Introduccin

Al ingerir alimentos, absorbemos muchos compuestos que no tienen valor nutritivo para nuestro organismo.
Algunos de los compuestos ingeridos, podran llegar a ser txicos si el organismo no los eliminase y se
acumulasen en l.

Lo mismo cabe decir de compuestos endgenos y exgenos administrados con fines teraputicos.

Fases en la transformacin de xenobiticos

Los productos se deben biotransformar para facilitar su eliminacin.
Los compuestos liposolubles son difciles de eliminar por orina, aadindo grupos solubles se facilita su
eliminacin.

 Reaccin de Fase I: reacciones en las que se introducen nuevos grupos funcionales en la molcula
aumentando su polaridad y reactividad. Oxidaciones, etc.
Reaccin de Fase II: Conjugacin con molculas endgenas de la clula. P. Ej. cido glucornico,
aumentando notablemente su solubilidad

El rgano con mayor capacidad de eliminacin es el hgado, seguido de la piel.

Enzimas que participan en las reacciones

Enzimas microsomales extrahepticos (P450, FMN monooxigenasas [un O2 lo transfieren a un compuesto y
el otro a la formacin de agua).
Enzimas hepticos microsomales (P450, FMN monooxigenasas)
Enzimas hepticos no-microsomales:
Alcohol/ aldehdo deshidrogenasa hidrolasas, reductasas (Fase I)
Acetil transferasas, sulfato transferasas, GSH transferasas, glucoronil transferasas (Fase II)
Tipos de reacciones catalizadas por el citocromo P450
Hidroxilacin aromtica
Hidroxilacin aliftica
N-Dealquilacin
O-Dealquilacin
Deaminacin
N-Oxidacin
Sulfoxidacin

El citocromo P450
Su cantidad es muy variable de unos seres humanos a otros, al igual que el resto de los citocromos.
Hemoprotena. Absorbancia a 450 nm (forma Fe++)
Una cadena de 35-45 KDa y grupo prosttico heme
Asociado a otros componentes en la membrana del retculo endoplsmico
Actividad monooxigenasa
Baja especificidad de substrato
Estequiometra de la actividad monooxigenasa del Citocromo P450
RH + NADPH + H+ + O2 R-OH + NADP+ + H2O

 Origen de los electrones en la reacciones de oxidacin catalizadas por P450

Hemoprotenas implicadas en reacciones de oxidacin

Oxigenasas
R + O2 RO2 Dioxigenasas
RH + O2 +DH2 R-OH + H2 O + D Monooxigenasas
Oxidasas
RH2 + O2 R + H2O2 (2 )
2 RH2 + O2 2 R + H2O (4 )
Peroxidasas
ROOH +2DH2 R-OH + 2 DH + H2O
Mecanismo de la catlisis por el citocromo P450

Nomenclatura del P450

 Abundancia relativa y variabilidad de los CYPs implicados en el metabolismo humanos de frmacos y

xenobiticos
CYP
1A2
1B1
2A6
2B6
2C
2D6
2E1
3A4

Abundancia (% total)
~ 13
<1
~4
<1
~18
Hasta 2.5
Hasta 7
Hasta 28

Grado de variabilidad
~40-x
~30 - 100-x
~50-x
25-100-x
>1000-x
~20-x
~20-x

Los CYPs tambin se expresan en tejido extraheptico

Enzimas de Conjugacin
Con la conjugacin favorecemos:
La disminucin de la toxicidad
La hacemos ms soluble y ms fcil de eliminar
Glucoronidacin (UDP-GT)
1-naphtol
morphine
Conjugacin con GSH (GSH-T)
GSH-T (subunidades 1 and 2)
GSH-T (subunidades 3 and 4)
GSH-T (subunidad 7)
Sulfotransferasas
Phenol ST (ST1A1)
N-hydroxy acetaminofluorene (ST1C1), estrogen sulfotransferase (ST1E2)
Hydroxyesteroid sulfotransferases (ST 20-21, ST 40-41, ST 60)
Conjugacin con GSH y formacin de derivados del cido mercaptrico
El GSH interacciona con molculas electroflicas
Para molculas excesivamente reactivas producidas por P450.
Se trata de recuperar todos los aminocidos posibles del GSH cuando este se ha usado
cido mercaptrico: se encuentra en orina y es una molcula muy txica.
Glutation S-transferasa

 -glutamiltranspeptidasa

Cisteinil glicinase:

N-acetil transferasa

Que el compuesto reciba cido glucurnico, GSH depende de su naturaleza y del metabolito fabricado por el
P450.

Variabilidad del Citocromo P450

GENOTIPO
Polimorfismos genticos
FACTORES AMBIENTALES
Edad
Sexo
Raza
Dieta, estado nutricional
Estados patolgicos
Inductores enzimticos
FENOTIPO
Variabilidad en los niveles de enzimas
Diferencias en el metabolismo
Diferencias en la farmacocintica
Un ejemplo: el polimorfismo del CYP2D6
Metabolismo de la debrisoquina
El 7% de la poblacin muestra una metabolizacin deficiente
Herencia autosomal recesiva
Afecta al metabolismo de 25 frmacos de uso comn

 Polimorfismos del P450

Causa del polimorfismo
Consecuencia
No se expresa el gen
Ausencia de metabolizacin
Defecto parcial
Descenso de la metabolizacin
Alteracin funcional
Alteracin de la especificidad
Varias copias del gen
Aumento de la metabolizacin
Factores ambientales que influencian la actividad de los CYPs
Nutricin
Tabaco
Alcohol
Frmacos
Medioambientales

1A1;1A2;2E1; 3A3; 3A4,5

1A1;1A2
2E1
1A1,1A2; 2A6; 2B6; 2C; 2D6; 3A3, 3A4,5
1A1,1A2; 2A6; 1B; 2E1; 3A3, 3A4,5

Las diferencias en el fenotipo de los enzimas metabolizantes de frmacos y sus consecuencias

Metabolizador lento: toxicidad
Normal: eficacia teraputica
Metabolizador rpido: ineficacia teraputica
Consecuencias del polimorfismo del CYP
Diferencias en la farmacocintica: biodisponibilidad, vida media
Farmacodinmicas: respuesta exagerada, ineficacia teraputica
Interacciones medicamentosas
Produccin anormal de metabolitos txicos

Interaccin frmaco-frmaco
Los niveles farmacolgicos dependen de la cantidad en sangre de dicho frmaco. A su vez, la cantidad en
sangre depende del metabolismo de degradacin
El consumo repetido de un frmaco activa la transcripcin de CYP que degradarn el frmaco y harn al sujeto
resistente.
El metabolismo de uno de los frmacos puede verse sensiblemente afectado por la presencia de otro que
comparta el mimo enzima o grupo de enzimas para su metabolizacin
La concentracin plasmtica del frmaco A puede elevarse en presencia del frmaco B causando efectos
txicos
El fenmeno de la induccin enzimtica: por qu es relevante?
Si un compuesto acta como inductor enzimtico, la expresin de ciertos enzimas de
biotransformacin aumentar tras la administracin repetida del compuesto.
Cambios en la expresin de enzimas de biotransformacin influyen la farmacocintica de
los frmacos
Un frmaco cuya farmacocintica cambia el el curso de su administracin a un paciente es
un frmaco de ms dificil manejo clnico
Induccin del P450 - Importancia
Frmacos que inducen su propio metabolismo la biotransformacin de otros frmacos en
el hombre
Grupo farmacolgico Ejemplos
Analgsicos, antipirticos y antiinflamatorio
Antibiticos
Anticonvulsivantes
Antifngicos
Antilipidmicos
Antimalricos
Diurticos
Psicotropos
Sedantes e hipnticos
Esteroides
Vitaminas

Antipirina y fenilbutazona
Rifampicina
Carbamazepina, Fenitoina
Griseofulvina
Halofenato
Quinina
Espironolactona
Clorimipramina
Barbitricos
Testosterona
Vitamina C

Toxicidad como consecuencia del metabolismo

Toxicidad heptica del paracetamol

El paracetamol (acetaminofeno) es una analgsico muy bien tolerado, y de toxicidad baja, que sin embargo
puede ser fatal tras una sobredosis
El metabolismo del paracetamol es primariamente a travs de su conjugacin con sulfato (1), pero dado que la
capacidad del organismo es limitada, si se aumenta la dosis de frmaco (1-2 g) se formarn tambin
conjugados glucurnicos (2)
Si hay una sobredosis (>6g), cabe la posibilidad de que el frmaco de oxide (3) por el CYP2E1, formndose el
intermedio reactivo N-Acetil-p-benzoquinona imina
Este intermedio, ms reactivo y txico es conjugado con GSH y posteriormente eliminado como un derivado del
cido mercaptrico
En el caso de una sobredosis mayor (>10g), y dado que la capacidad de produccin y conjugacin con GSH es
limitada, el intermedio reactivo puede reaccionar con grupos SH de protenas crticas, modificndolas
(inactivndolas) y formando aductos covalentes
Ello lleva a una necrosis del hepatocito que se manifiesta como una insuficiencia heptica fatal
La administracin de precursores de GSH (N-acetilcistena) previene la toxicidad