(s,9H),3.67(d,J=6.8Hz,1H),5.41(dq,J=6.8Hz,7.3
Hz,1H),7.08(ddd,J=3.7Hz,5.2Hz,8.1Hz,1H),7.407.42(m,2H),7.93(d,J=8.00Hz,
1H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)22.2(CH3),57.1(C),64.9(q, 2JCF=30.1Hz,CH),101.0(C),
13
124.6(q, 1JCF=282.1Hz,CF3),127.8(CH),129.0(CH),131.0(CH),136.9(C),140.3(CH).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)73.51(d,JFH=7.0Hz).
(R)2MetilN[(S)2,2,2trifluoro1(5fluoro2yodofenil)etil]propano2sulfinamida
(33b).
Elcompuesto33bsesintetizsiguiendoelmtodoAdescrito
previamentepartiendodelsustrato28b(200 mg,0.57mmol)
generando 169 mg de 33b como un slido blanco (70% de
1
Hz,1H),6.84(ddd,J=3.0Hz,7.8Hz,8.7Hz,1H),7.18(dd,J=3.0Hz,9.40,Hz,1H),7.85
(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H).
13
C RMN (75.5 MHz, CDCl3) 22.2 (CH3), 57.1 (C), 64.7 (q, 2JCF=31.2 Hz, CH), 93.7 (d,
JCF=2.0 Hz, C), 115.5 (d, 2JCF=23.6 Hz, CH), 118.6 (d, 2JCF=21.6 Hz, CH), 124.3 (q,
194
Resultados
Captulo 2.1
JCF=282.3 Hz, CF3), 138.8 (d, 3JCF=6.8 Hz, C), 141.4 (d, 3JCF=7.6 Hz, CH), 163.0 (d,
JCF=250.0Hz,CF).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)111.23(dd,JFH=8.0Hz,14.2Hz,1F),73.46(d,JFH=7.2
Hz,3F).
(R)2MetilN{(S)2,2,2trifluoro1[2yodo5(trifluorometil)fenyl]etil}propano2
sulfinamida(33c).
El compuesto 33c se sintetiz siguiendo el mtodo A
descrito previamente partiendo del sustrato 28c (563 mg,
1.39 mmol) generando 467 mg de 33c como un slido
blanco(71%derendimiento).P.f.9597C.[]25D=106.7(c1.1,CHCl3).
1
Hz,1H),7.32(dd,J=1.7Hz,8.3Hz,1H),7.62(s,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H).
13
123.3(q,1JCF=272.4Hz,CF3),124.3(q,1JCF=282.3Hz,CF3),124.4(CH),127.5(q,4JCF=3.2
Hz,CH),131.7(q,2JCF=33.5Hz,C),138.2(C),141.1(CH).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)73.40(d,JFH=6.1Hz,3F),63.08(s,3F).
(R)2MetilN[(S)2,2,2trifluoro1(2yodo5metoxifenil)etil]propano2sulfinamida
(33d).
El compuesto 33d se sintetiz siguiendo el mtodo A
descrito previamente partiendo del sustrato 28d (927 mg,
2.5 mmol) generando 839 mg de 33d como una espuma
blanca(77%derendimiento).[]25D=84.1(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.23(s,9H),3.74(brs,1H),3.77(s,3H),5.32(dq,J=7.3Hz,
7.3Hz,1H),6.66(dd,J=3.0Hz,8.8Hz,1H),6.97(d,J=3.0Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)22.2(CH3),55.4(CH),57.0(C),64.9(q, 2JCF=31.0Hz,CH),
13
89.1 (C), 114.7 (CH), 116.3 (CH), 124.6 (q, 1JCF=282.0 Hz, CF3), 137.7 (C), 140.7 (CH),
160.2(C).
19
195
EMAR(EI)calculadaparaC13H18NO2F3SI[M+H+]:436.0050.Experimental:436.0037.
(R)2MetilN[(S)2,2,2trifluoro1(6yodobenzo[d][1,3]dioxol5il)etil]propano2
sulfinamida(33e).
El compuesto 33e se sintetiz siguiendo el mtodo A
descrito previamente partiendo del sustrato 28e (356 mg,
0.94mmol)generando300mgde33ecomounslidoblanco
(71%derendimiento).P.f.198200C.[]25D=66.6(c1.0,CHCl3).
1
Hz,1H),6.00(dd,J=1.2Hz,2.8Hz,2H),6.89(s,1H),7.29(s,1H).
13
102.2(CH2),107.4(CH),119.2(CH),124.6(q, 1JCF=282.2Hz,CF3),129.9(C),149.0(C),
149.3(C).
19
(R)2MetilN[(S)2,2,3,3,3pentafluoro1(2iodofenil)propil]propano2sulfinamida
(33f).
El compuesto 33f se sintetiz siguiendo el mtodo A descrito
previamente partiendo del sustrato 28a (300 mg, 0.89 mmol)
generando 338 mg de 33f como un slido blanco (83% de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.23(s,9H),3.70(d,J=8.8Hz,1H),5.54(td,J=9.0Hz,18.0
Hz,1H),7.77(ddd,J=3.0Hz,6.0Hz,8.0Hz,1H),7.397.41(m,2H),7.92(dq,J=8.2Hz,
1H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)22.0(CH3),57.0(C),63.5(dd, 2JCF=20.4Hz,25.6Hz,CH),
13
101.0(C),111.9(tq, 1JCF=36.4Hz,259.2Hz,CF3),118.7(qt, 1JCF=36.0Hz,74.0Hz,CF2),

128.4(CH),128.8(CH),136.6(C),140.1(C).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)123.32(dd,JFH=18.0Hz,JFF=276.0Hz,1F),118.85(dd,
JFH=8.1Hz,JFF=276.0Hz,1F),80.93(s,3F).
196
Resultados
Captulo 2.1
MtodoB:Adicindenuclefilosparcialmentefluorados.
A una disolucin de 28a (1 equiv) en THF anhidro (0.1 M) y atmsfera inerte, se
adicion el reactivo comercial PhSO2CF2H PhSO2CH2F (1 equiv). La disolucin
resultante se enfri a 78C y se adicionaron lentamente 1.15 equivalentes de una
disolucin de LiHMDS 1M en THF anhidro. Transcurridos 20 minutos a 78C se
hidrolizlamezcladereaccinadicionandounadisolucinacuosasaturadadeNH4Cl.
LareaccinseextrajotresvecesconAcOEt,lasfasesorgnicasreunidasselavaroncon
unadisolucinacuosasaturadadeNaClysesecsobreNa2SO4anhidro.Porltimose
elimin el disolvente por destilacin a presin reducida, el residuo obtenido fue
purificadomediantecolumnacromatogrficaempleandomezclasdenhexano:AcOEt.
(S)N[(R)2,2Difluoro1(2yodofenil)2(fenilsulfonil)etil]2metilpropano2
sulfinamida(33g).
El compuesto 33g se sintetiz siguiendo el mtodo A descrito
generando 431 mg de 33g como un slido blanco (92% de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.28(s,9H),4.21(d,J=8.7Hz,1H),5.91(ddd,J=5.5Hz,8.5
Hz,20.6Hz,1H),7.03(dt,J=1.6Hz,7.5Hz,1H),7.36(dd,J=7.6Hz,7.6Hz,1H),7.48(d,
J=7.8Hz,1H),7.557.60(m,2H),7.72(dd,J=7.5Hz,7.5Hz,1H),7.87(dd,J=1.0Hz,8.0
Hz,1H),7.96(d,J=7.7Hz,1H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)22.2(CH3),57.4(C),63.6(dd, 2JCF=18.7Hz,25.5Hz,CH),
13
101.2(C),121.0(dd, 1JCF=292.0Hz,296.0Hz,CF2),128.7(CH),129.3(CH),129.4(CH),
130.5(CH),131.0(CH),132.8(C),135.4(CH),136.2(C),140.0(CH).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)121.79(dd,JFH=20.6Hz,JFF=239.5Hz,1F),110.57(dd,
JFH=5.5Hz,JFF=239.5Hz,1F).
HRMS(EI)calculadaparaC18H21NO3F2S2I[M+H+]:527.9976.Experimental:527.9970.
197
(S)N[(1R,2R)2Fluoro1(2yodofenil)2(fenilsulfonil)etil]2metilpropano2
sulfinamida(33h).
El compuesto 33h se sintetiz siguiendo el mtodo A descrito
generando 399 mg de 33h como una mezcla de
diastereoismeros [1:2], que fue posible separar mediante
columnacromatogrfica(88%derendimiento).
Ismero minoritario: espuma blanca. []25D= +57.9 (c 1.0, CHCl3). 1H RMN (300 MHz,
CDCl3)1.30(s,9H),4.57(d,J=8.3Hz,1H),5.27(dd,J=2.0Hz,46.0Hz,1H),5.67(ddd,
J=2.0 Hz, 8.3 Hz, 26.7 Hz, 1H), 7.00, (dt, J=1.6 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H),
7.547.59(m,3H),7.68(dd,J=7.4Hz,7.4Hz,1H),7.82(dd,J=1.0Hz,8.0Hz,1H),7.94
(d,J=7.6Hz,2H).).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)22.1(CH3),57.3(C),61.8(d, 2JCF=16.8Hz,CH),98.3(C),
101.0 (d, 1JCF=227.7 Hz, CFH), 128.6 (CH), 128.8 (CH), 129.5 (CH), 130.5 (CH), 130.6
(CH),134.7(CH),136.7(C),137.6(C),139.8(CH).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)44.81(s).
Ismeromayoritario:Espumablanca.[]25D=28.8(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.25(s,9H),5.11(d,J=4.5Hz,1H),5.41(brs,1H),5.75(dd,
J=8.0Hz,46.0Hz,1H),7.00(ddd,J=1.6Hz,7.6Hz,8.0Hz,1H),7.33(dd,J=7.6Hz,7.6
Hz,1H),7.497.58(m,3H),7.767.71(m,1H),7.84(dd,J=1.0Hz,8.0Hz,1H),7.92(d,
J=7.6Hz,2H).).
CNMR(75.5MHz,CDCl3)22.5(CH3),56.7(C),62.1(d, 2JCF=21.5Hz,CH),100.1(d,
13
1
JCF=227.0 Hz, CFH), 101.0 (C), 128.4 (CH), 129.3 (CH), 129.4 (CH), 129.7 (CH), 130.5
(CH),134.8(CH),135.3(C),136.3(C),140.2(CH).
19
EMAR(EI)calculadaparaC18H22NO3FS2I[M+H+]:510.0070.Experimental:510.0064.
Procedimientogeneralparalaobtencindeloscarbamatos34.
Aunadisolucindelacorrespondientesulfinilamina33(1.0equiv.)enMeOH(1M)se
adicion a temperatura ambiente una disolucin 4 M de HCl en 1,4dioxano (4.0
198
Resultados
Captulo 2.1
equiv.). Tras 20 minutos agitando la disolucin se concentr a presin reducida. El

residuoobtenidoseredisolvienCH2Cl2(0.1M),setratconunadisolucinacuosade
NaOH2Myseagitdurante5minutos.Transcurridoestetiempolamezclaseextrajo
tres veces con CH2Cl2, las fases orgnicas reunidas se lavaron con una disolucin
acuosasaturadadeNaClysesecsobreNa2SO4anhidro.Acontinuacinseeliminel
disolventepordestilacinapresinreducida.Elresiduogeneradoseredisolvien1,4
dioxano(0.2M),setratconK2CO3(1.1equiv.)yditertbutildicarbonato(Boc2O)(1.1
equiv.),lamezcladereaccinseagitatemperaturaambientehastaqueporCCFse
observ que se haba consumido completamente la amina de partida. Seguidamente
sefiltrlasuspensinatravsdeunafinacapadeCeliteyselavsucesivamentecon
pequeas porciones de AcOEt. Finalmente, se elimin el disolvente por destilacin a
presin reducida, el residuo obtenido se purific mediante columna cromatogrfica
empleando mezclas de nhexano:AcOEt como eluyente para obtener los carbamatos
34ah.
(S)tertButil[2,2,2trifluoro1(2yodofenil)etil]carbamato(34a).
El compuesto 34a se sintetiz siguiendo el procedimiento general
descritopreviamentepartiendodelsustrato33a(1.9g,4.66mmol)
rendimiento).P.f.108110C.[]25D=21.0(c1.0,CHCl3).r.e.(95:5).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.45(s,9H),5.34(brs,1H),5.84(brs,1H),7.037.09(m,
1H),7.367.41(m,2H),7.90(d,J=7.9Hz,1H).
13
C RMN (75.5 MHz, CDCl3) 28.2 (CH3), 60.0 (CH), 81.2 (C), 100.8 (C), 124.6 (q,
JCF=283.0Hz,CF3),127.8(CH),128.7(CH),130.6(CH),136.8(C),140.2(CH),154.1(C).
19
EMAR (EI) calculada para C13H16NO2F3I [M+H+]: 402.0172. Experimental: 402.0169.

HPLC(ChiralpakIC,99:1hexano/iPrOH,1mLmin1,220nm)tR(mayoritario)=8.92min,
tR(minoritario)=12.30min.
199
(S)tertButil[2,2,2trifluoro1(5fluoro2yodofenil)etil]carbamato(34b).
Elcompuesto34bsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato 33b (150 mg, 0.35
mmol)generando110mgde34bcomounslidoblanco(74%de
rendimiento).P.f.124126C.[]25D=124.2(c1.0,CHCl3)r.e.(96:4).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.45(s,9H),5.40(brs,1H),5.77(brs,1H),6.85(ddd,J=3.0
Hz,7.8Hz,8.7Hz,1H),7.13(brs,1H),7.85(dd,J=5.6Hz,7.9Hz,1H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.1(CH3),60.0(CH),81.4(C),93.4(C),115.8(CH),118.2
(d, 2JCF=22.0Hz,CH),124.3(q, 1JCF=282.0Hz,CF3),138.9(d, 3JCF=6.0Hz,C),141.2(CH),

154.2(C),163.0(d,1JCF=249.0Hz,CF).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)112.13(s,3F),73.72(s,1F).

HPLC (Chiralpak AD, 99:1 hexano/iPrOH, 1 mLmin1, 230 nm) tR(mayoritario) = 19.30
min,tR(minoritario)=31.84min.
(S)tertButil{2,2,2trifluoro1[2yodo5(trifluorometil)fenil]etil}carbamato(34c).
general descrito previamente partiendo del sustrato 33c (410
mg,0.87mmol)generando220mgde33ccomounaespuma
blanca(82%derendimiento).[]25D=23.5(c0.9,CHCl3)r.e.(93:7)
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.46(s,9H),5.59(brs,1H),5.88(brs,1H),7.30(dd,J=1.7
Hz,8.3Hz,1H),7.607.77(brm,1H),8.04(d,J=8.3Hz,1H).
13
C RMN (75.5 MHz, CDCl3) 28.0 (CH3), 60.1 (CH), 81.6 (C), 104.9 (C), 123.4 (q,
JCF=272.0Hz,CF3),124.3(q, 1JCF=282.6Hz,CF3),124.6(CH),127.0(q, 3JCF=3.0Hz,CH),
131.5(q,2JCF=33.0Hz,C),138.2(C),140.8(CH),154.3(C).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)73.74(s,3F),63.07(s).

200
Resultados
Captulo 2.1
(S)tertButil[2,2,2trifluoro1(2yodo5metoxifenil)etil]carbamato(34d).
generaldescritopreviamentepartiendodelsustrato33d(750
mg, 1.72 mmol) generando 556 mg de 34d como un slido
blanco(75%derendimiento).P.f.8789C.[]25D=+15.6(c1.0,CHCl3)r.e.(97:3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.45(s,9H),3.76(s,3H),5.47(brs,1H),5.77(brs,1H),
6.65(dd,J=3.0Hz,8.7Hz,1H),6.95,7.74(d,J=8.7Hz,1H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.1(CH3),55.4(CH3),60.1(q,2JCF=31.0Hz,CH),81.0(C),
88.9 (C), 114.6 (CH), 116.2 (CH), 124.5 (q, 1JCF=282.3 Hz, CF3), 137.6 (C), 140.5 (CH),
154.3(C),160.1(C).
19

(S)tertButil[2,2,2trifluoro1(6yodobenzo[d][1,3]dioxol5il)etil]carbamato(34e).
general descrito previamente partiendo del sustrato 33e (263
mg, 0.59 mmol) generando 210 mg de 34e como una espuma
blanca(80%derendimiento).[]25D=+15.9(c1.0,CHCl3)r.e.(97:3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.45(s,9H),5.19(d,J=8.7Hz,1H),5.74(brs,1H),6.00
6.01(m,2H),6.82(s,1H),7.30(s,1H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.2(CH3),60.2(CH),81.1(C),89.1(C),102.1(CH2),107.7
(CH),109.0(CH),124.6(q,1JCF=283.0Hz,CF3),129.9(C),148.9(C),149.0(C),154.2(C).
19

201
(S)tertButil[2,2,3,3,3pentafluoro1(2yodofenil)propil]carbamato(34f).
El compuesto 34f se sintetiz siguiendo el procedimiento general
descrito previamente partiendo del sustrato 33f (317 mg, 0.70
mmol) generando 189 mg de 34f como un slido blanco (60% de
rendimiento).P.f.145147C.[]25D=30.3(c1.0,CHCl3)r.e.(98:2)
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.45(s,9H),5.34(brs,1H),5.886.09(brm,1H),7.047.10
(m,1H),7.337.42(m,2H),7.90(d,J=8.0Hz,1H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.1(CH3),58.1(td, 2JCF=23.0Hz,46.0Hz,CH),81.1(C),
13
100.9 (C), 118.8 (tq, 1JCF=35.8 Hz, 287.0 Hz, CF3), 128.3 (CH), 128.7 (CH), 130.6 (CH),
136.8(C),140.1(CH),153.9(C).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)127.15(ddd,JFH=22.0Hz,JFF=277.0Hz,300.0Hz,1F),
116.76(d,JFF=277.0Hz,1F),82.22(s,3F).
EMAR (EI) calculada para C10H8NO2F5I [(MtBu)+H+]: 395.9509. Experimental:
395.9514.HPLC(ChiralpakIC,95:5hexano/iPrOH,1mLmin1,240nm)tR(mayoritario)
=3.98min,tR(minoritario)=4.98min.
(S)tertButil[2,2difluoro1(2yodofenil)2(fenilsulfonil)etil]carbamato(34g).
El compuesto 34g se sintetiz siguiendo el procedimiento general
descrito previamente partiendo del sustrato 33g (354 mg, 0.67
mmol)generando263mgde34gcomounaespumablanca(75%de
rendimiento).[]25D=21.5(c1.0,CHCl3).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.45 (s, 9H), 5.84 (br s, 1H), 6.17 (ddd, J=2.8 Hz, 9.1 Hz,
23.8Hz,1H),6.977.02(m,1H),7.307.36(m,2H),7.577.62(m,2H),7.73(ddd,J=2.0
Hz,7.5Hz,7.45Hz,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.1(CH3),58.2(CH),80.9(C),100.5(C),100.6(C),122.6
(q,1JCF=291.0Hz,CF3),128.5(CH),128.8(CH),129.3(CH),140.5(CH),130.7(CH),132.7
(C),135.4(CH),136.9(C),139.8(CH),153.8(C).
19
F RMN (282.4 MHz, CDCl3) 114.60 (dd, JFH=20.8 Hz, JFF=244.1 Hz, 1F), 99.86 (d,
JFF=244.1Hz,1F).
EMAR (EI) calculada para NaC19H20NO4F2IS [M++Na]: 546.0023. Experimental:
546.0018.
202
Resultados
Captulo 2.1
(S)tertButil[2,2difluoro1(2yodofenil)2(fenilsulfonil)etil]carbamato(34h).
El compuesto 34h se sintetiz siguiendo el procedimiento general
descrito previamente partiendo del sustrato 33h (325 mg, 0.64
mmol) generando 285 mg de 34h como mezcla no separable de
diastereoismeros[1:2]determinadamedianteanlisis 19FRMNdel
crudodereaccin.Espumablanca(88%derendimiento).[]25D=21.5(c1.0,CHCl3).
19
F RMN (282.4 MHz, CDCl3) (Ismero mayoritario) 157.7 (d, JFF=38.0 Hz, 1F),
(ismerominoritario)177.9(dd,JFH=30.0Hz,JFF=46.0Hz).
EMAR(EI)calculadaparaNaC19H21NO4FIS[M++Na]:528.0118.Experimental:528.0112.
ProcedimientogeneralparalareaccindeacoplamientocruzadodeSonogashira.
A una disolucin del correspondiente 2yodobencil carbamato 34 (1 equiv.) y

PdCl2(PPh3)2 (0.05 equiv.) en una mezcla THF:Et3N (1:10) (0.2M) se le adicion el
correspondienteacetileno(1.2equiv.)ylamezcladereaccinseagitatemperatura
ambiente durante 10 minutos. A continuacin, se adicion CuI (0.1 equiv.) y la
suspensinmarrnresultanteseagita65C.Tras6horas,sedejenfriarlamezcla
dereaccinatemperaturaambiente,sediluyconEt2Oylasuspensinresultantese
filtr a travs de una fina capa de slica gel. Por ltimo, se elimin el disolvente por
destilacin a presin reducida, el residuo obtenido fue purificado mediante columna
cromatogrficaempleandomezclasdenhexano:AcOEt.
(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(2(feniletinil)fenil)etilcarbamato(29a).
descrito previamente partiendo del sustrato 34a (150 mg, 0.37
mmol)generando130mgde29acomounslidoblanco(94%de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.43(s,9H),5.61(d,J=8.7Hz,1H),5.846.10(m,1H),7.30
7.47(m,6H),7.507.72(m,3H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.1(CH3),54.4(q, 2JCF=33.0Hz,CH),80.8(C),86.1(C),
13
94.9(C),122.6(C),124.8(q,1JCF=281.1Hz,CF3),123.7(C),127.5(CH),128.3(CH),128.6
(CH),128.7(CH),128.8(CH),131.6(CH),132.9(CH),134.6(C),154.4(C).
203
19
EMAR (EI) calculada para C21H21NO2F3 [M+H+]: 376.1519. Experimental: 376.1524.

HPLC (Chiralpak AD, 95:5 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 250 nm) tR(mayoritario) = 6.03
(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(2((4metoxifenil)etinil)fenil)etilcarbamato(29b).
CF3
N
H
Boc
general descrito previamente partiendo del sustrato 34a

(150 mg, 0.37 mmol) generando 139 mg de 29b como un
slido blanco (93% de rendimiento). P.f. 7779 C. []25D=
OMe
77.8(c1.0,CHCl3).
HRMN(300MHz,CDCl3)1.43(s,9H),3.83(s,3H),5.64(d,J=9.57Hz,1H),5.906.05
(m,1H),6.856.95(m,2H),7.327.44(m,3H),7.497.63(m,3H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.1(CH3),54.4(q,2JCF=31.0Hz,CH),55.2(CH3),85.1(C),
13
95.1(C),114.0(CH),114.7(C),124.8(q,1JCF=283.3Hz,CF3),124.0(C),127.5(CH),128.3
(CH),128.8(CH),132.7(CH),133.2(CH),134.3(C),154.4(C),160.0(C).
19

(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(2(ptoluiletinil)fenil)etilcarbamato(29c).
generaldescritopreviamentepartiendodelsustrato34a(150
mg, 0.37 mmol) generando 140 mg de 29c como un slido
blanco (97% de rendimiento). P.f. 9193 C. []25D= 73.3 (c
0.79,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.45(s,9H),2.39(s,3H),5.74(brs,1H),5.936.08(m,1H),
7.19(d,J=7.92Hz,2H),7.337.46(m,3H),7.477.56(m,2H),7.567.66(m,1H).
13
85.7(C),95.2(C),124.8(q, 1JCF=283.2Hz,CF3),119.5(C),123.9(C),127.6(CH),128.4
(CH),128.8(CH),129.1(CH),131.6(CH),132.9(CH),134.4(C),138.9(C),154.4(C).
204
Resultados
Captulo 2.1
19
EMAR(EI)calculadaparaNaC22H22NO2F3[M++Na]:412.1495.Experimental:412.1495.
(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(2((4fluorofenil)etinil)fenil)etilcarbamato(29d).
general descrito previamente partiendo del sustrato 34a (150
blanco (99% de rendimiento). P.f. 134136C. []25D= 84.3 (c
0.84,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.43(s,9H),5.57(s,1H),5.866.13(m,1H),6.987.14(m,
2H),7.317.50(m,3H),7.517.72(m,3H).
13
93.9(C),115.5(CH),115.8(CH),118.7(CH),118.7(CH),124.8(q, 1JCF=281.7Hz,CF3),
123.7(C),127.3(CH),128.7(CH),128.9(CH),132.8(CH),133.6(CH),133.7(CH),134.6
(C),154.3(C),162.8(d,1JCF=250.6Hz,CF).
19
(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(2((3metoxifenil)etinil)fenil)etilcarbamato(29e).
mg, 0.37 mmol) generando 136 mg de 29e como un aceite
incoloro(91%derendimiento).[]25D=69.3(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.75(s,9H),3.96(s,3H),5.63(brs,
1H), 5.856.06 (m, 1H), 6.80 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.977.16 (m, 3H), 7.167.30 (m, 3H),
7.367.47(m,1H).
13
86.6 (C), 95.0 (C), 115.6 (CH), 116.6 (CH), 123.7 (C), 123.8 (C), 124.3 (CH), 125.5 (q,
205
JCF=282.3 Hz, CF3), 127.5 (CH), 128.8 (CH), 129.0 (CH), 129.5 (CH), 133.0 (CH), 134.8
(C),154.4(C),159.4(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC17H15NOF3[(MBoc)+H+]:306.1100.Experimental:306.1102.
min,tR(minoritario)=15.08.
(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(2((3fluorofenil)etinil)fenil)etilcarbamato(29f).
Elcompuesto29fsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
mmol)generando147mgde29fcomounaceiteincoloro(90%de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.74(s,9H),5.50(brs,1H),5.96(m,
1H),7.187.35(m,4H),7.397.46(m,2H),7.547.62(m,1H),7.64
7.70(m,1H).
13
93.3(C),123.3(C),123.7(C),124.9(q,1JCF=278.3Hz,CH),125.3(CH),127.4(CH),128.5
(CH), 129.0 (CH), 129.1 (CH), 129.3 (CH), 131.2 (q, 2JCF=32.8 Hz, C), 133.1 (CH), 135.0
(CH),154.4(C).
19
EMAR (EI) calculada para C17H11NO2F6 [(MtBu)+H+]: 388.0767. Experimental:

388.0761.
(S)tertbutil1(2((3,5dimetoxifenil)etinil)fenil)2,2,2trifluoroetilcarbamato(29g).
El compuesto 29g se sintetiz siguiendo el procedimiento
(150 mg, 0.37 mmol) generando 97 mg de 29g como un
slidoblanco(60%derendimiento).M.p.8082C.[]25D=
79.4(c0.72,CHCl3).
206
Resultados
Captulo 2.1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.43(s,9H),3.82(s,6H),5.52(d,J=7.99Hz,1H),5.906.12
(m,1H),6.49(t,J=2.30Hz,1H),6.79(s,2H),7.337.46(m,3H),7.557.65(m,1H).
13
85.8(C),94.9(C),95.0(CH),102.3(CH),124.8(q, 1JCF=284.6Hz,CF3),123.7(C),123.9
(CH),127.4(CH),128.7(CH),128.9(CH),132.8(CH),134.8(C),154.3(C),160.56(C).
19
(S)tertbutil1(2((3,5difluorofenil)etinil)fenil)2,2,2trifluoroetilcarbamato(29h).
El compuesto 29h se sintetiz siguiendo el procedimiento
mg, 0.37 mmol) generando 134 mg de 29h como un slido
blanco (88% de rendimiento). P.f. 110112C. []25D= 69.5 (c
0.61,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.44(s,9H),5.51(brs,1H),5.87
6.06(m,1H),6.83(tt,J=2.3Hz,8.9Hz1H),7.14(d,J=4.70Hz,2H),7.347.49(m,3H),
7.557.67(m,1H). 13CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.2(CH3),54.3(q, 2JCF=31.0Hz,CH),
81.0 (C), 88.1 (C), 92.5 (C), 104.9 (t, 2JCF=26.2 Hz , CH), 114.6 (d, 2JCF=17.8 Hz , CH),
114.7(d,2JCF=18.4Hz,CH),124.7(q,1JCF=281.6Hz,CF3),122.9(C),125.3(dd,3JCF=11.8
Hz, C), 127.3 (CH), 129.0 (CH), 129.4 (CH), 133.1 (CH), 135.1 (C), 154.3 (C), 162.7 (d,
1
JCF=248.7Hz,CF),162.8(d,1JCF=248.9Hz,CF).
19
207
(S)tertbutil 1(2((3,5bis(trifluorometil)fenil)etinil)fenil)2,2,2trifluoroetilcarbamato
(29i).
El compuesto 29i se sintetiz siguiendo el procedimiento
(150 mg, 0.37 mmol) generando 85 mg de 29i como un
slidoblanco(45%derendimiento).P.f.125127C.[]25D=
45.7(c0.5,CHCl3).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.43 (s, 9H), 5.34 (d, J=9.3Hz,
1H),5.916.15(m,1H),7.387.52(m,3H),7.617.69(m,1H),7.85(s,1H),8.09(s,1H).
13
91.6(C),122.02(CH),122.7(C),122.9(q, 1JCF=272.3Hz,CF3),124.8(q, 1JCF=283.8Hz,

CF3),125.0(C),127.1(CH),129.1(CH),129.7(CH),131.7(CH),132.0(q,2JCF=35.5Hz,C),
133.17(CH),135.4(C),154.3(C).
19
EMAR (EI) calculada para C23H19NO2F9 [M+H+]: 512.1267, found 512.1246. HPLC
(Chiralpak AD, 99:1 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 250 nm) tR(mayoritario) = 11.16 min,
tR(minoritario)=10.33.
(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(2(oct1inil)fenil)etilcarbamato(29j).
El compuesto 29j se sintetiz siguiendo el procedimiento general
mmol)generando133mgde29jcomounaceiteincoloro(94%de
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 0.91 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.251.37 (m, 4H), 1.411.53 (m,
11H),1.591.70(m,2H),2.47(t,J=7.0Hz,2H),5.72(brs,1H),5.805.96(m,1H),7.25
7.40(m,3H),7.427.52(m,1H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)14.0(CH3),19.5(CH2),22.5(CH2),28.2(CH3),28.52(CH2),
28.6(CH2),31.3(CH2),54.5(q, 2JCF=32.3Hz,CH),77.8(C),80.6(C),96.6(C),124.5(C),
124.8(q, 1JCF=283.3Hz,CF3),127.5(CH),127.8(CH),128.7(CH),132.9(CH),134.4(C),
154.4(C).
19
208
Resultados
Captulo 2.1
()tertButil1(2(3,3dimetilbut1inil)fenil)2,2,2trifluoroetilcarbamato(29k).
El compuesto 29k se sintetiz siguiendo el procedimiento general
CF3
N
H
Boc

mmol) generando 89 mg de 29k como un aceite incoloro (68% de
tBu
rendimiento).
HRMN(300MHz,CDCl3)1.37(s9H),1.45(s,9H),5.685.84(m,1H),6.03(d,J=9.4
Hz,1H),7.247.35(m,3H),7.407.49(m,1H).
13
80.4(C),104.2(C),123.8(C),124.9(q,1JCF=284.5Hz,CF3),127.9(CH),128.6(CH),133.0
(CH),134.1(C),154.1(C).
19
(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(5fluoro2(feniletinil)fenil)etilcarbamato(29l).
Elcompuesto29lsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
mmol)generando82mgde29lcomounslidoblanco(88%de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.44(s9H),5.59(brs,1H),5.926.08(m,1H),7.037.23(m,
2H),7.317.44(m,3H),7.557.64(m,3H).
13
94.6(C),115.0(d, 2J=23.5Hz,CH),116.3(d, 2J=22.0Hz,CH),119.9(C),122.4(C),124.5

(q, 1JCF=283.2Hz,CF3),128.4(CH),128.8(CH),131.6(CH),134.7(CH),137.1(C),154.3
(C),162.3(d,1JCF=250.7Hz,CF).
19
EMAR(EI)calculadaparaC21H19NNaO2F4[M++Na]:416.1244.Experimental:416.1258.
209
(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(2(feniletinil)5(trifluorometil)fenil)etilcarbamato(29m).
El compuesto 29m se sintetiz siguiendo el procedimiento
mg, 0.21 mmol) generando 80 mg de 29m como un slido
0.93,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.43(s9H),5.60(brs,1H),5.976.14(m,1H),7.357.44(m,
3H),7.577.77(m,5H).
13
97.4 (C), 121.9 (C), 123.5 (q, 1JCF=272.1 Hz, CF3), 123.9 (q, 1JCF=283.0 Hz, CF3), 124.3
(CH),125.8(CH),127.7(C),128.5(CH),129.3(CF),130.5(q,2JCF=31.8Hz,C),131.9(CH),
133.2(CH),135.7(C),154.2(C).
19
MezcladeenantimerosquenoseseparaenHPLC.
(S)tertbutil2,2,2trifluoro1(5metoxi2(feniletinil)fenil)etilcarbamato(29n).
El compuesto 29n se sintetiz siguiendo el procedimiento
mg, 0.23 mmol) generando 78 mg de 29n como un slido
1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.44(s9H),3.83(s,3H),5.76(brs,1H),5.896.02(m,1H),
6.847.01(m,2H),7.307.41(m,3H),7.517.65(m,3H).
13
86.3(C),93.4(C),114.1(CH),115.7(C),122.9(C),124.8(q, 1JCF=280.6Hz,CF3),128.3
(CH),131.5(CH),134.3(CH),136.1(C),154.4(C),159.7(C).
19
HPLC(ChiralpakAD,99:1hexano/iPrOH,1mLmin1,250nm).
210
Resultados
(S)tertbutil
Captulo 2.1
2,2,2trifluoro1(6(feniletinil)benzo[d][1,3]dioxol5il)etilcarbamato
(29o).
El compuesto 29o se sintetiz siguiendo el procedimiento
mg, 0.22 mmol) generando 81 mg de 29o como un slido
0.85,CHCl3).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.43 (s 9H), 5.51 (br s, 1H), 5.89599 (m, 1H), 6.01 (d,
J=1.1Hz,2H),6.86(s,1H),7.02(s,1H),7.307.39(m,3H),7.527.62(m,2H).
13
93.4(C),101.9(CH2),107.5(CH),112.0(CH),117.5(C),122.7(C),124.7(q, 1JCF=279.2
Hz,CF3),128.3(CH),128.5(CH),129.45(C),131.6(CH),147.9(C),148.4(C),154.3(C).
19

(S)tertbutil2,2,3,3,3pentafluoro1(2(feniletinil)fenil)propilcarbamato(29p).
El compuesto 29p se sintetiz siguiendo el procedimiento general
mmol) generando 91 mg de 29p como un slido blanco (80% de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.43(s,9H),5.61(d,J=8.4Hz,1H),6.106.29(m,1H),7.32
7.44(m,6H),7.507.66(m,3H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.1(CH3),54.4(dd, 2JCF=21.3Hz,24.9Hz,CH),80.8(C),
13
86.2(C),94.9(C)113.5(qt,1JCF=36.0Hz,258.0Hz,CF2),122.6(C),123.9(C),127.7(CH),
128.4(CH),128.7(CH),128.8(CH),131.4(C),131.6(CH),132.0(C),134.5(C).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)125.52(dd,JFH=20.5Hz,JFF=274.7Hz,1F),118.03(d,
JFF=274.9,1F),82.19(s,3F).
211
(S)tertbutil2,2difluoro1(2(feniletinil)fenil)etilcarbamato(29q).
El compuesto 29q se sintetiz siguiendo el procedimiento general
mmol) seguida del paso de desulfonacin mediante tratamiento
con Na(Hg),303b generando 75 mg de 29q como un aceite incoloro
(58%derendimientoglobal).[]25D=44.0(c1.0,CHCl3).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.38 (s, 9H), 5.445.70 (m, 1H), 6.12 (t, J=55.4 Hz, 1H),
7.227.35(m,6H),7.447.56(m,3H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)28.5(CH3),55.4 (t, 2JCF=20.0Hz,CH),80.6(C),86.5 (C),
13
95.4 (C), 114.7 (t, 1JCF=243.9 Hz, CHF2), 118.6 (CH), 119.5 (CH), 122.5 (C), 122.6 (C),
127.3(CH),128.5(CH),128.9(CH),131.7(CH),132.8(CH),155.0(C).
19
F RMN (282.4 MHz, CDCl3) 130.67 (ddd, JFH=16.8 Hz, 55.5 Hz, JFF=276.4 Hz, 1F),
23.18(ddd,JFH=10.2Hz,55.3Hz,JFF=276.5Hz,1F).
(S)tertButil2fluoro1(2(feniletinil)fenil)etilcarbamato(29r).
El compuesto 29r se sintetiz siguiendo el procedimiento general
descritopreviamentepartiendodelsustrato34h(200mg,0.4mmol)
seguida del paso de desulfonacin mediante tratamiento con
Na(Hg),303b generando66mgde29rcomounaceiteincoloro(49%
derendimientoglobal).[]25D=35.6(c1.0,CHCl3).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.43 (s, 9H), 4.494.93 (m, 2H), 5.335.63 (m, 2H), 7.23
7.44(m,6H),7.517.60(m,3H).
C RMN (75.5 MHz, CDCl3) 28.6 (CH3), 53.9 (d, 2JCF=25.7 Hz, CH), 80.3 (C), 84.7 (d,
13
1
JCF=176.1 Hz, CH2F), 87.0 (C), 95.3 (C), 122.1 (C), 123.3 (C), 127.0 (CH), 128.0 (CH),
128.7 (CH), 129.0 (CH), 129.0 (CH), 131.9 (CH), 133.2 (CH), 140.3 (d, 3JCF=3.4 Hz, C),
155.3(C).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)76.10(dt,JFH=17.6Hz,45.4Hz).
EMAR(EI)calculadaparaC21H22NNaO2F[M++Na]:362.1532.Experimental:362.1540.
212
Resultados
Captulo 2.1
Procedimiento general para la reaccin de hidroaminacin intramolecular catalizada

porAu(I).
A una disolucin del correspondiente alquinil carbamato 29 (1 equiv.) y etanol (5

equiv.) en DCE (0.1 M) a 40 C se adicion lentamente el catalizador AuSPhosNTf2
(0.025equiv.)disueltoenDCE.Ladisolucinresultanteseagita40Chastaquepor
CCF se apreci que el sustrato de partida se haba consumido completamente. Por
ltimo,seelimineldisolventepordestilacinapresinreducida,elresiduoobtenido
sepurificmediantecolumnacromatogrficaempleandomezclasdenhexano:AcOEt.
(S,Z)tertButil1bencilideno3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(30a).
mmol) generando 80 mg de 5a como un slido blanco (80% de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.17(s,9H),5.79(q,J=6.6Hz,1H),6.62(s,1H),7.187.24
(m,1H),7.307.36(m,2H),7.38(dd,J=1.0Hz,7.4Hz,1H),7.437.51(m,4H),7.63(d,
J=7.7Hz,1H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)27.6(CH3),64.3(q,2JCF=33.0Hz,CH),82.7(C),112.1(CH),
13
119.8(CH),124.1(CH),124.4(q,1JCF=282.2Hz,CF3),126.8(CH),128.0(CH),128.5(CH),
128.6(CH),129.5(CH),131.5(C),136.2(C),136.9(C),138.8(C),152.3(C).
19

(S,Z)tertButil1(4metoxibencilideno)3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(30b).
general descrito previamente partiendo del sustrato 29b
166.5(c1.0,CHCl3).
213
HRMN(300MHz,CDCl3)1.22(s,9H),3.83(s,3H),5.77(q,J=6.6Hz,1H),6.57(s,1H),
6.866.90(m,2H),7.34(dt,J=1.0Hz,7.4Hz,1H),7.397.44(m,3H),7.48(d,J=8.4Hz,
1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H).
13
112.1(CH),113.5(CH),119.5(CH),124.1(CH),124.4(q,1JCF=282.5Hz,CF3),128.1(CH),
129.5(CH),130.0(CH),131.3(C),134.8(C),139.1(C),152.4(C),158.5(C).
19
(S,Z)tertButil1(4metilbencilideno)3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(30c).
generaldescritopreviamentepartiendodelsustrato29c(124
mg, 0.31 mmol) generando 65 mg de 30c como un aceite
1
7.13(d,J=8.0Hz,2H),7.327.37(m,3H),7.427.50(m,2H),7.61(d,J=7.7Hz,1H).
13
112.3(CH),119.7(CH),124.1(CH),124.4(q,1JCF=282.6Hz,CF3),128.2(CH),128.6(CH),
128.7(CH),129.5(CH),131.4(C),133.9(C),135.5(C),136.7(C),139.0(C),152.3(C).
19
HPLC (Chiralpak AD, 95:5 hexane/iPrOH, 1 mL min1, 260 nm) tR(mayoritario) = 4.77
(S,Z)tertButil1(4fluorobencilideno)3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(30d).
1.2,CHCl3).
214
Resultados
Captulo 2.1
(m,2H),7.357.52(m,5H),7.62(d,J=7.7Hz,1H).
13
115.0(d, 2JCF=22.0Hz,CH),119.7(CH),124.1(CH),124.4(q, 1JCF=282.4Hz,CF3),128.5

(CH), 129.6 (CH), 130.1 (d, 3JCF=7.8 Hz, CH), 131.4 (C), 133.0 (d, 4JCF=3.1 Hz, C), 136.1
(C),138.7(C),152.0(C),161.5(d,1JCF=247.0Hz,CF).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)114.36(brs,1F),75.40(d,JFH=6.5Hz,3F).
EMAR (EI) calculada para C21H19NNaO2F4 [M++Na]: 416.1250, found 416.1244. HPLC
(Chiralpak AD, 95:5 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 250 nm) tR(mayoritario) = 5.53 min,
(S,Z)tertButil1(3metoxibencilideno)3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(30e).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.19 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 5.78 (q,
J=6.5Hz,1H),6.60(s,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),7.037.10(m,2H),7.24(t,J=7.8Hz,
1H),7.37(t,J=7.4Hz,1H),7.437.51(m,2H),7.63(d,J=7.6Hz,1H).
13
112.2 (CH), 113.0 (CH), 113.3 (CH), 119.8 (CH), 121.3 (CH), 124.1 (CH), 124.4 (q,
1
JCF=282.6Hz,CF3),128.5(CH),128.5(CH),129.5(CH),131.6(C),136.5(C),138.2(C),
138.7(C),152.2(C),159.3(C).
19

215
(S,Z)tertButil
1(trifluorometil)3[3(trifluorometil)bencilideno]isoindolin2
carboxilato(30f).
Elcompuesto30fsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
mmol)generando64mgde30fcomounaceiteincoloro(80%de
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.22(s,9H),5.79(q,J=6.4Hz, 1H),
6.63(s,1H),7.387.53(m,5H),7.607.69(m,3H).
13
119.9(CH),123.3(q,3JCF=3.7Hz,CH),124.1(q,1JCF=272.0Hz,CF3),124.2(CH),124.3(q,
1
JCF=282.5Hz,CF3),125.0(q, 3JCF=3.8Hz,CH),128.4(CH),129.0(CH),129.7(CH),130.5
(q,2JCF=32.0Hz,C),131.5(C),131.7(C),137.7(C),137.8(C),138.4(C),151.6(C).
19
HPLC(ChiralpakAD,99:1hexano/iPrOH,1mLmin1,240nm)tR(mayoritario)=6.36
(S,Z)tertButil
1(3,5dimetoxibencilideno)3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato
(30g).
El compuesto 30g se sintetiz siguiendo el procedimiento
general descrito previamente partiendo del sustrato 29g (79
mg,0.18mmol)generando60mgde30gcomounaespuma
blanca(80%derendimiento).[]25D=49.8(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.21(s,9H),3.78(s,6H),5.75(d,
J=6.5Hz,1H),6.37(dd,J=2.3Hz,1H),6.57(s,1H),6.70(d,J=2.3Hz,2H),7.37(dt,J=1.0
Hz,7.4Hz,7.4Hz,1H),7.437.51(m,2H),7.62(d,J=7.7Hz,1H).
13
99.8(CH),106.2(CH),112.3(CH),119.8(CH),124.0(CH),124.8(q, 1JCF=282.6Hz,CF3),
128.5(CH),129.5(CH),131.6(C),138.6(C),138.7(C),152.2(C),160.4(C).
19
216
Resultados
Captulo 2.1
(S,Z)tertButil
1(3,5difluorobencilideno)3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato
(30h).
El compuesto 30h se sintetiz siguiendo el procedimiento
general descrito previamente partiendo del sustrato 29h (124
mg, 0.30 mmol) generando 105 mg de 30h como una espuma
blanca (85% de rendimiento). P.f. 109111 C. []26D= 115.4 (c
1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.30(s,9H),5.78(d,J=6.4Hz,1H),6.53(s,1H),6.67(tt,
J=2.3Hz,8.9Hz,1H),6.927.00(m,2H),7.387.53(m,3H),7.63(d,J=7.6Hz,1H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)27.7(CH3),64.6(q, 2JCF=33.1Hz,CH),83.3(C),102.0(t,
JCF=25.6Hz,CH),109.7(CH),111.0(d, 2JCF=25.6Hz,CH),120.0(CH),124.1(CH),124.2
(q, 1JCF=282.5Hz,CF3),129.2(CH),129.7(CH),131.8(C),138.1(C),138.3(C),140.1(t,
3
JCF=10.2Hz,C),151.5(C),162.6(d,1JCF=246.6Hz,CF),162.8(d,1JCF=246.7Hz,CF).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)111.36(s,2F),75.33(d,JFH=6.4Hz,3F).
EMAR(EI)calculadaparaC21H18NNaO2F5[M++Na]:434.1150,found434.1134.
(S,Z)tertButil
1(3,5bis(trifluorometil)bencilideno)3(trifluorometil)isoindolin2
carboxilato(30i).
CF3
N Boc
general descrito previamente partiendo del sustrato 29i (85

CF3
mg, 0.17 mmol) generando 87 mg de 30i como un aceite

incoloro(>99%derendimiento).[]25D=101.1(c1.1,CHCl3).
CF3
HRMN(300MHz,CDCl3)1.30(s,9H),5.81(d,J=6.3Hz,1H),
6.66(s,1H),7.427.55(m,3H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.84(s,2H).
13
119.9(td, 3JCF=3.2Hz, 7.5Hz,CH),120.1(CH),123.4(q, 1JCF=272.6Hz, CF3),124.1 (q,

217
JCF=282.4Hz,CF3),124.2(CH),128.0(CH),129.5(CH),129.9(CH),131.2(q, 2JCF=33.0
Hz,C),131.7(C),137.9(C),139.1(C),139.2(C),150.9(C).
19

HPLC(ChiralpakAD,99:1hexano/iPrOH,0.5mLmin1,250nm)tR(mayoritario)=11.34
(S,Z)tertButil1heptilideno3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(30j).
Elcompuesto(Z)30jsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descritopreviamentepartiendodelsustrato29j(73mg,0.19mmol)
generando 35.5 mg de 30j como un aceite incoloro (50% de
rendimiento).[]25D=+2.8(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)0.87(t,J=6.6Hz,3H),1.261.31(m,6H),1.431.53(m,3H),
1.53(s,9H),2.172.41(m,2H),5.60(q,J=6.6Hz,1H),5.65(dd,J=5.0Hz,9.2Hz,1H),
7.29(dd,J=1.1Hz,7.3Hz,1H),7.357.41(m,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)14.0(CH3),22.6(CH2),28.2(CH3),28.9(CH2),29.2(CH2),
29.5(CH2),31.6(CH2),64.0(q,2JCF=32.8Hz,CH),82.9(C),115.7(CH),119.5(CH),123.9
(CH), 124.3 (q, 1JCF=282.9 Hz, CF3),127.7 (CH),129.3 (CH),131.0 (C), 136.4 (C), 138.6
(C),152.6(C).
19
(50:50E/Zratio)ismero(E)30j: 1HRMN(300MHz,CDCl3)0.880.92(m,3H),1.26
1.31(m,6H),1.431.53(m,3H),1.55(s,9H),2.452.64(m,2H),5.64(q,J=6.1Hz,1H),
6.33(t,J=7.3Hz,1H),7.297.46(m,3H),7.71(d,J=7.7Hz,1H).
19
218
Resultados
Captulo 2.1
(S,Z)tertButil1bencilideno5fluoro3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(30l).
El compuesto 30l se sintetiz siguiendo el procedimiento
general descrito previamente partiendo del sustrato 29l (66.5
mg,0.17mmol)generando41mgde30lcomounslidoblanco
(62% de rendimiento). P.f. 136138 C. []25D= 196.7 (c 1.0,
CHCl3).
1
(m,3H),7.307.36(m,2H),7.45(d,J=7.4Hz,2H),7.58(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H).
CRMN(75.5MHz,CDCl3)27.5(CH3),64.0(q, 2JCF=33.1Hz,CH),82.9(C),111.4(d,
13
2
JCF=24.5 Hz, CH), 111.9 (CH), 117.2 (d, 2JCF=23.5 Hz, CH), 121.3 (d, 3JCF=8.8 Hz, CH),
124.1(q, 1JCF=282.7Hz,CF3),126.9(CH),128.0(CH),128.5(CH),133.3(d, 3JCF=8.8Hz,

C),134.9(C),135.3(C),136.7(C),152.1(C),162.8(d,1JCF=249.0Hz,CF).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)(111.96)-(111.88)(m,1F),75.35(d,JFH=6.4Hz,3F).
HPLC (Chiralpak AD, 95:5 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 260 nm) tR(mayoritaria) = 5.62
min,tR(minoritaria)=8.92min.
(S,Z)tertButil1bencilideno3,5bis(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(30m).
general descrito previamente partiendo del sustrato 29m
(66.5 mg, 0.17 mmol) generando 52 mg de 30m como un
slido blanco (47% de rendimiento). P.f. 139141 C. []25D=
143.0(c1.2,CHCl3).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.18 (s, 9H), 5.85 (q, J=6.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.25 (t,
J=7.2Hz,1H),7.36(dd,J=7.5Hz,2H),7.48(d,J=7.3Hz,2H),7.74(d,J=7.5Hz,3H).
13
120.2(CH),121.5(q, 3JCF=2.9Hz,CH),123.8(q, 1JCF=272.2Hz,CF3),124.0(q, 1JCF=283.0

Hz, CF3), 126.8 (q, 3JCF=3.7 Hz, CH), 127.5 (CH), 128.1 (CH), 128.8 (CH), 130.6 (q,
2
JCF=32.8Hz,C),132.0(C),135.0(C),136.2(C),142.3(C),152.0(C).
19
219
(S,Z)tertButil1bencilideno5metoxi3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(30n).
Elcompuesto(Z)30nsesintetizsiguiendoelprocedimiento
general descrito previamente partiendo del sustrato 29n
(150 mg, 0.37 mmol) generando 99 mg de 30n como un
202.5(c1.0,CHCl3).
1
6.99(s,1H),6.997.02(m,1H),7.19(dd,J=7.3Hz,7.3Hz,1H),7.297.34(m,2H),7.44
(d,J=7.4Hz,2H),7.53(d,J=9.3Hz,1H).
13
108.6(CH),110.3(CH),116.5(CH),120.9(CH),124.4(q,1JCF=282.7Hz,CF3),126.5(CH),
127.9(CH),128.4(CH),131.4(C),133.0(C),136.0(C),137.2(C),152.4(C),160.3(C).
19
(10:90E/Zratio)ismero(E)30n:1HRMN(300MHz,CDCl3)1.58(s,9H),3.78(s,3H),
5.65(q,J=6.0Hz,1H),6.65(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.90(brs,1H),7.27
7.33(m,1H),7.36(s,2H),7.37(s,3H).
19
(S,Z)tertButil
5bencilideno7(trifluorometil)5H[1,3]dioxolo[4,5f]isoindol6(7H)
carboxilato(30o).
El compuesto 30o se sintetiz siguiendo el procedimiento
generaldescritopreviamentepartiendodelsustrato29o(124
mg, 0.30 mmol) generando 93 mg de 20o como un slido
220
Resultados
Captulo 2.1
blanco (75% de rendimiento). P.f. 118120 C. []26D= 262.3 (c 1.0, CHCl3). 1H RMN
(300MHz,CDCl3)1.17(s,9H),5.67(q,J=6.3Hz,1H),6.03(dd,J=1.2Hz,8.3Hz,2H),
6.40(s,1H),6.89(s,1H),7.02(s,1H),7.19(dd,J=7.3Hz,7.3Hz,1H),7.297.34(m,2H),
7.43(d,J=7.4Hz,2H).
13
101.9(CH2),104.1(CH),110.5(CH),124.4(q, 1JCF=282.9Hz,CF3),125.2(C),126.6(CH),
127.9(CH),128.4(CH),133.1(C),136.3(C),137.0(C),148.8(C),149.6(C),152.2(C).
19
(S,Z)tertButil1benzilideno3(perfluoroetil)isoindolin2carboxilato(30p).
Elcompuesto30psesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato 29p (89 mg, 0.20
mmol)generando72mgde30pcomounaceiteincoloro(81%de
1
7.22(dd,J=7.3Hz,7.3Hz,1H),7.317.40(m,3H),7.447.53(m,4H),7.67(d,J=7.7Hz,
1H).
13
112.8(CH),119.7(CH),124.9(d, 4JCF=3.4Hz,CH),126.9(CH),127.9(CH),128.3(CH),
128.7(CH),129.5(CH),131.3(C),136.4(C),136.6(C),139.3(C),152.2(C).Lasseales
delCF2CF3noseapreciandebidoasubajaintensidad.
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)128.24(dd,JFH=19.4Hz,JFF=278.1Hz,1F),119.19(d,
JFF=278.1Hz,1F),82.06(s).
221
(S,Z)tertButil1bencilideno3(difluorometil)isoindolin2carboxilato(5q).
Elcompuesto30qsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato 29q (75 mg, 0.22
mmol) generando 40.5 mg de 30q como un aceite incoloro (51%
derendimiento).[]25D=57.0(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,(CD3)2CO)1.19(s,9H),5.62(ddd,J=2.4Hz,7.0Hz,18.7Hz,1H),
6.35(ddd,J=2.4Hz,55.0Hz,57.2Hz,1H),6.71(s,1H),7.177.22(m,1H),7.307.35(m,
2H),7.377.50(m,4H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H).
13
CRMN(75.5MHz,(CD3)2CO)28.8(CH3),67.1(dd, 2JCF=23.7Hz,27.0Hz,CH),83.5
(C),111.9(CH),116.8(t,1JCF=245.1Hz,CHF2),121.6(CH),126.1(CH),128.1(CH),129.7
(CH),130.2(CH),130.4(CH),130.9(CH),134.8(C),138.5(C),139.6(C),140.8(C),154.0
(C).
19
FRMN(282.4MHz,(CD3)2CO)131.50(ddd,JFH=18.7Hz,56.9Hz,JFF=283.3Hz,1F),
125.97(ddd,JFH=6.8Hz,56.9Hz,JFF=283.3Hz,1F).
EMAR(EI)calculadaparaC22H22NO2F2[M+H+]:358.1613.Experimental:358.1628.
(S,Z)tertButil1bencilideno3(fluorometil)isoindolin2carboxilato(30r).
Elcompuesto30rsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato 29r (66 mg, 0.20
mmol)generando24mgde30rcomounaceiteincoloro(36%de
1
HRMN(300MHz,(CD3)2CO)1.19(s,9H),4.76(dq,J=3.7Hz,9.2Hz,1H),4.91(dq,
J=3.7Hz,9.2Hz,1H),5.50(td,J=3.4Hz,22.5Hz,1H),6.65(s,1H),7.17(t,J=7.2Hz,1H),
7.287.33(m,2H),7.387.44(m,4H),7.54(d,J=6.7Hz,1H),7.74(d,J=7.4Hz,1H).
CRMN(75.5MHz,(CD3)2CO)28.9(CH3),66.7(d,2JCF=20.8Hz,CH),82.9(C),86.0(d,
13
1
JCF=174.3Hz,CH2F),110.8(CH),121.5(CH),124.9(CH),127.8(CH),129.5(CH),130.2
(d,3JCF=3.7Hz,CH),130.4(CH),138.7(C),140.0(d,3JCF=5.7Hz,C),154.0(C).
19
FRMN(282.4MHz,(CD3)2CO)100.86(dt,JFH=22.5Hz,47.3Hz).
EMAR(EI)calculadaparaC21H22NNaO2F[M++Na]:362.1532.Experimental:362.1527.
222
Resultados
Captulo 2.1
(S)tertButil3fenil1(trifluorometil)isoquinolin2(1H)carboxilato(31a).
CF3
N
Boc

(m,7H),7.477.50(m,2H).
13
124.5(q, 1JCF=285.4Hz,CF3),125.4(C),125.8(CH),127.5(CH),127.9(CH),128.1(CH),
128.3(CH),129.4(CH),132.4(C),138.2(C),139.0(C),152.9(C).
19
EMAR(EI)calcdforC21H20NNaO2F3[M++Na]:398.1338.Experimental:398.1350.
(S)tertButil3(4metoxifenil)1(trifluorometil)isoquinolin2(1H)carboxilato(31b).
general descrito previamente partiendo del sustrato 29b
141.2(c1.0,CHCl3).
1
6.926.96(m,2H),7.267.39(m,4H),7.407.43(m,2H).
13
113.3(CH),113.7(CH),124.6(q, 1JCF=285.5Hz,CF3),125.3(C),125.6(CH),126.9(CH),
127.1(CH),128.0(CH),129.4(CH),131.6(C),132.6(C),137.9(C),153.1(C),159.6(C).
19
(S)tertButil3(ptoluil)1(trifluorometil)isoquinolin2(1H)carboxilato(31c).
223

generaldescritopreviamentepartiendodelsustrato29c(124
1.0,CHCl3).
1
7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.287.41(m,6H).
13
113.9(CH),124.5(q, 1JCF=285.7Hz,CF3),125.4(C),125.6(CH),125.7(CH),127.3(CH),
128.1(CH),128.9(CH),129.4(CH),132.6(C),136.1(C),137.8(C),138.2(C),153.0(C).
19
(S)tertButil3(4fluorofenil)1(trifluorometil)isoquinolin2(1H)carboxilato(31d).
general descrito previamente partiendo del sustrato 29d (119
mg, 0.30 mmol) generando 24 mg de 31c como un aceite
1
(m,2H),7.277.40(m,4H),7.437.47(m,2H).
13
115.3 (d, 2JCF=22.0 Hz, CH), 124.5 (q, 1JCF=285.4 Hz, CF3), 125.4 (C), 125.8 (CH), 127.3
(CH),127.5(d, 3JCF=11.7Hz,CH),128.1(CH),129.5(CH),132.2(C),135.2(C),137.1(C),
152.8(C),162.6(d,1JCF=247.4Hz,CF).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)76.20(d,JFH=8.0Hz,3F),(113.80)-(113.89)(m,1F).
224
Resultados
Captulo 2.1
(S)tertButil3(3metoxifenil)1(trifluorometil)isoquinolin2(1H)carboxilato(31e).
El compuesto 31e (junto con el isomero (E)30e) se sintetiz
siguiendo el procedimiento general descrito previamente
partiendodelsustrato29e(66mg,0.16mmol)generando12mg
comounaceiteincoloro(18%derendimientodelamezcla).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.10 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 6.04 (q,
J=8.0Hz,1H),6.40(s,1H),6.89(d,J=9.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.267.40(m,6H).
13
111.2 (CH), 113.7 (CH), 118.4 (CH), 125.9 (CH), 127.5 (CH), 128.1 (CH), 128.6 (CH),
129.3(CH),129.4(CH),132.3(C),136.0(C),138.0(C),140.4(C),152.9(C),159.7(C).
19

(S)tertButil3hexil1(trifluorometil)isoquinolin2(1H)carboxilato(31j).
El compuesto 31j (junto con el isomero (E)30j) se sintetiz
siguiendo el procedimiento general descrito previamente
partiendo del sustrato 29j (73 mg, 0.19 mmol) generando 27 mg
comounaceiteincoloro(37%derendimientodelamezcla).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 0.880.92 (m, 3H), 1.291.38 (m, 8H), 1.52 (s, 9H), 2.30
2.40 (m, 1H), 2.953.05 (m, 1H), 5.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.11(d, J=7.4 Hz,
1H),7.197.24(m,2H),7.297.35(m,1H).
19
EMAR(EI)calculadaparaC21H29NO2F3[M+H+]:384.2145.Experimental:384.2156.
(S)tertButil7fluoro3fenil1(trifluorometil)isoquinolin2(1H)carboxilato(31l).
El compuesto 31l se sintetiz siguiendo el procedimiento
general descrito previamente partiendo del sustrato 29l (66.5
mg, 0.17 mmol) generando 24 mg de 31l como un aceite
incoloro(36%derendimiento).P.f.133135C.[]25D=116.8
(c1.0,CHCl3).
225
(m,2H),7.26(dd,J=7.0Hz,7.0Hz,1H),7.337.42(m,3H),7.457.48(m,2H).
13
115.3 (d, 2JCF=23.1 Hz, CH), 116.6 (d, 2JCF=21.8 Hz, CH), 124.3 (q, 1JCF=285.7 Hz, CF3),
125.7 (CH), 127.2 (C), 127.4 (d, 3JCF=8.3 Hz, CH), 127.9 (CH), 128.3 (CH), 128.8 (d,
4
JCF=2.8Hz,C),137.7(C),138.8(C),152.9(C),161.8(d,1JCF=248.4Hz,CF).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)113.10(dd,JFH=8.3Hz,14.0Hz,1F),75.99(d,JFH=8.0
Hz,3F).
(S)tertButil3fenil1,7bis(trifluorometil)isoquinolin2(1H)carboxilato(31m).
general descrito previamente partiendo del sustrato 29m
(114 mg, 0.25 mmol) generando 47 mg de 31m como un
slidoamarillo(41%derendimiento).P.f.146148C.[]25D=
123.8(c1.0,CHCl3).
1
(m,4H),7.487.50(m,2H),7.617.66(m,2H).
13
123.8 (q, 1JCF=272.0 Hz, CF3), 124.2 (q, 1JCF=285.4 Hz, CF3), 125.0 (q, 3JCF=2.7 Hz, CH),
125.8(q, 3JCF=9.0Hz,C),125.9(CH),126.0(CH),126.5(q, 3JCF=3.5Hz,CH),128.4(CH),
128.5(CH),129.4(q,2JCF=33.0Hz,C),135.8(C),138.5(C),140.6(C),152.7(C).
19
226
Resultados
Captulo 2.1
(S)tertButil7metoxi3fenil1(trifluorometil)isoquinolin2(1H)carboxilato(31n).
El compuesto 31n (junto con el ismero (E)31n) se
sintetiz siguiendo el procedimiento general descrito
previamente partiendo del sustrato 29n (150 mg, 0.37
mmol) generando 35 mg como un aceite incoloro (24% de
rendimientodelamezcla).
1
6.886.95(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.327.40(m,3H),7.447.47(m,2H).
13
113.6(CH),114.2(CH),115.2(CH),125.5(C),125.6(CH),127.1(CH),127.6(CH),128.2
(CH),134.0(C),136.0(C),136.8(C),137.5(C),139.1(C),153.2(C).
19
(S)tertButil1(perfluoroetil)3fenilisoquinolin2(1H)carboxilato(31p).
El compuesto 31p se sintetiz siguiendo el procedimiento
generaldescritopreviamentepartiendodelsustrato29p(89mg,
0.20 mmol) generando 16 mg de 31p como un aceite incoloro
(19%derendimiento).[]25D=93.4(c1.0,CHCl3).
1
7.277.40(m,7H),7.487.51(m,2H).
13
114.7(CH),124.1(C),125.6(CH),126.0(CH),127.3(CH),127.9(CH),128.2(CH),128.6
(CH),129.4(CH),132.6(CH),138.8(C),138.9(C),152.9(C).LassealesdelCF2CF3nose
apreciandebidoasubajaintensidad.
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)125.70(d,JFF=274.0Hz,1F),120.60(d,JFF=274.5Hz,
1F),81.67(s,3F).
227
(S)tertButil1(fluorometil)3fenylisoquinolin2(1H)carboxilato(31r).
Elcompuesto31rsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
F
N
Boc
descrito previamente partiendo del sustrato 29r (80 mg, 0.22

mmol)generando40mgde31rcomounaceiteincoloro(54%de
HRMN(300MHz,CDCl3)0.99(s,9H),4.194.80(m,2H),5.84(dt,J=5.0Hz,9.8Hz,
1H),6.31(s,1H),7.167.18(m,3H),7.207.33(m,4H),7.427.45(m,2H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)27.6(CH3),55.6(d, 2JCF=20.5Hz,CH),81.0(d, 1JCF=179.5
Hz, CH2F), 81.4 (C), 114.2 (CH), 125.6 (CH), 126.0 (CH), 126.6 (CH), 127.4 (CH), 127.8
(CH), 128.2 (CH), 128.5 (CH), 129.8 (d, 3JCF=7.1 Hz, C), 132.0 (C), 137.8 (C), 139.6 (C),
153.0(C).
19
FRMN(282.4MHz,CDCl3)92.32(dt,JFH=8.4Hz,47.4Hz).
EMAR (EI) calculada para C21H22NNaO2F [M++Na]: 362.1532. Experimental: 362.1527.

HPLC (Chiralpak IC, 99:1 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 260 nm) tR(mayoritario) = 10.58
(Z)tertButil1bencilideno3metilisoindolin2carboxilato(30s).
tertButil1metil3fenilisoquinolin2(1H)carboxilato(31s).
CH3
N Boc
Los compuestos 30s y 31s fueron sintetizados siguiendo el

procedimiento general descrito previamente partiendo de tert
butil 1[2(feniletinil)fenil]etil carbamato (100 mg, 0.30 mmol)
30s
generando 60 mg como una mezcla inseparable de ambos

CH 3
N
Boc
regioismeros (5exo:6endo) en un ratio 40:60 como un aceite

incoloro(60%derendimiento).
1
31s
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.06 (s, 9H, 31s), 1.21 (s, 9H, 30s),
1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H, 31s), 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3H, 30s), 5.33 (q,
J=6.6Hz,1H,30s),5.66(q,J=6.9Hz,1H,31s),6.40(s,1H,31s),6.50(s,1H,31s),7.13
7.60(m,18H,30s+31s).
EMAR(EI)calculadaparaNaC21H23NO2[M++Na]:344.1621.Experimental:344.1633.
228
Resultados
Captulo 2.1
Preparacindelaisoindolinas35y36.
SobreunadisolucindelaisoquinolinaNprotegida30h(62mg,0.15mmol)enMeOH
anhidro (0.07 M) se adicion Pd/C al 10% (0.1 equiv.). La suspensin se agit a
temperatura ambiente bajo una presin de hidrgeno de 1 atm. A continuacin, la
suspensinsefiltratravsdeunafinacapadeCeliteyselavsucesivamentecon
pequeasporcionesdeAcOEt.Laeliminacindeldisolventeapresinreducidagener
el compuesto 35 como un slido blanco que no requiri posterior purificacin.
Seguidamente,elslidoobtenidosedisolvienunamezclaTFA:CH2Cl2(1:1)(0.3M)y
la disolucin fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Finalmente, se
elimineldisolventepordestilacinapresinreducida.Elcrudoobtenidosediluyen
CH2Cl2 y se lav con una disolucin acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgnica se
lavconunadisolucinacuosasaturadadeNaClysesecsobreNa2SO4anhidro.Por
ltimo se elimin el disolvente por destilacin a presin reducida para generar la
isoindolina36comounslidoblanco(90%derendimiento)quenorequisoposterior
purificacin.
(1S,3S)tertbutil1(3,5difluorobencil)3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(35).
Slidoblanco.[]25D=+3.61(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)1.48(s,9H),2.82(brs,1H),3.36(br
d,J=47.7Hz,1H),5.23(brs,1H),5.54(brd,J=37.3Hz,1H),6.73
6.78(m,4H),7.267.41(m,3H).
13
C RMN (75.5 MHz, CDCl3) 28.1 (CH3), 42.1 (CH2), 63.3 (q,
JCF=33.3 Hz, CH), 65.2 (CH), 81.6 (C), 102.1 (dd, 2JCF=25.4, 25.4 Hz, CH), 112.6 (dd,
JCF=9.5,24.1Hz,CH),123.1(CH),124.2(CH),128.2(CH),129.1(CH),131.9(C),141.6
(dd, 3JCF=8.8, 16.9 Hz, C), 162.9 (d, 1JCF=248.4 Hz, CF), 163.0 (d, 1JCF=248.4 Hz, CF). La
sealdeCF3noseapreciadebidoasubajaintensidad.
19
EMAR (EI) calculada para C17H13NO2F5 [(MtBu)+H+]: 358.0861. Experimental:

358.0870.
229
(1S,3S)tertbutil1(3,5difluorobencil)3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(36).
Slidoblanco.[]25D=29.3(c1.0,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)2.44(brs,1H),2.80(dd,J=9.7,13.0
Hz,1H),3.07(dd,J=3.7,13.3Hz,1H),4.23(dd,J=3.0,9.0Hz,2H),
4.92 (q, J=7.0 Hz, 1H), 6.70 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.5 Hz,
2H),7.19(d,J=7.0Hz,1H),7.317.45(m,3H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)44.5(CH2),63.6(q,2JCF=31.5Hz,CH),63.9(CH),101.8(dd,
JCF=25.3,25.3Hz,CH),112.3(dd, 2JCF=9.3,24.1Hz,CH),122.7(CH),124.1(CH),125.2
(q,1JCF=280.0Hz,CF3),127.9(CH),128.9(CH),134.4(C),143.1(dd,3JCF=9.1,16.9Hz,C),
143.9(C),162.8(d,1JCF=247.8Hz,CF),163.0(d,1JCF=247.8Hz,CF).
19
F RMN (282.4 MHz, CDCl3) 110.58 (dd, JFH=7.9, 7.9 Hz, 2F), 76.4 (d, JFH=7.0 Hz,
3F).
EMAR(EI)calculadaparaC16H13NOF5[M+H+]:314.0963.Experimental:314.0970.
Preparacindelatetrahidroisoquinolina38.
Una disolucin de la isoquinolina Nprotegida 31b (62 mg, 0.15 mmol) en MeOH
anhidro (0.07 M) se introdujo en un reactor y se aadi Pd/C al 10% (0.1 equiv). La
suspensin se agit a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una presin de
hidrgenode5atm.Acontinuacin,seliberlapresindelreactor,lasuspensinse
filtr a travs de una fina capa de Celite y se lav sucesivamente con pequeas
porciones de AcOEt. La eliminacin del disolvente a presin reducida gener el
compuesto 37 como un aceite blanco que no requiri posterior purificacin.
Seguidamente,elaceiteobtenidosedisolvienunamezclaTFA:CH2Cl2(1:1)(0.3M)y
la disolucin se agit a temperatura ambiente durante 24 horas. Finalmente, se
elimineldisolventepordestilacinapresinreducida.Elcrudoobtenidosediluyen
CH2Cl2 y se lav con una disolucin acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgnica se
lavconunadisolucinacuosasaturadadeNaClysesecsobreNa2SO4anhidro.Por
ltimo se elimin el disolvente por destilacin a presin reducida. La
tetrahidroisoquinolina38seobtuvocomounslidoblanco(60%derendimiento)tras
purificacinmediantecolumnacromatogrfica(3:1)nhexano:AcOEt).
230
Resultados
(1S,3R)tertButil
Captulo 2.1
3(4metoxifenil)1(trifluorometil)3,4dihidroisoquinolin2(1H)
carboxilato(37).
Aceiteincoloro.[]25D=+96.0(c1.0,CHCl3).
1
H RMN (300 MHz, CDCl3) 1.12 (s, 9H), 2.90 (dd, J=5.8,
15.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=12.2, 15.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H),
4.64 (dd, J=5.8, 12.2 Hz, 1H), 5.83 (q, J=8.8 Hz, 1H), 6.83
6.87(m,2H),7.167.33(m,6H).
CNMR(75.5MHz,CDCl3)27.8(CH3),37.9(CH2),55.2(CH3),58.0(q, 2JCF=32.5Hz,
13
CH), 57.9 (CH), 81.3 (C), 113.8 (CH), 125.2 (q, 1JCF=284.0 Hz, CF3), 126.3 (CH), 126.8
(CH),127.5(CH),128.9(CH),129.2(CH),135.9(C),137.7(C),156.0(C),158.3(C).
19
F RMN (282.4 MHz, CDCl3) 110.58 (dd, JFH=7.9, 7.9 Hz, 2F), 76.4 (d, JFH=7.0 Hz,
3F).
(1S,3R)3(4Metoxifenil)1(trifluorometil)1,2,3,4tetrahidroisoquinolina(38).
Slidoblanco.[]25D=+31.9(c0.8,CHCl3).
1
HRMN(300MHz,CDCl3)2.68(brs,1H),2.79(dd,J=2.7,
15.3 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=11.4, 15.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H),
4.02 (dd, J=2.7, 11.4 Hz, 1H), 4.86 (q, J=7.3 Hz, 1H), 6.89
6.94(m,2H),7.157.18(m,1H),7.247.33(m,2H),7.397.42(m,3H).
13
CRMN(75.5MHz,CDCl3)39.4(CH2),55.3(CH3),56.2(CH),58.8(q,2JCF=28.5Hz,CH),
113.9(CH),126.3(CH),127.9(CH),128.2(C),128.8(CH),135.9(C),137.9(C),159.2(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC17H16NNaOF3[M++Na]:330.1082.Experimental:330.1090.
231
Captulo2
seccin2
Preparacin asimtrica de nuevas isoindolinonas

fluoradas.
Introduccin y Objetivos
Captulo 2.2
2.2.0.IntroduccinyObjetivos
Sinabandonarelmbitodeloscompuestosnitrogenadosfluorados, en esta
segunda seccin del captulo 2 se introduce una nueva familia de compuestos

heterocclicos,lasisoindolinonas(Figura2.26).
Figura2.26.
2.2.0.0.Importanciabiolgicadelasisoindolinonas.
Las isoindolinonas constituyen un motivo estructural frecuente en numerosas
molculas de inters biolgico, en compuestos farmacuticos y en productos

naturales, mostrando un amplio abanico de actividades teraputicas de potencial
inters en qumica mdica tales como antiinflamatorios, antihipertensivos,
antipsicticos, vasodilatadores o antineoplsicos.581 Adems, son consideradas
estructurasprivilegiadas,debidoasuusoextendidocomobuildingblocksenlasntesis
total de productos naturales, as como un motivo estructural habitual en el
descubrimientodefrmacos.
Particularmenteatractivasresultanlasisoindolinonasquiralessustituidasenel
C3,quehanemergidocomoprometedorescabezadeserieenqumicamdica.Estos
derivados han sido considerados habitualmente como bioissteros de alcoholes
benclicos, aunque presentan unamayorestabilidad frente a la oxidacin metablica
581
a)Bishop,A.C.;Ubersax,J.A.;Petsch,D.T.;Matheos,D.P.;Gray,N.S.;Blethrow,J.;Shimizu,E.;Tsien,
J.Z.;Schultz,P.G.;Rose,M.D.;Wood,J.L.;David,O.;Morgan,D.O.;Shokat,K.M.Nature2000,407,
395.b)Lawson,E.C.;Luci,D.K.;Ghosh,S.;Kinney,W.A.;Reynolds,C.H.;Qi,J.;Smith,C.E.;Wang,Y.;
Minor,L.K.;Haertlein,B.J.;Parry,T.J.;Damiano,B.P.;Maryanoff,B.E.J.Med.Chem.2009,52,7432.c)
Berthel, S. J.; Kester, R. F.; Orzechowski, L. Preparation of isoindolinone derivatives as glucokinase
activatorsfortreatingmetabolicdiseases.PCTInt.Appl.WO2012150202A120121108,2012.d)Huang,
T.;Feng,H.;Kong,L.;Wang,A.;Ye,H.F.;Xue,C.B.Preparationofisoindolinoneandpyrrolopyridinone
derivatives as AKT inhibitors useful in the treatment of cancer, PCT Int. Appl. WO 2013056015 A1
20130418,2013.
235
Captulo 2.2
manteniendo su funcionalidad.582 En consecuencia, este sistema benzolactmico ha

emergido como un potente farmacforo capaz de exhibir una extensa gama de
actividadesteraputicas.Destacanelagenteansiolticopazinaclon,elantagonistadel
receptorD4deladopaminaPD172938olatiazoloisoindolinonaBM1comoinhibidor
delatranscriptasainversadelVIH(Figura2.27).
Figura2.27.
Por otra parte, el esqueleto de isoindolinona es una parte integral de
numerososcompuestosnaturales;algunosejemploslosencontramosenlosalcaloides
deorigennaturallenoxaminaynuevamina(Figura2.28).
Asmismo,las(R)y(S)3alquil1Hisoindolinonashandemostradoservaliosos
auxiliaresquirales.583
582
a)Belliottti,T.R.;Brink,W.A.;Kersten,S.R.;Rubin,J.R.;Wustrow,D.J.;Zoski,K.T.;Whetzel,S.Z.;
Corbin,A.E.;Pugsley,T.A.;Heffner,T.G.;Wise,L.D.Bioorg.Chem.Med.Lett.1998,8,1499.b)Luzzio,
F.A.;Mayorov,A.V.;Ng,S.S.W.;Kruger,E.A.;Figg,W.D.J.Med.Chem.2003,46,3793.
583
a)McAlonan,H.;Murphy,J.P.;Nieuwenhuyzen,M.;Reynolds,K.;Sarma,P.K.S.;Stevenson,P.J.;
Thompson,N.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.12002,69.b)Oppolzer,W.;Wills,M.;Kelly,M.J.;Signer,M.;
Blagg,J.TetrahedronLett.1990,31,5015.
236
Captulo 2.2
Figura2.28.
Comosehacomentadoaliniciodeestecaptulo,laincorporacindetomosde
flor ha demostrado ser un mtodo eficaz para alterar las propiedades biolgicas de
las molculas, incrementando la estabilidad del compuesto sin alterar su actividad
biolgicao,incluso,potencindola.Deestemodo,laintroduccinestereoselectivade
agrupaciones fluoradas en molculas orgnicas ha ganado gran inters en el
descubrimiento de nuevos frmacos, siendo elgrupo trifluorometilo (CF3) uno de los
sustituyentesmsempleados.584
2.2.0.1.Objetivos.
Elobjetivodelapresenteseccinconsisteenlapreparacindeunafamiliade
isoindolinonasfluoradassustituidasenelC3enantiomricamenteenriquecidas(Figura
2.29).
Figura2.29.
Se han descrito mltiples protocolos para la obtencin de este sistema
heterocclico;sinembargo,estosmtodosgeneralmenterequierenmltiplespasosde
reaccin y habitualmente ofrecen pobres rendimientos. De este modo, se puede
considerar los procesos de ciclacin carbonilativa catalizados por paladio, como la
584
a) Chambers, R. D. Fluorine in Organic Chemistry; Blackwell: Oxford, 2004. b) Kirsch, P. Modern

FluoorganicChemistry;WilleyVCH:Weinheim,2004.c)Mller,K.;Faeh,C.;Diederich,F.Science2007,
317,1881.
237
Captulo 2.2
metodologa ms verstil y potente en la sntesis de la agrupacin isoindolinona.

Adems,elusodeunreactivoaccesibleydebajocostecomoelmonxidodecarbono
(CO)suponeotraventajaenestetipodereacciones.Porotraparte,hastalafechano
han sido descritos mtodos para la preparacin enantioselectiva de isoindolinonas
fluoradas.
Aspues,enestaseccin,sedescribelasntesisasimtricadeisoindolin1onas
fluoradas39atravsdeunaaminocarbonilacinintramolecularcatalizadaporpaladio
empleando como sustrato las fluoroalquil oyodo sulfinilaminas sustituidas 33
generadasenlaseccinanterior(Esquema2.30).
Esquema2.30.
238
Captulo 2.2
2.2.1.Antecedentes
Comoyasehaexpuestopreviamenteenlaintroduccin,elsistemacclicodela
isoindolinona constituye un importante motivo estructural presente en numerosas

molculasdeintersbiolgico,productosfarmacuticosynaturales,conpropiedades
teraputicasdeinters.
Sehandesarrolladomltiplesprotocolosparalaobtencindelsistemacclico
de isoindolinonas, algunos de los mtodos tradicionales ms empleados incluyen el

uso de reactivos de Grignard,585 reacciones de DielsAlder para generar
hexahidroisoindolonas,586 reactivos de Wittig para azaisoindolo[2,1a]quinolinas,587
procesos de reduccin parcial de ftalimidas,588 procesos de reordenamiento589 y
reacciones fotoqumicas.590 Sin embargo, estos mtodos generalmente requieren de
mltiplespasosdereaccinyhabitualmenteofrecenpobresrendimientos.
Recientemente se han desarrollado nuevos procesos para acceder a
isoindolinonas sustituidas, entre los que cabra destacar los mtodos que emplean
reaccionesdelitiacin591yloscatalizadosporpaladio.592
En particular, entre los diversos mtodos de litiacin existentes en la
bibliografa cabe destacar dos aproximaciones. Una primera estrategia consiste en la

litiacin en la posicin 3 de un anillo de isoindolin1ona previamente formado,
seguidadeuntratamientoconunelectrfilo(Esquema2.31).591aPeseatratarsedeun
mtodo directo y sencillo, su aplicabilidad depende en gran medida de la
disponibilidaddeprecursoresdeisoindolinona
585
Ang,W.S.;Halton,B.Aust.J.Chem.1971,24,851.
Gutierrez,A.J.;Shea,K.J.;Svoboda,J.J.J.Org.Chem.1989,54,4335.
587
Epsztajn,J.;Grzelak,R.;Jozwiak,A.Synthesis1996,1212.
588
Luzzio,F.A.;Zacherl,D.P.TetrahedronLett.1998,39,2285.
589
Guillaumel,J.;Boccara,N.;Demersemann,P.;Royer,R.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1988,1604.
590
Griesbeck,A.G.;Hirt,J.;Kramer,W.;Dallakian,P.Tetrahedron1998,54,3169.
591
a) Couture, A.; Deniau, E.; Ionescu, D.; Grandclaudon, P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2319. b)
Claydenm J.; Menet, C. J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3059. c) Lamblin, M.; Couture, A.; Deniau, E.;
Grandclaudon,P.TetrahedronAsymmetry2008,19,111.d)Smith,K.;ElHiti,G.A.;Hegazy,A.S.;Kariuki,
B.BeilsteinJ.Org.Chem.2011,7,1219.
592
a)Cao,H.;McNamee,L.;Alper,H.Org.Lett.2008,10,5281.b)Sun,C.;Xu,B.J.Org.Chem.2008,73,
7361.c)Cho,C.S.;Ren,W.X.TetrahedronLett.2009,50,2097.
586
239
Captulo 2.2
Esquema2.31.
Laotraaproximacinconsisteenlaformacindelanilloheterocclicodurantela
etapadelitiacin.Porejemplo,lalitiacindeNtertbutilNbencilbenzamidasgenera
intermedios que ciclan conduciendo a especies dearomatizadas. Posterior oxidacin
parallevaracabolarearomatizacindelanilloaromticoseguidadeuntratamiento
cidopararetirarelgrupotertbutiloconducealascorrespondientesisoindolin1onas
(Esquema 2.32).591b Sin embargo, esta estrategia genera rendimientos modestos,
requiere de una etapa adicional para retirar el grupo protector presente sobre la
amina, y adems, es necesario que el sustituyente en posicin 3 sea introducido
previamenteenelsustratodepartida.
Esquema2.32.
Msrecientemente,Smithycolaboradores,handesarrolladounametodologa
paraobtenerisoindolin1onassustituidasenposicin3conexcelentesrendimientos.
El proceso consta de una reaccin de litiacin de NBencilN,Ndimetilureas
empleandotBuLiseguidadeuntratamientocondistintoselectrfilosenunproceso
onepot(Esquema2.33).591d
240
Captulo 2.2
Esquema2.33.
Especialrelevanciaposeenlosmtodoscatalizadosporpaladio,enconcretolos
procesos de ciclacin carbonilativa, en los que una reaccin de carbonilacin

mediantemonxidodecarbonogaseoso(CO)esseguidadelataquenucleoflicosobre
elintermedioacilpaladioenunaciclacinintramolecular(Figura2.30).Estasecuencia
sinttica ha demostrado ser un mtodo sencillo y eficaz en la obtencin de
heterociclosquepresentanlafuncincarbonilo,talescomolactamasylactonas.593
Figura2.30.
2.2.1.0.Ciclacincarbonilativacatalizadaporpaladio.
Como ya se remarc en el primer captulo de este trabajo, las reacciones de
acoplamiento catalizadas por paladio se han convertido en una herramienta muy

potente en sntesis orgnica y dentro de estas, las reacciones de carbonilacin han
experimentado una notable evolucin desde el primer trabajo de Heck y
colaboradoresen1974.594
Se puede considerar a las reacciones de carbonilacin como la metodologa
msverstilypotenteenlasntesisdecompuestosquecontengangruposcarbonilo.
593
a)Wu,X.F.;Neumann,H.;Beller,M.Chem.Rev.2013,113,1.b)Colquhoun,H.M.;Thompson,D.J.;
Twigg,M.V.Carbonylation:DirectSynthesisofCarbonylCompounds;PlenumPress:NewYork,1991,pp
173.
594
a) Schoenberg, A.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974, 39, 3318. b) Schoenberg, A.; Heck, R. F.; J. Org.
Chem.1974,39,3327.c)Schoenberg,A.;Heck,R.F.J.Am.Chem.Soc.1974,96,7761.
241
Captulo 2.2
La elevada toxicidad que presenta el monxido de carbono (CO) queda compensada

con el hecho de que se trata de un reactivo muy accesible, adems, su bajo coste
suponeotraventajadeestetipodereacciones.Porestemotivo,noesdeextraarque
setratedeunametodologamuyextendida,cuyoprogresonosolosehacentradoen
loslaboratoriosacadmicos,sinotambinenlaindustria.
En relacin al presente trabajo, se han descrito en la bibliografa numerosos
ejemplos de la aplicacin de esta metodologa en la obtencin de benzolactamas o

isoindolin1onas.
As
encontramos
la
aminocarbonilacin
de
bromoaminoalquilbencenosllevadaacaboporBanycolaboradoresen1978.595As,en
presencia de Pd(OAc)2 y PPh3 bajo presin atmosfrica deCO los autores obtuvieron
benzolactamas con anillos de 5, 6 y 7 eslabones con rendimientos moderados
(Esquema2.34).
Esquema2.34.
Una secuencia similar fue desarrollada posteriormente por Grigg y
colaboradores,enlaquellevaronacabounarutasecuencialenlaqueintervieneen
primer lugar una reaccin multicomponente de Petasis partiendo de 2
halobencilaminas,glioxilatodeetiloyvarioscidosarilbornicos.Deestaformafueron
capacesdegenerardiversosderivadosdeaminocidos,sobrelosqueseguidamente
tiene lugar la ciclacin carbonilativa catalizada por paladio que conduce a las
isoindolinonasfinalesconrendimientosmoderados(Esquema2.35).596
595
596
Mori,M.;Chiba,K.;Ban,Y.J.Org.Chem.1978,43,1684.
Grigg,R.;Sridharan,V.;Thayaparan,A.TetrahedronLett.2003,44,9017.
242
Captulo 2.2
Esquema2.35.
Poco despus, siguiendo con este concepto, Shim y colaboradores
desarrollaronunametodologabasadaenelacoplamientodeobromobencilbromuros
con aminas primarias, donde las obromobencil aminas generadas dieron lugar a los
productos finales mediante una aminocarbonilacin catalizada por paladio en
presenciadeCOa13baresdepresinyDMFcomodisolvente(Esquema2.36).597
Esquema2.36.
Posteriormente, el grupo de Griggs ha descrito una novedosa sntesis que
permiteaccederaisoindolin1onassustituidasenposicin3medianteunprocesoen
cascada que transcurre a travs de 3 etapas. En primer lugar, la carbonilacin
catalizadaporpaladio(0)apresinatmosfricasobredistintosarilyodurosconducea
las respectivas especies acilpaladio, las cuales reaccionan con aminas primarias
alifticas y aromticas, amidas o sulfonamidas, para finalmente llevar a cabo una
adicinconjugadadeMichaelintramolecularquegeneralasisoindolinonasdeseadas
conrendimientoselevados(Esquema2.37).598
597
Shim,S.C.;Jiang,L.H.;Lee,D.Y.;Cho,C.S.Bull.KoreanChem.Soc.1995,16,1064.
Gai, X.; Grigg, R.; Khamnaen, T.; Rajviroongit, S.; Sridharan, V.; Zhang, L.; Collard, S.; Keep, A.
TetrahedronLett.2003,44,7441.
598
243
Captulo 2.2
Esquema2.37.
Adems, en la literatura cientfica se han descrito sntesis de estructuras de
isoindolinonas de mayor complejidad, por ejemplo la que llevaron a cabo Shim y

colaboradores en la formacin de isoindolinonas tricclicas mediante la ciclacin
carbonilativa de 2(2bromofenil)2oxazolinas en presencia de alcoholes alifticos
empleandounsistemacatalticopaladionquel.599BajounapresindeCOde3baresy
en presencia de un catalizador bimetlico de paladio y nquel fueron capaces de
obtenerlascorrespondientesisoindolinonasconunelevadorendimiento(A,Esquema
2.38). Poco despus, este mismo grupo desarroll la sntesis de estructuras similares
mediante el acoplamiento carbonilativo entre 2bromobenzaldehdos con
aminoalcoholesydiaminascomonuclefilos.Lareaccinempleandodiaminasrequiri
temperaturasmenoresascomounacargadecatalizadormenor(B,Esquema2.38).600
Esquema2.38.
599
Cho,C.S.;Lee,J.W.;Lee,D.Y.;Shim,S.C.;Kim,T.J.Chem.Commun.1996,2115.
a)Cho,C.S.;Chu,D.Y.;Lee,D.Y.;Shim,S.C.;Kim,T.J.;Lim,W.T.;Heo,N.H.Synth.Commun.1997,
27,4141.b)Cho,C.S.;Jiang,L.H.;Shim,S.C.Synth.Commun.1998,28,849.
600
244
Captulo 2.2
Porotraparte,en2009sedescribilareaccindeacoplamientocatalizadapor
paladiode2bromobenzaldehdosconaminasprimariasenDMF.601Curiosamente,no
fuenecesarialapresenciadeunabaseparallevaracabolareaccin.Conrespectoal
mecanismo, el proceso comienza con la formacin de una imina a travs de una
reaccindecondensacinentreelaldehdoyunaaminaprimaria.Laadicinoxidante
delenlaceCBrdelaiminaalaespecieactivadepaladio(0)produceelcomplejoaril
paladio(II)(A).TraslacoordinacindelCOalcentrometlico,yposteriorinsercinen
el enlace CPd, se forma el intermedio aroilpaladio (II) (B). Entonces, una acil
paladacin intramolecular sobre la imina genera el intermedio alquilpaladio (II) (C).
Subsiguiente hidrogenlisis mediante hidrgeno molecular (H2) conduce a la
isoindolin1ona. Se asume que el H2 se produce por la reaccin del CO con el H2O
generadaenlareaccindecondensacininicial(Esquema2.39).
Esquema2.39.
601
a) Cho, C. S.; Ren, W. X. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2097. b) Cho, C. S.; Kim, H. B.; Lee, S. Y. J.
Organomet.Chem.2010,695,1744.
245
Captulo 2.2
Tambincabradestacarotromtododepreparacindeisoindolinonascomo
la carbonilacion de yodoanilinas empleando fenilacetilenos. Un ejemplo de este tipo
de proceso los encontramos en el trabajo descrito por Alper y colaboradores, donde
describen la sntesis de 3metilenisoindolin1onas en un lquido inico como
disolvente, a travs de un proceso onepot en el que tiene lugar una reaccin de
acoplamiento de Sonogashira, una posterior reaccin de carbonilacin y finalmente
una hidroaminacin. La reaccin transcurre en presencia de PdCl2(PPh3)2 como
catalizador,DBUcomobaseyCOaunapresinde1bar,obteniendolasrespectivas
isoindolinonasconrendimientosmoderados(Esquema2.40).602
Esquema2.40.
Msrecientemente,Kumarycolaboradoreshandesarrolladounprocedimiento
para la sntesis de Narilisoindolinonas partiendo de 2alquilbenzamidas empleando

yodo,ditertbutilperxido(DTBP)yK2CO3.Laprincipalcaractersticadelprocesoesla
ausenciademetalesdetransicinparallevaracaboelacoplamientooxidativodelos
enlacesC(sp3)HyNHdela2alquilNfenilbenzamida(Esquema2.41).603
602
Cao,H.;McNamee,L.;Alper,H.Org.Lett.2008,10,5281.
Verma,A.;Patel,S.;Meenakshi,Kumar,A.;Yadav,A.;Kumar,S.;Jana,S.;Sharma,S.;Prasas,C.D.;
Kumar,S.Chem.Commun.,2015,51,1371.
603
246
Captulo 2.2
Esquema2.41.
2.2.1.1.Obtencinenantioselectivadeisoindolinonassustituidas.
Apesarquelasntesisracmicadeisoindolinonassustituidassehaexplorado
ampliamente,hastalafechaexistenmuypocosejemplosquedescribanlaobtencin
deestasestructurasdeformaenantioselectiva.
Los mtodos desarrollados se pueden dividir en dos aproximaciones
diferenciables.Unaprimeraincluiralosprocedimientoscuyaestrategiaprincipalesla
introduccin directa del sustituyente en posicin 3 en un esqueleto preformado de
isoindolinonaequipadoconunauxiliarquiral.Unasegundaaproximacinincluiralos
mtodos que hacen uso de catlisis asimtrica en la preparacin de isoindolinonas
sustituidas.
A continuacin se describirn los ejemplos ms ilustrativos en la preparacin
enantioselectivadeisoindolinonassustituidasdivididosenestasdosaproximaciones.
(i)
Usodeauxiliaresquiralesenlaobtencindeisoindolinonas3sustituidas.
La que se puede considerar como la primera sntesis asimtrica de 3
alquilisoindolinonasfuedescritaporAllinycolaboradoresen1997.Elprocesoconsiste
enelempleodelactamastricclicasderivadasdel(R)fenilglicinol,eltratamientode
estosprecursoresconuncidodeLewis(TiCl4,TMSOTf)induceunaaperturadeanillo
en presencia de alil trimetilsilano como nuclefilo a travs de un intermedio N
acilimnico,
generando
las
respectivas
3alil
isoindolinonas
con
una
diastereoselectivdadlimitada(A,Esquema2.42).604Elpasofinalconsisteeneliminarel
auxiliar quiral mediante tratamiento cido con total ausencia de racemizacin. Poco
despus, el mismo grupo mejor este procedimiento, empleando una estrategia
604
Allin,S.M.;Northfield,C.J.;Page,M.I.;Slawin,A.M.Z.TetrahedronLett.1997,38,3627.
247
Captulo 2.2
carbocatinicasimilarperopartiendodeunprecursorqueyacontieneunsustituyente
en posicin 3. La novedad radicaba en el empleo de trietilsilano como fuente de
hidruro, generando las correspondientes isoindolinonas sustituidas con una elevada
diastereoselectividad(B,Esquema2.42).605
Esquema2.42.
Deformaanloga,podemosencontrardescritosenlabibliografamtodosde
obtencin de isoindolinonas sustituidas mediante una estrategia carbaninica. En

1998, Couture y colaboradores fueron los primeros en proponer la sustitucin de
isoindolinonas a travs de un carbanin desestabilizado,606 pero no fue hasta 2002
cuando Royer y colaboradores llevaron a cabo la preparacin asimtrica de
isoindolinonas sustituidas empleando esta metodologa. Para ello usaron como
sustrato de partida un esqueleto de isoindolinona derivado del (R)fenilglicinol y
empleandobasescomodiisopropilamidurodelitio(LDA)ohexametildisilazurodelitio
(LiHMDS) en THF a 78 C. El carbanin as formado es atrapado posteriormente por
distintos haluros de alquilo generando las correspondientes isoindolinonas con una
605
606
Allin,S.M.;Northfield,C.J.;Page,M.I.;Slawin,A.M.Z.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.I2000,1715.
Couture,A.;Denieu,E.;Ionescu,D.;Grandclaudon,P.TetrahedronLett.1998,39,2319.
248
Captulo 2.2
elevadadiastereoselectividadperoconrendimientosmodestos(Esquema2.43).607
Ph
LDA LIHMDS
H
OH
RX
THF, -78 C
Ph
H
OH
37 - 40%
e.d. 90%
R= CH3, CH3CH2CH2, CH2=CHCH2, PhCH2
Esquema2.43.
Como alternativa a este auxiliar, Comins y colaboradores describieron la
sntesis quiral de isoindolinas sustituidas mediante un mtodo carbaninico

empleando (+)trans2(cumil)ciclohexanol (TCC) como auxiliar quiral. La formacin
del anin empleando hexametildisilazuro de sodio (NaHMDS) en THF a 78C, y la
adicin de distintos electrfilos gener las isoindolinonas deseadas con elevado
rendimiento y con excelente diastereoselectividad. A continuacin llevaron a cabo la
rupturadelgrupoNaciloparaeliminarelauxiliarquiralusandometxidodemagnesio
[Mg(OMe)2] y metanol a temperatura ambiente, manteniendo inalterada la pureza
ptica de los compuestos finales (Esquema 2.44). Finalmente aplicaron esta
metodologa en la primera preparacin enantioselectiva del producto natural
lenoxamina(Figura2.28).608
OH Me
Me
Ph
(+)-trans-2-( -cumil)ciclohexanol (TCC)

O
N CO2R
O
NaHMDS
R'X
THF, -78 C
N CO2R
O
Mg(OMe)2/MeOH
rt
R'
74 - 89%
e.d. 97%
NH
R'
90 - 99%
R= (+)-TCC
R'= CH3, PhCH2, CH2=CHCH2, CH(CH3)2, HC CCH2
Esquema2.44.
607
608
PrardViret,J.;Prang,T.;Tomas,A.;Royer,J.Tetrahedron2002,58,5103.
Comins,D.L.;Schilling,S.;Zhang,Y.Org.Lett.2005,7,95.
249
Captulo 2.2
En2008,Linycolaboradoresdescribenunarutaalternativaparalaobtencin
de3alilisoindolinonasdeformaenantiopuraenmedioacuoso,ofreciendolafuncin
allica una potencial posicin reactiva para posteriores elaboraciones. Su estrategia
consista en la adicin diastereoselectiva de bromuro de alilo a (R)Nbutanosulfinil
iminas mediada por indio. Empleando un medio acuoso saturado en NaBr a
temperatura ambiente lograron tanto rendimientos como diastereoselectividades
elevados. Finalmente, el tratamiento cido en MeOH condujo a la escisin del N
sulfinilodelaductoallicoresultando,traslaposteriorlactamizacin,enunaseriede3
alilisoindolinonas enantiomricamente enriquecidas con excelente rendimiento
(Esquema2.45).609
Esquema2.45.
Recientemente,enuntrabajorealizadoporSoloshonokycolaboradores,seha
descrito la preparacin asimtrica catalizada por NaOMe de un derivado del

aminocido(1oxoisoindolin3il)glicina.Usandouncomplejoquiraldenquel(II)y2
cianobenzaldehdos como sustrato de partida generaron el correspondiente
equivalentedelaminocidoconbuenosrendimientos.Elajustedelatemperaturales
permiti controlar la estereoqumica de la reaccin, generando el diastereoismero
(2R,3S)comomayoritario.Cabemencionarqueelintentodellevaracabolareaccin
empleando distintos anlogos nucleoflicos de glicina no condujo a resultados
favorablesenelincrementodeladiastereoselectividad(Esquema2.46).610
609
Sun,X.W.;Liu,M.;Xu,M.H.;Lin,G.Q.Org.Lett.2008,6,1259.
Li, T.; Zhou, S.; Wang, J.; Acea, J. L.; Soloshonok, V. A.; Liu, H. Chem. Commun. 2015, DOI:
0.1039/C4CC05659K
610
250
Captulo 2.2
Esquema2.46.
(ii)
Usodecatlisisasimtricaenlaobtencindeisoindolinonas3sustituidas.
Apesardequelosmtodosbasadosenlaresolucindemezclasracmicascon
cidos y bases quirales611 o el uso de auxiliares quirales han sido extensamente

explotados en la sntesis de isoindolinonas enantiomricamente enriquecidas, los
ejemplos desarrollados de catlisis asimtrica en la obtencin de isoindolinonas
sustituidashansidoescasos.
Se puede considerar el trabajo publicado en 2010 por Huang y colaboradores
como el primer mtodo de catlisis asimtrica de este tipo de estructuras. En este

trabajo se describe la construccin diastereoselectiva de tres centros estereognicos
acclicos consecutivos mediante un proceso tndem onepot adicin conjugada de
Michael/reaccin de Mannich empleando catalizadores quirales de cobre. Partiendo
de organozincatos y cetonas acclicas ,insaturadas en presencia de Ntosil iminas
comoelectrfilogeneraronloscorrespondientesaductosquetraslactamizacina50
C condujeron a las distintas isoindolinonas 3sustituidas con buenos rendimientos y
elevadaenantioselectividad(Esquema2.47).612
611
a)Bellioti,T.R.;Brink,W.A.;Kestern,S.R.;Rubin,J.R.;Wistrow,D.J.;Zoski,K.T.;Whetzel,S.Z.;
Corbin, A. E.; Pugsley, T. A.; Heffner, T. G.; Wise, L. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1499. b)
Kanamitsu,N.;Osaki,T.;Itsuji,Y.;Yoshimura,M.;Tsujimoto,H.;Soga,M.Chem.Pharm.Bull.2007,55,
1682.
612
Guo,S.;Xie,Y.;Hu,X.;Xia,C.;Huang,H.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2728.
251
O
Ar1
Ar2
Captulo 2.2
Et2Zn
Ts CuBr (1 mol%)/L* (1.2 mol%)
CO2Me
Et2O
-20C, 12h entonces 50C
CH3
Ar1
H O
2
H Ar
NTs
71 - 73%
e.d. 67 - 83%
O
e.e. 86 - 95%
N
N
H
O
O
P
O
L*
Esquema2.47.
En 2012, Massa y colaboradores desarrollaron una metodologa para la
obtencin asimtrica de isoindolinonas sustituidas que se basaba en un proceso

tndem reaccin aldlicaciclacinreordenamiento empleando como sustratos de
partida malonatos y 2cianobenzaldehdos. Un cribado sobre distintos catalizadores
permitiestablecerlosderivadosbifuncionalesdetioureacinchonacomolasespecies
catalticasmseficaces,generandolasisoindolinonasfinalesconelevadorendimiento
pero con un exceso enantiomrico moderado. ste se puede incrementar llevando a
cabo un proceso de cristalizacin, obteniendo finalmente una pureza ptica
enriquecidadehastaun>99%(Esquema2.48).613
613
More,V.;Rohlmann,R.;Mancheo,O.G.;Petronzi,C.;Palombi,L.;DeRosa,A.;DiMola,A.;Massa,
A.RSCAdv.2012,2,3592.
252
Captulo 2.2
Esquema2.48.
En contraste con los bien establecidos mtodos asimtricos que emplean
oxindoles como nuclefilos,614 son pocos los trabajos en los que se lleve a cabo
catlisisasimtricaempleandocomonuclefilolapropiaisoindolinona,posiblemente
debidoalabajabasicidaddelprotnbenclicoencomparacinconlosquepresentan
los oxindoles. En este sentido, Matsunaga y colaboradores desarrollaron la primera
funcionalizacindelenlaceCHdeisoindolinonasmediantecatlisisasimtrica,enla
que una especie cataltica constituida por Bu2Mg y una base de Schiff en una
proporcin 1:1, es capaz de promover la adicin enantioselectiva de NBoc
isoindolinonas a aril, heteroaril, alquenil y alquil iminas enolizables, generando
isoindolinonasfuncionalizadasenelcarbono3conexcelentesexcesosenantiomricos
(Esquema2.49).615
614
615
Zhou,F.;Liu,Y.L.;Zhou,J.Adv.Synth.Catal.2010,352,1381.
Suzuki,Y.;Kanai,M.;Matsunaga,S.Chem.Eur.J.2012,18,7654.
253
Captulo 2.2
Esquema2.49.
CabradestacareltrabajorealizadoporMorimotoycolaboradoresen2012,en
el que desarrollaron un mtodo eficaz y accesible, comparado con los mtodos

convencionales, para la sntesis quiral de isoindolinonas. En su publicacin describen
unnuevoprotocoloquesebasaenunareaccindeaminocarbonilacincatalizadapor
rodio (I) que emplea pentafluorobenzaldehdo (C6F5CHO) como fuente del grupo
carbonilo.Estareaccinsellevacaboenconjuntoconlaadicinasimtricadecidos
arilbornicosa2haloarilaldiminas,jugandoelcomplejoderodiountriplerolcataltico
secuencial, arilacin asimtrica/descarbonilacin/aminocarbonilacin. De esta forma,
partiendo de sustratos fcilmente accesibles, fueron capaces de obtener isoindolinas
sustituidas altamente enantioenriquecidas y con un rendimiento elevado. Adems,
estosprocesoscatalizadosporrodiopudieronserimplementadosenunaeficienteruta
254
Captulo 2.2
onepotsinprdidaapreciableenlaenantioselectividad(Esquema2.50).616
Esquema2.50.
2.2.1.2.Preparacinde3fluoroalquilisoindolinonas.
La introduccin de agrupaciones fluoradas, como el grupo trifluorometilo, en
molculas orgnicas ha contribuido de forma significativa al desarrollo de nuevas

entidades moleculares biolgicante activas. Sorprendentemente, hasta la fecha solo
han sido descritos un reducido nmero de ejemplos de obtencin de isoindolinonas
fluoradas.
Asencontramosen2008comoPohmakotrycolaboradoresdesarrollaronuna
ruta sntetica para incorporar el motivo gemdifluorometil en el anillo de

isoindolinona.
El
procedimiento
consiste
en
el
empleo
de
difluorometil(fenilsulfanil)trimetilsilano(PhSCF2SiMe3)parallevaracabounareaccin
de difluoro(fenilsulfanil)metilacin nucleoflica sobre imidas, como la ftalimida, que
616
Fujioka,M.;Morimoto,T.;Tsumagari,T.;Tanimoto,H.;Nishiyama,Y.;Kakiuchi,K.J.Org.Chem.2012,
77,2911.
255
Captulo 2.2
genera los correspondientes aductos. Finalmente, la desulfenilacin reductiva de los

aductos se realiza mediante tratamiento con Bu3SNH y AIBN, dando lugar a las
isoindolinonas fluoradas con rendimientos moderados. Adems, cuando los aductos
intermedios poseen un grupo R allico u homoallico, es posible llevar a cabo una
ciclacin intramolecular radicalaria durante el paso de desulfenilacin, generando
isoindolinonasdeestructuratricclicamscompleja(Esquema2.51).617
O
N R
HO CF SPh
2
PhSCF2SiMe3
N R
TBAF, THF
Bu3SnH
HO CF H
2
N R
AIBN
O
R= Allico
Bu3SnH, AIBN
O
70 - 86%
F F
R'
HO
N
51 - 73%
Esquema2.51.
En 2013, el mismo grupo ampli el estudio de la fluoracin nucleoflca
utilizando el reactivo PhSF2SiMe3 sobre anhdridos succnicos. Desarrollaron una ruta

laboriosa y poco prctica donde los correspondientes intermedios, obtenidos tras la
adicinnucleoflica,seutilizaroncomosustratodepartidaenlasntesisdedistintas
lactamas difluorometiladas, entre las que podemos encontrar varios ejemplos de
isoindolinonas(Esquema2.52).618
617
Bootwicha,T.;Panichakul,D.;Kuhakarn,Ch.;Prabpai,S.;Kongsaeree,P.;Tuchinda,P.;Reutrakul,V.;
Pohmakotr,M.J.Org.Chem.2009,74,3798.
618
Pharikronburee, V.; Punirum, T.; Soorukran, D.; Kuhakarn, Ch.; Tuchinda, P.; Reutrakul, V.;
Pohmakotr,M.Org.Biomol.Chem.2013,11,2022.
256
Captulo 2.2
Esquema2.52.
Finalmente,cabradestacaruntrabajorecientedeRovisycolaboradoresenel
que efectan el acoplamiento entre benzamidas y diazo compuestos para generar

lactamas mediante activacin CH catalizada por rodio (III), proceso que permite el
accesoaisoindolinonasquepresentanuncentrocuaternario.Adems,estaestrategia,
que es compatible con un amplio abanico de sustratos, permite el empleo de 1aril
2,2,2trifluoroetil diazo compuestos, generando las correspondientes isoindolinonas
trifluorometiladasracmicasconelevadosrendimientos(Esquema2.53).619
Esquema2.53.
Hasta la fecha no se han descrito estrategias sintticas que aborden la
preparacindeisoindolinonasfluoradasenantiomricamentepuras.Esteesunodelos
objetivosdelpresenteestudio.
619
Hyster,T.K.;Ruhl,K.E.;Rovis,T.J.Am.Chem.Soc.2013,135,5364.
257
Resultados
Captulo 2.2
2.2.2.Resultadosydiscusin
Figura2.31.Isoindolinonafluorada.
Dentro del marco de sntesis orientada a la diversidad (DOS) introducido al
inicio del presente captulo, la estrategia sinttica planteada en la sntesis de las

isoindolinonas fluoradas mostradas en la Figura 2.31 emplear como sustrato de
partida comn las (S,Rs)2yodobencilaminas fluoradas quirales 33 descritas en la
seccinanterior(Figura2.32).
Figura2.32.(S,Rs)2yodobencilaminasfluoradas33.
2.2.2.0. Estudio preliminar de la reaccin de aminocarbonilacin

intramolecular.
Partiendo de diferentes yodosulfinilaminas, se llev a cabo una primera
aproximacindelareaccindeaminocarbonilacinsiguiendolascondicionesdescritas
por Orellana y colaboradores (Tabla 2.7).620 Sin embargo, bajo estas condiciones
nuestro sustrato result inerte (Entrada 1, Tabla 2.7). Por este motivo, se decidi
cambiar el tomo de halgeno presente en el sustrato de partida por un tomo de
bromo(33a)perodenuevolareaccinnoevolucionalproductodeseado(Entrada2,
Tabla2.7). Sorprendentemente,alemplearelderivado2bromobencilaminaconNH2
libre(40a)seobtuvieronresultadossimilares(Entrada3,Tabla2.7).Porelcontrario,
620
Ho,S.;Bondarenko,G.;Rosa,D.;Dragisic,B.;Orellana,A.J.Org.Chem.2012,77,2008.
258
Resultados
Captulo 2.2
cuandoserepitielprotocolodecarbonilacinsobreelsustratoortoyodado(40a)se
gener la isoindolinona deseada 39a con un rendimiento moderado pero con una
erosininesperadadelapurezaptica(Entrada4,Tabla2.7).
Tabla2.7.Estudiopreliminardelareaccindeaminocarbonilacinintramolecular.
Entrada n(r.e.)b
1
2
3
4
33a
33a
40a
40a(98:2)
GP
39(%)a
r.e.b
I
Br
Br
I
SROtBu
SROtBu
H
H
n.r.
n.r.
n.r.
39a(67)
83:17
a
b
Rendimiento de los productos aislados tras cromatografa en columna.

DeterminadomedianteHPLCquiral.n.r.=nohayreaccin.
Alavistadelosresultadosobtenidos,sepudodeterminarquelossustratosde
partida a emplear para llevar a cabo la reaccin de aminacin carbonilativa deban

poseercomotomodehalgenoespecficamenteyodo,ascomocarecerdelauxiliar
quiraly/ogrupoprotectortBuSO.
2.2.2.1. Optimizacin de la reaccin de aminocarbonilacin catalizada

porpaladio(0).
Acontinuacinsellevacabolabsquedadelascondicionesexperimentales
ptimaspararealizarlareaccindeaminocarbonilacincatalizadaporpaladio.
En primer lugar se evalu la influencia de la base. La presencia de una base
resultaindispensableeneltranscursodelareaccin,neutralizandoelcidoyodhdrico
(HI) generado en la eliminacin reductora, siendo esencial en la regeneracin del
catalizador.Porestemotivosellevoacabounpequeoestudiosobrelainfluenciade
distintasbasesdelareaccindeaminocarbonilacinsobreelsustratomodelo40a.En
laTabla2.8serecogenlosdatosobtenidos,dondesepuedeapreciarquelanaturaleza
de las bases repercute considerablemente sobre el rendimiento y la
259
Resultados
Captulo 2.2
enantioselectividad del proceso. Las bases ms fuertes como DBU (Entrada 5, Tabla
2.8)oKOtBu(Entrada4,Tabla2.8)generaronmezclascomplejasyladescomposicin
delmaterialdepartida.Elempleodebasesmssuaves,talescomoK2CO3(Entrada2,
Tabla2.8)yLi2CO3 (Entrada7,Tabla2.8)condujeronaelevadasenantioselectividades
endetrimentodelrendimientodelareaccin.Alavistadelosresultadosseeligila
Et3N (Entrada 8, Tabla 2.8) como la base de nuestra eleccin, preservando la
enantioselectividadascomounrendimientoelevado.
Tabla2.8.Influenciadelabaseenlareaccindeaminocarbonilacin.
Entrada Base(equiv.)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
K3PO4(4)
K2CO3(4)
Cs2CO3(4)
KOtBu(4)
DBU(4)
KOAc(4)
Li2CO3(4)
Et3N(4)
Et3N(1.2)
39a%a(Conv.)
67
42(82)
30
n.r.
n.r.
60(70)
21(30)
85
33
39ar.e.b
83:17
94:6
75:25
93:7
83:17
92:8(>99:1)d
Rendimiento de los productos aislados tras cromatografa en

columna. bDeterminado mediante HPLC quiral. de.r. tras
cristalizacin.n.r.=nohayreaccin.
A continuacin se exploraron distintos precatalizadores de paladio. Una
bsquedabibliogrficaprevianosindicquelosligandosempleadoshabitualmenteen
la qumica de carbonilacin deben poseer un elevado carcter electrn dador para
promoverlaadicinoxidanteyprevenirdelaprecipitacindeclsteresdePdCO.621
Adems,lapresenciadeligandosbidentadosenestosprocesosresultahabitualmente
ms efectiva que la de ligandos monodentados, debido a su mayor habilidad para
621
a)Hidai,M.;Kokura,K.;Uchida,Y.J.Organomet.Chem1973,52,431.b)Stromnova.T.;Moiseev,I.
Russ.Chem.Rev1998,67,485.
260
Resultados
Captulo 2.2
evitar el envenenamiento del catalizador a travs de la unin de varios ligandos de

CO.622
Conestaspremisaspresentessedecidievaluardistintasfuentesdepaladioas
como los ligandos XantPhos, extensivamente usado en procesos de formacin de

enlaces CN mediante catlisis de paladio, el ligando bidentado Dppb y finalmente
PPh3(Tabla2.9).
ComosepuedeapreciarenlaTabla2.9,laconversininsitudePd(OAc)2ala
especie activa de paladio (0) empleando XantPhos (Entrada 1, Tabla 2.9) o PPh3
(Entrada3,Tabla2.9)generlascorrespondientesisoindolinonasconunrendimiento
moderado pero con una considerable prdida de pureza ptica. Peores resultados
produjo el uso de Dppb como ligando, ocasionando un importante descenso en el
rendimiento(Entrada2,Tabla2.9).Losmejoresresultadosencuantoarendimientoy
relacin enantiomrica fueron los obtenidos empleando Pd(PPh3)4 (Entrada 6, Tabla
2.9);cabradestacarqueestecatalizadoreselnico,delosensayados,quepresentael
paladio con estado de oxidacin 0. Como era de esperar, el uso de Pd(OAc)2 en
ausenciadeligandoresultserineficazpromoviendodichareaccinpresumiblemente
debido a la formacin de clsteres PdCO (Entrada 4, Tabla 2.9). Finalmente, la
reaccindeaminocarbonilacinnotuvolugarempleandoelcatalizadorPdCl2(PPh3)y
PPh3comoligando(Entrada5,Tabla2.9).
Tabla2.9.Influenciadelsistemacatalticoenlareaccindeaminocarbonilacin.
622
a)Martinelli,J.R.;ClarkT.P.;WatsonD.A.;MundayR.H.;BuchwaldS.L.Angew.Chem.Int.Ed2007
46,8460.b)AlbanezeWalker,J.;Bazaral,C.;Leavey,T.;Dormer,P.G.;Murry,J.A.Org.Lett.2004,6,
2097.c)Munday,R.H.;Martinelli,J.R.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc2008,130,2754.d)Martinelli,
J.R.;Freckmann,D.M.M.;Buchwald,S.L.Org.Lett.2006,8,4843.
261
Resultados
Captulo 2.2
Entrada
1
2
3
4
5
6
[Pd](mol%)
Pd(OAc)2(10)
Pd(OAc)2(10)
Pd(OAc)2(10)
Pd(OAc)2(5)
PdCl2(PPh3)2(10)
Pd(PPh3)4(10)
Ligando(mol%) 39a%a(Conv.)
XantPhos(10)
74
Dppb(20)
37
PPh3 (20)
63
26(35)
PPh3 (20)
n.r.
85
39ar.e.b
75:25
80:20
60:40
88:12
92:8
Rendimiento de los productos aislados tras cromatografa en columna. bDeterminado

medianteHPLCquiral.n.r.=nohayreaccin.
Seguidamente, con la intencin de poder llevar a cabo la reaccin de
aminocarbonilacinatemperaturasmssuaves,sepropusounaumentodelapresin
de CO gas. Para ello se hizo uso de un reactor con el que fue posible aumentar la
presinhasta10atm.ComosepuedeobservarenlosdatosrecogidosenlaTabla2.10,
pesealaumentosustancialdelapresin,latemperaturapermanececomounfactor
fundamental. Una posible explicacin a este fenmeno se puede deber a una mayor
coordinacin de molculas de CO al centro metlico, inhibiendo su actividad como
catalizador.
Tabla2.10.InfluenciadelapresindeCOenlareaccindeaminocarbonilacin.
262
Resultados
Captulo 2.2
Entrada CO(atm) Pd(PPh3)4

1
2
3
4
5
6
1
1
10
10
10
10
10mol%
10mol%
10mol%
10mol%
5mol%
10mol%
Base(equiv.)
T(C)
39a%a
39ar.e.b
Et3N(4)
Et3N(4)
Et3N(4)
K2CO3(10)
Et3N(4)
Et3N(4)
90
50
50
50
50
rt
85
28
67
(52)c
55
15
92:8
n.d.
88:12
88:12
90:10
n.d.
Rendimientodelosproductosaisladostrascromatografaencolumna.bDeterminadomediante
HPLCquiral.cConversin.n.d.=nodeterminado.n.r.=nohayreaccin.
Finalmente,paraconcluirlaoptimizacindelascondicionesexperimentales,se
realiz un cribado sobre distintos disolventes. En la Tabla 2.11 se muestran los
resultadosparadistintosdisolventes,asencontramosqueelusodeDMF(Entrada2,
Tabla2.11)resultenunaumentodelrendimientoperoenunaprdidaconsiderable
de la relacin enantiomrica del producto. Del mismo modo, el uso de acetonitrilo
(CH3CN)(Entrada3,Tabla2.11)odioxano(Entrada4,Tabla2.11)generrendimientos
inferiores a los obtenidos cuando se emple tolueno (Entrada 1, Tabla 2.11),
resultandoesteltimoeldisolventedenuestraeleccin.
Tabla2.11.Influenciadeldisolventeenlareaccindeaminocarbonilacin.
Entrada Disolvente 39a%

1
2
3
4
Tolueno
DMF
CH3CN
Dioxano
85
90
50
73
39ar.e.
83:17
65:35
80:20
78:21
Rendimientodelosproductosaisladostras
cromatografaencolumna.bDeterminado
medianteHPLCquiral.
Una vez encontradas las condiciones ptimas se procedi a llevar a cabo el
estudio del alcance de la reaccin de aminocarbonilacin empleando como sustrato

de partida las 2yodobencilaminas 40 generadas previamente (Esquema 2.54). Se
263
Resultados
Captulo 2.2
obtuvieron las respectivas isoindolinonas con elevado rendimiento, a excepcin del

sustratoperfluorado33f,conelquenotuvolugarlareaccin.Desafortunadamente,se
observ una notable prdida de pureza ptica en todos los casos durante la
carbonilacin, con un carcter especialmente pronunciado en los sustratos que
presentabangruposelectrnaceptoresenelanilloaromtico,talescomoF(39b)oCF3
(39c), este ltimo con completa racemizacin. Este hecho parece indicar que la
racemizacinobservadaesconsecuenciadelaacidezbiendelprotnbenclico,dela
aminaodelNHdelproductofinalvideinfra.Paravalidarestahiptesissesintetizun
derivado no fluorado 33l siguiendo un procedimiento utilizado recientemente por
nuestro grupo de investigacin.199 Este compuesto, adems de introducir un grupo
susceptibledesermodificadoaposteriori,permiticontrastarelefectodeungrupo
no fluorado contiguo al grupo amino. Al someter este derivado no fluorado a la
reaccin de aminocarbonilacin se obtuvo la correspondiente isoindolinona
observndosecompletaconservacindelainformacinquiral(39l).
264
Resultados
Captulo 2.2
quiral.n.d.=nodeterminado.n.r.=nohayreaccin.
Esquema2.54.Reaccindeaminocarbonilacinde2yodobencilaminas33.
A la vista de los resultados obtenidos, en un intento de mejorar la
estereoselectividaddelareaccin,seconsiderlaproteccindelosgruposamino.De
estemodo,sedecidillevaracabolareaccindeaminocarbonilacinempleandolas
bencilaminasNBocprotegidas34generadasenlaseccinanterior.Adicionalmente,se
procedialaproteccindelas2yodobencilaminas33enformadebencilcarbamato
(Cbz). Empleando las condiciones estndar se obtuvieron las respectivas aminas
protegidasconbuenosrendimientos(Esquema2.55).
265
Resultados
Captulo 2.2
quiral.
Esquema2.55.Proteccindelas2yodobencilaminas33.
Una vez protegidos los grupos amino, se llev a cabo la reaccin de
aminocarbonilacin empleando lascondiciones optimizadas previamente. La mayora

de los sustratos Nprotegidos ciclaron con xito bajo las condiciones establecidas sin
mostrar racemizacin (Esquema 2.65). Lamentablemente, de nuevo la presencia de
grupos electrn aceptores en posicin meta (42bc y 43bc, Esquema 2.56), se
manifest en un descenso en la relacin enantiomrica delos productos, aunque en
menormedidaquecuandoseutilizlaaminalibre.Cabradestacarquelaproteccin
delgrupoaminoconBocescapazdemitigarlaracemizacindelosproductosdeuna
formamseficazquesuhomlogoconCbz.
RF
R1
R2
N
H
I
3
34 GP= Boc
41 GP= Cbz
266
GP
CO (1 atm)
Pd(PPh3)4 (10 mol%)
Et3N, Tolueno
90 C, 2-3 h
RF
R1
N GP
2
R3
42 GP= Boc
43 GP= Cbz
Resultados
Captulo 2.2
Rendimientode los productos aislados tras cromatografa en columna. Determinado mediante HPLC
quiral.
Esquema2.56.Reaccindeaminocarbonilacindeloscarbamatos34y41.
Porltimo,conelfindecomprobarlageneralidaddeestosresultadosselleva
cabo la desproteccin de una serie de sustratos representativos. Para ello se usaron

condiciones estndar de desproteccin empleando cido trifluoroactico (TFA) en
diclorometano (CH2Cl2) a temperatura ambiente. De este modo se obtuvieron las
correspondientesisoindolinonasNdesprotegidas39cuantitativamente,manteniendo
entodosloscasoslarelacinenantiomricainalteradaconrespectoalossustratosde
partida(Esquema2.57).
quiral.
Esquema2.57.DesproteccindelasisoindolinonasNBocprotegidas42.
267
Resultados
Captulo 2.2
2.2.3.2.Obtencindederivadosde2azafenalonas
Con el fin de incrementar el rango de estructuras moleculares accesibles con
esta metodologa se propuso la preparacin del derivado naftalnico 45 (Figura

2.33).623Laestructurade2azafenalonaresultainteresantedebidoaquehasidopoco
estudiadaenlabibliografa,624adems,actualmentenoexistendescritosmtodosde
obtencindederivadosfluoradosodeprocedimientosasimtricosensupreparacin.
Figura2.33.Derivadonaftalnico45.
El compuesto 45 fue preparado partiendo del sustrato comercial 8yodo1
naftaldehdo 46 siguiendo una ruta anloga a la empleada en la obtencin de los

derivados 28 (Captulo 2, seccin 1). En primer lugar, mediante una reaccin de
condensacinconla(R)N(tertbutilsulfinil)aminadeEllmannenpresenciadeTi(OEt)4
se preparar la respectiva sulfinilimina 28l con excelente rendimiento (Esquema
2.58).625
Esquema2.58.
Una vez obtenida la (R)N(tertbutilsulfinil)imina 28l se procedi a la adicin
diastereoselectivadedistintosnuclefilos(Esquema2.59).Enprimerlugar,selleva
623
Actualmenteennuestrogrupodeinvestigacin,seestllevandounestudiomsenprofundidaden
laobtencindederivadosdeestaestructura.
624
a) R. R. Schmidt, E. Schlipf, Chem. Ber. 1970, 103, 3783. b) A. Warshawsky, D. BenIshai. D. J.
HeterocyclicChem.1969,6,681.c)A.Warshawsky,D.BenIshai,TetrahedronLett.1968,5,541.
625
Bailey.R.J.;Card.P.;Shechter.H.J.Am.Chem.Soc.1983,105,6096.
268
Resultados
Captulo 2.2
cabo la adicin del resto fluorado CF3 empleando el reactivo de RuppertPrakash

usandolascondicionesdescritaspreviamente(Captulo2,seccin1)enlapreparacin
de los anlogos bencnicos 33, generando la sulfinilamina naftalnica fluorada 47a
(Esquema 2.59). Un segundo derivado se prepar mediante la adicin
diastereoselectivadebromurodealilzincsobrelasulfinilimina28lenTHFa0C,dando
lugaralrespectivoderivadoallico47bconunrendimientomoderado(Esquema2.59).
Finalmente,unatercerasulfinilaminasustituida47csepreparmedianteunareaccin
azaReformatzky sobre la sulfinilimina 28l empleando bromoacetato, una suspensin
de zinc metlico y Et2O como disolvente (Esquema 2.59).626 En las reacciones de
adicin de los derivados organocnquicos, se asume que un estado de transicin
queladoeselresponsabledelcontroldeladiastereoselectividad,comoseproponeen
estudiosprevios.627,628Laalilacinconelcorrespondientederivadodezinctienelugar
medianteunestadodetransicindeseismiembrosbienestablecido.629Unestadode
transicin muy similar est involucrado en la reaccin azaReformatsky, donde se
obtiene la misma configuracin relativa con independencia del C enolato O
enolatoformado.630Encontraste,lareaccindeadicindeCF3 tienelugaratravsde
un estado de transicin abierto que conduce a la configuracin opuesta en el
estereocentroen.631
Acontinuacin,losintermediosquirales47setrataronconunadisolucin4M
de HCl en dioxano, generando las correspondientes aminas libres tras tratamiento

bsico. Las aminas as preparadas se protegieron en forma de carbamatos bajo
condiciones estndar, conduciendo a los compuestos 48 con buenos rendimientos y
excelentesdiastereoselectividades(Esquema2.59).
626
Greszler,S.N.;Johnson,J.S.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,3689.
a)Foubelo,F.;Yus,M.Tetrahedron:Asymmetry2004,15,3823.b)GonzlezGmez,J.C.;F.Foubelo,
Yus,M.Synlett2008,2777.c)Sun,X.W.;Liu,M.;Xu,M.H.;Lin,G.Q.Org.Lett.2008,10,1259.
628
a)Staas,D.D.;Savage,K.L.;Homnick,C.F.;Tsou,N.N.;Ball,R.G.J.Org.Chem.2002,67,8276;b)
Brinner,K.;Doughan,B.;Poon,D.J.Synlett2009,991.
629
Yang,J.E.SixMemberedTransitionStatesinOrganicSynthesis,Wiley,Hoboken,2008.
630
Frstner,A.Synthesis1989,571.
631
Li,Y.;Cao,Y.;Gu,J.;Wang,W.;Wang,H.;Zheng,T.;Sun,Z.Eur.J.Org.Chem.2011,676.
627
269
Resultados
Captulo 2.2
CF3TMS
AcONnBu4
F3C
I
THF
-20 C a RT
44%
SOtBu
N
Br
O
Br
47b
EtO2C
I
OEt
Zn0, THF
0 C
70%
47c
F3C
I
H
N
H
N
Boc
48b 56% (2 pasos)
r.e. 98:2
2. Boc2O
K2CO3
SOtBu
NH
1. 4M HCl
1,4-Dioxano
Boc
48a 42% (2 pasos)
r.e. 92:8
2. Boc2O
K2CO3
SOtBu
NH
1. 4M HCl
1,4-Dioxano
Zn0, THF
0 C
60%
28l
47a
SOtBu
NH
1. 4M HCl
1,4-Dioxano
EtO2C
I
H
N
Boc
48c 54% (2 pasos)
r.e. 99:1
2. Boc2O
K2CO3
Esquema2.59.
Finalmente, los sustratos 48 fueron sometidos a la reaccin de aminacin
carbonilativabajolascondicionesestablecidas,generandolosrespectivosderivadosde
2azafenalona 45 en los que no se apreci prdida alguna en su pureza ptica
(Esquema2.60).
quiral.
Esquema2.60.
270
Resultados
Captulo 2.2
2.2.2.3.Estudiodelorigendelaparcialracemizacinobservadadurante
lareaccindeaminocarbonilacin.
Establecida la extensin qumica de la reaccin de aminocarbonilacin,
permaneca como incgnita la razn de la erosin parcial observada en la pureza

pticaduranteelproceso.
Pareceevidentequelaracemizacinhadetenerlugarmediantelaformacin
deunintermedioconundobleenlaceC=Nplano.Conelfindetratardedeterminaren
quetapadelareaccinseproducadichointermedio,sellevaronacabounaseriede
experimentos. En un primer conjunto de experimentos se evalu la estabilidad
configuracional de los productos finales, tanto con el NH libre como protegido en
formadetertbutilcarbamato,bajolascondicionesdereaccin.
Como se puede observar en la Tabla 2.12, cuando la isoindolinona NH 39 se
trat con Pd(PPh3)4 y Et3N bajo las condiciones de reaccin se produjo una
racemizacinparcialsobreelsustrato(Entradas14,Tabla2.12).Comoseesperaba,la
racemizacintuvolugardeformadrsticacuandoelsustratoempleadopresentabaun
grupo electrn aceptor fuertecomo el CF3 (Entradas 56, Tabla 2.12), llegando a una
completa racemizacin en 30 minutos. Por otro lado, cuando se trat a la
isoindolinonaNBocprotegida42bajolasmismascondiciones,stamantuvosupureza
ptica inalterada incluso a tiempos de reaccin prolongados (Entradas 710, Tabla
2.12).
Tabla2.12.Estudioderacemizacin.
271
Resultados
Captulo 2.2
Entrada n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
39a
39a
39a
39a
39c
39c
39c
42a
42a
42a
a
GP
H
H
H
H
H
H
Boc
Boc
Boc
Boc
R Tiempo(h) e.r.a
H
H
H
H
CF3
CF3
H
H
H
H
0
3
6
16
0
0.5
0
3
6
16
92:8
87:13
83:17
72:28
70:30
50:50
95:5
95:5
95:5
95:5
DeterminadomedianteHPLCquiral.
LosresultadosreflejadosenlaTabla2.12permitenunapropuestamecanstica
para explicar el fenmeno de la epimerizacin en el caso de las aminas libres. El

procesocomenzaraconlametalacindelNHlibrepresenteenlaisoindolinonapara
generaruncomplejometlico(II,II;Figura2.34),seguidodeunprocesoreversible
eliminacinde H/hidropaladacin que transcurre a travs de un intermedio plano (I,
Figura 2.34) lo que explicara la racemizacin. Obviamente, ste camino de reaccin
est suprimido para las isoindolinonas Nprotegidas con Boc o Cbz, lo que explica su
estabilidadconfiguracionalyelmenorgradodeepimerizacinobservado.
Figura2.34.PropuestamecansticaparalaepimerizacindelasNHisoindolinonas.
Sin embargo, como se ha indicado previamente, algunas isoindolinonas N
protegidas s manifestaron una prdida de pureza enantiomrica (42bc y 43bc,

272
Resultados
Captulo 2.2
Esquema 2.56). Se decidi examinar la estabilidad configuracional de los carbamatos

34departida,siendoquecontienenungrupoNHdepKasimilaraldelasisoindolinonas
desprotegidas 39, y por ende, susceptibles a la metalacin. Con este propsito se
emplecomosustratoel5trifluorometil2bromobenzaldehdoNBocprotegido 34c
quecomoyahasidodescritoenestaseccin,nodalugaralacarbonilacinbajolas
condiciones descritas. De este modo, la relacin enantiomrica del sustrato se
monitoriz a distintos periodos de tiempo bajo las condiciones establecidas para la
reaccindeaminacincarbonilativa,resultandoenunaausenciadetotaldeerosinen
lapurezaptica,inclusotrasunperiodode24horas(Esquema2.61).
Esquema2.61.
Lainformacinrecopiladasugierequelaracemizacinparcialobservadaenlas
aminas libres 39 podra ser explicada debido a la inestabilidad configuracional de los

productos finales bajo dichas condiciones. En cambio, en el caso de los derivados N
Bocprotegidos42,laepimerizacinnotuvolugarenelproductofinalnienelsustrato
de partida. A la vista de estos resultados, se puede plantear que la epimerizacin
observada
podra
tener
lugar
debido
un
proceso
reversible
de
eliminacin/hidropaladacin sobre uno de los intermedios tras la etapa de adicin

oxidante (Esquema 2.62). De este modo la racemizacin tendra lugar mediante la
formacinunintermedioplanotipoB.
273
Resultados
Captulo 2.2
Esquema2.62.
Actualmenteestnllevandoacaboestudiossobreesteposiblemecanismode
racemizacin.
2.2.2.4.Conclusiones.
DeacuerdoconlosObjetivosplanteados,enestaseccindelcaptulo2seha
descrito la sntesis de una nueva familia de isoindolinonas fluoradas pticamente

enriquecidas, obtenidas mediante un proceso cuya etapa clave es una reaccin de
aminocarbonilacinintramolecularenpresenciadeCOgascatalizadaporpaladio(0).
Se ha observado una erosin inesperada en la pureza ptica durante la
reaccindeaminocarbonilacinintramoleculardelas2yodobencilaminasNHlibresde
partida.
Se ha mejorado de forma sustancial la estereoselectividad de la reaccin
mediantelaproteccinenformadetertbutil(Boc)ybencilcarbamato(Cbz)delas2
yodobencilaminasfluoradasdepartida33.Lamentablemente,lapresenciadegrupos
fuertementeelectrnaceptoresenposicinmeta,semanifestenundescensoenla
relacin enantiomrica de los productos, aunque en menor medida que cuando se
utilizlaaminalibre.
274
Resultados
Captulo 2.2
Se ha extendido la utilidad sinttica del proceso en la sntesis de nuevos
derivados de 2azafenalona 49, generando buenos rendimientos y excelente

enantioselectividad.
Se ha llevado a cabo un estudio preliminar del origen de la racemizacin
parcial observada durante la reaccin de aminocarbonilacin que indica que sta

podratenerlugardebidoalainestabilidadconfiguracionaldelosproductosfinalesen
elcasodelasaminaslibres.
275
Resultados
Captulo 2.2
2.2.3.Parteexperimental
2.2.3.0.Generalidades.
Todaslasreacciones,salvoqueseindiquelocontrario,sellevaronacaboen

deuterado(DMSOd6).

276
Parte Experimental
Captulo 2.2

450.
2.2.3.1.Disolventesyreactivos.
asuuso.107

denitrgeno.
277
Resultados
Captulo 2.2

278
Parte Experimental
Captulo 2.2
2.2.3.2.Procedimientosgeneralesdesntesis.
Sntesisdelasiminasdepartida28.
A una disolucin del correspondiente aldehdo (1.0 equiv.) en CH2Cl2 (0.1 M) se

adicionaron5equivalentesdeTi(OEt)4ylamezclasedejenagitacinatemperatura
ambiente
durante
minutos.
continuacin
se
aadi
(R)N(tert
butanosulfinil)aminaaladisolucinresultanteysemantuvolaagitacinatemperatura
ambiente.ElseguimientodelareaccinsellevaacabomedianteCCF.Transcurridas20
horas se adicion lentamente una disolucin acuosa saturada de NaHCO3 hasta
observar la precipitacin de sales de titanio. Seguidamente se filtr el precipitado a
travsdeunafinacapadeCeliteyselavsucesivamenteconpequeasporcionesde
AcOEt.ElfiltradoseextrajotresvecesconAcOEt,lafaseorgnicareunidaselavcon
elimineldisolventepordestilacinapresinreducida,elresiduoobtenidosepurific
eluyente para obtener los compuestos 28. Las tertButanosulfinil aldiminas 28ae
fuerondescritasenlaseccinanterior.
(R)N(2yodo5metilbenzilideno)2metilpropano2sulfinamida(28i).
comercial 2yodo5metilbenzaldehdo 32i (350 mg, 1.42
mmol)generando422mgde28icomounslidoblanco(85%derendimiento).P.f.77
79C.[]25D=178.0(c1.0,CHCl3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.28(s,9H),2.35(s,3H),7.01(ddd,J=0.8,2.4,8.2Hz,1H),
7.79(m,2H),8.75(s,1H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3) 21.1 (CH3), 22.8 (3xCH3), 58.1 (C), 97.6 (C), 130.3 (CH),
134.7(CH),135.1(C),138.8(C),140.2(CH),166.7(CH).
279
Resultados
Captulo 2.2
(R)N(2yodo4,5dimetilbenzilideno)2metilpropano2sulfinamida(28j).
El compuesto 28j se sintetiz siguiendo el procedimiento
comercial 2yodo4,5dimetilbenzaldehdo 32j (350 mg, 1.34
mmol)generando391mgde28jcomounslidoblanco(80%derendimiento).P.f.80
83C.[]25D=129.0(c1.0,CHCl3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.21(s,9H),2.18(s,6H),7.62(s,1H),7.67(s,1H),8.64(s,
1H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3) 19.4 (CH3), 19.5 (CH3), 22.6 (3xCH3), 57.7 (C), 98.0 (C),
130.3(CH),132.8(C),137.4(C),140.8(CH),143.5(C),166.2(C).
(R)N(2yodo3,4,5trimetoxibenzilideno)2metilpropano2sulfinamida(28k).
El compuesto 28k se sintetiz siguiendo el procedimiento
comercial2yodo3,4,5trimetoxibenzaldehdo32k(350mg,
1.08mmol)generando356mgde28kcomounaceiteincoloro(77%derendimiento).
[]25D=58.9(c1.0,CHCl3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.27(s,9H),3.89(s,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),7.44(s,
1H),8.81(s,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)22.8(3xCH3),56.3(CH3),58.1(CH3),61.0(CH3),61.2(C),
91.6(C),108.4(CH),130.9(C),146.0(C),153.4(C),154.0(C),166.5(C).
(Rs)(E)N((8yodonaftalen1il)metilen)2metilpropano2sulfinamida(28l)
El compuesto 28l se sintetiz siguiendo el procedimiento general
descrito previamente partiendo del sustrato comercial 8yodo1
naftaldehdo 32l (500 mg, 1.77 mmol) generando 614 mg de 28l
como un aceite incoloro (90% de rendimiento). []25D= 240.5 (c
1.0,CHCl3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.35(s,9H),7.40(dd,J=7.4,8.1Hz,1H),7.53(dd,J=11.5,
3.9Hz,1H),7.87(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.967.89(m,2H),10.00(s,1H).
280
Parte Experimental
Captulo 2.2
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3): 23.0 (3xCH3), 58.6 (C), 90.1 (C), 125.7 (CH), 127.3 (CH),
129.7 (CH), 130.1 (CH), 133.0 (CH), 133.6 (2xC), 135.5 (2xC), 141.6 (CH), 164.1 (CH).
EMAR(EI)calculadaparaC15H16INOS[M+H+]:386.0070.Experimental:386.0072.
Procedimientogeneralparalaobtencindelassulfinilaminasfluoradas33.
A una disolucin de la imina correspondiente 28 (1.0 equiv.) y acetato de

tetrabutilamonio(1.1equiv.)enTHFanhidro(0.1M)a20Cseadicionlentamenteel
respectivo reactivo de fluoralquilacin RFTMS (RF= CF3, C2F5, 2 equiv.). La mezcla de
reaccin se agit a 20C hasta que mediante CCF se observ la desaparicin del
sustrato de partida. A continuacin se adicion una disolucin acuosa saturada de
NH4Cl, y se dej alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reaccin se extrajo 3
vecesconAcOEt.Lafaseorgnicareunidaselavconunadisolucinacuosasaturada
de NaCl y se sec sobre Na2SO4 anhidro. Por ltimo se elimin el disolvente por
destilacin a presin reducida, el residuo obtenido se purific mediante columna
cromatogrficaempleandomezclasdenhexano:AcOEtcomoeluyenteparaobtenerlos
compuestos 33. Las tertbutanosulfinamidas 33ah fueron descritas en la seccin
anterior.
(R)2MetilN[(S)2,2,2trifluoro1(2yodo5metilfenil)etil]propano2sulfinamida
(33i).
descrito previamente partiendo del sustrato 28i (500 mg,
1.43mmol)generando480mgde33icomounslidoblanco
(80%derendimiento).P.f.130132C.[]25D=98.1(c1.0,CHCl3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.25(s,9H),2.33(s,3H),3.62(brs,1H),5.36(q,J=7.55
Hz,1H),6.91(ddd,J=0.7,2.2,8.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.77(d,J=8.01Hz,1H).
CNMR(75.5MHz,CDCl3)21.3(CH3),22.5(3xCH3),57.3(C),65.3(q, 2JCF =30.7Hz,
13
CH),91.2(C),124.3(q,1JCF=282.8Hz,CF3),128.5(CH),132.6(CH),136.8(C),139.4(C),
140.2(CH).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)73.93(d,JFH=7.4Hz).
281
Resultados
Captulo 2.2
(R)2MetilN[(S)2,2,2trifluoro1(2yodo4,5dimetilfenil)etil]propano2sulfinamida
(33j).

descritopreviamentepartiendodelsustrato28j(500mg,1.4
mmol)generando525mgde33jcomounslidoblanco(88%
derendimiento).P.f.112115C.[]25D=83.4(c1.0,CHCl3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.22(s,9H),2.17(s,3H),2.20(s,3H),3.66(d,J=7.2Hz,1H),
5.30(q,J=7.6Hz,1H),7.12(brs,1H),7.65(brs,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)19.1(CH3),19.7(CH3),22.3(3xCH3),57.1(C),69.9(q, 2JCF
=30.1Hz,CH),97.3(C),124.8(q, 1JCF =280.8Hz,CF3),128.6(CH),134.2(C),138.0(C),

140.5(CH),140.8(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)78.49(d,JFH=7.6Hz).
(R)2MetilN[(S)2,2,2trifluoro1(2yodo3,4,5trimetoxilfenil)etil]propano2
sulfinamida(33k).
descrito previamente partiendo del sustrato 28k (1 g, 2.4
mmol) generando 932 mg de 33k como un slido blanco
(80%derendimiento).P.f.115117C.[]25D=111.7(c1.0,
CHCl3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.21(s,9H),3.64(brs,1H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),3.85
(s,3H),5.49(dq,J=6.8Hz,7.3Hz,1H),6.76(brs,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)22.3(3xCH3),56.4(CH3),57.2(CH3),60.8(CH3),61.0(C),
65.1(q, 2JCF =30.8Hz,CH),107.4(CH),126.7(q, 1JCF=281.8Hz,CF3),132.1(C),143.4

(C),152.6(C),154.3(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)73.31(s).
282
Parte Experimental
Captulo 2.2
(RS)2metilN((S)2,2,2trifluoro1(8yodonaftalen1il)etil)propano2sulfinamida
(47a).
El compuesto 47a se sintetiz siguiendo el procedimiento descrito
previamente partiendo del sustrato 28l (500 mg, 1.3 mmol)
generando 260 mg de 47a como un aceite incoloro (44% de
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.26(s,9H),3.89(d,J=6.7Hz,1H),7.09(dd,J=7.3,1.1Hz,
1H),7.54(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.80(ddd,J=2.4,3.5,7.0Hz,1H),7.86(m,2H),8.37
(dd,J=1.3,7.4Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):22.5(3xCH3),53.9(q, 2JCF =30.8Hz,CH),57.1(C),87.8(C),
125.5 (CH), 126.7 (q, 1JCF = 281.4 Hz, CF3), 127.0 (CH), 128.5 (CH), 127.9 (CH), 131.0
(CH),131.2(C),131.4(C),132.1(CH),136.1(C),144.7(CH).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)77.1(d,J=7.2Hz).
EMAR(EI)calculadaparaC16H17INOSF3[M+H+]:456.0100.Experimental:456.0115.
ProcedimientoparalapreparacindelastertButanosulfinamidas33ly47bmediante
reaccindelcompuesto28conBromurodeAlilzinc.
Se prepar una disolucin 1 M de bromuro de alilzinc en THF agitando 0.4 mL de

bromuro de alilo y 1.0 g de Zn activado en 2.5 mL de THF anhidro a 50 C. Se
adicionaron 1.1 equivalentes de la disolucin recin preparada a una disolucin del
sustrato28(1equiv.)enTHFanhidro(0.1M)a66C.Tras3horasagitandoa66C,
lamezcladereaccinsetratconunadisolucinacuosasaturadadeNH4Clyseextrajo
tres veces con AcOEt. Las fases orgnicas reunidas se lavaron con una disolucin
acuosa saturada de NaCl y se sec sobre Na2SO4 anhidro. Por ltimo se elimin el
disolventepordestilacinapresinreducida,elresiduoobtenidosepurificmediante
N((S)1(2yodofenil)but3enil)2metilpropan2sulfinamida(33l).
El compuesto 33n se sintetiz siguiendo el mtodo descrito
N
H
SOtBu

generando 333 mg de 33n como un aceite incoloro (85% de
283
Resultados
Captulo 2.2
rendimiento).[]25D=100.8(c=1.0inCHCl3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.20(s,9H),2.302.46(m,1H),2.66(ddd,J=13.9,6.2,5.0,
1.4,1.4,1H),3.72(d,J=2.3Hz,1H),4.80(ddd,J=5.80,4.9,2.8Hz,1H),5.165.20(m,
1H),5.20524(m,1H),5.705.85(m,1H),6.96(ddd,J=7.9,5.9,3.1Hz,1H),7.327.35
(m,2H),7.817.86(m,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):23.0(CH3),42.3(CH2),56.3(C),60.9(CH),99.9(C),120.1
(CH2),128.7(CH),128.8(CH),129.6(CH),134.2(CH),140.2(CH),144.0(C).
N((RS)1((S)8yodonaftalen1il)but3enil)2metilpropano2sulfinamida(47b).
El compuesto 47b se sintetiz siguiendo el mtodo descrito
generando 333 mg de 47b como un aceite incoloro (60% de
rendimiento).[]25D=57.1(c=1.0inCHCl3).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.21 (s, 9H), 2.48 (dt, J = 14.1, 8.3 Hz, 1H), 2.943.01 (m,
1H),3.87(d,J=2.4Hz,1H),5.20(m,2H),5.83(dddd,J=16.6,10.3,8.3,5.9Hz,1H),
6.83(m,1H),7.02(m,1H),7.47(t,J=7.5Hz),7.82(dd,J=7.6,1.3Hz,2H),8.30(d,J=
15.8Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):22.7(CH3),44.4(CH2),50.4(CH),55.8(C),87.5(C),119.6
(CH2),125.4(CH),126.2(CH),127.9(CH),129.7(CH),130.8(CH),131.6(C),134.2(CH),
136.1(C),138.4(C).143.5(CH).
Procedimiento general para la reaccin azaReformatsky en la preparacin del

compuestos47c.
El reactivo de Reformatsky se prepar aadiendo lentamente bromoacetato de etilo

(0.30mL)aunasuspensindeZn(200mg,1.3equiv.)enEt2O(5mL)areflujo.Tras1h
agitando a reflujo se form un disolucin de color verde claro,632 la valoracin con
yodo de la recin formada disolucin indic una concentracin prxima a 0.4 M en
todosloscasos.ElreactivodeReformatskyrecingenerado(0.17mmol,1.7equiv.)se
632
Greszler,S.N.;Johnson,J.S.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,3689.
284
Parte Experimental
Captulo 2.2
adicionlentamenteaunadisolucinde28l(31mg,0.1mmol)enTHFanhidro(1mL)
a0C.Trasagitar15mina0Csedejalcanzartemperaturaambientealamezclade
reaccin, y se mantuvo la agitacin durante una 1 h. A continuacin la mezcla de
reaccinsetratconunadisolucinacuosasaturadadeNH4Clyseextrajotresveces
conAcOEt.Lasfasesorgnicasreunidasselavaronconunadisolucinacuosasaturada
de NaCl y se sec sobre Na2SO4 anhidro. Por ltimo se elimin el disolvente por
destilacin a presin reducida, el residuo obtenido se purific mediante columna
cromatogrficaempleandomezclasdenhexano:AcOEt.
Etil(3S)3[(RS)(tertButilsulfinil)amino)3(8yodonaftalen1il]propanoato(47c).
El compuesto 47c se sintetiz siguiendo el mtodo descrito
generando 430 mg de 47c como un aceite incoloro (70% de
rendimiento).[]25D=+2.7(c=1.0inCHCl3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.13(t,J=7.1Hz,3H),1.24(s,9H),2.91(dd,J=5.9,7.8Hz,
1H),3.17(dd,J=15.9,4.3Hz,1H),4.05(q,J=7.1Hz,2H),5.01(d,J=5.1Hz,1H),7.04
(dd,J=8.0,7.4Hz,1H),7.14(dd,J=7.8,74.7Hz,1H),7.48(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),
7.75(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.83(dd,J=8.2,1.5Hz,2H),8.31(dd,J=7.4,1.3Hz,1H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3): 14.2 (CH3), 22.8 (3xCH3), 43.2 (CH2), 49.7 (CH), 55.9 (C),
60.9(CH2),87.6(C),125.5(CH),126.4(CH),127.9(CH),130.2(CH),130.8(CH),131.2
(C),136.1(C),137.3(C),143.7(CH),171.5(C).
EMAR(EI)calculadaparaC19H24INO3S[M+H+]:474.0591.Experimental:474.0594.
ProcedimientogeneralparaladesproteccindelastertButanosulfinamidas33.
adicion a temperatura ambiente una disolucin 4 M de HCl en 1,4dioxano (4.0
equiv.). Tras 20 minutos agitando, la disolucin se concentr a presin reducida. El
tres veces con CH2Cl2, la fase orgnica reunida se lav con una disolucin acuosa
285
Resultados
Captulo 2.2
saturadadeNaClysesecsobreNa2SO4anhidro.Finalmente,seelimineldisolvente
pordestilacinapresinreducidaparagenerarlasaminas40.
(S)2,2,2trifluoro1(2yodofenil)etanamina(40a).
descritopreviamentepartiendodelsustrato33a(380mg,0.93mmol)
rendimiento).[]25D=+18.2(c1.0,CHCl3)r.e.(97:3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.77(brs,2H),4.89(q,J=6.9Hz,1H),7.05(m,1H),7.40
(m,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.89(dd,J=1.4,7.9Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)61.5(q,2JCF=31.3Hz,CH),101.1(C),125.9(q,1JCF=283.3
Hz,CF3),128.1(CH),128.9(CH),130.7(C),138.9(CH),140.2(CH).
19
EMAR(EI)calculadaparaC8H7F3IN[M+H+]:301.9654.Experimental:301.9639.
(S)2,2,2trifluoro1(5fluoro2yodofenil)etanamina(40b).
CF3
F
NH2
I
El compuesto 40b se sintetiz siguiendo el procedimiento general

mmol)generando210mgde40bcomounaceiteincoloro(87%de
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.79(s,2H),4.84(qd,J=1.3,7.0Hz,1H),6.83(ddd,J=3.0,
7.7,8.7Hz,1H),7.237.40(m,1H),7.82(dd,J=5.6,8.8Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)61.4(q,2JCF=30.5Hz,CH),93.5(d,3JCF=2.8Hz,C),115.9
(d, 2JCF =23.5Hz,CH),118.2(d, 2JCF =21.1Hz,CH),125.6(q, 1JCF =281.6Hz,CF3),140.9

(C),141.0(d,3JCF=7.6Hz,CH),163.2(d,1JCF=248.1Hz,CF).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)112.05(dd,J=8.4,14.5Hz,1F),75.43(d,J=7.0Hz,
3F).
286
Parte Experimental
Captulo 2.2
(S)2,2,2trifluoro1[2yodo5(trifluorometi)fenil]etanamina(40c).
CF3
F3C
NH2
Elcompuesto40csesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato 33c (320 mg, 0.68
mmol) generando 207 mg de 40c como un aceite incoloro (83%
derendimiento).[]25D=+9.8(c1.0,CHCl3)r.e.(90:10).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.83(brs,2H),4.96(q,J=7.0Hz,1H),7.277.36(m,1H),
7.82(s,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)61.3(q,2JCF=30.2Hz,CH),105.2(C),123.7(q,1JCF=271.5
Hz,CF3),125.1(CH),125.5(q,1JCF=281.6Hz,CF3),127.1(d,3JCF=3.4Hz,CH),131.6(q,
3
JCF=33.0Hz,C),140.0(C),140.7(CH).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)75.54(d,J=6.9Hz,3F),63.11(s,3F).
(S)2,2,2trifluoro1(2yodo5metoxifenil)etanamina(40d).
CF3
MeO
NH2
I

mg, 1.72 mmol) generando 484 mg de 40d como un aceite
incoloro(85%derendimiento).[]25D=(c1.0,CHCl3)r.e.(92:8).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.81(s,2H),3.78(s,3H),4.82(q,J=7.2Hz,1H),6.65(dd,J
=3.0,8.8Hz,1H),7.12(dd,J=0.8,2.9Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3) 55.5 (CH3), 61.3 (q, 2JCF= 30.1 Hz, CH), 89.2 (C), 114.3
(CH),116.7(CH),125.8(q,1JCF=280.4Hz,CF3),139.7(C),140.3(CH),160.3(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)75.29(d,J=7.2Hz,3F).
EMAR(EI)calculadaparaC9H10F3INO[M+H+]:331.9759.Experimental:331.9748.HPLC
(Chiralpak IC, 99:1 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 240 nm) tR(mayoritario) = 11.99 min,
287
Resultados
Captulo 2.2
(S)2,2,2trifluoro1(6yodobenzo[d][1,3]dioxol5il)etanamina(40e).
CF3
O
O
NH2
Elcompuesto40esesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato 33e (350 mg, 0.78
mmol)generando241mgde40ecomounaceiteincoloro(90%de
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.64(brs,2H),4.73(q,J=7.1Hz,1H),5.90(d,J=4.4Hz,
2H),6.99(s,1H),7.18(s,1H). 13CNMR(75.5MHz,CDCl3)61.3(q, 2JCF=30.7Hz,CH),

89.0(C),102.1(CH2),108.0(q, 3JCF=1.9Hz,CH),118.9(CH),125.8(q, 1JCF=282.1Hz,
CF3),131.9(q,3JCF=1.3Hz,C),148.9(C),148.9(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC9H8F3INO2[M+H+]:345.9552.Experimental:345.9949.
HPLC (Chiralpak IC, 99:1 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 240 nm) tR(major) = 15.23 min,
tR(minor)=20.23min.
(S)2,2,2trifluoro1(2yodo5metilfenil)etanamina(40i).
CF3
Me
NH2
I
Elcompuesto40isesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato 33i (338.6 mg, 0.81
mmol)generando250mgde40icomounaceiteincoloro(98%de
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.78(s,2H),2.33(s,3H),4.85(q,J=7.3Hz,1H),6.88(dd,
J=1.9,8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)20.8(CH3),61.2(q, 2JCF=29.5Hz,CH),97.1(C),124.0(q,
JCF=282.1Hz,CF3),129.2(d, 3JCF=1.7Hz,CH),132.1(CH),138.9(C),139.5(C),140.2
(CH).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)75.79(dd,J=7.4,1.0Hz).
HPLC (Chiralpak IC, 95.5:0.5 hexano/iPrOH, 0.5 mL min1, 240 nm) tR(mayoritario)=
15.87min,tR(minoritario)=17.25min.
288
Parte Experimental
Captulo 2.2
(S)2,2,2trifluoro1(2yodo3,4,5trimetoxifenil)etanamina(40k).
CF3
MeO
NH2
MeO
I
OMe

general descrito previamente partiendo del sustrato 33k (338.6
mg, 0.81 mmol) generando 250 mg de 40k como un slido
blanco (97% de rendimiento). P.f. 105108 C. []25D= +11.1 (c
1.3,CHCl3)r.e.(96:4).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.73(s,2H),3.83(s,9H),4.97(q,J=7.1Hz,1H),6.95(s,
1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)56.2(CH3),60.7(CH3),60.9(CH3),61.1(q, 2JCF=29.7Hz,
CH),89.8(C),107.5(CH),125.8(q, 1JCF=282.3Hz,CF3),134.1(C),142.8(C),153.0(C),
154.1(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)75.33(d,J=7.0Hz,3F).
HPLC (Chiralpak IC, 95:5 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 240 nm) tR(mayoritario)= 13.81
(S)1(2yodofenil)but3en1amina(40).
El compuesto 40l se sintetiz siguiendo el procedimiento general
descritopreviamentepartiendodelsustrato33l(350mg,0.93mmol)
generando 241 mg de 40l como un aceite incoloro (95% de
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.54 (s, 2H), 2.092.57 (m, 1H), 2.382.59 (m, 1H), 4.22
(dd,J=4.3,8.6Hz,1H),5.025.20(m,2H),5.705.88(m,1H),6.846.96(m,1H),7.25
7.37(m,1H),7.46(dd,J=1.7,7.8Hz,1H),7.77(dd,J=1.2,7.9Hz,1H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3) 42.3 (CH2), 58.3 (CH), 99.6 (C), 117.9 (CH2), 127.0 (CH),
128.4(CH),128.6(CH),135.0(CH),139.4(CH),147.1(C).
EMAR(EI)calculadaparaC10H13IN[M+H+]:274.0093.Experimental:274.0078.
HPLC(ChiralpakIC,99:1hexano/iPrOH,1mLmin1,240nm):Picosnoseparables.
289
Resultados
Captulo 2.2
ProcedimientogeneralparalapreparacindelasaminasNBoc34.
A una disolucin del correspondiente crudo obtenido de la desproteccin de la tert

Butanosulfinamida 33 (1 equiv.) en 1,4dioxano (0.2 M) se le adicon K2CO3 (1.1
equiv.)yditertbutildicarbonato(Boc2O)(1.1equiv.),lamezcladereaccinseagita
temperatura ambiente hasta que por CCF se observ que se haba consumido
completamentelaaminadepartida.Seguidamentesefiltrlasuspensinatravsde
una fina capa de Celite y se lav sucesivamente con pequeas porciones de AcOEt.
Finalmente, se elimin el disolvente por destilacin a presin reducida, el residuo
nhexano:AcOEtcomoeluyenteparaobtenerloscarbamatos34.Loscompuestos34ah
fuerondescritosenlaseccinanterior.
(S)tertButil[2,2,2trifluoro1(2yodo5metilfenil)etil]carbamato(34i).
mg, 0.718 mmol) generando 200 mg de 34i como un slido
blanco(67%derendimientotrasdospasosdereaccin).P.f.115117C.[]25D=+3.6(c
1.0,CHCl3)r.e.(97:3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.46(s,9H),2.33(s,3H),5.29(brs,1H),5.81(brs,1H),
6.90(ddd,J=0.8,2.2,8.1Hz,1H),7.13(brs,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)21.2(CH3),28.4(3xCH3),59.8(CH),96.9(C),125.9(q,1JCF
=278.5Hz,CF3),128.7(CH),131.9(CH),136.9(2xC),139.0(CH),140.1(C),154.3(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC14H18NO2F3I[M+H+]:416.0334.Experimental:416.0329.
HPLC (Chiralpak AD, 85:15 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 220 nm) tR(mayoritario)= 5.63
290
Parte Experimental
Captulo 2.2
(S)tertButil[2,2,2trifluoro1(2yodo4,5dimetilfenil)etil]carbamato(34j).
general descrito previamente partiendo del sustrato 33j (100
mg, 0.28 mmol) generando 120 mg de 34j como un slido
blanco(79%derendimientotrasdospasosdereaccin).P.f.132137C.[]25D=+19.6
(c1.0,CHCl3)r.e.(94:6).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.45(s,9H),1.52(s,6H),2.20(s,3H),2.21(s,3H),5.35(br
s,1H),5.75(brs,1H),7.08(m,1H),7.66(s,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)19.1(CH3),19.7(CH3),27.5(CH3),28.3(3xCH3),67.2(CH),
85.3(C),97.1(C),128.4(CH)135.9(q,1JCF=272.8Hz,CF3),138.6(C),140.1(CH),140.7
(C),146.9(C),154.4(C).
19
EMAR(EI)calculadaparadC15H20NO2F3I[M+H+]:430.0491.Experimental:430.0487.
(S)tertButil[2,2,2trifluoro1(2yodo3,4,5trimetoxifenil)etil]carbamato(34k).
generaldescritopreviamentepartiendodelsustrato33k(100
blanco (76% de rendimiento tras dos pasos de reaccin). P.f.
125127C.[]25D=+13.1(c1.0,CHCl3)r.e.(96:4).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.44(s,9H),3.833.89(m,9H),5.42(brs,1H),5.92(brs,
1H),6.76(brs,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)28.3(3xCH3)56.4(CH3),60.3(CH),60.9(CH3),61.0(CH3),
81.3(C),90.1(C),107.6(CH),124.8(d, 1JCF =282.7Hz,CF3),132.3(C),143.0(C),153.4

(C),154.2(CO),154.5(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC16H22NO5F3I[M+H+]:492.0496.Experimental:492.0495.
291
Resultados
Captulo 2.2
Procedimientogeneralparalapreparacindeloscarbamatos48.
adicion a temperatura ambiente una disolucin 4M de HCl en 1,4dioxano (4.0
equiv.). Tras 20 minutos agitando la disolucin se concentr a presin reducida. El
tres veces con CH2Cl2, la fase orgnica reunida se lav con una disolucin acuosa
saturada de NaCl y se sec sobre Na2SO4 anhidro. A continuacin, se elimin el
disolventepordestilacinapresinreducida.Elresiduogeneradoseredisolvien1,4
dioxano (0.2 M) y se trat con K2CO3 (1.1 equiv.) y ditertbutil dicarbonato (Boc2O)
(1.1equiv.),lamezcladereaccinseagitatemperaturaambientehastaqueporCCF
se observ que se haba consumido completamente la amina de partida.
Seguidamente se filtr la suspensin a travs de una fina capa de Celite y se lav
sucesivamenteconpequeasporcionesdeAcOEt.Finalmente,seelimineldisolvente
pordestilacinapresinreducida,elresiduoobtenidosepurificmediantecolumna
carbamatos46.
(S)tertbutyl2,2,2trifluoro1(8yodonaftalen1il)etilcarbamato(48a)
mmol)generando125mgde48acomounaceiteincoloro(42%de
rendimiento).[]25D=46.3(c=1.0inCHCl3)r.e.(92:8).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.46(s,9H),5.58(brs,1H),7.07(dd,J=7.3,1.1Hz,1H),
7.52(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.70(m,1H),7.83(m,2H),8.38(dd,J=7.1,1.5Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):28.4(3xCH3),49.6(q, 2JCF=31.3Hz,CH),81.0(C),88.0(C),
123.0 (C), 125.4 (CH), 126.7 (CH), 128.2 (CH), 130.8 (CH), 131.0 (C), 131.5 (C), 131.7
(CH),136.0(C),144.5(CH),154.7(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC17H17INOF3[M+H+]:452.0329.Experimental:452.0344.
292
Parte Experimental
Captulo 2.2
(S)tertbutil1(8yodonaftalen1il)but3enilcarbamato(48b).
descritopreviamentepartiendodelsustrato47b(300mg,0.7mmol)
generando 166 mg de 48b como un aceite incoloro (56% de
rendimiento).[]25D=+15.9(c=1.0inCHCl3)r.e.(98:2).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.44(s,9H),2.35(m,1H),2.83(m,1H),5.15(m,1H),5.77
(brs,1H),7.03(dd,J=7.42,0.75Hz,1H),7.46(dd,J=7.8,0.7Hz,1H),7.65(m,1H),
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):21.7(3xCH3),28.5(CH),42.9(CH2),56.3(C),79.7(C),118.5
(CH2),125.3(CH),125.6(2xC),126.2(CH),129.3(CH),129.5(CH),130.7(CH),131.5(C),
133.9(CH),143.4(CH),155.3(C).
EMAR(EI)calculadaparaC19H22INO2[M+H+]:424.0768.Experimental:424.0763
(S)etil3(tertbutoxicarbonilamino)3(8yodonaftalen1il)propanoato(48c).
El compuesto 48c se sintetiz siguiendo el procedimiento general
mmol)generando161mgde48ccomounaceiteincoloro(54%de
rendimiento).[]25D=+18.6(c=1.0inCHCl3)r.e.(99:1).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.03(t,J=7.1Hz,3H),1.43(s,9H),2.99(m,2H),3.96(m,
2H),5.91(s,1H),7.02(dd,J=7.9,7.5Hz,1H),7.26(brs,1H),7.44(m,1H),7.71(d,J=
7.8,2H),7.81(dd,J=8.1,1.1,1H),8.31(dd,J=7.4,1.3,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):14.1(CH3),21.2(3xCH3),28.5(CH),42.0(CH2),60.6(CH2),
79.7(C),125.5(CH),126.1(CH),126.2(CH),129.9(C),130.7(CH),131.3(CH),136.3(C),
143.5(CH),155.0(C),171.0(C).
EMAR(EI)calculadaparaC20H24INO4[M+H+]:470.0823.Experimental:470.0813.
293
Resultados
Captulo 2.2
ProcedimientogeneralparalapreparacindelasaminasNCbz41.
A una disolucin del correspondiente crudo obtenido de la desproteccin de la tert

Butanosulfinamida 33 (1 equiv.) en 1,4dioxano (0.1 M) se le adicion K2CO3 (1.1
equiv.) y bencil cloroformiato (CbzCl) (1.1 equiv.), la mezcla de reaccin se agit a
temperatura ambiente hasta que por CCF se observ que se haba consumido
completamentelaaminadepartida.Seguidamentelamezcladereaccinselavcon
una disolucin acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo tres veces con AcOEt. La fase
orgnicareunidaselavconunadisolucinacuosasaturadadeNaClysesecsobre
Na2SO4anhidro.Porltimoseelimineldisolventepordestilacinapresinreducida,
elresiduoobtenidosepurificmediantecolumnacromatogrficaempleandomezclas
denhexano:AcOEtcomoeluyenteparaobtenerloscompuestos41ag.
(S)Bencil2,2,2trifluoro1(2yodofenil)etilcarbamato(41a).
CF3
N
H
I
Cbz

rendimientotrasdospasosdereaccin).P.f.9395C.[]25D =33.6(c1.0,CHCl3)r.e.
(95:5).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)5.065.23(m,2H),5.57(d,J=8.9Hz,1H),5.856.03(m,
1H),7.08(ddd,J=1.9,7.1,8.0Hz,1H),7.287.45(m,7H),7.93(d,J=7.9Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)60.5(q,2JCF=31.1Hz,CH),68.0(CH2),101.0(C),124.6(q,
JCF=282.4Hz,CF3),127.9(CH),128.5(CH),128.6(CH),128.7(CH),129.0(CH),131.0
(CH),135.7(C),140.5(CH),155.2(C).
19
(S)Bencil2,2,2trifluoro1(5fluoro2yodofenil)etilcarbamato(41b).
El compuesto 41b se sintetiz siguiendo el procedimiento general descrito
previamente partiendo del sustrato 33b (245 mg, 0.77 mmol) generando 278 mg de
294
Parte Experimental
41bcomounslidoblanco(80%derendimientotrasdospasos
CF3
F
N
H
Captulo 2.2
Cbz
dereaccin).P.f.7174C.[]25D=31.1(c1.0,CHCl3)r.e.(94:6).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) 5.075.25 (m, 2H), 5.96 (br s, 1H),
6.86(ddd,J=2.9,7.9,8.7Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=3.0Hz,5H),7.86
(dd,J=5.9,8.2Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)60.5(q, 2JCF =31.7Hz,CH),68.0(CH2),93.6(C),115.8(d,
JCF=24.5 Hz,CH),118.5(d, 2JCF=21.7Hz,CH),124.3(q, 1JCF =285.5Hz,CF3),128.3
(CH),128.5(CH),128.6(CH),135.5(C),138.4(d, 3JCF =6.5Hz,C),141.5(CH),155.3(C),

163.1(d,1JCF=249.4Hz,C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)111.74(s,1F),73.49(s,3F).
(S)Bencil2,2,2trifluoro1[2yodo5(trifluorometil)feni]etilcarbamato(41c).
CF3
F3C
N
H
I
Cbz

blanco(80%derendimientotrasdospasosdereaccin).P.f.132135C.[]25D=17.9
(c1.0,CHCl3)r.e.(92:8).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)5.065.36(m,J=11.8Hz,2H),6.01(brs,1H),7.267.54
(m,6H),7.70(s,1H),8.12(d,J=7.4Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)60.5(q,2JCF=22.0Hz,CH),68.2(CH2),105.2(C),123.6(q,
JCF =273.1Hz,CF3),124.3(q, 1JCF =282.3Hz,CF3),124.7(CH),127.4(CH),128.4(CH),
128.6 (CH), 128.7 (CH), 131.7 (q, 2JCF = 33.0 Hz, C), 135.5 (C), 137.8 (C), 141.2 (CH),
155.3(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)73.55(s,3F),63.01(s,3F).
295
Resultados
Captulo 2.2
(S)Bencil2,2,2trifluoro1(2yodo5metoxifeni)etilcarbamato(41d).
mg, 0,441 mmol) generando 172 mg de 41d como un slido
blanco(84%derendimientotrasdospasosdereaccin).P.f.5962C.[]25D =+2.9(c
1.0,CHCl3)r.e.(95:5).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) 3.77 (s, 3H), 5.035.25 (m, 2H), 5.696.03 (m, 1H), 6.68
(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),6.97(brs,1H),7.277.41(m,5H),7.77(d,J=8.7Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)55.5(CH3),60.4(q,2JCF=30.7Hz,CH),67.9(CH2),89.1(C),
114.7 (CH), 116.5 (CH), 124.6 (q, 1JCF = 284.1 Hz, CF3), 128.3 (CH), 128.5 (CH), 128.6
(CH),135.7(C),137.3(C),140.8(CH),155.3(C),160.3(C).
19
(S)Bencil[2,2,2trifluoro1(6yodobenzo[d][1,3]dioxol5il)etil]carbamato(41e).
incoloro(82%derendimientotrasdospasosdereaccin).[]25D =+2.3(c1.0,CHCl3)
r.e.(98:2).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)5.075.23(m,2H),5.85(brs,2H),5.97(dd,J=1.3,2.4Hz,
2H),6.90(brs,1H),7.257.41(m,J=13.7Hz,6H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3) 60.6 (q, 2JCF = 32.7 Hz, CH), 67.8 (CH2), 89.3 (C), 102.3
(CH2), 107.7 (CH), 119.2 (CH), 124.6 (q, 1JCF = 281.0 Hz, CF3), 128.3 (CH), 128.4 (CH),
128.6(CH),129.5(C),135.7(C),149.0(C),149.2(C),155.3(C).
19
296
Parte Experimental
Captulo 2.2
(S)Bencil[2,2,2trifluoro1(2yodo5metilfenil)etilcarbamato(41i).
mg, 0.718 mmol) generando 272 mg de 41i como un aceite
incoloro(85%derendimientotrasdospasosdereaccin).[]25D =11.5 (c1.0,CHCl3)
r.e.(95:5).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.32 (s, 3H), 5.065.22 (m, 2H), 5.51 (d, J= 9.1 Hz, 1H),
5.825.97(m,1H),6.876.94(m,1H),7.11(s,1H),7.35(s,5H),7.77(d,J=8.1Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)21.2(CH3),60.4(d,2JCF=31.6Hz,CH),67.9(CH2),96.9(C),
124.7(d, 1JCF=283.4Hz,CF3),128.5(CH),128.6(CH),128.7(CH),132.1(CH),135.7(C),
136.2(C),139.2(C),140.2(CH),155.2(C).
19
(S)Bencil2,2,2trifluoro1(2yodo3,4,5trimetoxifeni)etilcarbamato(41k)
mg, 0,36 mmol) generando 149 mg de 41k como un aceite
incoloro (78% de rendimiento tras dos pasos de reaccin).
[]25D=+1.8(c1.1,CHCl3)r.e.(97:3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)3.733.93(m,9H),5.13(m,2H),5.846.16(m,2H),6.79(s,
1H),7.197.43(m,5H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)56.3(CH3),60.3(CH),60.8(CH3),60.9(CH3),67.7(CH2),
90.1 (C), 107.5 (CH), 124.6 (q, 1JCF = 287.7 Hz, CF3), 67.9 (CH2), 89.1 (C), 114.7 (CH),
116.5(CH),124.6(q,1JCF=284.1Hz,CF3),126.9(CH),128.4(CH),128.6(CH),131.7(C),
135.6(C),143.1(C),153.4(C),154.2(C),155.4(CO).
19
297
Resultados
Captulo 2.2
Procedimientogeneralparalareaccindeaminocarbonilacindelasaminaslibres40.
Aunadisolucindelacorrespondienteaminalibre40,Pd(PPh3)4(10mol%)yEt3N(4
equiv.)entolueno(0.1M),selehizoburbujearCOdurante10minutos.Entonces,la
mezcladereaccinseagita90CbajopresindeCOhastaqueporCCFseobserv
quelaaminadepartidasehabaconsumidocompletamente.Acontinuacin,sefiltr
la suspensin a travs de una fina capa de Celite y se lav sucesivamente con
39.
(S)3(Trifluorometil)isoindolin1ona(39a)
descrito previamente partiendo del sustrato 40a (100 mg, 0.33 mmol)
generando45mgde3acomounaceiteincoloro(67%derendimiento).
[]25D=+5.8(c1.1,CHCl3)r.e.(92:8).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):5.08(dd,J=1.3,6.4Hz,1H),7.49(brs,1H),7.64(m,3H),
7.92(m,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):57.8(q,2JCF=32.1Hz,CH),124.0(CH),124.3(q,1JCF=284.0
Hz,CF3),124.6(CH),130.4(CH),132.2(C),133.0(CH),138.0(C),171.1(C).
19
EMAR (EI) calculada para C9H7F3NO: 202.0480 [M+H+]: 202.0480. Experimental:

202.0466.
(S)5Fluoro3(trifluorometil)isoindolin1ona(39b)
F
CF3
NH
descritopreviamentepartiendodelsustrato40b(100mg,0.31
mmol)generando48mgde39bcomounaceiteincoloro(70%de
298
Parte Experimental
Captulo 2.2
rendimiento).r.e.(57:43).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):5.01(q,J=6.2Hz,1H),7.23(m,2H),7.84(m,2H),8.08(br
s,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):57.7(q,2JCF=34.8,5JCF=4.1Hz,CH),111.8(d,2JCF=25.1
Hz,CH),118.2(d,2JCF=24.9Hz,CH),123.6(q,1JCF=280.5Hz,CF3),126.7(d,3JCF=9.7
Hz,CH),128.4(C),140.4(d,3JCF=10.4Hz,C),165.7(JCF=256.1Hz,CF),170.5(C).
19
FNMR(282.4MHz.CDCl3)74.8(d,J=6.1Hz,3F),104.6(dd,J=8.0,13.3Hz,1F).
HRMS(EI)calculadaparaC9H7F4NO[M+H+]:220.0386.Experimental:220.0380.
HPLC (Chiralpak IC, 95:5 hexano/iPrOH, 1 mL min1, 240 nm) tR(mayoritario) = 14.64
(S)3,5bis(triluorometil)isoindolin1ona(39c).
mmol) generando 49 mg de 39c como un slido blanco (68% de
rendimiento).r.e(50:50).P.f.150153C.
1
HNMR(300MHz,CDCl3):5.16(q,J=6.2Hz,1H),7.90(m,3H),8.05(d,J=8.0Hz,1H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3): 57.8 (q, 2JCF = 34.6 Hz, CH), 121.3 (d, 3JCH = 4.2 Hz, CH),
121.5 (C), 125.3 (q, 1JCF = 275.2 Hz, CF3), 125.3 (q, 3JCH = 5.0 Hz, CH), 125.4 (q, 1JCF =
281.1Hz,CF3),127.8(q,3JCF=3.4Hz,CH),135.3(C),138.2(C),169.7(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)62,6(s,3F),74.6(d,J=6.1Hz,3F).
(S)5metoxi3(trifluorometil)isoindolin1ona(39d).
Elcompuesto39dsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato 40d (92 mg, 0.28
mmol) generando45mgde39dcomounslidoblanco(70%de
rendimiento).P.f.149152C.[]25D=10.7(c=1.0inCHCl3)r.e.
(96:4).
299
Resultados
Captulo 2.2
HNMR(300MHz,CDCl3):3.90(s,3H),5.02(q,J=6.8Hz,1H),7.09(m,2H),7.72(s
ancho,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3): 55.9 (CH3), 57.5 (q, 2JCF= 35.1 Hz, CH), 109.0 (CH), 116.7
(CH),120.2(q,1JCF=278.7Hz,CF3),124.7(C),125.9(CH),140.4(2xC),163.8(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC10H10F3NO:216.0636[M+H+].Experimental:216.0631.
(S)7(trifluorometil)6,7dihidro5H[1,3]dioxolo[4,5f]isoindol5ona(39e).
El compuesto 39e se sintetiz siguiendo el procedimiento general
descrito previamente partiendo del sustrato 40e (100 mg, 0.29
mmol) generando 35 mg de 39e como un slido blanco (50% de
rendimiento). P.f. 240252 C. []25D = +7.1 (c = 1.0 in CHCl3) r.e.
(69:31).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):5.25(q,J=7.1Hz,1H),6.14(s,2H),7.05(d,J=12.8Hz,
2H),8.07(brs,1H).
13
CNMR(75.5MHz,acetonad6):57.6(q,2JCF=33.1Hz,CH),103.9(2xCH),105.1(CH2),
126.1(q,1JCF=280.8Hz,CF3),131.2(C),134.7(C),151.0(C),153.2(C),170.3(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC10H7F3NO3:246.0378[M+H+].Experimental:246.0365.
(S)5metil3(trifluorometil)isoindolin1ona(39f).
rendimiento).r.e.(2:98).P.f.176179C.
1
HNMR(300MHz,CDCl3):2.50(s,3H),5.02(q,J=6.8Hz,1H),7.30(brs,1H),7.41(m,
2H),7.79(d,J=8.3Hz,1H).
300
Parte Experimental
Captulo 2.2
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):22.1(CH3),57.5(q,2JCF=32.4Hz,CH),124.3(CH),124.4(q,
JCF=277.6Hz,CF3),124.5(CH),129.6(C),131.3(CH),138.4(C),144.0(C).171.2(C).
FNMR(282.4MHz.CDCl3)74.9(d,J=6.6Hz).
(S)5,6,7trimetoxi3(trifluorometil)isoindolin1ona(39g).
Elcompuesto39gsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
mmol)generando60mgde39gcomounslidoblanco(81%de
rendimiento).r.e.(72:28).P.f.162165C.
1
HNMR(300MHz,CDCl3):3.87(s,3H),3.92(s,3H),4.09(s,3H),4.91(q,J=6.3Hz,1H),
6.80(s,1H),7,85(s,1H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3): 56.5 (CH3), 57.0 (q, 2JCF= 32.9 Hz, CH), 61.5 (CH3), 62.6
(CH3),102.3(CH),116.9(C),123.9(q, 1JCF=280.8Hz,CF3),135.3(C),143.2(C),152.0
(C),158.1(C),170.0(C).
19
HRMS(EI)calculadaparaC20H19F3NO4:426.1164[M+H+].Experimental:426.1159.
(S)3aililsoindolin1ona(39h).
El compuesto 39h se sintetiz siguiendo el procedimiento general
descrito previamente partiendo del sustrato 40h (100 mg, 0.37 mmol)
generando 46 mg de 39h como un aceite incoloro (72% de
1
HNMR(300MHz,CDCl3):2.38(m,1H),2.69(m,1H),4.65(dd,J=4.9,7.8Hz,1H),5.14
(m,2H),5.79(m,1H),7.45(m,1H),7.54(m,1H),7.65(brs,1H),7.83(m,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):39.1(CH2),56.3(CH),119.2(CH2),122.6(CH),123.8(CH),
128.3(CH),131.8(CH),132.2(C),133.1(CH),147.1(C),171.1(C).
301
Resultados
Captulo 2.2
EMAR(EI)calculadaparaC10H7F3NO3[M+H+]:174.0919.Experimental:174.0904.
Procedimientogeneralparalareaccindeaminocarbonilacindelostertbutil
carbamatos42.
A una disolucin del correspondiente carbamato 34, Pd(PPh3)4 (10 mol%) y Et3N (4
equiv) en tolueno (0.1 M), se le hizo burbujear CO durante 10 minutos. Entonces, la
quesehabaconsumidocompletamentelaaminadepartida.Acontinuacin,sefiltr
la suspensin a travs de una fina capa de Celite y se lav sucesivamente con
42.
(S)tertbutil1oxo3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(42a).
mmol) generando 72 mg de 42a como un aceite incoloro (96% de
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.58(s,9H),5.64(q,J=5.5Hz,1H),7.35(m,1H),7.59(m,
2H),7.68(m,1H),7.92(m,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):28.0(CH3),59.8(q, 2JCH=34.9Hz,CH),84.6(C),124.4(CH),
124.9 (q, 1JCF=281.1 Hz, CF3), 125.5 (CH), 127.7 (CH), 130.3 (C), 130.6 (CH), 131.2 (C),
134.3(CH),135.3(CH),136.4(C),149.2(C).165.9(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC10H7F3NO3[MtBu+H+]:246.0378.Experimental:246.0373.
302
Parte Experimental
Captulo 2.2
(S)tertbutil5fluoro1oxo3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(42b).
descritopreviamentepartiendodelsustrato34b(100mg,0.238)
generando 65 mg de 3a como un slido blanco (86% de
rendimiento).P.f.97100C[]25D=31.9(c=1.0inCHCl3)r.e.(90:10).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.58(s,9H),5.63(q,J=5.4Hz,1H),7.30(m,2H),7.93(dd,J
=4.9,9.1Hz,1H).
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3): 28.0 (3xCH3), 59.6 (dq, 4JCH = 2.5 Hz, 2JCH = 33.8 Hz, CH),
84.9(C),102.0(d,2JCH=24.1Hz,CH),118.8(d,2JCH=20.8Hz,CH),126.1(q,1JCF=285.7
Hz,CF3),127.3(d, 4JCH =3.4Hz,CH),127.95(d, 2JCH =10.1Hz,CH),130.3(C),135.3(C),
138.9(d,3JCH=10.6Hz,CH),148.9(C),164.8(C),168.2(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)72.9(d,J=5.2Hz,3F),101.8(q,J=8.5Hz,1F).
(S)tertbutil1oxo3,5bis(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(42c).
blanco(82%derendimiento).P.f.6870C.[]25D=31.9(c=1.0inCHCl3)r.e.(71:29).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.59(s,9H),5.73(q,J=5.5Hz,1H),7.88(m,2H),8.06(d,J=
8.1Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):28.0(3xCH3),59.8(q,2JCH=33.4Hz,CH),85.3(C),121.5(d,
JCH =28.2Hz,CH),125.1(q, 1JCF =272.7Hz,CF3),125.1(q, 1JCF =282.7Hz,CF3),126.3
(CH),128.0(d, 3JCH =3.6Hz,CH),128.8(d, 4JCF =21.5Hz,C),134.5(C),136.4(q, 2JCH =

32.6Hz,C),136.9(C),148.7(C),164.5(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)62.9(s,3F),72.8(d,J=5.1Hz,3F).
303
Resultados
Captulo 2.2
(S)tertbutil5metoxi1oxo3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(42d).
MeO
CF3
N Boc
O

naranja (98% de rendimiento). P.f. 122123 C. []25D = 28.7 (c = 1.0 in CHCl3) r.e.
(96:4).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.58(s,9H),3.90(s,3H),5.57(q,J=5.5Hz,1H),7.04(m,
1H),7.09(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):28.1(3xCH3),56.1(CH3),59.5(q, 2JCH=33.5Hz,CH),84.3
(C),108.9(CH),117.5(CH),123.5(C),125.3(q, 1JCF =283.6Hz,CF3),127.4(CH),138.9

(C),149.3(C),164.3(C),165.7(C).
19
(S)tertbutil
5oxo7(trifluorometil)5H[1,3]dioxolo[4,5f]isoindol6(7H)carboxilato
(42e).
mg, 0.265 mmol) generando 71 mg de 3a como un slido
marrn (78% de rendimiento). P.f. 139142 C. []25D = 26.3 (c = 1.0 in CHCl3) r.e.
(97:3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.58(s,9H),5.51(dq,J=0.7,5.4Hz,1H),6.13(m,2H),6.96
(m,1H),7.24(s,1H),7.37(m,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):28.0(3xCH3),59.4(q, 2JCH =33.8Hz,CH),84.5(C),102.9
(CH2), 104.3 (CH), 104.6 (CH), 127.8 (CH), 130.2 (C), 132.4 (C), 135.3 (CH), 149.1 (C),
150.4(C),153.7(C),165.5(C).
304
Parte Experimental
Captulo 2.2
19
(S)tertbutil1oxo3(perfluoroetil)isoindolin2carboxilato(42f).
rendimiento).P.f.7072C.[]25D=41.1(c1.0,CHCl3)r.e.(97:3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)1.57(s,9H;3CH3),5.77(dd,1J=11.4Hz,2J=6.6Hz,1H;CH),
7.587.72(m,3H),7.93(d,J=6.1Hz,1H;CH).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)27.7(3CH3),58.6(dd,2JCF=28.5Hz,25.8Hz,CH),84.7(C),
112.4121.8 (CF2CF3), 125.1 (CH), 125.4 (CH), 130.5 (CH), 131.2 (C), 134.0 (CH), 136.4
(C),149.2(C),165.8(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)121.6(dd, 1JFF=279.8Hz, 2JHF=11.5Hz,1F;CFF),116.2
(dd,1JFF=279.8Hz,2JFH=11.5Hz,1F),81.8(s,3F).
HPLC(ChiralCelODH,98:2hexano/iPrOH,1mLmin1,230nm)tR(mayoritario)=6.87
(S)tertbutil5metil1oxo3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(42i)
mg, 0.24 mmol) generando 72 mg de 42i como un slido
naranja (95% de rendimiento). P.f. 149154 C. []25D = 28.5 (c = 1.0 in CHCl3) e.r.
(97:3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.56(s,9H),2.47(s,3H),5.57(q,J=5.6Hz,1H),7.38(m,
2H),7.78(d,J=8.2Hz,1H).
305
Resultados
Captulo 2.2
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):22.1(CH3),28.0(3xCH3),59.6(q, 2JCH =33.2Hz,CH),84.4
(C),124.7(CH),125.3(CH),126.2(q, 1JCF =282.3Hz,CF3),128.6(C),131.7(CH),136.8

(C),145.7(C),149.2(C),166.0(C).
19
EMAR (EI): m/z calculada para C15H20F3N2O3 [M+NH4+]: 333.1426. Experimental:

333.1421.
(S)tertbutil5,6dimetil1oxo3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(42j).
general descrito previamente partiendo del sustrato 34j (100
mg, 0.23 mmol) generando 66 mg de 42j como un slido
naranja (86% de rendimiento). P.f. 126130 C. []25D = 28.9 (c = 1.0 in CHCl3) r.e.
(92:8).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.57(s,9H),2.34(s,3H),2.38(s,3H),5.55(q,J=5.6Hz,1H),
7.34(s,1H),7.66(s,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):20.1(CH3),20.9(CH3),28.0(3xCH3),59.5(q,2JCH=33.8Hz,
CH),84.3(C),125.0(CH),125.9(CH),126.6(q,1JCF=281.3Hz,CF3),128.9(C),134.4(C),
140.0(C),144.5(C),149.3(C),166.3(C).
19
EMAR(EI)calculadaparaC12H11F3NO3[MtBuH+]:274.0691.Experimental:274.0686.
(S)tertbutil4,5,6trimetoxi3oxo1(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(42k)
marrn(80%derendimiento).P.f.130135C.[]25D=23.4(c
=1.0inCHCl3)r.e.(99:1).
306
Parte Experimental
Captulo 2.2
HNMR(300MHz,CDCl3):1.56(s,9H),3.87(s,3H),3.94(s,3H),4.08(s,3H),5.49(dq,J
=0.9,5.6Hz,1H),6.78(brs,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):28.0(3xCH3),56.7(CH3),58.9(q, 2JCH =33.5Hz,CH),61.5
(CH3),62.6(CH3),84.2(C),102.4(CH),115.8(C),123.6(q, 1JCF =284.1Hz,CF3),133.7

(C),143.5(C),149.5(C),152.9(C),159.3(C),163.7(C).
19
Procedimiento general para la reaccin de aminocarbonilacin de los bencil

carbamatos41.
AunadisolucindelacorrespondienteaminaNCbzprotegida41,Pd(PPh3)4(10mol%)
y Et3N (4 equiv) en tolueno (0.1 M), se le hizo burbujear CO durante 10 minutos.
Entonces,lamezcladereaccinseagita90CbajopresindeCOhastaqueporCCF
se observ que el sustrato de partida se haba consumido completamente. A
continuacin, se filtr la suspensin a travs de una fina capa de Celite y se lav
sucesivamenteconpequeasporcionesdeAcOEt.Finalmente,seelimineldisolvente
pordestilacinapresinreducida,elresiduoobtenidosepurificmediantecolumna
compuestos43.
(S)bencil1oxo3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(43a).
rendimiento).[]25D=6.3(c1.1,CHCl3)r.e.(95:5).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)5.335.48(m,2H),5.72(q,J=5.4Hz,1H),7.307.44(m,
3H),7.447.52(m,2H),7.587.66(m,2H),7.677.76(m,1H),7.927.98(m,1H).
307
Resultados
Captulo 2.2
13
C NMR (75.5 MHz, CDCl3) 59.7 (q, 2JCF= 33.8 Hz, CH), 69.2 (CH2), 123.5 (q, 1JCF=
282.7 Hz, CF3), 124.5 (CH), 128.4 (CH), 128.7 (CH), 128.8 (CH), 130.7 (CH), 130.8 (C),
134.6(CH),134.8(C),136.6(C),151.1(CO),165.5(CO).
19
(S)bencil5fluoro1oxo3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(43b).
mmol)generando61mgde3acomounslidomarrn(81%de
rendimiento).P.f.105107C.r.e.(78:22).
1
5H),7.437.50(m,2H),7.94(dd,J=4.9,9.1Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)59.4(q, 2JCF =34.1Hz,CH),69.3(CH2),112.11(d, 2JCF =
25.2Hz,CH),118.9(d,2JCF=23.6Hz,CH),123.2(q,1JCF=281.8Hz,CF3),126.8(C),128.1
(d, 3JCF = 10.2 Hz, CH), 128.4 (CH), 128.7 (CH), 134.7 (C), 139.0 (d, 3JCF = 10.5 Hz, C),
150.9(C),164.3(C),166.54(d,1JCF=257,2Hz,CF).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)101.09(dd,J=8.1,13.1Hz,1F),72.92(d,J=5.2Hz,
3F).
(S)bencil1oxo3,5bis(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(43c).
marrn(72%derendimiento).P.f.108110C.r.e.(50:50).
1
3H),7.48(dd,J=1.7,7.8Hz,2H),7.877.94(m,J=8.2Hz,2H),8.08(d,J=8.0Hz,1H).
308
Parte Experimental
Captulo 2.2
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)59.8(q, 2JCF =34.2Hz,CH),69.6(CH2),121.9(CH),123.1
(q,1JCF=274.8Hz,CF3),123.2(q,1JCF=281.0Hz,CF3),126.5(CH),128.2(q,3JCF=3.6Hz,
CH),128.5(CH),128.8(CH),134.0(C),134.6(C),136.4(q, 2JCF =33.1Hz,C),137.0(C),
150.7(C),164.1(C).
19
FNMR(282.4MHz,CDCl3)72.72(d,J=5.2Hz,3F),62.86(s,3F).
(S)bencil5metoxi1oxo3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(43d).
general descrito previamente partiendo del sustrato 41d (er
96:4;115mg,0.25mmol)generando80mgde43dcomoun
slido marrn (88% de rendimiento). P.f. 7274 C. []25D= 40.2 (c 1.0, CHCl3) r.e.
(92:8).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) 3.91 (s, 3H), 5.335.44 (m, 2H), 5.65 (q, J = 5.5 Hz, 1H),
7.04(s,1H),7.11(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),7.297.43(m,3H),7.447.51(m,2H),7.86(d,
J=8.5Hz,2H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)56.1(CH3),59.5(q, 2JCF =33.7Hz,CH),69.1(CH2),109.0
(CH),117.7(CH),123.0(C),123.5(q,1JCF=282.6Hz,CF3),127.4(CH),128.4(CH),128.6
(CH),128.8(CH),135.0(C),139.0(C),151.3(C),165.0(C),165.2(C).
19
(S)bencil5metil1oxo3(trifluorometil)isoindolin2carboxilato(43i).
mg, 0.21 mmol) generando 80 mg de 43e como un slido
marrn(84%derendimiento).P.f.182186C.[]25D=22.9(c1.0,CHCl3)r.e.(95:5).
309
Resultados
Captulo 2.2
HNMR(300MHz,CDCl3)5.325.43(m,2H),5.57(q,J=5.3Hz,1H),6.12(dd,J=3.5,
1.1Hz,2H),6.96(brs,1H),7.307.42(m,4H),7.437.51(m,2H),7.677.73(m,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)59.4(q, 2JCF =33.8Hz,CH),69.1(CH2),103.0(CH2),104.3
(CH),104.6(CH),123.5(q,1JCF=282.9Hz,CF3),125.0(C),128.4(CH),128.7(CH),128.8
(CH),129.1(C),130.3(CH),132.6(C),134.9(C),150.5(C),151.0(C),153.9(C),165.0
(C).
19
(S)bencil
5oxo7(trifluorometil)5H[1,3]dioxolo[4,5f]isoindol6(7H)carboxilato
(43e).
mg, 0.21 mmol) generando 80 mg de 43e como un slido
marrn(84%derendimiento).P.f.182186C.[]25D=22.9(c1.0,CHCl3)r.e.(97:3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)5.325.43(m,2H),5.57(q,J=5.3Hz,1H),6.12(dd,J=3.5,
1.1Hz,2H),6.96(brs,1H),7.307.42(m,4H),7.437.51(m,2H),7.677.73(m,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)59.4(q, 2JCF =33.8Hz,CH),69.1(CH2),103.0(CH2),104.3
(CH),104.6(CH),123.5(q,1JCF=282.9Hz,CF3),125.0(C),128.4(CH),128.7(CH),128.8
(CH),129.1(C),130.3(CH),132.6(C),134.9(C),150.5(C),151.0(C),153.9(C),165.0
(C).
19
310
Parte Experimental
Captulo 2.2
(S)bencil5metoxi1oxo3(trifluorometil)isoindoline2carboxilato(43K).
marrn (78% de rendimiento). P.f. 8792 C. []25D= 16.6 (c
1.0,CHCl3)r.e.(97:3).
1
HNMR(300MHz,CDCl3)3.88(s,3H),3.95(s,3H),4.09(s,3H),5.325.43(m,2H),
5.56(q,J=5.4Hz,1H),6.79(s,1H),7.297.42(m,3H),7.447.51(m,2H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3)56.7(CH3),58.9 (q, 2JCF =33.6Hz,CH),69.5(CH3),62.6
(CH3),69.1(CH2),102.4(CH),115.4(C),123.8(q,1JCF=281.5Hz,CF3),128.3(CH),128.6
(CH),128.7(CH),129.2(C),133.8(C),135.0(C),143.6(C),151.4(C),153.0(C),159.6
(C),163.2(C).
19
Procedimientogeneralparaladesproteccindelasisoindolinonas42.
Aunadisolucindelacorrespondienteisoindolinona42(1.0equiv.)enDCM(1M)a0
CseadicionTFA(10equiv.),lamezcladereaccinseagita0Chastaquemediante
CCFseobservladesaparicindelsustratodepartida.Acontinuacinseadicionuna
disolucin acuosa saturada de NaHCO3, y se dej alcanzar temperatura ambiente. La
mezcladereaccinseextrajo3vecesconAcOEt.Lafaseorgnicareunidaselavcon
elimineldisolventepordestilacinapresinreducida,elresiduoobtenidosepurific
eluyenteparaobtenerloscompuestos39.
311
Resultados
Captulo 2.2
(S)3(Trifluorometil)isoindolin1ona(39a)
descrito previamente partiendo del sustrato 40a (100 mg, 0.33 mmol)
generando45mgde3acomounaceiteincoloro(67%derendimiento).
[]25D=+5.8(c1.1,CHCl3)r.e.(96:4).
(S)3,5bis(triluorometil)isoindolin1ona(39c).
mmol) generando 49 mg de 39c como un slido blanco (68% de
rendimiento).r.e(72:28).
(S)5metoxi3(trifluorometil)isoindolin1ona(39d).
Elcompuesto39dsesintetizsiguiendoelprocedimientogeneral
descrito previamente partiendo del sustrato 40d (92 mg, 0.28
mmol) generando45mgde39dcomounslidoblanco(70%de
(S)5metil3(trifluorometil)isoindolin1ona(39f).
rendimiento).r.e.(98:2).[]25D=+3.9(c=1.0inCHCl3).
312
Parte Experimental
Captulo 2.2
Procedimiento general para la reaccin de aminocarbonilacin de los tertbutil

carbamatos46.
Aunadisolucindelacorrespondientecarbamato46,Pd(PPh3)4(10 mol%)yEt3N(4
equiv.)entolueno(0.1M),selehizoburbujearCOdurante10minutos.Entonces,la
que el sustrato de partida se haba consumido completamente. A continuacin, se
filtrlasuspensinatravsdeunafinacapadeCeliteyselavsucesivamentecon
47.
(S)tertbutil1oxo3(trifluorometil)1Hbenzo[de]isoquinolin2(3H)carboxilato(47a).
descritopreviamentepartiendodelsustrato46a(100mg,0.22mmol)
rendimiento).[]25D=56.5(c1.0,CHCl3)r.e.(92:8).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.61(s,9H),6.34(dd,J=7.2,14.5Hz,1H),7.64(m,3H),
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):28.1(3xCH3),58.6(q,2JCF=32.4Hz,CH),84.7(C),122.4(C),
124.93(CH),126.2(CH),126.3(CH),126.7(CH),127.3(CH),128.1(C),128.7(CH),129.1
(CH),129.4(CH),131.3(C),132.3(CH),133.5(CH),146.5(C),152.0(C),162.5(C).
19
FNMR(282.4MHz.CDCl3)76.0(d,J=8.2Hz).
313
Resultados
Captulo 2.2
(S)tertbutil1alil3oxo1Hbenzo[de]isoquinolin2(3H)carboxilato(47b).
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.61(s,9H),2.702.53(m,2H),4.964.83(m,2H),5.49(d,J=
7.2Hz,1H),5.64(dd,J=7.0,5.1Hz,1H),7.427.36(m,1H),7.53(dd,J=8.3,7.0Hz,
1H),7.64(dd,J=8.2,7.3,1H),7.83(dd,J=8.3,1.1,1H),8.07(dd,J=8.1,1.1,1H),8.46
(dd,J=7.3,1.2,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):28.3(3xCH3),44.5(CH2),59.0(CH),83.39(C),119.6(CH2),
124.2(CH),126.2(CH),126.4(CH),126.9(CH),128.5(CH),132.0(C),132.5(C),132.6
(CH),133.3(CH),153.2(C),164.2(C).
EMAR(EI)calculadaparaC20H21NO3[M+H+]:324.1591.Experimental:324.1594.
HPLC(ChiralpakODH,98:2hexano/iPrOH,1mLmin1,240nm)tR(mayoritario)=8.15
(S)tertbutil
1(2etoxi2oxoetil)3oxo1Hbenzo[de]isoquinolin2(3H)carboxilato
(47c).
mmol)generando58mgde47ccomounaceiteincoloro(74%de
1
HNMR(300MHz,CDCl3):1.10(t,J=7.2Hz,3H),1.61(s,9H),2.73(dd,J=8.4,14.8Hz,
1H),3.03(dd,J=4.1,14.8Hz,1H),3.98(q,J=7.4Hz,2H),6.01(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),
7.38(m,1H),7.51(m,2H),7.65(dd,J=0.9,7.2Hz,1H),7.85(dd,J=3.0,6.8Hz,1H),
8.08(dd,J=1.1,8.5Hz,1H),8.48(dd,J=1.4,7.3Hz,1H).
13
CNMR(75.5MHz,CDCl3):14.1(CH3),28.3(3xCH3),44.5(CH2),56.0(CH),60.9(CH2),
83.8 (C), 124.4 (CH), 125.3 (C), 126.4 (CH), 126.5 (CH), 127.4 (CH), 127.5 (CH), 127.7
(CH),127.8(CH),127.9(CH),128.7(CH),130.4(CH),131.4(C),132.7(C),133.5(CH),
135.3(CH),135.4(CH),153.9(C),163.8(C),169.9(C).
EMAR(EI)calculadaparaC21H23NO5[M+H+]:270.1125.Experimental:270.1125.
314
Parte Experimental
Captulo 2.2
HPLC(ChiralpakODH,98:2hexano/iPrOH,1mLmin1,240nm)tR(mayoritario)=17.25
315

Tesis Ignacio Ibáñez Sánchez

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FACULTADDEQUMICA

Nuevas estrategias en la sntesis de

Que la presente Tesis Doctoral, titulada Nuevas estrategias en la

Fdo. Silvia Cataln Muoz

Tambin quiero agradecer al Dr. Jos Gallego de la Universidad Catlica de

Un agradecimiento especial a la persona con la que ms horas y risas he

Captulo 2. Sntesis de heterociclos nitrogenados fluorados

Captulo 2.1. Obtencin de nuevas isoindolinas y dihidroisoquinolinas

descubrimiento de nuevos frmacos no es un picnic.

A pesar que el nivel de inversin en investigacin y desarrollo aplicado en el

Ante esta perspectiva, la bsqueda de nuevas estructuras que posean una

relevante actividad teraputica permanece como objetivo primordial en qumica

Actualmente, el descubrimiento de frmacos depende de forma crtica de

ensayos in silico y in vitro realizados sobre grandes colecciones de molculas,

para crear nuevos compuestos se basan en el empleo de sustratos o building blocks

Esencialmente, el descubrimiento de nuevos frmacos se puede categorizar

dentro de tres aproximaciones que cubren el espacio qumico de forma distinta. La

La segunda aproximacin hace uso de la qumica sinttica para explorar el

Finalmente, la aproximacin basada en una estrategia divergente (Diversity

Dado el creciente inters en la bsqueda de entidades moleculares con

En este primer captulo se abordar tanto el diseo, la preparacin y la

posterior evaluacin biolgica de compuestos peptidomimticos con estructura

Captulo 2: Sntesis de heterociclos nitrogenados fluorados enantiomricamente

En el segundo captulo se discutir la preparacin de distintos heterociclos

Diseo, sntesis y evaluacin biolgica de inhibidores de la

infecciones oportunistas o cnceres ulteriores relacionados con el VIH guardan

El VIH es un retrovirus que pertenece al gnero Lentivirus,3 de la familia

virus que inicialmente fue descubierto y denominado LAV (virus asociado a la

International Committee on Taxonomy of Viruses. 61.0.6. Lentivirus. National Institutes of Health.

Entre las posibles dianas teraputicas que se estn investigando actualmente

Las protenas de la nucleocpside, responsables del reconocimiento de los

de pequeas molculas orgnicas, hay que destacar su alta eficacia, su menor

farmacocinticas o farmacodinmicas. Para llevar a cabo un diseo racional de este

Figura 1.5. (A) Estructura mimtica de hlice de Hamilton. (B) Estructuras

El diseo de dichas estructuras se ha llevado a cabo en colaboracin con el

el ADN como dianas teraputicas. Sin embargo, avances recientesen el campo de la

entre la informacin gentica y la secuencia primaria de las protenas. As, por

de los factores involucrados en el estudio de protenas; sin embargo, el ARN posee

ARN han sido comparativamente poco exploradas hasta la fecha.30 No obstante, se

Otro ejemplo de modificacin qumica de aminoglucsidos que mejora la

inhibicin de varios derivados sinttico de la neomicina en el que incorporaron un

La moderada potencia y baja selectividad mostrada por los compuestos

descritos hasta entonces en la inhibicin de la interaccin RRERev, motiv el

Cabra destacar los compuestos estabilizados por enlace disulfuro de Jackson y

Figura 1.15. Estabilizacin de estructuras de hlice mediante interacciones

La estabilizacin de las estructuras de hlice tambin se ha conseguido

mediante el empleo de interacciones no covalentes entre residuos apropiadamente

una conformacin alternada capaz de proyectar las cadenas laterales en ngulo y

La obtencin de estructuras capaces de establecer interacciones

Estrechamente relacionados con los terfenilos, los derivados bifenlicos,

sustituidos de forma apropiada, tambin son capaces de mimetizar las cadenas

Sus descubrimientos iniciales en la dcada de los 70 fueron clave para el

desarrollo posterior de una amplia variedad de reacciones de acoplamiento cruzado,

De acuerdo con nuestra estrategia sinttica, la reaccin de acoplamiento de

SuzukiMiyaura resulta clave para la construccin de enlaces ArAr de nuestros

Unas condiciones de reaccin suaves, la fcil eliminacin de subproductos no

txicos y el empleo de organoboranos estables al aire y la humedad, hacen de esta

El ciclo catlitico representado en el Esquema 1.2 es el mecanismo general

aceptado para las reacciones de acoplamiento cruzado de compuestos

Aunque los mecanismos de los pasos de adicin oxidativa y de eliminacin

reductora son bien conocidos, ya que fundamentalmente se trata de procesos

populares debido a su empleo en la obtencin de biarilos mediante reacciones de

La reaccin de SuzukiMiyaura funciona satisfactoriamente con ariltriflatos y

bases dbiles generan buenos rendimientos con cidos bornicos no impedidos, el