LESO PULMONAR AGUDA RELACIONADA TRANSFUSO (TRALI) OU EDEMA

PULMONAR AGUDO NOCARDIOGNICO.

Quanto fisiopatologia, A TRALI observada quando os receptores de
transfuso apresentam insuficincia respiratria e/ ou achados radiolgicos
consistentes, com edema pulmonar bilateral, e, no entanto, no h evidncia de
insuficincia cardaca.
uma reao transfusional imediata, dados sugerem que esta complicao
pode ocorrer na ordem de 1/5000 a 1/190.000 transfuses. caracterizada pela
severidade do desconforto e no tem relao com o volume se sangue infundido.
As caractersticas dessa reao inclui tremores, febre, calafrios, cianose e
hipotenso. A TRALI pode resultar de mltiplos mecanismos. Transfuses de
anticorpos anti-HLA classe I ou II e/ou anticorpos neutroflicos podem reagir com os
leuccitos do receptor, causando a seqncia de eventos que aumenta a
permeabilidade da microcirculao pulmonar, provocando a entrada de fluidos nos
espaos alveolares. raro anticorpos circulantes do receptor interagirem com
granulcitos transfundidos, iniciando tais eventos.
Anticorpos especficos podem estar ausentes e alguns casos de TRALI
aparentemente resultam de outros mecanismos. A ativao de complemento pode
gerar anafilotoxinas C3a e C5a, levando agregao de granulcitos, e, estes, se
alojam na microvasculatura pulmonar. Recentemente, produtos lipdicos reativos
provenientes das membranas celulares nos hemocomponentes de doadores tm sido
associados etiologia da TRALI.
Com relao preveno, evitar hemocomponentes plasmticos, caso o
anticorpo no plasma do doador seja a provvel causa da reao pulmonar aguda.
Nenhuma precauo necessria para o paciente; se o problema for doador
especfico, os outros hemocomponentes da referida doao devem ser descartados se
ainda no foram utilizados, e as doaes futuras deste doador devem ser avaliadas.
ALOIMUNIZAO PLAQUETRIA
REAES FEBRIS NO-HEMOLTICAS (RFNH)

Sua fisiopatologia caracterizada pelo aumento de temperatura de 1C

associada com a transfuso sem qualquer outra explicao. A definio de 1C
arbitrria, pois os mesmos eventos podem causar incrementos maiores de
temperatura.
A incidncia de 0,5 a 1,5% das transfuses CH e podem estar associadas a
tremores e/ou calafrios. Pacientes politransfundidos (CH e plaquetas) podem
apresentar tais reaes de maneira mais acentuada.
Muitas so benignas, ainda que algumas possam causar desconforto ou
alteraes hemodinmicas.
O aumento de temperatura pode ser imediato ou tardio (inicia-se os sintomas
horas do trmino da transfuso).
Algumas situaes podem levar a aloimunizao, como a gravidez, em
especial, e mltiplas transfuses, aumentam a freqncia de RFNH.
Algumas reaes RFNH resultam da:
1) Interao entre anticorpos no plasma do receptor e antgenos presentes nos
linfcitos transfundidos, granulcitos ou plaquetas;
2) Infuso de substncias bioativas, incluindo citocinas e os chamados Modificadores
das Respostas Biolgicas, que se acumulam nas bolsas de sangue durante a
estocagem.
Referencias Bibliogrficas:
COLSAN, MANUAL DE HEMOTERAPIA, 2011, 7 edio.

Medeiros N. Frequncia dos antgenos plaquetrios humanos (HPA) 1 ao13 em uma

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from:https://sistemas.usp.br/siicusp/cdOnlineTrabalhoVisualizarResumo?
numeroInscricaoTrabalho=274&numero Edicao=17

REFERENCIA: TRABALHINHO

As indicaes de transfuses sangneas so baseadas em parmetros

clnicos e laboratoriais que visam trazer benefcios ao paciente. No entanto,
mltiplas transfuses podem levar sensibilizao dos pacientes que
passam a desenvolver aloanticorpos contra antgenos de superfcie das
clulas alognicas, principalmente contra as especificidades HLA. Desse
processo, podem advir srias complicaes com importante significado
clnico, como a refratariedade plaquetria em pacientes trombocitopnicos

e a probabilidade de desenvolver a doena do enxerto contra o hospedeiro

em pacientes imunodeprimidos. Paralelamente, a teraputica transfusional
pode ser utilizada com sucesso em algumas condies, como no aumento
da sobrevida de rgos transplantados e na preveno de abortos
recorrentes.

Assim, o objetivo deste trabalho revisar aspectos bsicos do sistema HLA

e analisar a influncia desses antgenos na hemoterapia. Para tanto, as
conseqncias da alossensibilizao sobre a refratariedade plaquetria, no
desenvolvimento da doena enxerto contra o hospedeiro, na sobrevida de
rgos transplantados e na preveno de abortos recorrentes so
abordadas. Sistema HLA O complexo de histocompatibilidade principal (CHP)
compreende uma regio de genes altamente polimrficos, cujos produtos
so expressos nas superfcies de clulas nucleadas. A descoberta do
complexo de histocompatibilidade principal murino (H2) ocorreu quando
George Snell e colaboradores aplicaram as tcnicas de gentica clssica
para a anlise da rejeio de tumores e de tecidos normais transplantados
(Bender, 1991; Abbas et al., 1998). Na espcie humana, Dausset detectou,
no incio da dcada de 50, anticorpos leucoaglutinantes no soro de
pacientes politransfundidos e em 20% a 30% de mulheres multparas
(Abbas et al., 1998; Phelan, 1999). O CHP humano denominado sistema
HLA (human leukocyte antigens). Estrutura gentica O sistema HLA contm
aproximadamente quatro milhes de pares de base e seus genes
encontram-se fisicamente agrupados dentro de trs regies distintas,
denominadas classe I, II e III (Marsh et al., 2000). Esses genes, intimamente
ligados, esto localizados no brao curto do cromossomo 6 e representam
cerca de 0,1% do genoma (Hokama et al., 1997). A regio classe I (poro
mais telomrica) contm genes que codificam as molculas clssicas HLA-A,
HLA-B e HLA-C, genes no-clssicos HLA-E, HLA-F, HLA-G, cujas funes
ainda no esto bem definidas e um grupo de pseudogenes, cujos produtos
no so expressos na membrana. A regio classe II apresenta cinco loci,
denominados DP, DN, DO, DQ e DR, localizados prximo ao centrmero. O
locus DR composto por 10 genes, 1 gene A e at 9 genes B, que
codificam, respectivamente, as cadeias e . Assim, o que diferencia um
antgeno DR de outro so diferenas nas seqncias de aminocidos
encontrados nas cadeias . O antgeno DR pode ser codificado por alelos de
DRB1 (especificidades clssicas), DRB3 (molculas DR52), DRB4 (molculas
DR53) e DRB5 (molcula DR51). A regio DR contm os segmentos xon 1,
2 e 3, separados por longos ntrons. O segmento xon 2 o responsvel por
codificar o domnio 1 e 1, e, conseqentemente, pela poro varivel da
molcula (Bender, 1991). Os antgenos de DQ so produtos dos alelos DQA1
e DQB1. Os antgenos DP so produtos do gene DPA1 e DPB1. DPA2 e DPB2
so pseudogenes com mutaes que previnem a ativao ou transcrio
(Phelan, 1999). A regio classe III telomrica regio classe II, contm
genes que codificam as molculas do sistema complemento (C2, C4 e fator
B), 21-hidroxilase e fator de necrose tumoral. Dois outros genes, glioxalase-

1 (GLO) e fosfoglucomutase (PGM-3) esto ligados ao sistema HLA (Roitt,

1999; Phelan, 1999). Estrutura das molculas HLA As molculas classe I
esto presentes em todas clulas nucleadas e plaquetas. As molculas
classe II apresentam uma distribuio mais restrita, sendo encontradas
apenas em linfcitos B, macrfagos, moncitos, clulas de Langerhans,
clulas dendrticas, clulas endoteliais e linfcitos T quando ativados
(Phelan, 1999). As molculas classe I consistem de uma cadeia pesada , de
peso molecular equivalente a 45 KDa, altamente polimrfica e codificada
pela regio CHP, associada cadeia beta (2-microglobulina). 2microglobulina uma protena no-polimrfica, de peso molecular igual a
12 KDa e codificada por um gene presente no cromossomo 15. A interao
nocovalente entre ambas as cadeias proporciona estabilidade e
sustentao molcula (Phelan, 1999; Bender, 1991). A cadeia pesada
dobra-se em trs domnios extracelulares (1, 2 e 3) e inserida na
membrana celular por meio de uma seqncia hidrofbica, sendo seguida
por uma regio intracitoplasmtica hidroflica. Os domnios 1 e 2
interagem formando uma plataforma de oito alas beta pregueadas no topo
das quais ocorrem duas hlices, separadas por uma longa fenda, local de
ligao do antgeno processado. O domnio 3 se insere na membrana
plasmtica e se liga cadeia . A maior parte do polimorfismo dessas
molculas est situada nas -hlices e na poro da plataforma que forma a
base da fenda (Phelan, 1999). As molculas classe II consistem de duas
cadeias peptdicas, com pesos moleculares de 33 KDa () e 28 KDa (),
inseridas na membrana plasmtica por meio de regies hidrofbicas. As
pores extracelulares dessas cadeias dobram-se em dois domnios: 1 e 2
ou 1 e 2. Estruturalmente, a regio de ligao de peptdeo da molcula
HLA classe II possui uma abertura maior tornando possvel a ligao de
peptdeo com 10 a 30 aminocidos, enquanto que essa regio da classe I
consegue acomodar um peptdeo de 9 a 11 resduos de aminocidos. Os
resduos polimrficos da classe II esto concentrados nos segmentos 1 e
1. As regies formadas pelos segmentos 2 e 2 apresentam homologia
significativa com os domnios das regies constantes das imunoglobulinas.
Esses segmentos no so polimrficos entre os vrios alelos do gene de
classe II, mas mostram diferenas entre os diferentes loci genticos. Assim,
a regio 2 dos alelos DR semelhante, porm DR2 difere de DQ2 e de
DP2 (Hokama et al., 1997). Funo do sistema HLA na resposta
imunolgica A funo bsica das molculas HLA promover o
reconhecimento dos antgenos pelos linfcitos T,
Os antgenos HLA e a hemoterapia 733 Acta Scientiarum Maring, v. 24, n.
3, p. 731-736, 2002 o que ocorre por duas vias distintas: a via citoslica e a
via endoltica (Fraga e Neumann, 1998). Na via citoslica, a molcula HLA
classe I associa-se ao antgeno endgeno. Essa associao ocorre com o
auxilio de trs protenas: a chaperonina, que mantm o complexo HLA
estvel at a ligao com a 2 microglobulina; a TAP (Transporter of
Associated Peptide, com seus alelos TAP1 e TAP2), que aproxima o antgeno
da molcula HLA; e a LMP (Large Multipurpose Protease), cuja funo
degradar as protenas sintetizadas na clula em fragmentos constitudos por

nove aminocidos. As molculas HLA classe I passam, ento, a expressar,

na superfcie das clulas, amostras de seu metabolismo protico. Se
ocorrerem alteraes nesses produtos do metabolismo, elas sero
reconhecidas pelo sistema imune via linfcito T citotxico (CD8). Na via
endoltica, o antgeno exgeno, fagocitado pela clula e digerido por
enzimas proteolticas, origina diversos peptdeos que se associam s
molculas HLA classe II. O complexo formado migra para a superfcie da
clula onde reconhecido pelo linfcito T auxiliar (CD4). Mecanismo
imunolgico na aloimunizao Nas transfuses sangneas, as clulas
alognicas do doador, que expressam as diferenas polimrficas dos alelos
HLA, so responsveis pela sensibilizao do receptor. Os linfcitos T CD4
especficos recebem o primeiro sinal de ativao (via receptores de
membrana) e outros estmulos complementares que levam proliferao e
produo de citocinas. As citocinas induzem a expanso de clones de
linfcitos T CD8 alorreativos e/ou a diferenciao de linfcitos B em
plasmcitos. Os plasmcitos secretam anticorpos especficos para os
determinantes antignicos das molculas HLA do doador. Paralelamente,
clulas de memria, responsveis pelas respostas anamnsticas, so
formadas (Trindade e Caetano, 2000). A aloimunizaco pode ocorrer tanto
pelos antgenos HLA classe I, presentes na superfcie das plaquetas e
leuccitos, quanto pelos antgenos HLA classe II, presentes na superfcie de
alguns leuccitos (Covas, 1993). Segundo Phelan (1999) os leuccitos so
mais imunognicos que as plaquetas. Hemoterapia A medicina transfusional
uma atividade especializada que visa prover ao receptor a melhor
segurana em relao ao procedimento, ao servio e ao componente
sangneo transfundido. Neste ltimo sculo, incorporou os avanos das
cincias mdicas e sociais constituindo-se em uma cincia da transfuso.
Depois da descoberta dos grupos sangneos por Karl Landsteiner, no incio
do sculo passado, e da utilizao da compatibilidade entre doador e
receptor, pela identificao desses grupos, atribuda a Ottemberg (1911), a
prtica da transfuso desenvolveu-se rapidamente (Trindade e Caetano,
2000). Na dcada de 50, com o surgimento da imunohematologia, os
diversos antgenos eritrocitrios, plaquetrios e leucocitrios foram
descobertos, dando novas diretrizes a essa prtica (Souza, 2000).
Atualmente, a cincia transfusional procura esclarecer os mecanismos
imunolgicos envolvidos em reaes adversas de elevada mortalidade,
assim como nos possveis efeitos imunossupressores decorrentes dessa
prtica (Vasconcelos et al., 2000). Um grande aumento no nmero de
transfuses sangneas ocorreu na ltima dcada, decorrente da confiana
na segurana do procedimento e devido ao uso da quimioterapia no
tratamento de diversas doenas, assim como do crescimento da prtica dos
transplantes de medula ssea (Phelan, 1999). As indicaes de transfuses
sangneas so baseadas em parmetros que visam trazer benefcio ao
paciente, porm mltiplas transfuses podem levar sensibilizao, alvo de
preocupao e avaliao clnica, laboratorial e de investigao cientfica.
Transfuso plaquetria A transfuso plaquetria realizada em duas
circunstncias: nos tratamentos dos episdios hemorrgicos secundrios, ou

seja, a trombocitopenia e trombocitopatias, e com fins preventivos,

particularmente nos casos de leucemias e linfomas. Diversos fatores podem
influenciar no rendimento transfusional. Dentre eles, incluem-se a presena
de coagulao intravascular, o desenvolvimento de infeces spticas, da
lise por administrao de citotsticos, de hemorragia ativa e de fatores
imunolgicos, o que habitualmente define o paciente como refratrio
(Moreira Barrios, 1990). A manifestao da refratariedade plaquetria
observada pela falha em atingir uma elevao na contagem das plaquetas
circulantes, uma hora aps a infuso de quantidades adequadas de
concentrado de plaquetas, podendo levar a complicaes hemorrgicas
fatais em doentes trombocitopnicos (Phelan, 1999). Definir com segurana
se um paciente verdadeiramente refratrio um problema clnico comum
e trabalhoso. Uma das formas de determinao da refratariedade
transfuso plaquetria o estudo do incremento corrigido da contagem de
plaquetas ps-transfusional, que dado por: IC = (A-B/C x 1011 ) x SC,
onde: IC o incremento corrigido; A, a contagem de plaquetas pstransfusional de uma hora; B a contagem de plaquetas pr-transfusional;
C o numero de plaquetas transfundidas e SC a superfcie corporal. O
paciente considerado refratrio quando o IC for menor que 7.500, durante
uma hora em duas transfuses subseqentes, ou IC menor que 4.500, em
24 horas (Martins e Rego, 1993). Quando o receptor possui aloanticorpos
contra os antgenos HLA-A e HLA-B presentes na superfcie das plaquetas
transfundidas, essas deixam de exercer sua funo de adeso e agregao,
levando a uma refratariedade imune. Em contraste, os antgenos HLA-C e
HLA-DR no esto presentes ou so fracamente expressos na superfcie
plaquetria (Petz, 2000). Em pacientes politransfundidos, a incidncia de
anticorpos linfocitotxicos da ordem de 50 a 70% (Moreira Barrios, 1990).
A sobrevida plaquetria no dependente da compatibilidade total aos
antgenos HLA, uma vez que os anticorpos anti-ABO e os anti-plaquetrios
especficos (HPA) tambm induzem refratariedade, embora em menor
intensidade (Santos, 2000). Surpreendentemente, bons resultados podem
ser obtidos em transfuses em que a incompatibilidade HLA completa.
Esse fato pode estar relacionado expresso varivel dos antgenos HLA na
superfcie das plaquetas (Phelan, 1999). Considerando o polimorfismo dos
antgenos HLA, impossvel obter doadores HLA tipificados para todos os
pacientes aloimunizados. Para amenizar a refratariedade em pacientes
aloimunizados, alguns procedimentos podem ser realizados, como a
radiao por raios ultravioletas, a leucodepleo por filtrao dos
hemocomponentes, para a reteno dos leuccitos, e a coleta de plaquetas
por afrese em doadores tipificados para os antgenos HLA (Paton, 1993;
Novotny, 1999). A afrese a separao de um nico hemocomponente
desejado. A separao realizada por equipamentos automatizados que
separam os elementos constituintes do sangue por filtrao, por
centrifugao ou pela associao de ambos os mtodos. Nesse
procedimento, o sangue venoso citratado aspirado para o interior de uma
mquina na qual os elementos desejados so retidos e os demais retornam
ao doador (De Santis et al., 1993). A afrese o mtodo mais seguro, uma

vez que somente selecionado o doador cuja prova cruzada com o receptor
foi negativa (Paton, 1993; Novotny, 1999). Como todos esses procedimentos
so onerosos, somente so realizados nos casos em que h grande
probabilidade de aloimunizao, como na aplasia medular e na leucemia
aguda (Pereira et al., 1997). As transfuses de sangue na evoluo dos
transplantes Diferente das transfuses sangneas em que a
compatibilidade entre doador e receptor avaliada em relao ao sistema
ABO, nos transplantes de rgos, tecidos ou clulas, a seleo do doador
baseada, tambm, na compatibilidade das molculas dos sistemas HLA
(Paton, 1993). A escolha de um doador geneticamente mais prximo do
receptor, em relao ao CHP, retarda ou minimiza a intensidade de futuros
processos de rejeio (Kalil e Neumann, 1989). As transfuses sangneas
que precedem os transplantes so responsveis pela alossensibilizao do
receptor e por efeitos clnicos que variam desde a produo de anticorpos,
responsveis pela rejeio vascular humoral, agressiva e de pssimo
prognstico, at o prolongamento da sobrevida do rgo. Os anticorpos prformados contra os aloantgenos HLA do doador e presentes no soro do
receptor so detectados por provas cruzadas e pela reatividade contra
painel. A sua deteco nos exames pr-transplantes impede a rejeio
hiperaguda (Kalil e Neumann, 1998). Embora a alossensibilizao seja
responsvel pela rejeio dos enxertos, estudos nos anos 70 mostraram
uma maior sobrevida de pacientes politransfundidos que teriam sido
submetidos a transplantes renais e cardacos (Phelan, 1999). A teraputica
transfusional teria papel benfico na sobrevida dos rgos transplantados,
resultando na imunossupresso e proporcionando uma maior sobrevida ao
enxerto (Novotny, 1999). A partir da, transfuses sangneas de doadores
especficos (DST) foram introduzidas na clnica visando melhora na
sobrevida dos enxertos. Embora seu papel benfico tenha sido bem
documentado, esse procedimento tem sido questionado e resultados
controversos tm sido obtidos. Galvo et al. (1997) relataram que
transfuses realizadas com sangue armazenado induzem
imunossupresso em receptores de aloenxertos renais de doadores no
relacionados, tendo como vantagem adicional a reduo do uso de drogas
imunossupressoras. Miura et al. (2001)
Os antgenos HLA e a hemoterapia 735 Acta Scientiarum Maring, v. 24, n.
3, p. 731-736, 2002 acreditam que o aumento da sobrevida dos enxertos
pode ser obtido combinando DST ao uso de agentes farmacolgicos. Otsuka
et al. (2001), no entanto, relataram que as DST induzem a um pequeno
beneficio, em termos de severidade das rejeies agudas ou crnicas, o qual
desaparece em oito anos aps o transplante. Nomoto et al. (2001)
demonstraram que DST, na ausncia de outros tratamentos, no
contribuem tolerncia dos aloenxertos e Hiesse et al. (2001) no
recomendam essa prtica nos transplantes renais de doadores cadveres,
considerando no haver efeitos significativos que justifiquem os custos e os
esforos requeridos para a selecionar e tipar os doadores de sangue.
Doena enxerto contra o hospedeiro associada transfuso A doena
enxerto contra o hospedeiro associada transfuso uma sndrome

mediada por linfcitos imunocompetentes transfundidos que reagem contra

o hospedeiro. Pacientes imunodeprimidos so os mais suscetveis, assim
como os prematuros, portadores de doenas auto-imunes, pacientes
oncolgicos e receptores de medula ssea. Complicaes tambm foram
observadas em pacientes sem comprometimento imunolgico aparente.
Essa complicao depende do nmero e da viabilidade dos linfcitos T
presentes no componente a transfundir, da susceptibilidade do sistema
imunitrio do doente e do grau de disparidade existente entre os antgenos
HLA do receptor e do doador. O quadro apresenta-se, na maioria das vezes,
na forma aguda. As manifestaes surgem entre 2 e 30 dias aps a
transfuso, na pele, no trato gastrointestinal, no fgado, nas clulas do
sistema fagoctico-monocitrio e na medula ssea (Martins e Rego, 1993). A
irradiao gama , at o momento, o mtodo mais eficaz e fcil para
inativar os linfcitos T dos hemocomponentes transfundidos. A dose mnima
recomendada para a irradiao sangnea de 1500 rads (Martins e Rego,
1993). Nesse procedimento, a irradiao inibe a expresso de IL1, CD80 e
CD86 (indutores da sntese de IL2) impedindo a coestimulao dos linfcitos
T (Trindade e Caetano, 2000). A funcionabilidade dos granulcitos,
eritrcitos e plaquetas preservada, desde que esses componentes no
sejam armazenados por perodos prolongados no estado irradiado. Os filtros
de desleucotizao, correntemente utilizados no permitem um nvel de
remoo que garanta a preveno efetiva da doena (Rodrigues et al.,
2001).
A hemoterapia e a preveno de abortos recorrentes O aborto espontneo
recorrente (AER) definido como a perda de 3 ou mais gestaes
consecutivas antes da 20 semana da gravidez (Junior et al., 1997). Na
etiologia do AER incluem-se as alteraes do sistema endcrino, anomalias
e patologias uterinas e fatores genticos. Quando nenhuma dessas causas
evidenciada a hiptese imunolgica considerada e as causas so
autoimunes e alo-imunes. A gestao pode ser considerada um aloenxerto
bem sucedido no qual, paradoxalmente, a disparidade gentica entre os
antgenos HLA materno e paterno relevante na implantao e no
desenvolvimento do embrio. A induo de uma resposta imune ativa,
porm protetora parece importante. Casais que compartilham antgenos
HLA apresentam maior probabilidade de sofrerem AER (Carp et al., 1997).
Em pacientes com AER, em que todas as causas no-imunes foram
avaliadas e descartadas e que no apresentam anticorpos citotxicos antipaternos, a terapia imunizante, ou seja, a transfuso de leuccitos
alognicos, indicada. O mecanismo de ao dessa terapia no est claro,
porm parece relacionado formao de anticorpos com propriedade
imunossupressora, sntese de bloqueadores do fragmento C3 do
complemento, ao aumento das clulas T supressoras e inibio de
receptores Fc mediadores da fagocitose (Junior et al., 1997; Orgad et al.,
1999). Sucesso tem sido relatado entre 58% e 100% dos tratamentos (Junior
et al., 1997). Concluso As conseqncias da alossensibilizao pelas
molculas HLA foram abordadas nesta reviso. Uma das grandes
preocupaes da hemoterapia minimizar ou evitar essa sensibilizao.

Alguns dos procedimentos indicados pela medicina transfusional foram

apresentados com o propsito de diminuir a alossensibilizao e garantir
uma maior segurana para os pacientes politransfundidos. Dentre esses
procedimentos, a afrese realizada em grandes centros hemoterpicos a
mais indicada quando possvel, porm os mtodos mais acessveis incluem
a filtrao e a radiao. A terapia imunizante tem uso limitado, mas
apresenta-se como uma importante ferramenta, merecendo maiores
investigaes.
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