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METABOLISMO DOS FRMACOS

- Exposio aos Xenobiticos: so substncias estranhas ao organismo. A capacidade de metabolizar frmacos algo
natural e utiliza-se dos mesmos mecanismos enzimticos e transportadores utilizados no metabolismo dos compostos da dieta.
Os vegetais so a fonte mais comum de xenobiticos da dieta. Os frmacos so considerados xenobiticos.
- A capacidade de metabolizar xenobiticos torna o desenvolvimento de frmacos muito dispendioso e demorado devido a
fatores como variaes individuais do metabolismo; interaes medicamentosas, formao de metablicos txicos, etc.
- H um conjunto de enzimas que tem como nica funo metabolizar xenobiticos.
- De modo geral a maioria dos xenobiticos de compostos lipoflicos, que se no forem retirados do organismo, podem se
acumular e causar toxidade. Estando eles desta forma sujeitos a um ou vrios processos metablicos que constituem a oxidao
da fase 1 e a conjugao da fase 2.
- Como paradigma geral, o metabolismo atua no sentido de converter essas substncias qumicas hidrofbicas em derivados
mais hidrofilicos, que possam ser eliminados facilmente do corpo atravs da urina ou da bile.
- Muitos frmacos so hidrofbicos, uma propriedade que lhes permite atravessar as camadas lipdicas duplas e entrar nas
clulas, nas quais interagem com seus receptores-alvo. Essa propriedade de hidrofobicidade toma os frmacos difceis de
eliminar desde que na ausncia de metabolismo, poderiam acumular-se na gordura e nas camadas fosfolipdicas duplas das
membranas celulares.
- As enzimas metabolizadoras dos xenobiticos convertem os frmacos e outros xenobiticos em derivados mais hidrofilicos
e, consequentemente, podem ser facilmente eliminados por excreo nos compartimentos aquosos dos tecidos.
- O processo de metabolismo farmacolgico que resulta na eliminao tambm desempenha uma funo importante no sentido
de diminuir a atividade biolgica de um frmaco.
- Paradoxalmente essas mesmas enzimas tambm podem converter alguns compostos qumicos em metablitos txicos e
carcinognicos altamente reativos. Isso ocorre quando se forma um intermedirio instvel, que apresenta reatividade frente a
outros componentes celulares. As substncias qumicas que podem ser convertidas em derivados capazes de causar cncer so
conhecidas como carcingenos. Dependendo da estrutura do substrato qumico podem produzir metablitos eletrofilicos que
reagem com macromolculas celulares nucleoflicas, entre as quais esto o DNA, o RNA e as protenas. Isso pode causar morte
celular e toxicidade ao organismo.
- FASES DO METABOLISMO DOS FARMACOS:
- As enzimas da fase 1 (oxidao, reduo ou reaes hidralticas) possibilitam a introduo dos grupos funcionais como -OH,
-COOH, -SH, -0- ou NH2. O acrscimo dos grupos funcionais aumenta muito pouco a hidrossolubilidade do frmaco, mas pode
alterar profundamente suas propriedades biolgicas. Estas reaes geralmente resultam em inativao dos frmacos.
- Entretanto, em alguns casos, o metabolismo (geralmente por hidrlise de uma ligao ster ou amida) resulta na bioativao
do frmaco. Os frmacos inativos que so metabolizados a um composto ativo so conhecidos como pr-frmacos.
- As enzimas da fase 2 facilitam a eliminao dos frmacos e a inativao dos metablitos eletrofilicos potencialmente txicos
produzidos pela oxidao.
- Fase 1 inativao biolgica; Fase II aumenta a hidrossolubilidade;
- As reaes de oxidao da fase 1 so realizadas pelas enzimas do CYP, pelas monoxigenases que contm flavina (FMO) e pelo
epxido hidroxilases (EH).
- As enzimas da fase 2 incluem vrias superfamlias de enzimas conjugadoras. Entre as mais importantes esto as glutationa-Stransferases (GST), UDP-glicuronotransferases (UGT), sulfotransferases (SULT), N-acetiltransferases (NAT) e
metiltransferases {MT). Em geral, essas reaes de conjugao dependem de que o substrato tenha tomos de oxignio (grupos
hidroxila ou epxido), nitrognio e enxofre, que funcionam como locais aceptores para uma molcula hidroflica.

- Locais de metabolismo dos frmacos: as enzimas metabolizadoras so encontradas em todos os tecidos do compor,
embora os nveis mais concentrados esto no fgado, intestino delgado e grosso. Sendo o fgado o principal local. O intestino
delgado desempenha papel crucial no metabolismo dos frmacos responsvel pelo processamento metablico inicial de muitos
frmacos administrados por via oral.
- A mucosa nasal e pulmes desempenham funes importantes no metabolismo xenobiticos vindos pelo ar.
- As enzimas metabolizadoras so encontradas nas membranas intracelulares e citosol. Da fase 1 como CYP, FMO e EH na
membrana citosolica do RE e algumas enzimas de conjugao da fase 2 (prpt as UGT) esto presentes no lmnen do RE.

- Reaes da fase I:
- Superfamlia do citocromo P-450: enzimas nas quais todas possuem uma molcula de heme ligada no
covalentemente cadeia polipeptdica. O heme contm um tomo de ferro em estrutura de carboidrato, cuja funo ligar o O2
aos locais ativos do CYP como parte do ciclo cataltico destas enzimas.
- As enzimas do CYP usam o O2 e o H+ derivado do NADPH para realizar a oxidao dos substratos.
- O H+ fornecido pela enzima NADHP-citocromo P450 oxidorredutase.
- O metabolismo de um substrato pelo CYP consome uma molcula de oxignio molecular e produz um substrato oxidado e
uma molcula de gua como subprodutos. Entretanto, com a maioria das enzimas do CYP, dependendo do tipo de substrato, a
reao "desproporcional", consumindo mais O 2 do que o substrato metabolizado e formando o oxignio ativado ou O2-.
- Em geral, o O2- convertido em gua pela enzima dismutase do superxido. Os nveis altos de O2-, uma espcie reativa de
oxignio, podem aumentar o estresse oxidativo e que est associado s doenas como a cirrose heptica.
- Entre as diversas reaes efetuadas pelas enzimas do CYP dos mamferos esto a N-desalquilao, a O-desalquilao, a
hidroxilao aromtica, a N-oxidao, a S-oxidao, a desaminao e a desalogenao.
- Existem mais de 50 enzimas do CYP especficas identificadas nos seres humanos. Como superfamlia de enzimas, as enzimas
do CYP esto envolvidas no metabolismo dos componentes dietticas e substncias qumicas xenobiticas, assim como na
sntese dos compostos endgenos. Os CYPs tambm participam da produo dos cidos biliares a partir do colesterol.
- As enzimas do CYP so promiscuas tm capacidade de metabolizar diversas substncias qumicas. Isso atribudo s suas
mltiplas formas e capacidade de uma nica enzima do CYP metabolizar muitos compostos estruturalmente diferentes. Um
nico composto tbm pode ser metabolizado por diversas enzimas do CYP, embora a taxas diferentes. Alm disso, as enzimas do
CYP podem metabolizar o mesmo composto em diferentes posies da molcula. Isso s custas de um processo mais lento.
- Essa caracterstica incomum de superposio ampla das especificidades pelos substratos das enzimas do CYP um dos fatores
responsveis pelo predomnio das interaes entre os frmacos. Quando dois frmacos administrados simultaneamente so
metabolizados pela mesma enzima do CYP, eles competem pela ligao ao local ativo da enzima. Isso pode levar inibio do
metabolismo de um ou dos dois frmacos, resultando em nveis plasmticos altos.
- Denominao das CYP: h 57 genes potencialmente funcionais e 58 pseudogenes nos seres humanos para codificao de
CYP. As enzimas do CYP so denominadas pela raiz CYP seguida de um nmero para designar a famlia, uma letra para
descrever a subfamlia e outro nmero para assinalar o tipo de CYP.
- A expresso das diferentes enzimas do CYP pode diferir bastante, em consequncia de exposies ambientais e hbitos
alimentares aos indutores, devido s variaes interindividuais resultantes das diferenas polimrficas hereditrias na estrutura
dos genes; assim, os padres de expresso especficos de cada tecido afetam o metabolismo e a depurao globais dos frmacos.
- CYPs e interaes entre os frmacos: na maioria dos casos, isso ocorre quando dois frmacos so
administrados simultaneamente e metabolizados pela mesma enzima. Alguns frmacos tambm podem inibir as enzimas do
CYP, independentemente de serem substratos para determinada enzima. Para a maioria dos frmacos, as informaes
encontradas nas bulas dos produtos relacionam as enzimas do CYP que metabolizam os frmacos e determinam as interaes
farmacolgicas potenciais. Alguns frmacos so indutores das enzimas do CYP, que podem induzir no apenas
seu prprio metabolismo, como tambm o metabolismo de outros frmacos administrados simultaneamente.
- O metabolismo dos frmacos tambm pode ser influenciado pela dieta. Os inibidores e os indutores das enzimas do CYP so
encontrados comumente nos alimentos e, em alguns casos, podem influenciar a toxicidade e a eficcia de um frmaco.
- Monoxigenases que contem Flavina (FMOS): superfamlia de enzimas da fase 1, esto altamente expressas no fgado
e ligadas ao retculo endoplasmtico, local que favorece a interao e o metabolismo dos substratos farmacolgicos
hidrofbicos. Existem 6 famlias, a FM03 a mais abundante no fgado, sendo capaz de metabolizar a nicotina, antagonistas dos
receptores H2 (cimetidina e ranitidina), os antipsicticos (clozapina) e os antiemticos (itoprida). A deficincia gentica desta
enzima causa a sndrome do odor de peixe que decorrente da incapacidade de metabolizar N-oxido de trimetilamina (TMAO).
FMOs parecem contribuir pouco para o metabolismo dos frmacos e quase sempre produzem metablitos benignos.
- Enzimas hidrolticas: epxido hidrolase solvel (sEH) - no citosol - e o epxido hidrolase microssmica (mEH) na
membrana do RE - so responsveis pela hidrlise dos epxidos produzidos pelas enzimas do CYP. Epxidos so compostos
eletroflicos altamente reativos, que podem ligar-se aos nucleoflicos celulares encontrados nas protenas, RNA e DNA,
acarretando toxicidade e transformao celulares.
- O antiepilptico carbamazepina um pr-frmaco, que convertido ao seu derivado ativo pela enzima do CYP. Esse
metablito hidrolisado de forma eficaz pela mEH o inativando.
- Carboxilesterases - superfamlia que catalisam a hidrlise das substncias que contenham ster e amida. Essas enzimas so
encontradas no RE e no citosol; esto envolvidas na detoxificao ou ativao metablica de vrios frmacos, txicos
ambientais e carcingenos. As carboxilesterases tbm catalisam a ativao dos pr-frmacos em seus respectivos cidos livres.
- Enzimas de Conjugao reaes da fase II: realizam reaes sintticas que normalmente bloqueiam a funo
biolgica do composto.
- As reaes de glicuronidao e sulfatao geram metablitos significativamente hidrofbicos e facilitam a acumulao dos
metablitos nos compartimentos aquosos das clulas e do corpo.
- Uma caracterstica das reaes da fase 2 a dependncia que as reaes catalticas mostram por cofatores (co-substratos) como
UDP-cido glicurnico (UDP-GA) e 3'-fosfoadenosina-5'-fosfossulfato (PAPS) que reagem grupos funcionais disponveis nos
substratos. Os grupos funcionais reativos so gerados frequentemente pelas enzimas do CYP da fase 1.
- Todas as reaes da fase 2 ocorrem no citosol, exceo da glicuronidao - acontece na superfcie intraluminar do retculo
endoplasmtico. As taxas catalticas das reaes da fase 2 so significativamente maiores que as taxas das enzimas do CYP.
- Glicuronidao: uma das mais importantes da fase II para o metabolismo de frmacos a reao catalisada pelas
UDP-glicuroniltransferases (UGT). Essas enzimas catalisam a transferncia do cido glicurnico do cofator UDP-cido

glicurnico para um substrato para formar cidos -D-glicopiranosidurnicos (glicurondeos), que so metablitos sensveis
clivagem pela -glicuronidase.
- A formao dos glicurondeos pode ocorrer a partir dos grupos hidroxila alcolica e fenlica, carboxila, sulfurila e carbonila,
assim como pelas ligaes s aminas primrias, secundrias e tercirias.
- A diversidade estrutural de muitos tipos diferentes de frmacos e xenobiticos processados por glicuronidao assegura que a
maioria dos agentes teraputicos clinicamente eficazes seja excretada em forma de glicurondeos.
- A variabilidade da especificidade por substrato para cada protena UGT1A resulta da divergncia significativa na sequncia
codificada pelas regies do xon 1. A expresso da UGT1A1 assume um papel importante para o metabolismo dos frmacos,
porque a glicuronidao da bilirrubina pela UGTIA1 a etapa da taxa limite que assegura a depurao eficaz da bilirrubina; essa
taxa pode ser afetada por variaes genticas e substratos competitivos (frmacos). A incapacidade de metabolizar eficazmente
a bilirrubina por glicuronidao aumenta seus nveis sricos e causa um sinal clnico conhecido como ictercia.
- A maioria dos frmacos metabolizados pela UGT1A1 faa competio com a bilirrubina pela glicuronidao.
- As UGTs esto expressas em um padro tecidual especfico e geralmente indutvel na maioria dos tecidos humanos, com
concentrao mais alta das enzimas TGI e no fgado. Com base em suas propriedades fsico-qumicas, os glicurondeos so
excretados pelos rins na urina, ou por meio de processos de transporte ativo da superfcie apical dos hepatcitos para dentro dos
duetos biliares, de onde so transportados para o duodeno para excreo junto com os componentes da bile. A maioria dos
cidos biliares que so conjugados e reabsorvidos no intestino volta ao fgado pela "recirculao ntero-heptica"; muitos dos
frmacos podem entrar novamente na circulao por esse mesmo processo. Os cidos -D-glicopiranossidurnicos so
substratos para a atividade das -glicuronidases encontradas nas cepas residentes de bactrias comuns no TGI baixo, liberando
o frmaco livre no lmen intestinal. Como a gua reabsorvida no intestino grosso, o frmaco livre pode ento ser transportado
por difuso passiva ou por transportadores apicais de volta s clulas epiteliais intestinais, de onde pode voltar novamente
circulao.
- Sulfatao: sulfotransferases (SULT) so citoslicas e conjugam o sulfato derivado do 3'-fosfoadenosina-5'fosfossulfato (PAPS) para os grupos hidroxila e, menos comumente, aos grupos amina dos compostos aromticos e alifticos. As
SULTs metabolizam grande variedade de substratos endgenos e exgenos. As SULTs desempenham papel importante na
homeostasia humana normal. Demonstra ampla diversidade em sua capacidade de catalisar a sulfatao de grande variedade de
xenobiticos estruturalmente heterogneos com grande afinidade.
- O metabolismo dos frmacos por sulfatao geralmente resulta em metablitos quimicamente reativos, nos quais o sulfato est
privado de eltrons e pode ser clivado heteroliticamente, acarretando a gerao de um ction eletroflico. O conhecimento da
estrutura, atividades, regulao e polimorfismos da superfamlia SULT facilitar o entendimento das correlaes entre sulfatao
e suscetibilidade ao cncer, reproduo e desenvolvimento. A sulfatao um dos principais sistemas de metabolizao durante
o desenvolvimento humano e os nveis de muitas enzimas so mais altos no feto que no adulto.
- Conjugao com a Glutationa: glutationa-S-transferases (GST) catalisam a transferncia da glutationa aos eletrfilos
reativos, funo que serve para proteger as macromolculas celulares da interao com eletrfilos que contenham heterotomos
eletrofilicos (-O, -N e -S) e, por sua vez, proteger o ambiente celular contra danos. O cossubstrato dessa reao o tripeptdeo
glutationa, que sintetizado a partir do cido -glutmico, da cistena e da glicina. Estudos mostraram que as GST ocupam at
10% da concentrao proteica celular total, uma propriedade que assegura a conjugao eficaz da glutationa com os eletrfilos
reativos.
- Embora aparentemente haja uma capacidade excessiva da enzima e equivalentes redutores, sempre existe a possibilidade de
que alguns intermedirios reativos escapem detoxificao e liguem-se aos componentes celulares e causem efeitos txicos.
- Estudos mostram que as GST so polimrficas, que podem afetar as eficcias e a gravidade dos efeitos adversos dos frmacos.
- N-acetilao: N-acetiltransferases (NATs) citoslicas so responsveis pelo metabolismo dos compostos que contm
uma amina aromtica ou um grupo hidrazina. O acrscimo do grupo acetila proveniente do cofator acetilcoenzima A
geralmente resulta em um metablito que menos hidrossolvel, porque a amina potencialmente ionizvel neutralizada pelo
acrscimo covalente do grupo acetila. As NATs esto entre as mais polimrficas de todas as enzimas humanas metabolizadoras.
- Estudos farmacogenticos levaram classificao de acetiladores "rpidos" e "lentos", no qual o fentipo "lento" estava
predisposto toxicidade. Polimorfismos que correspondiam ao fentipo do acetilador "lento". No acetilador lento, a resposta
adversa ao frmaco assemelha-se a uma overdose; deste modo, recomenda-se a reduo da dose ou o aumento do intervalo
entre as doses.
- Metilao: frmacos e xenobiticos podem sofrer O, N e S-metilao. Os seres humanos expressam trs Nmetiltransferases: uma catecol-O-metiltransferase (COMT), fenol-O-metiltransferase (POMT), tiopurina-S-metiltransferase
(TPMT) e uma tiolmetiltransferase (TMT). - Embora o tema comum s MT seja a formao de um produto metilado, a
especificidade pelo substrato grande e diferencia as enzimas especficas.
- A nicotinamida-N-metiltransferase (NNMT) metilaa serotonina e o triptofano, e compostos que contm piridina, como a
nicotinamida e a nicotina. A feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT) responsvel pela metilao da norepinefrina,
formando epinefrina; a histamina-N-metiltransferase (HNMT) metaboliza os frmacos que contm um anel imidazol, como o
que est presente na histamina. A COMT metila os grupos hidroxilas cclicos dos neurotransmissores que contm catecol, entre
elas a dopamina e a norepinefrina, alm dos frmacos como a metildopa e drogas ilcitas como o ecstasy.

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