Les Hpatites mdicamenteuses

Un risque dhpatotoxicit faible (1/100 1/10 000)1, mais sans doute

sous-estim
La polymdication et des mcanismes gntiques ou acquis se
surajoutent la toxicit intrinsque des drogues, notamment chez le
sujet g
Pourquoi le foie semble plus expos que dautres organes :
Dbit sanguin lev, do prsence massive du xnobiotique au niveau
du foie
Lhpatocyte est le sige quasi-exclusif de la biotransformation des
xnobiotiques liposolubles
Le foie est donc particulirement expos lventuelle toxicit de
composs parents et de leurs mtabolites

Cellules impliques dans lhpatotoxicit

des mdicaments
Foie

Hpatocyte

Cholangiocyte

cholangite aigu
hpatite aigu
et chronique
cholestase
hpatite chronique cholangite
sclrosante
cirrhose
statose
phospholipidose
statohpatite
hpatite granulomateuse

Cellule Endothliale
maladie veino-occlusive
dilatation sinusoidale
pliose
syndrome Budd Chiari

Cellule Ito
fibrose
prisinusoidal

Les types datteintes hpatiques

Tous les aspects clinico-biologiques des hpatopathies sont possibles, de

lhpatite aigu (incluant lhpatite fulminante) lhpatite chronique active
avec ses risques de cirrhose
On retrouve parfois une ncrose hpatocellulaire (tableau dhpatite aigu

ou subaigu), une cholestase, ou un syndrome mixte.

Ladministration prolonge du mdicament peut entraner une hpatite
chronique ou une cirrhose et des lsions chroniques peuvent galement
survenir malgr larrt du mdicament lorsque le mdicament persiste
longtemps dans le foie

Les types datteintes hpatiques

Les mcanismes de lhpatotoxicit peuvent tre la consquence
dune toxicit ou dune idiosyncrasie

Mcanismes des hpatites mdicamenteuses

Le rle des mtabolites ractifs
Mdicament
Biotransformation
de type II
MONOOXYGENASE
Biotransformation
de type I

Mtabolite
aractif

Mtabolite
conjugu

Fixation sur des

macromolcules

Mort
cellulaire

Expression membranaire
d'un neoantigne
Raction immunitaire ventuelle

Elimination
biliaire

Mtabolite
ractif
Systme
de
dtoxication

La toxicit directe
Elle se caractrise par:
La possibilit de reproduction exprimentale
Une relation dose-effet significative
Une relative constance de lapparition des complications
et des types de lsions histologiques (ex. paractamol)

Absorption: la voie orale

Formulation
(comprim, glule)

Dsintgration
Veine
porte
Dissolution

FOIE

Entrocytes
Absorption
Intestin
pH basique
flore

Estomac
pH acide Vidange gastrique
Transit intestinal

Absorption: la voie orale

Effet de premier passage
100%
dose
Exemple

60%

50%

10%
40%

10%

Premier passage
intestinal

40%
Premier passage
hpatique

Biodisponibilit pour la voie orale

Exemple

60%

50%

10%

10%
40%

F = fabs x FG x FH = 0.6 x 0.83 x 0.2 = 0.1

10%

Le cycle entro-hpatique
Excrtion dans la bile de certains mdicaments (ex : rifampicine)

concerne les mdicaments polaires et les mdicaments
conjugus
Mdicament conjugu : conjugaison dun groupement chimique du
mdicament avec une molcule endogne (acide glucuronique,
sulfate, actyl)

complexe + polaire, + soluble
M

limination facilite
[] plasmatique
Intestin

Foie

Circulation gnrale
rabsorption

M
Vsicule biliaire

temps
17

limination
Clairance hpatique
Paramtre reprsentant la capacit dpuration du sang :
par un organe particulier (foie, rein, autres):
CLHEP = CLMETABOLISME + CL EXCRETION BILIAIRE

ou par lorganisme entier

CLTOTALE = CLHEP + CLREIN + CLAUTRES

limination
Excrtion biliaire
Phnomne du cycle entro-hpatique (CEH)
Mdicament ou mtabolites dans la circulation sanguine
=> Foie (canalicules biliaires) => passage dans la
vsicule biliaire => tube digestif:
Rabsorption (CEH)
limination fcale

Concerne surtout les grosses molcules et les

mtabolites conjugus
Fait intervenir des transporteurs membranaires

Le coefficient dextraction (E)

Calcul de la clairance systmique

Dbit sanguin (Q)

Ca

Cs

Cl = Q xE
E=

Ca-Cs
Ca

Clairance
Modle gnral

Centre C sortie

CL = Q E = Q
Centre




E compris entre 0 et 1 => CLmax = Q

Clairance totale: Q=dbit sanguin cardiaque


Centre=conc. aortique approxime par conc. veine jugulaire

Clairance dun organe: Q=dbit sanguin de lorgane




Centre=concentration artrielle pour reins

Centre= concentration veine porte pour le foie

Modle de clairance
ORGANE (ex : foie)
cellule

mdicament

mdic.

cellule

Cu entre

Cu sortie

cellule

Dbit de
lorgane Q

Elimination

Q
C
Csortie )
(
organe
entre
vitesse
limination
=
CL organe=
C site dlimination

C entre

= Eorgane

Clairance organes
Classification coefficients dextraction
Low (<0.3)

Intermediate (0.3-0.7) High (>0.7)

Hepatic extraction

Paroxetine
Diazepam
Ibuprofen
Sacylic acid
Warfarin

Aspirin
Codeine
Cyclosporine
Nifedipine
Ondansetrone

Alprenolol
Cocaine
Morphine
Nicotine
Verapamil

Renal extraction

Amoxicillin
Atenolol
Digoxin
Gentamicin

Acyclovir
Benzylpenicillin
Ciprofloxacin
Cimetidine

Metformin
p-aminohippuric acid
Peniciclovir

Adapt de Rowland et Tozer 2006

Insuffisance hpatique et pharmacocintique

Insuffisance hpatique et pharmacocintique

Mtabolisme

Hydrophilicit

mdicament
Enzyme(s)

Activit

Mtabolite de phase I

Enzyme(s)

Mtabolite de phase II

Toxicit

Mtabolisme
Ractions de Phase I


Phase I: Modification de la structure de la

molcule





Oxydation
Rduction
D-alkylation
Hydrolyses (estrases)

e.g. enzymes CYP450 - microsomes

D-alkylation
D-alkylation

Rduction
Rduction

MeO
MeO
R
R

O
O

N
N
O
O

Hydrolyses
Hydrolyses

O
O

OH
OH

Oxydation
Oxydation

Mtabolisme
Ractions de Phase II


Phase II: Ajout de groupements - conjugaison







Glucuronidation (UGTs)
Sulphoconjugaison
Actylation
Conjugaison glutathione
Methylation

amino acid conjugation

glycine, taurine, glutamine

COOH

ester glucuronidation

OH
ether glucuronidation

e.g. sulphotransfrases - cytosol

sulphation

NH2
acetylation

sulphation/glucuronidation

Mtabolisme
Source de variabilit interindividuelle


Mtabolisme = enzymes




Inhibition, induction, interactions mdicamenteuses ...

Influence des gnes, environnement
Variabilit inter- et intra-individuelle

% CYP 450 impliqus dans

le mtabolisme des
mdicaments
CYP2C9
10%

CYP3A
43%

CYP2A6
2%
CYP2C19
4%

CYP1A2
6%

CYP2D6
30%

Mtabolisme
Interaction mdicamenteuse
Mdicament

Mdicament
+

CYP3A4

Inducteur
CYP3A4

Mtabolite
Exposition au mdicament 
Exposition au mtabolite 

INDUCTION

CYP3A4

Substrat
(comptiteur) ou
inhibiteur CYP3A4

Mtabolite
Exposition au mdicament 
Exposition au mtabolite 

INHIBITION

Mtabolisme
Interaction mdicamenteuse
Mdicament

CYP3A4

Rnale

Mdicament

CYP2D6
CYP2C9

Mtabolite 1

Mtabolite 2

Mtabolite 3

Faible risque dinteraction mdicamenteuse

La clairance hpatique dpend du dbit sanguin hpatique (QH), de

lactivit enzymatique (CLint = clairance intrinsque) et de la fraction libre fu

Mdicaments pour lesquels E > 0,7 : la clairance hpatique ne dpend

que du dbit sanguin hpatique. Ce dernier est le facteur limitant de
llimination.
Mdicaments pour lesquels E < 0,3 : la clairance hpatique dpend de
la fraction libre et de la clairance intrinsque.

limination
Clairance hpatique

Foie

Cart.

Mtabolisme

Cvein

Excrtion biliaire

Fraction extraite = C entre - C sortie

C entre
CL = dbit x Fe
Sexprime en volume/unit de temps

Clairance intrinsque Cli

Capacit des hpatocytes liminer un mdicament
=
Activit enzymatique totale masse hpatocytaire

ClH = QH x EH = QH x

fu x Cli
QH+(fu x Cli)

Impact de latteinte hpatique selon les

caractristiques des mdicaments

Peu ou pas deffet

Effet important

Peu ou pas deffet

RIBAVIRINE

Analogue nuclosidique de la purine

Forme active: ribavirine triphosphate
Effet anti-viral:
Rplication virale: faible ( 0,3 Log)
2 5 OAS en synergie avec
l interfron
Inhibition de l IMPDH
Rduction de synthse de GTP
Mutations possibles (NS5b)

MECANISME DACTION
DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA

Ribavirine

IMP (Inosine monophosphate)

Ribavirine - MP

XMP (Acide xanthylique)

GMP, GDP, GTP

RIBAVIRINE
Mecanismes daction

HCV Dynamics
Mono vs. Combination Therapy
14
IFN TIW
IFN + RBV

12
10
8
6
4
2
0
0

24

48

Time

RIBAVIRINE
Effets indsirables
Anmie hmolytique

Arret 10 - 20 %

Tratognicit
Toux et dyspnee

Rduction de dose 7 9%

Rash et prurit

Contraception

Insomnie

Contre-indications

Anorexie

Rebetron Package
Insert

Nouvelles cibles du traitement antiviral

1. Liaison HCV (inhibition par les

anticorps anti-CD81)
2. Entre du rcepteur par endocytose
3. Fusion de lenveloppe virale et de la
membrane plasmique permettant la
libration de lARN viral
4. Translocation de lARN viral dans le
rticulum endoplasmique (inhib par
les inhibiteurs de protase)
5. Complexe de rplication : ARN viral +
facteurs de lhte (inhib par les
inhibiteurs de la polymrase NS5B)
6. Morphogense des virions
7. Maturation des virions
8. Libration des virions par scrtion
Le mcanisme daction des inhibiteurs
NS5A nest pas connu.

Ciesek S et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:69-71.

Prise en charge du VIH et du VHC : des

similitudes

VIH

VHC

Trs forte charge virale

Rsistance primaire
tendue
Rsistance acquise
tendue
Dangers des
monothrapies
squentielles
Thrapies multi-drogues

Trs forte charge virale

Rsistance primaire
tendue
Rsistance acquise
tendue
Dangers des
monothrapies
squentielles
Thrapies multi-drogues

Daprs la prsentation de C. Flexner. 12th Int Workshop on Clin Pharmacol of HIV therapy 13-15 Avril 2011,
Miami, USA.

 et des diffrences

VIH

VHC

Non gurissable
Uniformment fatal

Daprs la prsentation de C. Flexner. 12th Int Workshop on Clin Pharmacol of HIV therapy 13-15 Avril 2011,
Miami, USA.

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