Orientaes de Acesso a Teraputicas Experimentais para doena por vrus bola

(REVISO 2014-10-30)
Documento elaborado por:
- Lus Meirinhos Soares
- Marta Marcelino
- Dinah Duarte
- Margarida Oliveira

Sumrio Executivo

O tratamento recomendado pela DGS de suporte (5), dependendo do quadro clnico do doente, no existindo
atualmente medicamentos autorizados para a indicao doena por vrus bola.

Existem potenciais teraputicas, sem experincia em seres humanos que permita determinar a sua eficcia
e a sua toxicidade, e com disponibilidade extremamente limitada a nvel mundial.

Experimentalmente tem sido ainda utilizado o sangue total ou plasma de convalescente, para transfuso.

Este documento pretende estabelecer as normas que devem ser seguidas para acesso s potenciais
teraputicas experimentais.

Medicamentos potencialmente utilizveis na doena por vrus bola e vacinas

1 Iniciativas a nvel Europeu

A 23 de setembro de 2014, foi solicitado pelo Diretor executivo da Agncia Europeia do Medicamento (EMA) ao Comit
dos Medicamentos de Uso Humano (CHMP) opinio cientfica (2) sobre a qualidade, segurana e eficcia dos atuais
tratamentos experimentais e medicamentos em desenvolvimento para o surto de bola (excluindo vacinas). O CHMP
dever se pronunciar em Novembro de 2014 tendo por base a documentao fornecida pelas empresas que
desenvolveram estes medicamentos.
Empresas e tratamentos identificados que submeteram a informao disponvel a EMA:

Biocryst (EUA) => Desenvolvimento de BCX 4430

Fab'entech (FR) => Desenvolvimento de Hyperimmune horse sera

MAPP Biologicals (EUA) => Desenvolvimento de ZMAPP

Sarepta (EUA) => Desenvolvimento de Sarepta AVI-7537

Toyama Chemicals, Fujifilm Group, (Japo) + MediVector Inc (EUA) => Desenvolvimento conjunto de
Favipiravir

Tekmira (Canada) => Desenvolvimento de TKM-Ebola

Chimerix (EUA) => Desenvolvimento de brincidofovir

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A 21 de outubro de 2014, a EMA publicou nota informativa para encorajar potenciais submisses de designao rf
para medicamentos em desenvolvimento para o bola, como forma de criar incentivos para estimular o
desenvolvimento de tratamentos (6).
A 22 de outubro de 2014, a EMA publicou nota imprensa para informar que colocou em prtica um sistema para
garantir os melhores pareceres cientficos possveis para as empresas que esto atualmente a desenvolver possveis
vacinas e / ou tratamentos para combater a doena por vrus bola, estando assim pronta para iniciar a avaliao
destes tratamentos (8).
2 Iniciativas a nvel Mundial
As terapias e vacinas disponveis encontram-se em fases iniciais de investigao no tendo sido avaliadas a
segurana e eficcia em humanos para o tratamento e preveno da doena por vrus bola

(1).

No existe ainda

evidncia robusta baseada em ensaios clnicos, existindo a possibilidade de reaes adversas que comprometam a
segurana da utilizao em humanos. No entanto, data, e tendo em conta a evoluo do surto por vrus bola, a
OMS considera que os possveis benefcios superem os riscos para o individuo e comunidades afetadas (3). No entanto,
as quantidades disponveis dos medicamentos potencialmente utilizveis na doena por vrus bola so
extremamente limitadas.
No documento publicado pela OMS, Potential Ebola therapies and vacines

(1),

de 3 de setembro de 2014, so

identificados os medicamentos e vacinas em desenvolvimento bem como a disponibilidade dos mesmos data:

Medicamentos
potencialmente
utilizveis na
doena por
vrus bola

Empresa

Mecanismo de
Ao

ZMAPP
Adm Via
Intravenosa

Mapp
Biopharmaceutical
Inc (EUA)

Combinao de 3
Anticorpos
monoclonais

Favipiravir,
Comprimidos
(Adm Via Oral)

Toyama Chemical/
Fujifilm Group,
(Japo) /
MediVector Inc
(EUA)

Imunomodelador
e antiviral

Tekmira (Canada)

Inibidor de RNA

TKM-Ebola

Revisto a 2014-10-30

Disponibilidade
Fase de desenvolvimento
29.10.2014

No foram realizados estudos de

segurana em humanos. Foi apenas
administrado a um pequeno n de
doentes com vrus bola e no foram
reportados problemas de segurana,
no entanto a eficcia clnica continua
por comprovar.
Elevado efeito teraputico em animais
(primatas).
No foram realizados estudos em
humanos para tratamento de doena
causada por vrus bola.
Demonstrou eficcia contra o vrus
bola em estudos realizados em
ratinhos.
Esto a decorrer estudos em animais
utilizando diferentes regimes
posolgicos. Este medicamento
encontra-se aprovado no Japo para o
tratamento da Influenza.
Demonstrou eficcia em porquinhos-da
ndia e macacos. Foi feito um estudo

No disponvel

Possvel solicitar
a empresa*
(Fonte:
informao da
empresa ao
INFARMED)

No disponvel

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Adm Via
Intravenosa

BCX4430
Adm Via
Intramuscular

Biocryst
Pharmaceuticals,
Inc. (EUA)

Imunomodelador
e antiviral; inibidor
da polimerase do
RNA-dependente
(RdRp)

Hyperimmune
horse sera
Adm Via
Intravenosa ou
Intramuscular

Fab'entech (FR)

Imunoglobulina

Sarepta AVI7537
Adm Via
Intravenosa

Sarepta (EUA)

Inibidor de RNA

Interferes

Vrias empresas

Imunomodelador

de dose nica em doentes saudveis

que desenvolveram efeitos adversos
(cefaleias, tonturas, aperto no peito,
taquicardia), com doses elevadas. No
entanto, doses mais baixas (doses
projetadas para a utilizao no
tratamento da doena provocada pelo
vrus bola) o medicamento foi melhor
tolerado.
No esto disponveis estudos ou
dados de segurana em humanos, no
entanto est planeado a realizao
destes estudos. Foram efetuados
estudos em animais que demonstraram
benefcio em ratinhos e porquinhos-dandia. Esto a decorrer estudos em
animais (primatas).
Os anticorpos que podem neutralizar
as diferentes estirpes do vrus bola
mostraram uma ao protetora em
macacos quando o tratamento comea
48 horas aps exposio ao vrus.
Demonstrou eficcia em animais
(primatas), experincia alargada com
outras globulinas hiperimunes. Na
generalidade demonstrou ser seguro.
Em estudo com macacos, foi
observada uma taxa de sobrevivncia
de 60-80% administrada data da
infeo.
A tolerncia em humanos foi
demonstrada em estudos numa fase
inicial.

Estes medicamentos induzem um

estado antiviral em clulas expostas e
regulam o sistema imunitrio. No
entanto, num estudo realizado com
macacos, foi observado um aumento
do tempo de vida sem aumento da taxa
de sobrevivncia.
Deve ser administrado por clnicos
experientes.

No disponvel

No disponvel
(Fonte:
informao da
empresa ao
INFARMED)

No disponvel

Existem vrios
medicamentos
autorizados
contendo
interfero.
Existem vrios
tipos de
interfero; Deve
ser efetuada uma
anlise cuidada e
ponderada sobre
qual o interfero a
ser administrado,
quando e em que
regime
posolgico.

A 06.10.2014, a FDA autorizou a investigao urgente, NID, Investigational New Drug, do medicamento brincidofovir.
A documentao foi apresentada ao CHMP para opinio cientfica por parte da Europa.

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Medicamento
potencialmente
utilizvel na
doena por
vrus bola

Brincidofovir

Empresa

Chimerix

Mecanismo de
Ao

Antiviral, anlogo
nucleosido

Disponibilidade
Fase de desenvolvimento
27.10.2014

Atualmente em programa de Fase 3

para citomegalovrus e adenovrus.
Encontra-se em desenvolvimento para
potencial utilizao para a doena por
vrus bola.
A FDA autorizou a sua investigao
urgente a 06.10.2014 nesta indicao.

Possvel solicitar
a empresa*
(Fonte:
informao da
empresa ao
INFARMED)

*aps caso confirmado e mediante disponibilidade do produto data de solicitao

3 Vacinas
Ainda de acordo com a OMS (1), encontram-se em desenvolvimento duas vacinas (vacina de adenovrus sertipo 3 de
chimpanz, ChAd3, e vacina do vrus da estomatite vesicular, rVSV). Estas vacinas encontram-se em fase I do
desenvolvimento. Existem dados limitados sobre a eficcia e seguranas das vacinas em seres humanos. data,
estas vacinas no se encontram disponveis fora do contexto de ensaio clnico.

Atuao do INFARMED, I.P.

1 Contacto com Autoridade Nacional do Medicamento de Espanha (AEMPS)

A Autoridade Nacional de Espanha informou o INFARMED,I.P., a 13 de outubro de 2014, sobre as opes teraputicas
utilizadas no tratamento de casos confirmados de doena por vrus bola:
No primeiro caso confirmado de doena por vrus bola, foi autorizada a utilizao e importao de trs doses do
medicamento potencialmente utilizvel na doena por vrus bola, ZMapp, somente tendo sido administrada uma
dose, em virtude do falecimento do doente. As duas doses remanescentes foram devolvidas empresa.
Na doente mais recente com infeo nosocomial foi utilizado o sangue ou plasma recolhido de freiras espanholas
convalescentes que contraram a doena em Africa e sobreviveram.
Foi utilizado ainda nesta doente o Favipiravir, que segundo a Agncia Espanhola do Medicamento (AEMPS), se
encontra autorizado no Japo para a gripe.
A AEMPS continua a tentar obter informao sobre disponibilidade de outros medicamentos potencialmente utilizveis
na doena por vrus bola.
2 Contacto com Empresas
O INFARMED, I.P. desde 13 de outubro de 2014, tem desenvolvido contatos com as empresas responsveis pelo
desenvolvimento dos medicamentos potencialmente utilizveis na doena por vrus bola.

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Foram identificados contactos permanentes para todas as empresas, incluindo aquelas em que o produto no se
encontra atualmente disponvel.
Atualmente o tratamento recomendado pela DGS o de suporte (5), dependendo do quadro clnico do doente. Em
alguns casos recentes tm sido tambm utilizadas teraputicas experimentais. Neste contexto, o INFARMED em
articulao com os Hospitais de Referncia para o bola e com a DGS discutiu as opes teraputicas disponveis, o
procedimento de acesso aos medicamentos e definio do papel dos diferentes interlocutores

Atuao do IPST. IP. (9),

A utilizao de plasma de doentes curados de doena por vrus bola (dadores convalescentes), como fonte de
anticorpos neutralizantes em doentes infetados agudos, uma teraputica recentemente utilizada, tendo a
Organizao Mundial de Sade elaborado um guia sobre este tipo de ddivas dirigidas ao tratamento emprico dos
doentes infetados por bola.
1. A respeito da utilizao de plasma convalescente para transfuso, o IPST I.P. emitiu a Circular Informativa
N. 006/CI-IPST, IP/14, de 28.10.2014

(9),

e elaborou a Orientao/Recomendao Obteno,

armazenamento e distribuio de Plasma convalescente de Vrus bola para utilizao em transfuso,

2. O IPST,IP acionar os seus contactos internacionais com os parceiros europeus que tenham este produto
disponvel. Foram desde j tomadas iniciativas junto da DGSANCO no sentido de obter esclarecimentos
sobre a disponibilidade deste produto a nvel europeu, pretendendo-se a criao de um registo de plasma
de dadores convalescentes (9),.

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Normas de acesso a teraputicas potencialmente utilizveis na doena por vrus bola

Aps confirmao de caso de doena por vrus bola, caso a equipa clnica entenda ser clinicamente justificado o
Hospital de Referncia poder solicitar o acesso a diferentes opes teraputicas: plasma convalescente para
transfuso, ou medicamentos potencialmente utilizveis nesta doena.
Medicamentos:
1.

Hospital de Referncia, atravs do endereo de correio eletrnico ebola@infarmed.pt, submete um pedido

de Autorizao de Utilizao Especial (AUE) ao INFARMED para o medicamento considerado, dando
conhecimento do pedido DGS ( dspdps@dgs.pt)

2. . O pedido de AUE deve incluir os seguintes elementos:

Formulrio do pedido de AUE,

Consentimento informado,

Parecer da Comisso de tica,

Situao clnica do doente (preferencialmente redigida em lngua inglesa),

Contacto permanente do responsvel clnico.

Contacto permanente do responsvel dos servios farmacuticos.

3. O Hospital de Referncia dever reportar ao INFARMED I.P. qualquer suspeita de reao adversa ao
medicamento assim como a dose, posologia, durao do tratamento e resultados clnicos relevantes at 48
horas aps a resoluo do caso.
4. O INFARMED I.P. atuar de acordo com o procedimento interno estabelecido.
5. A administrao de medicamentos potencialmente utilizados na doena por vrus bola da
responsabilidade do prescritor.
Plasma Convalescente para Transfuso
1. O Hospital de Referncia, atravs do endereo de correio eletrnico ebola@ipst.min-saude.pt ou telefone
210063063/4, contacta o IPST I.P., para aceder ao plasma convalescente para transfuso, dando
conhecimento deste pedido DGS (dspdps@dgs.pt). Este pedido deve ser acompanhado pelo
consentimento informado do doente e parecer da Comisso de tica
2.

O Hospital de referncia dever reportar ao Sistema Portugus de Hemovigilncia, na parte privada do site
www.hemovigilancia.net, qualquer suspeita de reao adversa ao produto com a maior brevidade possvel.

3. O IPST I:P. atuar de acordo com o procedimento interno estabelecido.

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O INFARMED, I.P., ir atualizando este documento medida que surjam novas informaes sobre potenciais
teraputicas e vacinas para utilizao em doena por vrus bola.

Documentos relevantes consultados:

1- BACKGROUND DOCUMENT POTENTIAL EBOLA THERAPIES AND VACCINES. OMS, 3 de setembro de 2014,
disponvel em: http://www.who.int/mediacentre/events/meetings/2014/ebola-interventions/en/
2 - Ebola outbreak: EMA to review experimental medicines to support treatment decisions, 26 setembro
de 2014, disponvel em:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/09/news_detail_0021
76.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
3 - Ethical considerations for use of unregistered interventions for Ebola viral disease. Report of an advisory panel to
WHO, WHO/HIS/KER/GHE/14.1, disponvel em:

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/130997/1/WHO_HIS_KER_GHE_14.1_eng.pdf?ua=1&ua=1
4 - Use of Convalescent Whole Blood or Plasma Collected from Patients Recovered from Ebola Virus Disease for
Transfusion, as an Empirical Treatment during Outbreaks, 1 de setembro de 2014, disponvel em:
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/135591/1/WHO_HIS_SDS_2014.8_eng.pdf?ua=1
5 - Orientao 012/2014 de 8 agosto - Doena por vrus Ebola. Procedimentos a adotar pelos Servios de
Sade, disponvel em: http://www.dgs.pt/directrizes-da-dgs/orientacoes-e-circulares-

informativas/orientacao-n-0122014-de-08082014-pdf.aspx
6 Nota informativa EMA Speeding up development of Ebola treatments and vaccines, disponvel em:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/10/news_detail_0021
90.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
7 - Mupapa K, et al. Treatment of Ebola hemorrhagic fever with blood transfusions from convalescent patients.
International Scientific and Technical Committee. J Infect Dis 179 Suppl 1:S18-23, 1999.
8 - Nota informativa EMA ready to start assessment of Ebola vaccines and treatments as soon as data are made
available, disponvel em:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/10/news_detail_0021
92.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

9 - Circular Informativa N. 006/CI-IPST, IP/14, de 28.10.2014

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