RESISTENCIA A LA INSULINA

La resistencia a la insulina se traduce una menor captacin de glucosa por

el msculo esqueltico, una reduccin de la gluclisis heptica y de la
oxidacin de los cidos grasos y la incapacidad para suprimir la
gluconeogenia heptica.
La obesidad tiene un importante papel.
Obesidad y resistencia a la
insulina:El
riesgo
de
diabetes
aumenta al hacerlo el ndice de masa
corporal; la obesidad central (grasa
abdominal) se relaciona de forma
ms estrecha con la resistencia a la
insulina que la obesidad perifrica
(grasa gltea y subcutnea).
cidos grasos no esterificados
(AGNE):
estos
cidos
se
correlacionan con la resistencia a la
insulina. Los AGNE intracelulares estn muy aumentados en el msculo y el
hgado de los obesos y pueden colapsar las vas de oxidacin de los cidos
grasos, con la consiguiente acumulacin de productos intermedios
potencialmente txicos, como ceramida y diacil- glicerol; estos pueden
condicionar una fosforilacin aberrante de serina/ treonina (no de la tirosina)
en el receptor de la insulina y las protenas IRS, que atenan las respuestas
de transmisin de seales por la insulina. Los AGNE pueden competir
tambin con la glucosa por la oxidacin, lo que condiciona una inhibicin por
retroalimentacin de la gluclisis. Adipocinas: la grasa es una fuente de
citocinas, incluidas algunas proglucemiantes (p. ej., resistina y protena
transportadora de retinol 4) y antiglucemiantes (p. ej., leptina y
adiponectina). Estas ltimas mejoran la sensibilidad tisular a la insulina
porque incrementan la actividad de la protena cinasa activada por AMP
(AMPK), de forma que inducen la oxidacin de los cidos grasos (es
importante recordar que AMPK es la diana para el hipoglucemiante oral,
metformina). Las concentraciones de adiponectina estn reducidas en la
obesidad.

Inflamacin: la produccin por el tejido adiposo de citocinas

proinflamatorias (p. ej., IL-6 , TNF) puede reducir tambin la sensibilidad a la
insulina por producir inflamacin sistmica. .g PPARy (del ingls
peroxisomeproliferator-activated receptor se trata de S un receptor nuclear
fundamental en la diferenciacin de los adipocitos. La activacin de PPAR~y
incrementa la produccin de adiponectina y aleja los AGNE del msculo y el
hgado, desplazndolos hacia los depsitos de grasa. Los frmacos
hipoglucemiantes del grupo tiazolidine- 8 diona mejoran la sensibilidad a la
insulina actuando como ligandos o para el agonista PPAR7 .

Disfuncin de las clulas

En situaciones de resistencia a la insulina, las clulas B de los islotes
mantener la normoglucemia aumentando la produccin de insulina; por des@ gracia, en la mayor parte de los pacientes este mecanismo de
compensacin. acaba fallando y se produce la hiperglucemia. Esta difusin
final de las clulas P se relaciona con el gen TCF7L2, entre otros.

Posiblemente viene regulada por los mismos mecanismos responsables de

la resistencia a la insulina. La sustitucin por amiloide de los islotes es un
dato caracterstico en los pacientes con una diabetes de tipo 2 de larga
evolucin y puede ser citotxico de forma directa.
Formas monognicas de diabetes . Son poco frecuentes y se deben a un
defecto primario de la funcin de las clulas 3o de la transmisin de seales
por parte del receptor de la insulina .
Defectos genticos en la funcin de la clula Los defectos genticos en
la funcin de las clulas influyen sobre la masa de estas clulas y/o la
produccin de insulina (sin prdida de clulas y son responsables del 1-2%
de los casos de diabetes. Las causas son heterogneas, pero se caracterizan
por:
Herencia autosmica dominante de alta penetracin.
Inicio precoz, en general antes de los 25 aos e incluso durante el perodo
neonatal.
Ausencia de obesidad.
Ausencia de autoanticuerpos frente a las clulas B.

La diabetes de inicio en la madurez en el joven (MODY)

Es el subgrupo ms amplio de esta categora. Se han reconocido seis
defectos genticos especficos con prdida de funcin, entre los que se
encuentran mutaciones de la glucocinasa que bloquean la entrada de la
glucosa al ciclo glucoltico y, por tanto, aumentan el umbral de glucosa
necesario para activar la liberacin de insulina. La diabetes permanente
neonatal se produce por mutaciones con ganancia de funcin de las
subunidades del canal de sensible al ATP de la clula (3 (v. fig. 24-1); estas
determinan una activacin constitutiva del canal e hiper- polarizacin de la
membrana, evitando la liberacin de insulina y ocasionando una diabetes
hipoinsulinmica. El sndrome de diabetes y sordera heredada de la madre
se debe a mutaciones del ADN mitocondrial; las alteraciones en la sntesis
del ATP de las clulas (3 reducen la liberacin de insulina. Los pacientes
presentan tambin una hipoacusia neurosensitiva bilateral. Defectos
genticos en la accin de la insulina (p. 1138) En raras ocasiones las
mutaciones que afectan a la sntesis del receptor, la unin de la insulina o la
transmisin de seales intracelulares pueden ocasionar una resistencia a la
insulina grave y diabetes. Estos pacientes pueden mostrar tambin una
acantosis nigricans (mculas cutneas hiperpigmentadas sedosas) y (en las
mujeres) ovarios poliqusticos y aumento de los andrgenos. La diabetes
lipoatrfica es una hiperglucemia asociada a prdida del tejido adiposo

subcutneo; una variante se debe a mutaciones dominantes negativas de

PPAR, que interfieren en la actividad normal de transcripcin a nivel nuclear.

Patogenia de las complicaciones de la diabetes .

La morbilidad secundaria a la diabetes de larga evolucin de cualquier
naturaleza se puede explicar por la enfermedad macrovascular
(ateroesclerosis acelerada), que da lugar a infarto de miocardio, ictus o

gangrena de las extremidades, y a la enfermedad microvascular (disfuncin

capilar), responsable de la nefropata, retinopata y neuropata. La
hiperglucemia es un factor fundamental, aunque la resistencia a la insulina
y la dislipidemia tambin pueden contribuir.
Formacin de productos terminales de la glucacin avanzada .
La formacin de los productos terminales de la glucacin avanzada (PGA)
se produce mediante interacciones no enzimticas entre los grupos amino
de las protenas y los metabolitos derivados de la glucosa; la velocidad
natural basal de formacin de PGA se acelera de forma importante por la
hipergluce- mia. Los PGA se ligan a unos receptores especficos (RPGA)
presentes en la pared vascular y las clulas inflamatorias y as se activa la
liberacin de citocinas proinflamatorias, se generan especies reactivas del
oxgeno, se incrementa la actividad procoagulante y se induce la
proliferacin del msculo liso vascular y la sntesis de la matriz. Los PGA
pueden, adems, formar enlaces cruzados de forma directa con las
protenas de la matriz, lo que condiciona el depsito de protenas, una
prdida de la elasticidad de la pared vascular, una reduccin de la adhesin
endotelial, la presencia de unas membranas basales permeables y la
persistencia de aductos poco degradables con enlaces cruzados.
Activacin de la protena cinasa C .
La hiperglucemia intracelular estimula la sntesis de novo de diacilglicerol,
que a su vez activa la protena cinasa C (PKC); la activacin de PKC
determina:
Produccin del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Aumento de la endotelina con reduccin del xido ntrico (aumento del
tono vascular) .
Aumento de la fibrosis por produccin de TGF-B
Produccin del inhibidor del activador del plasmingeno 1 (PAI-1), que
reduce la fibrinlisis e induce la trombosis.
Produccin de citocinas proinflamatorias en el endotelio.