Toxicologa ambiental y salud pblica

Licenciatura en ciencias ambientales

Curso 2010-2011

ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y ELIMINACIN

DE LOS TXICOS EN EL ORGANISMO
BIOTRANSFORMACIN DE LOS TXICOS: EL
SISTEMA DEL CITOCROMO P450

Dr. Ana Ruiz Nuo

Dpto. Farmacologa Clnica
Hospital Universitario de la Princesa
Universidad Autnoma de Madrid

Clasificacin general de los txicos

1) Naturaleza , estr. qumica y estado fsico

2) Usos y aplicaciones u objeto de su estudio:
Medicamentos
Productos industriales
Productos domsticos
Productos uso agrcola
Contaminantes
Etc.
3) Accin fisiopatolgica segn:
Lugar de accin (local, sistmica)
Efectos
4) Mecanismos de accin celular y subcelular
(toxicologa molecular)
5) Mtodos para su anlisis y determinacin

Toxicocintica
El trnsito de un producto por el organismo capaz de originar intoxicaciones
sistmicas incluye la concatenacin de una serie de procesos: absorcin,
distribucin, fijacin y excrecin a lo largo de todos los cuales la molcula txica
experimenta numerosas transformaciones bioqumicas. En modo muy simplista es
lo que el organismo hace sobre el txico en contraposicin a lo que el txico hace
en el organismo (txicodinamia).

1.- ABSORCION
Oral, inhalacin, piel, otras
2.- DISTRIBUCION
3.- BIOTRANSFORMACION
(Metabolismo)
4.- ELIMINACION
1

3y4

Procesos toxicocinticos - Definiciones

1.- Liberacin del principio activo de la formulacin farmaceutica

2.- Absorcin: movimiento de un txico desde el sitio de
administracin hasta la circulacin sangunea
3.- Distribucin: proceso por el que un txico difunde o es
transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y
clulas corporales
4.- Metabolismo: conversin qumica o transformacin de txicos o
sustancias endgenas en compuestos ms fciles de eliminar
5.- Eliminacin: excrecin de un compuesto, metabolito o txico, del
cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

Toxicocintica

Absorcin: Definicin.

Movimiento de un txico desde el sitio de administracin hasta

la circulacin sangunea.

Importante

La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de

frmacos ocurre siempre atravesando membranas
celulares.
Los frmacos generalmente pasan a travs de las clulas en
lugar de entre las clulas, de tal manera que la membrana
celular es la barrera

Membrana plasmtica

Absorcin: Paso de frmacos a travs de

membranas.

Difusin
Pasiva no ionica

Mediada por
transportadores
active

passive

ATP
ADP-Pi

Poros
endocitosis
acuosos

Paso de frmacos a travs de membranas:

Transporte mediado por un transportador
Transporte mediado por un transportador:
Transporte pasivo: a favor de gradiente, sin gasto
energtico
transporte activo: gasto de energa (selectivo, competitivo,
saturable)
Transportador neutro de aminocidos (LNAA)
levodopa, baclofen, alfametildopa...
Transportador de oligopeptidos (Pept-1)
captopril, otros IECAs y amino betalctamicos
Transportador de cidos monocarboxlicos
pravastatina, cido aminosaliclico

Paso de frmacos a travs de membranas:

Difusin pasiva no-inica
Factores determinantes
tamao (peso molecular)
rea de absorcin
liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de particin
lpido/agua
ionizacin (capacidad de paso) : ecuacin de HendersonHasselbalch
concepto de pH y pKa.
Concepto de atrapamiento inico

Absorcin: Ionizacin

La mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y

de carcter cido o bsico dbil.
Los frmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada.
Tanto mas cuanto se disuelvan en pH opuesto
Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas
hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.)
As que

ionizada = polar = soluble en agua

no-ionizada = menos polar = ms liposoluble

La fraccin no ionizada depende de su pKa, y del pH del medio de

disolucin

Paso de frmacos a travs de

membranas:Difusin pasiva no-inica
Ecuacin de Henderson y Hasselbalch
Frmaco No ionizado
AH
pKa = pH + log --------------------------ACIDOS pKa = pH + log -------------Frmaco ionizado
AFrmaco ionizado
BH+
pKa = pH + log ---------------------------------BASES pKa = pH + log ---------------Frmaco no ionizado
B
Ka
Ka
AH
A - + H+
BH +
B + H+

c. ionizado
c. no ionizado

Atrapamiento inico

Ac dbil
a pH gstrico difundir
a pH de la orina no

Bs. no ionizado
Bs dbil
a pH gstrico no difundir
a pH de la orina si
Atrapamiento inico
Bs. ionizado

Absorcin desde el estmago en 1 hora (%dosis)

50

580

40

52
30

20

10
Siendo iguales el PM y pKa
las diferencias en la
absorcin se deben a la
liposolubilidad

0
barbital
(pKa 7.8)

secobarbital
(pKa 7.9)

tiopental
(pKa 7.6)

Paso de frmacos a travs de membranas:

Filtracin
Paso por los poros de las membranas

Por gradiente de concentracin

Limitante: tamao poro
No consumo energtico
Distintos tejidos biolgicos: poros de muy distinto tamao

Paso de frmacos a travs de membranas:

otras 2 formas de absorcin

Fagocitosis: una clula (fagocito) engloba a una partcula slida

Pinocitosis: por invaginacin de la membrana se introduce una
gota de lquido externo

Absorcin:
La absorcin comprende:
-Liberacin de su forma farmacutica
-Su disolucin
-La entrada de los frmacos al organismo desde su lugar de
administracin
-Mecanismos de transporte y eliminacin presistmica
-Caractersticas de cada va de administracin
-Velocidad y cantidad del frmaco que accede a circulacin sistmica
-Factores que puedan alterarla
Depende de las siguientes caractersticas:
-Fisicoqumicas del frmaco
-De la preparacin farmacutica
-Del lugar de absorcin

Absorcin: Biodisponibilidad
Indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un
xenobitico que accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est
disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.

Intensidad y duracin de sus efectos

(A, b y c = AUC)

Influencia de la v. adm

Distribucin
Proceso por el que un xenobitico difunde o es transportado desde el
espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales.
Factores determinantes:
-Transporte en la sangre y unin a protenas
- Distribucin en los tejidos:
-Distribucin regional
-En reas especiales: SNC, ojo, circulacin fetal, saliva,
lgrimas, leche o lquido prosttico

Distribucin de frmacos: Unin a protenas

cmo circulan los frmacos en el plasma?
?
Propiedades de la unin
Ley de accin de masas (depende
[fco] libre, constante de asociacin,
n sitios de fijacin libres, [protena])
Reversibilidad, uniones inicas
dbiles
Frmacos cidos y bsicos.
Saturacin
Consecuencias
Fraccin libre y actividad
farmacolgica.
Interacciones
Saturacin en estados patolgicos

Variabilidad en la unin de los frmacos a

las protenas del plasma

La fijacin a la
albmina es la
ms frecuente e
importante

0
20
30
52
60
80
90
93
96
97
98
99
995
998

Atenolol, litio
Gentamicina
Digoxina
Penicilina G
Teofilina, Fenobarbital
Quinidina
Fenitoina
Propranolol
Nifedipino
Amiodarona
Clorpromazina
Diazepam
Warfarina
Naproxeno

Variabilidad en la unin de los frmacos a

las protenas del plasma
Frmacos cidos----- albmina sitio I (tipo warfarina) o tipo II (tipo diazepam).
Bs dbiles y sust. no ionizables liposolubles---lipoprotenas y
Bs dbiles tambin -glucoprotena y se puede unir de forma simultnea a varias
protenas
Importante en toxicologa las protenas:
Ceruloplasmina (homeostasis Cu y Zn y transporte y eliminacin de Cd y Zn)
Ej. Si no se transporta Cu adecuadamente y se acumula en rganospatologa
degenerativa: Enf. De Wilson
transferrina (Fe),
metalotionena (Cd, Zn, Pt, etc), Se incrementa su SS en contaminacin por
Cd.
niquelplasmina (Ni)

Distribucin: compartimientos lquidos del organismo

Agua corporal total

Volumen de plasma

extracelular
3 litros (~5%)

plasma
Volumen
intersticial

15 litros

volumen
intracelular

intracelular
42 litros

+ transcelular (~2%):
LCR, intraocular,
peritoneal, sinovial
27 litros (~35%)

Volumen intersticial

12 litros (~16%)

Distribucin de frmacos a tejidos.

distribucin en los tejidos: Paso de capilares a tejidos:

Caractersticas frmaco (liposolubilidad y grado ionizacin)
Unin a protenas
Flujo sanguneo del rgano (ms irrigados a menos)
Afinidad tisular excepcional (fcos liposolubles en grasas,
tetraciclinas en huesos, griseofulvina en piel, metales pesados en
huesos y rin, arsnico en pelos y uas)

En reas especiales: SNC, ojo, circulacin fetal, saliva, lgrimas, leche o

lquido prosttico

Barreras:

Barrera hematoenceflica:
Dificultad de los txicos de atravesarlas por falta de hendiduras
intercelulares.
Por difusin o transporte activo.
En inflamacin se altera y ms sencillo que pasen frmacos o
xenobiticos
Barrera placentaria:
Liposolubilidad y flujo sanguneo placentario

Distribucin
Flujo regional como determinante de cantidad tisular de frmaco

Distribucin de frmacos a tejidos.

distribucin en los tejidos: Paso de capilares a tejidos:

Caractersticas frmaco (liposolubilidad y grado ionizacin)
Unin a protenas
Flujo sanguneo del rgano (ms irrigados a menos)
Afinidad tisular excepcional (fcos liposolubles en grasas,
tetraciclinas en huesos, griseofulvina en piel, metales pesados en
huesos y rin, arsnico en pelos y uas)

En reas especiales: SNC, ojo, circulacin fetal, saliva, lgrimas, leche o

lquido prosttico

Barreras:

Barrera hematoenceflica:
Dificultad de los txicos de atravesarlas por falta de hendiduras
intercelulares.
Por difusin o transporte activo.
En inflamacin se altera y ms sencillo que pasen frmacos o
xenobiticos
Barrera placentaria:
Liposolubilidad y flujo sanguneo placentario

Distribucin: Volumen de distribucin

Vd=

Cantidad de frmaco

= D/C

Concentracin plasmtica

C = concentracin
D = dosis
V = volumen de distribucin

El volumen aparente de distribucin de un frmaco es el volumen en el

que tendra que haberse disuelto la dosis administrada de un frmaco para
alcanzar la concentracin plasmtica observada.
Relaciona la cantidad de frmaco presente en el cuerpo con su
concentracin en plasma.

Metabolismo (biotransformacin)

Biotransformacin: modificacin que las molculas

pueden experimentar en un medio biolgico.
Transformar las sustancias txicas en metabolitos
ms polares e hidrosolubles y, por tanto, ms
fcilmente eliminables mediante modificaciones
qumicas.
Eliminar disminuir la toxicidad.
rgano principal: hgado

Reacciones de biotransformacin

Txico

REACCIONES DE FASE I
Fase transformadora

REACCIONES DE FASE II
Fase conjugadora

Metabolito(s)
Polaridad

Reacciones de biotransformacin
TOXICO
(+) LIPOSOLUBLE (-)

(-)

ACUMULACION

REACCIONES DE FASE I

REACCIONES DE FASE II

ELIMINACION

POLAR

(+)

Reacciones de Fase I

Introducen grupos reactivos como

-OH
(hidroxilo)
-COOH
(carboxilo)
-NH2
(amino)
Tipos de reacciones de Fase I:
- OXIDACION
- HIDROLISIS
- REDUCCION

Reacciones de oxidacin (Fase I)

NO MEDIADAS POR CITOCROMO P450:

alcohol DH
acetaldehdo DH
CH3-CH2OH
CH3-COH
CH3-COOH
Etanol
Acetaldehdo
Ac. actico

MEDIADAS POR CITOCROMO P450 :

-Sistema de monooxigenasa de funcin mixta
-18 familias de enzimas CYP con 42 subfamilias A, B, C
Ej: CYP2C9, CYP3A4
-Hemoprotenas (Fe)
-Localizacin: retculo endoplsmico liso

Citocromo P450

Txico
O2 molecular
NADPH

Metabolito
(Txico-O)
H2O
NADP+

Citocromo P450

NADPH-P450 reductasa

Reacciones de fase II

Transfieren grupos polares endgenos a los

grupos reactivos formados tras la Fase I
Suelen producir metabolitos inactivos
Tipos de reacciones de Fase II:
Glucuronidacin
Sulfatacin
Acetilacin
O-Metilacin, S-Metilacin
Conjugacin con glutation (GSH)
Conjugacin con aminocidos

Reacciones de biotransformacin
Ejemplo:
Biotrasformacin del cido acetilsaliclico
Fase 1

Fase 2

Toxicidad de metabolitos
- Atxico
- Menor toxicidad
Diferente toxicidad (Ej: metanol formaldehdo)
- Mayor toxicidad (Ej: paracetamol)

Fase I

Fase II
Sulfatacin
Glucuronacin

Fase II
CYP2E1

Nacetilbenzoquinonimina
MUY TOXICO
NECROSIS HEPATICA

Inhibidores e Inductores de las Enzimas

Enzimas microsomales:
INHIBIDORES: Cimetidina, zumo de pomelo
Prolongan la accin de los frmacos o inhiben la accin de aquellos
biotransformados a agentes activos (profrmaco)
INDUCTORES: Barbitricos, carbamazepina, coles de bruselas, tabaco
Acortan la accin de los frmacos o aumentan los efectos de aquellos
biotransformados a agentes activos

BLOQUEANTES QUE ACTAN SOBRE ENZIMAS NO

MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinestersicos)

Metabolismo: Efecto de 1er paso

Se define como la eliminacion de una gran parte del
frmaco administrado durante el primer paso a traves de la
pared intestinal y el higado.
El proceso es saturable.
Ejemplos: Propranolol, imipramina, aldosterona,
ciclosporina, Isoproterenol, Lidocaina, Morfina, Nortriptilina,
Nitratos.

Metabolismo y eliminacin de frmacos

Eliminacin: Definicin

Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado del

cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
Aclaramiento renal: cantidad de frmaco que se elimina en la
unidad de tiempo.
Vas de eliminacin:
Renal
Biliar e intestinal
Leche
Saliva, sudor, piel, pulmones

Excrecin renal

Eliminacin de xenobiticos por va renal

Secrecin
tubular activa
Filtracin
glomerular

Reabsorcin
tubular pasiva
Eliminacin = filtracin + secrecin - reabsorcin

Eliminacin de frmacos por va renal

Filtracin glomerular:
a travs de poros intercelulares pasan todas las molculas
excepto las de gran tamao o unidas a protenas
depende de la integridad de la membrana y de la presin de
filtracin
elimina alrededor del 20% de la cantidad total de frmaco
Secrecin tubular activa
en contra de un gradiente de concentracin
puede eliminar el 80% del frmaco
sistema de transporte activo para aniones orgnicos
sistema de transporte activo para cationes orgnicos
competencia entre molculas por el transportador

Eliminacin de frmacos por va renal

Reabsorcin tubular pasiva:

difusin pasiva: a favor de gradiente de concentracin
depende de la liposolubilidad del frmaco y del grado de
ionizacin
compuesto polares no se reabsorben
importancia del metabolismo a compuestos polares
depende del pH (4,8-8,2): atrapamiento inico
alcalinizar la orina para eliminar cidos dbiles:
fenobarbital, aspirina, sulfamidas
acidificar la orina para eliminar bases dbiles: acebutolol,
anfetaminas, antidepresivos tricclicos, atenolol, cocana,
fenciclidina, quinidina, tocainida

Eliminacin de frmacos por va biliar y e

intestinal
Excrecin biliar
ntimamente relacionada con el metabolismo
secrecin activa con sistemas de transporte para sustancias
cidas, bsicas y neutras
puede aumentar en insuficiencia renal
tipos de frmacos:
compuestos de alto peso molecular (conjugados)
compuestos con grupos polares
compuestos no ionizables: digoxina, digitoxina, hormonas
compuestos organometlicos
Excrecin intestinal
por difusin pasiva de sangre a luz intestinal

Eliminacin de frmacos por va biliar e

intestinal
Recirculacin enteroheptica
Frmacos eliminados a la luz intestinal en forma activa o
conjugados
Absorcin pasiva en el intestino a favor de gradiente de
concentracin
Accin de la flora intestinal
Retrasa la cada de concentraciones plasmticas y prolonga la
duracin del efecto
Ejemplos: digoxina, morfina, cloranfenicol
Acelerar la eliminacin con carbn activo

Circulacin enteroheptica

Eliminacin de frmacos por otras vas

Excrecin pulmonar
para anestsicos voltiles
Excrecin a la leche
difusin pasiva y algunos transporte activo
depende de liposolubilidad y unin a protenas
pH de leche cido: concentracin frmacos bsicos
depende de unin a protenas y lpidos de la leche
Excrecin salival
difusin pasiva (principal): = [frmaco libre] en plasma
monitorizar niveles de frmaco libre: fenitona,
carbamazepina.
transporte activo: litio
Paso a saliva depende del pH salival: fenobarbital.

Toxicocintica: Absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos

Bibliografa

Toxicologa fundamental. Manuel Repetto. 3 Edicin. Daz de Santos

Farmacologa humana. Florez. 5 Edicin
Farmacologa. Rang. 5 Edicin

ana.ruiz@uam.es