PCDT

MINISTRIO DA SADE
SECRETARIA DE ATENO SADE
PROTOCOLOS CLNICOS E
DIRETRIZES TERAPUTICAS
VOLUME 2
2 EDIO
BRASLIA - DF
2013
2013 MINISTRIO DA SADE.
Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
no se a para venda ou ual uer fim comercial. enda proibida. Distribuio gratuita. A responsabilidade pelos direitos
autorais de te tos e imagens desta obra da rea t cnica. A coleo institucional do inist rio da Sa de pode ser
acessada, na ntegra, na Biblioteca irtual em Sa de do inist rio da Sa de:
.saude.gov.br bvs .
iragem:
edio
e emplares
Elaborao, distribuio e informa es:

MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Ateno Sa de
Esplanada dos inist rios, Bloco G, andar.
Bras lia - D - CEP:
5 el.: ( )
5a :( )
5- 5
Site:
.saude.gov.br sas
E-mail: gabsas saude.gov.br
orte t ni o o era ional e nan eiro no mbito
do rograma de A oio ao esen ol imento
nstit ional do istema ni o de
a de
R A
HOSPI AL ALE
O OS ALDO CR
nidade de Sustentabilidade Social
R. Javari,
, B. ooca
So Paulo - SP - CEP:
el.: ( )
.
Site:
. aoc.com.br
E-mail: livroprotocolos
aoc.com.br
ormali a o de r te t ais
Editora MS
Impresso no Brasil Printed in Bra il
HA A AL GR
Brasil. inist rio da Sa de. Secretaria de Ateno Sa de.

Protocolos cl nicos e diretri es terap uticas
inist rio da
Sa de, Secretaria de Ateno Sa de.
. ed. Bras lia : inist rio da Sa de,
.
5 p. : il.
ISB
- 5-
. Protocolos cl nicos. . Diretri es diagn sticas. . Diretri es

terap uticas. I. tulo.
CD
Catalogao na fonte
Coordenao-Geral de Documentao e Informao
t los ara inde a o

Em ingl s: Clinical Practice Guidelines
Em espan ol: Guas de Prctica Clnica
Editora
OS
APRESENTAO
Secretaria de Cincia e Tecnologia e Insumos Estratgicos
H poucas d cadas atrs, cerca de metade dos recursos diagn sticos e terap uticos o e e istentes
no estavam dispon veis. A acelerao das inova es tem marcado de forma profunda a ateno sa de
neste s culo.
A escalada do con ecimento e a velocidade com ue este se transforma em produtos inovadores
atendem, de um lado, ao legitimo anseio de m dicos, pacientes e gestores de sistemas de sa de em poderem
dispor e oferecer mais e mel ores recursos diagn sticos e terap uticos. Ho e dificilmente seria conceb vel
pensar em sistemas de sa de universais e integrais sem os recursos tecnol gicos ue abarcam desde as
vacinas e os antibi ticos grandes con uistas do s culo passado - at os medicamentos para tratamento da
AIDS e diversas tecnologias e con ecimentos para doenas do aparel o circulat rio e c ncer, ue mudaram
os paradigmas da ateno, da preveno e da promoo sa de. A pr pria Ateno Bsica
ue est longe
de ser simples
o e re uer novas tecnologias ue envolvem telemedicina, atendimento com monitoramento
dist ncia da populao idosa e recursos para diagn stico nos pontos de cuidado ue, muitas ve es, re uerem
nanotecnologia e permitem gan os de escala e possibilidades de reali ao de multitestes rpidos para
diversas doenas. Estes, por e emplo, beneficiam e permitem a es efica es para as gestantes e crianas,
tendo altas especificidade, sensibilidade e facilidade de mane o ade uado em reas carentes.
De outro lado, a tecnologia pode se transformar num instrumento ue leva a ciso da sociedade entre
a ueles ue possuem acesso e capacidade de pagamento e cidados ue podem ser e clu dos em funo
da falta de recursos, da forma de organi ao dos servios ue utili am e cessivamente procedimentos caros
e de relev ncia limitada e do custo crescentes de muitas abordagens intensivas em tecnologia. sempre um
desafio para a gesto de tecnologias evitar ue um maior peso das uest es relacionadas rentabilidade
econmica ocorra em detrimento de seu papel social. A incorporao de uma nova tecnologia precisa
subordinar-se a uma ade uada utili ao na prtica assistencial, de forma a gerar os mel ores impactos
esperados sobre a sa de da populao.
A elaborao e publicao de Protocolos Cl nicos e Diretri es erap uticas (PCD ) t m papel essencial
nesse processo.
O Brasil procede
elaborao e publicao de PCD para vrias doenas e condi es, mas
notadamente para a uelas tratadas com os medicamentos o e integrantes do Componente Especiali ado
da Assist ncia armac utica (CEA DA SC IE S), sem dei ar de contemplar o Componente Bsico da
Assist ncia armac utica, e consolida o processo de criao de pol ticas p blicas baseadas em evid ncias
cient ficas, todos com foco na ualificao dos processos diagn sticos e terap uticos.
o trabal o articulado de elaborao e atuali ao dos protocolos, a SAS e a SC IE, a partir da vig ncia
da Lei .
e do Decreto .
, ambos de de embro de
, passaram a contar com a CO I EC, na
avaliao para incorporao, desincorporao ou ampliao de uso de tecnologias (e ames, procedimentos,
medicamentos e produtos para a sa de), e com a peri dica atuali ao da Relao acional de edicamentos
Essenciais RE A E, integrando-se ao processo de elaborao e atuali ao dos PCD , da RE A E e da
Relao acional de A es e Servios de Sa de RE ASES.
Paralelamente a esse trabal o, e muitas ve es motivado por ele, o inist rio da Sa de tem concebido e
e ecutado iniciativas ligadas ci ncia, tecnologia e assist ncia farmac utica no S S, visando a desenvolver o
Brasil nesses setores, como a uelas levadas a cabo pela SC IE, por meio de seus departamentos de Ci ncia
e ecnologia (DECI ), do Comple o Industrial e Inovao em Sa de (DECIIS), de Assist ncia armac utica
e Insumos Estrat gicos (DA ) e de Gesto e Incorporao ecnol gica em Sa de (DGI S). Entre essas
7
Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

iniciativas se encontram as redes nacionais de pes uisa cl nica e as parceria para o desenvolvimento
produtivo (PDP), al m da progressiva e panso da assist ncia farmac utica e de uma pol tica integrada e
abrangente de incorporao tecnol gica, ue otimi am os processos ue visam ao desenvolvimento nacional,
de modo pactuado nas inst ncias tripartites, envolvendo a orientao do con ecimento tecnol gico pelas
necessidades de sa de, a negociao de preos, a uisio e distribuio de medicamentos, com positivos
resultados sociais (ampliao da RE A E e maior cobertura assistencial) e econmicos para o S S.
Assim, os PCD publicados implicam um trabal o ue vai al m do t cnico e do cient fico e envolve
um amplo espectro de parceiros da sociedade civil, empresariais e da pol tica de desenvolvimento social e
econmico. m processo din mico e permanente de se contemplar novas demandas e realidades de um Pa s
em franco processo de transformao e de incluso social.
APRESENTAO
Hospital Alemo Oswaldo Cruz
O Hospital Alemo Os aldo Cru , desde sua fundao, em
, sustenta a vocao para cuidar das
pessoas, sempre aliando acol imento, preciso e e cel ncia assistencial. A base desse cuidado o atendimento integral cadeia da sa de, ue engloba educao, preveno, diagn stico, tratamento e reabilitao,
com foco nas reas circulat rias, digestivas, osteomusculares, oncol gicas e ateno ao idoso.
A atuao de seu corpo cl nico e assistencial contribuiu para ue o Hospital recebesse as c ancelas de
certifica es no mbito internacional como a Joint Commission International JCI (
), Telemedicine
for the Mobile Society - E OS (
) e Surgical Review Corporation - SRC (
).
A tra et ria da Instituio orientada pelo trip da sustentabilidade obteno de resultados financeiros
somados a benef cios sociais e ambientais. Com esse direcionamento, o Hospital, ao elar pela ualidade da
assist ncia, alcana efici ncia do seu sistema de gesto e garante ue os gan os econmicos coe istam com
a es para promover o desenvolvimento da sociedade.
O Instituto de Educao em Ci ncias em Sa de (IECS) resulta do posicionamento estrat gico em desenvolver a educao e a pes uisa na rea da sa de, para a gerao e disseminao do con ecimento e
ualificao profissional, tendo iniciado suas atividades no ano de
. Para a consecuo de seus ob etivos
na rea de educao, o IECS promove atividades de capacitao e formao profissional presenciais e
dist ncia, atrav s dos seus Programas de Educao Continuada e de P s-Graduao em suas unidades:
nidade de Educao em Sa de ( ES), nidade de Pes uisas em Sa de ( PS), nidade de Avaliao de
ecnologias em Sa de ( A S).
Em setembro de
, teve in cio a Escola cnica de Educao em Sa de, reforando a vocao do
Hospital como centro de formao profissional em sa de.
SUSTENTABILIDADE SOCIAL
Em
, ao lado de outras cinco entidades privadas, o Hospital Alemo Os aldo Cru foi abilitado
pelo inist rio da Sa de como Hospital de E cel ncia . Criado esse v nculo formal com o poder p blico, em
novembro de
, foi assinado o ermo de A uste para Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema
nico de Sa de (S S), na condio de Entidade Beneficente de Assist ncia Social, para o tri nio
.
o final de
, ocorreu a assinatura do segundo ermo de A uste para Apoio ao Desenvolvimento
Institucional do S S, para o tri nio
, com a incluso de
pro etos ligados a gesto, pes uisa, capacitao e tecnologia, ampliando os benef cios oferecidos populao brasileira.
Para atender a este Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do S S (PROADI-S S), foi
inaugurada em
a nidade de Sustentabilidade Social, locali ada no bairro da ooca, em So Paulo,
para centrali ar o gerenciamento dos pro etos. Esta nidade tamb m abriga dois pro etos, Programa Integrado de Controle do C ncer amrio e Programa de Preveno e Rastreamento do C ncer Colorretal , ue
fi eram parte do tri nio
e tiveram sua continuidade neste novo tri nio
. Em
, esta
nidade Ambulatorial de Sustentabilidade Social obteve a certificao internacional emitida pela JCI - Joint
Commission International Accreditation Standards for Ambulatory Care
O pro eto de Elaborao, Reviso e Implementao de Protocolos Cl nicos e Diretri es erap uticas ,
parte integrante deste Programa no primeiro tri nio
e neste segundo tri nio
, desenvolvido pelo Hospital Alemo Os aldo Cru e visa, conforme as prioridades definidas pelo inist rio da Sa de

( S),
ualificao da assist ncia e orientao da organi ao dos u os, otimi ando o uso de recursos
em correspond ncia ao uadro epidemiol gico, assim como uso racional dos medicamentos de alto custo.
Para tanto nesta gesto mant m uma e uipe de coordenao t cnica ue fa a interface com o inist rio da
Sa de nos processos de elaborao e de avaliao dos protocolos ue so encamin ados para edio da
minuta a ser publicada como Portaria SAS.
m de seus ob etivos a publicao de livros contendo os Protocolos Cl nicos e Diretri es erap uticas
(PCD ) produ idos durante a sua e ecuo.
esta
edio do volume do livro de PCD , o Hospital Alemo Os aldo Cru reafirma a import ncia do relacionamento com o inist rio da Sa de, com agradecimento particular Secretaria de Ateno
Sa de e Secretaria de Ci ncia e ecnologia e Insumos Estrat gicos (SC IE), cu o comprometimento foi
fundamental para o sucesso e andamento do pro eto dos PCD . Por fim, a instituio acredita ue, com o
apoio aos pro etos acordados com o inist rio da Sa de, sua contribuio torna-se mais efetiva para o desenvolvimento do Sistema nico de Sa de.
10
APRESENTAO
Os Editores
H numerosas evid ncias na literatura cient fica de ue os c amados Clinical Practice Guidelines so
efetivos em mel orar os processos e a estrutura dos cuidados em sa de.
A elaborao e a publicao de Protocolos Cl nicos e Diretri es erap uticas (PCD ) para as doenas e
condi es tratadas no mbito do Componente Especiali ado da Assist ncia armac utica (CEA ) consolidam
o processo de criao de pol ticas p blicas baseadas em evid ncias cient ficas.
rios outros PCD encontram-se em diferentes estgios de elaborao e publicao, todos com foco
na ualificao dos processos diagn sticos e terap uticos nos n veis da ateno especiali ada sa de.
A din mica de elaborao dos PCD adotada nesta edio foi mantida em relao ao processo
anterior, em termos dos m todos de elaborao e de alcance de consenso interno e na forma de obteno
de consenso e terno, por meio de c amada em consulta p blica nacional, com a publicao dos PCD no
Dirio Oficial da nio.
Isto por ue a elaborao de normas e Guidelines tamb m evoluiu muito nas ltimas d cadas,
conforme se pode observar na literatura cient fica sobre o tema. Atendendo a recomenda es internacionais
[The AGREE Collaboration. Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE) Instrument.
.
agreecollaboration.org , foram desenvolvidas estrat gias ue solidificaram novos processos relacionados
com a validade, a fidedignidade, a relev ncia e a potencial aceitabilidade das recomenda es. A literatura
cient fica recon ece a dificuldade de os m dicos seguirem recomenda es ue no se am condi entes com
a realidade local, ue no se am reprodut veis, ue se afastem da verdade e da ci ncia ou ue se am de
dif cil compreenso. Acumulam-se diretri es elaboradas sob ticas diversas e em cu o conte do encontramse interesses al eios, ue podem resultar no predom nio do interesse financeiro sobre o cient fico. Por outro
lado, a nova recomendao pode ser vista como uma ameaa autoridade t cnica do profissional. Assim, no
esforo maior de se fa er c egar mel or prtica profissional, com m ima dedicao e interesse no bem
p blico e na busca do mel or para a sa de p blica brasileira, foi ue os grupos t cnicos debruaram-se sobre
esse trabal o to nobre para o e erc cio da medicina e a ualificao da gesto da sa de p blica.
ma das principais estrat gias para a obteno de consenso interno foi a criao de um grupo t cnico
multissetorial e multiprofissional do inist rio da Sa de (G
S), formado por profissionais das reas de
administrao, ci ncia e tecnologia, economia, farmcia, fisioterapia e medicina, representantes da Comisso
acional de Incorporao de ecnologias do S S (CO I EC), do Departamento de Assist ncia armac utica
e Insumos Estrat gicos (DA ), do Departamento de Ci ncia e ecnologia (DECI ) ligados Secretaria de
Ci ncia e ecnologia e Insumos Estrat gicos (SC IE S) , do Departamento de Ateno Especiali ada e
emtica (DAE ), da Secretaria de Ateno Sa de (SAS S) e por membros da E uipe da Coordenao
cnica e E ecutiva (C E) do Hospital Alemo Os aldo Cru (HAOC), parceiro do inist rio da Sa de no
mbito dos Pro etos para o Desenvolvimento Institucional do S S .
O G
S tem a liderana e ecutiva de m dica da Assessoria
cnica da SAS S e conta com a
consultoria t cnica de um m dico com e peri ncia na criao de protocolos e diretri es, ligado C E HAOC,
sendo a edio das vers es de todos os te tos uma responsabilidade con unta, ue inclui uma e uipe de
tr s farmac uticos e dois m dicos internistas. A C E HAOC age proativamente na formao dos grupos
elaboradores, no repasse a eles das normas editoriais publicadas (Portaria SAS S n
5, de de novembro
de
, o e em reviso pela Subcomisso de PCD da CO I EC) e no au lio cont nuo nos processos de
busca da literatura, de estabelecimento de padr es de ualidade e de relev ncia dos estudos encontrados,
bem como na interpretao t cnica das evid ncias cient ficas dispon veis.
11

A C E HAOC encarrega-se da organi ao e estruturao do trabal o e dos contratos com os grupos
elaboradores dos PCD . esses contratos, ficam claramente e pressos a declarao de con itos de interesses
de todos os autores e os acordos de confidencialidade para preservao de todos os envolvidos e dos te tos
at a publicao em livro. ais acordos visam a preservar os consultores e o inist rio da Sa de em esferas
to relevantes como sigilo e independ ncia intelectual, fatores indispensveis para a validade e fidedignidade
das recomenda es t cnicas.
odos os grupos elaboradores so compostos por m dicos especialistas nos respectivos assuntos. A
reviso da literatura reali ada por m dicos especialistas ou por m dicos internistas com treinamento em
Epidemiologia e con ecimento de edicina Baseada em Evid ncias. As buscas so reali adas de maneira
estruturada, ou se a, pela reviso ampla no Medline (a maior base de dados dispon vel) e, sempre ue
poss vel, no Embase. o seria ade uado, nem dese vel, reali ar revis es sistemticas completas para cada
pergunta relevante em cada um dos Protocolos certamente e celentes te tos cient ficos seriam elaborados,
por m de dif cil, se no invivel, implementao em ra o do tempo demandado.
Optou-se pelo processo gil da reviso estruturada com definio de desfec os cl nicos relevantes
estabelecidos pelos m dicos especialistas. Al m disso, so enfati adas a busca e a leitura de ensaios cl nicos
randomi ados (ECR) metodologicamente bem plane ados e condu idos, com desfec os relevantes para os
pacientes. ECR com desfec os intermedirios (laboratoriais) so fre uentemente e clu dos da leitura cr tica.
odas as revis es sistemticas (RS) encontradas so inclu das na anlise, e ceto as inconclusivas ou as ue
tratam de interven es ou desfec os irrelevantes.
Os te tos apresentados pelos elaboradores so inicialmente avaliados pelo G
S. A e uipe do DA
SC IE revisou e apresentou sugest es em todos os te tos. Depois de lidos, so discutidos em detal es nas
reuni es peri dicas do G
S, ocasi es em ue so feitas verifica es t cnicas ou propostas ade ua es s
formas de funcionamento e de financiamento do S S. odas as sugest es voltam aos grupos elaboradores
para nova reviso, ue resulta na primeira verso do PCD .
As situa es de discord ncia so resolvidas com a participao de todos os envolvidos, sempre
mantendo o foco no interesse maior, ue o bem p blico, de se adotar no S S a mel or prtica assistencial
e os mais ualificados e seguros m todos diagn sticos e terap uticos. Em algumas situa es, o te to
reapresentado ao G
S e novas sugest es retornam ao grupo elaborador. este caso, a partir de, pelo
menos, uma segunda verso ue a Assessoria cnica da SAS S define e formata a minuta das consultas
p blicas ou das portarias a serem encamin adas para publicao, pela SAS S, no Dirio Oficial da nio.
uando publicado em consulta p blica, o PCD passa para uma segunda etapa. As sugest es de
usurios, m dicos, empresas farmac uticas e entidades representativas de classes profissionais e de
pacientes, independentemente de sua forma de entrada no inist rio da Sa de, so encamin adas para
avaliao pelos grupos elaboradores. Sugest es validadas e referendadas por estudos cient ficos com
ade uao metodol gica para avaliao de eficcia e segurana so incorporadas aos te tos dos PCD .
uando se tratar de medicamento ou procedimento no constante da RE A E, da abela de Procedimentos,
edicamentos e rteses, Pr teses e ateriais do S S ou da RE ASES (Relao acional de A es ou
Servios de Sa de), um parecer t cnico solicitado ao grupo elaborador do PCD e submetido CO I EC.
Esta Comisso avalia a relev ncia, a pertin ncia e o impacto oramentrio da incorporao da tecnologia
em pauta: se recomendada pela CO I EC e aprovada pelo Secretrio de Ci ncia e ecnologia e Insumos
Estrat gicos, inserida no novo te to do PCD e inclu da no S S.
Assim, os protocolos publicados como portarias da SAS resultam de um e tenso trabal o t cnico de
pessoas e institui es e da pr pria sociedade brasileira. Durante este rduo processo, manifesta es de
satisfao de todos os envolvidos em sua elaborao e de usurios finais profissionais da sa de e pacientes
puderam ser testemun adas, comprovando ue a solide e fidedignidade t cnicas dos PCD t m impacto
positivo nas pol ticas p blicas de sa de.
12
SUMRIO
A
P R E S E N T A O
Ministrio da Sade ________________________________________________________________

Secretaria de Ateno Sade _______________________________________________________ 5
Secretaria de Ci ncia e ecnologia e Insumos Estrat gicos _________________________________
Hospital Alemo Os aldo Cru _______________________________________________________
Os Editores _____________________________________________________________________
S T R U T U R A
R O T O C O L O S
M O N T A G E M _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 5
Acromegalia_____________________________________________________________________
Anemia aplstica ad uirida _________________________________________________________
Anemia emol tica autoimune _______________________________________________________
Asma __________________________________________________________________________
Diabete ins pido _________________________________________________________________
Dislipidemia: preveno de eventos cardiovasculares e pancreatite ________________________ 5
Doena de Al eimer ____________________________________________________________
Doena de Paget oste te deformante _______________________________________________
Doena de ilson _______________________________________________________________ 5
Doena pulmonar obstrutiva crnica _________________________________________________
Epilepsia ______________________________________________________________________
Esclerose m ltipla _______________________________________________________________ 5
Esclerose sist mica ______________________________________________________________
Espondilose ____________________________________________________________________
Es ui ofrenia ___________________________________________________________________
enilceton ria __________________________________________________________________
Hemangioma infantil _____________________________________________________________
Hepatite autoimune ______________________________________________________________
Imunossupresso no transplante eptico em pediatria __________________________________
Leiomioma de tero ______________________________________________________________
Osteogenese imperfeita __________________________________________________________
P rpura trombocitop nica idioptica _________________________________________________
S ndrome de ovrios polic sticos e irsutismo acne _____________________________________ 5
S ndrome nefr tica primria em adultos ______________________________________________ 5
Sobrecarga de ferro______________________________________________________________ 555
Editores e E uipe t cnica _________________________________________________________ 5
Grupo tcnico __________________________________________________________________ 5
Consultores ____________________________________________________________________ 5
N E X O S
Ane
Ane
Ane
Ane
oI
abela de registro de eventos adversos ______________________________________ 5 5
o II Carta-modelo __________________________________________________________ 5
o III
ic a de registro de interveno farmac utica ________________________________ 5
oI
abela de registro da dispensao _________________________________________ 5
13
14
ESTRUTURA E MONTAGEM DOS

PROTOCOLOS CLNICOS E DIRETRIZES TERAPUTICAS
Os Editores
A estrutura de cada captulo compreende seis mdulos: 1. Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas; 2.

Termo de Esclarecimento e Responsabilidade; 3. Fluxograma de Tratamento; 4. Fluxograma de Dispensao;
5. Ficha Farmacoteraputica; e 6. Guia de Orientao ao Paciente. Os mdulos encontram-se inter-relacionados e abordam aspectos mdicos, farmacuticos e de gesto. Cada um deles segue uma padronizao de
formato que explicada a seguir.
MDULO 1 - DIRETRIZES DIAGNSTICAS E TERAPUTICAS
As linhas gerais de diagnstico, tratamento, monitorizao clnica e laboratorial da doena so tratadas nesta seo. As diferentes intervenes teraputicas so abordadas sob a perspectiva de criao de uma
linha de cuidado envolvendo os vrios nveis de ateno. Quando no fazia parte do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica (CEAF), adstrito, portanto, Ateno Bsica, o medicamento recomendado no constou no mdulo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade.
Os textos dos Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas (PCDT), juntamente com o Termo de
Esclarecimento e Responsabilidade, foram publicados no Dirio Oficial da Unio. As normas para elaborao
das diretrizes teraputicas tambm foram estabelecidas por meio de portaria especfica.
Os PCDT foram organizados na sequncia apresentada abaixo. Alguma variao entre eles decorre
das particularidades de cada doena.
Jos Gomes Temporo
1 MeTodologia de busca e aV aliao da liTeraTura
Ministro da Sade
Descreve detalhadamente a estratgia de busca utilizada na reviso de literatura, citando as bases
de dados consultadas, palavras-chave, perodo no tempo e limites de busca (se utilizados), tipos e nmero
de estudos identificados, critrios de incluso dos estudos. Foram priorizadas as revises sistemticas (com
ou sem metanlise), os ensaios clnicos randomizados e, na ausncia destes, a melhor evidncia disponvel,
sempre acompanhada de uma anlise da qualidade metodolgica e sua implcita relao como estabelecimento de relao de causalidade.
inTroduo
Corresponde conceituao da situao clnica a ser tratada, com a reviso de sua definio e
epidemiologia, potenciais complicaes e morbimortalidade associada. Sempre que disponveis, dados da
epidemiologia da doena no Brasil foram fornecidos.
classificao esTaT sTica inTernacional de doenas e problemas relacionados

sa de ( cid- 1 0 )
Utiliza a classificao da doena ou condio segundo a CID-10.
diagn sTico
Apresenta os critrios de diagnstico para a doena, subdivididos em diagnstico clnico, laboratorial

ou por imagem, quando necessrio.
criT rios de incluso
Correspondem aos critrios a serem preenchidos pelos pacientes para serem includos no protocolo
de tratamento com os medicamentos do CEAF. Estes critrios podem ser clnicos ou incluir exames laboratoriais e de imagem. Trata-se aqui de definir claramente a situao clnica na qual o benefcio do tratamento
evidentemente superior ao risco.
15
criT rios de excluso
Correspondem aos critrios que impedem a incluso do paciente no PCDT podendo, em geral, configurar contraindicaes absolutas relacionadas aos medicamentos ou situaes clnicas peculiares em que no haja
evidncia de eficcia ou exista evidncia de risco ao paciente.
casos especiais
Compreendem situaes a respeito da doena ou do tratamento em que a relao risco/benefcio deve

ser cuidadosamente avaliada pelo mdico prescritor, nas quais um Comit de Especialistas, designado pelo gestor estadual, poder ou no ser consultado para deciso final de tratar (exemplos: idosos, crianas, gestantes e
existncia de contraindicaes relativas) ou em situaes clnicas no contempladas nos critrios de incluso,
mas que necessitam de tratamento
cOMIT DE ESPECIALISTAS
cENTRO DE REFERNCIA
Constitui-se de um grupo tcnico-cientfico capacitado que proposto em determinados PCDT em que

se julga necessria a avaliao dos pacientes por motivos de subjetividade do diagnstico, complexidade do
tratamento, risco alto com necessidade de monitoramento, ou em casos especiais.
O Comit de Especialistas dever estar inserido, sempre que possvel, em um Servio Especializado ou
em um Centro de Referncia, sendo sua constituio uma recomendao que protege o paciente e o gestor, mas
no uma obrigatoriedade.
Tem como objetivo prestar assistncia em sade aos usurios do Sistema nico de Sade (SUS), promovendo a efetividade do tratamento e o uso responsvel e racional dos medicamentos preconizados nos PCDT.
O Centro de Referncia (CR) pode proceder avaliao, ao acompanhamento e, quando for o caso, administrao dos medicamentos. Sua criao preconizada em alguns protocolos, com particularidades que devero
respeitar e adaptar-se a cada doena/condio ou cuidado especial requerido, como custo muito elevado, possibilidade de compartilhamento, necessidade de armazenamento, estabilidade, etc. A constituio do CR uma
recomendao, mas no uma obrigatoriedade.
1 0
TraTamenTo
Discute-se o embasamento cientfico das opes de tratamento para todas as fases evolutivas da doena. Sempre que indicados, os tratamentos no farmacolgicos (mudanas de hbitos, dieta, exerccios fsicos,
psicoterapia, fototerapia, entre outros) e cirrgicos so tambm avaliados. O tratamento apresenta-se dividido
em subitens.
10.1 FRMACOS
Indicam os nomes das substncias ativas de acordo com a Denominao Comum Brasileira (DCB) e as
apresentaes disponveis do(s) medicamento(s) no SUS em ordem crescente das linhas de tratamento.
10.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAO
Apresenta as doses teraputicas recomendadas (incluindo mnima e mxima, quando houver), as vias
de administrao e os cuidados especiais, quando pertinentes. Indica os medicamentos a serem utilizados nas
diferentes fases evolutivas, caso o esquema teraputico seja distinto ou haja escalonamento de doses.
10.3 TEMPO DE TRATAMENTO CRITRIOS DE INTERRUPO
Define o tempo de tratamento e os critrios para sua interrupo. To importante quanto os critrios de
incio so os critrios de finalizao de tratamento. nfase dada no esclarecimento destes critrios com vista
proteo dos pacientes.
10.4 BENEFCIOS ESPERADOS

Relata de forma objetiva os desfechos que podem ser esperados com o tratamento, isto , desfechos
com comprovao cientfica na literatura mdica.
16
Estrutura e Montagem
11 MONITORIZAO
Descreve quando e como monitorizar a resposta teraputica ou a toxicidade do medicamento.

Esto tambm contemplados efeitos adversos significativos que possam orientar uma mudana de
opo teraputica ou de dose.
12 ACOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
Define as condutas aps o trmino do tratamento. Nos tratamentos crnicos, sem tempo definido, indica tambm quando e como os pacientes devem ser reavaliados.
13 REGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
Esclarece ao gestor do SUS quais os passos administrativos que devem ser seguidos especificamente para a doena ou condio do PCDT, se houver alguma particularidade.
14 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER
Refere-se necessidade de preenchimento do TER, cuja obrigatoriedade exclusiva para os

medicamentos pertencentes ao CEAF.
15 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
So numeradas e listadas segundo a ordem de aparecimento no texto, sendo identificadas por

algarismos arbicos.
MDULO 2 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
O Termo de Esclarecimento e Responsabilidade (TER) tem por objetivo o comprometimento do

paciente (ou de seu responsvel) e do mdico com o tratamento estabelecido. Deve ser assinado por
ambos aps leitura pelo paciente e/ou seu responsvel e esclarecimento de todas as dvidas pelo
mdico assistente.
Com o objetivo de facilitar o entendimento por parte do paciente e/ou de seus cuidadores, o texto
escrito em linguagem de fcil compreenso. Em algumas situaes, porm, so mantidos os termos
tcnicos devido falta de um sinnimo de fcil entendimento pelo paciente. Nessas situaes, o mdico assistente o responsvel por tais esclarecimentos. So citados como possveis efeitos adversos
os mais frequentemente descritos pelo fabricante do medicamento ou pela literatura cientfica. Efeitos
raros so referidos apenas quando apresentam grande relevncia clnica.
O TER pode dizer respeito a um nico medicamento ou a um conjunto deles, a serem ou no
empregados simultaneamente para a doena em questo. No TER que se refere a mais de um medicamento, ficam assinalados, de forma clara para o paciente, os que compem seu tratamento. Em alguns
casos, os Protocolos incluem medicamentos que no fazem parte do CEAF, apresentando dispensao
por meio de outros Componentes da Assistncia Farmacutica ou blocos de financiamento. Tais medicamentos no so includos no TER, no sendo seu preenchimento, nesses casos, obrigatrio.
A concordncia e a assinatura do TER constituem condio inarredvel para a dispensao do
medicamento do CEAF.
MDULOS 3 E 4 - FLUXOGRAMAS
Cada PCDT apresenta dois fluxogramas: o de tratamento (mdico) e o de dispensao

(farmacutico), sendo que este pode ser dividido em mais de um (casos em que haja medicamentos de
outro Componente). Os fluxogramas de tratamento representam graficamente as Diretrizes Teraputicas, apontando os principais passos desde o diagnstico at o detalhamento das respostas aos diferentes tratamentos ou doses. Os fluxogramas de dispensao apresentam as etapas a serem seguidas
pelos farmacuticos ou outros profissionais envolvidos nas etapas especificadas, desde o momento
em que o paciente solicita o medicamento at sua efetiva dispensao. Foram construdos de forma a
tornar rpido e claro o entendimento da Diretriz Diagnstica e Teraputica e colocados lado a lado no
livro a fim de a tornar claras ao mdico e ao farmacutico as fases interligadas do seu trabalho, que
sempre so complementares.
17
Os fluxogramas adotam a seguinte padronizao:

ou cautela.
Define o incio dos fluxos, estabelecendo a situao do paciente.
Detalha e/ou explica questes ou condutas.

frequentemente recomendado.
Especifica uma ao que necessita de ateno e/
Especifica um caminho aberto e mais

Estabelece tratamento e/ou
dispensao. Os prximos passos a partir desta caixa so de reavaliaes do tratamento
ou da dispensao.

do tratamento ou mudana de conduta.
Estabelece a interrupo

Introduz uma pergunta a ser respondida (sim ou
no) quando o fluxograma apresenta mais de um caminho a seguir.

do tratamento e da dispensao.
Estabelece critrios de interrupo
Alguns aspectos referente estrutura, previamente estabelecidos, podem facilitar a compreenso dos
fluxogramas de dispensao e so a seguir discutidos.

No momento da solicitao do medicamento, dever ser averiguado se esto preenchidos adequadamente os campos do Laudo para Solicitao, Avaliao e Autorizao de Medicamentos do CEAF (LME) alm
dos demais documentos exigidos de acordo com a legislao vigente.

O profissional deve averiguar se a CID-10, a(s) dose(s) prescrita(s), o(s) exame(s) necessrio(s) para
avaliao da solicitao do medicamento est(o) em conformidade com o estabelecido no PCDT. As doses representam, via de regra, o mnimo e o mximo recomendado por dia, a fim de facilitar o clculo do quantitativo a
ser dispensado por ms. recomendvel que os

do tratamento tambm sejam solicitados antes do incio do tratamento para fim de acompanhamento laboratorial, no sendo exame
18
Estrutura e Montagem
obrigatrio para a avaliao da solicitao do medicamento e portanto no esto descritos neste item.

Sugere-se que ocorra no momento da solicitao do(s) medicamento(s) pelo paciente ao gestor do SUS. Esta atividade envolve as definies da Ateno Farmacutica e, quando realizada, deve
ser desenvolvida pelo profissional farmacutico. Para isso deve-se utilizar a

, podendo os dados coletados ser utilizados para atividades de orientao ao paciente. A entrevista poder ser feita aps o deferimento e a autorizao da dispensao, variando de acordo com a
logstica de cada estabelecimento de sade. A realizao da entrevista farmacoteraputica e as etapas
seguintes do fluxograma, que envolvem o processo da Ateno Farmacutica, constituem uma recomendao, mas no uma obrigatoriedade.

Feita a entrevista farmacoteraputica, recomenda-se a avaliao tcnica dos documentos exigidos para a solicitao dos medicamentos. Aps esta avaliao, a dispensao deve ocorrer com as
devidas orientaes farmacuticas ao paciente sobre o seu tratamento. Caso a solicitao seja indeferida ou no autorizada, o motivo deve ser explicado ao paciente, de preferncia por escrito.

A entrevista farmacoteraputica pode fornecer dados para o farmacutico elaborar uma estratgia de orientao ao paciente. O farmacutico deve inform-lo (oralmente e por escrito) sobre o armazenamento e uso correto do medicamento dispensado e entregar-lhe o respectivo

.

Sugere-se uma entrevista a cada dispensao, sendo que a Ficha Farmacoteraputica serve de
registro das informaes de seguimento do paciente.
A cada dispensao, ou quando especificado no PCDT, o farmacutico deve solicitar, avaliar e
registrar os exames laboratoriais, bem como registrar os eventos adversos ocorridos, utilizando a

(Anexo I). Nessa tabela deve ser registrado o evento adverso
relatado, sua intensidade, bem como a conduta praticada.
Em caso de alterao dos exames laboratoriais no compatvel com o curso da doena e/ou
eventos adversos significativos que necessitem de avaliao mdica, o paciente deve ser encaminhado ao mdico assistente. Se os eventos forem avaliados como potencialmente graves, o farmacutico poder suspender a dispensao at a avaliao pelo mdico assistente. Na ocorrncia de alteraes laboratoriais no compatveis com o curso do tratamento ou de eventos adversos significativos,
a prxima dispensao poder ser efetuada somente se os parmetros estiverem condizentes com os
definidos no PCDT ou mediante parecer favorvel (por escrito) do mdico assistente continuidade
do tratamento. O farmacutico pode manifestar-se atravs de

(Anexo
II), entregue ao paciente, ou atravs de comunicao direta ao mdico assistente. As condutas seguidas e as demais informaes pertinentes devem ser descritas na

(Anexo III).
A

(Anexo IV) deve ser preenchida com informaes sobre
data da dispensao, medicamento (registrando-se o nome comercial para controle do produto efetivamente dispensado), lote, dose, quantidade dispensada e farmacutico responsvel pela dispensao.
Nesta tabela tambm pode ser indicada a eventual necessidade de que a prxima dispensao seja
feita mediante parecer mdico. A Tabela foi elaborada para registro de um nico medicamento, devendo ser usadas tantas tabelas quantas forem necessrias para usurios de mais de um medicamento.

Esta pergunta direcionada investigao de alteraes laboratoriais que no estejam de acordo com o esperado para o medicamento ou com o curso da doena, bem como verificao de ocor
19

rncia de eventos adversos.
Orientao sumria, na forma de perguntas e respostas sobre alteraes laboratoriais ou eventos adversos mais relevantes e que necessitem de avaliao mdica, encontra-se na

.

Este item fornece informaes a respeito dos exames ou documentos que devem ser monitorizados e/ou
avaliados, no sendo obrigatrio para todos os Protocolos.
MDULO 5 - FICHA FARMACOTERAPUTICA
Para cada protocolo apresentada uma Ficha Farmacoteraputica, caracterizada por um roteiro de perguntas com o intuito de servir como instrumento para o controle efetivo do tratamento estabelecido, promovendo
o acompanhamento dos pacientes relativo a eventos adversos, exames laboratoriais, interaes medicamentosas e contraindicaes, entre outros. O farmacutico pode ainda incorporar outras perguntas pertinentes. Alm
disso, a Ficha Farmacoteraputica tem como propsito servir de instrumento de acompanhamento dos desfechos de sade da populao.
As tabelas no foram concebidas para representar a real necessidade da prtica, com relao ao tamanho, devendo o farmacutico adapt-las para o registro mais adequado das informaes. Como regra, a Ficha
Farmacoteraputica concebida para 1 ano de acompanhamento e consta de trs itens:
1 DADOS DO PACIENTE
Apresenta dados de identificao do paciente, do cuidador (se necessrio) e do mdico assistente.
2 AVALIAO FARMACOTERAPUTICA
So apresentadas perguntas de cunho geral (outras doenas diagnosticadas, uso de outros medicamentos, histria de reaes alrgicas e consumo de bebidas alcolicas, entre outros) e especfico para cada medicamento. Quando pertinentes, so listadas as principais interaes medicamentosas e as doenas nas quais o
risco/benefcio para uso do medicamento deve ser avaliado.
3 MONITORIZAO DO TRATAMENTO
Apresenta perguntas que orientam o farmacutico a avaliar o paciente quanto aos exames laboratoriais e ocorrncia de eventos adversos. Em caso de suspeita de um evento significativo ou alterao laboratorial no compatvel com o curso da doena, o farmacutico deve encaminhar o paciente ao mdico assistente acompanhado de carta; em casos peculiares, deve realizar contato telefnico.
Na tabela de registro dos exames laboratoriais, o campo Data prevista deve ser preenchido para estimar
a data de realizao do exame, que no necessita ser obrigatoriamente seguida.
MDULO 6 - GUIA DE ORIENTAO AO PACIENTE
O Guia de Orientao ao Paciente um material informativo que contm as principais orientaes sobre
a doena e o medicamento a ser dispensado. O farmacutico deve dispor deste material, o qual, alm de servir
como roteiro para orientao oral, ser entregue ao paciente, buscando complementar seu processo educativo.
A linguagem utilizada pretende ser de fcil compreenso por parte do paciente. Na medida do possvel, no
foram empregados jarges mdicos nem termos rebuscados. Como regra, o elenco de medicamentos do PCDT
encontra-se em um nico Guia de Orientao ao Paciente, no qual os medicamentos utilizados devem ser assinalados, quando pertinente.
20
Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas
ACROMEGALIA
Portaria SAS/MS n 199, de 25 de fevereiro de 2013, republicada em 22 de novembro de 2013.
1
M E T O D O L O G IA D E B U S C A E A V A L IA O D A L IT E R A T U R A
IN T R O D U O
Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane em 04/05/2011.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Acromegaly [Mesh] Therapeutics e
restringindo-se para ensaios clnicos randomizados e meta-anlises, sem restrio de data ou idioma, em
umanos, identificaram-se
estudos. Desses, foram desconsiderados os artigos sobre tratamento cir rgico
da acromegalia e sobre reposio de GH aps tratamento da acromegalia e os observacionais, sem grupo
controle e sem desfec os cl nicos ou laboratoriais descritos, restando
estudos.
Na base de dados Embase, utilizando-se os termos Acromegaly e Treatment e restringindo-se para
ensaios clnicos randomizados, revises sistemticas e meta-anlises, sem restrio de data ou idioma,
resultaram
estudos. Cinco deles ue no aviam sido encontrados no edline foram considerados para
elaborao deste Protocolo.
Na base de dados Cochrane, utilizando-se o termo Acromegaly para busca de revises sistemticas,
foram encontradas revis es completas, sendo ue nen uma delas se referia ao tratamento da acromegalia,
e protocolos de revis es a serem reali adas, uma das uais se refere ao tratamento medicamentoso da
acromegalia, mas ainda no apresenta resultados.
Foram tambm consultados consensos de sociedades internacionais e nacional, livros-texto de
Endocrinologia e base de dados p oDate, verso . . odas as fontes utili adas tiveram suas refer ncias
revisadas na tentativa de se obterem outros estudos relevantes.
A fim de atuali ao deste Protocolo, nova busca foi reali ada na base de dados edline Pubmed em
, utili ando-se os mesmos termos e limites. Seis novos artigos foram encontrados, por m nen um
deles foi considerado para a elaborao do te to, por no preenc erem os crit rios de incluso da busca
anterior. Da mesma forma e na mesma data, uma nova busca na base de dados Coc rane foi reali ada, mas
no foram encontradas revis es sistemticas para incluso neste Protocolo.
A acromegalia uma doena crnica e insidiosa. Em aproximadamente 98% dos casos, causada por
adenomas ipofisrios secretores do ormnio de crescimento (GH) os somatotropinomas. esses casos, a
doena pode ser espordica ou familiar. Em cerca de
, causada pela ipersecreo eut pica ou ect pica
do ormnio liberador de GH (GHRH) e, muito raramente, pela secreo ect pica de GH. O e cesso de GH
estimula a secreo eptica de insulin-like gro t factor-I (IG - ), ue causa a maioria das manifesta es
cl nicas da acromegalia ( , ).
Os tumores ipofisrios produtores de GH se originam de uma proliferao clonal benigna dos
somatotrofos (c lulas produtoras de GH locali adas na ip fise anterior), envolvendo mecanismos gen ticos,
ormonais e de sinali ao intracelular. O pico de incid ncia da acromegalia ocorre entre os
e 5 anos
pacientes mais ovens em geral e ibem tumores mais agressivos. Em relao ao taman o, classificam-se
como microadenomas (com menos de cm) ou macroadenomas (com cm ou mais), sendo ue mais de
dos tumores causadores de acromegalia so do segundo tipo ( , ). Os tumores ipofisrios e ibem
grande heterogeneidade de comportamento biolgico, podendo apresentar pelo menos 5 subtipos, de acordo
com sua estrutura microscopia eletrnica ( ). A resposta s diversas modalidades terap uticas parece
Consultores: Rafael Selbac Sc effel, Rossana Corbo Ramal o de ello, Brbara Corr a Krug, Candice Beatri
reter Gonalves, Karine edeiros Amaral, ileine osca, Roberto Eduardo Sc neiders e Luciana Costa avier
Editores: Paulo Dornelles Picon, aria Ine Pordeus Gadel a e Rodrigo ernandes Ale andre
Os autores declaram aus ncia de con ito de interesses.
21

depender dessa eterogeneidade e da presena ou interao com receptores espec ficos dopamin rgicos e
somatostatin rgicos e seus diversos subtipos ( - ).
Al m das manifesta es cl nicas e complica es, e istem evid ncias de aumento da mortalidade de
pacientes com acromegalia ( ). A mortalidade tem sido associada doena no controlada, demonstrada pelos
n veis de GH e IG - e pela presena de ipertenso arterial ( ).
Doena incomum, a incid ncia de acromegalia de apro imadamente casos por mil o de pessoas
por ano em estudos condu idos na Europa e nos Estados nidos ( ). Em estudos reali ados na Europa, a
preval ncia varia de
a
casos por mil o de abitantes ( - ). o foram encontrados levantamentos
epidemiol gicos no Brasil.
A identificao da doena em seu estgio inicial e o encamin amento gil e ade uado para o atendimento
especiali ado do Ateno Bsica um carter essencial para um mel or resultado terap utico e progn stico
dos casos.
O tratamento pode ser cir rgico, radioterpico ou medicamentoso.
c amado primrio o primeiro
tratamento utili ado (em geral com intuito de controlar a doena em longo pra o). O tratamento secundrio tem
por objetivo controlar a doena nos pacientes no compensados aps a realizao do tratamento primrio.
3 CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS RELACIONADOS

SADE (CID-10)
E
. Acromegalia e gigantismo ipofisrio
D IA G N S T IC O
O diagn stico de acromegalia feito pela suspeita cl nica, por comprovao de e cesso ormonal em
e ames laboratoriais e por e ames de imagem para determinao da causa de e cesso de GH ( - ).
4 .1 D IA G N S T IC O C L N IC O
Por ser uma doena insidiosa, o atraso no diagn stico em geral de a

anos. Os sintomas da
acromegalia podem decorrer do pr prio tumor ipofisrio produtor de GH, como defeitos visuais, paralisia de
nervos cranianos (por invaso de seio cavernoso) e cefaleia, ou resultar do e cesso de GH e de IG - ( , ).
O e cesso de GH pode se manifestar por sinais cl nicos de crescimento e cessivo (macrognatia,
crescimento de p s e mos, ipertrofia de tecidos moles, macroglossia), por complica es musculoes uel ticas
(artralgias, s ndrome do t nel do carpo, miopatia) e por complica es sist micas, como ipertenso arterial
sist mica (em at
dos pacientes) e ainda diabete melito, cardiopatia, ipertrofia de ventr culo es uerdo e
apneia do sono. Em pacientes ovens ue ainda no tiveram o fec amento da cartilagem de crescimento,
registro de crescimento estatural e agerado e gigantismo ( , , ). Al m disso, alguns estudos retrospectivos
demonstraram aumento da incid ncia de neoplasia, especialmente de c lon, por m tal associao permanece
controversa ( , ).
m grupo significativo de pacientes pode apresentar sintomas e sinais decorrentes da iperprolactinemia,
tais como altera es menstruais e galactorreia no se o feminino, e impot ncia, sintomas de ipogonadismo e
galactorreia no se o masculino ( ), o ue muitas ve es leva ao diagn stico do dist rbio.
4.2 D I A G N S T I C O L A B O R A T O R I A L
A maioria dos pacientes com acromegalia apresenta n veis elevados de GH e IG - . A comprovao desse
e cesso ormonal imprescind vel para o diagn stico e deve ser feita pela dosagem de n veis s ricos basais de
IG - e de GH ap s sobrecarga de glicose ( - ).
A dosagem dos n veis s ricos de IG o mel or teste inicial para o diagn stico, estando os n veis
elevados na maioria dos pacientes. Os valores de refer ncia variam de acordo com a idade e com os m todos
de dosagem utili ados os resultados, portanto, devem ser avaliados levando-se em conta essas varia es,
com os valores normais sendo fornecidos pelo laborat rio ( , ). Por tais ra es, importante ue, durante o
tratamento e a monitorizao da doena, sejam utilizados os mesmos mtodos de dosagem dos nveis sricos
de GH e IG - .
A avaliao laboratorial inicia com a dosagem de IG - e, ap s, com a do n vel s rico de GH. A secreo de
GH em indiv duos normais pulstil e estimulada por diversos fatores. Al m disso, a concentrao s rica de GH
pode ser alterada por vrias doenas, como diabete melito descompensado, doenas hepticas e desnutrio.
22
Acromegalia
Assim sendo, a dosagem isolada de GH tem pouca utilidade diagnstica, pois valores elevados so
encontrados em indiv duos normais em resposta a est mulos fisiol gicos ou em indiv duos com outras
doenas ue ten am ocasionado sua elevao ( ). Entretanto, um valor muito bai o de GH (abai o de
, ng mL) e clui o diagn stico de acromegalia, especialmente se associado a n vel s rico de IG normal ( , ).
A dosagem de GH aps sobrecarga de glicose um teste laboratorial dinmico que permite a
demonstrao da no supresso da secreo de GH. O teste feito com dosagens de GH antes e ,
,
e
minutos ap s o paciente receber 5 g de glicose por via oral. Em pacientes normais, os
n veis de GH caem para n veis abai o de , ng mL em pelo menos uma das dosagens, sendo esse o
ponto de corte para caracteri ar no supresso ( - ). Pacientes com diagn stico de diabete melito
no devem ser submetidos sobrecarga de glicose. Para eles, o valor basal de GH e o mesmo ponto
de corte de , ng mL devem ser adotados para caracteri ar a no supresso.
A dosagem do n vel s rico de IG - e o teste de supresso de GH ap s sobrecarga de glicose
so tambm empregados para avaliao de resposta ao tratamento.
Outro e ame laboratorial importante a glicose de e um, pela elevada preval ncia de diabete
melito nos pacientes com acromegalia. A funo adeno- ipofisria deve ser avaliada por meio dos
n veis s ricos dos seguintes ormnios: cortisol, SH,
livre, prolactina, LH, SH e testosterona total
(em omens). as mul eres, a determinao dos ciclos menstruais suficiente para avaliao gonadal
( - ).
4.3 D I A G N S T I C O P O R E X A M E S D E I M A G E M
Os e ames de imagem permitem determinar a origem do e cesso de GH. Como a principal

causa de acromegalia (cerca de
dos casos) um tumor ipofisrio produtor de GH, todos os
pacientes devem ser submetidos a resson ncia magn tica (R ) de sela t rcica. Os pacientes com
contraindicao a esse e ame devem reali ar tomografia computadori ada ( C) de sela t rcica. os
raros casos com diagn stico cl nico e laboratorial de acromegalia com R ou C de sela t rcica sem
evid ncia de adenoma, tumores ect picos produtores de GH ou de GHRH devem ser pes uisados.
Para isso, o paciente deve ser submetido a C de t ra e de abdmen ( ).
4.4 O U T R O S E X A M E S
Para avaliao das complicaes decorrentes da acromegalia, recomenda-se a realizao, em
todos os pacientes, de ecocardiografia, avaliao de dist rbios do sono e, devido a relatos de aumento
da incid ncia de neoplasia de c lon em alguns estudos, colonoscopia ( , 5). Al m disso, pacientes
com tumores ipofisrios ue R apresentem contato com o nervo ptico ou ten am uei as visuais
devem ser submetidos a e ame oftalmol gico com reali ao de campimetria visual.
5
C R IT R IO S D E IN C L U S O
Para anlogos da somatostatina

Para o tratamento primrio com anlogos da somatostatina, o paciente deve ter contraindicao
ao tratamento cir rgico e no apresentar sintomas compressivos secundrios ao tumor.
Para o tratamento secundrio, so eleg veis os pacientes ue, ap s - meses do procedimento
cir rgico, no apresentarem crit rios de controle da doena e a ueles ue foram submetidos
radioterapia, mas ainda sem controle da doena (associado ou no a radioterapia).
Para cabergolina
O tratamento primrio com cabergolina no preconi ado neste Protocolo.
Para o tratamento secundrio, so eleg veis os pacientes ue, ap s - meses de uso regular de
anlogos de somatostatina, no apresentarem critrios de controle da doena, caso em que devem ser
associados estes medicamentos, ou no tolerarem os anlogos da somatostatina.
ACROMEGALIA
Devem ser inclu dos neste Protocolo todos os pacientes com diagn stico de acromegalia
confirmado por manifesta es cl nicas e comprovao laboratorial de e cesso ormonal (elevao de
IG - e de GH). E ames de imagem (R ou C) tamb m so obrigat rios para identificao da causa
da doena.
23
C R IT R IO S D E E X C L U S O
C E N T R O D E R E F E R N C IA
Sero excludos todos os pacientes com intolerncia, hipersensibilidade ou contraindicao ao uso dos
medicamentos preconizados neste Protocolo.
Pacientes com acromegalia devem ser avaliados periodicamente em relao eficcia do tratamento
e ao desenvolvimento de toxicidade aguda ou crnica em servios especializados de Neurocirurgia com
neuroendocrinologia. A e ist ncia de centro de refer ncia facilita a avaliao diagn stica, o tratamento, o a uste
de doses conforme necessrio e o controle de efeitos adversos.
Servios em ue apenas um ou dois neurocirurgi es so responsveis pelas cirurgias transesfenoidais
de ip fise t m mel or resultado e menor c ance de complica es. Isto depende do gan o de e peri ncia do
cirurgio e no da t cnica utili ada (endoscopia ou microscopia).
TRATAMENTO
O tratamento da acromegalia pode envolver procedimentos cir rgicos, radioterapia e terapia medicamentosa.
Para esta ltima, esto dispon veis no mercado brasileiro tr s classes de medicamentos: agonistas da dopamina,
anlogos da somatostatina e antagonistas do receptor de GH. Para a atuao das duas primeiras classes,
necessria a presena de receptores funcionais espec ficos no adenoma ipofisrio secretor de GH a ao do
antagonista do receptor de GH independe das caractersticas moleculares do adenoma, pois atua bloqueando a
ao do GH em n vel perif rico ( ).
este Protocolo, incluem-se as duas primeiras classes: agonistas da dopamina (cabergolina) e anlogos
da somatostatina (octreotida e lanreotida). O antagonista do receptor de GH (pegvisomanto) no inclu do em
decorr ncia da limitao de dados ue demonstrem a efetividade e a segurana do medicamento por per odos
mais prolongados e, tamb m, por uma relao de custo-efetividade bastante desfavorvel.
A acromegalia deve ser monitorizada no s para o controle dos sintomas, mas tambm para a diminuio
da mortalidade. Alm do tratamento da doena, os pacientes tambm devem receber tratamento para as
complica es decorrentes, como ipertenso arterial sist mica, diabete melito e doenas card acas.
Cirurgia
a maioria dos casos, o tratamento primrio da acromegalia cir rgico ( , 5, ). A remoo completa do
tumor secretor de GH resulta em resoluo bio u mica e mel ora das altera es cl nicas. O tratamento cir rgico
pode levar cura, sendo, por isso, o tratamento de escolha em pacientes com microadenomas, macroadenomas
no invasivos e tumores ue provocam sintomas compressivos. O resultado do tratamento cir rgico depende
de diversos fatores, tais como crit rios anatmicos do tumor e e peri ncia do cirurgio. Em pacientes com
microadenomas, a ta a de sucesso (normali ao do IG - ) descrita na literatura de 5 - 5 em pacientes
com macroadenomas no invasivos, a ta a de
( 5, ). r s estudos retrospectivos com ,
e5
pacientes ( 5- ), reali ados no Brasil, mostraram ta as de remisso bio u mica (dosagem de IG - dentro dos
n veis normais para se o e idade e nadir de GH ap s sobrecarga de glicose abai o de ng mL) de
, 5,5
e 70,7%, respectivamente.
Para tumores com extenso para seio cavernoso ou outras caractersticas de maior invaso, o tratamento
cir rgico no resultar em cura. Apesar da bai a probabilidade de cura, os pacientes podem se beneficiar do
tratamento cir rgico pela mel or resposta a outras terapias posteriores ( , ).
As principais complica es relacionadas ao tratamento cir rgico so f stula li u rica, infec es (meningite
e sinusite), ipopituitarismo e diabete ins pido. A ta a de mortalidade da cirurgia transesfenoidal, uando reali ada
por neurocirurgi es com e peri ncia no procedimento, inferior a
( 5).
O tratamento pr -operat rio com anlogos da somatostatina no preconi ado neste Protocolo, conforme
ustificado posteriormente.
Radioterapia
A radioterapia considerada terapia de terceira linha. Em geral, utilizada nos pacientes que no atingiram
controle da doena ap s o tratamento cir rgico e medicamentoso ( ).
24
Acromegalia
O controle da doena com radioterapia, definido pela normali ao de GH e IG - , ocorre em
5 dos pacientes em 5- anos e em 5 dos pacientes em 5 anos, demonstrando a
depend ncia do tempo para o efeito completo da radiao. J o controle do crescimento do tumor
ocorre em
dos casos logo ap s o tratamento ( - ).
As principais complica es da radioterapia so ipopituitarismo, defeitos visuais, tumores
secundrios, eventos cerebrovasculares e possivelmente alteraes neurocognitivas em longo prazo
( ).
Tratamento primrio
Somente um ensaio clnico randomizado avaliou o tratamento com anlogos da somatostatina
em comparao com o tratamento cir rgico ( ). Cento e uatro pacientes com diagn stico recente
de acromegalia e sem tratamento pr vio foram randomi ados para cirurgia transesfenoidal ou para
tratamento com octreotida de liberao prolongada. O estudo tin a desen o aberto, e o desfec o
primrio foi definido como sucesso no tratamento , dividido em sucesso total (IG - dentro do valor
normal para idade e se o e GH m dio abai o ou igual a ,5 mcg L) e sucesso parcial (IG - dentro
do valor normal ou ueda de 5
em relao ao basal e GH m dio entre ,5-5, mcg L ou IG 1 dentro do valor normal ou queda de 50% em relao ao basal e GH mdio abaixo ou igual 2,5
mcg L). Os pacientes foram acompan ados por
semanas, e a resposta foi avaliada nas semanas
,
e . Os pacientes do grupo octreotida de liberao prolongada ue no apresentavam resposta
poderiam ser submetidos cirurgia na semana 24, e os do grupo cirurgia tambm poderiam iniciar
octreotida de liberao prolongada na semana . Os resultados demonstraram uma ta a de sucesso
no tratamento na semana
maior para cirurgia (
vs 5 , p
,
) e igual na semana
(
vs
), tendo os autores conclu do ue o tratamento medicamentoso no difere do cir rgico. O estudo
apresenta diversas limita es ue dificultam sua interpretao: no descrio das caracter sticas
basais dos pacientes randomi ados e dos perdidos ao longo do estudo, uso de um desfec o com
pouca signific ncia cl nica (incluindo pacientes controlados e no controlados como sucesso no
tratamento ) e comparao na semana
( uando os pacientes poderiam ter sido submetidos ao
tratamento do grupo comparador). Com isso, usando-se os dados da semana
e considerando-se
somente os pacientes com sucesso total ao tratamento, a cirurgia mostrou-se superior ao tratamento
ACROMEGALIA
Anlogos da somatostatina
Os anlogos da somatostatina so os principais medicamentos usados no tratamento da
acromegalia e agem pela estimulao do receptor da somatostatina. Dessa maneira, eles diminuem a
secreo de GH e a proliferao dos somatotrofos ( ).
As octreotida e lanreotida so os dois anlogos da somatostatina, includos neste Protocolo,
dispon veis em formula es de curta e longa durao, sendo este ltimo o mais utili ado atualmente na
prtica cl nica. A formulao de curta durao da octreotida fre uentemente empregada para avaliar
a tolerabilidade do paciente ao medicamento, antes de iniciar o uso da formulao de longa durao.
o Brasil, atualmente, as formas de longa durao dispon veis so octreotida LAR (long acting
release) e lanreotida soluo in etvel de liberao prolongada. A primeira propicia n veis plasmticos
efetivos por apro imadamente
dias ap s in eo intramuscular nica. A segunda uma preparao
aquosa da lanreotida de liberao prolongada e administrada por injeo subcutnea uma vez a cada
-5 dias ( 5, ).
Os estudos ue avaliaram a eficcia desses medicamentos mostram grandes varia es nos
seus resultados, podendo chegar a taxas de resposta de 70%. Tal variao provavelmente decorre dos
diferentes crit rios utili ados na seleo dos pacientes. m poss vel vi s dos estudos ue apresentaram
ta as mais elevadas de resposta a seleo de pacientes respondedores e sem efeitos adversos na
fase run in ( 5, ). Em pacientes no selecionados, a ta a de resposta cai para cerca de
( 5).
Al m da resposta bio u mica, em cerca de 5 dos pacientes diminuio de mais de
(em
m dia 5 ) do tumor produtor de GH ( ).
Existem estudos sobre o uso desses medicamentos como tratamento primrio, tratamento prvio
cirurgia e tratamento secundrio (ap s a cirurgia).
25

medicamentoso ( ,
vs 5 , p
, ) ( ).
As demais evid ncias para a indicao de uso dos anlogos da somatostatina so derivadas de estudos
observacionais potencialmente enviesados por seleo de pacientes respondedores e sem efeitos adversos na
fase de run in ( , ). Al m disso, a maioria dos estudos tem desen o aberto e no disp e de grupo comparador.
Conforme e posto anteriormente e em virtude da fragilidade das evid ncias dispon veis para o tratamento
primrio da acromegalia com anlogos da somatostatina, esta conduta dever ser reservada para os pacientes
com contraindicao ao tratamento cir rgico e sem sintomas compressivos secundrios ao tumor.
Tratamento prvio cirurgia
O tratamento pr vio cirurgia com anlogos da somatostatina foi avaliado por diversos estudos com
resultados divergentes. Para a elaborao deste Protocolo foram utili ados somente trabal os prospectivos e
ue apresentassem grupo controle ( - ).
O primeiro estudo ( ), um ensaio cl nico no randomi ado, avaliou
pacientes com diagn stico recente
de acromegalia. Os pacientes com contraindicao ou ue no aceitavam usar octreotida como pr -tratamento
serviram de grupo controle ( pacientes) e os demais utili aram octreotida por
semanas. O desfec o primrio
foi remisso da doena, definida como normali ao dos n veis s ricos de IG - e nadir de GH abai o de mcg L
ap s sobrecarga de glicose. Os dois grupos no mostraram diferenas uando avaliados ap s o tratamento
cir rgico em relao a este desfec o (55 no grupo ue recebeu octreotida vs
no grupo controle, p
, 5).
Um estudo semelhante, tambm com delineamento no randomizado, avaliou 19 pacientes com acromegalia
tratados com octreotida por via subcut nea e
controles (sem tratamento medicamentoso) pareados para
gravidade da doena ( ). o ouve diferena em relao a ta as de remisso uando considerados os n veis
de IG - , GH basal ou GH ap s teste de toler ncia glicose. Al m disso, no foram observadas diferenas em
relao a complica es cir rgicas.
Em um ensaio cl nico randomi ado,
pacientes recentemente diagnosticados foram avaliados para
incluso no estudo, tendo
sido randomi ados para tratamento com octreotida e
para tratamento cir rgico
direto. O desfec o primrio mais uma ve foi cura da acromegalia, definida como normali ao dos n veis s ricos
de IG - e nadir de GH abai o de mcg L ap s sobrecarga de glicose, avaliada meses depois do tratamento
cir rgico. uando utili ados os dois crit rios (IG - e nadir de GH), novamente no ouve diferena entre os
grupos em relao ta a de cura ( 5 no grupo ue recebeu octreotida vs
no grupo controle, p
, ) ( ).
Outro estudo prospectivo e randomi ado avaliou o tratamento com octreotida LAR em macroadenomas
invasivos:
pacientes foram randomi ados para receber o medicamento por meses e
foram randomi ados
para cirurgia, todos operados pelo mesmo cirurgio. uando avaliadas, as ta as de cura (baseadas em
normali ao de IG - e GH) foram maiores no grupo ue recebeu tratamento no terceiro e no se to m s ap s
a interveno ( , vs 5 , p
, e ,
vs
,p
, , respectivamente), mas este benef cio foi perdido
com o seguimento em longo pra o ( ,
vs
,p
, ) ( ).
Em um terceiro ensaio clnico randomizado, o medicamento empregado para tratamento pr-operatrio
foi lanreotida, utili ada por
semanas antes da cirurgia. uarenta e nove pacientes foram randomi ados
para receber tratamento e
submetidos a tratamento cir rgico. A ta a de cura (mais uma ve definida como
normali ao de IG - e GH) foi de ,
no grupo tratado e de ,
no grupo randomi ado diretamente para
cirurgia, ap s meses do tratamento (p
, 5). Apesar do resultado positivo, o estudo apresenta algumas
limita es, como o pe ueno n mero de pacientes e perdas de seguimento ( ).
Com base nas evid ncias, o tratamento pr vio cirurgia com anlogos da somatostatina no recomendado
para os pacientes com acromegalia.
Tratamento secundrio
A indicao com mel or embasamento na literatura para o uso dos frmacos para pacientes ue no
responderam ao tratamento cir rgico. os submetidos radioterapia, os frmacos tamb m t m indicao no
perodo em que o tratamento radioterpico ainda no controlou a doena.
m dos primeiros estudos com delineamento ade uado foi condu ido por E at e colaboradores em
( 5). Esse ensaio cl nico randomi ado duplo-cego incluiu 5 pacientes, dos uais
apresentavam doena
persistente ap s tratamento cir rgico ou radioterpico. Os pacientes do grupo interveno receberam octreotida
subcutnea na dose de 50 mcg de 8/8 horas por uma semana, aumentada posteriormente para 100 mcg de
26
oras por mais semanas. O grupo controle recebeu placebo com as mesmas caracter sticas.
Durante o estudo, todos os pacientes tin am a resposta terapia avaliada com medidas de GH e
IG - em diversos momentos ( , e semanas de tratamento e semanas ap s o t rmino). inda
essa fase,
pacientes foram randomi ados para receber duas doses diferentes de octreotida,
ou 5 mcg de
oras por meses. ovamente os pacientes tiveram as respostas avaliadas em
diversos momentos ( , e meses de tratamento e m s ap s o t rmino). O estudo demonstrou
que os pacientes do grupo octreotida, quando comparados com os do grupo placebo, apresentaram
reduo dos n veis de GH e IG - . O benef cio foi evidenciado semanas ap s o in cio do tratamento
e perdido com sua interrupo. a segunda fase do estudo,
e 55 dos pacientes apresentaram
n veis normais de IG - , nos grupos dose bai a e dose alta, respectivamente. ovamente, o benef cio
foi perdido com a suspenso do tratamento. Al m disso, o tratamento foi relacionado com mel ora de
sinais e sintomas.
ma meta-anlise analisou a eficcia dos medicamentos em relao ao controle da doena ( ).
oram inclu dos somente estudos prospectivos, com mais de 5 pacientes, com pelo menos meses
de tratamento e ue apresentassem dados de GH IG - ou ta as de resposta. o total foram inclu dos
estudos com
pacientes nos uais foi avaliado o uso de octreotida de liberao prolongada e
estudos com
pacientes ue usaram lanreotida LAR como terapia secundria. Do total de pacientes,
dos
tratados com octreotida ( , ) e
dos
tratados com lanreotida (
) foram
includos em estudos que tinham como critrio de seleo ter respondido ao tratamento previamente.
Al m disso, somente um deles era cego. A durao m dia dos estudos foi de 5,5 meses para ambos
os frmacos ( - meses). o grupo como um todo (n
), 5
dos pacientes apresentaram resposta
ao tratamento uando avaliados os n veis de GH e
uando avaliados os n veis de IG - . o grupo
lanreotida como um todo (n
),
dos pacientes apresentaram resposta ao tratamento uando
avaliados os n veis de GH e
uando avaliados os n veis de IG - . os pacientes tratados com
octreotida selecionados pela resposta ao tratamento (n
), ouve uma maior proporo dos ue
normali aram o IG - , uando comparados com os do grupo no selecionado ( vs
,p
, 5).
os tratados com lanreotida, os valores foram de 5
no grupo selecionado versus
no grupo no
selecionado.
ma segunda meta-anlise analisou o efeito dos anlogos da somatostatina sobre o corao
dos pacientes com acromegalia ( ). oram inclu dos todos os estudos ue apresentassem dados
de desfec os relacionados funo card aca, resultando em
trabal os e
pacientes. en um
ensaio cl nico randomi ado foi inclu do, e a maioria dos estudos eram s ries de casos no controladas.
As anlises de eterogeneidade demonstraram signific ncia para a maioria dos desfec os avaliados,
limitando as concluses. Nos pacientes que utilizaram anlogos da somatostatina, houve diminuio da
fre u ncia card aca e do ndice de massa do ventr culo es uerdo e aumento do tempo de durao do
exerccio. Apesar disso, essa meta-anlise tem muitas limitaes e seus resultados no devem servir
como critrio para o tratamento.
ma terceira meta-anlise verificou o efeito dos medicamentos no metabolismo da glicose ( ).
oram inclu dos estudos ue descrevessem pelo menos semanas de tratamento com anlogos
de somatostatina, dispusessem de dados sobre metabolismo da glicose antes e depois do uso dos
frmacos e no ouvessem selecionados os pacientes com base na resposta pr via ao tratamento.
oram inclu dos
estudos na anlise, totali ando
pacientes. A maioria deles eram s ries de casos.
Diversos anlogos foram utili ados e o tempo de tratamento variou de semanas a
meses. o
ouve diferena uando avaliadas glicose de e um ou emoglobina glicosilada e ouve diminuio dos
n veis de insulina. Os resultados demonstraram ue os medicamentos podem modificar o metabolismo
glic mico, por m com signific ncia cl nica limitada.
a literatura cient fica atual, ine istem trabal os comparando diretamente os dois medicamentos
dispon veis (octreotida LAR e lanreotida soluo in etvel de liberao prolongada por meio de
ensaios clnicos randomizados duplos-cegos. No entanto, ensaios clnicos do tipo crossover e abertos
resultaram em eficcia cl nica comparvel entre os dois medicamentos, sendo ue lanreotida autogel
apresenta maior facilidade de administrao e possibilidade de administra es com intervalo de tempo
mais prolongado em alguns pacientes ( ,5 ).
ACROMEGALIA
Acromegalia
27
Agonistas da dopamina
Antes do surgimento dos anlogos da somatostatina, os nicos medicamentos dispon veis para tratamento
da acromegalia eram os agonistas da dopamina - bromocriptina e cabergolina, inexistindo estudos adequados
comparando os dois frmacos. O uso desses medicamentos em monoterapia tem eficcia muito limitada. Em
um estudo prospectivo, no controlado, com
pacientes com acromegalia, cabergolina suprimiu a secreo de
IG - para menos de
mcg L em
dos casos. os pacientes com IG - acima de 5 mcg L, a resposta
foi ainda pior, com apenas
tendo alcanado esses n veis de IG - (5 ).
O uso desses medicamentos como terapia aditiva em pacientes ue no responderam aos anlogos
de somatostatina tambm permanece controverso. A maioria dos estudos disponveis tem delineamento
no controlado e apresenta vis de seleo, com incluso de pacientes com tumores que tambm secretam
prolactina. Em um estudo prospectivo, 19 pacientes com acromegalia e resistentes ao tratamento com anlogos
de somatostatina receberam cabergolina em tratamento ad uvante, e em deles (
) os n veis de IG - foram
normali ados (5 ).
Em recente meta-anlise, no foram encontrados estudos randomi ados ou controlados por placebo sobre
o uso de cabergolina em pacientes com acromegalia. Em estudos avaliados, a cabergolina foi utili ada em
monoterapia e
dos pacientes alcanaram n veis normais de IG - , e em 5 estudos ela foi utili ada como
terapia aditiva aos anlogos de somatostatina, tendo 5
dos pacientes atingido n veis normais de IG - (5 ).
A falta de estudos com delineamento ade uado limita os ac ados dessa meta-anlise, bem como o uso dos
medicamentos em monoterapia para tratamento de pacientes com acromegalia.
Com base nas evid ncias acima, o tratamento da acromegalia com agonistas da dopamina em monoterapia
no recomendado, e ceto nos casos de intoler ncia aos anlogos da somatostatina ( 5,5 ). os pacientes
sem resposta ao tratamento com anlogos de somatostatina, esses medicamentos podem ser adicionados (55).
Pela aus ncia de estudos, a bromocriptina no indicada neste Protocolo.
8 . 1 FRMACOS
Octreotida: ampola de , mg mL
Octreotida de liberao prolongada: frasco-ampola de ,
e
mg mL
Lanreotida soluo in etvel de liberao prolongada: seringa preenc ida de
Cabergolina: comprimido de 0,5 mg
mg
8 . 2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAO
Octreotida
Deve ser utili ada somente para testar a tolerabilidade do paciente aos anlogos da somatostatina. Para
isso, utiliza-se uma injeo de 100 mcg por via subcutnea.
Octreotida de liberao prolongada
Deve-se iniciar com
mg de
dias. A dose deve ser modificada de acordo com a resposta do
paciente (baseada em n veis s ricos de GH e IG - ), devendo os a ustes ser feitos em intervalos de - meses.
os pacientes ue no apresentam resposta, a dose deve ser aumentada para
mg de
dias. A dose
m ima de
mg de
dias, podendo ser atingida nos pacientes sem resposta dose de
mg. os casos
com controle da doena, pode-se tentar a reduo da dose (de
mg para
mg, por e emplo) ou o aumento
do intervalo de aplicao (de para semanas, por e emplo). A aplicao feita por via intramuscular.
Lanreotida soluo injetvel de liberao prolongada
Deve-se iniciar com
mg, ve por m s. Ap s meses, avalia-se a resposta cl nica e o controle da
doena por meio da dosagem dos n veis s ricos de GH e IG - . Se os sintomas se mostrarem estveis e os
n veis ormonais normais, a dose poder ser redu ida para
mg, ve por m s. Se os sintomas e os n veis
de IG - estiverem normais, mas os n veis de GH basal estiverem acima de - ,5 ng mL, a dose mantida em
mg, mensalmente. Se o paciente apresentar sintomas no controlados ou n veis elevados de GH ou IG - , a
dose dever ser aumentada para
mg, ve por m s (dose m ima). A aplicao feita por via subcut nea
profunda.
28
Acromegalia
Cabergolina
Deve-se iniciar com mg por semana por via oral, podendo ser aumentada at ,5 mg conforme
a resposta e a toler ncia do paciente. A dose deve ser modificada de acordo com a resposta do paciente
(baseada em n veis s ricos de GH e IG - ), e os a ustes devem ser feitos em intervalos de - meses.
8 . 3 T EMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO

Os pacientes com acromegalia podem ter o tratamento medicamentoso suspenso dependendo
das respostas clnica e laboratorial apresentadas. A suspenso do tratamento medicamentoso est
indicada para os ue foram submetidos radioterapia ou a tratamento cir rgico adicional. Os demais
devem ter o tratamento medicamentoso mantido para controle da doena.
8 . 4 B ENEFCIOS ESPERADOS
Controle da secreo de GH e IG Controle do tumor e dos sinais e sintomas relacionados

el ora dos sintomas de e cesso de GH e IG Diminuio das complica es da acromegalia
Diminuio dos sintomas relacionados ao crescimento do tumor e suas complica es
Diminuio da mortalidade.
M ONITORIZAO
A avaliao da resposta ao tratamento depende da modalidade terap utica adotada. Para avaliao
da resposta ao tratamento dos pacientes submetidos a tratamento cir rgico, devem ser solicitadas
dosagens s ricas de IG - e GH ap s sobrecarga de glicose - meses depois do procedimento. o
caso de diab ticos, devem ser reali adas dosagens de IG - e GH basal sem sobrecarga de glicose.
Nos pacientes em uso de anlogos da somatostatina ou agonista dopaminrgico a dosagem
de GH ap s sobrecarga de glicose no
til para monitorar a resposta terap utica. esses casos,
dosagens de IG - e de GH devem ser efetuadas ( ).
A acromegalia ser considerada controlada uando a dosagem de IG - encontrar-se dentro
do n vel normal para se o e idade e o nadir de GH ap s sobrecarga de glicose for abai o de ng mL
( ). Recentemente, foi recomendado um novo ponto de corte para o GH ap s sobrecarga de glicose
( , ng mL) (5 ). Pelo maior embasamento do ponto de corte, ng mL ser o n vel utili ado para
corresponder cura ( ). Se ouver discrep ncia entre as dosagens de GH e IG - , o ulgamento cl nico
pode ser importante e nortear a conduta.
Nos pacientes com doena controlada, esses exames devem ser repetidos trimestralmente no
primeiro ano e, aps, anualmente. Naqueles em que a doena no estiver controlada, a periodicidade
dos exames dever ser mantida no primeiro ano e, aps esse perodo, depender da adio de novos
tratamentos e da resposta a eles ( ).
A avaliao com R deve ser reali ada - meses depois da cirurgia para acompan amento.
Ap s o primeiro e ame de seguimento, a periodicidade da avaliao por R vai depender da resposta
do paciente ao tratamento. uando ouver sinais cl nicos ou laboratoriais de recorr ncia, a R dever
ser repetida ( ).
Os principais efeitos adversos dos anlogos da somatostatina so desconforto e c licas
abdominais, ue mel oram com a manuteno do tratamento (em torno de semanas ap s o
in cio). Outra complicao descrita o desenvolvimento de lit ase biliar em at
dos pacientes,
raramente causando colecistite. o necessidade de ultrassonografia de rotina para avaliao
dessa complicao. H relato de casos de desenvolvimento de pancreatite ( 5). Esses anlogos
da somatostatina tamb m podem piorar estados iperglic micos. Em pacientes ue estiverem em
tratamento e engravidarem, o medicamento deve ser suspenso.
E istem evid ncias de ue o uso de cabergolina para o tratamento da doena de Parkinson pode
ser relacionado ao desenvolvimento de doena valvar cardaca. As doses, porm, so mais elevadas
e o tratamento tem durao mais prolongada do que aquelas usadas para acromegalia. Em doses
ACROMEGALIA
29

empregadas para tratamento de prolactinomas, no foi encontrada essa associao (5 ,5 ).
1 0
A COMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
1 1
R EGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
1 2
T ERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER
1 3
R E F E R N C IA S B IB L IO G R F IC A S
Os pacientes com acromegalia devem manter acompan amento por toda a vida, pela possibilidade de
recidiva da doena, com avaliaes clnica e laboratorial trimestrais no primeiro ano e, aps, anualmente. Essa
periodicidade pode ser modificada de acordo com a resposta aos tratamentos e com resultados de e ames
laboratoriais. As comorbidades associadas ( ipertenso, diabete melito, cardiomiopatia acromeglica) tamb m
devem ser avaliadas e acompanhadas no seguimento dos pacientes.
Devem ser observados os crit rios de incluso e e cluso de pacientes neste Protocolo, a durao e a
monitori ao do tratamento bem como a verificao peri dica das doses prescritas e dispensadas e a ade uao
de uso dos medicamentos. Pacientes com acromegalia devem ser atendidos em servios especializados
em eurocirurgia com neuroendocrinologia, preferentemente de centros de refer ncia, para seu ade uado
diagnstico, tratamento e acompanhamento.
obrigat ria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos benef cios, potenciais riscos e
efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconi ados neste Protocolo. O ER obrigat rio ao
se prescrever medicamento do Componente Especiali ado da Assist ncia armac utica.
1.
elmed S. edical progress: Acromegal . Engl J ed.
55( ): 55 - .
2.
elmed S. Acromegal pat ogenesis and treatment. J Clin Invest.
( ):
.
. Kovacs K, Horvat E. Pat olog of gro t ormone-producing tumors of t e uman pituitar . Semin Diagn
Pat ol.
( ): - .
4. B a ana S, Boot GL, Asa SL, Kovacs K, E at S. e implication of somatotrop adenoma p enot pe to
somatostatin analog responsiveness in acromegal . J Clin Endocrinol etab.
5 ( ):
-5.
5. Horvat E, Kovacs K. Pat olog of acromegal . euroendocrinolog .
( - ):
-5.
.
eto L , ac ado Ede O, Lu ue R , aboada G , arcondes JB, C imelli L , et al. E pression anal sis
of dopamine receptor subt pes in normal uman pituitaries, nonfunctioning pituitar adenomas and somatotropinomas, and the association between dopamine and somatostatin receptors with clinical response to
octreotide-LAR in acromegal . J Clin Endocrinol etab.
( ):
- .
7. Kauppinen- akelin R, Sane , Reunanen A, alimaki J, iskanen L, arkkanen H, et al. A nation ide surve of mortalit in acromegal . J Clin Endocrinol etab.
5 ( ):
- .
8. Holda a I , Ra asoor a RC, Gamble GD. actors in uencing mortalit in acromegal . J Clin Endocrinol
etab.
( ):
- .
9. Bengtsson BA, Eden S, Ernest I, Oden A, S ogren B. Epidemiolog and long-term survival in acromegal . A
stud of
cases diagnosed bet een 55 and
. Acta ed Scand.
( ):
- 5.
10. Holda a I , Ra asoor a C. Epidemiolog of acromegal . Pituitar .
( ): - .
11. Ritc ie C , Atkinson AB, Kenned AL, L ons AR, Gordon DS, annin , et al. Ascertainment and natural istor of treated acromegal in ort ern Ireland. lster ed J.
5 ( ):55- .
12. Et abe J, Ga tambide S, Latorre P, a ue JA. Acromegal : an epidemiological stud . J Endocrinol Invest.
( ):
- .
. estron A, ebb S , Astorga R, Benito P, Catala , Ga tambide S, et al. Epidemiolog , clinical c aracteristics, outcome, morbidit and mortalit in acromegal based on t e Spanis Acromegal Registr (Registro
Espanol de Acromegalia, REA). Eur J Endocrinol.
5 ( ):
- .
14. Barkan A, Bronstein D, Bruno OD, Cob A, Espinosa-de-los- onteros AL, Gadel a R, et al. anagement
of acromegal in Latin America: e pert panel recommendations. Pituitar .
( ):
- 5.
15. elmed S, Colao A, Barkan A, olitc
, Grossman AB, Kleinberg D, et al. Guidelines for acromegal management: an update. J Clin Endocrinol etab.
(5): 5 - .
. ieira eto L, Abuc am J, Arau o LA, Bogus e ski CL, Bronstein D, C epiele ski , et al. Recommenda-
30
17.
18.
19.
20.
21.
22.
.
24.
25.
27.
28.
29.
.
.
.
.
.
5.
tions of euroendocrinolog Department from Bra ilian Societ of Endocrinolog and etabolism
for diagnosis and treatment of acromegal in Bra il . Ar Bras Endocrinol etabol.
55( ): 105.
olitc
E. Clinical manifestations of acromegal . Endocrinol etab Clin ort Am.
( ):5 .
Jenkins PJ. Acromegal and cancer. Horm Res.
Suppl :
- 5.
Pollak
, Sc ern ammer ES, Hankinson SE. Insulin-like gro t factors and neoplasia. at Rev
Cancer.
( ):5 5- .
ieira eto L, Abuc am J, Arau o LA, Bogus e ski CL, Bronstein D, C epiele ski , et al. Recommendations of euroendocrinolog Department from Bra ilian Societ of Endocrinolog and etabolism for diagnosis and treatment of acromegal in Bra il . Ar Bras Endocrinol etabol.
Dec 55( ): 5- .
Dimaraki E , Jaffe CA, De ott- riberg R, C andler
, Barkan AL. Acromegal
it apparentl normal GH secretion: implications for diagnosis and follo -up. J Clin Endocrinol etab.
( ): 5 - .
reda P , Re es C , uru aman A , Sundeen RE, Bruce J . Basal and glucose-suppressed GH
levels less t an microg L in ne l diagnosed acromegal . Pituitar .
( ): 5- .
ercado , Espinosa de los onteros AL, Sosa E, C eng S, endo a , Hernande I, et al. Clinical-bioc emical correlations in acromegal at diagnosis and t e real prevalence of bioc emicall
discordant disease. Horm Res.
( ):
- .
omikos P, Buc felder , a lbusc R. e outcome of surger in
patients it acromegal
using current criteria of bioc emical cure . Eur J Endocrinol.
5 5 ( ):
- .
Boeving A, Borba LA, Rodrigues A , Oric o ski EB, Pa il o GJ, Santos C , et al. Outcome
of surgical treatment for acromegal performed b a single neurosurgeon and cumulative metaanal sis . Ar Bras Endocrinol etabol.
5 (5):
- .
Barbosa ER, mberg S , Santos Rde P, ac ado HR, Abuc am J. Hormonal control of pituitar
adenomas b transsp enoidal surger : results of t e first five ears of e perience . Ar Bras Endocrinol etabol.
55( ): - .
Gondim JA, Sc ops , de Almeida JP, de Albu uer ue LA, Gomes E, erra , et al. Endoscopic
endonasal transsp enoidal surger : surgical results of
pituitar adenomas treated in a pituitar
center. Pituitar .
( ): - .
Colao A, Attanasio R, Pivonello R, Cappabianca P, Cavallo L , Lasio G, et al. Partial surgical removal of gro t ormone-secreting pituitar tumors en ances t e response to somatostatin analogs in acromegal . J Clin Endocrinol etab.
( ): 5- .
Jallad RS, usolino R, Kodaira S, Cescato A, Bronstein D. Does partial surgical tumour removal in uence t e response to octreotide-LAR in acromegalic patients previousl resistant to t e
somatostatin analogue Clin Endocrinol (O f).
( ):
-5.
Jallad RS, usolino R, Salgado LR, Bronstein D. reatment of acromegal : is t ere still a place
for radiot erap Pituitar .
( ):5 - .
Erridge SC, Conke DS, Stockton D, Strac an
, Stat am P ,
ittle IR, et al. Radiot erap for
pituitar adenomas: long-term efficac and to icit . Radiot er Oncol.
( ):5 .
Ro land C, Ag i
K. Radiation treatment strategies for acromegal . eurosurg ocus.
( ):E .
Loef er JS, S i HA. Radiation t erap in t e management of pituitar adenomas. J Clin Endocrinol
etab.
( ):
.
Colao A, Auriemma RS, Galdiero , Lombardi G, Pivonello R. Effects of initial t erap for five
ears it somatostatin analogs for acromegal on gro t ormone and insulin-like gro t factor-I
levels, tumor s rinkage, and cardiovascular disease: a prospective stud . J Clin Endocrinol etab.
( ):
-5 .
ercado , Borges , Bouterfa H, C ang C, C ervin A, arrall AJ, et al. A prospective, multicentre
stud to investigate t e efficac , safet and tolerabilit of octreotide LAR (long-acting repeatable octreotide) in t e primar t erap of patients it acromegal . Clin Endocrinol (O f).
( ): 5 -
ACROMEGALIA
Acromegalia
31
.
.
.
.
40.
41.
42.
44.
45.
.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
5 .
54.
55.
5 .
32
.
elmed S, Sternberg R, Cook D, Klibanski A, C anson P, Bonert , et al. A critical anal sis of pituitar tumor
s rinkage during primar medical t erap in acromegal . J Clin Endocrinol etab.
5 ( ):
5- .
Colao A, Cappabianca P, Caron P, De enis E, arrall AJ, Gadel a R, et al. Octreotide LAR vs. surger
in newly diagnosed patients with acromegaly: a randomized, open-label, multicentre study. Clin Endocrinol
(O f).
(5): 5 - .
Sc effel RS, Dora J . Critical appraisal of a randomi ed trial: surger is superior to octreotide LAR in ne l
diagnosed patients it acromegal . Clin Endocrinol (O f).
( ):
aut or repl
5- .
Co i R, ontini , Attanasio R, Albi i , Lasio G, Lodrini S, et al. Primar treatment of acromegal
it
octreotide LAR: a long-term (up to nine ears) prospective stud of its efficac in t e control of disease activit
and tumor s rinkage. J Clin Endocrinol etab.
( ):
.
Kristof RA, Stoffel- agner B, Klingmuller D, Sc ramm J. Does octreotide treatment improve t e surgical results of macro-adenomas in acromegal A randomi ed stud . Acta euroc ir ( ien).
( ):
- 5.
Biermas R, van Dulken H, Roelfsema . Direct postoperative and follo -up results of transsp enoidal surgery in 19 acromegalic patients pretreated with octreotide compared to those in untreated matched controls.
J Clin Endocrinol etab.
( ): 55 -5.
Carlsen S , Lund-Jo ansen , Sc reiner , Aanderud S, Jo annesen O, Svartberg J, et al. Preoperative octreotide treatment in newly diagnosed acromegalic patients with macroadenomas increases cure short-term
postoperative rates: a prospective, randomi ed trial. J Clin Endocrinol etab.
( ):
- .
S en , S ou , ang , ang , u J, ao , et al. Effect of presurgical long-acting octreotide treatment
in acromegal patients it invasive pituitar macroadenomas: a prospective randomi ed stud . Endocr J.
5 ( ):
5- .
ao G, u H, ang HL, ang D , ou J, He DS, et al. Preoperative lanreotide treatment in acromegalic
patients with macroadenomas increases short-term postoperative cure rates: a prospective, randomised trial.
Eur J Endocrinol.
( ):
- .
E at S, Sn der PJ, oung
, Bo a LD, e man C, Klibanski A, et al. Octreotide treatment of acromegal . A randomi ed, multicenter stud . Ann Intern ed.
( ):
- .
reda P , Kat nelson L, van der Lel AJ, Re es C , ao S, Rabino it D. Long-acting somatostatin analog
t erap of acromegal : a meta-anal sis. J Clin Endocrinol etab.
5 ( ):
5- .
aison P, ropeano AI, ac uin- avier I, Giustina A, C anson P. Impact of somatostatin analogs on t e
eart in acromegal : a metaanal sis. J Clin Endocrinol etab.
(5):
- .
a iotti G, loriani I, Bonadonna S, orri , C anson P, Giustina A. Effects of somatostatin analogs on
glucose omeostasis: a metaanal sis of acromegal studies. J Clin Endocrinol etab.
(5): 5 - .
Ronc i CL, Bosc etti , Degli berti EC, ariotti S, Grottoli S, Loli P, et al. Efficac of a slo -release formulation of lanreotide (Autogel)
mg) in patients it acromegal previousl treated it octreotide long acting
release (LAR): an open, multicentre longitudinal stud . Clin Endocrinol (O f).
( ):5 - .
Kell P, a er K , C e SL, onson JP, Grossman AB, Jenkins PJ. A single-center open-label stud to
investigate t e efficac and safet of repeated subcutaneous in ections of lanreotide Autogel in patients it
acromegal previousl treated it octreotide. Endocr Pract.
( ):
- .
Abs R, er elst J, aiter D, an Acker K, obels , Coolens JL, et al. Cabergoline in t e treatment of acromegal : a stud in
patients. J Clin Endocrinol etab.
( ):
- .
Co i R, Attanasio R, Lodrini S, Lasio G. Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficac and lack of predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol (O f).
( ):
- 5.
Sandret L, aison P, C anson P. Place of cabergoline in acromegal : a meta-anal sis. J Clin Endocrinol
etab.
(5):
- 5.
Colao A, erone D, ar ullo P, Di Sarno A, Cerbone G, Sarnacc iaro , et al. Effect of different dopaminergic
agents in t e treatment of acromegal . J Clin Endocrinol etab.
( ):5 - .
Colao A, ilippella , Pivonello R, Di Somma C, aggiano A, Lombardi G. Combined t erap of somatostatin
analogues and dopamine agonists in t e treatment of pituitar tumours. Eur J Endocrinol.
5 Suppl
:S5 - .
Giustina A, C anson P, Bronstein D, Klibanski A, Lamberts S, Casanueva , et al. A consensus on criteria
Acromegalia
ACROMEGALIA
for cure of acromegal . J Clin Endocrinol etab.

5( ):
- .
57. Kars , Delgado , Holman ER, eelders RA, Smit J , Romi n JA, et al. Aortic valve calcification and mild tricuspid regurgitation but no clinical eart disease after
ears of dopamine agonist
t erap for prolactinoma. J Clin Endocrinol etab.
( ):
-5 .
58. allette S, Serri K, Rivera J, Santagata P, Delorme S, Garfield , et al. Long-term cabergoline
therapy is not associated with valvular heart disease in patients with prolactinomas. Pituitary.
( ): 5 - .
33
T
O
E R M O
D E
C T R E O T ID A
S C L A R E C IM E N T O
, L
A N R E O T ID A
, C
E S P O N S A B IL ID A D E
A B E R G O L IN A
Eu,
(nome do(a) paciente),
declaro ter sido informado(a) claramente sobre benef cios, riscos, contraindica es e principais efeitos adversos
relacionados ao uso de octreotida, lanreotida e cabergolina, indicadas para o tratamento da acromegalia.
Os termos m dicos foram e plicados e todas as d vidas foram resolvidas pelo m dico
(nome do m dico ue prescreve).
Assim, declaro ue fui claramente informado(a) de ue o medicamento ue passo a receber pode tra er
as seguintes benef cios:
mel ora dos sintomas e reduo das complica es.
ui tamb m claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindica es, potenciais efeitos
adversos e riscos: os riscos do uso de octreotida, lanreotida e cabergolina para o beb durante a gestao so
improvveis entretanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o m dico
efeitos adversos mais comuns da octreotida: rea es locais (dor ou sensao de picada,
formigamento ou ueimao no local da in eo, com vermel ido e inc ao) nuseas, vmitos,
dor abdominal, gases, diarreia, fe es gordurosas uso prolongado do medicamento: formao de
clculos (pedras) na ves cula, problemas no f gado e p ncreas
efeitos adversos mais comuns da lanreotida: dores de cabea, cansao, tonturas, diminuio
dos batimentos do corao, alterao do a car do sangue, falta de apetite, diarreia ou fe es moles,
dor de barriga, enjoos, vmitos, problemas de digesto, gases, pedras na vescula, aumento da
bilirrubina, rea es no local da in eo outros efeitos: reao al rgica na pele, ueda de cabelos,
agravamento do diabetes, pancreatite aguda, presena de gordura nas fe es
e eitos ad ersos mais om ns da abergolina nuseas, dor abdominal, dor de cabea, tontura,
dor no estmago, a ia gastrite, fra ue a e cansao, priso de ventre, vmitos, dor no peito,
vermel ido, depresso e cibras raramente pode ocasionar desmaios
so medicamentos contraindicados em casos de ipersensibilidade (alergia) aos frmacos ou aos
componentes da f rmula.
Estou ciente de ue o(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utili ado(s) por mim, comprometendo-me
a devolv -lo(s) caso no ueira ou no possa utili -lo(s) ou se o tratamento for interrompido. Sei tamb m ue
continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autori o o inist rio da Sa de e as Secretarias de Sa de a fa erem uso de informa es relativas ao
meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
( ) Sim
( ) o
eu tratamento constar do(s) seguinte(s) medicamento(s):
( ) octreotida
( ) lanreotida
( ) cabergolina
34
Acromegalia
Local:
Data:
Nome do paciente:
Carto acional de Sa de:
Nome do responsvel legal:
Documento de identificao do responsvel legal:
Mdico responsvel:
_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsvel legal
CR :
UF:
___________________________
Assinatura e carimbo do mdico
Data:
ACROMEGALIA
Observao: Este ermo obrigat rio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente

Especiali ado da Assist ncia armac utica (CEA ) e dever ser preenc ido em duas vias: uma ser
ar uivada na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
35
F
A
L U X O G R A M A
D E
R A T A M E N T O
C R O M E G A L IA
FLUXOGRAMA DE TRATAMENTO
ACROMEGALIA
Critrios de incluso:
Manifestaes clnicas e
elevao de IGF-1 e de GH com
sobrecarga de glicose.
RM ou TC para identificao da
causa da doena.
Obs. pacientes diabticos devem
realizar GH basal sem sobrecarga
de glicose.
Excluso
do PCDT
Diagnstico: clnico + laboratorial

+ imagem
Paciente com diagnstico

de acromegalia
Avaliao em servios
especializados de
neuroendocrinologia
No
Critrios de excluso:
Intolerncia, hipersensibilidade
ou contraindicao ao uso dos
medicamentos preconizados no
protocolo.
Possui critrios
de incluso?
Sim
Possui algum
critrio de
excluso?
Sim
Elegvel para a
cirurgia?
No
Sim
Substituir por
cabergolina
No
Octreotida ou
lanreotida
Cirurgia
Houve
intolerncia?
Houve
resposta*?
No
No
No
Houve
resposta*?
Octreotida ou
lanreotida
Sim
Associar a
cabergolina
Houve
resposta*?
No
Sim
Manuteno da dose ou
tentar reduo de dose
ou aumento do intervalo
de administrao
Radioterapia
* normalizao dos nveis de IGF-1 e GH aps - meses de tratamento
36
Sim
Sim
Monitorar
L U X O G R A M A
C R O M E G A L IA
D E
IS P E N S A O
D E
C T R E O T ID A
, L
A N R E O T ID A
A B E R G O L IN A
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE OCTREOTIDA, LANREOTIDA E CABERGOLINA

ACROMEGALIA
CID-10: E22.0
Exames:
dosagem de IGF-1
dosagem de GH aps sobrecarga de glicose
ou de GH basal para diabticos
exames de imagem (RM ou TC)
Dose:
Octreotida: 100 mcg, por via SC (somente
para teste de tolerabilidade)
Octreotida de liberao prolongada: 20-40
mg a cada 28 dias, por via IM
Lanreotida soluo injetvel de liberao
prolongada: 0-120 mg por m s, por via
SC profunda
Cabergolina: 1- ,5 mg por semana, por O
Paciente solicita o
medicamento
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
documentos exigidos?
No
Orientar o
paciente
No
Sim
CID-10, exames e
dose esto de
acordo com o
preconizado pelo
PCDT?
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
farmacoterap utica inicial
com o farmac utico
No
Exames necessrios para monitorizao:

dosagem de IGF-1 e GH aps sobrecarga de
glicose. Periodicidade: a cada meses no
primeiro ano e, aps, anualmente. Aps o
primeiro ano, a critrio mdico.
Para octreotida e lanreotida tambm:
RM ou TC. Periodicidade: -12 meses
depois da cirurgia. Aps o primeiro exame de
seguimento, a periodicidade vai depender da
resposta ao tratamento. uando sinais clnicos
ou laboratoriais de recorr ncia, repetir o exame.
Sim
Sim
No dispensar e
justificar ao
paciente
Orientar o
paciente
Dispensao a cada m s de
tratamento
Entrevista
farmacoteraputica de
monitorizao
Paciente apresentou alterao

significativa nos exames
laboratoriais ou eventos
adversos significativos?
Dispensar e solicitar parecer

do mdico assistente para a
prxima dispensao
Processo
deferido?
No
ACROMEGALIA
Acromegalia
Dispensar
37
IC H A
A R M A C O T E R A P U T IC A
C R O M E G A L IA
1D A D O S D O P A C IE N T E
Nome: ___________________________________________________________________________________
C S:
RG:
D :
Idade:
Peso:
Altura:
Se o: F M
Endereo: ________________________________________________________________________________
elefones:
dico assistente:
elefones:
CR :
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________

RG:
2 A V A L IA O F A R M A C O T E R A P U T IC A
.
ual idade de diagn stico
. Reali ou cirurgia para retirada do tumor

no
sim
.
aman o do tumor:
microadenomas (com menos de cm)
macroadenomas (com cm ou mais)
2.4 Sintomas/sinais apresentados:
defeitos visuais
paralisia de nervos cranianos
cefaleia
crescimento excessivo:
macrognatia
crescimento de ps e mos
ipertrofia de tecidos moles
macroglossia
crescimento estatural e agerado e gigantismo (em pacientes ovens)
complicaes musculoesquelticas:
artralgias
s ndrome do t nel do carpo
miopatia
complica es sist micas:
ipertenso arterial sist mica
diabetes melito
cardiopatia
ipertrofia de ventr culo es uerdo
apneia do sono
38
Acromegalia
neoplasia de clon
hiperprolactinemia
galactorreia
impot ncia
hipogonadismo
2.5 Possui outras doenas diagnosticadas?
no
sim g uais
_________________________________________________________________________________
. a uso de outros medicamentos no sim g uais
Nome comercial
Nome genrico
Dose total/dia; Via
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim
. J apresentou rea es al rgicas a medicamentos

no
sim g uais A ue medicamentos
3 M O N IT O R IZ A O D O T R A T A M E N T O
Inicial
3ms
6ms
9ms
12ms
Data prevista
Data reali ada
GH
IG .
ormali ao dos n veis de GH e IG no g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente para a uste de dose ou associao
medicamentosa
sim g Dispensar
. Apresentou sintomas ue indi uem eventos adversos (preenc er abela de Eventos adversos
Ane o I)
no g Dispensar
sim g Passar para a pergunta .
. Evento adverso necessita de avaliao do m dico assistente
no g Dispensar
sim g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente
ACROMEGALIA
.
ecessita apresentar e ame de Resson ncia agn tica (R ) (reali ar meses depois da
cirurgia. Aps o primeiro exame de seguimento, a periodicidade vai depender da resposta do paciente
ao tratamento. uando ouver sinais cl nicos ou laboratoriais de recorr ncia, a R dever ser repetida)
no g Dispensar
sim g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente para reali ao do e ame
39
G
A
U IA
D E
R IE N T A O
C R O M E G A L IA
oO
C T R E O T ID A
oL
A O
A C IE N T E
A N R E O T ID A
oC
A B E R G O L IN A
EstE um guia quE contm oriEntaEs sobrE sua doEna E o mEdicamEnto quE voc Est
rEcEbEndo gratuitamEntE pElo sus.
sEguindo as oriEntaEs, voc tEr mais chancE dE sE bEnEficiar com o tratamEnto.
1
D O E N A

uma doena ue apresenta vrios sinais e sintomas, tais como crescimento de mos e p s, problemas
com a viso, dores de cabea, dores no corpo e juntas. Em jovens a doena tambm conhecida como
gigantismo.
Podem ocorrer complicaes com o aparecimento de outras doenas tais como aumento da presso
arterial, diabetes, doenas no corao, problemas no sono e problemas hormonais.
M E D IC A M E N T O
3
G U A R D A D O M E D IC A M E N T O
Estes medicamentos aliviam os sintomas e melhoram a qualidade de vida.
Conserve os medicamentos na embalagem original, bem fec ados.

anten a o medicamento fora do alcance das crianas.
Octreotida e Lanreotida: guarde o medicamento na geladeira e fora da cai a de isopor. o guarde na porta
da geladeira, nem no congelador ou free er.
Cabergolina: guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de
temperatura (co in a e ban eiro).
A D M IN IS T R A O D O M E D IC A M E N T O
Procure informa es sobre todos os passos para a aplicao da lanreotida e octreotida com o m dico ou
profissional de enfermagem, bem como sua forma de preparo. o apli ue o medicamento at ue este a
bem treinado.
Procure informa es com o farmac utico de como descartar de forma ade uada as seringas e agul as ap s
o uso.
Tome exatamente a dose prescrita nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro para
compensar a ue foi es uecida.
Lanreotida: deve ser aplicada por via subcutnea.
Octreotida: deve ser aplicada por via intramuscular.
Cabergolina: tome o comprimido sem mastigar, com gua, de prefer ncia unto s refei es.
R E A E S D E S A G R A D V E IS
Apesar dos benef cios ue o medicamento pode tra er,
poss vel ue apaream algumas rea es
desagradveis, tais como nuseas, vmitos, dor de cabea, cansao, diarreia, priso de ventre, entre outras.
Lanreotida e octreotida: podem causar rea es no local da aplicao, tais como dor, vermel ido, inc ao
ou dureza.
Se ouver algum destes ou outros sinais sintomas, comuni ue-se com o m dico ou farmac utico.
40
Acromegalia
aiores informa es sobre rea es adversas constam no ermo de Esclarecimento e

Responsabilidade, documento assinado por voc ou pelo responsvel legal e pelo m dico.
U SO DE OUTROS MEDICAMENTOS
o faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de um

profissional de sa de.
O U T R A S IN F O R M A E S IM P O R T A N T E S
A realizao dos e ames garante uma correta avaliao sobre o ue o medicamento est fa endo
no seu organismo. Em alguns casos pode ser necessrio ajustar a dose ou at interromper o
tratamento.
RENOVAO DA CONTINUIDADE DO TRATAMENTO
Converse com o farmac utico do S S para saber uais os documentos e e ames so necessrios
para continuar recebendo os medicamentos.
E M C A S O D E D V ID A S
Se voc tiver ual uer d vida ue no este a esclarecida neste guia, antes de tomar ual uer
atitude, procure orientao com o m dico ou farmac utico do S S.
1 0 O U T R A S IN F O R M A E S
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
sE, por algum motivo, no usar o mEdicamEnto,
dEvolva-o farmcia do sus.
P
A R A
C T R E O T ID A
A N R E O T ID A
ACROMEGALIA
lEvar caiXa dE isopor para transportar o mEdicamEnto da farmcia at sua casa E

guard-lo imEdiatamEntE na gEladEira.
41
42
ANEMIA APLSTICA ADQUIRIDA

Portaria SAS/MS no 1.300, de 21 de novembro de 2013.
1 METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAO DA LITERATURA
Foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Scielo, Cochrane, todas acessadas em

28/11/2009, e livros-texto de Medicina para incluir informaes sobre incidncia e etiologia da doena, alm
de artigos no inde ados.
Na base de dados Medline/Pubmed, foram utilizados os termos Anemia, Aplastic[Mesh] AND
erapeutics es , usando-se como filtros ensaios cl nicos, meta-anlises, ensaios cl nicos randomi ados
e restringindo-se os artigos para l ngua inglesa e umanos. oram encontrados
artigos.
a base de dados Scielo, utili ando-se a e presso aplastic anemia , sem filtros, foram obtidos 5
artigos. Com aplastic anemia treatment ,
artigos foram encontrados.
a base de dados Coc rane, utili ando-se a e presso aplastic anemia , sem filtros, foram encontrados
artigos.
oi utili ado o livro p oDate, dispon vel em
.uptodateonline.com, verso
. , consultado em
.
Todos os artigos revisados que abordavam o tratamento com transplante de clulas-tronco
hematopoiticas, como comparaes entre regimes de condicionamento e demais complicaes do transplante,
foram e clu dos. oram e clu dos estudos com bai a ualidade metodol gica, ou avaliando terap uticas no
aprovadas no Brasil. As refer ncias dos estudos locali ados pela estrat gia de busca descrita foram revisadas
com vistas a se identificar outras publica es relevantes.
A busca foi atuali ada em 5
. a base de dados edline Pubmed, utili ando-se os termos
Anemia, Aplastic es
A D
erapeutics es
e, como filtros, meta-anlises, ensaios cl nicos
randomi ados, estudos em umanos e l ngua inglesa, foram encontrados 5 estudos.
a base E BASE usando-se a e presso aplastic anemia e definindo-se como filtros ensaios cl nicos,
meta-anlises, revis es sistemticas e l ngua inglesa, foram locali ados estudos.
a base de dados Scielo, utili ando-se a e presso aplastic anemia , sem filtros, foram obtidos
estudos. Com a e presso aplastic anemia treatment , artigos foram encontrados.
a base de dados Coc rane, utili ando-se a e presso aplastic anemia , sem filtros, no foi locali ada
nova reviso sistemtica. tili aram-se os mesmos crit rios de e cluso da busca original. A atuali ao
da busca no resultou em incluso de novos estudos, pois nenhum dos estudos encontrados preencheu os
crit rios e igibilidade preconi ados.
2 INTRODUO
A anemia aplstica (AA) ou aplasia de medula ssea uma doena rara, caracteri ada por pancitopenia
moderada a grave no sangue perif rico e ipocelularidade acentuada na medula ssea, sendo a mais fre uente
das s ndromes de fal ncia medular. Entretanto, seu diagn stico, por no ser fcil, deve ser de e cluso, tendo
em vista ue vrias outras causas de pancitopenia podem apresentar uadro cl nico semel ante ao de aplasia.
uma doena desencadeada por causas cong nitas ou ad uiridas. so de medicamentos, infec es ativas,
neoplasias ematol gicas, invaso medular por neoplasias no ematol gicas, doenas sist micas (como as
colagenoses) e e posio a radiao e a agentes u micos encontram-se entre as causas ad uiridas.( - )
Postula-se que a AA ocorra devido a uma agresso clula-tronco hematopoitica pluripotente,
Consultores: Carolina da Fonte Pithan, Henrique Neves da Silva Bittencourt, Maria Anglica Pires Ferreira,
Brbara Corra Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders,
Ricardo de March Ronsoni e Heber Dobis Bernarde
Editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Rodrigo Fernandes Alexandre
43

acarretando sua diminuio em n mero ou at sua aus ncia na medula ssea. A doena pode se manifestar de
diferentes formas e intensidades, desde falncia medular fulminante at apresentao indolente mantida sob
observao cl nica e suporte transfusional individuali ado.( -5) Estima-se ue a incid ncia de AA ad uirida se a
de - pessoas por .
.
ao ano, com dois picos de incid ncia: o primeiro entre os indiv duos de - 5 anos
e o segundo nos maiores de
anos, sem diferenas entre os se os.( - ) H relatos de ue popula es de
origem asitica t m maior incid ncia da doena.( ,5) a AA por causas cong nitas, o pico de incid ncia parece
situar-se entre -5 anos de idade.( , ) A aplasia geralmente decorre de uadros infecciosos recorrentes, por
vezes graves pela neutropenia, sangramentos cutaneomucosos secundrios trombocitopenia e astenia devido
s ndrome an mica.
A grande maioria dos casos de AA adquirida, com uma pequena proporo de pacientes apresentando
a forma cong nita da doena. Disceratose cong nita, anemia de anconi, s ndrome de S ac man-Diamond
e trombocitopenia amegacarioc tica so suas formas constitucionais.( - , , ) Estas formas so tratadas com
medidas de suporte ou transplante alog nico de medula ssea, no sendo, portanto, ob eto deste protocolo.
Entretanto, quando a aplasia aparece como uma manifestao idiossincrtica, a utilizao de imunossoupressores
pode ser ben fica.( )
dos casos.

SADE (CID-10)
D . Anemia aplstica indu ida por drogas
D . Anemia aplstica devida a outros agentes e ternos
D . Anemia aplstica idioptica
D . Outras anemias aplsticas especificadas
4 DIAGNSTICO
O diagn stico de AA reali ado pela associao dos seguintes ac ados: pancitopenia no sangue perif rico
( emoglobina menor de
g dL, pla uetas abai o de 5 .
mm e neutr filos abai o de .5 mm ), baixa
contagem de reticul citos (abai o do limite considerado normal pelo m todo) e medula ssea ipocelular
bi psia, com diminuio de todos os elementos ematopoi ticos e seus precursores, na aus ncia de c lulas
estran as medula ssea, fibrose ou ematofagocitose.( )
O diagn stico diferencial entre as s ndromes ue cursam com pancitopenia, como s ndrome mielodisplsica
ipocelular, emoglobin ria paro stica noturna com medula ssea ipocelular (HP ) e leucemias agudas
ipoplsicas dif cil. Pacientes com AA t m maior probabilidade de desenvolver mielodisplasias e doenas
neoplsicas ematol gicas do ue a populao geral. As anlises citogen tica e imunofenot pica complementares
podem au iliar na diferenciao diagn stica, por m isoladamente no devem ser utili adas como ferramenta
diagn stica.( - ) Cabe lembrar ue diversas outras doenas no ematol gicas podem simular um uadro de
aplasia, como infec es virais e bacterianas ( epatites, micobact rias), deficits vitam nicos (vitamina B
e
cido f lico), doenas reumatol gicas (l pus eritematoso sist mico, artrite reumatoide) e neoplasias s lidas com
invaso medular.( - )
A Anemia Aplstica pode ser classificada em moderada e grave ( , ), conforme os crit rios a seguir:
oderada: medula ssea com menos de
de celularidade e presena de pelo menos citopenia em
duas s ries ( emoglobina menor de
g dL, pla uetas abai o de 5 .
mm ou neutr filos abai o de
.5 mm ), com aus ncia de pancitopenia grave (definida pela presena de no m nimo dois dos tr s
seguintes crit rios: contagens de reticul citos abai o de .
mm , neutrometria abai o de 5 mm
e pla uetometria abai o de .
mm );
Grave: medula ssea com menos de 5 de celularidade, ou com menos de 5
de celularidade e
em ue menos de
das c lulas so precursores ematopoi ticos, e presena de no m nimo dois
dos tr s crit rios: contagens de reticul citos abai o de .
mm , neutrometria abai o de 5 mm
e pla uetometria abai o de .
mm . O n mero de neutr filos ao diagn stico menor do ue
mm caracteri a a AA como muito grave.
44
Anemia aplstica adquirida

A classificao da gravidade da doena au ilia na indicao do tratamento mais ade uado a ser
institu do.( ,5) Alguns destes par metros laboratoriais foram estudados recentemente como poss veis
preditores de resposta e sobrevida de pacientes com AA grave. Pelo menos dois estudos ue tentaram
identificar estes fatores e uma contagem absoluta de linf citos igual ou acima de .
mm , de
neutr filos acima
mm e de reticul citos igual ou acima de 5.
mm , alm da idade menor de 18
anos, parece estratificar os pacientes com maiores c ances de resposta terapia imunossupressora e
maior sobrevida em 5 anos.( , 5)
Sero inclu dos neste Protocolo pacientes ue, na aus ncia de doenas primrias possivelmente
causadoras do uadro anteriormente descrito, apresentem:
anemia aplstica adquirida grave (inclusive se muito grave); ou
anemia aplstica adquirida moderada e que, no acompanhamento mdico, necessitem
de transfuso significativa (definida como todo paciente ue se apresente ou ue se torne
dependente de transfuso de hemcias ou plaquetas com uso de repetidas transfuses para
manter o n vel de emoglobina maior de g dL ou uma contagem de pla uetas acima de
.
mm ) ou uso fre uente de antibi ticos devido a epis dios de neutropenia febril e
medula ssea ipocelular, com diminuio de todos os elementos ematopoi ticos e seus
precursores, na aus ncia de c lulas estran as medula ssea, fibrose ou ematofagocitose.
6 CRITRIOS DE EXCLUSO
7 CASOS ESPECIAIS
Casos de pancitopenia ue sucedam uadros de infeco, como AA grave ap s epatite viral

de etiologia no identificada, podem ser inclu dos, desde ue preenc am os crit rios de gravidade
definidos no item . Diagn stico.
8 TRATAMENTO
importante identificar poss veis agentes desencadeadores do uadro de aplasia, como uso de
medicamentos ou agentes u micos ou f sicos. uando presentes, devem ser retirados do contato com
o paciente logo ue poss vel.
O tratamento de AA varia de acordo com a gravidade da doena e com a idade do paciente.( - )
Nos casos moderados, esto indicados somente tratamento de suporte, com transfuses de concentrado
de emcias e pla uetas conforme indica es cl nicas, e tratamento com antibi ticos em casos de
infeco. Se ouver necessidade transfusional significativa ou uso fre uente de antibi ticos, pode-se
considerar a indicao de terapia imunossupressora combinada. J nos casos graves e muito graves
(definidos como a presena de neutr filos ao diagn stico em n mero menor do ue
mm ), indicase o transplante de clulas-tronco hematopoiticas (TCTH) alognico ou terapia imunossupressora
combinada.( - )
Sero e clu dos deste Protocolo pacientes com ual uer uma das seguintes condi es:
Pancitopenia secundria a outras doenas, como doenas reumatol gicas em atividade
(lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide) e infeces virais ativas (HIV, VHB, VHC);
Defici ncia de cido f lico ou de vitamina B
so de medicamentos sabidamente mielot icos (metotre ato, cloro uina, entre outros) nos
ltimos
dias
E posio a agentes f sicos ou u micos sabidamente mielot icos nos ltimos
dias
Invaso medular por c lulas estran as medula ssea, como metstases de neoplasias
malignas;
eoplasias
ematol gicas identificadas por imunofenotipagem de medula
ssea
emoglobin ria paro stica noturna (HP ) identificada por imunofenotipagem da medula
ssea
S ndrome mielodisplsica diagnosticada na medula ssea por puno e e ame citol gico
(mielograma medulograma), bi psia e e ame istopatol gico e cariotipagem.
45
Tratamento de suporte
A transfuso profiltica de pla uetas est indicada uando a contagem pla uetria estiver abai o de
.
mm ou, em casos de sangramento ativo ou febre, de
.
mm . A transfuso de concentrado de
emcias dever ser baseada nos sintomas an micos. Ambos os componentes devem ser filtrados antes das
transfus es. Componentes irradiados devem ser preferencialmente utili ados em pacientes com possibilidade
de C H alog nico.( - )
Ine iste evid ncia de benef cio com o uso de fatores estimuladores de colnias de granul citos ou
granul citos-macr fagos (G-CS ou G -CS ) ou de alfaepoetina como tratamento de rotina para todos os
pacientes.( , ) os casos de sepse grave e c o ue s ptico, pode ser considerada a utili ao de G-CS
ou G -CS , conforme o Protocolo Cl nico e Diretri es erap uticas de Anemia Aplstica, ielodisplasia e
eutropenias Constitucionais - so de fatores estimulantes de crescimento de colnias de neutr filos.
Transplante de clulas-tronco hematopoiticas TCTH
O C H alog nico aparentado a primeira lin a de tratamento para pacientes com at

anos e doador
HLA id ntico na fam lia. A literatura mostra timos resultados com sobrevida global estimada em 5 .( 5) Em pacientes entre - anos, pode-se tamb m reali ar C H alog nico aparentado, caso no ten am
respondido terapia imunossupressora combinada de primeira lin a. J o C H alog nico no aparentado
reservado para pacientes com at 55 anos sem doador aparentado compat vel e ue ten am sido tratados
com terapia imunossupressora combinada, por m sem resposta satisfat ria.( , ) estes casos, pacientes de
at 55 anos podero ser submetidos a C H se apresentarem boa capacidade funcional.( - )
Tratamento imunossupressor
O tratamento medicamentoso de AA reali ado com terapia imunossupressora combinada. Pacientes

sem doador familiar HLA compat vel so candidatos terapia imunossupressora agressiva. a contraindicao
ao uso de terapia mais agressiva, pode-se empregar terapia combinada menos agressiva.
Os medicamentos atualmente utilizados no tratamento imunossupressor de AA so ciclosporina (CSA)
combinada com imunoglobulina antitim cito (GA ). Esta combinao considerada uma terapia agressiva, e
atinge ta as de resposta de
, com sobrevida estimada em 5 anos de 5 - 5 .( - ) uando utili ados
separadamente, estes frmacos apresentam taxas menores de complicaes do tratamento, porm tambm
menores ta as de resposta e maior necessidade de retratamento.( , ) Estudos recentes comprovaram ue
a associao de CSA e GAT o tratamento padro para os pacientes com AA grave, crianas ou adultos, no
candidatos
C H alog nico, mostrando superioridade em termos de sobrevida.( , )
A GA
um potente imunossupressor capa de desencadear imunossupresso intensa em pacientes
neutrop nicos graves. Sua utili ao re uer atendimento ospitalar e monitori ao intensiva, uma ve ue,
dentre as complica es poss veis, esto anafila ia, febre e infec es graves. Durante sua administrao, deve
ser oferecido aos pacientes suporte transfusional intensivo com concentrado de pla uetas.
Disponibili avam-se no mercado duas apresenta es de GA : a derivada de cavalos (linfoglobulina) e a
derivada de coel os (timoglobulina). A indisponibilidade de GA derivada de cavalo levou utili ao de GA
derivada de coel o. At ento, a timoglobulina no era considerada primeira lin a de tratamento, uma ve ue
ine istiam ensaios cl nicos com esta apresentao.( ) Atualmente GA derivada de coel o a utili ada como
terapia inicial para pacientes com AA grave e muito grave no candidatos a C H alog nico aparentado. Cabe
salientar ue os dados dispon veis at o momento avaliaram a resposta do retratamento para GA de cavalo
entretanto, a literatura mundial aceita ue as respostas entre as duas apresenta es de GA se am semel antes.
( ,5)
Ap s um primeiro tratamento com GA e ciclosporina, uma segunda dose de GA pode ser utili ada se
no ouver resposta ade uada ao primeiro tratamento ou se ouver uma reca da. Recomenda-se, entretanto,
ue se a aguardado um per odo de at
meses para ue se repita a administrao de GA , uma ve ue este o
tempo descrito na literatura para ue se d a ao do medicamento. H relatos de resposta de at
com
a segunda aplicao de GA .( 5, ) Pode-se optar por uma terceira dose se tiver ocorrido alguma resposta s
doses anteriores em caso contrrio, a probabilidade de resposta considerada muito pe uena, no ustificando
os riscos da administrao.( , )
46

Prednisona pode ser utilizada combinada com ciclosporina para terapia menos agressiva em
pacientes mais idosos e nos uais a capacidade funcional este a comprometida para tolerar um
tratamento com GA . A retirada de prednisona, assim como a de ciclosporina, dever ser gradual para
se evitar recidivas.( )
O acrscimo de outros agentes imunossupressores (sirolimo, micofenolato de mofetila e
ciclofosfamida) a este es uema terap utico no mostrou benef cio nem em termos de resposta nem
em termos de sobrevida global.( , , )
Os trabal os dispon veis acerca do uso combinado dos fatores estimuladores de colnias
(G-CSF e GM-CSF e alfaepoetina) com terapia imunossupressora tambm no foram capazes de
mostrar superioridade em termos de ta as de resposta, diminuio do ndice de infec es ou reduo
de mortalidade, no sendo, portanto, recomendada sua utilizao rotineira associada ao tratamento
imunossupressor da AA.( , )
O uso da a atioprina para tratamento destes pacientes no tem embasamento suficiente na
literatura m dica atual para ser recomendado. Em busca reali ada na base de dados edline Pubmed
com a estratgia Anemia, Aplastic [Mesh] AND Therapeutics [Mesh], sem limite de data, limitada para
estudos em umanos no foram encontrados estudos ue sustentassem o uso deste medicamento. oi
realizada tambm busca com os termos Anemia, Aplastic [Mesh] AND Azathioprine[Mesh], limitada
a artigos em umanos e sem limite de data, sendo locali ados
estudos, nen um ensaio cl nico, de
forma ue no se ustifica a manuteno deste medicamento como opo terap utica para AA. Al m
disso, e istem relatos de casos de desenvolvimento de AA secundria a a atioprina.
A resposta ao tratamento de AA pode demorar at
semanas, no significando fal a
terap utica.( -5) esse per odo, fre uente ue os pacientes manten am a necessidade transfusional
e o grau de neutropenia. O retratamento com GA parece ter mais benef cio em pacientes previamente
respondedores( 5- ), no entanto pode ser tentado tamb m em pacientes ue no apresentaram
resposta em um primeiro ciclo, especialmente se no ouver doador aparentado compat vel. Para
pacientes acima de
anos ue no ten am apresentado resposta a pelo menos um tratamento
com GAT, a utilizao de TCTH alognico aparentado (para pacientes at 60 anos de idade) ou no
aparentado (pacientes de at 55 anos sem doador familiar) pode ser considerado.
Ap s o t rmino do tratamento, podem ocorrer reca das da doena em at
dos casos.( )
esta circunst ncia, a retirada gradual da ciclosporina pode redu ir o ndice de recidiva para at
.( )
8.1 FRMACOS
mg mL e 5 mL

Imunoglobulina antitimcito (GAT)
Administrar via cateter venoso central, em um es uema de 5 dias, sendo infundida em
oras
no primeiro dia e em oras nos dias subse uentes (dependendo da toler ncia do paciente ao
medicamento). A dose comumente recomendada de GA de coel o
,5 mg kg dia.
Ciclosporina
Administrar 5- mg kg dia, por via oral, com a uste da dose de acordo com o n vel s rico,
no primeiro dia de uso de GA . Pelo risco aumentado de recidiva da doena uando o tratamento
suspenso de forma abrupta, recomenda-se ue a dose de ciclosporina se a redu ida progressivamente
ap s ano de tratamento em dose plena.( )
Prednisona
Iniciar com mg kg dia, por via oral, redu indo para
tratamento conforme a resposta terap utica.
Imunoglobulina antitim cito: frascos de 5,

e
mg
Ciclosporina: cpsulas de , 5, 5 e
mg e soluo oral de
Prednisona: comprimidos de 5 e
mg
mg kg dia a partir da terceira semana de
47
o tempo definido de tratamento para AA. Recomenda-se aguardar - meses entre um curso e outro
de GA e pelo menos meses para avaliao da reposta ao tratamento com ciclosporina e prednisona. Indicase uma periodicidade inicial de semana at a obteno de n vel s rico ade uado de ciclosporina e, ap s, de
semanas para as consultas com o m dico assistente.
Recuperao das contagens celulares, tornando os pacientes independentes de transfus es sangu neas
(e de complica es transfusionais) e, em alguns casos, mesmo curados da doena.( -5, 5)
9 MONITORIZAO
Resposta ao tratamento(4-7)
A definio de resposta ao tratamento deve ser reali ada com, pelo menos, dois
pla uetas, com semanas de intervalo, e pode ser classificada em:
emogramas com
Para resposta da doena grave e muito grave:

nen uma: uando no mudana do uadro ematol gico inicial, o paciente persiste pancitop nico
parcial: uando ocorre suspenso da necessidade transfusional, o paciente no apresenta mais
critrios de doena grave;
completa: uando o paciente apresenta n veis de emoglobina considerados normais para sua fai a
mm .
etria, neutr filos acima de .5 mm e pla uetas acima de 5 .
Para resposta da doena moderada:
nen uma: uando no mudana do uadro ematol gico inicial
parcial: uando ocorre suspenso da necessidade transfusional, duplicao das contagens iniciais ou
normali ao de, pelo menos, uma lin agem celular, ou aumento dos n veis de emoglobina em mais
de g dL se inicialmente menor de g dL, ou nos neutr filos acima de 5 mm se inicialmente abaixo
de 5 mm e nos de pla uetas acima de .
mm se inicialmente com valores menores;
completa: uando o paciente apresenta n veis de emoglobina considerados normais para sua fai a
etria, neutr filos acima de .5 mm e pla uetas acima de 5 .
mm .
Monitorizao dos eventos adversos
Recomenda-se ue, na primeira dose de imunoglobulina antitim cito, a infuso se a feita de maneira muito
lenta, pelo risco aumentado de anafila ia. Pela incid ncia de rea es administrao de GA , diversos estudos
preconi am a pr -medicao com paracetamol e anti- istam nicos. o caso de anafila ia, o medicamento deve
ser suspenso, e o paciente, imediatamente tratado. o caso de outras rea es, o medicamento suspenso, a
pr -medicao pode ser novamente administrada e a infuso recomeada em velocidade menor. Em casos
de febre, mesmo que secundria administrao de GAT, tendo em vista a neutropenia grave dos pacientes,
recomendado o uso de antibi ticos de amplo espectro.
No intuito de prevenir a doena do soro, uma complicao comum do uso de GAT, corticoide deve ser
administrado por via endovenosa
minutos antes do in cio da infuso de GA na dose de a mg kg dia, com
reduo de dose de 5
da dose anterior a cada 5 dias. Ap s o final do tratamento com GA , metilprednisolona
pode ser substitu da para prednisona oral, mantendo-se a e uival ncia de dose. A doena do soro ocorre mais
comumente entre o s timo e d cimo uarto dias ap s o in cio do tratamento e manifesta-se com artralgias,
mialgias, rash cutneo, febre e protein ria leve. Caso isto ocorra, deve ser institu do tratamento com corticoide
por via intravenosa. esta situao, o suporte transfusional com pla uetas deve ser mantido.( ,5)
A dose de ciclosporina deve ser a ustada para ue se atin a um n vel s rico residual ( ora antes da pr ima
dose) de
a
mcg L em adultos e de
a 5 mcg L em crianas.( ,5) Durante o tratamento, provas de
funo renal, eletr litos (potssio e magn sio) e en imas epticas devem ser monitori adas mensalmente.
Durante o tratamento com prednisona, devem ser monitori ados a glicemia de e um, potssio, colesterol
total e triglicer dios e reali adas densitometria ssea e aferio da presso arterial (antes do in cio do tratamento).
Esto indicadas reavaliao anual do perfil lip dico e densitometria ssea semestral, no per odo de uso do
corticosteroide em dose alta (superior a ,5 mg kg dia).
48
Os pacientes com diagn stico de AA devem ter suporte emoterpico indefinidamente e ser
acompanhados em servio de Hematologia, pelo risco de apresentarem doena clonal de clula
ematopoi tica, mesmo vrios anos ap s o tratamento.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a
durao e a monitori ao do tratamento, bem como a verificao peri dica das doses prescritas e
dispensadas, a ade uao de uso do medicamento e o acompan amento p s-tratamento.
obrigat ria a informao ao paciente ou ao seu responsvel legal dos potenciais riscos, benef cios
e efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconi ado neste protocolo. O ER obrigat rio
ao se prescrever medicamento do Componente Especiali ado da Assist ncia armac utica.
.
.
.
5.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
5.
.
.
S adduck R. Aplastic Anemia.

illiams Hematolog . t ed
. p. 5- .
oung . Aplastic Anemia. Hematolog : Basic Principles and Practice. t ed
5. p. 5 - .
Brodsk R. Ac uired Aplastic Anemia. introbe s Clinical Hematolog . t ed
. p.
5- 5.
ars JC, Ball SE, Cavenag J, Darb s ire P, Dokal I, Gordon-Smit EC, et al. Guidelines for t e
diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol.
( ): - .
Bacigalupo A, Pass eg J. Diagnosis and treatment of ac uired aplastic anemia. Hematol Oncol
Clin ort Am.
( ): 5 - .
Sc rier S. Aplastic Anemia: Pat ogenesis clinical manifestations and diagnosis.
.
Sc rier S. Aplastic Anemia: Prognosis and treatment
.
aluf E, Hamersc lak , Cavalcanti AB, J nior AA, Eluf- eto J, alco RP, et al. Incidence and risk
factors of aplastic anemia in Latin American countries: t e LA I case-control stud . Haematologica.
( ):
- .
ontan E, Ib e L, idal , Ballar n E, Puig R, Garc a , et al. Epidemiolog of aplastic anemia:
a prospective multicenter stud . Haematologica.
( ):5 - .
Issaragrisil S, Kaufman D , Anderson , C ansung K, Leaverton PE, S apiro S, et al.
e
epidemiolog of aplastic anemia in ailand. Blood.
( ):
.
Hamersc lak , aluf E, Pas uini R, Eluf- eto J, oreira R, Cavalcanti AB, et al. Incidence
of aplastic anemia and agranuloc tosis in Latin America--t e LA I stud . Sao Paulo ed J.
5
( ):
- .
Ro man C, ar n P, omdedeu B, ontserrat E. Criteria for severe aplastic anaemia. Lancet.
( 5 5): 55- .
Camitta B , Rappeport J , Parkman R, at an DG. Selection of patients for bone marro
transplantation in severe aplastic anemia. Blood.
5 5( ): 55- .
Sc einberg P, u CO, une O, oung S. Predicting response to immunosuppressive t erap
and survival in severe aplastic anaemia. Br J Haematol.
( ):
- .
C ang H, Kim KH, Kim HS, Jun HJ, Kim DH, Jang JH, et al. Predictors of response to
immunosuppressive t erap
it antit moc te globulin and c closporine and prognostic factors
for survival in patients it severe aplastic anemia. Eur J Haematol.
( ): 5 - .
Gurion R, Gafter-Gvili A, Paul , idal L, Ben-Bassat I, es urun , et al. Hematopoietic gro t
factors in aplastic anemia patients treated it immunosuppressive t erap -s stematic revie and
meta-anal sis. Haematologica.
(5):
- .
Gurion R, Gafter-Gvili A, Paul , idal L, Ben-Bassat I, es urun . Hematopoietic gro t factors
in t e treatment of ac uired aplastic anemia (protocol).
.
Bacigalupo A, Brand R, Oneto R, Bruno B, Soci G, Pass eg J, et al. reatment of ac uired severe
aplastic anemia: bone marro transplantation compared it immunosuppressive t erap -- e
European Group for Blood and arro ransplantation e perience. Semin Hematol.
( ): .
Pass eg JR, Soci G, Hinterberger , Bacigalupo A, Biggs JC, Camitta B , et al. Bone marro
transplantation for severe aplastic anemia: as outcome improved Blood.
( ): 5 - .
49

. Gupta , Carreras J, Ba orunaite R, Gale R, Sabloff , Al urf . Hematopoietic recover and overall survival
after HLA-matc ed sibling transplants for older patients it Severe Aplastic Anemia (SAA).
.
. Ades L, ar J , Robin , err C, Porc er R, Esperou H, et al. Long-term outcome after bone marro
transplantation for severe aplastic anemia. Blood.
( ):
- .
.
ers KC, Davies S . Hematopoietic stem cell transplantation for bone marro failure s ndromes in c ildren.
Biol Blood arro
ransplant.
5( ):
- .
. Kruse E, aumann , Sc ar er G, Borc mann P, Peinemann , Bo lius J, et al. irst-line stem cell
transplantation from related donors compared to immunosuppressive treatment for acquired severe aplastic
anaemia (Protocol).
.
. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, Soci G, Kort of E, Bekass A, et al. Outcome of patients it ac uired
aplastic anemia given first line bone marro transplantation or immunosuppressive treatment in t e last
decade: a report from t e European Group for Blood and arro
ransplantation (EB ). Haematologica.
( ): - .
5. Barriga , ietstruck A, Becker A,
iga P, Besa De P, Alvare
. ratamiento de anemia aplsica
severa ad uirida en pacientes peditricos com inmunosupresi n trasplante alog nico de precursores
ematopoi ticos.
.
. iollier R, Soci G, ic elli A, Bacigalupo A, Kort of E , ars J, et al. Recent improvement in outcome of
unrelated donor transplantation for aplastic anemia. Bone arro
ransplant.
( ): 5-5 .
. Peinemann , Grouven , Kr ger , Pittler , sc orlic B, Lange S. nrelated donor stem cell transplantation
in ac uired severe aplastic anemia: a s stematic revie . Haematologica.
( ):
- .
. Brasil. inist rio da Sa de. Portaria
.
G .
.
. Bacigalupo A, Bruno B, Saracco P, Di Bona E, Locasciulli A, Locatelli , et al. Antil mp oc te globulin,
c closporine, prednisolone, and granuloc te colon -stimulating factor for severe aplastic anemia: an update
of t e GI O EB
stud on
patients. European Group for Blood and arro
ransplantation (EB )
orking Part on Severe Aplastic Anemia and t e Gruppo Italiano rapianti di idolio Osseo (GI O).
Blood.
5( ):
- .
. ars J, Sc re enmeier H, arin P, Il an O, L ungman P, cCann S, et al. Prospective randomi ed
multicenter stud comparing c closporin alone versus t e combination of antit moc te globulin and
c closporin for treatment of patients it nonsevere aplastic anemia: a report from t e European Blood and
arro
ransplant (EB ) Severe Aplastic Anaemia orking Part . Blood.
( ):
-5.
. rick ofen , Heimpel H, Kalt asser JP, Sc re enmeier H, Group GAAS. Antit moc te globulin it or
it out c closporin A: - ear follo -up of a randomi ed trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood.
( ):
- .
.
eng , Liu , C u . Immunosuppressive t erap for ac uired severe aplastic anemia (SAA): a prospective
comparison of four different regimens. E p Hematol.
( ):
- .
. Gafter-Gvili A, Ram R, Gurion R, Paul , es urun , Raanani P, et al. A G plus c closporine reduces allcause mortalit in patients it severe aplastic anemia--s stematic revie and meta-anal sis. Acta Haematol.
( ):
- .
. Osugi , agasaki H, Sako , Kosaka , aga , Ito , et al. Antit moc te globulin and c closporine for
treatment of
c ildren it epatitis associated aplastic anemia. Haematologica.
( ):
- .
5. Gupta , Gordon-Smit EC, Cook G, Parker A, Duguid JK, ilson K , et al. A t ird course of anti-t moc te
globulin in aplastic anaemia is onl beneficial in previous responders. Br J Haematol.
5
( ):
- .
. Sc re enmeier H, arin P, Rag avac ar A, cCann S, Ho s J, Gluckman E, et al. Relapse of aplastic
anaemia after immunosuppressive treatment: a report from t e European Bone arro
ransplantation
Group SAA orking Part . Br J Haematol.
5( ):
- .
. Sc einberg P, une O, oung S. Retreatment it rabbit anti-t moc te globulin and ciclosporin for
patients it relapsed or refractor severe aplastic anaemia. Br J Haematol.
( ):
- .
. ic elli A, Pass eg J, issen C, Barget i , Hoffmann , odnar- ilipo ic A, et al. Repeated treatment it
orse antil mp oc te globulin for severe aplastic anaemia. Br J Haematol.
( ):
.
.
P, SR L, A S, E
, HA L, HJ . ratamento da Anemia Aplstica.
.
. Sc einberg P, u CO, une O, Boss C, Sloand E , oung S. reatment of severe aplastic anemia it
a combination of orse antit moc te globulin and c closporine, it or it out sirolimus: a prospective
50
randomi ed stud . Haematologica.

( ):
-5 .
. Sc einberg P, une O, u C, oung S. reatment of severe aplastic anaemia it combined
immunosuppression: anti-t moc te globulin, ciclosporin and m cop enolate mofetil. Br J
Haematol.
( ):
- .
. Locasciulli A, Bruno B, Rambaldi A, Saracco P, Dufour C, inelli C, et al. reatment of severe aplastic
anemia it antil mp oc te globulin, c closporine and t o different granuloc te colon -stimulating
factor regimens: a GI O prospective randomi ed stud . Haematologica.
( ): 5 - .
. eramura , Kimura A, I ase S, onemura , akao S, rabe A, et al. reatment of severe aplastic
anemia it antit moc te globulin and c closporin A it or it out G-CS in adults: a multicenter
randomi ed stud in Japan. Blood.
( ): 5 - .
. Saracco P, uarello P, Iori AP, ecca , Longoni D, Sva n J, et al. C closporin A response and
dependence in c ildren it ac uired aplastic anaemia: a multicentre retrospective stud it longterm observation follo -up. Br J Haematol.
( ):
- 5.
5. Guinan EC. Ac uired aplastic anemia in c ild ood. Hematol Oncol Clin ort Am.
( ):
.
51
E R M O
D E
IC L O S P O R IN A
Eu,_____________________________________________________________________(nome do(a) paciente),

relacionados ao uso de ciclosporina, indicada para o tratamento de anemia aplstica adquirida.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico _____________________
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as
seguintes mel oras:
recuperao das contagens celulares, tornando os pacientes independentes de transfuses e suas
complica es e, em alguns casos, curados da doena.
Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos adversos e
riscos do uso do medicamento:
no se sabe ainda ao certo os riscos do uso de ciclosporina na gravidez; portanto, caso engravide, devo
avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos mais comumente relatados: problemas nos rins e f gado, tremores, aumento da uantidade
de pelos no corpo, presso alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicer dios,
formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao, convulses, confuso, ansiedade, depresso,
fra ue a, dores de cabea, un as e cabelos uebradios, coceira, espin as, nuseas, vmitos, perda de
apetite, soluos, in amao na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, in amao do p ncreas, priso
de ventre, desconforto abdominal, diminuio das clulas brancas do sangue, linfoma, calores, aumento da
uantidade de clcio, magn sio e cido rico no sangue, to icidade para os m sculos, problemas respirat rios,
sensibilidade aumentada temperatura e aumento das mamas;
contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao frmaco;
risco da ocorr ncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolv-lo caso
no ueira ou no possa utili -lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tamb m ue continuarei a ser atendido(a),
inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes relativas ao meu
tratamento, desde ue assegurado o anonimato.
( ) Sim
( ) No
52
Local:
Data:
ome do paciente:
ome do responsvel legal:
dico responsvel:
_____________________________________
CR :
___________________________
Data:
Nota: a abela de Procedimentos, edicamentos, rteses, Pr teses e ateriais do S S constam

os seguintes procedimentos de globulina anti-tim cito, na modalidade ospitalar:
Imunoglobulina e uina antitim citos umanos
mg in etvel,
- Imunoglobulina obtida
coel o antitim citos
mg in etvel,
- Imunoglobulina obtida coel o antitim citos
umanos
mg in etvel e
- Imunoglobulina obtida coel o antitim citos umanos 5 mg
in etvel.
53
F
A
L U X O G R A M A
N E M IA
D E
TR
A P L S T IC A
A T A M E N T O
ANEMIA APLSTICA AD UIRIDA
A D Q U IR ID A
Diagnstico: cl nico + laboratorial +

anatomopatol gico
Paciente com diagnstico de

anemia aplstica
Pancitopenia
secundria a outras
doenas;
Deficincia de cido
f lico ou vitamina B12;
Uso de
medicamentos
sabidamente
mielot xicos nos ltimos
0 dias;
Exposio a agentes
qu micos ou f sicos
sabidamente
mielot xicos nos ltimos
0 dias;
Invaso medular por
clulas estranhas a
medula ssea;
neoplasias
hematol gicas
identificadas por
imunofenotipagem de
medula ssea;
Hemoglobinria
parox stica noturna;
Presena de
s ndrome
mielodisplsica.
Suporte e acompanhamento em
Servio de Hematologia
No
Possui
critrios de
incluso
Sim
Sim
Possui algum
critrio de
excluso
Excluso
do PCDT
Sim
Paciente
com menos
de 0 anos
Doador HLA
idntico na
fam lia
No
No
No
No
Necessidade
transfusional significativa
ou uso frequente de
antibi ticos
Paciente idoso com

capacidade funcional
comprometida
GAT + ciclosporina
Reca da ou ausncia
de resposta
Sim
Ciclosporina +
prednisona (por
2 meses)
No
Monitorar
Novo curso de GAT

+ ciclosporina (at
cursos de
tratamento)
Sim
TCTH
54
Monitorar
Recaida ou
ausencia de
resposta
No
Tratamento de suporte
(transfuses de
hemoderivados e uso de
antibiticos conforme a
necessidade)
Sim
TCTH alognico
aparentado
No
Caso grave ou
muito grave
Sim
Sim
Sim
Pacientes com ausncia de doenas
primrias causadoras de pancitopenia
e que apresentem:
medula ssea hipocelular, com
diminuio de todos os elementos
hematopoiticos e seus precursores,
na ausncia de clulas estranhas
medula ssea, fibrose ou
hematofagocitose; e
anemia aplstica adquirida grave/
muito grave; ou
anemia aplstica adquirida
moderada, com necessidade de
transfuses repetidas de hemcias ou
plaquetas a fim de manter Hb > g/
dL e plaquetas > 10.000/mm ou uso
frequente de antibi ticos para
neutropenia febril
No
Sim
No
Sepse
grave ou
choque
septico
Considerar
tratamento
conforme PCDT
de Anemia
Aplastica,
Mielodisplasia e
Neutropenia
Constitucionais
L U X O G R A M A
N E M IA
D E
A P L S T IC A
IS P E N S A O
A D Q U IR ID A
D E
IC L O S P O R IN A
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE CICLOSPORINA

ANEMIA APL STICA AD IRIDA
Paciente solicita o
medicamento
No
Orientar o
paciente
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
No
CID-10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8

Exames:
hemograma com pla uetas e reticulcitos
bipsia da medula ssea
dosagem de cido flico e vitamina 12
Dose:
Ciclosporina: 5 6 mg g dia, O
Sim
CID-10, exames e dose

esto de acordo com o
preconizado pelo PCDT?
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
farmacoteraputica inicial
com o farmacutico
No

hemograma com pla uetas Periodicidade: a
cada ms.
creatinina, pot ssio, magnsio, T O, T P.
Periodicidade: a cada ms.
dosagem srica de ciclosporina.
Periodicidade: 1 semana at nvel srico
ade uado; aps, a cada 2 semanas.
Sim
Dispensar e solicitar
parecer do mdico
assistente
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
Dispensao a cada ms de
tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou alteraes

nos exames no compatvel
com o curso do tratamento ou
eventos adversos significativos?
No
Dispensar
55
F
A
L U X O G R A M A
N E M IA
D E
A P L S T IC A
I S P E N S A F LUXOGRAMA
O D E P R E D N I S DE
O N A DISPENSAO DE
A D Q U IR ID A
ANEMIA APLSTICA AD
Paciente solicita o
medicamento
No
UIRIDA
CID-10: D61.1, D61.2, D61. , D61.8

Dose:
Prednisona: at 2 mg/kg/dia, VO
Possui receita mdica

atual e a dose est de
acordo com o PCDT
Orientar o
paciente
PREDNISONA
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente
56
Paciente apresentou eventos

adversos significativos
No
Dispensar
57
F
A
IC H A
N E M IA
A P L S T IC A
A D Q U IR ID A
1 D A D O S D O P A C IE N T E
ome:
C S:
D :
Endereo:
elefones:
Idade:
Peso:
RG:
Altura:
dico assistente:
elefones:
ome do cuidador:
Se o: F M
CR :
RG:
.
ual a classificao da doena
moderada
grave
.
ual a causa da doena
uso de medicamentos g retirar do contato com o paciente logo ue poss vel
infeces ativas
neoplasias ematol gicas
invaso medular por neoplasias no ematol gicas
doenas sistmicas (como as colagenoses)
e posio a radiao agentes u micos g retirar do contato com o paciente logo ue poss vel
outro ____________________________
.
ual a idade de diagn stico
. Possui outras doenas diagnosticadas

no
sim g uais
_________________________________________________________________________________________
.5 a uso de outros medicamentos no sim g uais
Nome comercial
Nome genrico
Dose total/dia e via
58
Data de in cio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
o
Exames
ms
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuc citos
eutr filos
Creatinina
Potssio
Magnsio
TGO
TGP
Ciclosporina srica*
* periodicidade a critrio mdico
Para prednisona
Exames
Data prevista
Data
Glicemia de e um
Potssio
Colesterol total
riglicer deos
1o ms
8o ms
2o ms
9o ms
ms
10o ms
ms
5o ms
11o ms
6o ms
12o ms
Inicial
. Apresentou altera es significativas nos e ames laboratoriais

no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (critrio para suspenso do tratamento)
Para ciclosporina
Exames
Inicial
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuc citos
eutr filos
Creatinina
Potssio
Magnsio
TGO
TGP
Ciclosporina srica*
* periodicidade a critrio mdico
59
. Paciente est em uso de corticosteroide em doses altas (superior a ,5 mg kg dia)

no g Dispensar
sim g Dispensar e solicitar reavaliao anual do perfil lip dico e densitometria ssea semestral
no g Dispensar
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
60
Ane o I)
G
A
U IA
D E
N E M IA
oC
R IE N T A O
A P L S T IC A
IC L O S P O R IN A
A O
A C IE N T E
A D Q U IR ID A
oP
R E D N IS O N A
1 DOENA
uma doena causada pela diminuio das clulas do sangue, que pode levar a sintomas como
cansao, fra ue a, sangramentos e infec es.
2 MEDICAMENTO
Os medicamentos mel oram os sintomas, evitando transfus es de sangue. Em alguns casos
podem levar a cura da doena.
3 GUARDA DO MEDICAMENTO
Conserve o medicamento na embalagem original, bem fec ado.
Guarde o medicamento protegido do calor, ou se a, evite lugares onde e ista variao de temperatura
(cozinha e banheiro). Conserve o medicamento em sua embalagem original.
4 ADMINISTRAO DO MEDICAMENTO
5 REAES DESAGRADVEIS
Apesar dos benef cios ue o medicamento pode tra er, poss vel ue apaream algumas rea es
desagradveis, tais como dor de cabea, nuseas, vmitos, diarreia, ueda de cabelo, perda de
apetite, rea es al rgicas, febre, calafrios, falta de ar, entre outras.
Maiores informaes sobre reaes adversas constam no Termo de Esclarecimento e
6 USO DE OUTROS MEDICAMENTOS

No faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de um
Tome as cpsulas/comprimidos com gua, sem mastigar, triturar ou abrir, de preferncia durante
as refei es.
Tome exatamente a dose preconizada para seu tratamento, nos dias que o mdico indicou,
estabelecendo um mesmo orrio.
Em caso de es uecimento de uma dose, tome-a assim ue lembrar. o tome a dose em dobro
para compensar a ue foi es uecida.
7 REALIZAO DOS EXAMES DE LABORATRIO

A realizao dos exames garante uma correta avaliao sobre o que o medicamento esta fazendo
no seu organismo. Em alguns casos pode ser necessrio a ustar a dose ou at interromper o
tratamento.
61
8 OUTRAS INFORMAES IMPORTANTES

Ciclosporina: no se sabe ao certo os riscos do uso desse medicamento na gravide
caso de gravidez comuni ue imediatamente ao seu m dico.
portanto, em
9 RENOVAO DA CONTINUIDADE DO TRATAMENTO

Converse com o farmacutico do SUS para saber quais os documentos e exames so necessrios
para continuar recebendo o medicamento.
10 EM CASO DE DVIDAS
11 OUTRAS INFORMAES
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

62
ANEMIA HEMOLTICA AUTOIMUNE

Portaria SAS/MS n 1.308, de 22 de novembro de 2013.
1
IN T R O D U O
Foi realizada busca na base de dados MedLine/Pubmed com os termos Anemia, Hemolytic, Autoimmune
[Mesh] AND Diagnosis [Mesh] AND Therapeutics [Mesh], restringindo-se a estudos em humanos, o que
resultou em 345 artigos. Quando realizada a pesquisa em relao teraputica com os termos Anemia,
Hemolytic, Autoimmune[Mesh] AND Therapeutics[Mesh] com restrio para ensaios clnicos randomizados,
meta-anlises e estudos em humanos, foram encontradas 19 publicaes.
Na biblioteca Cochrane, utilizando-se a expresso Autoimmune Hemolytic Anemia, no foram
localizadas revises sistemticas.
Alm destas fontes, foi consultado o UpToDate, verso 18.2 (disponvel no site http://www.uptodateonline.
com). As refer ncias das fontes com identificao de s ries de casos e estudos de coorte tamb m foram
pesquisadas. Relatos de casos no foram utilizados para a elaborao deste Protocolo.
Atuali ao da busca bibliogrfica foi reali ada em
, efetuando-se busca por estudos
publicados a partir de aneiro de
nas bases de dados edline Pubmed, Embase e Coc rane.
Na base Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Anemia, Hemolytic, Autoimmune[Mesh] AND
Therapeutics[Mesh] AND ((Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp]
OR s stematic sb ) A D umans eSH erms A D (Englis lang OR Spanis lang )) foram encontrados
estudos. A busca na base Embase, usando os mesmos termos e filtros, identificou
estudos. o foram
localizadas revises sistemticas da Cochrane sobre o tema.
Foram selecionados 14 ttulos para leitura dos resumos, sendo excludos estudos com metodologia
no correspondente estratgia de busca, estudos com medicamentos no registrados no Brasil, revises
desatualizadas, estudos com desfechos no clnicos ou que no resultaram em alterao de conduta
teraputica. Foram includas duas revises sistemticas.
A anemia hemoltica autoimune (AHAI) uma condio clnica incomum em que autoanticorpos
se ligam superfcie dos eritrcitos, ocasionando sua destruio via sistema complemento ou sistema
reticuloendotelial. (1)
A AHAI classificada de acordo com a temperatura de reatividade dos anticorpos aos eritr citos. a
AHAI a uente, os autoanticorpos uentes reagem mais fortemente temperatura corporal (
C), sendo
incapazes de aglutinar as hemcias, e a hemlise ocorre pela destruio pelo sistema reticuloendotelial. Na
AHAI a frio, os autoanticorpos frios se ligam aos eritr citos em temperaturas entre oC, podendo levar
aglutinao de eritrcitos na circulao sangunea, e, ao ser ativado o sistema complemento, ocorre a
hemlise. (2) Na forma mista, os dois tipos de autoanticorpos coexistem. (3)
A AHAI tamb m pode ser classificada com base em sua etiologia. A AHAI idioptica ou primria no
apresenta correlao com a doena de base, j a secundria est associada a doenas linfoproliferativas,
imunodefici ncias, uso de medicamentos ou neoplasias. As doenas linfoproliferativas so responsveis por
mais da metade dos casos de AHAI secundria. Nos pacientes com doena idioptica, a prevalncia maior
em mulheres, com pico entre a quarta e quinta dcadas de vida. (4)
Trata-se de condio rara, no havendo estudos disponveis com dados de prevalncia ou incidncia
Consultores: Jane Mattei, Gustavo Adolpho Moreira Faulhaber, Maria Anglica Pires Ferreira, Brbara Corra
Krug, Candice Beatri reter Gonalves, Karine edeiros Amaral, Roberto Eduardo Sc neiders, Ricardo de arc
Ronsoni e Heber Dobis Bernarde
63

nacionais ou internacionais.
2 .1
A H A I
P O R
A N T IC O R P O S
Q U E N T E S
2 .2
A H A I
P O R
A N T IC O R P O S
F R IO S
Os anticorpos que reagem temperatura corporal so quase sempre IgG, raramente IgM ou IgA. Os
anticorpos uentes so responsveis por cerca de
a
de todos os casos de AHAI, ue pode ocorrer
em ual uer idade, sendo mais comum em mul eres adultas. AHAI a uente classificada como secundria em
cerca de 5 dos casos. eoplasias linfoides e doenas do colgeno, como l pus eritematoso sist mico, artrite
reumatoide e imunodefici ncias (5), so as doenas mais fre uentemente associadas. edicamentos tais como
cefalosporinas, levodopa, metildopa, penicilinas, uinidina e anti-in amat rios no esteroidais ( ) tamb m so
classicamente descritos como causadores de AHAI a quente.
Os anticorpos ativos em baixas temperaturas causam duas doenas clinicamente distintas: a doena das
aglutininas a frio (crioaglutininas) e a emoglobin ria paro stica a frio.
A doena das aglutininas a frio mediada por anticorpo IgM contra antgenos polissacardeos na superfcie
das emcias em
dos casos( ). Os anticorpos frios so usualmente produ idos em resposta a infec es ou
por doenas linfoproliferativas. As formas associadas a infeces so de apresentao aguda, mais comumente
decorrentes de pneumonia por germe atpico (geralmente Mycobacterium pneumoniae), e de infeces virais
como mononucleose infecciosa, causada pelo v rus Epstein-Barr. A forma mais comum, no entanto, a idioptica
ou primria, ue ocorre principalmente em indiv duos na se ta e s tima d cadas de vida. ( ) Esta forma atualmente
vem sendo considerada uma desordem linfoproliferativa no maligna de clulas B, associada monoclonalidade
de Ig na uase totalidade dos casos. ( )
Hemoglobin ria paro stica a frio um subtipo raro de AHAI descrita inicialmente como manifestao
de s filis terciria. Em virtude do significativo decl nio da ocorr ncia de s filis terciria, os raros casos relatados
nos ltimos anos esto relacionados a infec es virais, especialmente em crianas. A patog nese resulta da
formao do anticorpo policlonal de Donath-Landsteiner, um anticorpo IgG direcionado ao antgeno P da superfcie
da membrana eritrocitria. Este anticorpo ativa diretamente a cascata de complemento, causando em lise
intravascular. Os anticorpos geralmente aparecem cerca de uma semana aps o incio das infeces e persistem
por - meses. As crises so precipitadas uando e posio ao frio e esto associadas
emoglobin ria,
calafrios, febre e dor abdominal e nos membros inferiores. A doena usualmente tem curso autolimitado. (8)

SADE (CID-10)
D5 . Anemia emol tica autoimune indu ida por droga
D59.1 Outras anemias hemolticas autoimunes
D IA G N S T IC O
4 .1 D IA G N S T IC O C L N IC O
A apresentao clnica e a histria natural da AHAI a quente so bastante variveis, pois dependem da
uantidade e efetividade dos anticorpos ue causam a anemia. as formas mais brandas, sua nica manifestao
o teste de Coombs direto positivo, sem sintomas clnicos. Nestes casos, a pequena quantidade de anticorpos
presentes na superfcie dos eritrcitos permite que o sistema reticuloendotelial os reconhea como clulas
normais. ( ) a maioria dos pacientes, a anemia moderada a grave ( emoglobina entre - g dL), estando
os sintomas relacionados com a velocidade com que ela se instala e a capacidade funcional do indivduo. Os
sintomas mais comuns so dispneia, fadiga, palpitaes e cefaleia. Ao exame fsico, encontram-se variados
graus de palide e icter cia, e o bao geralmente est aumentado. ( , ) O curso da doena varivel, tendo
relao com a fai a etria dos pacientes. Em crianas, a doena geralmente autolimitada em adultos,
usualmente crnica, podendo apresentar exacerbao e remisso ao longo do tempo. (1,11)
Na AHAI a frio, o quadro clnico est relacionado com a anemia e a aglutinao das hemcias quando h
exposio ao frio. A maioria dos pacientes apresenta anemia leve representada clinicamente por palidez e fadiga.
Nos meses de inverno, no entanto, pode haver piora da anemia e hemlise aguda, ocasionando hemoglobinemia,
emoglobin ria e icter cia. Acrocianose e fenmeno de Ra naud podem ocorrer, pois o sangue, nas e tremidades,
64
Anemia hemoltica autoimune

mais suscetvel s temperaturas externas. Raramente estes episdios so acompanhados de ocluses
vasculares seguidas de necrose. (1) A apresentao clnica dos pacientes com a forma secundria a
infeces autolimitada. Os sintomas comumente aparecem duas a trs semanas aps o incio da
infeco e se resolvem espontaneamente duas a trs semanas mais tarde. (12)
A identificao da doena em seu estgio inicial e o encamin amento gil e ade uado para
o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um melhor resultado
teraputico e prognstico dos casos.
4.2 D I A G N S T I C O L A B O R A T O R I A L
C A S O S E S P E C IA IS
Sero includos neste Protocolo de tratamento os pacientes que preencherem ambos os critrios
abaixo:
emograma com anemia pelo menos moderada (Hb abai o de
g dL) e
teste de Coombs direto positivo e comprovao laboratorial de em lise demonstrada por
reticulocitose ou aumento de desidrogenase lctica ou reduo da haptoglobina.
Ser necessria ainda a identificao do subtipo ue, para o diagn stico, deve preenc er um
dos critrios abaixo:
para anemia por anticorpos uentes: apresentar deteco do anticorpo ligado por anti-IgG ou
anti-IgA
para doena das aglutininas a frio (crioaglutininas): apresentar complemento ligado por anti-C
e pes uisa de crioaglutininas positiva com t tulos acima de :
ou
para emoglobin ria paro stica a frio: apresentar anticorpo ligado por anti-IgG, com teste de
Donath-Landsteiner positivo.
Os critrios de incluso contemplam o diagnstico de AHAI e de seus subtipos, porm o
tratamento para cada um deles difere.
Sero excludos deste Protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem hipersensibilidade
ou intolerncia aos medicamentos propostos.
A s ndrome de Evans uma doena incomum de adultos e crianas, com preval ncia no
definida, em ue uma combinao de AHAI e p rpura trombocitop nica idioptica, associada ou
no a neutropenia. A maioria dos casos idioptica, mas vrios relatos descrevem associao com
l pus eritematoso sist mico, doenas linfoproliferativas e ap s transplante alog nico de c lulas-tronco
hematopoiticas. (1)
Para o diagnstico de AHAI devem ser realizados os seguintes exames complementares:

hemograma com contagem de plaquetas: deve evidenciar anemia caracterizada por
hemoglobina abaixo de 13 g/dL em homens e abaixo de 12 g/dL em mulheres. Plaquetopenia
(contagem total de pla uetas abai o de 5 .
mm3) associa-se s ndrome de Evans
teste de Coombs direto: deve ser positivo, caracterizando anticorpos ligados superfcie das
emcias
teste para comprovao de hemlise: caracteriza-se por aumento de reticulcitos e
desidrogenase lctica (DHL), alm de reduo dos nveis sricos de haptoglobina. A
bilirrubina indireta pode estar elevada nos pacientes com hemlise grave. Para o diagnstico
de hemlise, pelo menos um destes testes deve estar alterado, sendo a haptoglobina o mais
sens vel
identificao do anticorpo ligado superf cie das emcias (reali ada no teste de Coombs):
na AHAI a uente, o e ame usualmente revela IgG ligada s emcias na AHAI das
aglutininas a frio, em geral revela C3 ligado s hemcias, sugerindo a presena de anticorpo
da classe Ig ( ) e
pesquisa de autocrioaglutininas (crioaglutininas ou aglutinao a frio): usualmente positiva
nas AHAIs das aglutininas a frio.
65

A sndrome caracterizada por perodos de remisso e exacerbao. O melhor tratamento para esta
doena no est estabelecido, uma vez que ocorre resposta insatisfatria aos medicamentos utilizados tanto
para AHAI uanto para p rpura trombocitop nica idioptica.
Ine istem estudos randomi ados para o tratamento da s ndrome de Evans. A maioria dos casos relatados
recebeu corticosteroides, sendo este o tratamento recomendado. (14) Inicia-se habitualmente com 1 mg/kg de
prednisona com o ob etivo de elevar os n veis emoglobina acima de
g dL e as pla uetas acima 5 .
mm3,
realizando posteriormente reduo lenta da dose.
TRATAMENTO
O tratamento tem por objetivo reduzir o grau de hemlise, acarretando elevao dos nveis de hemoglobina
e melhora dos sintomas. Nos casos de AHAI secundria, importante realizar tambm o tratamento da causabase, seja pela suspenso de frmacos que possam estar desencadeando o processo, seja pelo tratamento de
doenas linfoproliferativas ou autoimunes associadas. A correta identificao do tipo de AHAI fundamental,
que o tratamento e o curso da doena so distintos.
Vrios autores indicam suplementao com cido flico, uma vez que o consumo medular dessa vitamina
aumenta em ra o da maior eritropoese ue ocorre nos pacientes. A defici ncia do cido f lico pode resultar em
crise megaloblstica, quando a medula no consegue fabricar hemcias adequadamente, acarretando anemia
grave. H poucos estudos clnicos controlados para o tratamento da doena, sendo a maior parte das evidncias
de tratamento proveniente de srie de casos. (4,5,15-18)
O anticorpo monoclonal anti-CD ritu imabe tem sido testado em estudos de fase II, isoladamente ou
com imunossupressor associado, no tratamento de AHAI refratria a corticoterapia. Dada a falta de estudos
comparativos e d vidas sobre segurana e eficcia em longo pra o, considera-se no aver dados suficientes
para protocolar essa terapia. ( , )
8 . 1 A H A I POR ANTICORPOS QUENTES

Neste tipo de AHAI, podem ser usados corticosteroides e imunossupressores. Alm do tratamento
medicamentoso, esplenectomia tambm tem papel na abordagem dos pacientes intolerantes ou refratrios
terapia de primeira linha. (19)
Glicocorticoides
Estes medicamentos constituem a primeira lin a de tratamento da AHAI por anticorpos uentes . Diversas
sries de casos demonstraram que a maior parte dos pacientes apresenta melhora clnica na primeira semana
de tratamento, sendo ue
a
respondem terapia nas tr s primeiras semanas. ( , , )
O frmaco empregado
prednisona. Pacientes com anemia grave ( emoglobina abai o de
g dL)
necessitam usualmente de pulsoterapia com metilprednisolona.
Pacientes ue no apresentaram resposta nesse per odo dificilmente obtero benef cio com tempo
maior de uso. Estudo publicado por upanska ( ) avaliou
pacientes com AHAI, demonstrando ue os
corticosteroides foram mais efetivos na fase aguda da em lise (resposta em , ) do ue na do tratamento
crnico (resposta em 5 ). Pode aver recorr ncia da em lise ap s a suspenso dos corticosteroides, estando
indicado o rein cio da administrao do medicamento. Em caso de refratariedade ao tratamento, est indicada
terapia de segunda lin a, com esplenectomia ou o uso de um agente imunossupressor. ( , )
Esplenectomia
A esplenectomia usualmente a segunda linha no tratamento de pacientes que no respondem a
corticosteroides ou que necessitam de altas doses (uso crnico) para controle da doena. A taxa de resposta
cirurgia situa-se em torno de
, ocorrendo em geral duas semanas ap s o procedimento. O princ pio desta
terapia a remoo do principal s tio de em lise e travascular. Em cerca de 5
dos pacientes submetidos
a esplenectomia, o uso de corticosteroide ainda ser necessrio, porm em doses inferiores quelas utilizadas
anteriormente ao procedimento. (21)
As taxas de complicao so pequenas. H aumento do risco de infeces invasivas por germes
encapsulados, estando indicada a aplicao de vacinas antipneumoc cica, antimeningoc cica e anti- em filo
duas semanas antes do procedimento. (5,28)
66

Imunossupressores/Imunomoduladores
Este grupo de medicamentos redu a produo de anticorpos, com ta as de resposta de
.
Imunossupressores esto indicados em casos de refratariedade a corticosteroides ou esplenectomia,
o ue fica caracteri ado pela persist ncia de em lise e emoglobina abai o de
g dL na vig ncia do
tratamento. (5) O incio do efeito ocorre usualmente entre um e quatro meses, podendo ser substitudo
por outro imunossupressor na ausncia de resposta. (21)
A ciclofosfamida o medicamento citotxico mais comumente utilizado nos pacientes refratrios
a corticosteroides. Inexistem estudos clnicos randomizados avaliando seu uso em pacientes com AHAI,
por m sua eficcia foi documentada em s ries de casos. ( 5, - )
Outra alternativa a ciclosporina. Os estudos sobre o uso deste medicamento na AHAI so muito
escassos, predominando pequenas sries de casos. A vantagem do uso de ciclosporina sua boa
tolerabilidade e bai a to icidade. ( , )
A imunoglobulina humana ocasionalmente efetiva para pacientes que no responderam ao
tratamento anteriormente descrito ou para aqueles com anemia grave de rpida evoluo, e com risco
iminente de bito. No h estudos controlados, no estando seu uso recomendado como primeira linha
de tratamento. (25) Uma srie de casos relatada por Flores (18) demonstrou que apenas um tero dos
pacientes que usaram imunoglobulina apresentaram resposta, estando o medicamento recomendado
apenas para casos graves com n veis de emoglobina muito bai os (Hb abai o de g dL). Al m disto,
seu uso est recomendado para pacientes idosos que no suportariam uma esplenectomia e que no
responderam aos demais frmacos, ou ainda para pacientes com complicaes clnicas associadas e
anemia grave com risco de vida. ( ) imunoglobulina umana deve ser administrada por via intravenosa,
sendo necessrias altas doses. As ta as de resposta situam-se em cerca de
para os casos cu a
resposta transit ria, podem ser necessrios novos cursos de imunoglobulina a cada tr s semanas. ( )
8 . 2 DOENA DAS AGLUTININAS A FRIO (CRIOAGLUTININAS)
Agentes citotxicos
edicamentos citot icos como a ciclofosfamida e a clorambucila so teis para a reduo da
produo de autoanticorpos, tendo seu papel restrito forma primria, em casos muito sintomticos,
nos uais a proteo ao frio no efica , sendo ue a magnitude do efeito bai a.
H relatos de casos tratados com clorambucila, entretanto alm da evidncia de benefcio limitada,
sua utili ao cl nica pre udicada pela to icidade, no sendo indicada neste Protocolo. ( , , )
Proteo contra o frio
uma medida efetiva neste tipo de AHAI. O paciente deve ser orientado a se manter aquecido
mesmo durante o vero. Proteo das e tremidades (cabea, p s e mos) altamente recomendada( , ).
Plasmaferese
Pode ser usada como tratamento adjuvante, para remover anticorpos IgM da circulao, levando
a uma reduo da hemlise. O efeito da plasmaferese fugaz, pois o tempo mdio necessrio para a
produo de novos anticorpos de 5 dias, o ue dificulta seu uso no tratamento crnico. Al m disto,
o procedimento necessita de preparo especial, como ambiente aquecido e aquecimento do sangue
durante a fase extracorprea. A plasmaferese deve ser reservada para casos de hemlise e anemia
grave ( e5moglobina abai o de g dL) e para pacientes com sintomas neurol gicos associados( ).
Neste tipo de AHAI, o tratamento feito basicamente com proteo contra o frio. Na forma primria,
as ta as de resposta ao tratamento so bai as, geralmente inferiores a
, de forma ue indicao
de tratamento farmacolgico, geralmente com imunossupressores ou citotxicos, feita apenas nos
casos com maior prejuzo na qualidade de vida. Outra modalidade teraputica a plasmaferese.
Corticosteroides no so efetivos, assim como a esplenectomia. Nas formas secundrias o tratamento
se dirige doena de base.( )
67
8 . 3 H EMOGLOBINRIA PAROXSTICA A FRIO
A terapia desta AHAI envolve elementos do tratamento dos dois tipos descritos anteriormente. Como o
mecanismo autoimune bsico depende da produo de IgG, a prednisona a primeira linha de tratamento.
A proteo contra o frio est recomendada neste subtipo de AHAI. Caso no haja remisso com o uso de
prednisona em doses de at
mg dia, outra opo terap utica para pacientes com em lise persistente e
emoglobina abai o de
g dL a ciclofosfamida. A esplenectomia no est indicada nesta situao, uma ve
que a hemlise intravascular(2)
8 . 4 F RMACOS
Prednisona: comprimidos de 5 mg e
mg
etilprednisolona: ampola de 5 mg
Ciclofosfamida: frasco-ampola de
e .
mg ou drgeas de 5 mg
Ciclosporina: cpsula de , 5, 5 e
mg e soluo oral com
mg mL em frasco de 5 mL
Imunoglobulina umana: frasco com ,5, , ,5, , 5 e g
cido flico: comprimido de 5 mg
Glicocorticoides: dose inicial de 1 mg/kg/dia de prednisona. Para criana, a dose similar. Quando os
n veis de emoglobina encontram-se acima de
g dL, as doses de prednisona podem ser redu idas
para ,5 mg kg dia ap s semanas. antendo-se controlados os n veis de emoglobina, a prednisona
deve ser diminuda lentamente no perodo de 3 meses. (21) A dose de metilprednisolona indicada
de
mg dia por at
dias. Para o tratamento da s ndrome de Evans, ver Casos Especiais.
Ciclofosfamida:
mg dia, por via oral, ou 5 mg, por via intravenosa a cada - semanas.
Para crianas a dose preconizada de 2 mg/kg.
Ciclosporina: 5- mg kg dia, por via oral, divididos em doses dirias.
Imunoglobulina humana:
- .
mg kg dia, por via intravenosa, por 5 dias A manuteno pode
ser necessria e feita a cada 21 dias.
cido flico: 5- mg dia, por via oral, ve ao dia.
8 . 6 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO

Os pacientes com AHAI apresentam uma doena crnica com perodos de remisso e recidiva. O
tratamento deve ser institudo quando os pacientes apresentarem crise hemoltica e desenvolverem anemia
conforme orientao(1,5).
A retirada dos corticosteroides deve ser feita de acordo com as recomendaes propostas. Os pacientes
refratrios a estes medicamentos e a esplenectomia normalmente necessitam de agentes imunossupressores
por longo tempo, e sua interrupo pode ser tentada ap s resposta sustentada por pelo menos meses.
Reduo do grau de hemlise, acarretando elevao dos nveis de hemoglobina e melhora dos sintomas.
M ONITORIZAO
A monitori ao deve ser feita a fim de estabelecer a presena e o grau de em lise, bem como a
manifestao de toxicidade dos medicamentos.
Os testes laboratoriais mais teis para verificar a presena de em lise so emograma com contagem
de pla uetas, DHL, reticul citos e aptoglobina. A emoglobina deve ser mantida acima de
g dL para garantir
mel ora dos sintomas cl nicos. Em pacientes idosos ou com comorbidades ue diminuam a capacidade funcional,
a hemoglobina deve ser mantida em nveis que diminuam os sintomas(28).
Em relao to icidade dos medicamentos utili ados para o tratamento, devem ser monitori ados os
seguintes parmetros:
Glicocorticoides (prednisona ou metilprednisolona)
Antes do incio do tratamento, os pacientes devem ser monitorizados em relao a glicemia de jejum,
potssio, colesterol total, triglicerdios e aferio da presso arterial. Durante o uso de corticosteroides, devem
68

ser reavaliados clinicamente no mnimo de 3 em 3 meses e laboratorialmente no mnimo 1 vez ao ano.
Hipertenso arterial deve ser tratada com anti-hipertensivos. Hiperglicemia deve ser tratada com dieta
e, se necessrio, com antidiab ticos orais ou insulina ipopotassemia, com reposio de cloreto de
potssio oral (
- .
mg dia).
Ciclofosfamida
Deve ser realizado hemograma com contagem de plaquetas semanalmente no primeiro ms,
quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente ou se houver mudana nas doses.
Tambm deve ser realizado controle da funo heptica (ALT/TGP, AST/TGO, GGT e bilirrubinas), na
mesma periodicidade dos emogramas nos primeiros meses e depois trimestralmente. Em caso de
surgimento de neutropenia (abai o de .5 mm3), a dose do frmaco deve ser redu ida em 5 .
Elevao das en imas epticas ( ual uer valor acima do limite superior da normalidade) deve levar
interrupo temporria do frmaco, com reduo de 5
da dose ap s a normali ao dos n veis.
Ciclosporina
Deve ser reali ada monitori ao dos n veis s ricos do frmaco, mantendo o nadir entre
ng mL. A aferio da presso arterial sist mica e a avaliao da funo renal (creatinina) devem
ser feitas antes do incio do tratamento e repetidas a cada duas semanas nos primeiros 3 meses
de tratamento e aps mensalmente se os pacientes estiverem clinicamente estveis. Se houver
desenvolvimento de ipertenso, deve ser reali ada reduo de 5 -5
da dose de ciclosporina
persistindo a hipertenso, o tratamento deve ser descontinuado.
1 0
A COMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
1 1
1 2
T ERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER
Os pacientes com AHAI idioptica devem ser acompanhados ao longo de toda a vida, uma
vez que o curso da doena normalmente crnico. Os com AHAI secundria, em especial aqueles
associados a medicamentos e ps-infecciosos, tm bom prognstico, sendo a recorrncia incomum.
O acompanhamento deve buscar sinais e sintomas de anemia. A avaliao laboratorial deve aferir
nveis de hemoglobina e provas de hemlise, buscando indcios laboratoriais de recorrncia. O
acompanhamento deve ser feito trimestralmente no primeiro ano aps a interrupo do tratamento
e anualmente depois disso. Os pacientes devem ser orientados a procurar atendimento em caso de
surgimento de cansao, palidez, urina escura ou ictercia.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a

durao e a monitori ao do tratamento, bem como a verificao peri dica das doses prescritas,
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos. Pacientes com AHAI devem ser atendidos em
servios especializados em Hematologia, para seu adequado diagnstico, incluso no protocolo de
tratamento e acompanhamento.
Imunoglobulina humana
Os pacientes podem apresentar reaes adversas relacionadas infuso (febre, nusea, vmitos),
devendo ela ser suspensa se ocorrer ual uer um destes sintomas. Este medicamento deve ser usado
com cuidado em pacientes com condies que possam levar perda de funo renal (idosos, doena
renal prvia, diabetes melito, spsis) por e istirem relatos de casos de induo de insufici ncia renal
aguda. Outra complicao relatada anemia hemoltica. Para a monitorizao destes efeitos adversos,
devem ser realizados exames laboratoriais (nvel srico de creatinina, hemograma) e avaliao clnica
de efeitos adversos relacionados a infuso e dbito urinrio.
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal sobre os potenciais riscos,

benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo.
O ER obrigat rio ao se prescrever medicamento do Componente Especiali ado da Assist ncia
Farmacutica.
69
1 3 R E F E R N C IA S B IB L IO G R F IC A S
1. Engelfriet CP, Overbeeke A, von dem Borne AE. Autoimmune emol tic anemia. Semin Hematol.
( ): - .
2. Gert
A. anagement of cold aemol tic s ndrome. Br J Haematol.
( ):
- .
3. Pirofsk B. Clinical aspects of autoimmune emol tic anemia. Semin Hematol.
( ): 5 - 5.
4. Berentsen S, Beiske K,
nnf ord GE. Primar c ronic cold agglutinin disease: an update on pat ogenesis,
clinical features and t erap . Hematolog .
(5):
- .
5. Packman CH. Hemolytic anemia due to warm autoantibodies: new and traditional approaches to treatment.
Clin Adv Hematol Oncol.
( ):
- .
.
lvestad E, Berentsen S, B K, S ammas . Clinical immunolog of c ronic cold agglutinin disease. Eur J
Haematol.
( ): 5 - .
. Berentsen S, onnf ord GE. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune emol tic
anemia. Blood Rev.
( ):
- 5.
8. Rosse
, Adams JP. e variabilit of emol sis in t e cold agglutinin s ndrome. Blood.
5 ( ):
- .
9. Pirofsk B. Immune aemol tic disease: t e autoimmune aemol tic anaemias. Clin Haematol.
5 ( ):
.
. Pet LD. Autoimmune emol tic anemia. Hum Pat ol.
( ): 5 -5.
11. Gibson J. Autoimmune emol tic anemia: current concepts. Aust
J ed.
( ): 5- .
12. Buchanan GR, Boxer LA, Nathan DG. The acute and transient nature of idiopathic immune hemolytic anemia
in c ild ood. J Pediatr.
(5):
- .
13. Pirofsk B, Bardana EJ. Autoimmune emol tic anemia. II. erapeutic aspects. Ser Haematol.
( ):
85.
14. Rackoff R, anno CS. reatment of refractor Evans s ndrome it alternate-da c closporine and prednisone. Am J Pediatr Hematol Oncol.
( ): 5 - .
15. Ferrara F, Copia C, Annunziata M, di Noto R, Russo C, Palmieri S, et al. Complete remission of refractory
anemia follo ing a single ig dose of c clop osp amide. Ann Hematol.
( ): - .
. Emilia G, essora C, Longo G, Bertesi . Long-term salvage treatment b c closporin in refractor autoimmune aematological disorders. Br J Haematol.
( ):
- .
. Dndar S, Ozdemir O, Ozcebe O. Cyclosporin in steroid-resistant auto-immune haemolytic anaemia. Acta
Haematol.
( ):
- .
18. lores G, Cunning am-Rundles C, e land AC, Bussel JB. Efficac of intravenous immunoglobulin in t e
treatment of autoimmune emol tic anemia: results in
patients. Am J Hematol.
( ):
- .
19. Cro t er , C an L, Garbett IK, Lim , ickers A, Cro t er A. Evidence-based focused revie of t e
treatment of idiopat ic arm immune emol tic anemia in adults. Blood.
( 5):
- .
. upa ska B, La ko ic
, G rska B, Ko o ska J, Oc ocka , Rokicka- ile ska R, et al. Autoimmune
aemol tic anaemia in c ildren. Br J Haematol.
( ):5 - .
21. Packman CH. Hemol tic anemia due to arm autoantibodies. Blood Rev.
( ): - .
22. Ge rs BC, riedberg RC. Autoimmune emol tic anemia. Am J Hematol.
( ): 5 - .
23. Moyo VM, Smith D, Brodsky I, Crilley P, Jones RJ, Brodsky RA. High-dose cyclophosphamide for refractory
autoimmune emol tic anemia. Blood.
( ):
- .
24. Panceri R, Fraschini D, Tornotti G, Masera G, Locasciulli A, Bacigalupo A. Successful use of high-dose cyclop osp amide in a c ild it severe autoimmune emol tic anemia. Haematologica.
( ): - .
25. Consensus statement from the U.S. National Institutes of Health (NIH). Intravenous immunoglobulin: prevention and treatment of disease. Int J ec nol Assess Healt Care.
( ):
.
. Majer RV, Hyde RD. High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune haemolytic anaemia. Clin Lab Haematol.
( ):
-5.
. Salama A, a n I, eu ner J, Graubner , ueller-Eck ardt C. IgG t erap in autoimmune aemol tic anaemia of arm t pe. Blut.
( ):
- .
28. upa ska B, S l estro ic , Pa elski S.
e results of prolonged treatment of autoimmune aemol tic
anaemia. Haematologia (Budap).
( ): 5- .
70
E R M O
D E
IC L O F O S F A M ID A
, C
IC L O S P O R IN A
, IM
U N O G L O B U L IN A
H U M A N A
Eu,
declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefcios, riscos, contraindicaes e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de ciclofosfamida, ciclosporina e imunoglobulina humana,
indicados para o tratamento da anemia hemoltica autoimune.
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber
pode trazer as seguintes melhoras:
reduo da em lise, com elevao dos n veis de emoglobina e mel ora dos sintomas.
Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais
efeitos adversos e riscos do uso deste medicamento:
no se sabe ao certo os riscos do uso de ciclosporina e imunoglobulina umana na
gravide portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o m dico
a ciclofosfamida no deve ser usada durante a gestao pelo risco de m formao do
feto
efeitos adversos da ciclofosfamida: nusea, vmitos, queda de cabelo, risco aumentado
de infec es, diminuio do n mero de c lulas brancas no sangue, anemia, infec es da
be iga acompan ada ou no de sangramento
efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e no fgado, tremores, aumento
da quantidade de pelos no corpo, presso alta, crescimento da gengiva, aumento do
colesterol e triglicerdios, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao,
convulses, confuso, ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos
uebradios, coceira, espin as, nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, in amao
na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, in amao do p ncreas, priso de ventre,
desconforto abdominal, diminuio das clulas brancas do sangue, linfoma, calores,
aumento da uantidade de clcio, magn sio e cido rico no sangue, to icidade para os
m sculos, problemas respirat rios, sensibilidade aumentada temperatura e aumento das
mamas
efeitos adversos da imunoglobulina humana: dor de cabea, calafrios, febre, reaes
no local de aplicao da injeo (dor, coceira e vermelhido), problemas renais (aumento
dos n veis de creatinina e ureia no sangue, insufici ncia renal aguda, necrose tubular
aguda, nefropatia tubular pro imal, nefrose osm tica)
Estou ciente de ue o(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utili ado(s) por mim,
comprometendo-me a devolv-lo(s) caso no queira ou no possa utiliz-lo(s) ou se o tratamento for
interrompido. Sei tambm que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o
medicamento.
Autori o o inist rio da Sa de e as Secretarias de Sa de a fa erem uso de informa es
relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
( ) Sim
( ) No
Meu tratamento constar do(s) seguinte(s) medicamento(s):
( ) ciclofosfamida
( ) ciclosporina
( ) imunoglobulina humana
71
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:

CRM:
UF:

Data:
Especiali ado de Assist ncia armac utica (CEA ) e dever ser preenc ido em duas vias: uma ser
arquivada na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
Nota 1: erificar na Relao acional de edicamentos Essenciais (RE A E) vigente em ual
componente da Assistncia Farmacutica se encontram os medicamentos preconizados neste
Protocolo.
Nota 2: A administrao intravenosa de metilprednisolona e de ciclofosfamida compatvel,
respectivamente, com os procedimentos
- P LSO ERAPIA I (POR APLICA O) e
- P LSO ERAPIA II (POR APLICA O), da abela de Procedimentos, edicamentos,
rteses, Prteses e Materiais do SUS.
72
L U X O G R A M A
N E M IA
D E
R A T A M E N T O
H E M O L T IC A
A U T O IM U N E

de sndrome de anemia
hemoltica autoimune*
* Indicada a
suplementao com
cido flico
hemoglobina < 1 mg/dl
teste de Coombs direto positivo
elevao da contagem de reticulcitos ou elevao
de LDH ou diminuio da haptoglobina
Atendimento em Servio
Especializado em
Hematologia
Possui critrio
de incluso?
No
Excluso
do PCDT
Sim
intolerncia ou hipersensibilidade aos
medicamentos
Possui algum
critrio de
excluso?
Sim
No
Classificar de acordo com o tipo
Sndrome de
Evans
Anticorpos
Quentes
Hemoglobin ria
paroxstica a frio
Crioaglutininas
Prednisona
Anemia com rpida

evoluo e risco
eminente de bito?
Medidas de proteo
contra o frio
Medidas de proteo
contra o frio
No
Prednisona ou Metilprednisolona
(se Hb<7 g/dL)
Sim
Imunoglobulina
Resposta?
No
no
Sim
Monitorar
Contraindicao para
esplenectomia?
Prednisona
No
Esplenectomia
Sim
Sim
Resposta?
No
Ciclofosfamida ou
Ciclosporina
Considerar
associao de
glicocorticoide
em dose menor
Resposta?
Sim
Monitorar
No
Hb<1 g/dL
e hemlise
persistente?
Sim
Ciclofosfamida
Observaes
Anticorpos Quentes
Havendo recorrncia aps curso de
corticide, novo curso de corticide pode ser
tentado
Em caso de intolerncia ou
necessidade de altas doses de glicocorticoide
para controle da doena, esplenectomia pode
ser considerada.
Crioaglutininas
Considerar o uso de plasmaferese somente
para pacientes com Hb <
mg/dl e com
sintomas neurolgicos associados.
Substituir o
imunossupressor
Sim
Resposta?
No
Imunoglobulina
73
L U X O G R A M A
N E M IA
D E
IS P E N S A O
D E
IC L O S P O R IN A
, C
IM
H U M A N A
H E M O L T IC A A U T O IM U N E
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE CICLOSPORINA, CICLOFOSFAMIDA E IMUNOGLOBULINA HUMANA
Paciente solicita o
medicamento
No
Orientar o
paciente
Possui LME corretamente

preenchido e demais
Sim
No
CID-10: D59. , D59.1

Exames:
hemograma
teste de Coombs direto
desidrogenase lctica ou haptoglobina ou
contagem de reticulcitos
Para a identificao do subtipo:
anti-IgG ou anti-IgA ou
anti-C3 e pesquisa de crioaglutininas ou
anti-IgG com teste de Donath-Landsteiner
Dose:
Ciclofosfamida: 1
mg/dia VO ou 5 mg
a cada 4 a semanas, EV
Ciclosporina: 5-1 mg/kg/dia, VO
Imunoglobulina humana: 4 -1
mg/Kg/dia
por 5 dias, EV
CID-1 , exames e dose

Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
com o farmacutico

Para ciclofosfamida:
hemograma e plaquetas. Periodicidade:
semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente no
segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente ou se
mudana nas doses.
ALT/TGP, AST/TGO, GGT e bilirrubinas.
Periodicidade: a mesma do hemograma nos primeiros
seis meses e, aps, trimestralmente.
Para ciclosporina:
nveis sricos do frmaco. Periodicidade: a critrio
mdico.
creatinina e presso arterial. Periodicidade: a cada 2
semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, aps,
mensalmente .
Para imunoglobulina humana:
creatinina, hemograma. Periodicidade: a critrio
mdico.
Sim
No
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou alterao nos

exames no compatvel com o
curso do tratamento ou eventos

do mdico assistente
74
No
Dispensar
L U X O G R A M A
N E M IA
D E
IS P E N S A O
H E M O L T IC A
D E
R E D N IS O N A
C ID O
F L IC O
A U T O IM U N E
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE PREDNISONA E CIDO FLICO

Paciente solicita o
medicamento
No
CID-10: D59. , D59.1

Dose:
cido flico: 5 1 mg/dia, VO

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente

No
Dispensar
75
IC H A
N E M IA
H E M O L T IC A
A U T O IM U N E
ome:
C S:
D :
Endereo:
elefones:
Idade:
RG:
Peso:
Altura:
Se o: F M
dico assistente:
elefones:
CR :
ome do cuidador:
RG:
2.1 Qual o tipo de anemia hemoltica autoimune?

no
sim g uais
2.3 Faz uso de outros medicamentos? no sim g Quais?
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim
2.4 J apresentou reaes alrgicas a medicamentos?

no
Exames Laboratoriais*
Inicial
Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leuccitos
eutr filos
Linfcitos
Reticulcitos
76
1o ms
2o ms
3o ms
4o ms
5o ms
ms
Plaquetas
DHL
Haptoglobina
ALT/TGP
AST/TGO
GGT
Bilirrubinas
Creatinina
Creatinina
Ciclosporinasrica
Ciclosporina
srica
o
ms
8o ms
9o ms
ms
11o ms
12o ms
Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leuccitos
eutr filos
Linfcitos
Reticulcitos
Plaquetas
DHL
Haptoglobina
ALT/TGP
AST/TGO
GGT
Bilirrubinas
Creatinina
Ciclosporina srica
* completar a tabela de acordo com os medicamentos utilizados.

** os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento.
Exames laboratoriais para glicocorticoides

____ /___ / ____
Presso arterial (preencher com a data de aferio e a medida da presso)

Inicial
/ /
Inicial
Glicemia de jejum
Potssio
Colesterol total
Triglicerdeos
77
Para glicocorticides:
. Houve alterao significativa dos e ames laboratoriais ou elevao significativa da presso arterial
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (em alguns casos pode ser necessria a indicao de
outros medicamentos
anti ipertensivos, antidiab ticos orais, cloreto de potssio
ou dieta espec fica)
. Houve alterao significativa dos e ames de funo eptica

no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (dose deve ser reavaliada ou medicamento
descontinuado)
Para ciclosporina (monitorizar presso arterial e creatinina antes do incio do tratamento e repetir a cada 2 semanas nos
primeiros 3 meses de tratamento e, aps, mensalmente se o paciente estiver clinicamente estvel):
3.3 Desenvolveu hipertenso ao longo do tratamento?

no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (dose deve ser redu ida de 5
a5
persistindo
hipertenso aps esta reduo o tratamento deve ser descontinuado)
. Houve alterao significativa da creatinina

no g Dispensar
descontinuado)
Para imunoglobulina humana:
.5 Houve alterao significativa da creatinina

no g Dispensar
descontinuado)
Para todos os medicamentos:
. Apresentou sintomas ue indi uem eventos adversos (preenc er abela de Eventos adversos Ane o I)
no g Dispensar
sim g Passar para pergunta .
no g Dispensar
78
G
A
U IA
D E
N E M IA
oC
o
R IE N T A O
H E M O L T IC A
A O
A C IE N T E
A U T O IM U N E
oC
oP R E
IC L O S P O R IN A
C ID O
D N IS O N A
F L IC O
oIM
H U M A N A
1
D O E N A
uma doena na qual ocorre a destruio das clulas vermelhas do sangue pelo prprio organismo.
s vezes a doena pode no ter sintomas, mas a maioria dos pacientes apresenta cansao, dor de
cabea, falta de ar, palidez ou pele amarelada.
3
Os medicamentos no curam a doena, porm melhoram a anemia e seus sintomas.
Tome as cpsulas/drgeas/comprimidos com gua, sem mastigar, triturar ou abrir, de preferncia
durante as refeies.
Tome exatamente a dose prescrita e nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo
horrio.
Em caso de es uecimento de uma dose tome assim ue lembrar. o tome a dose em dobro para
compensar a que foi esquecida.
Imunoglobulina humana: deve ser aplicada por via intravenosa em ambiente hospitalar e sob
superviso de um profissional de enfermagem.
5
Apesar dos benefcios que o medicamento pode trazer, possvel que apaream algumas reaes
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor de cabea, nuseas,
vmitos, diarreia, perda de cabelo, perda de apetite, reaes alrgicas, febre, calafrios, falta de ar,
entre outras.
Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas comunique-se com o mdico ou farmacutico.
Responsabilidade, documento assinado por voc ou seu responsvel legal e pelo mdico.
Conserve o medicamento na embalagem original, bem fechado.

Mantenha o medicamento fora do alcance das crianas.
Imunoglobulina humana: guarde o medicamento na geladeira e fora da caixa de isopor. No guarde
na porta da geladeira, nem no congelador ou freezer.
cido flico, ciclofosfamida, ciclosporina e prednisona: guarde o medicamento protegido do calor,
ou seja, evite lugares onde exista variao de temperatura (cozinha e banheiro).
79
o faa uso de outros medicamentos sem o con ecimento do m dico ou orientao de um profissional de
sa de.
R EALIZAO DOS EXAMES DE LABORATRIO

A realizao dos exames garante uma correta avaliao sobre o que o medicamento est fazendo no seu
organismo. Em alguns casos pode ser necessrio a ustar a dose ou at interromper o tratamento.
8
OUTRAS INFORMAES IMPORTANTES

Ciclofosfamida: totalmente contraindicada na gestao e pode causar srios problemas ao feto. Antes do
incio do tratamento com este medicamento, procure orientao sobre mtodos contraceptivos adequados.
Converse com o mdico a respeito. Caso engravide, comunique imediatamente ao mdico.
Ciclosporina e imunoglobulina humana: no se sabe ao certo os riscos do uso desses medicamentos na
gravide portanto, caso engravide, comuni ue-se imediatamente com o seu m dico.
R E N O V A O D A C O N T IN U ID A D E D O T R A T A M E N T O
Converse com o farmacutico do SUS para saber quais os documentos e exames so necessrios para
continuar recebendo o medicamento.
1 0 E M C A S O D E D V ID A S
Se voc tiver ual uer d vida ue no este a esclarecida neste guia, antes de tomar ual uer atitude, procure
orientao com o mdico ou farmacutico do SUS.
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
P
A R A
IM
H U M A N A
lEvar caiXa dE isopor para transportar o mEdicamEnto da farmcia

at sua casa E guard-lo imEdiatamEntE na gEladEira.
80
ASMA
M ETODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAO DA LITERATURA
Foram realizadas buscas por artigos nas bases de dados Medline/Pubmed (http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/) e EMBASE (http://www.info.embase.com/). Busca inicial no Medline/Pubmed com o termo
asthma therapy[Mesh] e com os seguintes limites ativados: only items with links to full text, only items
with links to free full text, only items with abstracts, Humans, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial,
Guideline, English, Core clinical journals, Systematic Reviews, MEDLINE, PubMed Central, All Adult: 19+
years, Preschool Child: 2-5 years, Child: 6-12 years, Adolescent: 13-18 years, Young Adult: 19-24 years, Adult:
19-44 years, Middle Aged: 45-64 years, Middle Aged + Aged: 45+ years, Aged: 65+ years, 80 and over: 80+
years, published in the last 10 years, Field: MeSH Major Topic, e humanos gerou 620 artigos (01/02/10).
Busca EMBASE realizada em 01/02/10 com os seguintes limites: asthma therapy AND ([cochrane
review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND
([article]/lim OR [review]/lim) AND ([english]/lim OR [portuguese]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND
[1-1-2000]/sd NOT [1-2-2010]/sd AND [2000-2010]/p originou 95 artigos. Foram realizadas buscas adicionais
com os seguintes termos: Asthma/Diagnosis[Mesh], Bronchodilators [Mesh], inhaled corticosteroids
[Mesh] e Asthma/Drug Therapy[Mesh].
Foi tambm realizada busca de meta-anlises sobre intervenes em asma na Cochrane Library, tendo
sido identificadas
meta-anlises. oram revisadas diretri es nacionais e internacionais de sociedades
mdicas envolvidas no tratamento da asma: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, Sociedade
Americana do Trax, Sociedade Britnica de Trax, Sociedade Respiratria Europia, Conselho Australiano
de Manejo da Asma e Iniciativa Global para a Asma (GINA).
Foram revisados todos os artigos resultantes da anlise, bem como as referncias das diretrizes atuais.
Foram tambm utilizados para elaborao deste Protocolo a base de dados UpToDate verso 17.2, livros-texto
de Pneumologia e artigos no inde ados. A bibliografia de todas estas fontes tamb m foi revisada na busca
de artigos no encontrados nas buscas anteriores. Estudos que foram considerados inadequados do ponto
de vista metodolgico ou sem adequada aplicabilidade externa, que avaliaram intervenes teraputicas sem
registro na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), que se mostraram inconclusivos ou que no
resultaram em recomendaes por outros fatores (resultados no reproduzidos, desfechos intermedirios ou
sem relevncia clnica, efetividade no comprovada, medicina alternativa/complementar, intervenes intrahospitalares) no foram citados.
Em 12/10/2013 foi realizada atualizao da busca utilizando-se os temos (Asthma[Majr:NoExp]) e
Therapeutics[Mesh], limitando-se a ensaios clnicos randomizados, meta-anlises, revises sistemticas,
artigos em ingls e estudos em humanos e foram obtidos 458 resultados. Destes, foram selecionados 27 para
anlise na ntegra.
Busca na base EMBASE com os termos asthma/exp/mj e therapy/exp/mj, limitando-se para revises
da Cochrane, meta-anlises e ensaios clnicos randomizados, publicaes em ingls e estudos em humanos,
obteve 95 resultados. Aps excluso dos estudos previamente localizados no Pubmed (75 itens), esta busca
no resultou na seleo de novos estudos para avaliao.
Busca na Cochrane Library com a estratgia asthma AND treatment obteve 73 resultados; foram
excludas 38 e selecionadas 35 revises para anlise, sendo que 9 dessas haviam sido selecionadas pela
Consultores: Maria Anglica Pires Ferreira, Leila Beltrame Moreira, Gilberto Bueno Fisher, Jos Roberto
Lapa e Silva, Brbara Corra Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto
Eduardo Schneiders, Heber Dobis Bernarde e Ricardo de March Ronsoni
81

busca no Pubmed.
Foi tambm consultada a ltima edio das Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
para o Manejo da Asma. Foram utilizados os mesmos critrios de excluso usados na busca inicial. A atualizao
da busca na literatura resultou na incluso de 16 estudos.
I NTRODUO
A asma uma doena in amat ria crnica das vias a reas inferiores. Clinicamente, caracteri a-se por
aumento da responsividade das vias a reas a variados est mulos, com conse uente obstruo ao u o a reo,
de carter recorrente e tipicamente reversvel(1-3). No Brasil, estima-se a prevalncia da asma em torno de
10%. Estudo realizado nas cidades de Recife, Salvador, Itabira, Uberlndia, So Paulo, Curitiba e Porto Alegre,
concluiu que 13,3% das crianas na faixa etria de 6 a 7 anos e 13 a 14 anos eram asmticas. (4) Conforme
dados do DATASUS, em 2008 a asma foi a 3 causa de internao hospitalar pelo SUS, com cerca de 300 mil
hospitalizaes ao ano.(2, 3, 5)
Apesar de serem apenas 5%-10% dos casos de asma, pacientes com asma grave apresentam maior
morbimortalidade relativa, e so responsveis por um consumo desproporcionalmente alto dos recursos de
sade em relao aos grupos de menor gravidade. Portadores de asma grave no controlada procuram 15 vezes
mais as unidades de emergncia mdica e so hospitalizados 20 vezes mais que os asmticos moderados.(6-8)
A identificao de fatores de risco e da doena em seu estgio inicial e o encamin amento gil e ade uado
para o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um melhor resultado

SADE (CID-10)
J45.0 Asma predominantemente alrgica
J45.1 Asma no alrgica
J45.8 Asma mista
4 DIAGNSTICO
O diagn stico de asma se d mediante a identificao de crit rios cl nicos e funcionais, obtidos pela
anamnese, exame fsico e exames de funo pulmonar (espirometria). Em crianas at os cinco anos o
diagn stico eminentemente cl nico, pela dificuldade de reali ao de provas funcionais. Outros diagn sticos
devem ser adequadamente excludos. A doena se caracteriza pelos seguintes achados clnicos:
anamnese:
Sintomas recorrentes de obstruo das vias a reas, como c iado no peito (sibilos), tosse, dificuldade para
respirar, aperto no peito; Estes sintomas podem:
ocorrer/piorar noite ou pela manh ao despertar; ou
ocorrerem ou piorarem com exerccio, infeco respiratria, exposio a alrgenos/irritantes inalatrios
(verificar o perfil ocupacional), mudanas climticas, riso ou c oro intensos, estresse, ciclo menstrual.
Ao exame fsico:
Sinais de obstruo das vias areas, como sibilos expiratrios, hiperexpanso pulmonar e tiragem
intercostal; Estes sinais podem ser:
de rinite alrgica; ou
de dermatite atpica/eczema.
O exame fsico pode ser normal no perodo intercrises, o que no exclui o diagnstico de asma.
avaliao funcional/laboratorial:
Os e ames de funo pulmonar informam sobre a intensidade da limitao ao u o a reo, sua reversibilidade
e variabilidade. A espirometria til para diagnstico, avaliao da gravidade, monitorizao e avaliao da
resposta ao tratamento. A espirometria deve ser utilizada a partir dos 5 anos. O volume expiratrio forado
no primeiro segundo (VEF1) ps-broncodilatador o melhor parmetro espiromtrico para avaliar mudanas
em longo pra o na funo pulmonar, sendo um indicador de progresso da doena. A medida do pico de u o
82
expiratrio (PFE) serve para avaliar a variabilidade da obstruo; auxilia a monitorizao clnica e
a deteco precoce de crises, especialmente em pacientes com baixa percepo dos sintomas de
obstruo. tambm til no diagnstico de asma ocupacional.(1-3)
Os achados funcionais pulmonares compatveis com asma so os seguintes:
Espirometria (a partir dos 5 anos) demonstrando limitao ao u o a reo de tipo obstrutivo,
varivel: VEF1/capacidade vital forada (CVF) menor que 80%, com reversibilidade (resposta
significativa ao broncodilatador), definida por aumento do E
ap s inalao de betaagonista de curta durao (400 mcg de salbutamol/fenoterol, aps 15 a 30 minutos) de pelo
menos:
7% em relao ao valor previsto e pelo menos 200 mL em valor absoluto ou
12% em relao ao seu valor pr-broncodilatador e pelo menos 200 mL em valor absoluto, (3)
Teste de broncoprovocao positivo (acima de 5 anos): O teste para demonstrao de
iperresponsividade brn uica pode ser usado no processo diagn stico, avendo suspeita
clnica (sintomas compatveis) e espirometria normal; deve ser realizado em servios
especializados.
Em exacerbaes ou na asma grave pode no haver reversibilidade. A espirometria pode ser
normal no perodo intercrises na asma leve.
A avaliao funcional pulmonar completa, incluindo volumes e capacidades pulmonares,
difuso pulmonar e curva u o-volume, deve ser reali ada na presena de dist rbio ventilat rio grave
na espirometria, ipo emia crnica ou ainda com manifesta es cl nicas desproporcionais ao grau
de obstruo pela espirometria. E ames de funo pulmonar devem ser reali ados por profissionais
devidamente capacitados.(9)
O diagn stico diferencial no adulto inclui doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), bron uite
aguda, fibrose c stica, bron uiectasias, pneumonia eosinof lica, insufici ncia card aca, obstruo de
vias areas por corpo estranho ou tumor, doena do pnico, disfuno de prega vocal e sndrome de
Churg-Strauss, entre outras. Quanto DPOC, recomendada a diferenciao diagnstica sempre que
poss vel, uma ve ue diferenas fisiopatol gicas, cl nicas e progn sticas entre as doenas in uenciam
a escolha de medicamentos e o seu tratamento em longo prazo.(1)
Para excluso de outros diagnsticos conforme suspeita clnica pode ser indicado exame
radiolgico simples de trax.
Fatores desencadeantes ou agravantes: Alm dos critrios clnicos e funcionais, avaliao
complementar deve ser condu ida para identificar fatores ue in uenciam a evoluo, a tolerabilidade
e resposta ao tratamento. Estes incluem comorbidades, exposies a alrgenos/irritantes respiratrios,
uso de medicamentos ou drogas il citas, bitos e estilo de vida, condi es socioeconmicas, e
situaes especiais como gestao e extremos de idade. Especial ateno deve ser dada ocorrncia
de rinossinusite, doena do re u o gastroesofgico e polipose nasal. Rinite al rgica deve ser controlada,
sendo o tratamento farmacol gico mais efica para esta indicao os cortic ides t picos nasais.( )
Intoler ncia ao cido acetilsalic lico deve ser identificada. Aspergilose broncopulmonar al rgica deve ser
considerada em pacientes com asma de difcil controle.(11) A asma ocupacional deve ser pesquisada
em adultos, devendo a anamnese incluir a histria ocupacional do doente.(1,12)
O status tabgico deve ser avaliado, pois o tabagismo ativo em asmticos est associado a
obstruo persistente de vias areas, perda acelerada de funo pulmonar e reduo na resposta aos
corticosteroides.(13) Aconselhamento anti-tabgico deve ser dirigido a todos os asmticos. Devero
ser avaliados fatores de risco cardiovascular, bem como identificar e tratar obesidade. Sedentarismo
deve ser combatido.(1-3)
Em crianas abaixo de cinco anos, vrias condies podem se apresentar com sintomas
obstrutivos de vias areas, frequentemente de carter intermitente e transitrios, sendo recomendado
um cuidadoso processo de diagn stico diferencial, a fim de se e cluir outros diagn sticos como
fibrose c stica, malforma es de vias a reas, bron uiolite obliterante p s-infecciosa, aspirao de
corpo estranho, entre outras. Nessa faixa etria o diagnstico se faz basicamente por anamnese e
exame fsicos detalhados, considerando a presena de fatores de risco para a doena. A partir dos
5,anos provas de funo pulmonar esforo-dependentes, essencialmente espirometria e pico de u o
expiratrio, passam a ter maior utilidade para diagnstico e monitorizao clnica.(1,14)
ASMA
Asma
83
A avaliao da gravidade da asma

(Quadro 1).
adro
lassi a
MANIFESTAES
CLNICAS
definida a partir de sintomas e dos ac ados de funo pulmonar
o da gra idade da asma

GRAVIDADE (*)
Intermitente
Persistente leve
Persistente moderada
Sintomas
2x/semana ou
menos
Mais de 2x/
semana, mas no
diariamente.
Dirios
Dirios ou
contnuos
Despertares noturnos
2x/semana ou
menos
3-4x/ms
Mais de 1x/semana
Quase dirios
2x/semana ou
menos
Menos de 2x/
semana.
Dirios
Diria
Limitao de atividades Nenhuma
Presente nas
exacerbaes
Presente nas
exacerbaes
Contnua
Exacerbaes
Igual 1/ano ou
nenhuma/ano
Igual ou mais de
2/ano
Igual ou mais de 2/ano
Igual ou mais de 2/
ano
VEF1 ou PFE
Igual ou maior
que 80%
previsto
Igual ou maior
que 80% previsto
60%-80% previsto
Igual ou menor que

60% previsto
Variao VEF1 ou PFE
Menor que 20% Menor que 20%30%
Maior que 30%
Maior que 30%
Necessidade de
agonista beta-2
adrenrgico para alvio
( ) Classificar pelo crit rio de maior gravidade. Adaptado de: I Diretri es Brasileiras para o
C RITRIOS DE INCLUSO
ersistente gra e
ane o da Asma,
.( , )
Sero includos neste Protocolo os pacientes com cinco ou mais anos de idade que apresentarem sinais,
sintomas e ac ados de funo pulmonar (espirometria ou teste de iperresponsividade brn uica) compat veis
com o diagnstico de asma, tendo sido excludas outras causas de dispnia, sibilncia ou tosse recorrente.
Exames de funo pulmonar devero ser exigidos a partir dos 5 anos.
A adaptao para crianas entre dois e cinco anos pode ser reali ada conforme item espec fico ( . Casos
especiais: asma em pr-escolares.).
Sero excludos deste Protocolo pacientes com pelo menos um dos seguintes critrios:
Tabagismo atual, exceto para os impossibilitados de abandonar o vcio por retardo mental ou doena
psiquitrica grave;
Predom nio de doena pulmonar obstrutiva crnica
Hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos indicados nesse Protocolo.
7 CASOS ESPECIAIS
Asma em pr-escolares (dois a cinco anos)
O fentipo de sibilncia associada a viroses tem carter geralmente transitrio, mas, em alguns casos,
pode se comportar com a mesma gravidade da asma persistente. Crianas com sibilncia frequente (ao menos
quatro episdios no ano anterior), e pelo menos um fator de risco maior (pais com asma ou criana com
dermatite at pica) ou dois menores (rinite al rgica, eosinofilia ou sibil ncia na aus ncia de infec es virais) so
consideradas de maior risco para o desenvolvimento de asma. Em pr-escolares de alto risco conforme esses
critrios, corticoesteroides inalatrios melhoram sintomas e reduzem exacerbaes durante o tratamento, mas
no h comprovao de que o uso regular nesta faixa etria previna o desenvolvimento de asma no futuro.
(14-16) Sintomas agudos so tratados com broncodilatadores de curta ao. Os agonistas beta-2 adrenrgicos
de longa ao (B2LA) no so recomendados no tratamento de asma em menores de 5 anos, por faltarem
84
Asma
evid ncias conclusivas de eficcia e segurana.( , ) Especial ateno deve ser dada
inalat ria, verificando-se a indicao de uso de mscaras acopladas a espaadores.( )
t cnica
Asma ocupacional
A anamnese deve incluir questes sobre exposio a agentes qumicos, fsicos e poeira orgnica,
a fim de identificar poss veis causas de asma ocupacional. O ambiente de trabal o pode desencadear ou
agravar asma preexistente. Parecer de especialista em medicina do trabalho pode ser til para melhor
caracteri ao das e posi es e definio de medidas visando a redu ir os riscos ocupacionais. Do ponto
de vista do tratamento medicamentoso, corticosterides inalatrios so tambm a primeira escolha no
tratamento da asma persistente relacionada ocupao.(2)
Asma em gestantes
Em cerca de um tero das mulheres asmticas ocorre piora dos sintomas de asma na gestao.
O tratamento da asma na gravidez segue os mesmos princpios gerais, sendo os medicamentos
convencionais (broncodilatadores beta-2 adrenrgicos e corticosteroides) considerados seguros. Os
corticoesterides inalatrios so a primeira escolha para o tratamento da asma persistente tambm em
grvidas. Corticoesteroides sistmicos devem ser evitados, principalmente no primeiro trimestre, por
estarem associados a aumento do risco para malformaes congnitas.(1-3,19)
T RATAMENTO
O objetivo do tratamento da asma a melhora da qualidade de vida, obtida pelo controle dos
sintomas e melhora ou estabilizao da funo pulmonar. Isso pode ser atingido na maior parte dos casos,
devendo o tratamento incluir, obrigatoriamente, medidas no farmacolgicas (medidas educativas,
controle de fatores desencadeantes/agravantes), indicadas em todos os casos, e farmacoterapia,
conforme indicado.
8.1 TRATAMENTO NO MEDICAMENTOSO

A educao do paciente parte fundamental da teraputica da asma e deve integrar todas as
fases do atendimento ambulatorial e hospitalar. Deve-se levar em conta aspectos culturais e abranger
aspectos de conhecimento da doena, incluindo medidas para reduo da exposio aos fatores
desencadeantes, e adoo de plano de auto-cuidado baseado na identificao precoce dos sintomas.
(1,3,20,21)
Em todos os casos, recomenda-se a reduo da exposio a fatores desencadeantes, incluindo
alrgenos/irritantes respiratrios (tabagismo) e medicamentos. A cada consulta, o paciente deve
receber orientaes de auto-cuidado, plano escrito para exacerbaes e ser agendado para reconsulta
conforme a gravidade apresentada (quadros 2 e 3).
Tratamento medicamentoso inicial

A base do tratamento medicamentoso da asma persistente, em consonncia com o conhecimento
atual da fisiopatologia,
o uso continuado de medicamentos com ao anti-in amat ria, tamb m
chamados controladores, sendo corticosteroides inalatrios os principais deles. Aos controladores
se associam medicamentos de alvio, com efeito broncodilatador. A via inalatria sempre preferida,
para o que se faz necessrio o treinamento dos pacientes quanto utilizao correta de dispositivos
inalatrios. O ajuste da teraputica deve visar o uso das menores doses necessrias para a obteno
do controle da doena, com isso reduzindo o potencial de efeitos adversos e os custos. (1-3)
A conduta inicial do paciente sem tratamento adequado prvio considera a gravidade da doena
( uadro ), definida a partir do perfil de sintomas atual, ist rico cl nico e avaliao funcional.
Na asma intermitente, o tratamento medicamentoso direcionado para o alvio imediato dos
eventuais sintomas decorrentes de obstruo, indicando-se broncodilatadores de curta ao (B2CA)
para uso conforme necessidade.(2,22)
a asma persistente, o tratamento medicamentoso volta-se para a supresso da in amao. Para
ASMA
8.2 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
85
isso so usados medicamentos ditos controladores, sendo os corticosteroides inalatrios melhor avaliados e com
maior evid ncia de benef cio para esse fim, tanto em adultos como em crianas. O uso regular de corticoster ide
inalat rio efica para a reduo de sintomas e e acerba es, bem como para mel ora da funo pulmonar. Os
B2CA so indicados para sintomas agudos, conforme necessidade. Casos no adequadamente controlados com
a teraputica inicial podem necessitar de associaes de medicamentos.(1,23,24)
Nas exacerbaes moderadas ou graves, alm de B2CA e corticosteroides inalatrios recomenda-se
curso de corticoterapia oral para a obteno do estado de controle, e seguimento da terap utica antiin amat ria
com corticosteride inalatrio. Indicao de atendimento hospitalar feita com base na avaliao de gravidade
e perfil de risco.( - )
adro
ratamento da asma
ade ado ara a gra idade
CLASSIFICAO
INICIAL DA
GRAVIDADE
INTERMITENTE
ond ta ini ial em ad ltos e adoles entes sem tratamento reg lar r
CONDUTA
FARMACOLGICA
io
CONDUTA NO FARMACOLGICA
Agonista beta-2 adrenrgico Treinar tcnica inalatria.

de curta ao (B2CA) para Prescrever aerocmaras conforme adequado;
alvio conforme necessidade. considerar espaadores artesanais.
Explicar sinais de alerta (sintomas de piora, aumento
do uso de medicamento de alvio).
Ateno para efeitos adversos; informar doses
mximas dirias.
Fornecer programa escrito de auto-cuidado/plano
para crises.
Monitorizar funo pulmonar (*)
Avaliar controle regularmente (mnimo a cada 6
meses).
PERSISTENTE
Leve
Corticosteride inalatrio (CI) Todos acima.

em dose mdia. Para alvio, Reforar necessidade de uso regular dirio de
B2CA conforme necessidade. medicamento controlador.
Moderada
CI em dose mdia a alta. Todos acima

Para alvio, B2CA conforme Indicar
acompanhamento
necessidade.
(pneumologista)
Grave
CI em dose alta. Para alvio,

B2CA conforme necessidade. Todos acima.
Associar B2LA 1-2 x/dia.
Reavaliao mdica em 3-4 semanas.
Exacerbao
Considerar
curso
de
corticosteroide oral
Avaliar a indicao de atendimento hospitalar. Iniciar
por cerca de 7 dias mais medicamento controlador (CI) em dose alta logo que
broncodilatadores de curta possvel, reajustando conforme controle.
ao e fazer seguimento da
terap utica
antiin amat ria
com CI; B2LA no devem
ser usados para tratar crises
graves.
(*) Espirometria no mnimo anualmente, a partir dos 5 anos.
86
com
especialista
Asma
ASMA
Tratamento de manuteno
A classificao de gravidade avaliada em uma consulta inicial pode ser modificada durante o
acompanhamento, aps a introduo de medidas teraputicas. O conceito de controle leva em conta
a evoluo clnica e tratamento necessrio para remisso e estabilizao dos sinais e sintomas.
(2,3,25,26)
A asma dita controlada quando todos os seguintes itens so observados:
No h sintomas dirios (ou dois ou menos/semana).
No h limitaes para atividades dirias (inclusive exerccios)
No h sintomas noturnos ou despertares decorrentes de asma.
No h necessidade de uso de medicamentos de alvio.
A funo pulmonar (VEF1) normal ou quase normal.
No ocorrem exacerbaes.
O controle avaliado a cada retorno do paciente. Na ausncia de controle, deve-se considerar
m adeso, inadequao da tcnica inalatria, presena de fatores agravantes, falta de percepo/
ateno a sintomas, ou mesmo diagnstico equivocado. A m adeso foi apontada em estudo brasileiro
como o principal fator contribuinte para a falta de controle em asmticos graves, estando presente
em 68% dos casos no controlados(12). A percepo de sintomas pelo paciente deve ser avaliada e
discutida, pois tem efeito na adeso e na implementao de planos de auto-cuidado. Tambm a tcnica
de uso de dispositivos inalatrios e a devida utilizao de aerocmaras ou espaadores devem ser
revistas a cada retorno, pois so essenciais para o sucesso teraputico. (3)
Aps a anlise de causas da falta do controle, julgando-se adequado proceder ao incremento da
teraputica, deve-se faz-lo considerando as recomendaes no Quadro 3.
87

adro
ratamento de
AVALIAO DO
CONTROLE
an ten
o baseado no gra de ontrole ( )
CONDUTA FARMACOLGICA
Manter tratamento;
Considerar reduo gradual aps a estabilizao clnica e
funcional por pelo menos 3-6 meses (mnimo 6 meses de
controle se asma moderada ou grave), iniciando-se pelos
Asma controlada
ltimos medicamentos introduzidos:
- se corticosteride inalatrio (CI) associado com agonista
beta-2 adrenrgico de longa ao (B2LA), reduzir a dose
deste, se possvel at passar para CI isolado (a);
- se CI em dose elevada reduzir para dose mdia.
Excludos fatores de descompensao potencialmente
tratveis com medidas espec ficas isoladas (m adeso
m tcnica inalatria, iatrogenia, exposio a fatores
desencadeantes, etc.), aumentar medicamentos
controladores da seguinte forma:
Se CI isolado prvio: considerar aumento isolado de dose
at faixa mdia-alta, especialmente em crianas at 5
anos (d), ou adicionar B2LA 1-2 vezes/dia;
Parcialmente
controlada
ou no
controlada
Exacerbao
Se CI com B2LA em uso regular, as seguintes opes

so recomendadas, podendo ser empregadas de forma
isolada ou em associao:
- aumento da dose de CI, levando em conta dose
mxima diria;
- utilizar B2LA tambm para alvio (f);
- corticoterapia oral em dose mnima efetiva.
Condutas apropriadas para a ocorrncia: corticoterapia

oral e broncodilatador de curta ao.
Considerar como asma no controlada.
MEDIDAS NO
FARMACOLGICAS
Reforar aspectos de
educao em asma.
Reavaliar controle em 6
meses, ou em 3 meses se
realizada reduo de dose ou
retirada (b).
Monitorizar funo pulmonar
anualmente (b).
Revisar adeso, tcnica
inalatria, e tolerncia ao
tratamento (c ).
Identificar e tratar fatores
desencadeantes ou
agravantes.
Antes de cada modificao
teraputica, avaliar qualidade
de vida e relao riscobenefcio.
Excluir outros diagnsticos.
Monitorizar funo pulmonar
(e).
Monitorizar efeitos adversos
(g).
Considerar acompanhamento
psicol gico e fisioterapia
respiratria.
Reavaliar controle em 4-6
semanas.
Na falta de controle durante
6 meses com teraputica
otimizada: encaminhar para
especialista (pneumologista;
se sinais e sintomas alrgicos
no controlados, considerar
tambm o alergologista).
Avaliar necessidade de
atendimento hospitalar.
Manter corticoterapia
inalatoria sempre que
possvel. Agendar reavaliao
conforme gravidade da
exacerbao.
(*) Adaptado de: Global Initiative for Asthma 2008. (1)

(a) Cautela: suspenso do B2LA pode se associar a deteriorao e perda do controle. (27)
(b) Espirometria no mnimo anualmente a partir dos 5 anos.
(c ) A adaptao do paciente ao dispositivo inalatrio tambm determinante para a adeso e efetividade teraputica.
(d) Ver item Casos especiais Asma em pr-escolares.
(e) Al m de espirometria, considerar tamb m medir pico de u o e pirat rio matinal na asma grave.
(f) B2LA para alvio (adultos): no ultrapassar 48 mcg/dia.
(g) Avaliao oftalmolgica, da glicemia e para osteoporose em caso de uso de corticoterapia sistmica prolongada; em
crianas: monitorizar o crescimento.
88
Asma
Ap s cada modificao do es uema na asma parcialmente controlada ou no controlada, o
controle obtido deve ser reavaliado em 4-6 semanas, ou a cada 6 meses, na asma controlada. A cada
etapa, reavaliar o tipo, as doses, a eficcia, a tolerabilidade e a adeso aos medicamentos prescritos
anteriormente.
Uma vez obtido o controle da asma por mais de trs meses (ou seis meses, em casos graves),
procede-se reduo lenta e gradual de doses e medicamentos (reduzir broncodilatadores, por ltimo a
dose de corticoesteride inalatrio - CI), mantendo-se o tratamento mnimo necessrio para o controle.
Caso se opte por reduo de doses/medicamentos o controle da asma deve ser reavaliado no mnimo
a cada trs meses. (2,27)
Pacientes com falta de controle aps seis meses de teraputica otimizada, ou com comorbidades
que repercutem na evoluo clnica ou resposta ao tratamento, ou ainda com efeitos adversos que
dificultam o seguimento do tratamento conforme preconi ado neste Protocolo, devem ser direcionados
para servio especializado no tratamento de asma.
A seguir sero descritas as caractersticas dos medicamentos controladores e de alvio.
A) MEDICAMENTOS CONTROLADORES
Corticosteroides sistmicos (CS)

Ao contrrio dos casos de asma leve, pacientes com asma grave frequentemente necessitam
de cursos de corticoterapia sistmica e, em muitos casos, a adio de corticoesteroide oral se faz
necessria para obteno do melhor estado de controle. Corticosteroides por via oral, usados por curto
perodo, podem tambm ser efetivos no tratamento de crises de rinite alrgica com intenso bloqueio
nasal. Os corticosteroides sistmicos mais usados so prednisona e prednisolona, os quais apresentam
meia-vida intermediria e menor potencial para efeitos adversos.(2,37)
Agonistas beta adren rgi os de longa a o ( LA)
Salmeterol e formoterol so agonistas dos receptores beta-2 adrenrgicos, cujo efeito
broncodilatador persiste por at 12 horas. O incio de ao do formoterol se d em menos de 5 minutos,
enquanto o salmeterol demora cerca de 20 minutos para agir, de forma que este no indicado para
alivio rpido de sintomas. O salmeterol o mais seletivo de todos os agonistas beta-2, dado ser o
menos potente na estimulao dos receptores beta-1 cardacos, no entanto ambos so considerados
ASMA
Corticosteroides inalatrios (CI)

Os corticosteroides inalat rios (CI) so os mais efica es anti-in amat rios para tratar asma
crnica sintomtica, em adultos e crianas. rias revis es sistemticas com meta-anlises t m
avaliado sua eficcia comparativamente com antileucotrienos na asma crnica em adultos e crianas,
e os resultados tm apontado para superioridade dos CI tanto em melhora da funo pulmonar e da
qualidade de vida, como na reduo de sintomas e de exacerbaes. (28-32)
O benefcio dos CI na asma considerado um efeito de classe, e diferenas na potncia individual
de cada frmaco no necessariamente se tradu em maior eficcia cl nica. A curva de dose resposta
dos CI na asma apresenta um plat, acima do ue incrementos na dose no se re etem em mel ora
cl nica ou funcional. al plat no ocorre para efeitos adversos sist micos. O ndice terap utico comea
a declinar a partir de um limiar de doses equivalente a 400 mcg/dia de budesonida em crianas e
800-1.000 mcg/dia de budesonida ou beclometasona em adultos.(33-35) A deposio pulmonar dos
corticosteroides in uenciada pelo dispositivo inalat rio utili ado, pela t cnica inalat ria, pelo tipo de
propelente (no caso dos aerossis) e pelo tipo de corticosteride. Pacientes com asma grave podem
ter menor deposio pulmonar decorrente de obstruo de vias areas inferiores. Essa deposio o
principal determinante da biodisponibilidade sistmica do frmaco, pois a absoro diretamente a partir
do tecido pulmonar no sofre metabolismo heptico de primeira passagem.(3,36)
A ciclesonida apresenta maior custo e no demonstrou benef cio clinicamente significativo em
termos de eficcia e segurana em relao s alternativas anteriormente dispon veis, sendo o principal
benefcio a reduo de efeitos adversos locais. No entanto, no dispensa uso de espaadores.(33)
89

semelhantes do ponto de vista de segurana no tratamento da asma.(18,38)
O maior volume de evidncias em relao ao benefcio dos B2LA na asma se origina de estudos avaliando
seu desempenho como teraputica de adio em pacientes ambulatoriais, clinicamente estveis, sem controle
sintomtico adequado com a teraputica anterior (principalmente corticosteride inalatrio em dose baixa a
mdia). (39) Em adultos, a adio de B2LA como segundo medicamento controlador (segunda linha) produz
melhora mais rpida na funo pulmonar em pacientes com asma moderada no adequadamente controlada com
doses baixas ou mdias de CI do que duplicar a dose deste.(23,40-44) J em crianas com asma no controlada
com corticoide inalaorio em doses baixas, a duplicao da dose do CI deve ser considerada inicialmente,
especialmente em menores de 5 anos, faixa etria em que os B2LA so pouco estudados.(17,45-50)
Em adultos, o formoterol mostrou-se efetivo no tratamento de manuteno de asma persistente em
es uema de doses fi as mais uso se necessrio (al vio de dispneia) em associao com corticoide inalat rio.
(48,51,52)
Em asmticos no controlados com corticoesteroide inalatrio, a adio de um B2LA mostrou-se mais
efica do ue a adio de inibidor de leucotrieno.(5 , 5 )
Estudos recentes apontam para maior risco de bito em utilizadores de B2LA na asma, sendo que agncias
internacionais de farmacovigilncia tm lanado repetidos alertas sobre o risco de aumento de gravidade das
crises em pacientes tratados com B2LA, especialmente naqueles sem corticoterapia inalatria associada. Isso
refora a importncia da indicao judiciosa do medicamento.(47)
Broncodilatadores anticolinrgicos no so recomendados no tratamento da asma, pois estudos no tm
demonstrado superioridade em termos de eficcia e segurana em relao aos agentes dispon veis.(55)
B) MEDICAMENTOS DE ALVIO
Agonistas beta adren gi os de rta a o (
A)
Os beta-2 adrenrgicos de ao curta so os frmacos de escolha para a reverso de broncoespasmo
em crises de asma em adultos e crianas. Quando administrados por aerossol ou nebulizao, levam a
broncodilatao de incio rpido, em 1-5 minutos, e o efeito teraputico dura de 2-6 horas. O uso de inaladores
dosimtricos exige tcnica inalatria adequada, que depende de coordenao da respirao com o disparo
e prev per odo de apn ia de
segundos ap s a inalao. Dificuldades na e ecuo da t cnica so muito
comuns; no entanto podem ser sobrepujadas em praticamente todos os casos, acoplando-se ao dispositivo uma
aerocmara de grande volume (crianas entre 2-12 anos de 150-250 mL; adolescentes 250-500 mL; adultos
500 750 mL;), permitindo inalao em volume corrente, isto , sem necessitar esforo ventilatrio. (2,3,56-58)
8.3 FRMACOS
Beclometasona: cpsula inalante ou p inalante de 200 mcg e 400 mcg e aerossol ou spray de 50 mcg e
250 mcg
Budesonida: cpsula inalante de 200 mcg e 400 mcg e p inalante ou aerossol bucal de 200 mcg
Fenoterol: aerossol de 100 mcg
Formoterol: cpsula ou p inalante de 12 mcg
Formoterol+budesonida: cpsula ou p inalante de 12 mcg/400 mcg e de 6 mcg/200 mcg
Salbutamol: aerossol de 100 mcg e soluo inalante de 5 mg/mL
Salmeterol: aerossol bucal ou p inalante de 50 mcg
Prednisona: comprimidos de 5 mg e de 20 mg
Prednisolona: soluo oral de 1 mg/mL e 3 mg/mL

A) MEDICAMENTOS CONTROLADORES
Corticosteroides inalatrios (CI)
Faixas de doses por frmaco esto no Quadro 4. Na maioria dos casos, doses baixas a mdias em esquema
de administrao nica diria so suficientes para obteno e manuteno do controle. ( , ,5 ) o tratamento
90
Asma
inicial da asma persistente leve a moderada, doses mdias a altas devem ser empregadas, podendo a
budesonida ser administrada em dose nica diria na asma leve. No tratamento inicial da asma persistente
grave, especialmente se evid ncia de intensa responsividade brn uica, recomenda-se o uso de doses
mdias a altas de corticoesteroide inalatrio, sendo em adultos o equivalente ou superior a 800 -1.200
mcg/dia de budesonida e, em menores de 12 anos, a metade disso. Todos devem ser usados ao menos
duas vezes ao dia na asma moderada e grave.(59) Estudos avaliando a administrao intermitente de
CI, isto , durante exacerbaes, mostram menor efeito deletrio do CI intermitente no crescimento,
entretanto o uso dirio regular se associa a maior benefcio em desfechos clnicos e funcionais; dessa
forma, o uso intermitente de CI na asma persistente no pode ser recomendado de rotina, devendo ser
considerada a relao risco-benefcio deste esquema.(1,2,60)
Recomenda-se a administrao de CI em aerossol dosim trico com espaador, a fim de redu ir
deposio oral e otimizar a inalao de partculas de tamanho adequado. Em pacientes com obstruo
moderada a grave, pode ser til administrar um broncodilatador de rpido incio de ao 5-10 minutos
antes de usar o corticoesteride inalatrio. Titulao para a menor dose efetiva deve ser realizada aps
atingido o estado de controle e obtida estabilizao por 3-6 meses. Geralmente, so necessrias quatro
semanas de uso contnuo para que se alcance o melhor efeito com determinada dose de corticoesteride
inalatrio.
Quadro 4 - Doses Dirias Equipotentes de Glicocorticosteroides Inalatrios(a)
FRMACO
DOSE MNIMA DIRIA

(em m g)
DOSE MDIA DIRIA

(em m g)
DOSE MXIMA DIRIA

(em m g) (b)
Beclometasona
200 500
Maior de 500 1.000
Maior de 1.000 2.000
Budesonida (*)
200 400
Maior de 400 800
Maior de 800 1.600
(a) Compara es baseadas em dados de eficcia.

(b) Pacientes considerados para receber altas doses dirias, exceto para perodos curtos, devem ser encaminhados
a pneumologista para avaliao de combinaes alternativas de controle. Doses mximas esto associadas com
o aumento do risco de efeitos adversos sistmicos quando em uso prolongado.
(*) Em casos de asma leve, pode ser usada em dose nica diria.
Adaptado de: Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2009. (61)
Agonistas beta adren rgi os de longa a o ( LA)

O salmeterol est disponvel em apresentao isolada em spray e p inalante. O formoterol est
disponvel como p inalante isolado ou em associao budesonida. A dose padro de salmeterol para
tratamento de manuteno em crianas e adultos 50 mcg por via inalatria duas vezes ao dia (mximo
100 mcg/dia em crianas e adolescentes, e mximo 200 mcg/dia em adultos). A dose do formoterol 12
mcg duas vezes ao dia em adultos (mximo 48 mcg/dia) e 6-12 mcg duas vezes ao dia para crianas
e adolescentes (mximo 24 mcg). Formoterol tem incio de ao semelhante ao de B2CA, e pode ser
usado em adultos para alvio de sintomas, na dose de 6-12 mcg por vez, isolado ou em combinao
com corticide inalatorio, observando-se a dose mxima diria. Estudos que avaliaram o benefcio de
esquemas com inalador nico (corticosteroide + formoterol) para esquema de manuteno e alvio
de sintomas foram realizados em adultos e empregaram esquemas com baixas doses de formoterol
(formoterol 4, 5 ou 6 mcg + budesonida 200 mcg por inalao). Nesses estudos geralmente foi usada
uma inalao duas vezes ao dia, e uma inalao quando necessrio, limitando-se a 8 inalaes/dia).
O uso frequente (mais de duas vezes/semana) do B2LA para alvio deve chamar a ateno para falta
de controle, e nessa situao a possibilidade de doses insuficientes de medicamento controlador fi o
ASMA
Corticosteroides sistmicos (CS)

Para tratamento de crises, a dose de prednisona a ser usada em adultos de 40-60 mg/dia; para
crianas recomenda-se 1-2 mg/Kg/dia de prednisolona. Quando indicado para crises, o corticide deve
ser iniciado prontamente, podendo a dose diria ser dividida em duas a trs tomadas. Corticosteroides
orais, quando em uso prolongado, devem ser tomados preferencialmente pela manh. Crianas com 40
Kg ou mais seguem a mesma posologia do adulto. (1,56) No h necessidade de reduo escalonada
no uso por at 7 dias.
91
(CI) deve ser considerado. (52,62)

No se recomenda o tratamento contnuo da asma persistente somente com B2LA, isto , sem corticoterapia
inalatria regular associada.
B) MEDICAMENTOS DE ALVIO
Agonistas beta adren gi os de rta a o (
A) salb tamol e enoterol
Alvio de broncoespasmo agudo: salbutamol ou fenoterol 100-200 mcg (1-2 jatos), a cada 20min, uma ou
duas doses. Preveno de broncoespasmo no exerccio (adultos) ou exposio inevitvel a alrgeno: salbutamol
ou fenoterol 200 mcg antes da exposio. Em exacerbaes de moderadas a graves, recomendam-se 4 jatos (400
mcg; aerossol dosimtrico com aerocmara) de salbutamol (ou equivalente) a cada 10 minutos, ou 8 jatos a cada
20 minutos, por at 4 horas; aps, a cada uma a 4 horas conforme necessrio. Alternativamente, nebulizao
(usar soro fisiol gico): com ,5 mg a 5 mg a cada
minutos por doses, ento ,5 a
mg a cada uma a
horas, conforme evoluo. Em crianas, 22,5-30 mcg/kg (at 9 jatos por dose, aerossol com aerocmara) ou 0,15
mg/Kg (mximo 5 mg) por nebulizao, a cada 20 minutos, depois conforme reavaliao clnica. Esquemas de
tratamento de crises moderadas a graves devem ser usados sob superviso mdica.(1,2)
Dispositivos inalatrios
Medicamentos inalatrios para o tratamento da asma esto disponveis no mercado em vrias
apresentaes, incluindo solues para nebulizao (corticosterides e broncodilatadores de curta ao)
e dispositivos dosimtricos. Estes incluem os aerossis pressurizados e os inaladores de p seco, e so
considerados de escolha no tratamento da asma, dadas as vantagens sobre a nebulizao no que se refere ao
potencial para efeitos adversos, facilidade de higienizao e portabilidade, entre outros. A escolha do inalador
deve levar em conta a idade e a adaptao do paciente e tambm os custos.(3,57,58)
Os aerossis pressurizados (sprays) so os inaladores dosimtricos mais usados. Contm na sua
formulao um propelente, o HFA, conforme resolues do Protocolo de Montreal para reduo de danos camada
de o nio. Algumas formula es com H A (soluo) ocasionam aumento da deposio pulmonar do frmaco,
sendo necessria a reduo de dose na mudana de dispositivo. A utilizao de inaladores HFA no descarta a
necessidade de espaadores, especialmente quando so usadas doses mdias e altas de corticoesterides.(36)
Inaladores de p so acionados pela inspirao. No so recomendados para crianas menores de
anos, nem para casos com sinais de insufici ncia ventilat ria aguda grave, pois e igem u o inspirat rio
mnimo (geralmente acima de 60 L/min) para disparo do mecanismo e desagregao das partculas do frmaco.
Proporcionam semelhante deposio pulmonar em relao aos aerossis dosimtricos, quando estes so usados
com aerocmara, de forma que uma equivalncia de dose 1:1 pode ser utilizada na mudana de dispositivo,
preservado o mesmo frmaco.(63)
Se por um lado pode favorecer a adeso, por outro lado a adoo de dispositivo nico associando
corticosteroide e broncodilatador de longa ao tem a desvantagem de dificultar a titulao de dose de cada
componente isoladamente.(52)
A durao do tratamento da asma imprevisvel. Recomenda-se o ajuste do medicamento preventivo para

dose mnima efetiva conforme o estado de controle e os resultados de provas da funo pulmonar (para maiores
de 5 anos).
Controle dos sintomas, melhora da qualidade de vida, normalizao ou estabilizao da funo pulmonar,
reduo do absentesmo escolar e ao trabalho e reduo da utilizao de servios de sade.
MONITORIZAO
O mximo efeito teraputico da corticoterapia inalatria ocorre aps 4-6 semanas de uso regular.
Pacientes com asma devem ser reavaliados a cada 1-6 meses, conforme o estado de controle. A cada retorno do
paciente, deve-se avaliar a adeso e a tolerncia ao tratamento, a ocorrncia de sintomas e a funo pulmonar.
92
Asma
Recomenda-se a realizao de espirometria a cada ano, para se avaliar a manuteno da funo
pulmonar; porm, asmticos graves necessitam de avaliaes de funo pulmonar mais frequentes,
pelo menos semestralmente. O aumento do uso de medicamentos de alvio e a necessidade de cursos
repetidos ou contnuos de corticoterapia oral indicam a deteriorao do controle da asma, de modo que
tais situa es devem ser identificadas nas consultas de acompan amento.
Aspectos de educao sobre a asma e habilidades de auto-cuidado devem ser reforadas a
cada oportunidade. Asmticos graves e a ueles com dificuldade de controle da doena devem ter
acompanhamento por especialista (pneumologista de adultos ou peditrico).
9.1 EFEITOS ADVERSOS

Corticoesteroides inalatrios
Os efeitos adversos locais da corticoterapia inalatria so relacionados s doses, durao do uso
e tipo de dispositivo inalatrio. O Quadro 5 apresenta os principais efeitos adversos e as respectivas
medidas preventivas.
Quadro 5 - Efeitos Adversos Locais de Corticosteroides Inalatrios
EFEITO
PREVENO E CUIDADO
OBSERVAES
ADVERSO
Candidase oral Usar aerocmara; lavar a boca.
Placas esbranquiadas dolorosas.
Rouquido
Revisar a dose, usar inaladores

de p.
Decorrente de miopatia dos msculos da laringe; dependente de dose; no prevenvel por

espaador.
Tosse
Usar aerocmara; considerar ina- Mais freqente com aerossol dosimtrico (prolador de p.
pelente) ou inaladores com excipiente lactose.
Avaliar broncoespasmo.
Efeito freon
Usar aerocmara, inalador de p. Relacionado ao propelente.
Irritao na
garganta
Usar aerocmara, considerar dispositivo de p.
Avaliar possibilidade de candidase.
Corticosteroides sistmicos
Efeitos adversos so proporcionais dose e ao tempo de uso, e incluem hipertenso,
hiperglicemia, ganho de peso, prpura, alteraes do estado mental, depresso, miopatia, supresso
adrenal, osteoporose, estrias, fragilidade capilar, telangectasias, acne, leucocitose, glaucoma, catarata
subcapsular, tuberculose e estrongiloidase sistmica. Suspenso abrupta aps uso prolongado (mais
ue tr s semanas) de doses superiores s fisiol gicas (cerca de ,5 mg de prednisolona ou e uivalente)
pode levar a insufici ncia adrenal, caracteri ada por fra ue a, ipocalemia, ipotenso, dor abdominal,
e risco de morte. Se indicada corticoterapia oral crnica, avaliar se uelas radiol gicas de tuberculose
e risco de reativao.(1,2)
Em tratamentos de at trs semanas, com doses de at 40 mg/dia (adultos), a suspenso
abrupta acarreta bai o risco de insufici ncia adrenal, mas pacientes ue recebem cursos repetidos de
corticosteroides devem ser adequadamente avaliados quanto ao esquema de suspenso. Se a durao
ASMA
O risco de efeitos adversos sist micos (supresso do ei o ip fise-supra-renal, iperglicemia,

estrias, prpura, acne, catarata, hipertenso arterial sistmica, retardo de crescimento em crianas)
aumenta com a dose e o tempo de uso. Os dados disponveis sugerem que doses menores de 400
mcg/dia, em crianas, e de 800 mcg/dia de budesonida, em adultos, so consideradas seguras ou de
pouco risco para supresso do ei o ipotal mico- ipofisrio-adrenal. Em mul eres p s-menopusicas,
especialmente se usadas doses maiores que o equivalente a 800 mcg/dia de budesonida, considerar
medidas farmacolgicas para preveno de osteoporose (ver protocolo do Ministrio da Sade). H
evid ncias ue, apesar de reduo transit ria na velocidade de crescimento, a altura final de crianas
asmticas tratadas por longos perodos com corticoesteroide inalatrio no comprometida.(1,2,37,64
93

for superior a trs semanas, a reduo deve ser gradual at dose equivalente a 7,5 mg/dia de prednisolona. A
partir da , a reduo de dose deve ser mais lenta a fim de permitir a recuperao da funo adrenal. Em situa es
de doena aguda ou trauma graves, consideradas de risco para o desenvolvimento do quadro, recomenda-se a
administrao de dose de estresse de corticosteroides. (37,64)
Pacientes com uso crnico devem ser avaliados periodicamente para o risco de osteoporose, conforme
protocolo espec fico, do inist rio da Sa de
Broncodilatadores de curta ao
Os efeitos mais comuns so tremores, cefaleia e taquicardia. Os mais incomuns incluem palpitaes,
cimbras, irritao na boca e garganta. Um efeito raro a hipocalemia. Os muito raros incluem arritmias cardacas,
broncoespasmo paradoxal, angioedema, urticria ou outras reaes de hipersensibilidade.(25,37,64)
ron odilatadores de longa a o
Salmeterol: efeitos adversos comuns (entre 1% a 10% dos casos) so tremores, cefaleia, palpitaes,
cimbras. Os incomuns so rash e ta uicardia. So muito raros rea es anafilticas, iperglicemia, artralgias,
arritmias card acas incluindo fibrilao atrial, ta uicardia ventricular e e tra-s stoles, irritao orofar ngea
e broncoespasmo paradoxal. Tremor e cefaleia tendem a ser transitrios e melhorar com a continuidade do
tratamento. O tremor, assim como a taquicardia, mais comum com doses superiores a 50 mcg duas vezes ao
dia.(2,37,64,65)
Formoterol: efeitos adversos comuns (entre 1% a 10% dos casos) so tremores, cefaleia, palpitaes,
cimbras. Os incomuns so broncoespasmo, irritao da garganta, taquicardia, edema perifrico, tontura,
alterao de paladar, distrbios psiquitricos. So muito raros reaes de hipersensibilidade, nusea,
iperglicemia, artralgias, arritmias card acas incluindo fibrilao atrial, ta uicardia ventricular e e tra-s stoles,
hipocalemia. (2,37,64,66).
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de doentes neste Protocolo, a durao e a
monitori ao do tratamento, bem como para a verificao peri dica das doses de medicamento(s) prescritas e
dispensadas, e da adequao de uso.
Pacientes com asma parcialmente controlada, no controlada ou exacerbada devem ser consultados
por pneumologista e, especialmente nas duas ltimas condies, atendidos em servios especializados em
Pneumologia, para seu adequado diagnstico, incluso no protocolo de tratamento e acompanhamento.
Ressalta-se a importncia da monitorizao do tratamento destes pacientes pela morbidade associada
doena e necessidade de controle dos efeitos adversos dos medicamentos. Avaliao contnua da adeso
e da resposta ao tratamento deve ser realizada por equipe multidisciplinar. A realizao de exames conforme
indicados no item 5 (Critrios de Incluso no Protocolo) fundamental para dispensao dos medicamentos.
obrigat ria a cientificao do paciente ou de seu responsvel legal dos potenciais riscos, benef cios e
efeitos colaterais ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo. O TER obrigatrio ao se prescrever
medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
1. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, Bousquet J, Drazen JM, FitzGerald M, et al. Global strategy for asthma
management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J. 2008 Jan;31(1):143-78.
2. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. IV Diretrizes Brasileiras no Manejo da Asma J Bras
Pneumol. 2006;32(Suppl 7):S447-S74.
3. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e
Tisiologia para o Manejo da Asma. Jornal Brasileiro de Pneumologia. 2012;38(1).
4. Sol D, Wandalsen GF, Camelo-Nunes IC, Naspitz CK, ISAAC - Brazilian Group. Prevalence of symptoms of
ast ma, r initis, and atopic ec ema among Bra ilian c ildren and adolescents identified b t e International
Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) - Phase 3. J Pediatr 2006;82(5):341-6.
5. Ministrio da Sade do Brasil. DATASUS [homepage internet]. Ministerio da Sade - BR.; [10/03/2010];
Available from: www.datasus.gov.br.
6. Jardim JR. Pharmacological economics and asthma treatment. J Bras Pneumol. 2007;33(1):iv-vi.
7. Ponte E, Franco RA, Souza-Machado C, Cruz AA. Impacto de um programa para o controle da asma grave
94
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
na utilizao de recursos do Sistema nico de Sade J Bras Pneumol. 2007;33(1):15-9.

Serra-Batlles J, Plaza V, Morejon E, Comella A, Brugues J. Costs of asthma according to the degree
of severity. Eur Respir J. 1998 Dec;12(6):1322-6.
Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Diretrizes para testes de funo pulmonar. Jornal
Brasileiro de Pneumologia. 2002;28(3).
Lohia S, Schlosser RJ, Soler ZM. Impact of intranasal corticosteroids on asthma outcomes in allergic
rhinitis: a meta-analysis. Allergy. 2013;68(5):569-79.
Mascia K, Haselkorn T, Deniz YM, Miller DP, Bleecker ER, Borish L. Aspirin sensitivity and severity
of ast ma: evidence for irreversible air a obstruction in patients it severe or difficult-to-treat
asthma. J Allergy Clin Immunol. 2005 Nov;116(5):970-5.
Arajo ACS, Ferraz E., Borges M.C., Terra Filho J., Vianna E. O. Investigao de fatores relacionados
asma de difcil controle. J Brasil Pneumol. 2007;33(5):495-501.
eng , Guan ,
eng J, e P, Liu S,
ou J, et al. Smoking in uences response to in aled
corticosteroids in patients with asthma: a meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2012 Nov;28(11):17918.
Banasiak NC. Childhood asthma practice guideline part three: update of the 2007 National Guidelines
for the Diagnosis and Treatment of Asthma. The National Asthma Education and Prevention
Program. J Pediatr Health Care. 2009 Jan-Feb;23(1):59-61.
Fischer GB, Camargos PA. Paediatric asthma management in developing countries. Paediatr Respir
Rev. 2002 Dec;3(4):285-91.
Guilbert
, organ J, eiger RS, auger D , Boe mer SJ, S e er SJ, et al. Long-term
inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med. 2006 May
11;354(19):1985-97.
Cates Christopher J, Oleszczuk M, Stovold E, Wieland LS. Safety of regular formoterol or
salmeterol in children with asthma: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database of
Systematic Reviews [serial on the Internet]. 2012; (10): Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/
doi/10.1002/14651858.CD010005.pub2/abstract.
Kemp J, Armstrong L, Wan Y, Alagappan VK, Ohlssen D, Pascoe S. Safety of formoterol in adults
and children with asthma: a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011 Jul;107(1):71-8.
Murphy VE, Gibson PG, Smith R, Clifton VL. Asthma during pregnancy: mechanisms and treatment
implications. Eur Respir J. 2005 Apr;25(4):731-50.
Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Hensley MJ, Abramson M, et al. Limited (information
only) patient education programs for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev.
2002(2):CD001005.
Gibson PG, Ram FS, Powell H. Asthma education. Respir Med. 2003 Sep;97(9):1036-44.
Walters EH, Walters J. Inhaled short acting beta2-agonist use in asthma: regular vs as needed
treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2000(4):CD001285.
Adachi M, Kohno Y, Minoguchi K. Step-down and step-up therapy in moderate persistent asthma.
Int Arch Allergy Immunol. 2001 Jan-Mar;124(1-3):414-6.
Kankaanranta H, Lahdensuo A, Moilanen E, Barnes PJ. Add-on therapy options in asthma not
adequately controlled by inhaled corticosteroids: a comprehensive review. Respir Res. 2004;5:17.
Australia. NAC. Asthma Management Handbook 2006: National Asthma Council Australia Ltd. ACN
058 044 634; 2006.
Reddel HK, a lor DR, Bateman ED, Boulet LP, Bous e HA, Busse
, et al. An official American
Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations:
standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med.
2009 Jul 1;180(1):59-99.
Brozek JL, Kraft M, Krishnan JA, Cloutier MM, Lazarus SC, Li JT, et al. Long-acting beta2-agonist
step-off in patients with controlled asthma. Arch Intern Med. 2012 Oct 8;172(18):1365-75.
Adams NP, Bestall JB, Malouf R, Lasserson TJ, Jones PW. Inhaled beclomethasone versus placebo
for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2005(1):CD002738.
Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/
or chronic asthma in adults and children. In: Cochrane Database of Systematic Reviews [internet].
ASMA
Asma
95

[database on the Internet]. John Wiley & Sons, Ltd.; . 2004.
30. Robinson DS, Campbell D, Barnes PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent
asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 2001 Jun 23;357(9273):2007-11.
31. Yang D, Luo H, Wang J, Bunjhoo H, Xu Y, Xiong W. Comparison of inhaled corticosteroids and leukotriene
receptor antagonists in adolescents and adults with mild to moderate asthma: a meta-analysis. Clin Respir J.
2013 Jan;7(1):74-90.
32. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mildmoderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis. Arch Dis Child. 2010 May;95(5):365-70.
33. Manning P, Gibson PG, Lasserson TJ. Ciclesonide versus other inhaled steroids for chronic asthma in children
and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008(2):CD007031.
34. asoli , eat erall , Holt S, Beasle R. Clinical dose-response relations ip of uticasone propionate in
adults with asthma. Thorax. 2004 Jan;59(1):16-20.
35. Nielsen LP, Dahl R. Therapeutic ratio of inhaled corticosteroids in adult asthma. A dose-range comparison
bet een uticasone propionate and budesonide, measuring t eir effect on bronc ial perresponsiveness
and adrenal cortex function. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Dec;162(6):2053-7.
36. Toogood JH, White FA, Baskerville JC, Fraher LJ, Jennings B. Comparison of the antiasthmatic, oropharyngeal,
and systemic glucocorticoid effects of budesonide administered through a pressurized aerosol plus spacer or
the Turbuhaler dry powder inhaler. J Allergy Clin Immunol. 1997 Feb;99(2):186-93.
37. Fuchs SC, Faccin CS, Fischer GB. Asma. In: Duncan BS, MI., editor. Medicina Ambulatorial: Condutas de
Medicina Ambulatorial Baseadas em Evidncias. 3a. ed. Porto Alegre: Artmed; 2004. p. 753-69.
38. Cates Christopher J, Lasserson Toby J. Regular treatment with formoterol and an inhaled corticosteroid
versus regular treatment with salmeterol and an inhaled corticosteroid for chronic asthma: serious adverse
events. Cochrane Database of Systematic Reviews [serial on the Internet]. 2010; (1): Available from: http://
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007694.pub2/abstract.
39. Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ, Ducharme FM. Addition of inhaled long-acting beta2-agonists
to in aled steroids as first line t erap for persistent ast ma in steroid-naive adults and c ildren. Coc rane
Database Syst Rev. 2009(4):CD005307.
40. Condemi JJ, Goldstein S, Kalberg C, ance S, Emmett A, Rickard K. e addition of salmeterol to uticasone
propionate versus increasing t e dose of uticasone propionate in patients it persistent ast ma. Salmeterol
Study Group. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 Apr;82(4):383-9.
41. Greening AP, Ind P , ort field , S a G. Added salmeterol versus ig er-dose corticosteroid in ast ma
patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet.
1994 Jul 23;344(8917):219-24.
42. Greenstone IR, Ni Chroinin MN, Masse V, Danish A, Magdalinos H, Zhang X, et al. Combination of inhaled
long-acting beta2-agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults
with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2005(4):CD005533.
43. an oord JA, Sc reurs AJ, ol SJ, ulder PG. Addition of salmeterol versus doubling t e dose of uticasone
propionate in patients with mild to moderate asthma. Thorax. 1999 Mar;54(3):207-12.
44. Hartling L, Bond K, Vandermeer B, Seida J, Dryden DM, Rowe BH. Applying the risk of bias tool in a systematic
review of combination long-acting beta-agonists and inhaled corticosteroids for persistent asthma. PLoS One.
2011;6(2):e17242.
45. Boluyt N, Rottier BL, de Jongste JC, Riemsma R, Vrijlandt EJ, Brand PL. Assessment of controversial pediatric
asthma management options using GRADE. Pediatrics. 2012 Sep;130(3):e658-68.
46. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. A systematic review of long-acting beta2-agonists versus higher doses of
inhaled corticosteroids in asthma. Pediatrics. 2012 Sep;130(3):e650-7.
47. Salpeter SR, Wall AJ, Buckley NS. Long-acting beta-agonists with and without inhaled corticosteroids and
catastrophic asthma events. Am J Med. Apr;123(4):322-8 e2.
48. Edwards SJ, von Maltzahn R, Naya IP, Harrison T. Budesonide/formoterol for maintenance and reliever
therapy of asthma: a meta analysis of randomised controlled trials. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):619-27.
49. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled
steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database
Syst Rev. 2010(4):CD005533.
50. McMahon AW, Levenson MS, McEvoy BW, Mosholder AD, Murphy D. Age and risks of FDA-approved longacting beta(2)-adrenergic receptor agonists. Pediatrics. 2011 Nov;128(5):e1147-54.
96
51. OByrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, et al. Budesonide/formoterol
combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care
Med. 2005 Jan 15;171(2):129-36.
52. Chapman KR, Barnes NC, Greening AP, Jones PW, Pedersen S. Single maintenance and reliever
therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal. Thorax. 2010 Aug;65(8):747-52.
53. Chauhan Bhupendrasinh F, Ben Salah R, Ducharme Francine M. Addition of anti-leukotriene
agents to inhaled corticosteroids in children with persistent asthma. Cochrane Database of
54. Ducharme Francine M, Lasserson Toby J, Cates Christopher J. Addition to inhaled corticosteroids
of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database of
55. Adams KS, Lowe DK. Tiotropium for adults with inadequately controlled persistent asthma. Ann
Pharmacother. 2013 Jan;47(1):117-23.
56. National Heart Lung Blood Institute. Global Initiative for Asthma (GINA) [Homepage in the internet].
2008 [25/02/2010]; Available from: http://www.ginasthma.org.
57. Treatment of acute exacerbations of asthma in adults [database on the Internet]2009 [cited
10/03/2010].
58. Cates Christopher J, Welsh Emma J, Rowe Brian H. Holding chambers (spacers) versus nebulisers
for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews [serial
on the Internet]. 2013; (9): Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.
CD000052.pub3/abstract.
59. Powell H, Gibson PG. High dose versus low dose inhaled corticosteroid as initial starting dose for
asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2004(2):CD004109.
60. Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for
persistent asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD009611.
61. Chauhan Bhupendrasinh F, Chartrand C, Ducharme Francine M. Intermittent versus daily
inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults. Cochrane Database of
62. Welsh Emma J, Cates Christopher J. Formoterol versus short-acting beta-agonists as relief
medication for adults and children with asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews [serial
on the Internet]. 2010; (9): Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.
CD008418.pub2/abstract.
63. Busse WW, Chervinsky P, Condemi J, Lumry WR, Petty TL, Rennard S, et al. Budesonide delivered
by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients
with chronic asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998 Apr;101(4 Pt 1):457-63.
64. Brunton LLL, J.S. And Parker, K.L. Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics.
11 ed. New York: MacGraw Hill; 2006.
65. Cates Christopher J, Jaeschke R, Schmidt S, Ferrer M. Regular treatment with salmeterol and
inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database of Systematic
Reviews [serial on the Internet]. 2013; (3): Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/
66. Cates Christopher J, Cates Matthew J. Regular treatment with formoterol for chronic asthma:
serious adverse events. Cochrane Database of Systematic Reviews [serial on the Internet]. 2012;
(4): Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006923.pub3/abstract.
ASMA
Asma
97
T
B
E R M O
D E
U D E S O N ID A
, F
E N O T E R O L
, F
O R M O T E R O L
, F
O R M O T E R O L
B U D E S O N ID A
, S
A L M E T E R O L
Eu,___________________________________________________________ (nome do(a) paciente),

declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefcios, riscos, contra-indicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso do(s) medicamento(s) budesonida, fenoterol, formoterol, formoterol +
budesonida e salmeterol indicados para o tratamento da asma.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico ___________
___________________________________________________________ (nome do mdico que prescreve).
Assim declaro que:
Fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes
melhorias:
controle dos sintomas;
melhora da qualidade de vida;
normalizao e/ou estabilizao da funo pulmonar.
Fui tambm claramente informado a respeito das seguintes contra-indicaes, potenciais efeitos
adversos e riscos:
no se sabe ao certo os riscos do uso dos medicamentos na gravidez e na amamentao, portanto,
caso engravide, deve avisar imediatamente ao meu mdico;
os seguintes efeitos adversos podem ocorrer:
budesonida: podem ocorrer problemas na fala, que so reversveis com a suspenso do
tratamento, infeces na boca (candidase), boca seca, alterao do paladar, irritao na
garganta, tosse, infeces urinrias, inchao, cansao, alergias de pele, palpitao, taquicardia,
dor abdominal, vertigem, tontura, ganho de peso. Outros efeitos adversos mais raros incluem
nuseas, vmitos, coceira, problemas na viso, agitao, depresso, insnia, faringite, sinusite,
alterao do ciclo menstrual, diarria ou constipao, febre, dores de cabea, infeces virais,
reduo da velocidade do crescimento em crianas, aumento dos nveis de glicose no sangue,
reaes de hipersensibilidade, sangramento anal e osteoporose (em caso de tratamento longo).
fenoterol, formoterol e salmeterol: os efeitos adversos mais comuns incluem ansiedade,
agitao, insnia, nuseas, vmitos, dores abdominais, priso de ventre, tonturas, dores de
cabea, diminuio dos nveis de potssio no sangue, tremores, palpitaes, tosse, respirao
curta, alergias de pele, alterao do paladar, secura da boca, dor muscular, reaes alrgicas de
pele. Tambm podem ocorrer problemas no corao, aumento ou diminuio intensa da presso
arterial, inc ao dos p s e mos, cansao, infec es do trato respirat rio, falta de ar, insnia,
depresso, dor de dente, alterao no ciclo menstrual e problemas de viso.
o risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante
de outros medicamentos.
Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utilizado(s) por mim, comprometendome a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que
continuarei sendo assistido, inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazer uso de informaes relativas ao meu
tratamento, desde que assegurado o anonimato.
( ) Sim ( ) No
O meu tratamento constar de um ou mais dos seguintes medicamentos:
( ) budesonida
( ) fenoterol
( ) formoterol
( ) formoterol+budesonida
( ) salmeterol
98
Asma
Local:
Data:
Nome do paciente:
Carto Nacional de Sade:
____________________________________
Mdico responsvel:
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________
Observao: Este Termo obrigatrio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente
Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser
ASMA
Nota: erificar na Relao acional de edicamentos Essenciais (RE A E) vigente em ual

Protocolo.
99
F
A
L U X O G R A M A
D E
R A T A M E N T O
S M A
ASMA
Paciente com
diagnstico de asma
Possui
critrio de
incluso?
No
Excluso
do PCDT
iagn sti o: clnico + diferencial +

funcional (se maior que 5 anos)
Possui algum
critrio de
excluso?
Sim
Fator de risco
conforme casos
especiais?
Monitorar
Sim
Classificar a asma de
Sim acordo com a gravidade
Corticoide inalatrio;
(B2CA ainda para
sintomas agudos da
asma em prescolares)
Critrios de excluso
tabagismo atual, exceto para os
impossibilitados de abandonar o vcio
por retardo mental ou doena
psiquitrica grave.
predomnio de doena pulmonar
obstrutiva crnica.
hipersensibilidade ou intolerncia aos
medicamentos descritos.
Persistente
leve
Persistente
moderada
Medidas no
farmacolgicas gerais
Medidas no
farmacolgicas gerais;
Reforar necessidade
de uso dirio do CI
Medidas no
farmacolgicas gerais;
Reforar necessidade de
uso dirio de CI;
Acompanhamento com
pneumologista
B2CA para alvio

conforme
necessidade
CI dose mdia;
B2CA para alvio
conforme necessidade
CI dose mdia a alta;

B2CA para alvio
conforme necessidade
Intermitente
Resposta a broncodilatador
aumento do VEF1 de 7% em relao ao
valor previsto e 200 mL em valor
absoluto, aps inalao de B2CA
Fatores de risco:
Pelo menos 4 episdios de sibilncia no
ano anterior e
Um fator de risco maior (pais com asma ou
criana com dermatite atpica)
Dois fatores de risco menores (rinite alrgica
ou eosinofilia ou sibilncia na ausncia de
infeces virais)
100
No
Paciente
maior de
5 anos?
No
No
Critrios de incluso
sinais, sintomas e achados de funo
pulmonar (espirometria e/ou teste de
iperresponsividade brn uica)
compatveis com o diagnstico de
asma
excluso de outras causas de
dispnia, sibilncia e/ou tosse
recorrente.
Sim
Persistente
gra e
Medidas no farmacolgicas
gerais;
Reforar necessidade de uso
dirio de CI;
Acompanhamento com
pneumologista.
Reavaliao mdica em 3-4
semanas37
CI dose alta;
B2CA para alvio
conforme necessdade;
B2LA 1-2 vezes ao dia
quando estvel
Exacerbao?
(ver fluxo 2)
Abreviaturas
B2CA: beta-2-agonista de curta ao
B2LA: beta-2-agonista de longa ao
CI: corticoide inalatrio
VEF1: volume expiratrio forado no
primeiro segundo
edidas n o arma ol gi as gerais ara

todos os pacientes
Treinar tcnica inalatria
Prescrever aerocmaras (considerar
espaadores artesanais)
Explicar sinais de alerta (piora dos sintomas
e/ou aumento do uso de B2CA)
Ateno para efeitos adversos e orientar
doses mximas dirias
Fornecer por escrito programa de autocuidado e plano para crises
Reduo da exposio a fatores
desencadeantes
Asma
L U X O G R A M A
S M A
D E
R A T A M E N T O
ASMA - CONTINUAO
C O N T IN U A O
Exacerbao?
No
Manter
tratamento inicial
No
Corticoterapia oral
associado a B2CA
Asma controlada?
Medidas no farmacolgicas e se excludos

fatores de descompensao potencialmente
tratveis com medidas especficas isoladas (m
adeso/m tcnica inalatria, iatrogenia,
exposio a fatores desencadeantes, etc.),
aumentar medicamentos controladores da
seguinte forma:
Se CI isolado prvio: considerar aumento
isolado de dose at faixa mdia-alta,
especialmente em crianas at 5 anos, ou
adicionar B2LA 1-2 vezes/dia;
Se CI com B2LA em uso regular as seguintes
opes so recomendadas, podendo ser
empregadas de forma isolada ou em
associao:
- aumenta a dose de CI, levando em conta dose
mxima diria;
- acrescentar B2LA tambm para alvio;
- utilizar corticoterapia oral em dose mnima
efetiva at controle;
No
Sim
Encaminhar para
Servio Especializado
em Pneumologia
Sim
Sim
Medidas no farmacolgicas e Manter

tratamento medicamentoso;
Considerar reduo gradual aps a
estabilizao clnica e funcional por pelo
menos 3-6 meses (mnimo 6 meses de
controle se asma moderada ou grave),
iniciando-se
pelos
ltimos
medicamentos introduzidos:
- se (CI) associado com B2LA, reduzir a
dose deste, se possvel at passar para
CI isolado;
- se CI em dose elevada reduzir para
dose mdia
Exacerbao?
Falta de controle dos sintomas

aps 6 meses de teraputica
otimizada, com comorbidades que
repercutem na evoluo clnica ou
resposta ao tratamento, ou com
efeitos adversos?
Sim
Corticoterapia oral e B2CA
ASMA
No
Tratamento de
manuteno
101
F
A
L U X O G R A M A
O R M O T E R O L
S M A
D E
, F
IS P E N S A O
O R M O T E R O L
D E
U D E S O N ID A
B U D E S O N ID A
, F
E N O T E R O L
A L M E T E R O L
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE BUDESONIDA, FENOTEROL, FORMOTEROL E SALMETEROL

ASMA
Paciente solicita o
medicamento
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
No
Orientar o
paciente
No
CID-10: J45.0, J45.1, J45.8

Exames:
espirometria (a partir dos 5 anos de idade)
teste de hiper-responsividade brnquica (se
necessrio - confirmao diagnstica se
espirometria normal)
Dose:
Budesonida: 200-1.600 mcg/dia
Fenoterol: 100-9.600 mcg/dia
Formoterol: 12-48 mcg/dia
Salmeterol: 100-200 mcg/dia
Sim

Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
com o farmacutico
No
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente
Exame necessrio para monitorizao:

espirometria a partir de 5 anos.
Periodicidade: a cada ano ou, em casos
graves, a cada 6 meses.
Sim
parecer do mdico
assistente
102
Sim
Orientar o
paciente
tratamento ou cada 3 meses
Entrevista
monitorizao

No
Dispensar
Asma
L U X O G R A M A
D E
IS P E N S A O
D E
E C L O M E T A S O N A
, P
R E D N IS O N A
FLUXOGRAMA
P R E D N I S O DE
L O ND
A ISPENSAO
E S A L B U T A M DE
O L . BECLOMETASONA, PREDNISONA, PREDNISOLONA E SALBUTAMOL
ASMA
A S M A
CID-10: J45.0, J45.1, J45.8

Dose:
Beclometasona: 200 2000 mcg/dia, via inalatria
Prednisona (para adultos): 40-60 mg/dia, VO
Prednisolona (para crianas): 1-2 mg/kg/dia, VO
Salbutamol: 100-9600 mcg/dia, via inalatria
Paciente solicita o
medicamento
Orientar o
paciente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente

No
ASMA
No

acordo com o PCDT?
Dispensar
103
IC H A
S M A
D A D O S D O P A C IE N T E
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
DN: ___/___/____ Idade: ___________ Peso: ____________ Altura: _________________ Sexo: F M
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Mdico assistente: ________________________________________________________ CRM:____________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Carto Nacional de Sade: ________________________________ RG:_______________________________
AVALIAO FARMACOTERAPUTICA
2.1 Qual a idade de diagnstico?________________________________________________________________

2.2 fumante?
no
sim g critrio de excluso. Exceto para os impossibilitados de abandonar o vcio por retardo mental ou doena
psiquitrica grave.
2.3 Tem histria familiar de asma?
no
sim g qual o grau de parentesco?__________________________________________________________
no
sim g Quais?_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
sim g Quais? A que medicamentos?______________________________________________________
104
Asma
MONITORIZAO DO TRATAMENTO
Espirometria
Inicial
1o ano
2o ano
3o ano
4o ano
Data prevista
Data
Pico de u o e pirat rio (P E) ou
Volume expiratrio forado (VEF1)
3.1 Espirometria foi realizada (a cada ano ou em asmticos graves pelo menos semestralmente)?
no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
sim g Passar para a pergunta 3.2
. Houve alterao significativa espirometria
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para reavaliao do tratamento
3.3 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Eventos AdversosAnexo I)
no g Dispensar
ASMA
3.4 Evento adverso necessita de avaliao do mdico assistente?

no g Dispensar
105
U IA
A S M
oB
oF
D E
R IE N T A O
A
E C L O M E T A S O N A
O R M O T E R O L
A O
oB
A C IE N T E
U D E S O N ID A
B U D E S O N ID A
oS
oF
E N O T E R O L
A L M E T E R O L
oS
oF
O R M O T E R O L
A L B U T A M O L
oP
R E D N IS O N A
oP
R E D N IS O L O N A
1
DOENA
uma doena in amat ria crnica das vias a reas ue leva a crises de falta de ar, devido ao inc ao da
mucosa brn uica, e cesso de produo de muco e a contrao da musculatura lisa das vias a reas.
Outros sintomas incluem tosse, dor e c iado no peito e dificuldade para respirar. Podem piorar noite, ao
acordar, durante o exerccio, infeco respiratria, exposio a substncias irritantes (como poeira ou cheiros
fortes), mudanas climticas, estresse, ciclo menstrual e at mesmo risos e choro intensos.
MEDICAMENTO
Estes medicamentos aliviam os sintomas e melhoram a qualidade de vida.
GUARDA DO MEDICAMENTO
Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de temperatura
(cozinha e banheiro).
ADMINISTRAO DO MEDICAMENTO
Observe a apresentao e a dosagem do medicamento que voc retirou no SUS. Algumas vezes podem vir
2 substncias associadas no mesmo medicamento.
Leia atentamente as instrues do dispositivo que voc usar. Pea orientaes ao mdico ou farmacutico
quanto ao modo de usar. A correta utilizao do medicamento responsvel pelo sucesso do tratamento.
Lembre-se de que alguns medicamentos vm com cpsulas para inalao. Elas devem ser inaladas e no
engolidas.
Se voc estiver fazendo uso de corticides inalatrios, recomenda-se que, aps cada inalao de
medicamento, sejam feitos gargarejos com gua sem engolir. Esta medida diminui os efeitos adversos em
nvel local.
Em caso de esquecimento de uma dose, use a prxima dose assim que possvel.
Siga a orientao do seu mdico, respeitando as doses, os horrios e a durao do tratamento.
REAES DESAGRADVEIS
desagradveis, tais como irritao na garganta, infec es na boca, nuseas, vmitos, aumento da fre u ncia
dos batimentos do corao, coceiras, dificuldade para dormir.
Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com o mdico ou farmacutico.
Maiores informaes sobre reaes adversas constam no Termo de Esclarecimento e Responsabilidade,
documento assinado por voc ou pelo responsvel legal e pelo mdico.
106
Asma
USO DE OUTROS MEDICAMENTOS

profissional de sade.

O uso de espaadores acoplados aos aerossis dosimetrados (bombinhas) faz com que o
medicamento atue no local correto, diminuindo as chances de ocorrerem efeitos indesejveis.
No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico.
Em caso de gravidez, comunique ao mdico imediatamente.
A realizao da espirometria garante uma correta avaliao sobre a evoluo da doena. Em
alguns casos, pode ser necessrio alterar a dose, o medicamento ou suspend-lo.

EM CASO DE DVIDAS
Se voc tiver qualquer dvida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer
atitude, procure orientao com o mdico ou farmacutico do SUS.
10 OUTRAS INFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
ASMA

107
108
DIABETE INSPIDO
Como fontes de busca de artigos foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase e livrostexto de Medicina, sem restrio a data e a lnguas.
Na base de dados Medline/Pubmed (acesso em 20/03/2010), utilizando-se as expresses Diabete
Insipidus es
restringindo-se para artigos em umanos com os filtros Practice Guideline pt p ,
Guideline pt p , Clinical rial pt p ,
eta-Anal sis pt p e Randomi ed Controlled rial pt p , foram
obtidos 92 artigos.
Na base de dados Embase (acesso em 20/03/2010), utilizando-se a expresso diabete insipidus/exp e
restringindo-se para artigos em umanos com os filtros coc rane revie lim OR controlled clinical trial lim OR
meta anal sis lim OR randomi ed controlled trial lim OR s stematic revie lim, foram obtidos
artigos.
A busca em livros-te to baseou-se no livro p oDate, verso . , dispon vel no site
.uptodateonline.
com, consultado em 10/03/2010.
odos os artigos foram revisados, e os identificados como revis es, consensos ou estudos cl nicos
sobre o tema foram selecionados para a elaborao deste Protocolo.
Em
foi reali ada atuali ao da busca. a base de dados edline Pubmed utili ando-se
as e press es Diabete Insipidus es restringindo-se para artigos em umanos com os filtros Practice
Guideline pt p , Guideline pt p , Clinical rial pt p ,
eta-Anal sis pt p e Randomi ed Controlled
rial pt p , foram obtidos estudos.
Na base de dados Embase, utilizando-se a expresso diabete insipidus/exp e restringindo-se para
artigos em umanos com os filtros coc rane revie lim OR controlled clinical trial lim OR meta anal sis lim
OR randomi ed controlled trial lim OR s stematic revie lim, foram obtidos
estudos.
No foram localizadas revises sistemticas elaboradas pelo grupo Cochrane.
Os artigos locali ados foram revisados, sendo e clu dos estudos de bai a ualidade metodol gica,
ue avaliavam tratamentos e perimentais ou no aprovados no Brasil, ou com resultados inconclusivos ou
insuficientes para resultar em recomendao. A atuali ao da busca no resultou na incluso de estudos.
2 INTRODUO
O diabete ins pido uma s ndrome caracteri ada pela incapacidade de concentrao do filtrado urinrio,
com conse uente desenvolvimento de urina ipotnica e aumento de volume urinrio( ). Pode ocorrer por
defici ncia do ormnio antidiur tico (ADH)( ) ou por resist ncia sua ao nos t bulos renais( ). uando
defici ncia na s ntese do ADH, o diabete ins pido c amado central, neuro- ipofisrio ou neurog nico
uando resist ncia sua ao nos t bulos renais, dito renal ou nefrog nico.
O diagn stico diferencial de diabete ins pido inclui polidipsia primria (polidipsia psicog nica) e causas de
diurese osm tica ( ) a polidipsia primria, o dist rbio inicial o aumento da ingesto de gua, manifestandose principalmente em pacientes com transtornos psi uitricos e mais raramente em pacientes com les es
ipotal micas ue afetam o centro de controle da sede. O diagn stico de diurese osm tica ocorre por aumento
da filtrao de um soluto osmoticamente ativo e conse uente aumento do volume urinrio. A mais comum,
dentre as causas de diurese osm tica, o diabete melito, com o aumento da diurese devido ao osm tica
da glicose na urina.
Consultores: Jos
iguel Dora, Rossana Corbo Ramal o de ello, aria Ang lica Pires erreira, Brbara
Corr a Krug, Candice Beatri reter Gonalves, Karine edeiros Amaral, Roberto Eduardo Sc neiders,
Heber Dobis Bernarde e Ricardo de arc Ronsoni
109

importante a diferenciao entre os tipos de diabete ins pido. Os tratamentos para o diabete ins pido
central e para o renal so distintos. O diabete ins pido central, associado reduo na secreo de ADH, mais
fre uentemente idioptico, ou associado a trauma, cirurgia, tumores da regio ipotal mica ou a encefalopatia
ip ica is u mica( ). J o diabete ins pido renal, associado a diferentes graus de resist ncia ao do ADH,
ocorre nas formas ereditrias, indu ido por frmacos (por e emplo, l tio) ou secundrio
ipercalcemia( ).
O diabete ins pido gestacional, por e presso de vasopressinases (en imas ue degradam o ADH) pela
placenta, uma forma rara e transit ria da doena, ue se manifesta mais comumente no terceiro trimestre da
gestao e apresenta resoluo do uadro alguns dias ap s o parto(5, ).
O progn stico dos pacientes com diabete ins pido depende da etiologia, das comorbidades associadas e
da instituio de tratamento ade uado( , ). O tratamento com desmopressina, um anlogo do ADH, foi descrito
em
( ) e, desde ento, o padro para os casos de diabete ins pido central e gestacional. O diabete ins pido
renal no ser abordado neste Protocolo por tratar-se de doena decorrente da resist ncia renal ao do ADH.
dos casos.
Em
e
, foram registrados, no S S, respectivamente, .
e .
procedimentos relacionados
com o c digo de diabete ins pido, totali ando
.
, dos uais ,
no Sistema de Informa es Ambulatoriais
(SIA-S S). De
a
, esses n meros foram progressivos (respectivamente, .
, .
e .
),
alcanando 5 .5 procedimentos, nesse tri nio, com a manuteno deste mesmo percentual no SIA-S S.

SADE (CID-10)
E
. Diabete inspido
4 DIAGNSTICO
4.1 CLNICO
A primeira manifestao do diabete ins pido costuma ser noct ria pela perda de capacidade de concentrao
da urina no per odo da noite. A apresentao cl nica ocorre com poli ria (volume urinrio em
oras acima de
2
L acima de
mL kg em adolescentes e adultos e acima de L m de superfcie corporal [acima de 100 mL/
kg em crianas)( ) e conse uente aumento da ingesto de gua (polidipsia). A velocidade de instalao dos
sintomas importante, visto ue, na maioria dos pacientes com diabete ins pido renal ereditrio, a manifestao
se verifica na primeira semana de vida. os casos de diabete ins pido central ereditrio, a manifestao pode
ocorrer na inf ncia ap s o primeiro ano de vida ou na adolesc ncia.
Em adultos, o in cio dos sintomas costuma se dar de forma s bita nos casos de diabete ins pido central
e de forma insidiosa nos casos de diabete ins pido renal. O aumento do volume urinrio, ue pode c egar a
litros em
oras, compensado com o aumento da ingesto drica. Em pacientes sem acesso livre a gua
(por exemplo, sedados), com alterao hipotalmica no centro da sede (por exemplo, leses hipotalmicas) e
na ueles com grande volume urinrio, pode aver dist rbios idroeletrol ticos graves( ).
4.2 LABORATORIAL
Em paciente com poli ria, a concentrao de s dio plasmtico acima de

mE L sugere o diagn stico
de diabete ins pido, ao contrrio da concentrao abai o de
mE L( ). S dio plasmtico entre
mE L pode observado tanto em pacientes com diabete ins pido como nos com polidipsia primria.
o diagn stico diferencial entre diabete ins pido e polidipsia primria, pode ser necessrio solicitar teste
de restrio drica( ). Para sua reali ao, pelo risco de desidratao e dist rbios idroeletrol ticos graves,
sugere-se internao ospitalar. O ob etivo do teste elevar a osmolalidade plasmtica acima de 5 mOsmol
kg ou o s dio plasmtico acima de
mE L e avaliar a resposta administrao de desmopressina( ). Em
pacientes com osmolalidade plasmtica acima de 5 mOsmol kg ou s dio plasmtico acima de
mE L,
pode-se prescindir do teste de restrio drica, avaliando-se apenas a osmolalidade urinria e a resposta
administrao desmopressina( ), ue o ue diferencia diabete ins pido renal dos outros tipos de diabete
inspido (central e gestacional).
Principalmente para paciente com volume urinrio acima de
L
oras, sugere-se ue o teste de
110
Diabete inspido
restrio drica inicie pela man , com suspenso da ingesto de l uidos, pesagem do paciente,
esva iamento vesical completo, avaliao da osmolalidade urinria e da osmolalidade e do s dio
plasmticos no incio do teste (tempo zero). Pesagem do paciente e avaliao de volume e osmolalidade
urinrias devem ser reali adas a cada ora, e de osmolalidade e s dio plasmticos, a cada
oras.
Com a pesagem do paciente, verifica-se a adeso restrio drica. Se o paciente apresentar perda
de peso acima de
, a osmolalidade e o s dio plasmticos devem ser avaliados, mesmo ue o
perodo de 2 horas da avaliao anterior no tenha transcorrido.
Abai o, prop e-se um modelo para a anotao dos par metros avaliados durante a reali ao
do teste de restrio hdrica.
PARMETROS PARA O TESTE DE RESTRIO HDRICA
HORA
PESO DO PACIE
OL
E( )
OS
( )
OS
(P)
A (P)
0
1
2
3
5
9
10
11
osmolalidade plasmtica
a (P)
s dio
A osmolalidade urinria, a osmolalidade plasmtica e o s dio plasmtico podem ser crit rios
indicativos de encerramento do teste. O teste
finali ado uando o paciente apresentar um dos
seguintes crit rios:
osmolalidade urinria acima de
mOsm kg,
osmolalidade plasmtica acima de 5 mOsm kg, ou
s dio plasmtico acima de
mE L.
O tempo m imo de durao do teste de
oras para crianas com menos de meses, de
oras para crianas entre meses e anos e de
oras para crianas com mais de anos. Para
adolescentes e adultos, no h limite mximo de tempo.
alores de osmolalidade urinria acima de
mOsm kg indicam ade uada produo e ao do
ADH e afastam o diagn stico de diabete ins pido( ).
uando o teste for encerrado por osmolalidade plasmtica acima de
5 mOsm kg ou s dio
plasmtico acima de
mE L, deve-se prosseguir a avaliao para estabelecer o diagn stico
diferencial entre diabete inspido central e renal, com manuteno da restrio hdrica e administrao
de desmopressina( ). Para verificao da variao na osmolaridade urinria, importante ue se a
realizado esvaziamento vesical completo no momento da administrao da desmopressina.
Ap s a administrao da desmopressina na dose de
mcg por via nasal ou mcg por via
subcut nea em adolescentes e adultos e 5mcg por via nasal ou mcg por via subcut nea em
crianas, o teste prossegue com monitorizao de osmolalidade e volume urinrios de 30 em 30 minutos
DIABETE INSPIDO
12
olume ( ) volume urinrio Osm ( ) osmolalidade urinria Osm (P)

plasmtico Casela ac urada no necessrio medir.
111
nas
oras subse uentes. ranscorridas
oras da administrao da desmopressina, o teste encerrado,
sendo permitido ao paciente ingerir l uidos livremente.
A seguir, prop e-se um modelo para a anotao dos par metros avaliados ap s a administrao de
desmopressina no teste de restrio hdrica.
PARMETROS AVALIADOS PARA O TESTE DE RESTRIO HDRICA
I
OS
PESO DO PACIE
OL
E( )
OS
( )
0
30
90
120
olume ( )
volume urinrio Osm ( )
osmolalidade urinria Casela ac urada
no
necessrio medir.
Em relao
osmolalidade urinria, a resposta
administrao de desmopressina costuma ser de
aumento de:
nos pacientes com diabete ins pido central completo( , )
5 -5
nos pacientes com diabete ins pido central parcial( , , )
- 5 nos pacientes com diabete ins pido renal parcial( , )
menos de
nos pacientes com diabete ins pido renal completo( , ).
4.3 EXAMES DE IMAGEM
odos os pacientes com diagn stico de diabete ins pido central devem submeter-se a e ame de imagem
da regio ipotal mico- ipofisria, para investigao etiol gica e para afastar a presena de tumor( ).
os casos em ue a tomografia computadori ada mostrar leso, o e ame de resson ncia magn tica
ficar reservado para uando ouver d vida diagn stica ou necessidade de mel or resoluo de imagem para
interveno cir rgica.
Em paciente sem leso neoplsica
tomografia computadori ada de ipotlamo ip fise, mas com
diagn stico de diabete ins pido central, deve-se proceder ao e ame de resson ncia magn tica para e cluir tumor
de base de crnio.
5 CRITRIOS DE INCLUSO
Independentemente da presena ou no de tumor, o tratamento do diabete inspido est indicado.

Sero inclu dos neste Protocolo os pacientes ue ten am diagn stico de diabete ins pido central baseado
nos dois crit rios abai o:
poli ria (volume urinrio em
oras acima de L acima de
mL kg em adultos e adolescentes e
acima de L m de superf cie corporal acima de
mL kg em crianas) e
resposta administrao de desmopressina na vig ncia de osmolalidade plasmtica acima de 5
mOsm kg ou s dio plasmtico acima de
mE Lcom aumento na osmolalidade urinria acima 5
e osmolaridade urinria acima de
mOsm kg.
Sero e clu dos deste Protocolo de tratamento os pacientes

intolerncia a desmopressina.
112
ue apresentarem
ipersensibilidade ou
Diabete inspido
7 CASOS ESPECIAIS
Pacientes com diabete ins pido gestacional ue atendam aos crit rios de incluso devero
receber tratamento ao longo da gestao at a normali ao do uadro, conforme especificado no item
onitori ao, e ser monitori adas ap s o parto para identificar-se a necessidade de manuteno do
uso de desmopressina.
Pacientes p s-resseco ipofisria por tumor sero tratados se apresentarem os crit rios de
incluso anteriormente referidos.
8 TRATAMENTO
A desmopressina um anlogo sint tico do ADH com maior tempo de ao, maior pot ncia
antidiur tica e menor efeito press rico uando comparado ao ADH. O tratamento do diabete ins pido
com desmopressina tem embasamento em s ries de casos. O primeiro relato de seu uso no tratamento
de diabete ins pido central envolveu uma s rie de
pacientes com a condio( ). esse estudo,
ue utili ou como controles os dados ist ricos dos
pacientes no per odo em ue usavam o
ADH como tratamento, a desmopressina mostrou-se segura e apresentou vantagens em relao ao
ADH, principalmente uanto ao n mero de aplica es do medicamento ( doses dia com ADH
e - doses dia com desmopressina) e aos efeitos adversos (comuns com ADH e no detectados
com desmopressina)( ). Pela ine u voca demonstrao de tratar-se de um frmaco com perfil de
segurana e efetividade favorveis, a desmopressina no tratamento do diabete inspido central foi
amplamente adotada, no e istindo ensaios cl nicos randomi ados comparando ADH e desmopressina
no tratamento da condio. Desmopressina, ue um pept dio resistente ao das vasopressinases
placentrias, tamb m o tratamento de escol a no diabete ins pido gestacional(5, ), com dados de
segurana favorveis tanto para a gestante como para o feto(12)
Desmopressina: , mg mL (
ou spra )
mcg mL) com aplicao nasal (frasco de ,5 mL em soluo

H duas apresenta es de aplicao nasal de desmopressina dispon veis, com algumas
particularidades uanto sua administrao. A soluo nasal aplicada atrav s de t bulo plstico, ue
deve ser preenc ido com a dose a ser utili ada, por capilaridade (encostando uma ponta do t bulo na
soluo contida no frasco). Ap s assegurar-se de ue a dose est correta, uma das e tremidades do
t bulo colocada na cavidade nasal, e outra, na boca do paciente. Atrav s da e tremidade colocada
na boca, o medicamento soprado para a cavidade nasal, onde absorvido. J a aplicao por spra
nasal reali ada atrav s de ato nasal com dose fi a de
mcg ato.
O uso do spra nasal mais simples, por m no permite a e ibilidade das doses ue a soluo
nasal possibilita. O spra nasal fornece doses fi as m ltiplas de
mcg (por e emplo, , ,
mcg).
J a soluo nasal possibilita a aplicao de doses m ltiplas de 5 mcg (por e emplo, 5, , 5,
mcg),
o ue pode ser mais ade uado para alguns pacientes, principalmente para os peditricos.
A dose inicial de desmopressina recomendada de
mcg em adultos e adolescentes e de 5
mcg em crianas. Sugere-se ue a dose inicial se a administrada noite e ue o incremento gradual
no n mero de aplica es e na dose se a feito de forma individuali ada, de acordo com a resposta do
paciente.
E istem graus muito variveis de defici ncia do ADH, o ue repercute na variabilidade da dose
de manuteno da desmopressina, conforme a seguir:
desmopressina soluo nasal: 5- mcg, a ve es ao dia
desmopressina spra nasal: - mcg, a ve es ao dia.
DIABETE INSPIDO
8.1 FRMACO
113
8.3 TEMPO DE TRATAMENTO

O tratamento do diabete ins pido central deve ser mantido por toda a vida, visto ue a supresso de
desmopressina pode causar risco ao paciente.
O tratamento do diabetes ins pido central com desmopressina ocasiona mel ora dos sintomas e da
ualidade de vida e evita complica es decorrentes de dist rbios eletrol ticos em pacientes com defici ncias
graves do ADH( ).
O tratamento com desmopressina pode ocasionar reteno drica e conse uentes iponatremia e gan o
de peso, o ue, em casos mais graves, pode resultar em convuls es. Dores de cabea, nuseas e ipotenso
transit ria so efeitos adversos ue ocorrem com menor fre u ncia.
9 MONITORIZAO
O acompan amento do tratamento do diabete ins pido central deve basear-se em crit rios cl nicos e
laboratoriais. Clinicamente, importante avaliar o controle da noct ria e do volume urinrio ao longo do dia, tendo
como parmetro a satisfao do paciente no controle desses sintomas. Laboratorialmente, deve-se realizar o
controle do s dio plasmtico com o ob etivo de mant -lo entre
e
5 mE L. Sugere-se ue o in cio do
tratamento e a definio da posologia da desmopressina se am feitos com o paciente internado, com controle de
volume de diurese e natremia dirios, pelo risco de desenvolvimento de iper iponatremia nesse per odo. Ap s
estabili ao do volume urinrio e do s dio plasmtico, o acompan amento ambulatorial deve ser reali ado, com
avaliao cl nica e s dio plasmtico em intervalos de at
meses.
Devem ser observados os crit rios de incluso e e cluso de pacientes neste Protocolo, a durao e a
monitori ao do tratamento, bem como a verificao peri dica das doses prescritas e dispensadas, a ade uao
de uso do medicamento e o acompan amento p s-tratamento.
obrigat ria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos, benef cios e
efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconi ado neste Protocolo. O ER obrigat rio ao se
prescrever medicamento do Componente Especiali ado da Assist ncia armac utica.
1.
2.
3.
.
5.
.
.
.
9.
114
a oub JA, Srivatsa A. Diabete insipidus: clinical and basic aspects. Pediatr Endocrinol Rev.
Suppl
: -5.
Jane JA, ance L, La s ER. eurogenic diabete insipidus. Pituitar .
( ):
- .
Sands J , Bic et DG, P sicians ACo, Societ AP. ep rogenic diabete insipidus. Ann Intern ed.
( ):
- .
Sc rier R . Bod
ater omeostasis: clinical disorders of urinar dilution and concentration. J Am Soc
ep rol.
( ):
- .
Kalelioglu I, Kubat
um A, ildirim A, O kan , Gungor , Has R. ransient gestational diabete insipidus
diagnosed in successive pregnancies: revie of pat op siolog , diagnosis, treatment, and management of
deliver . Pituitar .
( ): - .
Bre ster C, Ha slett JP. Diabete insipidus in t e t ird trimester of pregnanc . Obstet G necol.
5 5(5
Pt ):
- .
avrakis A , ritos A. Diabete insipidus it deficient t irst: report of a patient and revie of t e literature.
Am J Kidne Dis.
5 (5): 5 - .
Kim RJ, alattia C, Allen , os ang , ag nie . asopressin and desmopressin in central diabete
insipidus: adverse effects and clinical considerations. Pediatr Endocrinol Rev.
Suppl : 5- .
Andersson KE, Arner B. Effects of DDA P, a s nt etic analogue of vasopressin, in patients it cranial
diabete insipidus. Acta ed Scand.
( - ): - .
Diabete inspido
DIABETE INSPIDO
10. Bic et D. Diagnosis of pol uria and diabete insipidus. In: Post , editor. p oDate v
.
11. iller , Dalakos , oses A , ellerman H, Streeten DH. Recognition of partial defects in
antidiuretic ormone secretion. Ann Intern ed.
(5):
- .
12. Ra JG. DDA P use during pregnanc : an anal sis of its safet for mot er and c ild. Obstet G necol
Surv.
5 ( ): 5 -5.
115
T
D
E R M O
D E
E S M O P R E S S IN A
Eu, ___________________________________________________________(nome do(a) paciente),

declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de desmopressina, indicada para o tratamento de diabete inspido.
Assim, declaro ue fui claramente informado(a) de ue o medicamento ue passo a receber pode
tra er as seguintes mel oras:
mel ora dos sintomas e da ualidade de vida dos pacientes
diminuio das complicaes das doenas mais graves.
adversos e riscos do uso deste medicamento:
estudos em animais no mostraram anormalidades nos descendentes, por m no pes uisas
em umanos
efeitos adversos: dor de cabea, cansao, nusea, dor no estmago, dor e sangramento nasal,
dor de garganta, ueda da presso com aumento dos batimentos card acos, vermel ido da face,
rea es al rgicas
a segurana para o uso da desmopressina durante a amamentao ainda no foi estabelecida
em s ries de casos, tem sido utili ada durante a amamentao sem registro de problemas para a
me ou criana
a ingesto de l uidos dever ser controlada de acordo com as orienta es do m dico para evitar
into icao por e cesso de l uidos e iponatremia (diminuio do s dio)
contraindicado em casos de ipersensibilidade (alergia) con ecida ao frmaco
risco da ocorr ncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de ue este medicamento somente pode ser utili ado por mim, comprometendo-me a
devolv -lo caso no ueira ou no possa utili -lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tamb m ue
continuarei ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
meu tratamento, desde ue assegurado o anonimato.
( ) Sim ( ) o
Local:
Data:
ome do paciente:
____________________________________
dico responsvel:
CR :
:
___________________________
Assinatura e carimbo do m dico
Data:
116
DIABETE INSPIDO
Diabete inspido
117
F
D
L U X O G R A M A
IA B E T E
D E
DIABE E I S PIDO
R A T A M E N T O
IN S P ID O
Paciente com dia n stico

de Dia ete ins pido
Dia n stico: clnico + laboratorial + diferencial
Possui crit rios de

incluso para
tratamento?
Sim
No
Excluso
do PCD
Sim
Crit rios de incluso:

poli ria (volume urinrio >3 litros/ hs [> mL/Kg]
em adultos e adolescentes e >2 litros/m2 [>100mL/Kg]
em crianas) e
resposta administrao de desmopressina (na
vig ncia de osmolalidade plasmtica > 5mOsm/Kg ou
s dio plasmtico >
mE /L) com aumento na
osmolalidade urinria > 5 e osmolaridade urinria >
mOsm/kg.
Possui algum crit rio

de excluso?
Crit rios de excluso:

ipersensibilidade ou intoler ncia
desmopressina.
No
Monitorizao do tratamento com

desmopressina:
volume urinrio
s dio plasmtico.
Sim
Tratamento com
desmopressina
Normalizao da
diurese e natremia
normal?
anter es uema de tratamento

e reavaliar a cada 3 meses
118
No
Revisar adeso ao tratamento

e a ustar a dose da
desmopressina
L U X O G R A M A
IA B E T E
D E
IS P E N S A O
IN S P ID O
D E
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE DESMOPRESSINA

DIABE E INS PIDO
Paciente solicita o
medicamento
No
Orientar o
paciente
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
No
Sim
CID-10: E23.2
Exames:
volume urinrio de 2 h
s dio ou osmolalidade plasmtica
e osmolaridade urinria (resposta
administrao de desmopressina)
Dose:
Desmopressina: 5 - 0 mcg/dia

preconizado pelo PCD ?
Sim
Encaminhar o
paciente ao
m dico assistente
Realizar entrevista
com o farmac utico
No
Processo
deferido?
No dispensar e
ustificar ao
paciente
Exame necessrio para monitorizao:

s dio plasmtico. Periodicidade: a
cada 3 meses
Sim
parecer do m dico
assistente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento ou a cada 3 meses
Entrevista
monitorizao

DIABETE INSPIDO
Diabete inspido
No
Dispensar
119
e Responsabilidade
FTermo
I C H A F A de
R M Esclarecimento
A C O T E R A P U T IC A
Isotretinona
D IA B E T E IN S P ID O
DA D O S D O P A C I E N T E
ome:
C S:
D :
Endereo:
elefones:
Idade:
Peso:
RG:
Altura:
Se o:
dico assistente:
elefones:
CR :
ome do cuidador:
RG:
A VALIAO FARMACOTERAPUTICA
.
ual a idade do diagn stico
.
ual a causa do diabete ins pido central
idioptica
trauma
cirurgia
tumores na regio hipotalmica
encefalopatia ip ica is u mica
no
sim g uais
_________________________________________________________________________________________
.
a uso de outros medicamentos no sim g uais

Nome comercial
ome gen rico
Dose total dia
ia
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim
.5 J apresentou rea es al rgicas a medicamentos

no
sim g uais A ue medicamentos ______________________________________________________
Exame
Data prevista
Data
S dio plasmtico
120
Inicial
m s
m s
m s
m s
Diabete inspido
.
S dio plasmtico fora da fai a preconi ada como alvo terap utico (
- 5 mE l)
no g Dispensar
sim g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente para reavaliao do tratamento
.
Apresentou sintomas ue indi uem eventos adversos (preenc er abela de Eventos adversos
Ane o I)
no g Dispensar
DIABETE INSPIDO
.
Evento adverso necessita de avaliao do m dico assistente
no g Dispensar
121
U IA
D E
IA B E T E
R IE N T A O
A O
A C IE N T E
IN S P ID O
1
DOENA
uma doena ocasionada pela defici ncia do ormnio antidiur tico (vasopressina) ou pela insensibilidade
dos rins a este ormnio, causando sede e cessiva e eliminao de grandes uantidades de urina, mesmo
uando a ingesto de l uidos redu ida.
O ormnio antidiur tico controla o modo como os rins removem, filtram e reabsorvem uidos dentro da
corrente sangu nea. uando ocorre a falta desse ormnio (ou uando os rins no podem responder a este)
os uidos passam pelos rins e se perdem por meio da urina.
MEDICAMENTO
O medicamento mel ora os sintomas e a ualidade de vida, evitando complica es da doena.
Guarde o medicamento na geladeira e fora da cai a de isopor. o guarde na porta da geladeira, nem no
congelador ou freezer.
Leia atentamente as instru es do dispositivo ue voc usar. O medicamento pode ser apresentar nas
formas de spra ou soluo, ambas a serem utili adas pela via nasal.
Pea orienta es ao m dico ou farmac utico uanto ao modo de usar. A correta utili ao do medicamento
importante para o sucesso do tratamento.
Em caso de es uecimento de uma dose, use a pr ima dose assim ue poss vel.
Siga a orientao preconi ada para seu tratamento, respeitando as doses, os orrios e a durao do
tratamento.
REAES DESAGRADVEIS
desagradveis, tais como dores de cabea, nuseas, tontura ao levantar-se, inchao e ganho de peso.
aiores informa es sobre rea es adversas constam no ermo de Esclarecimento e Responsabilidade,
documento assinado por voc ou pelo responsvel legal e pelo m dico.
122

No faa uso de outros medicamentos sem o con ecimento do m dico ou orientao de um profissional de
sa de.
Diabete inspido
7 REALIZAO DE EXAMES DE LABORATRIO

Fluxograma de Tratamento
A reali ao dos e ames garante uma correta avaliao sobre o ue o medicamento est fa endo no
Acne
Grave
seu organismo. Em alguns casos pode ser necessrio a ustar a dose ou at interromper o tratamento.

Converse com o farmac utico do S S para saber uais os documentos e e ames so necessrios para
continuar recebendo os medicamentos.
EM CASO DE DVIDAS
Se voc tiver ual uer d vida ue no este a esclarecida neste guia, antes de tomar ual uer atitude,
procure orientao com o m dico ou farmac utico do S S.
10 OUTRAS INFORMAES
_______________________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________________

DIABETE INSPIDO
lEvar caiXa dE isopor para transportar o mEdicamEnto da farmcia at sua casa E guard-lo
imEdiatamEntE na gEladEira.
123
124
DISLIPIDEMIA: PREVENO DE EVENTOS

CARDIOVASCULARES E PANCREATITE
Portaria SAS/MS no 200, de 25 de fevereiro de 2013.
oram efetuadas buscas nas bases de dados edline Pubmed e Coc rane em
.
Para restringir o universo de estudos, foram selecionadas para as estatinas apenas metanlises
publicadas a partir de 2002 (data da primeira edio deste Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas) nos
peridicos mais importantes (Core Clinical Journals), ue inclu ssem mortalidade como desfec o. Para os
fibratos, o cido nicot nico e o e etimiba foram consideradas metanlises publicadas nos peri dicos mais
importantes. amb m foram avaliados ensaios cl nicos randomi ados (ECR) ue, por terem sido publicados
posteriormente s revis es sistemticas, no fi eram parte delas. Como na primeira edio deste Protocolo
no avia artigos sobre o cido nicot nico, no foi utili ada restrio da data.
Os termos adotados para busca foram selecionados por meio de pesquisa dos termos MeSH
relacionados, por m a pes uisa no se restringiu a campos eSH. Os termos empregados e os limites de
busca so apresentados abai o para cada medicamento.
Para dislipidemia e estatinas, foi realizada busca na base de dados Medline/ Pubmed com os termos
(Dyslipidemias OR Hyperlipidemia OR Hypercholesterolemia OR Hypertriglyceridemia OR Hyperlipoproteinemia
OR Hypolipoproteinemia) AND (antilipemic agents OR anticholesteremic agents OR hydroxymethylglutarylcoa reductase inhibitors OR lovastatin OR simvastatin OR pravastatin OR atorvastatin OR rosuvastatin OR
Fluvastatin), resultando em .
artigos, sendo .
ECRs e 5 metanlises. Busca usando os mesmos
termos, com restrio para artigos publicados aps 2002, em Core Clinical Journals, resultou em .
artigos,
sendo
ECRs e
metanlises.
Para dislipidemia e fibratos, foi reali ada busca na base de dados edline Pubmed com os termos
OR Hypolipoproteinemia) AND ( lo brate
beza brate
gem brozil
pro eto en
eno brate
lo bri a id
eto brate
ipro brate), resultando em .
artigos, sendo 5 ECRs e
metanlises.
Busca usando os mesmos termos, com restrio para artigos publicados aps 2002, em Core Clinical Journals,
resultou em
artigos, sendo
ECRs e metanlises.
Para dislipidemia e cido nicotnico, foi realizada busca na base de dados Medline/ Pubmed com
os termos (Dyslipidemias OR Hyperlipidemia OR Hypercholesterolemia OR Hypertriglyceridemia OR
Hyperlipoproteinemia OR Hypolipoproteinemia) AND (niacin), resultando em .
artigos, sendo
ECRs
e
metanlises. Busca usando os mesmos termos, com restrio para artigos publicados em Core Clinical
Journals, resultou em
artigos, sendo
ECRs e metanlises.
Para dislipidemia e ezetimiba, foi realizada busca na base de dados Medline/ Pubmed com os termos
H polipoproteinemia N ezetimibe , resultando em
artigos, sendo
ECRs e
metanlises.
Busca usando os mesmos termos, com restrio para artigos publicados em Core Clinical Journals, resultou
em
artigos, sendo
ECRs e metanlises.
a base de dados Coc rane, utili ando-se o termo D slipidemia , foram identificadas
revis es
sistemticas.
Al m dos estudos locali ados por meio destas buscas, foi consultado o p oDate, verso . .
2 INTRODUO
A dislipidemia um fator de risco cardiovascular relevante para o desenvolvimento da aterosclerose. a

aterog nese, o papel do colesterol total, particularmente o contido nas part culas de LDL (LDL-C), adv m de
Consultores: Andry Fiterman Costa, Carisi Anne Polanczyk, Emilio Hideyuki Moriguchi, Brbara Corra
Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders
Mileine Mosca e Ricardo de March Ronsoni
125

uma s rie de estudos observacionais e e perimentais das ltimas d cadas, passando por estudos pr -cl nicos,
patol gicos, cl nicos e gen ticos, em diferentes popula es. Os trabal os iniciais relacionaram o colesterol total
com doena arterial coronariana (DAC). Como o LDL-C corresponde maior parte do colesterol total (
na populao geral do Estudo de raming am), a forte correlao entre colesterol total e DAC re ete a
relao entre LDL-C e DAC, confirmada pelo Framingham Heart Study ( ). Importantes trabal os demonstraram
o desenvolvimento de DAC nos pacientes sem doena pr via com n veis mais elevados de colesterol total ou
LDL-C: o Framingham Heart Study (1), o Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (2) e o Lipid Research Clinics
Coronary Primary Prevention Trial ( , ).
Evidncias epidemiolgicas contundentes relacionam baixos nveis de colesterol nas partculas de HDL
(HDL-C) com maior risco de morbimortalidade por DAC. veis elevados de HDL-C, por outro lado, se associam
a menor risco, sem aumentar o risco de morte por outras causas. ( ,5, )
Apesar das evid ncias serem menos e pressivas, a elevao de triglicer deos tamb m se associa a risco
de DAC. Duas metanlises do final da d cada de
relacionaram, de maneira independente, n veis elevados
de triglicer deos com DAC ( , ).
Os nveis de LDL-C apresentam correlao direta com o risco de ocorrncia de eventos cardiovasculares
( , ). Pode-se di er ue no e iste um normal , mas n veis dese veis acima dos uais interven es se
demonstraram ben ficas. Atualmente, n veis de LDL-C maiores de
mg dL parecem estar relacionados com
maior risco do desenvolvimento de eventos aterosclerticos; nveis menores de 100 mg/dL so considerados
alvo terap utico para a maioria dos indiv duos com risco cardiovascular elevado, no significando ue tais n veis
os isentem deste risco. Sendo as doenas cardiovasculares ateroscler ticas de etiologia multifatorial, a presena
de outros fatores de risco (por exemplo, hipertenso arterial sistmica, tabagismo, obesidade, diabetes melito,
ist ria familiar, etc.) so considerados to importantes uanto os n veis de colesterol total ou de LDL-C, de
maneira ue, de acordo com a agregao desses fatores de risco, n veis diferentes de LDL-C so dese ados
como meta para tratamento, no avendo firme consenso sobre ual o valor de LDL para in cio ou alvo de
tratamento ( ). Situao cl nica de particular aumento de risco a ipercolesterolemia familiar, em ue um
grupo de defeitos gen ticos resulta em grande elevao dos n veis de colesterol e aumento de doena card aca
is u mica prematura ( - 5).
Outra situao clnica, no cardiovascular, associada dislipidemia, particularmente hipertrigliceridemia,
a pancreatite aguda. veis de triglicer deos maiores do ue 5 mg dL podem precipitar ata ues de pancreatite
aguda, embora a patog nese da in amao no se a clara ( ). m estudo estimou ue ipertrigliceridemia foi
a etiologia da pancreatite aguda entre , - ,
dos casos de pancreatite ( ).
O tratamento da dislipidemia compreende duas grandes condutas: no medicamentosa e medicamentosa.
A identificao deste fator de risco e o encamin amento gil e ade uado para o atendimento especiali ado
do Ateno Bsica um carter essencial para um mel or resultado terap utico e progn stico dos casos.

SADE (CID-10)
E . Hipercolesterolemia pura
E . Hipertrigliceridemia pura
E . Hiperlipidemia mista
E . Hiper uilomicronemia
E . Outras iperlipidemias
E .5 Hiperlipidemia no especificada
E . Defici ncias de lipoprote nas
E . Outros dist rbios do metabolismo de lipoprote nas
4 DIAGNSTICO
O diagn stico de dislipidemia baseia-se na dosagem dos lip dios s ricos: colesterol total, HDL-C e
triglicer deos. A dosagem direta do LDL-C no necessria, podendo o clculo ser feito por meio da f rmula de
riede ald LDL-C (C - HDL-C) - ( G 5) , uando o valor dos triglicer deos for inferior a
mg dL. Para os
casos em ue o n vel dos triglicer deos for superior a
mg dL, utili a-se como crit rio o colesterol no HDL
no HDL-C C
HDL-C , cu o alvo
mg dL acima do alvo de LDL-C (isto , para pacientes cu o LDL-C alvo
for
mg dL, o alvo de no HDL-C ser
mg dL) ( , ).
Para o diagnstico e a deteco dos pacientes sob risco de desenvolvimento de eventos cardiovasculares,
o primeiro passo a identificao dos ue apresentam manifestao pr via da doena. Estes pacientes t m
elevado risco de novos eventos. Para os sem manifestao pr via da doena, o Escore de Risco de raming am
126
Dislipidemia: preveno de eventos cardiovasculares e pancreatite

(ver o Ap ndice) uma das ferramentas mais aceitas e utili adas pela comunidade cient fica m dica,
apesar de algumas limita es, particularmente em pacientes ovens e portadores de diabetes melito
( , ).
O diagnstico de hipercolesterolemia familiar deve ser considerado se houver nveis muito elevados
de colesterol (acima do percentil 90), presena de xantomas tendinosos, arco crneo em paciente com
menos de 5 anos, antomas tuberosos ou antelasma em pacientes com menos de 5 anos e familiar
de primeiro grau com as manifesta es anteriores ( ). Os crit rios diagn sticos de ipercolesterolemia
familiar definidos pela Organi ao undial da Sa de esto descritos no uadro .
Quadro 1 - Critrios Diagnsticos de Hipercolesterolemia Familiar (OMS) (19)
Critrios
Pontos
Familiar de primeiro grau com doena aterosclertica prematura (homens

com menos de 55 anos e mul eres com menos de
anos)
amiliar de primeiro grau com LDL-C acima do percentil 5
Familiar de primeiro grau com xantoma tendinoso quarco crneo

Criana (menores de
anos) com LDL-C acima do percentil 5
Histria familiar
Paciente com doena arterial coronariana prematura (homens com menos

de 55 anos e mul eres com menos de
anos)
Paciente com doena arterial cerebral ou perif rica prematura ( omens

com menos de 55 anos e mul eres com menos de
anos)
Exame fsico
Xantoma tendinoso
Arco c rneo antes dos 5 anos
Exames laboratoriais
LDL-C maiores ou iguais a
LDL-C entre 5 e
mg dL
LDL-C entre
mg dL
LDL-C entre 55 e
mg dL
mg dL
5
1
utao gen tica presente

Diagn stico de ipercolesterolemia familiar
Definitivo com
ais de
pontos
Provvel com
- pontos
Possvel com
-5 pontos
Sero includos neste Protocolo de tratamento com estatinas pacientes que apresentarem
ual uer um dos crit rios abai o:
a) diabetes melito em omens com idade superior a 5 anos e em mul eres com idade superior
a 5 anos, com pelo menos um fator de risco cardiovascular maior (tabagismo, ipertenso arterial
sistmica, histria familiar em parente de primeiro grau de doena arterial coronariana precoce antes
dos 55 anos para omens e dos 5 anos para mul eres)
b) moderado a alto risco cardiovascular definido pelo Escore de Risco de raming am com risco
superior a
em
anos
c) evidncia clnica de doena aterosclertica, entendendo-se como tal qualquer um dos itens
abaixo:
DISLIPIDEMIA: PREVENO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES E PANCREATITE
Histria clnica
127

infarto agudo do miocrdio ou revasculari ao miocrdica pr vios
evid ncia de doena arterial coronariana por cineangiocoronariografia
angina com evid ncia ob etiva de is uemia miocrdica demonstrada por teste provocativo (por
e emplo: ergometria, cintilografia miocrdica ou ecocardiografia de estresse)
is uemia cerebral em e ames de imagem (tomografia computadori ada ou resson ncia nuclear de
enc falo)
histria de acidente isqumico transitrio com evidncia de aterosclerose em territrio carotdeo
ultrassonografia ou arteriografia ou endarterectomia pr via
evid ncia de doena arterial perif rica manifestada por claudicao intermitente ou ist ria de
revasculari ao.
d) diagn stico definitivo de iperlipidemia familiar, de acordo com uadro .
Considerando ue genfibro ila no pode ser usada em associao com estatinas pelo risco de rabdomi lise,
sero inclu dos neste Protocolo de tratamento com o fibrato genbro ila pacientes com qualquer um dos
seguintes crit rios:
a) com intoler ncia ou refratrios ao tratamento com estatinas e com triglicer deos acima de
mg
dL, HDL inferior a
mg dL, refratrios a tratamento diet tico por pelo menos meses e com confirmao
laboratorial (pelo menos 2 determinaes de cada exame com 2 semanas de intervalo);
b) com intoler ncia ou refratrios ao tratamento com estatinas e com triglicer deos acima de 5
mg dL
(ob etivando preveno de pancreatite).
Sero tamb m inclu dos neste Protocolo de tratamento com os bratos enobrato i robrato
etobrato e be abrato pacientes com ou sem indicao de uso de estatinas e triglicer deos acima 5 mg dL
(ob etivando preveno de pancreatite).
Sero includos neste Protocolo de tratamento com cido nicotnico somente pacientes com indicao
de uso de estatinas, por m intolerantes ou com contraindicao a elas e ue no preenc am os crit rios para
uso de fibratos.
Sero excludos deste Protocolo pacientes que apresentarem uma das seguintes condies:
a) ipotireoidismo descompensado ( SH acima de
mc I mL)
b) gestantes ou mul eres em idade f rtil ue no este am utili ando pelo menos dois m todos contraceptivos
seguros ou ue no ten am contracepo definitiva
c) doena eptica aguda ou crnica grave (como elevao das transaminases mais de ve es os valores
normais, ictercia ou prolongamento do tempo de protrombina); ou
d) ipersensibilidade ou evento adverso pr vio con ecido ao medicamento ou a ual uer componente da
f rmula.
7 CASOS ESPECIAIS
Mesmo na ausncia de evidncia de impacto sobre a mortalidade, pacientes de muito alto risco
cardiovascular (Escore de Risco de raming am com risco superior a
em
anos ou preveno secundria
com manuteno de fatores de risco maiores) podem ser considerados candidatos terapia hipolipemiante
agressiva com alta dose de estatina (at as doses m imas preconi adas neste Protocolo) ( ). Sugere-se
ue estes casos se am avaliados em ospitais abilitados como nidades ou Centros de Assist ncia em Alta
Comple idade Cardiovascular.
Mesmo na ausncia de evidncias clnicas contundentes de interaes das estatinas que interferem no
citocromo P 5 com medicamentos antirretrovirais, algumas diretri es recomendam o emprego preferencial
de pravastatina ou atorvastatina por no interferirem nesta rota metab lica. Assim, a pravastatina, por ser a
alternativa de menor custo, a estatina de escol a para estes pacientes.
8 TRATAMENTO
O tratamento da dislipidemia tem por ob etivo final a reduo de eventos cardiovasculares (incluindo
mortalidade) bem como a preveno de pancreatite aguda (associada
ipertrigliceridemia grave).
Tradicionalmente, o tratamento buscava atingir nveis de LDL abaixo 100 mg/dL ou de triglicerdeos abaixo
5 mg dL ( , ) mais recentemente, o tratamento ob etiva mais alcanar a reduo do risco cardiovascular do
128

paciente do ue com a busca de n veis espec ficos. ale di er ue, para se avaliar o risco global do
paciente, a busca de n veis de colesterol isoladamente no crit rio suficiente. este Protocolo, o
risco global do paciente crit rio de incluso no tratamento.
Terapia nutricional
Est bem demonstrado que o aumento do consumo de gorduras totais associa-se elevao da
concentrao plasmtica de colesterol e maior incid ncia de aterosclerose ( , ).
A uantidade de gorduras saturadas e de colesterol presentes nos alimentos in uencia
diferentemente os n veis lip dicos plasmticos, em especial a colesterolemia. Para redu ir a ingesto
de colesterol, deve-se diminuir o consumo de alimentos de origem animal, em especial vsceras, leite
integral e seus derivados, embutidos, frios, pele de aves e gema de ovos. Para diminuir o consumo de
cidos graxos saturados, aconselha-se a reduo da ingesto de gordura animal (carnes gordurosas,
leite e derivados), de polpa e leite de coco e de alguns leos vegetais que contm quantidades
significativas de cidos gra os saturados, como os leos de palma, de coco e de dend ( ).
Para a ipertrigliceridemia, duas condutas distintas, por m complementares.
Para os pacientes com hiperquilomicronemia (geralmente quando os nveis de triglicerdeos
so acima .
mg dL situao associada a aumento do risco de pancreatite), recomenda-se
reduzir a ingesto de gordura total da dieta (principalmente os leos de cozinha e gorduras visveis),
substituindo, quando necessrio (para se poder manter o mnimo de calorias na dieta para manuteno
das atividades dirias), a utili ao dos cidos gra os de cadeia m dia ue no entram na composio
das uilomicras.
Para os pacientes com hipertrigliceridemia secundria, com valores de triglicerdeos geralmente
abai o de .
mg dL, comumente devido a e cesso de ingesto de carboidratos, obesidade ou
diabetes melito, recomendam-se, respectivamente, restrio de carboidratos, dieta hipocalrica e
ipoglic dica e compensao do diabetes, al m da reduo das gorduras da dieta, como no caso
acima, e da absteno do consumo de lcool ( ).
er ios si os
E erc cios f sicos so efica es principalmente como coad uvantes da dieta no tratamento da
hipertrigliceridemia associada obesidade. Devem ser adotados, com fre u ncia de - ve es semana
e prescrio m dia de 5 minutos semana de e erc cios leves a moderados. Pacientes assintomticos
dispensam avaliao m dica pr via, devendo ser mantidos os medicamentos de uso corrente ( ).
abagismo
O bito de fumar pode estar associado reduo significativa dos n veis de HDL-C. O tabagismo
deve ser combatido de forma agressiva. O tratamento inclui duas etapas: abordagem cognitivocomportamental e, se necessrio, farmacoterapia.
O tratamento do tabagismo no Sistema nico de Sa de (S S) previsto no Programa acional
de Controle do abagismo.

Estatinas
O grupo das estatinas foi o primeiro a apresentar evidncia de benefcio no tratamento da
dislipidemia. O estudo con ecido por S ( ), de
, foi o primeiro a demonstrar preveno de
eventos cardiovasculares e morte com o tratamento da dislipidemia, tendo avaliado pacientes em
preveno secundria com n veis de colesterol elevado e de alto risco cardiovascular. Depois dele,
vrios trabal os demonstraram benef cios em popula es diferentes. Em preveno secundria,
destacam-se os clssicos S ( ), CARE ( ) e LIPID ( ), ue demonstraram reduo na recorr ncia

Aspecto fundamental no tratamento da dislipidemia inclui medidas no farmacolgicas
direcionadas no somente reduo dos n veis de lip dios s ricos, mas tamb m a outros fatores de
risco cardiovascular.
A conduta no medicamentosa deve ser recomendada a todos os pacientes com dislipidemia,
incluindo, no m nimo, terapia nutricional, e erc cios f sicos e cessao do tabagismo.
129

de infarto, morte coronariana, revascularizao cardaca e acidente cerebrovascular; em dois, foi observada
reduo da mortalidade total. Em preveno primria, destacam-se OSCOPS ( ) e A CAPS e CAPS ( ).
os ltimos anos, vrias publica es podem ser encontradas, entre elas algumas metanlises confirmando
o benef cio do uso das estatinas em vrias popula es diferentes ( 5- ).
Em relao a comparaes entre as estatinas, uma publicao da Oregon Health & Science University,
ue reali ou avaliao dos representantes dispon veis
poca, concluiu ue ( ): a) faltam estudos comparando
diretamente os representantes (head-to-head comparison) em preveno primria e b) em preveno secundria,
altas doses de atorvastatina ( mg dia) foram superiores a doses usuais de pravastatina ( mg dia) em um
estudo ( ) e de atorvastatina ( mg dia) em outro ( 5).
As melhores e mais contundentes evidncias no que se refere preveno de mortalidade no tratamento
da dislipidemia so dispon veis para sinvastatina ( , ) e pravastatina ( , ). A lovastatina apresenta evid ncia
de benefcio no que diz respeito a preveno de infarto do miocrdio, revascularizao, angina e desfecho
combinado de infarto, angina e mortalidade cardiovascular ( ). Em estudo de preveno primria em pacientes
hipertensos, a atorvastatina (10 mg/dia) reduziu desfechos cardiovasculares maiores, mas no demonstrou
benef cio em termos de mortalidade ( ). uando usada em altas doses ( mg dia), a atorvastatina demonstrou
benefcio em estudos de pacientes ps-infarto agudo do miocrdio, se comparada a sinvastatina (20 mg/dia),
redu indo eventos cardiovasculares maiores, sem alterar, entretanto, a mortalidade total ( ).
H um nico estudo de preveno primria em pacientes de risco intermedirio (risco de eventos
cardiovasculares de
em
anos, pelo Escore de Risco de raming am) ue avaliou desfec os
primordiais com rosuvastatina ( ). Esse estudo cl nico randomi ado incluiu omens acima 5 anos e mul eres
acima
anos, sem ist ria de eventos cardiovasculares nem diagn stico de diabetes melito, com n veis de
LDL-C acima de
mg dL e de prote na-C reativa altamente sens vel igual ou acima mg l. A interveno,
comparada com o placebo, redu iu significativamente desfec os cardiovasculares maiores e mortalidade total
( ). Esse estudo, entretanto, tem sido motivo de grande controv rsia no meio cientifico, sendo desacreditado
por alguns autores devido finali ao precoce sem uma definio a priori e pl cita dos crit rios, incid ncia
de eventos muito a u m do esperado e grande potencial de con itos de interesse, entre outros ( , ). ale
ressaltar tamb m ue a rosuvastatina associou-se, na anlise individual das estatinas, ao desenvolvimento de
diabetes melito em metanlise, com aumento de risco de
(IC 5
) ( ).
Apesar de alguns trabal os ( , ) sugerirem terapia hipolipemiante agressiva em pacientes de muito alto
risco cardiovascular, as evid ncias so con itantes. Os resultados da terapia agressiva (LDL-C alvo de
mg dL)
no demonstraram benef cio sobre mortalidade geral ou mortalidade cardiovascular ( , 5). Os estudos apontam
para uma reduo da incid ncia de infarto agudo do miocrdio, mas tamb m para uma maior ta a de eventos
adversos, com elevao de enzimas hepticas, miopatia, aumento da incidncia de diabetes e abandono de
tratamento ( , ). Outras evid ncias da falta de benef cio da busca do LDL-C muito bai o so as apresentadas
em artigos nos uais o uso de e etimiba, apesar de diminuir significativamente os n veis de colesterol, no
mostra ual uer benef cio cl nico.
Assim sendo, os representantes da classe das estatinas com evidncia inequvoca de benefcio em
desfec os primordiais tanto em omens uanto em mul eres (5 ) e ue sero considerados por este Protocolo
so sinvastatina, pravastatina, lovastatina, uvastatina e atorvastatina. O tratamento ser baseado no paciente
sob risco e no na busca do LDL-C alvo.
Fibratos
Apesar de comumente serem considerados uma nica classe de medicamentos, os representantes dos
fibratos apresentam caracter sticas e mecanismos de ao diferentes, no devendo ser tratados como efeito de
classe, mas avaliados individualmente.
O benef cio cardiovascular dos fibratos foi sugerido em estudos das d cadas de
e
. O Helsinki
Heart Study (5 ), publicado em
, foi um ECR ue avaliou o uso de genfibro ila (
mg, ve es dia) em
omens com colesterol no HDL acima de
mg dL. esse estudo, apesar de no ter ocorrido reduo na
mortalidade total, verificou-se diminuio de
na incid ncia de eventos cardiovasculares. O VA-HIT (5 ),
publicado em 1999, corroborou os resultados do Helsinki Heart Study, com reduo da incidncia de infarto
do miocrdio, de eventos cerebrovasculares e do desfecho combinado de infarto, acidente cerebrovascular e
mortalidade.
Apesar desses estudos iniciais, metanlises posteriores no demonstraram benefcio cardiovascular desta
classe de medicamentos. Studer e colaboradores ( ) no observaram ual uer evid ncia de benef cio, tendo
sido obtido um risco relativo de , (IC 5
, - , ) para mortalidade total, de , (IC 5
, - , ) para
mortalidade card aca e de , (IC 5
, - , ) para mortalidade no card aca. o estudo de Abourbi e
colaboradores (5 ), foi detectada preveno de infartos no fatais, sem benef cio sobre mortalidade.
130

Desta forma, com os trabal os dispon veis, conclui-se ue a genfibro ila associa-se a reduo
de eventos cardiovasculares maiores em pacientes com hipercolesterolemia e naqueles com
ipertrigliceridemia associada a bai os n veis de HDL( ). Os fibratos demonstraram benef cios na
reduo de eventos cardiovasculares maiores e coronarianos apesar de no reduzirem a incidncia de
acidentes vasculares cerebrais, mortalidade total ou mortalidade cardiovascular (5 ).
A genfibro ila no pode ser usada em associao com estatinas pelo risco de rabdomi lise. Em
pacientes com triglicer deos maiores ue 5
mg dL com adeso a dieta e e erc cios e em uso de
estatinas, pode ser combinada com fenofibrato, ciprofibrato, etofibrato ou be afibrato para reduo do
risco de pancreatite aguda.
etimiba
Na busca de publicaes sobre ezetimiba no tratamento da dislipidemia, foram encontradas 9
metanlises ue avaliaram o uso deste medicamento em pacientes dislipid micos (5 - 5). en uma
delas avaliou desfec os cl nicos por no terem encontrado ECR ue ten am avaliado tais desfec os.
Pes uisando por ECR, tamb m no foram encontrados estudos ue ten am avaliado desfec os
de mortalidade total ou mortalidade cardiovascular. Desta forma, ine istindo ual uer evid ncia de
benef cio cl nico, a e etimiba no preconi ada neste Protocolo.
8.3 FRMACOS
Atorvastatina: comprimidos de , ,
e
mg
luvastatina: cpsula de
e
mg
Lovastatina: comprimidos de ,
e
mg
Pravastatina: comprimidos de ,
e
mg
Sinvastatina: comprimidos de ,
e
mg
Be afibrato: comprimidos e drgeas de
mg e comprimidos de desintegrao lenta de
Ciprofibrato: comprimidos de
mg
Etofibrato: cpsula de 5 mg
enofibrato: cpsulas de
mg e cpsulas de liberao retardada de 5 mg
Genfibro ila: comprimidos de
e
mg
cido nicot nico: comprimidos de 5 , 5 e 5 mg
mg

Estatinas
Devem ser usadas preferencialmente noite para se obter o efeito m imo. Os representantes
destes grupos com suas doses m nimas e m imas encontram-se na abela .
ibratos
Devem ser tomados preferencialmente em horrio afastado das estatinas, quando estas forem
usadas concomitantemente, para diminuir o risco de to icidade, ou se a, pela man . A genfibro ila
nunca deve ser administrada concomitantemente ao uso de estatinas. Os representantes destes grupos
com suas doses m nimas e m imas encontram-se na abela .
cido nicotnico
O benefcio do cido nicotnico foi sugerido no Coronary Drug Project, ECR desenvolvido
entre
e
5, tendo sido demonstrada reduo do risco de infarto do miocrdio (55). Estudo
de seguimento de longo prazo desse estudo, aps a fase randomizada, demonstrou reduo de
mortalidade total e cardiovascular (
e , respectivamente) (5 ).
O estudo de Studer e colaboradores (27), entretanto, encontrou, para o desfecho de mortalidade,
uma ra o de risco de , (IC 5
, - , ), sugerindo aus ncia de benef cio. Desta forma, o uso
de cido nicotnico, neste Protocolo, ser considerado apenas para as situaes em que o paciente
ten a intoler ncia a estatinas e no preenc a os crit rios para uso de fibratos.
cido nicotnico
tili am-se a g dia (in cio do efeito terap utico com a g dia), a ustados conforme o efeito
ou a toler ncia. Devido bai a toler ncia imediata a doses elevadas, inicia-se o tratamento com doses
131

bai as ( 5 mg em dose nica ap s o antar), com aumento gradual a cada
efica (ver abela ).
abela
oses ni iais e
ESTATINAS
semanas, at atingir a dose
imas das statinas e ibratos
Medicamento
Dose inicial (mg)
Atorvastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Pravastatina
Sinvastatina
FIBRATOS
Be afibrato
Ciprofibrato
Etofibrato
enofibrato
Genfibro ila
OUTROS
cido Nicotnico
Restrita a casos especiais, sendo
mg a dose usual.
Esta dose se associa a risco aumentado de to icidade.
10
20
20
20
20
200
100
5
200
Dose mxima (mg)
100
5
5
1200
.

O tratamento deve ser feito de modo cont nuo. Efeitos adversos (como mialgias durante o uso dos
medicamentos e elevao de creatinofosfoquinase (CPK) 10 vezes acima do valor normal, ou AST-TGO/ALTGP ve es acima do valor normal) ou surgimento de contraindica es determinaro sua suspenso.
Estatinas: preveno de eventos cardiovasculares maiores, incluindo morte, infarto agudo

donmiocrdio, acidente vascular cerebral e revascularizao, entre outros;
Fibratos: preveno de eventos cardiovasculares maiores quando utilizados em pacientes com
hipertrigliceridemia associada a HDL baixo e preveno de pancreatite aguda;
cido nicot nico: preveno de eventos cardiovasculares maiores.
9 MONITORIZAO
Ap s iniciado o tratamento com estatinas ob etivando a preveno de eventos cardiovasculares, no se

fa necessria monitori ao de perfil lip dico, uma ve ue o tratamento ser cont nuo. Para pacientes ue
utilizam outros medicamentos que no estatinas, apesar de utilidade questionvel na avaliao prognstica, a
aferio do perfil lip dico pode ser feita anualmente com o intuito de dirimir d vidas e aumentar o con ecimento
e a adeso dos pacientes. Para pacientes cu o ob etivo terap utico a preveno de pancreatite secundria a
ipertrigliceridemia, a monitori ao s rica de triglicer deos pode ser reali ada semestralmente.
Para usurios de estatinas e fibratos, provas de funo eptica (aminotransferases transaminases) e
muscular (CPK) devem ser reali adas no in cio do tratamento, ap s meses e toda ve ue for alterada a dose
do medicamento ou forem associados outros frmacos ue aumentem o risco de to icidade, como fibratos, por
e emplo.
Devem ser observados os crit rios de incluso e e cluso de pacientes neste Protocolo, a durao
e a monitori ao do tratamento, bem como a verificao peri dica das doses prescritas e dispensadas e a
ade uao de uso dos medicamentos.
132
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos, benefcios
e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconi ados neste Protocolo. O ER
obrigat rio ao se prescrever medicamento Componente Especiali ado da Assist ncia armac utica.
.
.
.
.
5.
.
.
.
5.
.
.
ilson P , D Agostino RB, Lev D, Belanger A , Silbers at H, Kannel B. Prediction of coronar

eart disease using risk factor categories. Circulation
a
( ):
- .
Stamler J, ent ort D, eaton JD. Is relations ip bet een serum c olesterol and risk of premature
deat from coronar eart disease continuous and graded indings in 5 ,
primar screenees
of t e ultiple Risk actor Intervention rial ( R I ). JA A
ov
5 ( ):
- .
e Lipid Researc Clinics Coronar Primar Prevention rial results. I. Reduction in incidence of
coronar eart disease. JA A
Jan
5 ( ): 5 - .
e Lipid Researc Clinics Coronar Primar Prevention rial results. II. e relations ip of reduction
in incidence of coronar eart disease to c olesterol lo ering. JA A
Jan
5 ( ): 5- .
Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, eaton JD, Castelli P, Knoke JD, et al. Hig -densit
lipoprotein c olesterol and cardiovascular disease. our prospective American studies. Circulation
Jan ( ): - 5.
Abbott RD, Dona ue RP, Kannel B, ilson P .
e impact of diabetes on survival follo ing
m ocardial infarction in men vs omen. e raming am Stud . JA A
Dec
( ): 5 .
Austin A, Hokanson JE, Ed ards KL. H pertrigl ceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J
Cardiol
eb
( A): B- B.
Assmann G, Sc ulte H, unke H, von Eckardstein A. e emergence of trigl cerides as a significant
independent risk factor in coronar arter disease. Eur Heart J
Oct
Suppl : - .
Sposito AC, Caramelli B, onseca A, Bertolami C, Afiune A, Sou a AD, et al. I Bra ilian
Guideline for Dyslipidemia and Atherosclerosis prevention: Department of Atherosclerosis of
Bra ilian Societ of Cardiolog . Ar Bras Cardiol
Apr
Suppl : - .
Genest J, cP erson R, ro lic J, Anderson , Campbell , Carpentier A, et al.
Canadian
Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and
prevention of cardiovascular disease in t e adult recommendations. Can J Cardiol
Oct 5( ):5 - .
Reiner , Catapano AL, De BG, Gra am I, askinen R, iklund O, et al. ESC EAS Guidelines
for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of
t e European Societ of Cardiolog (ESC) and t e European At erosclerosis Societ (EAS) .
Eur Heart J
Jul ( ):
.
Lebent al , Horvat A, D iec ciar P, S a e ska H, S amir R. Are treatment targets for
hypercholesterolemia evidence based? Systematic review and meta-analysis of randomised
controlled trials . Arc Dis C ild
Sep 5( ):
- .
Genest JJ, Jr., artin- unle SS, c amara JR, Ordovas J , Jenner J,
ers RH, et al.
amilial lipoprotein disorders in patients it premature coronar arter disease. Circulation
Jun 5( ):
5- .
Goldberg AC, Hopkins P , ot PP, Ballant ne C , Rader DJ, Robinson JG, et al.
Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and
adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial
H perc olesterolemia . J Clin Lipidol
a 5( ):
- .
Reiner , Catapano AL, De BG, Gra am I, askinen R, iklund O, et al. ESC EAS Guidelines
for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of
t e European Societ of Cardiolog (ESC) and t e European At erosclerosis Societ (EAS) .
Eur Heart J
Jul ( ):
.
ege S, C ari S. Etiolog of acute pancreatitis. In: Bonis P, editor. p oDate. . ed. alt am,
A: p oDate
.
ortson R, reedman S , ebster PD, III. Clinical assessment of perlipidemic pancreatitis. Am
J Gastroenterol
5 Dec ( ):
- .
133

. Goldberg AC, Hopkins P , ot PP, Ballant ne C , Rader DJ, Robinson JG, et al. amilial
hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance
from t e ational Lipid Association E pert Panel on amilial H perc olesterolemia . J Clin Lipidol
a 5( ):
- .
. amilial H uperc olesterolaemia ( H). Report of a second HO Consultation.
o int
cited
Oct 5
. Randomised trial of c olesterol lo ering in
patients it coronar eart disease: t e Scandinavian
Simvastatin Survival Stud ( S). Lancet
ov
(
):
- .
. Sacks
, Pfeffer A, o e LA, Rouleau JL, Rut erford JD, Cole G, et al.
e effect of pravastatin on
coronar events after m ocardial infarction in patients it average c olesterol levels. C olesterol and
Recurrent Events rial investigators. Engl J ed
Oct
5( ):
- .
. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and
a broad range of initial c olesterol levels. e Long- erm Intervention it Pravastatin in Isc aemic Disease
(LIPID) Stud Group. Engl J ed
ov 5
( ):
-5 .
. S ep erd J, Cobbe S , ord I, Isles CG, Lorimer AR, ac arlane P , et al. Prevention of coronar eart
disease it pravastatin in men it
perc olesterolemia. est of Scotland Coronar Prevention Stud
Group. Engl J ed
5 ov
( ):
- .
. Do ns JR, Clearfield , eis S,
itne E, S apiro DR, Beere PA, et al. Primar prevention of acute coronar
events it lovastatin in men and omen it average c olesterol levels: results of A CAPS e CAPS. Air
orce e as Coronar At erosclerosis Prevention Stud . JA A
a
( ):
5- .
5. avaneet an SD, ig ekar S , Perkovic , Jo nson D , Craig JC, Strippoli G . H G CoA reductase
in ibitors (statins) for dial sis patients. Coc rane Database S st Rev
( ):CD
.
. Baigent C, Keec A, Kearne P , Black ell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficac and safet of c olesterollo ering treatment: prospective meta-anal sis of data from
, 5 participants in
randomised trials of
statins. Lancet
5 Oct
(
):
- .
. Studer , Briel , Leimenstoll B, Glass R, Buc er HC. Effect of different antilipidemic agents and diets on
mortalit : a s stematic revie . Arc Intern ed
5 Apr
5( ): 5- .
. als J , Pignone . Drug treatment of perlipidemia in omen. JA A
a
( ):
-5 .
. Arono
S. H perc olesterolemia.
e evidence supports use of statins. Geriatrics
Aug 5 ( ): - ,
.
. avaneet an SD, Pansini , Perkovic , anno C, Pellegrini , Jo nson D , et al. H G CoA reductase
in ibitors (statins) for people it c ronic kidne disease not re uiring dial sis. Coc rane Database S st Rev
( ):CD
.
. onelli , Llo d A, Clement , Conl J, Husereau D, Hemmelgarn B, et al. Efficac of statins for primar
prevention in people at lo cardiovascular risk: a meta-anal sis . C AJ
ov
( ):E
-E
.
. i a lova B, Emberson J, Black ell L, Keec A, Simes J, Barnes EH, et al. e effects of lo ering LDL c olesterol
with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials
. Lancet
Aug
(
):5 - .
. Helfand , Carson S, Kelle C. Drug Class Revie on H G-CoA Reductase In ibitors (Statins). http://
www o su edu o suedu researc polic center DERP about final-products cfm
August cited
Jul
Available from: RL: ttp:
.o su.edu o suedu researc polic center DERP about final-products.cfm
. Cannon CP, Braun ald E, cCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate
lipid lo ering it statins after acute coronar s ndromes. Engl J ed
Apr
5 ( 5):
5-5 .
5. LaRosa JC, Grund S , aters DD, S ear C, Barter P, ruc art JC, et al. Intensive lipid lo ering it
atorvastatin in patients it stable coronar disease. Engl J ed
5 Apr
5 ( ):
5- 5.
. RC BH Heart Protection Stud of c olesterol lo ering it simvastatin in ,5
ig -risk individuals: a
randomised placebo-controlled trial. Lancet
Jul
(
): - .
. Sever PS, Da lof B, Poulter R, edel H, Beevers G, Caulfield , et al. Prevention of coronar and stroke
events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol
concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a
multicentre randomised controlled trial. Lancet
Apr 5
(
):
-5 .
. Pedersen R, aergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, ikkanen J, Holme I, et al. High-dose atorvastatin vs
usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized
134
controlled trial. JA A
5 ov
( ):
- 5.
. Ridker P , Danielson E, onseca A, Genest J, Gotto A , Jr., Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to
prevent vascular events in men and omen it elevated C-reactive protein. Engl J ed
ov
5 ( ):
5.
. de L , Salen P, Abramson J, Dodin S, Hama aki , Kostucki , et al. C olesterol lo ering,
cardiovascular diseases, and t e rosuvastatin-J PI ER controvers : a critical reappraisal. Arc
Intern ed
Jun
( ):
- .
. Kaul S, orrisse RP, Diamond GA. B Jove
at is a clinician to make of J PI ER Arc Intern
ed
Jun
( ):
- .
. Sattar , Preiss D, urra H , els P, Buckle B , de Craen AJ, et al. Statins and risk of
incident diabetes: a collaborative meta-anal sis of randomised statin trials. Lancet
eb
5(
): 5- .
. Baigent C, Black ell L, Emberson J, Holland LE, Reit C, B ala , et al. Efficac and safet of
more intensive lo ering of LDL c olesterol: a meta-anal sis of data from
,
participants in
randomised trials . Lancet
ov
( 5 ):
- .
,
participants in
ov.
5. ills EJ, O Regan C, E a o O, u P, ills , Ber anger O, et al. Intensive statin t erap compared
it moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-anal sis of
patients
. Eur Heart J
Jun ( ):
- 5.
. ills EJ, O Regan C, E a o O, u P, ills , Ber anger O, et al. Intensive statin t erap compared
it moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-anal sis of
patients
. Eur Heart J
Jun ( ):
- 5.
,
participants in
ov
( 5 ):
- .
. Armitage J, Bo man L, allends us K, Bulbulia R, Ra imi K, Ha nes R, et al. Intensive lo ering
of LDL c olesterol it
mg versus
mg simvastatin dail in ,
survivors of m ocardial
infarction: a double-blind randomised trial . Lancet
ov
( 5 ): 5 - .
. Preiss D, Ses asai SR, els P, urp SA, Ho JE, aters DD, et al. Risk of incident diabetes
it intensive-dose compared it moderate-dose statin t erap : a meta-anal sis . JA A
Jun
5( ): 55 - .
5 . Kostis J, C eng J , Dobr nski J , Cabrera J, Kostis JB. eta-anal sis of statin effects in omen
versus men . J Am Coll Cardiol
eb 5 ( ):5 - .
5 . rick H, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, et al. Helsinki Heart Stud : primar prevention trial it gemfibro il in middle-aged men it d slipidemia. Safet of treatment, c anges
in risk factors, and incidence of coronar eart disease. Engl J ed
ov
( ):
5.
5 . Rubins HB, Robins SJ, Collins D,
e CL, Anderson J , Elam B, et al. Gemfibro il for t e
secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein
c olesterol. eterans Affairs Hig -Densit Lipoprotein C olesterol Intervention rial Stud Group.
Engl J ed
Aug 5
( ):
- .
5 . Abourbi S, ilion KB, Josep L, Sc iffrin EL, Rinfret S, Poirier P, et al. Effect of fibrates on lipid
profiles and cardiovascular outcomes: a s stematic revie . Am J ed
Oct
( ):
- .
5 . Jun , oote C, Lv J, eal B, Patel A, ic olls SJ, et al. Effects of fibrates on cardiovascular
outcomes: a s stematic revie and meta-anal sis. Lancet
a
5(
):
5- .
55. Clofibrate and niacin in coronar eart disease. JA A
5 Jan
( ):
- .
5 . Canner PL, Berge KG, enger K, Stamler J, riedman L, Prineas RJ, et al. ifteen ear mortalit in
Coronar Drug Pro ect patients: long-term benefit it niacin. J Am Coll Cardiol
Dec ( ):
55 . Catapano A, Brad
E, King R, Palmisano J. Lipid altering-efficac of e etimibe co-administered
it simvastatin compared it rosuvastatin: a meta-anal sis of pooled data from
clinical trials.
135

Curr ed Res Opin
5 Jul ( ):
- .
5 . Ose L, S a A, Davies J, Rotonda J, accubbin D, ribble D, et al. Consistenc of lipid-altering effects
of ezetimibe/simvastatin across gender, race, age, baseline low density lipoprotein cholesterol levels,
and coronar eart disease status: results of a pooled retrospective anal sis. Curr ed Res Opin
a
(5):
- 5.
5 . eldman , Davidson , S a A, accubbin D, ee an A, akson , et al. Comparison of t e lipid-modif ing
efficac and safet profiles of e etimibe coadministered it simvastatin in older versus ounger patients it
primar
perc olesterolemia: a post Hoc anal sis of subpopulations from t ree pooled clinical trials. Clin
er
Jun ( ):
-5 .
. Pearson , Ballant ne C, Sisk C, S a A, eltri E, accubbin D. Comparison of effects of e etimibe simvastatin
versus simvastatin versus atorvastatin in reducing C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol
levels. Am J Cardiol
Jun 5 ( ):
- .
. ik ailidis DP, Sibbring GC, Ballant ne C , Davies G , Catapano AL. eta-anal sis of t e c olesterollo ering effect of e etimibe added to ongoing statin t erap . Curr ed Res Opin
Aug ( ):
- .
. Ara R, umur I, Pandor A, Duenas A, illiams R, ilkinson A, et al. E etimibe for t e treatment of
perc olesterolaemia: a s stematic revie and economic evaluation. Healt
ec nol Assess
a
( ):iii, i-iii,
.
. Kas ani A, Sallam , B eemredd S, ann DL, ang , ood J . Revie of side-effect profile of combination
e etimibe and statin t erap in randomi ed clinical trials. Am J Cardiol
Jun
( ):
- .
. Pandor A, Ara R , umur I, ilkinson AJ, Paisle S, Duenas A, et al. E etimibe monot erap for c olesterol
lo ering in ,
people: s stematic revie and meta-anal sis of randomi ed controlled trials. J Intern ed
a
5(5):5 - .
5. Ara R, Pandor A, umur I, Paisle S, Duenas A, illiams R, et al. Cost effectiveness of e etimibe in patients
it cardiovascular disease and statin intolerance or contraindications: a arkov model. Am J Cardiovasc
Drugs
( ):
- .
136
E R M O
D E
S T A T IN A S
IB R A T O S
ID O
E S
: A
: B E
C L A R E C IM E N T O
T O R V A S T A T IN A
, F
Z A F IB R A T O
IP R O F IB R A T O
, C
L U V A S T A T IN A
, E
, L
O V A S T A T IN A
T O F IB R A T O
, F
, P
R A V A S T A T IN A
E N O F IB R A T O
, G
E N F IB R O Z IL A
N IC O T N IC O
Eu,____________________________________________________________ (nome do(a) paciente),
efeitos adversos relacionados ao uso de estatinas bratos e ido ni ot ni o indicados para o
tratamento da dislipidemia.
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que os medicamentos que passo a receber
podem trazer as seguintes melhoras:
estatinas: preveno de eventos cardiovasculares maiores, incluindo morte, infarto agudo
do miocrdio, acidente vascular cerebral e revascularizao, entre outros;
bratos preveno de pancreatite aguda;
cido nicotnico: preveno de eventos cardiovasculares maiores.
ui tamb m claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindica es, potenciais
efeitos adversos e riscos do uso destes medicamentos:
as estatinas no devem ser utilizadas durante a gestao; em doses usuais so bem
toleradas, com baixa incidncia de efeitos adversos;
os efeitos adversos mais frequentes das estatinas so priso de ventre, diarreia, gases, dor
de estmago, tontura, dor de cabea, nuseas, alergias de pele; efeitos menos frequentes
(necessitam, por m, de ateno m dica imediata, podendo ser fatais) so dores musculares,
cibras, febre, cansao, fraqueza, que caracterizam a mialgia ou rabdomilise; e efeitos mais
raros so impotncia, insnia;
no se sabe ao certo os riscos do uso de fibratos na gravide portanto, caso engravide,
comunicarei o m dico imediatamente
os fibratos podem indu ir o aparecimento de clculos biliares, estando contraindicados para
pacientes com esta doena;
os efeitos adversos dos fibratos so desordens no sangue (anemia, leucopenia,
trombocitopenia), angina, arritmias cardacas, pancreatite, clculos biliares, problemas no
f gado e nos rins, sintomas gripais, piora de lcera, coceiras e alergia de pele
no h relatos de efeitos do uso de cido nicotnico na gravidez;
os efeitos adversos do cido nicotnico (com doses mais altas) so arritmias cardacas,
diarreia, tonturas, secura dos olhos e de pele, aumento de glicose no sangue, nuseas,
vmitos, dor de estmago, coceiras; e so efeitos de menor incidncia dor de cabea,
calores no rosto e no pescoo;
o risco de rabdomi lise aumenta com o uso concomitante dos medicamentos.
Estou ciente de que o uso destes medicamentos no substitui outras medidas para diminuio
dos nveis de colesterol e triglicerdeos, tais como dieta adequada, controle do peso corporal e prtica
de atividade f sica.
Estou tamb m ciente de ue o medicamento somente pode ser utili ado por mim, comprometendome a devolv -lo caso no ueira ou no possa utili -lo ou se o tratamento for interrompido. Sei ue
Autori o o inist rio da Sa de e as Secretarias de Sa de a fa erem uso de informa es relativas
ao meu tratamento, desde ue assegurado o anonimato.
( ) Sim ( ) No
137

Meu tratamento constar do(s) seguinte(s) medicamento(s):
( ) atorvastatina
( ) uvastatina
( ) lovastatina
( ) pravastatina
( ) be afibrato
( ) ciprofibrato
( ) etofibrato
( ) fenofibrato
( ) genfibro ila
( ) cido nicotnico
Local:
Data:
Nome do paciente:
dico responsvel:
_____________________________________
CRM:
___________________________
Data:____________________
bser a o Este ermo
obrigat rio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente
Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada
na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
138
L U X O G R A M A
IS L IP ID E M IA
D E
R A T A M E N T O
P R E V E N O
D E
E V E N T O S
DISLIPIDEMIA: PRE
C A FR LUXOGRAMA
D I O V A S C DE
U L TA RATAMENTO
R E S E P A N C R E A T IT E
ENO DE E ENTOS CARDIO ASC LARES E PANCREATITE
Critrios de exclus o:
a) hipotireoidismo descompensado (TSH acima de
10 mc I/mL);
b) gestantes ou mulheres em idade f rtil que no
este am utilizando pelo menos dois m todos
contraceptivos seguros ou que no tenham
contracepo definitiva;
c) doena heptica aguda ou crnica grave (como
elevao das transaminases mais de vezes os
valores normais, ictercia ou prolongamento do
tempo de protrombina); ou
d) hipersensibilidade ou evento adverso pr vio
conhecido ao medicamento ou a qualquer
componente da frmula.

dislipidemia
Considerar terapia nutricional, exerccios
fsicos e cessao do tabagismo.
Possui
contraindicao
estatina?
No
Possui algum crit rio de

excluso?
No
Possui crit rios de incluso

para estatina ?
Sim
Sim
Possui
contraindicao a
fibratos?
Sim
Recomenda-se que pacientes com muito alto

risco cardiovascular se am avaliados em
unidades ou centros de Alta Complexidade
Cardiovascular
Sim
Excluso
do PCDT
No
Triglicerdeos >
500mg/dl?
Sim
cido nicotnico
No
Triglicerdeos >
200mg/dl e
HDL < 0mg/dl ?
No
Sim
Qualquer
ibrato
Gen ibro ila
No
Paciente utiliza
antiretrovirais?
No
Manter
Sim
cido nicotnico
No
Outras estatina (sin astatina

pre erencialmente)
Pra astatina
No
No
Excluso
do PCDT
Intoler ncia?
Manter
Sim
Diagnstico: clnico +
laboratorial
Triglicerdeos >
500mg/dL?
Intoler ncia?
Sim
Sim
No
Associar eno ibrato

cipro ibrato eto ibrato
ou be a ibrato
Sim
Triglicerdeos >
200mg/dL e
HDL < 0mg/dL ?
Triglicerdeos >
500mg/dL?
Qualquer
ibrato
No
Manter
Intoler ncia?
No
Sim
Gen ibro ila em

monoterapia
Excluso
do PCDT
Sim
cido nicotnico
* Critrios de inclus o para estatina:

a) diabetes melito em homens com idade superior a 5 anos e em mulheres com idade superior a 50 anos, com pelo menos um fator de
risco cardiovascular maior (tabagismo, hipertenso arterial sistmica, histria familiar em parente de primeiro grau de doena arterial
coronariana precoce antes dos 55 anos para homens e dos 5 anos para mulheres);
b) moderado a alto risco cardiovascular definido pelo Escore de Risco de Framingham com risco superior a 10 em 10 anos;
c) evidncia clnica de doena aterosclertica, entendendo-se como tal qualquer um dos itens abaixo:
- infarto agudo do miocrdio ou revascularizao miocrdica pr vios;
- evidncia de doena arterial coronariana por cineangiocoronariografia;
- angina com evidncia ob etiva de isquemia miocrdica demonstrada por teste provocativo (por exemplo: ergometria, cintilografia
miocrdica ou ecocardiografia de estresse);
- isquemia cerebral em exames de imagem (tomografia computadorizada ou resson ncia nuclear de enc falo);
- histria de acidente isqumico transitrio com evidncia de aterosclerose em territrio carotdeo ultrassonografia ou arteriografia ou
endarterectomia pr via;
- evidncia de doena arterial perif rica manifestada por claudicao intermitente ou histria de revascularizao.
d) diagnstico definitivo de hiperlipidemia familiar, de acordo com uadro 1 do PCDT
139
F
P
L U X O G R A M A
D E
IS P E N S A O
D E
, F
, L
O V A S T A T IN A
, B E Z A F IB R A T O , C IP R O F IB R A T O , E T O F IB R A T O , F E N O F IB R A T O ,
DE ATORVASTATINA FLUVASTATINA LOVASTATINA PRAVASTATINA
E N F I B R O Z I L A F, LUXOGRAMA
C I D O N DE
I C O DT ISPENSAO
N IC O
BEZAFIBRATO CIPROFIBRATO ETOFIBRATO FENOFIBRATO GENFIBROZILA CIDO NICOTNICO
I S L I P I D E M I A : P R E V E N D ISLIPIDEMIA
O D E E : V PRE
E N T ENO
O S C A DER E
D I O ENTOS
V A S C CARDIO
U L A R E ASC
S E LARES
P A N C ER PANCREATITE
E A T IT E
Paciente solicita o
medicamento
No
Orientar o
paciente

preenchido e demais
No
Sim
CID-10, exames e dose esto

de acordo com o preconizado
pelo PCDT?
Encaminhar o
paciente ao m dico
assistente
Exames necessrios para monitori a o:

Para ibratos:
colesterol total, HDL, LDL, triglicerdeos.
Periodicidade: anualmente.
TGO/TGP e CPK. Periodicidade: a cada
meses e quando alterada dose do
medicamento ou forem associados outros
frmacos que aumentem risco de toxicidade
Para cido nicotnico:
colesterol total, HDL, LDL, triglicerdeos.
Periodicidade: anualmente.
Para estatinas:
TGO/TGP e CPK. Periodicidade: a cada
meses e quando alterada dose do
medicamento ou forem associados outros
frmacos que aumentem risco de toxicidade
Para pacientes cujo objeti o teraputico
a pre en o de pancreatite secundria a
hipertrigliceridemia:
triglicerdeos. Periodicidade:
semestralmente
Elevao de CPK 10 vezes acima

do valor normal, ou AST-TGO/
ALT-TGP vezes acima do valor
normal determinam a suspenso
do tratamento.
Sim
Realizar entrevista
farmacoteraputica inicial com
o farmacutico
No
Processo
deferido?
No dispensar e
ustificar ao paciente
Sim
CID-10: E7 .0, E7 .1, E7 .2,

E7 . , E7 . , E7 .5, E7 . , E7 .
Exames/documento:
Para todos os medicamentos:
TSH, ALT, AST, TP
para mulheres em idade fertil: BHCG ou laudo assegurando uso de
2 metodos contraceptivos ou de
contracepo definitiva
Para estatinas:
relato m dico com descrio do
histrico do paciente e fatores de
risco e/ou Escore de Framingham
Para gen ibro ila:
relato m dico com descrio da
intoler ncia ou refratariedade as
estatinas e a tratamento diet tico
por pelo menos meses
triglicerideos e HDL (pelo menos
2 determinaes de cada exame
com 2 semanas de intervalo). Se
triglicerideos acima de 500 mg/dl
no precisa apresentar o HDL
Para eno ibrato cipro ibrato
eto ibrato e be a ibrato:
triglicerideos
Para cido nicotnico:
intoler ncia ou contraindicao as
estatinas
triglicerideos e HDL
Orientar o
paciente
Dispensao a cada ms de tratamento

Entre ista armacoteraputica de
monitori a o
Sim

significativa nos exames laboratoriais
ou eventos adversos significativos?
Solicitar parecer do m dico

assistente para a prxima
dispensao
140
No
Dispensar
oses ni iais e imas das statinas e ibratos

Medicamento
Dose inicial
Dose mxima (mg)
(mg)
ESTATINAS
Atorvastatina
10
Fluvastatina
20
Lovastatina
20
Pravastatina
20
FIBRATOS
Bezafibrato
200
Ciprofibrato
100
100
Etofibrato
5
5
Fenofibrato
200
5
Genfibrozila
1200
OUTROS
cido Nicotnico
5
.
Restrita a casos especiais, sendo
mg a dose usual.
L U X O G R A M A
IS L IP ID E M IA
D E
IS P E N S A O
P R E V E N O
D E
D E
IN V A S T A T IN A
E V E N T O S
C A R D IO V A S C U L A R E S
P A N C R E A T IT E
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE SINVASTATINA

DISLIPIDEMIA: PRE ENO DE E ENTOS CARDIO ASC LARES E PANCREATITE
Paciente solicita o
medicamento
CID-10: E7 .0, E7 .1, E7 .2, E7 . , E7 . ,
E7 .5, E7 . , E7 .
Possui receita m dica

acordo com o PCDT?
No
Orientar o
paciente
Dose:
Sin astatina: 20 a 0 mg/dia, O
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entre ista
armacoteraputica de
monitori a o
Sim


do m dico assistente
No
Dispensar
141
F
D
IC H A
IS L IP ID E M IA
P R E V E N O
D E
E V E N T O S
1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
dico assistente:
CR :
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
RG:
. Paciente fumante
no
sim g Orientar Programa Nacional de Controle do Tabagismo
. Paciente reali a e erc cios f sicos
no g Orientar a prtica regular
sim
. Paciente necessita de terapia nutricional
no
sim g Orientar o acompanhamento nutricional
no
sim g uais
_________________________________________________________________________________________
.5 a uso de outros medicamentos no sim g uais
Nome comercial
ome gen rico

no
142
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim
Data prevista
Data realizada
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdeos
CPK
ALT/TGP
AST/TGO
Inicial
Anexo I)
no g Dispensar
no g Dispensar
Obs.: os e ames e a periodicidade variam conforme o medicamento e a mudana de dosagem para usurios de
estatinas e fibratos, provas de funo eptica (AL GP e AS
GO) e muscular (CPK) devem ser reali adas
no in cio do tratamento, ap s meses e toda ve ue for alterada a dose do medicamento ou forem associados
outros frmacos ue aumentem o risco de to icidade, como fibratos, por e emplo.
143
G
D
U IA
D E
R IE N T A O
IS L IP ID E M IA
oA
oC
oS
A O
P R E V E N O
IP R O F IB R A T O
oF
oE T
A C IE N T E
D E
E V E N T O S
O F IB R A T O
oF
oL
O V A S T A T IN A
E N O F IB R A T O
oG
oP
E N F IB R O Z IL A
oB
C ID O
E Z A F IB R A T O
N IC O T N IC O
IN V A S T A T IN A
1 DOENA
uma doena caracteri ada pelo aumento de colesterol e triglicer deos no sangue. Os n veis
elevados de colesterol e triglicerdeos aumentam o risco de desenvolver doenas cardiovasculares,
como infarto e acidente cerebrovascular. Al m disso, n veis elevados de triglicer deos podem
desencadear in amao no p ncreas (pancreatite). ais situa es cl nicas so consideradas
graves e, em alguns casos, podem ser fatais.
2 MEDICAMENTO
O(s) medicamento(s) deve(m) ser considerado(s) como uma das medidas para a udar no controle
dos n veis de colesterol e de triglicer deos no sangue.
Estes medicamentos aumentam a sobrevida pelo controle da doena e previnem complicaes
cardiovasculares.
Conserve o medicamento na embalagem original, bem fec ado.
anten a o medicamento fora do alcance de crianas.
(cozinha e ban eiro).
144
Estatinas (atorvastatina, uvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina): tome o comprimido

cpsula sem mastigar, triturar ou abrir, com gua, de prefer ncia noite.
Ator astatina ra astatina e sin astatina no h diferena entre tomar antes, durante, ou aps
as refei es.
l astatina e lo astatina tomar de prefer ncia depois das refei es.
ibratos (be afibrato, ciprofibrato, etofibrato, fenofibrato): tome o comprimido cpsula drgea sem
mastigar, triturar ou abrir, com gua, longe do orrio de tomada das estatinas.
e abrato tome durante as refei es.
i robrato tome longe do orrio das refei es.
tobrato e fenofibrato: tome depois das refei es.
Genbro ila tome
minutos antes das refei es.
cido nicotnico: tome o comprimido sem mastigar ou triturar, com gua, aps as refeies
noite.
ome e atamente a dose prescrita pelo seu m dico e procure tomar nos dias e orrios estabelecidos.
Em caso de es uecimento de uma dose, tome assim ue lembrar. o tome a dose em dobro para

No faa uso de outros medicamentos sem o con ecimento do m dico ou orientao de um

A realizao dos exames garante uma correta avaliao sobre o que o medicamento est fazendo
tratamento.

Mesmo utili ando o medicamento, no dei e de seguir a dieta recomendada pelo seu m dico ou
nutricionista.
Prati ue e erc cios f sicos regularmente, pelo menos ve es por semana, durante
minutos.
Procure um educador f sico ou converse com seu m dico para ue l e se a indicado ual o mel or
tipo de e erc cio a ser praticado no seu caso.
Se voc
fumante, e tremamente recomendvel abandonar este bito. Se voc est com
dificuldade de parar de fumar, procure a uda de Programas de Controle do abagismo. Converse
com seu m dico ou farmac utico do S S sobre onde buscar estes programas.
Evite o uso de bebidas alc olicas.
As estatinas no so devem ser utili adas durante a gestao. Os fibratos e o cido nicot nico
devem ser utili ados com cautela durante a gestao. Em caso de gravide durante o tratamento
comuni ue ao m dico imediatamente.
o in cio do tratamento com estatinas, at
ue a resposta do organismo ao medicamento se a
con ecida, procure no se e por ao sol por per odos prolongados e utili e protetor solar. J ouve
casos em que, com o uso do medicamento, o paciente tornou-se sensvel ao sol, originando reaes
al rgicas na pele.
No indique ou fornea este medicamento para ual uer outra pessoa.
desagradveis. Se ocorrer cibra, febre, cansao e fra ue a, procure imediatamente seu m dico.
Estatinas: priso de ventre, diarreia, gases, dor de estmago, tontura, dor de cabea, nuseas,
alergias de pele, dores musculares, cibras, febre, cansao, fra ue a, entre outros.
ibratos cansao, fraqueza, sonolncia, infeces, sangramentos, dor no peito, dor abdominal,
clica renal, amarelo, urina escura, sintomas semelhantes aos da gripe, dor no estmago, coceiras
generali adas, alergias de pele, entre outros.
cido nicotnico: dor de cabea, calor es no rosto e pescoo, rea es al rgicas, diarreia, tonturas,
secura dos olhos e pele, sede, aumento da freqncia urinria, dores nas articulaes, descamao
nas mos e nos p s, nuseas, vmitos, dor de estmago, coceiras, entre outros.
145

Se voc tiver qual uer d vida ue no este a esclarecida neste guia, antes de tomar ual uer atitude,
procure orientao com o m dico ou farmac utico do S S.
11 OUTRAS INFORMAES
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

146
DOENA DE ALZHEIMER
Foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase, livros-texto de Medicina e o UpToDate

(www.uptodateonline.com, verso 17.3).
Na base de dados Medline/Pubmed (acesso em 25/02/2010), utilizando-se as expresses Alzheimer
Disease[Mesh] AND Drug Therapy[Mesh] e restringindo-se para artigos em humanos publicados de 2002 a
, com os filtros ensaios cl nicos, meta-anlises e ensaios cl nicos randomi ados, foram obtidos
artigos.
Na base de dados Embase (acesso em 25/02/2010), utilizando-se as expresses alzheimer disease/
e p A D drug t erap e p e restringindo-se para artigos em umanos e em l ngua inglesa, publicados de
a
, com os filtros coc rane revie lim OR meta anal sis lim OR randomi ed controlled trial lim
OR s stematic revie lim, foram encontrados
artigos.
odos os artigos foram revisados e, uando analisados individualmente, a maioria foi e clu da por
avaliar desfec os sem relev ncia ou por tratar de medicamentos no registrados na Ag ncia acional de
igil ncia Sanitria (A ISA). Os artigos identificados como revis es sistemticas, consensos ou estudos
cl nicos sobre o tema foram selecionados para a elaborao deste Protocolo.
Em
foi feita atuali ao da busca a partir de 5
, data da reviso bibliogrfica da verso
anterior do presente Protocolo e foram reali adas buscas nas bases de dados edline Pubmed e Embase.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Mesh Alzheimers disease e Drug
t erap e restringindo-se os limites a Humans, eta-Anal sis, Randomi ed Controlled rial a busca resultou
em
publica es. odos os resumos foram avaliados:
no avaliaram desfec os cl nicos como ob etivo
primordial, no so ensaios cl nicos prospectivos, em idioma alemo, so estudo de fase I-II ou estudos
pilotos, avaliou complica es do Al eimer e no ele em si, avaliou es uemas de administrao da
galantamina, sem grupo placebo, no avaliou doena de Al eimer. Os demais artigos foram inclu dos no
texto atual deste Protocolo.
Na base de dados Embase, utilizando-se os mesmos termos (Alzheimers disease e Drug therapy)
e os limites de estudos umanos, metanlises, revis es Coc rane e ensaios cl nicos randomi ados, foram
encontradas
publica es. Destas, 5 foram e clu das por no se relacionarem ao tema, por serem
referencias em duplicada com o Pubmed,
por no serem estudos de fase III, por avaliarem produtos
no dispon veis em nosso meio,
por no avaliarem eficcia terap utica de medicamentos em desfec os
cl nicos da doena de Al eimer.
2 INTRODUO
A Doena de Al eimer (DA) um transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal ue se manifesta

por deteriorao cognitiva e da mem ria, comprometimento progressivo das atividades de vida diria e uma
variedade de sintomas neuropsi uitricos e de altera es comportamentais.
Estudos de preval ncia sugerem ue no ano
o n mero de pessoas com DA nos Estados nidos
era de ,5 mil es. A porcentagem de indiv duos com DA duplica apro imadamente em cada 5 anos de idade
a partir dos
anos, representando
aos
anos e em torno de
aos 5 anos( ). Sem avanos no
tratamento, a previso do n mero de casos sintomticos nos E A aumentar para , mil es em 5 ( ),
sendo estimado um alto custo para o cuidado dos pacientes(3).
Consultores: Andr iterman Costa, rcia Lorena agundes C aves, Paulo Dornelles Picon,
Brbara Corr a Krug, Candice Beatri reter Gonalves, Karine edeiros Amaral, Roberto Eduardo Sc neiders,
Heber Dobis Bernarde e Ricardo de arc Ronsoni
147

As ta as de incid ncia de DA t m mostrado grande variabilidade, desde , por .
pessoas-ano na
ndia a 5, em Indian polis nos E A( , 5). o Brasil, tr s estudos investigaram as preval ncia e incid ncia desta
doena, utili ando amostras de idosos de base comunitria e crit rios diagn sticos atuais( - ). A preval ncia de
dem ncia na populao com mais dos 5 anos foi de , , sendo ue a DA foi responsvel por 55 dos casos( ).
A ta a de incid ncia foi , por .
pessoas-ano no estudo de So Paulo( ) e , por .
pessoas-ano no
estudo do Rio Grande do Sul( ). Considerando a preval ncia de dem ncia no Brasil e a populao de idosos de
apro imadamente 5 mil es de pessoas, a estimativa para dem ncia de , mil o.
A DA se instala, em geral, de modo insidioso e se desenvolve lenta e continuamente por vrios anos.
As altera es neuropatol gicas e bio u micas da DA podem ser divididas em duas reas gerais: mudanas
estruturais e altera es nos neurotransmissores ou sistemas neurotransmissores. As mudanas estruturais
incluem os enovelados neurofibrilares, as placas neur ticas e as altera es do metabolismo amiloide, bem
como as perdas sinpticas e a morte neuronal. As altera es nos sistemas neurotransmissores esto ligadas s
mudanas estruturais (patol gicas) ue ocorrem de forma desordenada na doena. Alguns neurotransmissores
so significativamente afetados ou relativamente afetados indicando um padro de degenerao de sistemas.
Por m sistemas neurotransmissores podem estar afetados em algumas reas cerebrais, mas no em outras,
como no caso da perda do sistema colin rgico corticobasal e da aus ncia de efeito sobre o sistema colin rgico
do tronco cerebral. Efeitos similares so observados no sistema noradren rgico.
Os fatores de risco bem estabelecidos para DA so idade e ist ria familiar da doena (o risco aumenta
com o n mero crescente de familiares de primeiro grau afetados)( ). A etiologia de DA permanece indefinida,
embora progresso considervel ten a sido alcanado na compreenso de seus mecanismos bio u micos e
gen ticos. sabido ue o fragmento de
aminocidos da prote na precursora B-amiloide tem alta relev ncia
na patog nese das placas senis e ue a maioria das formas familiais da doena associada superproduo
desta prote na( , ). Algumas prote nas ue comp em os enovelados neurofibrilares, mais especialmente a
prote na tau iperfosforilada e a ubi uitina, foram identificadas, mas a relao entre a formao das placas, a
formao do enovelado neurofibrilar e a leso celular permanece incerta( ). Sabe-se ue o alelo e( ) do gene
da apolipoprote na E (ApoE) cerca de ve es mais fre uente nas pessoas com DA do ue nos su eitoscontrole pareados por idade e ue pessoas omo igotas para o gene apresentam maior risco para a doena do
ue as no omo igotas. Entretanto, a especificidade e a sensibilidade do teste da E ApoE( ) so muito bai as
para permitir seu uso como teste de rastreamento na populao geral( ). O ritmo da investigao nesta rea
rpido, e provvel ue as dire es destas pes uisas levem a tratamentos mais efetivos no futuro.
Embora no a a cura para DA, a descoberta de ue caracteri ada por deficit colin rgico resultou no
desenvolvimento de tratamentos medicamentosos ue aliviam os sintomas e, assim, no conte to de alguns
pa ses onde esta uesto e tremamente relevante, retardam a transfer ncia de idosos para cl nicas (nursing
omes)( - 5). Inibidores da acetilcolinesterase so a principal lin a de tratamento da DA. ratamento de curto
pra o com estes agentes tem mostrado mel ora da cognio e de outros sintomas nos pacientes com DA leve
a moderada( - ).
A identificao de fatores de risco e da doena em seu estgio inicial e o encamin amento gil e ade uado
para o atendimento especiali ado do
Ateno Bsica um carter essencial para um mel or resultado
terap utico e progn stico dos casos.

SADE (CID-10)
G
G
G
. Doena de Al eimer de in cio precoce

. Doena de Al eimer de in cio tardio
. Outras formas de doena de Al eimer
4 DIAGNSTICO
4 . 1 D IAGNSTICO CLNICO
O diagn stico da DA de e cluso. O rastreamento inicial deve incluir avaliao de depresso e e ames
de laborat rio com nfase especial na funo da tireoide e n veis s ricos de vitamina B . O diagn stico de
DA no paciente ue apresenta problemas de mem ria baseado na identificao das modifica es cognitivas
espec ficas, como descrito nos crit rios do National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and
148
Doena de Alzheimer
Stroke and the Alzheimer Disease and Related Disorders Association ( I CDS-ADRDA)( ) ( uadro
). E ames f sico e neurol gico cuidadosos acompan ados de avaliao do estado mental para
identificar os deficits de mem ria, de linguagem e visoespaciais devem ser reali ados. Outros sintomas
cognitivos e no cognitivos so fundamentais na avaliao do paciente com suspeita de dem ncia.
Quadro 1. [Elementos-chave dos] critrios para doena de Alzheimer segundo o National Institute
of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer Disease and Related
Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [Criteria for Alzheimer Disease NINCDS-ADRDA]
DIAG
EL
DIAG SS ICO
ICO DE
DE DA
DA PRO
PRO
EL
Presena
de
s
ndrome
demencial
Presena de s ndrome demencial
e its em ou mais reas da cognio
e its em ou mais reas da cognio
Piora progressiva da mem ria e de outra funo cognitiva
Piora progressiva da mem ria e de outra funo cognitiva
In cio entre os
e
anos de Idade e
In cio entre os
e
anos de idade e
Aus ncia de doenas sist micas ue podem causar a S ndrome.
Aus ncia de doenas sist micas ue podem causar a S ndrome.
ACHADOS
EE SS SS EE AA DA
EL
ACHADOS
DA PRO
PRO
EL
Afasia,
Afasia, apra
apra ia
ia ee agnosia
agnosia progressivas
progressivas (incluindo
(incluindo disfuno
disfuno visoespacial)
visoespacial)
Atividades
Atividades de
de vida
vida diria
diria (A
(A Ds)
Ds) comprometidas
comprometidas ee alterao
alterao comportamental
comportamental
Hist
ria
familiar
e
Hist ria familiar e
Ac
Ac ados
ados inespec
inespec fificos
cos (ou
(ou ee ames
ames normais)
normais) de
de ll uor,
uor, eletroencefalograma
eletroencefalograma (EEG)
(EEG) ee
tomografi
tomografiaa computadori
computadori ada
ada (( C)
C) de
de cr
cr nio.
nio.
ACHADOS CO SIS E ES CO DIAG
S ICO DE DA PRO
EL
ACHADOS CO SIS E ES CO DIAG
S ICO DE DA PRO
EL
Plat
no
curso
da
progresso
da
doena.
Plat no curso da progresso da doena.
Sintomas psi
psi uitricos
uitricos ee vegetativos
vegetativos associados
associados (depresso,
(depresso, insnia,
insnia, del
del rio,
rio, alucina
alucina es,
es,
Sintomas
problemas
de
controle
comportamental,
transtorno
de
sono
e
perda
de
peso).
problemas de controle comportamental, transtorno de sono e perda de peso).
Outras anormalidades
anormalidades neurol
neurol gicas
gicas na
na doena
doena avanada
avanada (aumento
(aumento do
do tnus
tnus muscular,
muscular,
Outras
mioclonia
ou
dist
rbios
da
marc
a).
mioclonia ou dist rbios da marc a).
Convuls es na doena avanada.
C normal para a idade.
S ICO DE
S ICO DE
DIAG
S ICO
DEna
DA sPOSS
Pode ser
feito CL
comICO
base
ndromeELdemencial uando as seguintes condi es so
Pode
ser
feito
com
base
na
s
ndrome
demencial uando as seguintes condi es so
preenc idas:
preenc
Aus idas:
ncia de outros transtornos neurol gicos, psi uitricos ou sist micos suficientes para
Aus
ncia
de ncia
outrosoutranstornos neurol gicos, psi uitricos ou sist micos suficientes para
causar
dem
causar
dem
ou at picos no in cio, na apresentao ou no curso cl nico.
Presena
de ncia
ac ados
Presena
de
ac
ados
at picos
cio, na apresentao
ou possa
no curso
cl nico.
Pode ser feito na presena
deno
uminsegundo
transtorno ue
levar
dem ncia, mas
Pode
serse
feito
presena
de um segundo
ue possa levar dem ncia, mas
ue no
a ananica
causa provvel
de demtranstorno
ncia.
ue no se a a nica causa provvel de dem ncia.
DOENA DE ALZHEIMER
AS SEG I ES CARAC ER S ICAS RED E

I O A CHA CE DE DIAG
AS PRO
SEG I EL
ES CARAC ER S ICAS RED E
I O A CHA CE DE DIAG
DA
DA PRO
EL
In cio s bito, apopl tico
In cio s bito, apopl tico
Ac ado neurol gico focal precoce no curso da doena ou
Ac ado neurol gico focal precoce no curso da doena ou
Convuls es ou dist rbios da marc a precoces no curso da doena.
Convuls es ou dist rbios da marc a precoces no curso da doena.
DIAG
S ICO CL ICO DE DA POSS EL
4.2 D IAGNSTICO DIFERENCIAL
Segundo as diretri es da Academia Americana de eurologia( ), depresso

uma
comorbidade comum e tratvel em pacientes com dem ncia e deve ser rastreada. A defici ncia de
vitamina B
comum em idosos, devendo a dosagem de n vel s rico de B ser inclu da na rotina de
avaliao. Devido fre u ncia, ipotireoidismo deve ser rastreado nos pacientes idosos.
149

m e ame de imagem cerebral tomografia computadori ada ( C) ou resson ncia magn tica (R ) til para e cluir les es estruturais ue podem contribuir para dem ncia, como infarto cerebral, neoplasia,
cole es de l uido e tracerebral. O processo de investigao diagn stica para preenc er os crit rios inclui
ist ria completa (com paciente e familiar ou cuidador), avaliao cl nica (incluindo a escala de avaliao cl nica
da dem ncia CDR( , ), rastreio cognitivo (testes cognitivos como o iniE ame do Estado ental - EE ),
e ames laboratoriais ( emograma, eletr litos (s dio e potssio), glicemia, ureia e creatinina, SH e AL AS ),
sorologia s rica para s filis ( DRL) e imagem cerebral ( C sem contraste ou R ).
At o momento no evid ncias suficientes ue sustentem a indicao de uso dos seguintes testes( ):
medidas lineares ou volum tricas por R ou C, SPEC (tomografia computadori ada por emisso simples de
f tons), testes gen ticos para dem ncia de corpos de Le
ou doena de Creut feld-Jakob, genotipagem da
ApoE para DA, EEG, puno lombar (e ceto na presena de c ncer metasttico, suspeita de infeco do sistema
nervoso central (S C), sorologia s rica para s filis reativa, idrocefalia, idade menor de 55 anos, dem ncia
rapidamente progressiva ou no usual, imunossupresso, suspeita de vasculite do S C), PE (tomografia por
emisso de p sitrons), marcadores gen ticos para DA no listados acima, marcadores biol gicos no l uor ou
outros para DA, muta es da prote na tau em pacientes com dem ncia frontotemporal, muta es g nicas da DA
em pacientes com dem ncia frontotemporal.
O diagn stico definitivo de DA s pode ser reali ado por necropsia (ou bi psia) com identificao do
n mero apropriado de placas e enovelados em regi es espec ficas do c rebro, na presena de ist ria cl nica
consistente com dem ncia. Bi psia no recomendada para diagn stico
Sero inclu dos neste Protocolo de tratamento pacientes ue preenc erem todos os crit rios abai o:
diagn stico de DA provvel, segundo os crit rios do National Institute of Neurologic and Communicative
Disorders and Stroke and the Alzheimer Disease and Related Disorders Association ( I CDS-ADRDA)
Criteria for Alzheimer Disease I CDS-ADRDA (ver uadro )
EE com escore entre
e
para pacientes com mais de anos de escolaridade ou entre e
para pacientes com at
anos de escolaridade
escala CDR ou (dem ncia leve ou moderada) e
C ou R do enc falo e e ames laboratoriais ue afastem outras doenas fre uentes nos idosos
ue possam provocar disfuno cognitiva: emograma (anemia, sangramento por pla uetopenia),
avaliao bio u mica (dosagem alterada de s dio, potssio, glicose, ureia ou creatinina), avaliao
de disfuno tiroidiana (dosagem de SH), sorologia para lues ( DRL) e n vel s rico de vitamina B .
Sero e clu dos deste Protocolo de tratamento pacientes ue apresentarem pelo menos uma das
condi es abai o:
identificao de incapacidade de adeso ao tratamento
evid ncia de leso cerebral org nica ou metab lica simult nea no compensada (conforme e ames
do item Crit rios de Incluso)
insufici ncia card aca ou arritmia card aca graves ou
ipersensibilidade ou intoler ncia aos medicamentos.
Al m dos citados, o uso de galantamina est contraindicado em casos de insufici ncia eptica ou renal
graves.
7 TRATAMENTO
O tratamento da DA deve ser multidisciplinar, envolvendo os diversos sinais e sintomas da doena e suas
peculiaridades de condutas.
O ob etivo do tratamento medicamentoso propiciar a estabili ao do comprometimento cognitivo, do
comportamento e da reali ao das atividades da vida diria (ou modificar as manifesta es da doena), com
um m nimo de efeitos adversos.
Desde a introduo do primeiro inibidor da acetilcolinesterase, os frmacos colin rgicos donepe ila,
galantamina e rivastigmina so considerados os de primeira linha, estando todos eles recomendados para o
tratamento da DA leve a moderada.
150
O fundamento para o uso de frmacos colin rgicos recai no aumento da secreo ou no prolongamento
da meia-vida da acetilcolina na fenda sinptica em reas relevantes do c rebro. sabido muitos anos ue
a degenerao das vias colin rgicas cerebrais desencadeia algumas das manifesta es da DA avanada
e, em particular, contribui para os d ficits caracter sticos da cognio. Diversas abordagens colin rgicas,
como agonistas muscar nicos e nicot nicos e compostos para aumentar a liberao da acetilcolina, foram
e perimentadas como tratamento para a DA, mas sem efeitos cl nicos teis. Alguns compostos foram
muito ef meros em seus efeitos terap uticos, e um problema comum e previs vel foi a incid ncia de efeitos
adversos devido ao colin rgica perif rica.
Os inibidores da colinesterase, ue retardam a degradao da acetilcolina naturalmente secretada,
ofereceram um avano mais significativo. Para serem teis, tais frmacos devem cru ar a barreira
ematoenceflica para minimi ar os efeitos adversos, devem inibir a degradao da acetilcolina a um
menor grau no resto do corpo do ue no c rebro. O primeiro dos inibidores a ser comerciali ado para o
tratamento da DA foi tacrina. Embora ten a se mostrado efetiva em ensaios cl nicos( ), tem uma alta
incid ncia de efeitos adversos potencialmente s rios, tendo sido superada por frmacos mais novos.
As donepe ila, rivastigmina e galantamina t m propriedades farmacol gicas levemente diferentes,
mas todas inibem a degradao da mol cula de acetilcolina, o neurotransmissor classicamente associado
funo de mem ria, por blo uear a en ima acetilcolinesterase. Ao contrrio da donepe ila, a rivastigmina
inibe a butilcolinesterase e a acetilcolinesterase. A galantamina, al m de inibir a acetilcolinesterase,
tem atividade agonista nicot nica. A signific ncia cl nica destas diferenas ainda no foi estabelecida. A
donepe ila tem meia-vida mais longa, sendo a administrao feita ve ao dia.
A DA provoca comprometimento cognitivo, do comportamento e das atividades de vida diria,
podendo ocasionar estresse ao cuidador. Estas altera es so o alvo do tratamento( 5). O efeito
comprovado destes medicamentos o de modificar as manifesta es da DA.
Revis es da Cochrane Collaboration de cada um dos inibidores da colinesterase foram
completadas e publicadas( - ). estas revis es, todas as evid ncias dispon veis, publicadas e no
publicadas relatando os estudos dos inibidores, foram identificadas, avaliadas e descritas. H vinte e
tr s estudos com donepe ila (5.
pacientes randomi ados), nove com rivastigmina ( .
pacientes
randomi ados) e nove com galantamina (5.
pacientes randomi ados). O ob etivo da maioria destes
estudos avaliar a eficcia e a tolerabilidade do inibidor da colinesterase detectando diferenas entre a
ta a de deteriorao da funo cognitiva entre os grupos tratados e placebo ao longo de ou meses. A
funo cognitiva geralmente avaliada pelas medidas da ADAS-Cog (a subescala cognitiva da Escala da
Doena de Al eimer de Doenas Associadas Alzheimers Disease and Associated Disorders)( ) ou do
Mini Exame do Estado Mental MEEM(30, 31).
O diagn stico de DA, de acordo com os crit rios-padro do National Institute of Neurological,
Communicative Disorders and Stroke and Alzheimers Disease and Related Disorders Association I CDS-ADRDA , o DS -III R( ) leve a moderado, geralmente definido por ini E ame do Estado
ental entre
ou
e
ou . H estudos de pacientes com doenas mais graves ( EE 5 a ) e
com mais doena leve. A maioria dos estudos patrocinada por compan ias farmac uticas ue fabricam
e comercializam os medicamentos.
As revis es c egam a conclus es similares: em certas doses testadas, nas mais altas do ue nas
mais bai as, os inibidores da colinesterase mostram maior eficcia sobre a funo cognitiva, atividades
de vida diria, comportamento e estado cl nico global comparada do placebo bem como mais efeitos
adversos, como nusea, anore ia, vmitos, cefaleia e dor abdominal, associados com o inibidor da
colinesterase do ue com o placebo. m per odo de escalonamento de dose de apro imadamente
meses necessrio para desenvolver toler ncia e minimi ar os efeitos adversos. Os efeitos adversos dos
inibidores da acetilcolinesterase foram, em geral, bem tolerados( 5, - ).
Comparados com placebo, os inibidores da colinesterase revelaram efeitos consistentes nos
dom nios da cognio e avaliao global, mas a estimativa resumida mostrou pe uenos taman os de
efeito. Desfec os nos dom nios de comportamento e de ualidade de vida foram menos fre uentemente
avaliados e indicaram efeitos menos consistentes( - ). A maioria dos estudos avaliou os desfec os
cognitivos com a escala ADAS-cog (Alzheimers Disease Assessment Scale - cognitive subscale) de 70
pontos e mostrou diferenas significativas de ,5 a , pontos a favor dos inibidores da colinesterase.
Apenas
dos ensaios cl nicos randomi ados discutiram a signific ncia cl nica dos seus
DOENA DE ALZHEIMER
Doena de Alzheimer
151

resultados, sendo ue a maioria das medidas de signific ncia cl nica era baseada em opinio( ).
A reviso encomendada pelo National Institute for Clinical Excellence (NICE)( ) a respeito dos efeitos dos
inibidores da colinesterase sobre a cognio, ualidade de vida e efeitos adversos em pacientes com DA leve,
moderada e grave, com o ob etivo de fornecer crit rios cl nicos para a Inglaterra ( ), concluiu ue os inibidores
em doses mais elevadas mostraram benef cio na funo cogntiva, mas os efeitos do tratamento eram pe uenos,
na fai a de a pontos na escala ADAS-cog de
pontos( ).
A concluso geral das revis es sistemticas, mesmo considerando as limita es e os taman os de efeito,
a de ue, para o tratamento da DA, os inibidores da colinesterase podem mel orar os sintomas primariamente
nos dom nios cognitivos e na funo global, sendo indicados em dem ncia leve a moderada. Ine iste diferena
de eficcia entre os tr s medicamentos. A substituio de um frmaco por outro s
ustificada pela intoler ncia
ao medicamento, e no pela falta de resposta cl nica.
ma das limita es do uso destes medicamentos sua toler ncia, particularmente relacionada ao trato
digest rio, em ue nusea e vmitos so muitas ve es limitantes. Para este fim, foi desenvolvido o sistema
de aplicao transd rmico atrav s de patc . Em uma anlise de Lee JH e Sevign J ( ) foi observado ue
pacientes de bai o peso eram particularmente suscet veis a efeitos adversos gastrintestinais uando utili avam
a apresentao de cpsulas orais, mas no uando utili avam patc . Em outro estudo ( ) a tolerabilidade e
incid ncia de eventos adversos foi semel ante entre os grupos ue utili aram via oral e transd rmica, mas a
prefer ncia dos pacientes foi pela via transd rmica. Outros estudos tamb m demonstraram semel ana entre as
vias de administrao( ), no sendo recomendado neste Protocolo.
A adio de memantina ao tratamento com rivastigmina transd rmico foi tamb m avaliada em um
ensaio cl nico randomi ado e demonstrou aus ncia de benef cio( 5). De maneira semel ante a rosiglitasona,
ue tamb m foi testada como terapia aditiva e foi inefica ( ). Outro estudo avaliou pacientes com dem ncia
moderada a grave avaliando a efetividade de donepe ila com ou sem memantina( ). Apesar de uma diferena
estatisticamente significativa encontrada entre os grupos, esta diferena no foi clinicamente relevante (inferior
a pontos no EE ). Pacientes com doena moderada a grave foram tamb m avaliados em outro estudo
ue comparou donepe ila nas doses de
mg e
mg, no sendo demonstrada diferena entre os grupos em
eficcia com mais eventos adversos na grupo de alta dose( ).
Suplementao de vitamina B e cido f lico foram tamb m avaliados no tratamento de pacientes com
dem ncia baseados na ip tese de ue a reduo da omociste na poderia se associar a reduo da progresso.
o estudo de K ok e colaboradores( ) esta suplementao no se associou a ual uer benef cio.
O uso de antipsic ticos foi avaliado no estudo CA IE-AD(5 ). Os medicamentos avaliados olan apina,
uetiapina e risperidona se associaram a piora do decl nio cognitivo.
A terapia de reposio ormonal em mul eres p s-menopusicas foi avaliada em um estudo incluindo
mul eres com doena de Al eimer leve a moderada. A ta a de interrupo precoce e perda de seguimento
atingiu
, no tendo o artigo validade interna (5 ).
Considerando ue a ipovitaminose D se associa ao desenvolvimento de dem ncia, reposio desta
vitamina untamente com terapia insul nica foi avaliada em um estudo com pacientes com dem ncia leve a
moderada(5 ). o foi observado benef cio da terapia em relao a placebo.
O modafinil foi avaliado em um ensaio cl nico para o tratamento da apatia em pacientes com doena
de Al eimer leve a moderada(5 ). o foram observadas diferenas entre o grupo ativo e o grupo placebo.
amb m a do iciclina e rifampicina demonstraram aus ncia de efeito em outro ensaio cl nico randomi ado(5 ).
eta-anlise de ginkgo biloba no tratamento de doena de Al eimer, ue inclui 5 estudos e
pacientes,
demonstrou aus ncia de efeito sobre o ini ental e sobre o ADAS-cog(55).
7.1 F RMACOS
Donepe ila: comprimidos de 5 e

mg
Galantamina: cpsulas de liberao prolongada de ,
e
mg
Rivastigmina: cpsulas de ,5
,5 e mg soluo oral de mg mL
7.2 E SQUEMAS DE ADMINISTRAO
152
Donepezila: Iniciar com 5 mg dia por via oral. A dose pode ser aumentada para
mg dia ap s semanas, devendo ser administrada ao deitar. Os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem
alimentos.
Galantamina: Iniciar com mg dia, por via oral, durante semanas. A dose de manuteno de
mg dia por, no m nimo,
meses. A dose m ima de
mg dia. Como se trata de cpsulas de
Doena de Alzheimer
liberao prolongada devem ser administradas uma ve ao dia, pela man , de prefer ncia
com alimentos. Em insufici ncia eptica ou renal moderada, a dose deve ser a ustada
considerando a dose m ima de
mg dia.
Rivastigmina: Iniciar com mg dia por via oral. A dose pode ser aumentada para mg
dia ap s semanas. Aumentos subse uentes para e para
mg dia devem ser feitos
de acordo com a tolerabilidade e ap s um intervalo de semanas. A dose m ima de
mg dia. As doses devem ser divididas em duas administra es, unto s refei es. o
necessrio reali ar a uste em casos de insufici ncia eptica ou renal, mas deve-se ter
cautela na insufici ncia eptica (administrar as menores doses poss veis).

Somente devem ser mantidos em tratamento pacientes com Escala CDR igual ou abai o de .
O tratamento deve ser suspenso em tr s situa es distintas(5 ):
ap s - meses do in cio do tratamento, no avendo mel ora ou estabili ao da
deteriorao do uadro reavaliao (por falta de benef cio)
mesmo ue os pacientes este am em tratamento cont nuo, este deve ser mantido apenas
en uanto o EE estiver acima de
para pacientes com mais de anos de escolaridade
e acima de para pacientes com menos de anos de escolaridade, abai o do ue no
ual uer evid ncia de benef cio e
em casos de intoler ncia ao medicamento, situao em ue pode-se substituir um
medicamento por outro.
Reduo na velocidade de progresso da doena

el ora da mem ria e da ateno.
8 MONITORIZAO
Donepezila
Os efeitos adversos mais comuns so insnia, nusea, vmito, diarreia, anore ia, dispepsia,
cibras musculares e fadiga.
enos comumente podem ocorrer cefaleia, sonol ncia, tontura,
depresso, perda de peso, son os anormais, aumento da fre u ncia urinria, s ncope, bradicardia,
artrite e e uimoses.
Como a donepe ila metaboli ada por en imas epticas, a ta a do metabolismo pode ser
aumentada por medicamentos ue elevam a uantidade destas en imas, como carbama epina,
de ametasona, fenobarbital, fenito na e rifampicina. Ao aumentar sua eliminao, estes frmacos
podem redu ir os efeitos da donepe ila. O cetocona ol mostrou blo uear as en imas epticas ue
metaboli am donepe ila. Desta forma, o uso concomitante de cetocona ol e donepe ila pode resultar
no aumento das concentra es de donepe ila e, possivelmente, levar maior ocorr ncia de efeitos
adversos. uinidina tamb m demonstrou inibir as en imas ue metaboli am donepe ila e podem
piorar o perfil de efeitos adversos.
A donepe ila deve ser usada com cautela em indiv duos com anormalidades supraventriculares
da conduo card aca ou na ueles em uso de frmacos ue redu am significativamente a fre u ncia
card aca, com ist ria de convulso de asma ou DPOC e com risco de lcera.
Galantamina
Os efeitos adversos mais comuns incluem nusea, vmito, diarreia, anore ia, perda de peso,
dor abdominal, dispepsia, atul ncia, tontura, cefaleia, depresso, fadiga, insnia e sonol ncia. enos
comuns so infeco do trato urinrio, emat ria, incontin ncia, anemia, tremor, rinite e aumento da
fosfatase alcalina. Devem ser monitori adas as fun es renal (creatinina) e eptica (AL AS ).
Succinilcolina aumenta o blo ueio neuromuscular. Agentes colin rgicos podem apresentar
DOENA DE ALZHEIMER
r s a uatro meses ap s o in cio do tratamento, o paciente deve ser submetido a uma reavaliao.
Ap s este per odo, ela deve ocorrer a cada meses, para estimar o benef cio e a necessidade de
continuidade do tratamento pela avaliao cl nica e reali ao do EE e da Escala CDR.
153

efeitos sin rgicos. Inibidores centrais da acetilcolinesterase podem aumentar o risco de sintomas piramidais
relacionados aos antipsic ticos.
Galantamina deve ser usada com cautela em pacientes com atraso da conduo card aca ou em uso
de frmacos ue atrasam a conduo no nodo AS ou A , com ist ria de lcera p ptica, convulso, doenas
respirat rias graves e obstruo urinria.
Rivastigmina
Os efeitos mais comuns so tontura, cefaleia, nusea, vmito, diarreia, anore ia, fadiga, insnia, confuso
e dor abdominal. enos comumente podem ocorrer depresso, ansiedade, sonol ncia, alucina es, s ncope,
ipertenso, dispepsia, constipao, atul ncia, perda de peso, infeco do trato urinrio, fra ue a, tremor,
angina, lcera gstrica ou duodenal e erup es cut neas.
Os agentes anticolin rgicos podem redu ir seus efeitos. Outras intera es significativas no foram
observadas.
A rivastigmina deve ser usada com precauo em pacientes com lcera p ptica, ist ria de convulso,
altera es da conduo card aca e asma.
Os pacientes com suspeita de DA devem ser encamin ados para servio especiali ado em eurologia,
Geriatria ou Psi uiatria, para diagn stico da doena, ue tamb m pode ser feito por m dico com treinamento na
avaliao de dem ncias.
Devem ser observados os crit rios de incluso e e cluso de doentes neste Protocolo, a durao
Para dispensao dos medicamentos, necessrio relat rio m dico com descrio da apresentao da
doena, evoluo, sintomas neuropsi uitricos apresentados e medicamentos empregados.
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconi ados neste Protocolo. O ER obrigat rio ao
1.
Jorm A . Cross-national comparisons of t e occurrence of Al eimer s and vascular dementias. Eur Arc
Ps c iatr Clin eurosci.
( -5):
- .
2. Hebert LE, Sc err PA, Bienias JL, Bennett DA, Evans DA. Al eimer disease in t e S population: prevalence
estimates using t e
census. Arc
eurol.
( ):
- .
3. A , B . Healt economical aspects of Al eimer disease and its treatment.
:
- .
. C andra , Pandav R, Dodge HH, Jo nston J , Belle SH, DeKosk S , et al. Incidence of Al eimer s
disease in a rural communit in India: t e Indo- S stud . eurolog .
5 ( ): 5- .
5. Hendrie HC, Ogunni i A, Hall KS, Bai e u O, nver agt
, Gure e O, et al. Incidence of dementia and
Al eimer disease in communities: oruba residing in Ibadan, igeria, and African Americans residing in
Indianapolis, Indiana. JA A.
5( ):
- .
6. Herrera E, Caramelli P, Silveira AS, itrini R. Epidemiologic surve of dementia in a communit -d elling
Bra ilian population. Al eimer Dis Assoc Disord.
( ):
- .
7.
itrini R, Caramelli P, Herrera E, Ba ia S, Cai eta L , Radanovic , et al. Incidence of dementia in a
communit -d elling Bra ilian population. Al eimer Dis Assoc Disord.
( ):
- .
. C aves L, Camo ato AL, Godin o C, Pia enski I, Ka e J. Incidence of mild cognitive impairment and
Al eimer disease in Sout ern Bra il. J Geriatr Ps c iatr
eurol.
( ):
- .
. Paul . Costa J, . ranklin illiams, aril n S. Albert,, elson . Butters, ars al . olstein, Sid Gilman,
Barr J. Gurland, Lisa P. G t er AH, et al. Recognition and Initial Assessment of Al eimer s Disease and
Related Dementias
.
10. PJ . Genesis of Al eimer s disease. E ROLOG .
.
11. Selkoe DJ. Al eimer s disease: genot pes, p enot pes, and treatments. Science.
5(5
):
- .
12. G cKeit a C
b, Simon Lovestone c, Gordon ilcock d e f g, artin Rossor d e f g, Harr Ca ton d e f
154
13.
.
15.
16.
17.
.
.
20.
21.
22.
23.
25.
26.
27.
.
.
30.
31.
32.
33.
.
35.
36.
g, Ian Ragan d e fg, S Hump ries i k l, D.J Betteridge i k l, P. Durrington , D.J Galton i k l, P
ic olls i k l. Apolipoprotein E genot ping in Al eimer s disease. LA CE .
(
):
56.
Hake A .
e treatment of Al eimer s disease: t e approac from a clinical specialist in t e
trenc es. Semin eurol.
( ): - .
Dood RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsk R , Ka e JA, G t er L, et al. Practice parameter:
management of dementia (an evidence-based revie ). Report of t e
ualit Standards
Subcommittee of t e American Academ of eurolog . eurolog .
5 ( ): 5 - .
illit H, Cummings J. Practice guidelines for t e diagnosis and treatment of Al eimer s disease in
a managed care setting: Part II--P armacologic t erap . Al eimer s Disease (AD) anaged Care
Advisor Council. anag Care Interface.
( ):5 - .
Dood RS. Clinical profile of donepe il in t e treatment of Al eimer s disease. Gerontolog .
5 Suppl : - .
Birks J GE, Iakovidou , et al. Rivastigmine for Al eimer s disease. Coc rane Database S st.
2000.
Lilienfeld S. Galantamine--a novel c olinergic drug it a uni ue dual mode of action for t e
treatment of patients it Al eimer s disease. C S Drug Rev.
( ): 5 - .
ariot P. Current status and ne developments it galantamine in t e treatment of Al eimer s
disease. E pert Opin P armacot er.
( ):
- .
cK ann G, Drac man D, olstein , Kat man R, Price D, Stadlan E . Clinical diagnosis of
Al eimer s disease: report of t e I CDS-ADRDA ork Group under t e auspices of Department
of Healt and Human Services ask orce on Al eimer s Disease. eurolog .
( ):
- .
Knopman DS, DeKosk S , Cummings JL, C ui H, Core -Bloom J, Relkin , et al. Practice
parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based revie ). Report of t e ualit Standards
Subcommittee of t e American Academ of eurolog . eurolog .
5 ( ):
-5 .
Hug es CP, Berg L, Dan iger L, Coben LA, artin RL. A ne clinical scale for t e staging of
dementia. Br J Ps c iatr .
:5 - .
C aves L, Camo ato AL, Godin o C, Koc ann R, Sc u A, de Almeida L, et al. alidit of
t e clinical dementia rating scale for t e detection and staging of dementia in Bra ilian patients.
Al eimer Dis Assoc Disord.
( ):
- .
i ilbas
,
ite ead A, Higgins J, ilcock G, Sc neider L, arlo
. C olinesterase in ibition
for Al eimer disease: a meta-anal sis of t e tacrine trials. Dementia rialists Collaboration. JA A.
( ):
- .
aseem A, Sno
, Cross J , orciea A, Hopkins R, S ekelle P, et al. Current p armacologic
treatment of dementia: a clinical practice guideline from t e American College of P sicians and
t e American Academ of amil P sicians. Ann Intern ed.
(5):
- .
. Rivastigmine for Al eimer s disease. Coc rane Database S st Rev.
.
Birks J, RJ H. Donepe ila for dementia due to Al eimer s disease. Coc rane Database S st Rev.
2006.
Lo C, L. S. Galantamine for Al eimer s disease and mild cognitive impairment.
.
Rosen G, o s RC, Davis KL. A ne rating scale for Al eimer s disease. Am J Ps c iatr .
( ): 5 - .
olstein
, olstein SE, cHug PR.
ini-mental state . A practical met od for grading t e
cognitive state of patients for t e clinician. J Ps c iatr Res.
5 ( ):
- .
Brucki S , itrini R, Caramelli P, Bertolucci PH, Okamoto IH. Suggestions for utili ation of t e
mini-mental state e amination in Bra il . Ar
europsi uiatr.
( B):
- .
as ington DC. Diagnostic and Statistical anual of ental Disorders
.
. ilkinson D, urra J. Galantamine: a randomi ed, double-blind, dose comparison in patients
it Al eimer s disease. Int J Geriatr Ps c iatr .
( ): 5 - .
PC , C C. A double-blind, placebo-controlled, multicenter stud of tacrina for Al eimer s
disease. Int J Geriatr Ps c iatr .
.
Agid , Dubbois B, Anad R, G G. Efficac and tolerabilit of rivastigmine in patients it dementia
of t e Al eimer t pe. Curr er Res.
:
- 5.
Courtne C, arrell D, Gra R, Hills R, L nc L, Sell ood E, et al. Long-term donepe il treatment in
DOENA DE ALZHEIMER
Doena de Alzheimer
155
37.
.
.
.
.
.
.
.
5.
.
.
.
50.
51.
52.
53.
5 .
55.
56.
156
5 5 patients it Al eimer s disease (AD

): randomised double-blind trial. Lancet.
(
):
515.
Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Co an D, Levine , et al. Effectiveness of c olinesterase
in ibitors and memantine for treating dementia: evidence revie for a clinical practice guideline. Ann Intern
ed.
(5):
- .
Kadus kie ic H, immermann , Beck-Born oldt HP, van den Bussc e H. C olinesterase in ibitors for
patients it Al eimer s disease: s stematic revie of randomised clinical trials. B J.
5
( 5 ):
- .
olnar J, an-Son-Hing , ergusson D. S stematic revie of measures of clinical significance emplo ed
in randomi ed controlled trials of drugs for dementia. J Am Geriatr Soc.
5 ( ):5 - .
akeda A, Loveman E, Clegg A, Kirb J, Picot J, Pa ne E, et al. A s stematic revie of t e clinical effectiveness
of donepe il, rivastigmine and galantamine on cognition, ualit of life and adverse events in Al eimer s
disease. Int J Geriatr Ps c iatr .
( ): - .
Donepe il, galantamine, rivastigmine (revie ) and memantine for t e Al eimer s disease (amended).
.
Lee JH, Sevign J. Effects of bod eig t on tolerabilit of rivastigmine transdermal patc : a post- oc anal sis
of a double-blind trial in patients it Al eimer disease. Al eimer Dis Assoc Disord.
5( ):5 - .
Blesa Gon le R, Boada Rovira , art ne Parra C, Gil-Saladi D, Almagro CA, Gobartt ue AL, et
al. Evaluation of t e convenience of c anging t e rivastigmine administration route in patients it Al eimer
disease. eurologia.
(5):
- .
Grossberg G, eng , Olin J . Impact of rivastigmine patc and capsules on activities of dail living in
Al eimer s disease. Am J Al eimers Dis Ot er Demen.
( ): 5- .
C oi SH, Park K , a DL, Han HJ, Kim EJ, S im S, et al. olerabilit and efficac of memantine addon t erap to rivastigmine transdermal patc es in mild to moderate Al eimer s disease: a multicenter,
randomi ed, open-label, parallel-group stud . Curr ed Res Opin.
( ):
5- .
Harrington C, Sa c ak S, C iang C, Davies J, Donovan C, Saunders A , et al. Rosiglita one does not
improve cognition or global function
en used as ad unctive t erap to AC E in ibitors in mild-to-moderate
Al eimer s disease: t o p ase studies. Curr Al eimer Res.
(5):5 .
Ho ard R, cS ane R, Lindesa J, Ritc ie C, Bald in A, Barber R, et al. Donepe il and memantine for
moderate-to-severe Al eimer s disease. Engl J ed.
( ):
.
Dood RS, Geldmac er DS, arlo
R, Sun , oline , ackell J. Efficac and safet of donepe il
mg
versus donepe il
mg for moderate-to-severe Al eimer s disease: a subgroup anal sis in patients alread
taking or not taking concomitant memantine. Dement Geriatr Cogn Disord.
( - ):
- .
K ok , Lee J, La CB, Pan PC, ung C , C oi KC, et al. A randomi ed placebo controlled trial of omoc steine
lo ering to reduce cognitive decline in older demented people. Clin utr.
( ):
.
igen CL, ack J, Keefe RS, Sano , Sult er DL, Stroup S, et al. Cognitive effects of at pical
antips c otic medications in patients it Al eimer s disease: outcomes from CA IE-AD. Am J Ps c iatr .
( ):
- .
arton , Baker LD, Gleason CE, Do ling , Barnet JH, Jo nson S, et al. S ort-term ormone t erap
it transdermal estradiol improves cognition for postmenopausal omen it Al eimer s disease: results
of a randomi ed controlled trial. J Al eimers Dis.
( ): 5-5 5.
Stein S, Sc erer SC, Ladd KS, Harrison LC. A randomi ed controlled trial of ig -dose vitamin D follo ed
b intranasal insulin in Al eimer s disease. J Al eimers Dis.
( ):
- .
rake LL, Sallo a S, Buelo
, allo P. A randomi ed, double-blind, placebo-controlled trial of modafinil
for t e treatment of apat
in individuals it mild-to-moderate Al eimer s disease. J Clin Ps c iatr .
( ):
.
ollo D , Standis I, ou , Gu att G, Group DS. A multicenter, blinded, randomi ed, factorial controlled
trial of do c cline and rifampin for treatment of Al eimer s disease: t e DARAD trial. Int J Geriatr Ps c iatr .
(5):
- .
ang , Li J, Huang , C en J ,
ang . eta-anal sis of Ginkgo biloba e tract for t e treatment of
Al eimer s disease. eural Regeneration Researc .
( 5):
5- .
Evans JG,
ilcock G, Birks J. Evidence-based p armacot erap of Al eimer s disease. Int J
europs c op armacol.
( ): 5 - .
DOENA DE ALZHEIMER
Doena de Alzheimer
157
T
D
E R M O
D E
O N E P E Z IL A
, GA
L A N T A M IN A
, RI V
A S T IG M IN A
Eu,_______________________________________________________________(nome do(a) paciente),

relacionados ao uso de donepezila, galantamina e rivastigmina, indicadas para o tratamento de doena de
Alzheimer.
os seguintes benef cios:
reduo na velocidade de progresso da doena e
mel ora da mem ria e da ateno.
adversos e riscos do uso do medicamento:
no se sabe ainda ao certo os riscos do uso destes medicamentos na gravide portanto, caso
engravide, devo avisar imediatamente o m dico
efeitos adversos da donepezila mais comuns: insnia, nusea, vmitos, diarreia, perda de
apetite, dispepsia, cibras musculares, cansao menos comuns: dor de cabea, sonol ncia, tontura,
depresso, perda de peso, son os anormais, aumento da fre u ncia urinria, desmaios, bradicardia,
artrite e manc as ro as na pele
efeitos adversos da galantamina mais comuns: nusea, vmitos, diarreia, perda de apetite, perda
de peso, dor abdominal, dispepsia, gases, tontura, dor de cabea, depresso, cansao, insnia e
sonol ncia menos comuns: infeco do trato urinrio (com sangue na urina), incontin ncia urinria,
anemia, tremor, rinite e problemas epticos
efeitos adversos da rivastigmina mais comuns: tontura, dor de cabea, nusea, vmito, diarreia,
perda de apetite, cansao, insnia, confuso mental e dor abdominal menos comuns depresso,
ansiedade, sonol ncia, alucina es, desmaios, ipertenso, dispepsia, priso de ventre, gases, perda
de peso, infeco do trato urinrio, fra ue a, tremor, angina, lcera gstrica ou duodenal e erup es
cut neas
so medicamentos contraindicados em casos de ipersensibilidade (alergia) con ecida aos frmacos
o risco da ocorr ncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de ue o medicamento somente pode ser utili ado por mim, comprometendo-me a devolv -lo
caso no ueira ou no possa utili -lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tamb m ue continuarei a ser
atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autori o o inist rio da Sa de e as Secretarias de Sa de a fa er em uso de informa es relativas ao meu
( ) Sim ( ) o
Omeu tratamento constar do seguinte medicamento:
( ) donepezila
( ) galantamina
( ) rivastigmina
158
Doena de Alzheimer
Local:
Data:
ome do paciente:
Carto
acional de Sa de:

_____________________________________
dico responsvel:
CR :
___________________________
Data:
DOENA DE ALZHEIMER

159
M INIEXAME DO ESTADO MENTAL - MEEM
T OTAL:
Estao do ano
utili ada no sul do Brasil.
Horrio (com toler ncia de
ora para mais e
para menos)
utili ado nas demais regi es.
Rua
usado para visitas domiciliares.
Local para consultas no ospital ou outra instituio
160
RIA
OS A
IDADE
Leve
comprometimento na
soluo de problemas,
semel anas e
diferenas.
Leve dificuldade
nestas atividades.
Resolve bem
problemas do diaa-dia, u o cr tico
bom em relao
ao desempenho
passado.
uno independente
na funo abitual de
trabalho, compras,
neg cios, finanas, e
grupos sociais.
Plenamente capaz.
Plenamente capaz.
Vida em casa,
Vida em casa,
passatempos,
passatempos e
e interesses
interesses intelectuais
intelectuais mantidos. levemente afetados.
Plenamente orientado.
DEM.
ES IO
EL
CDR ,5
Es uecimento
leve e consistente
lembrana parcial
de eventos
es uecimento
benigno.
Plenamente
orientado.
DOENA DE ALZHEIMER
C IDADOS PESSOAIS
LAR E PASSA E PO
ASS
CO
J LGA E O
E SOL
O DE
PROBLE AS
ORIE
EL CDR
Sem perda de
mem ria, ou apenas
es uecimento
discreto e
inconsistente.
SA D
ecessita de assist ncia

ocasional.
Incapa de funcionar
independentete nestas
ativid. embora ainda possa
desempen ar algumas
pode parecer normal
avaliao superficial
Comp. leve, mas evidente
em casa abandono
das tarefas dif ceis
passatempos e interesses
mais complicados so
tamb m abandonados.
Dificuldade moderada na
soluo de problemas,
semel anas e diferenas
ulgamento social
geralmente mantido.
CIA GRA E
CDR
Sem possibilidade de
desempen o fora de
casa. Parece muito
doente para ser levado
a atividades fora de
casa.
Incapa de resolver
problemas ou de ter
ual uer u o cr tico.
Orientao pessoal
apenas.
Perda de mem ria

grave apenas
fragmentos
permanecem.
DE
Re uer assist ncia no

vestir e na higiene.
uito au lio nos CP.

Em geral incontinente.
S reali a as tarefas mais

Sem ual uer atividade
simples. Interesses muito
significativa em casa.
limitados e pouco mantidos.
Sem possibilidade de
desempen o fora de casa.
Parece suficientemente
bem para ser levado a
atividades fora de casa
Gravemente comprometido
para soluo de problemas,
semel anas e diferenas.
Ju o social geralmente
comprometido.
Geralmente desorientado.
CIA ODERADA
CDR
Dificuldade moderada com

as rela es de tempo
orientado no espao no
exame, mas pode ter
desorientao geogrfica
em outros locais.
DE
Perda de mem ria
grave apenas material
muito aprendido retido
materiais novos so
rapidamente perdidos.
CIA LE E
CDR
Perda de mem ria

moderada, mais acentuada
para fatos recentes
o de it interfere com
atividades do dia-a-dia.
DE
E SCALA CDR: CAIXA DE ESCORES PARA ESCORE FINAL
Doena de Alzheimer
161
F
D
L U X O G R A M A
O E N A
D E
AL
D E
R A T A M E N T O
Z H E IM E R
DOEN A DE AL HEIMER
Paciente com suspeita de

Alzheimer provvel
(segundo crit rios NINCDS-ADRDA)
Diagnstico: cl nico
presena de s ndrome demencial e
d ficit em 2 ou mais reas da cognio
e
piora progressiva da mem ria e de outra
funo cognitiva e
in cio entre os 0 e 0 anos de idade e
aus ncia de doenas sist micas ue
possam causar a s ndrome e
TC ou RMN do enc falo e
MEEM (miniexame do estado mental): e
- at
anos de escolaridade: entre e 21
- uatro ou mais anos de escolaridade:
entre 12 e 2
CDR (escala cl nica de avaliao de
dem ncia): 1 ou 2
Encaminhar para Servio Especializado em

Neurologia, Geriatria ou Psi uiatria para
diagn stico, ue tamb m pode ser feito por
m dico com treinamento na avaliao de
dem ncias
No
Excluso
do PCDT
Possui crit rios

de incluso?
Sim
Possui algum
crit rio de
excluso?
No
Em casos de intoler ncia a

um medicamento, pode ser
realizada a troca por outro
representante.
Nos casos de falha
terap utica, no se ustifica a
troca por outro representante.
MEEM > 12 com mais de

MEEM > com menos de
CDR 2
No
Tratar por 3-4

meses com
donepezila ou
galantamina ou
rivastigmina
Sim
identificao de incapacidade de
adeso ao tratamento ou
evid ncia de leso cerebral
org nica ou metab lica simult nea
no compensada ou
insufici ncia card aca ou arritmia
card aca graves ou
hipersensibilidade ou intoler ncia
aos medicamentos
Para galantamina: insufici ncia
renal ou heptica (al m dos citados
acima).
Melhora ou
estabilizao do
MEEM e CDR?
No
Manter
tratamento
Sim
Manter tratamento
com reavaliaes a
cada 6 meses com
m dico assistente ou
centro de refer ncia
162
laboratorial
MEEM e CDR
continuam na faixa
de tratamento?
No
Suspender o
tratamento
L U X O G R A M A
O E N A
D E
AL
D E
IS P E N S A O
D E
O N E P E Z IL A
, G
A L A N T A M IN A
Orientar o
paciente
IV A S T IG M IN A
Z H E IM E R
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE DONEPEZILA, GALANTAMINA E RIVASTIGMINA
DOEN A DE AL HEIMER
CID-10: G30.0, G30.1, G30.
Exames:
miniexame do estado mental (MEEM)
Paciente/cuidador
solicita o
medicamento
No
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
No
escala cl nica de avaliao de dem

TC ou RM do enc falo
hemograma
dosagem de s dio e potssio
glicose, ureia e creatinina
TSH
VDRL
n vel s rico de vitamina B12
Sim
Para galantamina: AST/TGO e ALT/TGP

Dose:
Donepezila: 5 - 10 mg/dia
Galantamina: - 2 mg/dia
Rivastigmina: 3 - 12 mg/dia.

Sim
Encaminhar o
paciente ao
m dico assistente
Realizar entrevista
com o farmac utico
No

MEEM e CDR. Periodicidade: ao final de 3meses do inicio do tratamento e ap s a cada 6 meses
para galatamina: creatinina, TGO e TGP.
Periodicidade: a crit rio m dico.
Sim
parecer do m dico
assistente
ncia (CDR)
Processo
deferido?
No dispensar e
ustificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou piora do

MEEM e CDR ou eventos
No
DOENA DE ALZHEIMER
Doena de Alzheimer
Dispensar
163
F
D
IC H A
O E N A
D E
AL
Z H E IM E R
1 D A D O S D O P A C IE N T E
ome:
C S:
D :
Endereo:
elefones:
Idade:
Peso:
RG:
Altura:
Se o: F M
dico assistente:
elefones:
ome do cuidador:
CR :
RG:
.
ual o grau de escolaridade
.
ual o escore do EE
g Crit rio de incluso para pacientes com mais de anos de escolaridade

g Crit rio de incluso para pacientes com menos de anos de escolaridade
Nenhum dos anteriores g crit rio de e cluso
.
ual o escore da escala CDR
1 - 2 g Crit rio de incluso
Outro g Crit rio de e cluso
.
.5 Possui outras doenas diagnosticadas

no
sim g uais
_________________________________________________________________________________________
(crit rio de e cluso: insufici ncia card aca ou arritmia card aca graves evid ncia de leso cerebral org nica ou metab lica
simult nea no compensada. Para galantamina: contraindicada em casos de insufici ncia eptica ou renal graves)
.
uais os medicamentos utili ados para a doena de Al eimer
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
2.7 Faz uso de outros medicamentos? no sim g uais
Nome comercial
ome gen rico
164
Data de in cio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim
Doena de Alzheimer
. Apresentou rea es al rgicas a medicamentos

no
sim g uais A ue medicamentos _________________________________________________
Escores
Data prevista
Data
MEEM
CDR
Inicial
3o m s
m s
15o m s
.
Apresentou mel ora ou estabili ao do EE e da CDR
no g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente (crit rio para suspenso do
tratamento)
sim g Dispensar
Para galantamina
Exames*
Data prevista
Data
Creatinina
GO AS
GP AL
Inicial
3o m s
6o m s
m s
12o m s
A periodicidade dos e ames fica a crit rio m dico.

. Para galantamina: e ames laboratoriais com altera es significativas
no g Dispensar
.
Evento adverso necessita de avaliao do m dico assistente
no g Dispensar
sim g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistentete
DOENA DE ALZHEIMER
.
Apresentou sintomas ue indi uem eventos adversos (preenc er abela de Eventos adversos
Ane o I)
no g Dispensar
165
U IA
D E
O E N A
oD
R IE N T A O
D E
O N E P E Z IL A
A O
A C IE N T E
L Z H E IM E R
o GA
L A N T A M IN A
o RI V
A S T IG M IN A
1 DOENA
uma doena neurol gica ue afeta o comportamento, a mem ria e o entendimento, com pre u o da
ualidade de vida como um todo.
uitas ve es os sintomas desta doena so confundidos com problemas da idade ou estresse.
Afeta geralmente pessoas com mais de 5 anos.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos mel oram a mem ria e a ateno, retardando a piora da doena.
anten a os medicamentos fora do alcance das crianas.
ome os comprimidos ou cpsulas sem mastigar ou abrir, com a uda de um l uido.
ome e atamente a dose ue o m dico indicou, estabelecendo um mesmo orrio todos os dias.
Em caso de es uecimento de uma dose, tome assim ue lembrar. o tome a dose dobrada para compensar
a ue foi es uecida.
Procure tomar o medicamento logo ap s as refei es.
desagradveis, tais como nuseas, vmitos, diarreia, priso de ventre, dor de cabea, cansao, sonol ncia,
tonturas, dor na barriga, azia, entre outras.
Se ouver algum destes ou outros sinais sintomas, comuni ue-se com seu m dico ou farmac utico.

sa de.

ome bastante gua durante o tratamento, no m nimo
166
litros por dia.
Doena de Alzheimer

9 EM CASO DE DVIDAS
atitude, procure orientao com seu m dico ou farmac utico do S S.
10 OUTRAS INFORMAES
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
DOENA DE ALZHEIMER
SE, por algum motivo, no usar o mEdicamEnto,

DEvolva-o farmcia do S S.
167
168
DOENA DE PAGET OSTETE DEFORMANTE

Portaria SAS/MS n 456, de 21 de maio de 2012.
1
IN T R O D U O
Foram efetuadas buscas nas bases Medline/Pubmed e Cochrane em 18/08/2011.

Na base Medline/Pubmed, a busca foi realizada pelos termos Osteitis Deformans[Mesh] AND
Therapeutics[Mesh], restringindo-se a estudos em humanos, em lngua inglesa, portuguesa ou espanhola e
limitando-se a ensaios clnicos randomizados ou meta-anlises. Resultaram 33 artigos.
Na base Cochrane, a busca com os termos Osteitis Deformans ou Paget disease of bone no encontrou
revises sistemticas.
Todos os artigos foram revisados, e os ensaios clnicos randomizados avaliando intervenes para o
tratamento da condio foram utilizados na elaborao deste protocolo.
Tambm foram includos outros artigos no indexados de relevncia e consultados o UpToDate, verso
19.2 (www.uptodateonline.com) e livros-texto da rea.
Doena de Paget (DP), tambm conhecida como ostete deformante (Osteitis Deformans), uma
doena ssea hipermetablica que acomete um (monosttica) ou mais (poliosttica) ossos e se caracteriza
por reas de reabsoro ssea aumentada mediada por osteoclastos, seguida de reparo sseo osteoblstico
desorganizado. Como consequncia deste processo, h desestruturao da arquitetura nos tecidos sseos
acometidos, o que resulta em aumento de volume e maior fragilidade ssea, que podem se manifestar com
dor, fraturas, deformidades ou compresso de estruturas vasculares e nervosas1. Transformao neoplsica
das leses (especialmente osteossarcoma) ocorre raramente (menos de 1% dos pacientes) (1-3).
Entretanto, cabe ressaltar que a maioria dos pacientes com DP assintomtica, tendo diagnstico
incidental por meio de achados em exames radiolgicos ou por nveis elevados de fosfatase alcalina no
soro. Nos pacientes sintomticos, os principais achados so dor e deformidades sseas. A doena costuma
acometer ossos do crnio, pelve, vrtebras, fmur e tbia (1).
A incidncia de DP aumenta com a idade, e dados de estudos de prevalncia estimam acometimento
de cerca de 1% em pacientes adultos na populao brasileira (em estudo realizado no estado de Minas
Gerais) e de fora do Brasil (1-4).

SADE (CID-10)
M88.0 - Doena de Paget do crnio
M88.8 - Doena de Paget de outros ossos
D IA G N S T IC O
A DP frequentemente descoberta por achados incidentais, como aumento da fosfatase alcalina em

pacientes sem doenas hepatobiliares ou outras doenas sseas, ou por alteraes sugestivas de DP em
exame radiolgico (1).
Consultores: Jos Miguel Dora, Tnia Weber Furlanetto, Brbara Corra Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves,
Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders, Heber Dobis Bernarde e Luciana Costa Xavier
169
4 . 1 A V A L I A O CLNICA
A maioria dos pacientes assintomtica. Quando presentes, as manifestaes clnicas mais frequentes
so dores e deformidades sseas, que podem se manifestar por fraturas ou compresso de estruturas adjacentes
(por exemplo, nervo e vasos sanguneos) (1-5).
Em decorrncia do hipermetabolismo tecidual, pode haver calor e rubor sobre os ossos acometidos.
Cefaleia, perda auditiva por comprometimento do osso temporal, compresso de razes nervosas ou medula
espin al por envolvimento da coluna vertebral so complica es ue ocorrem na DP. Insufici ncia card aca de
alto dbito e transformao neoplsica das leses so manifestaes muito raras da doena (1-5).
4.2 A V A L I A O LABORATORIAL
Dosagem de fosfatase alcalina no soro, que o principal marcador de atividade da doena, deve ser
realizada inicialmente. Dosagens de clcio srico para descartar hiperparatireodismo e excluso de doenas
hepatobiliares com avaliao de aspartato-aminotransaminase (AST/TGO), alanina-aminotransferase (ALT/
TGP) e bilirrubinas total e fraes so recomendadas (1). Nos pacientes com hipercalcemia, o paratormnio
(PTH) deve ser dosado para afastar-se hiperparatireoidismo.
4.3 E X A M E S D E I M A G E M
A cintilografia ssea permite verificar a e tenso da doena, locali ando reas de aumento da atividade
metablica. As reas acometidas devem ser radiografadas. Os achados caractersticos so hiperostose (aumento
da espessura da cortical), osteoesclerose (desorganizao e espessamento das trabculas) e expanso ssea,
sendo necessrio a presena de pelo menos um dos ac ados ( -5). omografia computadori ada e resson ncia
magntica nuclear podem auxiliar na avaliao de complicaes associadas DP, como compresso de
estruturas vasculares ou nervosas, mas no so utilizadas rotineiramente na avaliao de pacientes com DP (6).
4.4 B I P S I A S S E A / E X A M E A N A T O M O P A T O L G I C O
A bipsia ssea muito raramente necessria, estando indicada apenas quando houver incerteza
quanto ao diagnstico (por exemplo, quando neoplasia for um diagnstico alternativo possvel) (1). Os achados
anatomopatolgicos de DP so arquitetura ssea desorganizada com grupamentos de osteoclastos grandes e
hipermultinucleados (1).
5
T R A T A M E N T O
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnstico radiolgico de DP e pelo
menos um dos seguintes critrios:
fosfatase alcalina no soro acima do valor de referncia;
hipercalcemia com PTH normal/baixo;
dor ssea em rea acometida;
sndrome neurolgica ou vascular decorrente de compresso por tecido sseo acometido;
acometimento de ossos longos em membros inferiores, da base do crnio e de vrtebras, comprovado
por exame de imagem;
fratura ssea em tecido acometido; ou
plano de interveno cirrgica em tecido sseo acometido.
Sero excludos deste Protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem um dos seguintes
critrios:
aumento do clcio srico (hipercalcemia) e PTH acima do limite superior do valor de referncia dos
mtodos; ou
intolerncia, hipersensibilidade ou contraindicao ao uso do respectivo medicamento preconizado
neste protocolo.
O tratamento da DP tem por objetivo melhorar os sintomas de dor e evitar complicaes crnicas
decorrentes de compresso de estruturas adjacentes ou fraturas sseas, sendo feito com bisfosfonados, orais ou
170
intravenosos (I ), ou calcitonina. Para o controle da dor, paracetamol e anti-in amat rios no esteroides
(AINEs) tambm podem ser utilizados.
Apesar de no existirem comparaes diretas entre calcitonina e bisfosfonados no tratamento
da DP, os bisfosfonados alendronato, pamidronato ou risedronato so os mais empregados no controle
da atividade da doena.
Em ensaio clnico randomizado, o uso de alendronato foi superior ao do placebo no controle
da atividade da DP, aferida por reduo nos nveis de fosfatase alcalina e melhora radiolgica (7).
Da mesma forma, risedronato (8) e pamidronato (9) tambm se mostraram efetivos no controle da
atividade da doena, e risedronato foi superior ao bisfosfonado de primeira gerao etidronato no
controle de sintomas dolorosos e da atividade da doena (10).
Ensaio clnico randomizado, comparando o uso de alendronato oral ou pamidronato intravenoso
no controle da DP, demonstrou superioridade do alendronato sobre pamidronato no controle da atividade
da doena em 1 ano de seguimento (86% versus 56%, p = 0,02) (11).
Outro ensaio clnico randomizado comparou duas estratgias de uso de bisfosfonados no
tratamento de pacientes com DP sintomtica: normalizao da fosfatase alcalina ou melhora da dor
ssea (12). Nesse estudo, ao longo de 3 anos de seguimento, apesar de menores nveis de fosfatase
alcalina no grupo de tratamento baseado em parmetros bioqumicos, no houve diferenas entre as
duas estratgias com respeito a fraturas, necessidade de cirurgias ortopdicas, qualidade de vida,
dor ssea ou modificao da audio. Embora se am necessrios estudos com tempo de seguimento
maior, o trabalho de Langston e colaboradores (12) sugere que os critrios bioqumicos no devam ser
os desfechos a serem buscados no tratamento de pacientes com DP.
Com base no acima exposto, recomenda-se que o tratamento para DP em atividade seja
preferencialmente feito com bisfosfonados orais, devendo serem levadas em considerao a funo
renal e a tolerncia do paciente. Nos pacientes com contraindicao aos bisfosfonados orais em funo
de dismotilidade esofgica ou impossibilidade de manter ortostase aps ingesto dos comprimidos, o
bisfosfonado intravenoso (pamidronato) deve ser a terapia de escolha. Como os bisfosfonados no
devem ser administrados a pacientes com insufici ncia renal (DCE abai o de
ml min , m2), para
eles a calcitonina constitui o tratamento de escolha.
Antes de iniciar o tratamento com bisfosfonados, importante que se garanta o aporte adequado
de clcio e vitamina D, o que alcanado com reposio de comprimidos de carbonato de clcio
associado a colecalciferol (5).
7 .1 F R M A C O S
Alendronato: comprimidos de 10 mg
Risedronato: comprimidos de 5 mg
Pamidronato: frasco ampola de 30 mg
Calcitonina: soluo injetvel em ampola de 50 UI e 100 UI e aerossol nasal em frasco de
200 UI
Carbonato de clcio mais colecalciferol: comprimidos de 500 mg mais 400 UI ou 600 mg
mais 400 UI
7 . 2 E SQUEMAS DE ADMINISTRAO
Alendronato: 40 mg por via oral, em dose nica diria, por 6 meses. Deve ser ingerido pela
man , meia ora antes da refeio, com um copo c eio de gua. O paciente deve ficar de p por no
mnimo 30 minutos aps a administrao do medicamento.
Risedronato: 30 mg por via oral, em dose nica diria, por 2 meses. Deve ser ingerido pela
man , meia ora antes da refeio, com um copo c eio de gua. O paciente deve ficar de p por no
mnimo 30 minutos aps a administrao do medicamento.
Doena de Paget ostete deformante
Pamidronato: 30 a 90 mg por via intravenosa. A dose de 30 mg em administrao nica e

doses maiores (at 90 mg) fracionadas ao longo de 2-3 dias.
171
Calcitonina: 50-100 UI por via subcutnea ou 200 UI por via inalatria nasal, diariamente ou 3 vezes por
semana por 6 a 18 meses.
Carbonato de clcio mais colecalciferol: 1.500 mg de carbonato de clcio mais 600 UI/dia ou 1.200
UI/dia por via oral de colecalciferol por 6 meses (equivalente a 3 comprimidos de ambas apresentaes do
medicamento).
7 .3 T E M P O D E T R A T A M E N T O
Aps completar cada ciclo de tratamento, que varia em durao para cada medicamento, os pacientes que
persistirem com doena ativa so candidatos a novo ciclo (ou vez ou mais), mantendo-se o acompanhamento a
cada 3 a 6 meses. Nos pacientes com doena estvel, o acompanhamento pode ser espaado para intervalos
de 6 a 12 meses.
7 .4 B E N E F C IO S E S P E R A D O S
O tratamento da DP tem por objetivo melhorar os sintomas e evitar complicaes crnicas, tais como
fraturas e compresso de estruturas neurovasculares.
M O N IT O R IZ A O
No acompanhamento dos pacientes com DP, a avaliao clnica deve receber especial ateno para
investigao e preveno de fraturas, deformidades sseas e sinais de comprometimento de vasos e nervos. A
dosagem de fosfatase alcalina deve ser realizada a cada 3 a 6 meses. Pacientes sintomticos ou com sinais de
atividade da doena so candidatos a novos ciclos de tratamento.
Quando houver suspeita de acometimento de novos stios, deve ser realizado exame radiolgico da regio.
Nos casos de aumento de volume sseo, apesar de raro, deve ser realizada investigao com exame de imagem
para excluso de transformao neoplsica, devendo ser considerada bipsia do osso.
A C OMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
O acompanhamento dos pacientes deve ser feito por toda a vida.
1 0
1 1
T E R M O D E E S C L A R E C IM E N T O E R E S P O N S A B IL ID A D E T E R
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao e a
monitori ao do tratamento, bem como a verificao peri dica das doses prescritas e dispensadas, a ade uao
de uso dos medicamentos e o acompanhamento ps-tratamento.
obrigatria a informao ao paciente ou ao seu responsvel legal dos potenciais riscos, benefcios e
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER obrigatrio ao
se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
1. Whyte MP. Clinical practice. Pagets disease of bone. N Engl J Med. 2006;355(6):593-600.
2. Barker DJ, Clough PW, Guyer PB, Gardner MJ. Pagets disease of bone in 14 British towns. Br Med J.
1977;1(6070):1181-3.
3. Delmas PD, Meunier PJ. The management of Pagets disease of bone. N Engl J Med. 1997;336(8):558-66.
4. Cunha U, Moura A. Prevalncia da doena de Paget em idosos no institucionalizados Rev Med Minas
Gerais. 1993;3(3):134-5.
5. Kelepouris K. Clinical manifestations and diagnosis of Paget disease of bone [Internet]. UpToDate. 2012
Jan 26. Available from: http://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-pagetdisease-of-bone
6. Lorenzo J, Canalis E, Raisz L. Metabolic Bone Disease. In: Melmed S, Polonsky KS, P Reed Larsen,
Kronenberg HM, editors. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders; 2008.
172
7. Reid IR, Nicholson GC, Weinstein RS, Hosking DJ, Cundy T, Kotowicz MA, et al. Biochemical
and radiologic improvement in Pagets disease of bone treated with alendronate: a randomized,
placebo-controlled trial. Am J Med. 1996;101(4):341-8.
8. Siris ES, Chines AA, Altman RD, Brown JP, Johnston CC, Jr., Lang R, et al. Risedronate in
the treatment of Pagets disease of bone: an open label, multicenter study. J Bone Miner Res.
1998;13(6):1032-8.
9. Gutteridge DH, Retallack RW, Ward LC, Stuckey BG, Stewart GO, Prince RL, et al. Clinical,
biochemical, hematologic, and radiographic responses in Pagets disease following intravenous
pamidronate disodium: a 2-year study. Bone. 1996;19(4):387-94.
10. Miller PD, Brown JP, Siris ES, Hoseyni MS, Axelrod DW, Bekker PJ. A randomized, double-blind
comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Pagets disease of bone. Pagets
Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med. 1999;106(5):513-20.
11. Walsh JP, Ward LC, Stewart GO, Will RK, Criddle RA, Prince RL, et al. A randomized clinical trial
comparing oral alendronate and intravenous pamidronate for the treatment of Pagets disease of
bone. Bone. 2004;34(4):747-54.
12. Langston AL, Campbell MK, Fraser WD, MacLennan GS, Selby PL, Ralston SH. Randomized trial of
intensive bisphosphonate treatment versus symptomatic management in Pagets disease of bone. J
Bone Miner Res. 2010;25(1):20-31.
173
T
R
E R M O
D E
IS E D R O N A T O
, P
A M ID R O N A T O
, C
A L C IT O N IN A
Eu, _____________________________________________________________(nome do(a) paciente),

declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos
relacionados ao uso de risedronato, pamidronato e calcitonina, indicados para o tratamento da doena de
Paget ostete deformante.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico _______________
______________________________________________________________(nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer
as seguintes melhoras:
melhora dos sintomas;
preveno de complicaes.
Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos
no se sabe ao certo os riscos do uso dos medicamentos na gravidez; portanto, caso engravide, devo
avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos mais comuns do risedronato: dores abdominais, nuseas, diarreia, gases, dor
no estmago, depresso, tonturas, insnia, ansiedade, dores nos msculos, cibras, formigamentos,
aumento da presso arterial, dor no peito, falta de ar, vermelhido e coceira na pele, infeces em
geral;
efeitos adversos mais comuns do pamidronato: febre, cansao, sonolncia ou insnia, nuseas,
priso de ventre, aftas, aumento da presso arterial, aumento dos batimentos do corao, desmaios,
diminuio das clulas brancas e plaquetas no sangue, infeces e reaes no local de aplicao do
medicamento;
efeitos adversos mais comuns da calcitonina: nuseas, diarreia, priso de ventre, gases, dor no
estmago, perda de apetite, calores, aumento da presso arterial, dor no peito, falta de ar, chiado
no peito, tonturas, aumento do volume de urina, infeces, dores em geral, sangramento e irritao
nasal, formao de crostas no nariz (quando administrado por essa via), espirros, reaes no local de
aplicao do medicamento (quando administrado pela via subcutnea), reaes alrgicas, vermelhido
na pele, fraqueza;
medicamentos esto contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos frmacos;
risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvlo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que continuarei a ser
( ) Sim
( ) No
Meu tratamento constar do seguinte medicamento:
( ) risedronato
( ) pamidronato
( ) calcitonina
174
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________

175
F
D
L U X O G R A M A
O E N A
D E
D E
A G E T
R A T A M E N T O
O S T E T E
DOENA DE PAGET
D E F O R M A N T E

de doena de Paget
No
Excluso
do PCDT
Possui
critrios de
incluso?
Sim
aumento do clcio srico
(hipercalcemia) e PTH acima
do limite superior do valor de
referncia dos mtodos; ou
intolerncia,
hipersensibilidade ou
contraindicao ao uso do
respectivo medicamento
preconizado neste protocolo.
Diagnstico: clnico + laboratorial + imagem +

anatomopatolgico (se necessrio)
Sim
Possui algum
critrio de
excluso?
No
Insuficincia renal
com DCE abaixo de
30 mL/min/1,73 m2?
Diagnstico radiolgico de
Doena de Paget e 1 dos
critrios abaixo:
fosfatase alcalina no soro
acima do valor de referncia;
hipercalcemia com PTH
normal/baixo;
dor ssea em rea
acometida;
sndrome neurolgica ou
vascular decorrente de
compresso por tecido sseo
acometido;
acometimento de ossos
longos em membros
inferiores, da base do crnio e
de vrtebras, comprovado por
exame de imagem;
fratura ssea em tecido
acometido; ou
plano de interveno
cirrgica em tecido sseo
acometido.
Sim
No
Calcitonina
por 6 a 18
meses
Dismotilidade
esofgica ou
impossibilidade de
manter ortostatismo?
No
Alendronato* por 6
meses ou Risedronato*
por 2 meses
Sim
Pamidronato* em
dose nica ou ao
longo de 2-3 dias
*Antes de iniciar o tratamento com bisfosfonados, importante que se garanta o aporte

adequado de clcio e vitamina D, o que alcanado com reposio de comprimidos de
carbonato de clcio associado a colecalciferol
176
L U X O G R A M A
O E N A
D E
IS P E N S A O D E R IS E D R O N A T O , P A M ID R O N A T O , C A L C IT O N IN A
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE RISEDRONATO, PAMIDRONATO,
A G E T - O S T E T E D E F O R M A N T E
DOEN A DE PA ET
D E
Paciente solicita o
medicamento
No
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
paciente
No
Sim
CID-10: M88.0, M88.8

Exames:
fosfatase alcalina
c lcio srico
AST T O e ALT T P
bilirrubina total e fraes
PT (se hipercalcemia)
exame de imagem (cintilografia ou TC ou RM)
Dose:
Risedronato: 30 mg dia, por O, por 2 meses
Pamidronato: 30 mg em dose nica ou doses
maiores (at 0 mg) fracionadas ao longo de
2-3 dias, E
Calcitonina: 50-100 I, por SC ou 200 I, por
via inalatria diariamente ou 3 vezes por
semana por 6 a 18 meses
CID-10, exames e
dose esto de
acordo com o
preconizado pelo
PCDT?
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
CALCITONINA
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
No

fosfatase alcalina. Periodicidade: a cada 3-6 meses
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim

prxima dispensao

significativa no exame laboratorial
no compatvel com o uadro da
doena ou eventos adversos
significativos?
No
Dispensar
177
FF LUXOGRAMA
L U X O G R A M A D DE
E D D
I S ISPENSAO
P E N S A O D E A DE
L E A
N D LENDRONATO
R O N A T O , C A R ,B OCN ARBONATO
A T O D E C L C DE
I O + CLCIO
C O L E C A +L C COLECALCIFEROL
IF E R O L
D O E N A D E P A G E T - O S T E T E D E F O R M A N T E DOENA DE PAGET
Paciente solicita o
medicamento
No

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
CID-10: M88.0, M88.8

Dose:
Alendronato: 40 mg/dia, VO, por 6
meses
Carbonato de clcio + Colecalciferol:
1500 mg + 600-1200 UI/dia, VO, por 6
meses
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente
178

No
Dispensar
179
IC H A
O E N A
D E
A G E T
O S T E T E
D E F O R M A N T E
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Para alendronato: possui condies de manter ortostatismo por pelo menos 30 minutos aps uso do
medicamento?
no g Encaminhar ao mdico assistente para avaliar o uso das outras opes teraputicas
sim
no
sim g Quais? ________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
Exames Laboratoriais
Data prevista
Data
Fosfatase alcalina
Inicial
3o ms
6o ms
3.1 Houve reduo da fosfatase alcalina em relao ao exame anterior?

sim g Dispensar
180
9o ms
12o ms
3.2 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Eventos adversos
Anexo I)
no g Dispensar
sim g Passar para pergunta 3.3

no g Dispensar
181
G
D
U IA
D E
O E N A
oR
oA
R IE N T A O
D E
A G E T
IS E D R O N A T O
L E N D R O N A T O
- O
oP
oC
A O
A C IE N T E
S T E T E
D E F O R M A N T E
A M ID R O N A T O
A R B O N A T O
oC
E C
A L C IT O N IN A
L C IO
C O L E C A L C IF E R O L
1
D O E N A
uma doena na ual os ossos ficam mais frgeis, podendo aver dores, deformidades e em alguns casos
fraturas. Entretanto s vezes no ocorre nenhum tipo de sintoma, sendo a doena descoberta na realizao
de exames de sangue.
Os medicamentos no curam a doena, porm melhoram os sintomas e evitam complicaes, como as
fraturas.
Calcitonina: guarde o medicamento na geladeira e fora da caixa de isopor. No guarde na porta da geladeira,
nem no congelador ou freezer.
Alendronato e Risedronato: tome o comprimido com um copo cheio de gua, em jejum, sem mastigar ou
triturar. Ap s a tomada do comprimido fi ue pelo menos
minutos sem se deitar.
Carbonato de clcio + colecalciferol: tome o comprimido com gua, sem mastigar ou triturar, de preferncia
durante as refeies.
Pamidronato: deve ser aplicado por via intravenosa em ambiente ospitalar e sob superviso do profissional
da enfermagem. Avise imediatamente se o medicamento cair na sua pele ou espirrar em seus olhos ou se
voc sentir dor quando da puno da agulha na veia.
Calcitonina: pode ser usada pela via subcutnea ou pela via inalatria nasal. A via empregada deve ser
definida pelo seu m dico. Observe as normas bsicas para aplicao da in eo ou inalao pelo nari .
Antes de comear a usar procure orientao de um profissional de enfermagem, m dico ou farmac utico.
Tome exatamente a dose prescrita e nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio.
Em caso de esquecimento de uma dose tome assim que lembrar. No tome a dose em dobro para compensar
a que foi esquecida.
182
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor abdominal, inchao na barriga,
nuseas, azia, lceras no esfago, entre outras.
7
O U T R A S IN F O R M A E S IM P O R T A N T E S
Calcitonina: recomenda-se a realizao de teste cutneo para avaliao de hipersensibilidade em

pacientes que esto fazendo uso do medicamento pela primeira vez. Converse com seu mdico
para realizao deste teste.
Antes de iniciar o tratamento com bisfosfonados (alendronato, risedronato ou pamidronato) ou
calcitonina importante que se garanta a quantidade adequada de clcio e vitamina D no organismo,
o que deve ser alcanado com o uso de comprimidos de carbonato de clcio + colecalciferol.
No se sabe ao certo os riscos do uso dos medicamentos na gravidez; portanto, caso engravide,
deve-se avisar imediatamente ao seu mdico.
REALIZAO DOS EXAMES DE LABORATRIO
tratamento.
R ENOVAO DA CONTINUIDADE DO TRATAMENTO

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
P
A R A
A L C IT O N IN A
183
184
DOENA DE WILSON
1
IN T R O D U O
Para a anlise de eficcia dos tratamentos espec ficos da doena de ilson, foram reali adas buscas
nas bases edline Pubmed e Coc rane e selecionados para avaliao meta-anlises, revis es sistemticas
e ensaios cl nicos randomi ados, controlados e duplocegos publicados at
.
a base edline Pubmed, foi utili ada a estrat gia Hepatolenticular Degeneration
es limitada a
Humans, Clinical rial. Das
refer ncias encontradas, apenas um ensaio cl nico foi evidenciado. a base
Coc rane, utili ou-se a e presso Hepatolenticular Degeneration. eta-anlise sobre doena de ilson no
foi encontrada.
oram consultados ainda o p oDate, verso . , no site ttp:
.uptodateonline.com, livros-te to
e artigos no inde ados para a elaborao deste Protocolo.
Em
foi atuali ada a busca. a base edline Pubmed, foi utili ada a estrat gia Hepatolenticular
Degeneration
es usando como filtros estudos em umanos, estudos cl nicos, ensaios cl nicos, revis es
sistemticas, meta-anlises, e l ngua inglesa. oram locali ados estudos.
a base E BASE, utili ando-se os termos epatolenticular degeneration OR
ilson disease
e restringindo-se para estudos em umanos, revis es sistemticas, ensaios cl nicos, estudos cl nicos
controlados, foram locali ados estudos.
a base Coc rane, utili ando-se a e presso epatolenticular degeneration , no foi locali ada reviso
sistemtica sobre o tema.
odos os estudos locali ados tiveram seus resumos revisados. oram e clu dos estudos ue no
correspondiam aos crit rios de busca, estudos com desfec os no cl nicos, estudos avaliando terap uticas
no registradas no Brasil. A atuali ao da busca no resultou na incluso de novos estudos.
A doena de ilson (D ) uma doena gen tica com manifesta es cl nicas conse uentes a um
defeito no metabolismo do cobre, o ue leva a seu ac mulo. Descrita pela primeira ve por Kinnear ilson( )
em
, caracteri a-se por ter uma erana autossmica recessiva. O gene envolvido o A P B, situado
no brao longo do cromossomo . Apro imadamente em .
indiv duos
omo igoto para a doena
os etero igotos no a desenvolvem, no necessitando, portanto, ser tratados. O gene A P B, contido em
uma rea do D A de apro imadamente
kb, cont m
ons transcritos em um R A mensageiro de
apro imadamente , Kb ue tem alta e presso no f gado. E istem diversos tipos de muta es neste gene
ue podem causar a D ( ).
A absoro de cobre proveniente da dieta e cede as uantidades dirias necessrias. Sua e creo
pelos epat citos na bile essencial para a manuteno da omeostase deste metal( ). Aparentemente o
produto do gene A P B est presente no sistema de Golgi e fundamental para o transporte de cobre atrav s
das membranas das organelas intracelulares. Aus ncia ou funo diminu da do A P B redu a e creo
eptica de cobre e causa ac mulo do metal na D ( ).
A ceruloplasmina uma glicoprote na sinteti ada no f gado e cont m tomos de cobre por mol cula.
O defeito no transporte intracelular acarreta diminuio na incorporao de cobre na ceruloplasmina. Acreditase ue a aus ncia de cobre na ceruloplasmina dei e a mol cula menos estvel, sendo o motivo pelo ual o
Consultores: Guil erme Becker Sander, Carlos Roberto de ello Rieder, aria Ang lica Pires erreira, Brbara
Corr a Krug, Candice Beatri reter Gonalves, Karine edeiros Amaral, Roberto Eduardo Sc neiders, ileine
osca e Luciana Costa avier
185

n vel circulante desta glicoprote na nos pacientes com D est redu ido( ).
uando a capacidade de ac mulo de cobre no f gado e cedida ou uando dano epatocelular, ocorre
liberao de cobre na circulao, elevando-se o n vel de cobre s rico no ligado ceruloplasmina. Este cobre
circulante deposita-se em tecidos e tra- epticos. m dos principais locais de deposio o c rebro, causando
dano neuronal e sendo responsvel pelas manifesta es neurol gicas e psi uitricas da D ( ).
As manifesta es cl nicas devem-se, principalmente, ao acometimento eptico e do sistema nervoso
central( ), sendo e tremamente variveis( ). Sem tratamento, a doena evolui para insufici ncia eptica,
doena neuropsi uitrica, fal ncia eptica e morte. As manifesta es epticas podem variar de um uadro
assintomtico at cirrose descompensada. Alguns casos podem se apresentar como epatite fulminante ( ). As
manifesta es cl nicas do sistema nervoso central podem, em algumas situa es, ser a forma de apresentao
da doena. Os sinais e sintomas mais fre uentes so anormalidades motoras similares s da doena de
Parkinson, incluindo distonia, ipertonia, rigide , tremores e disartria. At
dos pacientes podem ter sintomas
e clusivamente psi uitricos, muito variveis, incluindo depresso, fobias, comportamento compulsivo, agressivo
ou antissocial ( ). A D tamb m pode causar dano renal (nefrocalcinose, emat ria, aminoacid ria), em lise,
ipoparatireoidismo, artrite, artralgias, osteoartrose, miocardiopatias e arritmias.
O tratamento medicamentoso e transplante eptico so as op es terap uticas. amb m deve ser
adotada dieta com bai a uantidade de cobre, principalmente nas fases iniciais da doena. Os alimentos com
uantidade mais elevada de cobre so frutos do mar, c ocolate, am ndoas, caf , fei o, f gado, cogumelos e so a
( ). Contudo, a dieta isoladamente no suficiente para o tratamento.
O transplante deve ser reservado para pacientes com doena eptica terminal ou fulminante( , ).
O tratamento medicamentoso baseado na administrao de uelantes e sais de inco(5). Os uelantes
so penicilamina ( ), dimercaprol (britis anti-Le isite - BAL), trientina ( , ) e tetratiomolibdato. Agem removendo
e desto ificando o cobre intra e e tracelular( , ). Os sais de inco diminuem a absoro intestinal de cobre( ).
ormalmente o tratamento iniciado com os uelantes, associados ou no aos sais de inco, para a
remoo do e cesso de cobre depositado. Alguns autores recomendam ue, ap s a remoo deste e cesso
pelos uelantes, os sais de inco poderiam ser utili ados em monoterapia para prevenir o reac mulo do metal
( ). Contudo, esta conduta no uniforme, pois relatos na literatura de casos de piora neurol gica e de
descompensao eptica progressiva refratria reinstituio do tratamento causadas pela interrupo dos
uelantes( ).
dos casos.

SADE (CID-10)
E . Dist rbios do metabolismo do cobre
4 D IA G N S T IC O
A D deve ser especialmente considerada em pacientes ovens com sintomas e trapiramidais, nos com
doena psi uitrica at pica e na ueles com em lise ine plicada ou com manifestao de doena eptica sem
outra causa aparente( ). O diagn stico feito pela soma dos ac ados cl nicos e laboratoriais. So indicativos
da doena, entre outros, a presena de an is de Ka ser- leis er na c rnea, anemia emol tica com teste de
Coombs negativo, n veis de ceruloplasmina s rica bai os, concentrao eptica de cobre elevada (acima de
5 mcg g de tecido eptico seco) e e creo urinria de cobre elevada (cobre urinrio basal de
oras acima
de
mcg)( , ).
Sero inclu dos neste Protocolo os pacientes com caracter sticas ue perfaam uatro ou mais pontos
da abela .
186
Doena de Wilson
Tabela 1 Escore para Diagnstico de Doena de Wilson Adaptado de Ferenci et al, 2003(14).
SINTOMAS E SINAIS
PONTOS
Anel de Kayser-Fleisher (exame por lmpada de fenda)
Presente
Ausente
Sintomas neuropsiquitricos sugestivos (ou ressonncia magntica cerebral tpica)
Presente
Ausente
Anemia hemoltica - teste de Coombs negativo
Presente
Ausente
EXAMES LABORATORIAIS
Cobre urinrio (na ausncia de hepatite aguda)
ormal ( - mcg
)
- o LS ( )
ais de
LS
ormal, mas mais de 5 LS ap s est mulo com
,5 g de D-penicilamina
Cobre heptico quantitativo
ormal ( -5 mcg g)
At 5 LS
ais de 5 LS
Rodanina positiva nos hepatcitos (quando o cobre quantitativo no for disponvel)

Ausente
Presente
Ceruloplasmina srica (por nefelometria)
ormal (acima de
mg dL)
- mg dL
Abai o de
mg dL
ANLISE DE MUTAES
Doena causada por muta es em ambos os cromossomos .
Doena causada por mutao em um cromossomo.
en uma mutao detectada causadora de doena.
( ) LS : Limite superior da normalidade
Sero e clu dos os pacientes ue apresentarem contraindicao ou

respectivamente a medicamento preconi ado neste Protocolo.
ipersensibilidade
O uso de uelantes em gestantes deve contemplar a relao risco-benef cio, pois a interrupo
do tratamento durante a gestao pode ter efeitos delet rios na sa de materna( ). A penicilamina foi
teratog nica em ratas uando usada em doses ve es superiores s maiores doses recomendadas
para uso umano. Caso se opte por seu uso, as doses no devem ir al m de g dia, sugerindo-se no
ultrapassar 5 mg dia durante o segundo e os dois primeiros meses do terceiro trimestre( ). Devem
ser utili ados 5 mg dia nas ltimas semanas de gestao. Em casos de parto cesreo, deve-se
manter a dose at a cicatri ao completa da ferida operat ria( ).
Em ra o dos efeitos teratog nicos dos uelantes, alguns autores ( 5) t m sugerido o uso de
inco durante a gestao outros sugerem a manuteno dos uelantes nas doses preconi adas, pelo
risco do desencadeamento de anemia emol tica ou de insufici ncia eptica aguda com a interrupo
do tratamento. Em ra o disso, fica a crit rio m dico optar pelo medicamento ue considere menos
arriscado para o caso.
DOENA DE WILSON
T R A T A M E N T O
O tratamento de escol a da D
o medicamentoso, ue deve se manter at uando dele o doente
se beneficie. O transplante eptico, ue tem a vantagem de corrigir o defeito metab lico sub acente,
187

deve ser reservado como terapia alternativa em casos graves, terminal ou fulminante, ou refratrios. Pode ser
reali ado com uelantes ue promovem a e creo renal de cobre depositado em e cesso nos tecidos e com
medicamentos ue diminuem a absoro intestinal de cobre. A escol a entre eles depende de manifesta es
neurol gicas ou epticas leves de atividade da doena. Se presentes, o tratamento com uelantes deve ser
priori ado se ausentes, o tratamento visando diminuio da absoro de cobre pode ser suficiente. Pacientes
com D tamb m devem ser orientados a manter uma dieta com bai as uantidades de cobre e, uando utili ada
a penicilamina, recomenda-se a utili ao simult nea de 5 mg dia de pirido ina a fim de evitar a defici ncia
desta vitamina.
Tratamento com quelantes
As penicilamina e trientina so os uelantes dispon veis para o tratamento da D ( , , ) por sua comprovada
eficcia. As manifesta es neurol gicas de alguns pacientes podem piorar ap s o in cio da administrao de
penicilamina devido realocao dos dep sitos de cobre, podendo aver recuperao da piora inicial com a
continuidade do uso ( , ). At
dos pacientes em uso de penicilamina desenvolvem efeitos adversos ue
impedem a manuteno do tratamento com o medicamento. Desta forma, indica-se a trientina somente nos
casos de intoler ncia a penicilamina.
Tratamento com medicamentos que diminuem a absoro intestinal
O acetato de inco age indu indo a produo de metalotione na, um uelante de metais com maior afinidade
com o cobre do ue com o inco. Ap s uelado, o cobre presente no tubo digestivo no pode ser absorvido e
eliminado pelas fe es. Como secreo salivar e gstrica de cobre, pode ocorrer balano negativo de cobre
tamb m com este tratamento. em sido utili ado como terapia de manuteno em casos diagnosticados por
rastreamento em uma fase subcl nica para evitar o reac mulo de cobre nos ue responderam penicilamina
ou trientina ou para potenciali ar os uelantes em pacientes sem ade uada resposta terap utica, principalmente
em casos neuropsi uitricos. amb m pode ser uma opo para os intolerantes
penicilamina. Em uma
s rie de casos com
pacientes tratados com acetato de inco e com seguimento m dio de
anos, os com
manifesta es e clusivamente neurol gicas mostraram mel or resposta ao tratamento apenas com acetato de
inco em comparao aos com manifesta es epticas, especialmente moderadas ou graves. Desta forma, a
terapia inicial com acetato de inco pode ser considerada para pacientes apenas com manifesta es neurol gicas
ou manifesta es epticas leves( ). Ine iste apresentao comercial dispon vel do acetato de inco, podendo
ser ele produ ido em farmcias de manipulao.
8.1 F R M A C O S
Penicilamina: cpsulas de 5 mg
rientina: cpsulas de 5 mg
Pirido ina: comprimidos de
mg
8.2 E S Q U E M A S D E A D M I N I S T R A O
Penicilamina: deve-se iniciar com 5 mg dia, aumentando-se a dose em 5 mg dia semanalmente ( )
at .
a .5 mg dia, dividida em a administra es dirias( ) sempre em e um (uma ora antes ou duas
oras ap s as refei es). A dose peditrica de
mg kg dia, igualmente fracionada. a fase de manuteno,
usualmente a meses ap s o in cio do tratamento, a dose pode ser redu ida para 5 a .
mg dia, dividida
em duas administra es.
Piridoxina:
mg dia concomitantemente penicilamina.
Trientina: deve-se iniciar com dose de 5 a
mg dia para crianas e de 5 a .
mg dia para
adultos, em a doses dirias ( 5 mg de em
oras ou de em
oras). As doses m imas permitidas so
de .5 mg dia para crianas e de .
mg dia para adultos. O medicamento deve ser sempre administrado
em e um.
Acetato de zinco: deve-se iniciar com dose de
mg (5 mg de inco elementar) a cada
oras.
Preferencialmente, deve ser usado pelo menos
ora antes ou
ora ap s as refei es, o ue, em alguns
casos, ocasiona sintomas disp pticos. estas situa es, sugere-se ue o medicamento se a tomado unto s
188
Doena de Wilson
refei es, mas deve-se titular a necessidade de aumento de dose pela medida do cobre s rico livre( ).
8.3 T E M P O D E T R A T A M E N T O - C R I T R I O S D E I N T E R R U P O
O tratamento da D deve ser cont nuo e ininterrupto. O principal fator para o sucesso terap utico
a adeso ade uada ao es uema medicamentoso proposto( ). Alguns pacientes desenvolvem reao
febril, com ras cut neo e protein ria nos primeiros a
dias de tratamento com penicilamina,
estando, nesta eventualidade, indicada a sua interrupo. Em alguns casos, poss vel retomar a
penicilamina com doses menores associadas a corticosteroide (prednisona). o avendo mel ora,
pode ser necessria a troca para acetato de inco. Ao longo do tratamento com penicilamina tamb m
podem ocorrer protein ria, leucopenia, trombocitopenia, anemia aplsica, s ndrome nefr tica, s ndrome
de Goodpasture, s ndrome miast nica, s ndrome semel ante ao l pus eritematoso sist mico, rea es
al rgicas com febre, artralgias e linfadenopatia generali ada. Em todas estas situa es, a penicilamina
deve ser substitu da por um medicamento alternativo( ), trientina ou acetato de inco, conforme o caso.
Os pacientes ue, ap s o in cio do uso de uelantes, estiverem com cobre urinrio de
oras
abai o de 5 mcg dL associado a cobre s rico livre abai o de
mcg dL, podem ter a dose de uelante
redu ida ou substitu da por doses de manuteno de acetato de inco, sendo mantida a monitori ao
com cobre s rico livre para certificao da adeso prescrio do medicamento e da dieta. Com a
interrupo dos uelantes, pode aver casos de piora neurol gica e tamb m de descompensao
eptica progressiva refratria reinstituio do tratamento.
8.4 B E N E F CIOS ESPERADOS
Os benef cios esperados com o tratamento so aumento da e pectativa de vida e diminuio da

sintomatologia, com mel ora da ualidade de vida.
M O N IT O R IZ A O
O benef cio do tratamento pode ser monitori ado pela avaliao da mel ora dos sinais e
sintomas cl nicos e da ade uada e creo de cobre urinrio e reduo de cobre s rico livre (no ligado
ceruloplasmina).
A dosagem de cobre urinrio de
oras deve ser avaliada ao final do primeiro m s. So
esperados valores acima de .
mcg dia para se considerar ade uada a e creo urinria de cobre.
Este valor comea a diminuir em apro imadamente meses de uso do medicamento, ap s os uais
a medida de cobre s rico livre passa a ser a principal medida da adeso ao tratamento. Com o uso
ade uado do medicamento, o cobre s rico livre deve ser menor do ue
mcg dL. Ap s o correto
a uste da dose, a monitori ao pelo cobre s rico livre deve ser feita a cada a
meses.
o indicao de repetio de bi psia eptica para monitori ao do tratamento.
Devido aos potenciais efeitos adversos ematol gicos e renais envolvendo o uso de penicilamina,
recomenda-se, a crit rio m dico, e ame f sico (incluindo e ame da pele, linfonodos e temperatura
corporal), e ame ualitativo de urina, dosagem s rica de creatinina e emograma completo com
pla uetometria a cada semana no primeiro m s, a cada
dias nos primeiros 5 meses de tratamento e,
ap s, mensalmente( ). A avaliao da funo eptica (aminotransferases transaminases - AS GO
e AL GP -, bilirrubinas e fosfatase alcalina) deve ser reali ada a cada meses en uanto o paciente
estiver em uso do medicamento.
A penicilamina deve ser interrompida se ouver protein ria acima de
g dia, reduo da
depurao da creatinina end gena ou cilindros com emcias ou leuc citos ao e ame ualitativo
de urina. ob eto de debate a suspenso da penicilamina com n veis menores de protein ria, mas
alguns autores preconi am sua suspenso a partir do momento em ue cru es de prote na se am
encontradas ao e ame ualitativo de urina( ).
O uso de trientina pode causar anemia ferropriva pela ao uelante sobre o ferro da dieta.
Pacientes em risco ou em uso prolongado devem ser monitori ados uanto presena de defici ncia
de ferro.
DOENA DE WILSON
189
1 0
1 1
1 2
Recomenda-se ue os pacientes se am atendidos em servios com especialistas em Gastroenterologia e

eurologia. Devem ser observados os crit rios de incluso e e cluso de pacientes neste Protocolo, a durao
. Compston A. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated it cirr osis of t e
liver, b S. A. Kinnier ilson, ( rom t e ational Hospital, and t e Laborator of t e ational Hospital, ueen
S uare, London) Brain
:
5-5 . Brain.
(Pt ):
.
. Roberts EA, Sc ilsk L. Diagnosis and treatment of ilson disease: an update. Hepatolog .
( ):
.
. Co D, Roberts E. ilson s Disease. Sleisenger
ordtrans s Gastrointestinal and Liver Disease. t
ed
. p.
- .
. D C, EA R. ilson s Disease. Sleisenger
ordtrans s Gastrointestinal and Liver Disease. t ed
.
p.
- .
5. Anderson LA, Hako arvi SL, Boudreau SK. inc acetate treatment in ilson s disease. Ann P armacot er.
( ): - .
. C lonko ska A, Ga da J, Rodo . Effects of long-term treatment in ilson s disease it D-penicillamine and
inc sulp ate. J eurol.
( ):
- .
.
als e J . reatment of ilson s disease it trientine (triet lene tetramine) di droc loride. Lancet.
(
):
- .
. Dubois RS, Rodgerson DO, Hambidge K . reatment of
ilson s disease it triet lene tetramine
droc loride ( rientine). J Pediatr Gastroenterol utr.
( ): - .
. C L, L A, G, L L. Drug Information Handbook. t ed
.
. Bre er GJ, err CA, Aisen A , Hill G . orsening of neurologic s ndrome in patients it
ilson s disease
it initial penicillamine t erap . Arc
eurol.
(5):
- .
. Sturniolo GC, estriner C, Irato P, Albergoni , Longo G, D Inca R. inc t erap increases duodenal
concentrations of metallot ionein and iron in ilson s disease patients. Am J Gastroenterol.
( ):
- .
. Linn H, Hou en RH, van Hattum J, van der Klei S, van Erpecum KJ. Long-term e clusive inc monot erap
in s mptomatic ilson disease: e perience in
patients. Hepatolog .
5 (5):
-5 .
. artins da Costa C, Bald in D, Portmann B, Lolin , o at AP, ieli- ergani G. alue of urinar copper
e cretion after penicillamine c allenge in t e diagnosis of ilson s disease. Hepatolog .
5( ):
- 5.
. erenci P, Caca K, Loudianos G, ieli- ergani G, anner S, Sternlieb I, et al. Diagnosis and p enot pic
classification of ilson disease. Liver Int.
( ):
- .
5. Bre er GJ, Jo nson D, Dick RD, Hedera P, ink JK, Kluin KJ. reatment of ilson s disease it inc.
II:
treatment during pregnanc . Hepatolog .
( ):
- .
. Kaplan . reatment of ilson Disease.
.
190
DOENA DE WILSON
Doena de Wilson
191
T
P
E R M O
D E
E N IC IL A M IN A
, T
R IE N T IN A
Eu,
relacionados ao uso de penicilamina e trientina indicadas para o tratamento da doena de Wilson.
as seguintes mel oras:
aumento da e pectativa de vida
diminuio da sintomatologia com mel ora da ualidade de vida.
adversos e riscos do uso dos medicamentos:
evid ncias de riscos ao feto com o uso da penicilamina portanto, caso engravide, devo avisar
imediatamente o m dico, sem interromper o tratamento
no se sabe ao certo os riscos ao feto com o uso da trientina portanto, caso engravide, devo avisar
imediatamente o m dico, sem interromper o tratamento
efeitos adversos da penicilamina: principais: rea es al rgicas (coceira, vermel ido na pele),
nuseas, vmitos, diarreia, dor no estmago, diminuio ou perda do paladar, diminuio das c lulas
brancas e vermel as do sangue ( ue devem ser muito controladas), fra ue a nos m sculos, umbidos,
agitao, ansiedade, ueda de cabelo, viso borrada mais raros: in amao do p ncreas, in amao
dos pulm es, s ndromes miast nicas (dificuldade para respirar, falar, mastigar, engolir, viso dupla e
fra ue a nos m sculos) e s ndromes l picas (bol as na pele, dor no peito e dor nas untas), protein ria
e s ndrome nefr tica
efeitos adversos da trientina: principais: cansao, fra ue a, dor no estmago, a ia, altera es na
pele, cibras, defici ncia de ferro casos mais graves incluem l pus eritematoso sist mico e distonias
contraindicado em casos de ipersensibilidade (alergia) ao frmaco ou a componentes da formulao
o risco da ocorr ncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de ue este medicamento somente pode ser utili ado por mim, comprometendo-me a devolv lo caso no ueira ou no possa utili -lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tamb m ue continuarei a ser
Autori o o inist rio da Sa de e as Secretarias de Sa de a fa erem uso de informa es relativas ao meu
( ) Sim
( ) o
eu tratamento constar do seguinte medicamento:
( ) penicilamina
( ) trientina
192
Doena de Wilson
Local:
Data:
ome do paciente:
dico responsvel:

CR :

Data:
acional de edicamentos Essenciais (RE A E) vigente em ual
armac utica se encontram os medicamentos preconi ados neste
DOENA DE WILSON
Nota: erificar na Relao

componente da Assist ncia
Protocolo.
193
F
D
L U X O G R A M A
O E N A
D E
D E
R A T A M E N T O
IL S O N
DOENA DE ILSON
de Doena de Wilson
Diagnstico: cl nico +
imagem + laboratorial
E cluso
do PCD
No
pontuao > na tabela
de sinais e sintomas
Possui crit rios de

incluso para
tratamento?
contraindicao ou
ipersensibilidade aos
medicamentos preconi ados
no protocolo.
Sim
Sim
Possui algum
crit rio de
e cluso?
No
anter dieta bai a em cobre
Caso grave,
terminal ou
fulminante?
No
Presena de manifesta es
neurol gicas ou
manifesta es epticas
leves?
Sim
Acetato de zinco**
onitori ar resposta
e efeitos adversos e
manter tratamento
No
ransplante
eptico
Penicilamina*
No
Aus ncia de resposta

ou efeitos adversos
importantes?
No
Sim
Substituir por
trientina ou
acetato de inco
Reduo de dose ou
substituio por
acetato de inco
Refratariedade?
onitori ar resposta,
adeso ao tratamento e
efeitos adversos
Associar Pirido ina na dose de 5 mg dia.
edicamento sem apresentao comercial dispon vel, pode ser manipulado.
194
Sim
Sim
ransplante
eptico
L U X O G R A M A
O E N A
D E
D E
IS P E N S A O
IL S O N
D E
E N IC IL A M IN A
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE PENICILAMINA

DOENA DE ILSON
Paciente solicita o
medicamento
Possui L E
corretamente
preenc ido e demais
documentos e igidos?
No
Orientar o
paciente
CID-10: E .
Exames:
relato m dico com sinais e sintomas
e ames ue comprovem a pontuao do
Escore para diagn stico da doena de
ilson (se necessrio): teste de Coombs,
cobre urinrio, cobre eptico uantitativo,
rodanina, ceruloplasmina s rica, anlise de
muta es, resson ncia magn tica cerebral.
Dose:
Penicilamina: 5 - .5 mg dia, O.
Para crianas:
mg kg dia, O
Sim
CID- , e ames e
dose esto de
acordo com o
preconi ado pelo
PCD ?
No
Sim
Encamin ar o
paciente ao
m dico assistente
Reali ar entrevista
com o farmac utico
No

dosagem de cobre urinrio de
oras.
Periodicidade: ao final do m s
Cobre s rico livre. Periodicidade: ao final do
m s. Ap s a cada a
meses.
Para penicilamina:
e ame ualitativo de urina, dosagem s rica de
creatinina, emograma completo com
pla uetometria. Periodicidade: a cada semana no
primeiro m s, a cada
dias nos primeiros 5
meses de tratamento e, ap s, mensalmente.
AS
GO, AL
GP, bilirrubinas, fosfatase
alcalina). Periodicidade: a cada meses.
Sim
No dispensar e
ustificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao

significativa nos e ames

do m dico assistente para a
pr ima dispensao
Processo
deferido?
No
DOENA DE WILSON
Doena de Wilson
Dispensar
195
F
D
L U X O G R A M A
O E N A
D E
D E
IS P E N S A O
D F
E LUXOGRAMA
P I R I D O X I N A DE
DISPENSAO DE PIRIDOXINA
DOENA DE ILSON
IL S O N
Paciente solicita o
medicamento
CID-10: E .
Dose:
Piridoxina:

acordo com o PCD ?
No
Orientar o
paciente
mg dia, O
Sim
Reali ar entrevista
com o farmac utico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim


do m dico assistente
No
Dispensar
O acetato de inco um medicamento sem apresentao comercial,

ue deve ser formulado em farmcias de manipulao.
196
DOENA DE WILSON
Doena de Wilson
197
IC H A
O E N A
D E
IL S O N
ome:
C S:
D :
Endereo:
elefones:
Idade:
RG:
Peso:
Altura:
Se o: F
dico assistente:
elefones:
CR :
ome do cuidador:
RG:
.
uais as manifesta es apresentadas

no
sim g uais
.

ome comercial
ome gen rico
Dose total dia e via
Data de in cio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
Inicial
1ms
2ms
3ms
Data prevista
Data reali ada
Cobre urinrio de
Cobre s rico livre
198
X X X X X
X X X X X
X X X X X
4ms
6ms
12ms
Doena de Wilson
Para penicilamina
Inicial
1ms
2ms 3ms
4ms
5ms
6ms
7ms
Data prevista
Data reali ada
Hemat crito
Hemoglobina
Leuc citos
Pla uetas
Creatinina
E
AS
GO
X
X X X X X
AL
GP
X
X X X X X
Bilirrubina total
X
X X X X X
Bilirrubina direta
X
X X X X X
osfatase
alcalina
X
X X X X X
E ame ualitativo de urina
8ms
9ms
10ms
11ms
12ms
Data prevista
Data reali ada
Hemat crito
Hemoglobina
Leuc citos
Pla uetas
Creatinina
E
AS
GO
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
AL
GP
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
Bilirrubina total
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
Bilirrubina direta
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
osfatase alcalina
. Apresentou valores alterados

no g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente para a uste de dose e at interrupo
do tratamento
sim g Dispensar
Ane o I)
no g Dispensar
sim g Passar para pergunta .
DOENA DE WILSON
E ame ualitativo de urina

no g Dispensar
199
G
D
U IA
D E
O E N A
oP
R IE N T A O
D E
A O
A C IE N T E
IL S O N
E N IC IL A M IN A
oP
IR ID O X IN A
oA
C E T A T O
D E
Z IN C O
1
D O E N A
uma doena gen tica ue ocasiona um ac mulo de cobre no organismo.
Este e cesso de cobre pode se depositar em tecidos como c rebro e f gado, causando danos no f gado e
manifesta es neurol gicas e psi uitricas.
Estes medicamentos a udaro a remover o e cesso de cobre no organismo, diminuindo os sintomas da
doena e mel orando a ualidade de vida.
Guarde os medicamentos protegidos do calor, ou se a, evite lugares onde e ista variao da temperatura
(co in a e ban eiro).
anten a os medicamentos fora do alcance das crianas.
Penicilamina: tome a cpsula com o estmago va io, uma ou duas oras antes das refei es.
Piridoxina: tome o comprimido com gua, estabelecendo um mesmo orrio.
Acetato de Zinco: tome o medicamento
ora antes ou ap s as refei es.
Em caso de es uecimento de uma dose, tome-a assim ue lembrar. o tome a dose em dobro para
ome e atamente a dose preconi ada para seu tratamento, nos dias e orrios indicados, estabelecendo
um mesmo orrio.
Apesar dos benef cios ue os medicamentos podem tra er, poss vel ue apaream algumas rea es
desagradveis, ue variam de acordo com o medicamento, tais como: febre, rea es al rgicas na pele
(coceira e vermel ido), diminuio das c lulas brancas e vermel as do sangue, nuseas, vmitos, diarreia,
fra ue a, defici ncia de ferro, entre outras.
6
sa de.
200
Doena de Wilson
R E A L IZ A O D O S E X A M E S D E L A B O R A T R IO
A reali ao dos e ames garante uma correta avaliao sobre o ue o medicamento est fa endo
tratamento.
Evite comer alimentos com uantidade mais elevada de cobre, como frutos do mar, c ocolate,
am ndoas, caf , fei o, f gado, br colis, cogumelos e so a.
Se voc abrir a cpsula da trientina e o conte do encostar na sua pele, lave a rea com gua
imediatamente, pois pode ocasionar rea es na pele.
A relao risco-benef cio da penicilamina e trientina em gestantes deve ser avaliada individualmente.
Converse com o m dico a respeito. Caso engravide, comuni ue imediatamente ao m dico.

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
DOENA DE WILSON

201
202
DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA

Portaria SAS/MS no 609, de 06 de junho de 2013, retificada em 14 de junho de 2013.
Foram realizadas buscas, em 20/11/2012, nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Pulmonary Disease, Chronic Obstructive/
drug therapy[Majr] OR Pulmonary Disease, Chronic Obstructive/rehabilitation [Majr] OR Pulmonary Disease,
Chronic Obstructive/therapy[Majr]) e restringindo-se os limites a Humans, Meta-Analysis, Randomized
ControlledTrial, English, Spanish, Portuguese, Core clinical journals, a busca resultou em 217 artigos.
Na base de dados Embase, utilizando-se os termos chronic obstructive lung disease/exp AND (drug
therapy/exp OR therapy/exp) AND [meta analysis]/lim AND [humans]/lim AND [embase]/lim,a busca resultou
em 342 estudos.
Na biblioteca Cochrane, utilizando-se os termos chronic obstructive pulmonar disease and treatment,
foram identificadas 259 revises sistemticas completas, sendo 42 meta-anlises.
Tambm foram revisadas diretrizes teraputicas da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
a respeito do tema. As referncias de estudos e diretrizes includas foram analisadas com vistas a identificar
aspectos diagnsticos e outros estudos relevantes. Dados epidemiolgicos foram buscados na base Datasus
e em estudos de prevalncia nacionais ou latino-americanos.
Foram excludos estudos de baixa qualidade metodolgica, com tempo de seguimento inferior a 12
semanas, com desfechos primrios substitutos (no primordiais), que avaliavam tratamentos experimentais ou
no aprovados no Brasil, referentes a tratamento intra-hospitalar apenas, com populao de estudo diferente
ou mista (outros diagnsticos alm de doena pulmonar obstrutiva crnica), ou com resultados inconclusivos
ou insuficientes para resultar em recomendao.
2 INTRODUO
A doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) caracteriza-se por sinais e sintomas respiratrios
associados obstruo crnica das vias areas inferiores, geralmente em decorrncia de exposio inalatria
prolongada a material particulado ou gases irritantes. O tabagismo sua principal causa. O substrato
fisiopatolgico da DPOC envolve bronquite crnica e enfisema pulmonar, os quais geralmente ocorrem de
forma simultnea, com variveis graus de comprometimento relativo num mesmo indivduo. Os principais
sinais e sintomas so tosse, dispneia, sibilncia e expectorao crnicos. A DPOC est associada a um
quadro inflamatrio sistmico, com manifestaes como perda de peso e reduo da massa muscular nas
fases mais avanadas(1).
Nos pases industrializados, 5%-10% da populao adulta sofrem de DPOC. No Brasil, estudo de
base populacional com avaliao espiromtrica de indivduos com mais de 40 anos mostrou uma prevalncia
total de distrbio ventilatrio obstrutivo de 15,8% na regio metropolitana de So Paulo, sendo 18% entre os
homens e 14% entre as mulheres(2). A maioria dos casos no tinha diagnstico prvio.
Segundo a Organizao Mundial da Sade, a DPOC a quarta principal causa de morte, depois de
infarto do miocrdio, cncer e doena cerebrovascular. Entre as principais causas de morte, a nica que
est aumentando, prevendo-se que se torne a terceira em 2020, devido ao aumento do tabagismo nos pases
em desenvolvimento e ao envelhecimento da populao(3,4). Nos ltimos 10 anos, DPOC foi a quinta maior
causa de internao no Sistema nico de Sade de pacientes com mais de 40 anos, com cerca de 200.000
hospitalizaes e gasto anual aproximado de 72 milhes de reais(5).
A identificao de fatores de risco e da doena em seu estgio inicial, o encaminhamento gil e adequado
para o atendimento especializado e a ateno domiciliar do Ateno Bsica um carter essencial para um
melhor resultado teraputico e prognstico dos casos.
Consultores: Maria Anglica Pires Ferreira, Leila Beltrami Moreira, Brbara Corra Krug, Candice Beatriz
Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Ivan Ricardo Zimmermann, Roberto Eduardo Schneiders e
Mileine Mosca
Os autores declaram ausncia de conflito de interesses.
203

SADE (CID-10)
J44.0 Doena pulmonar obstrutiva crnica com infeco respiratria aguda do trato respiratrio inferior
J44.1 Doena pulmonar obstrutiva crnica com exacerbao aguda no especificada
J44.8 Outras formas especificadas de doena pulmonar obstrutiva crnica
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de DPOC feito com base em sinais e sintomas respiratrios crnicos, na presena de
fatores de risco para a doena, associados a distrbio ventilatrio irreversvel de tipo obstrutivo espirometria
(relao volume expiratrio forado em 1 segundo (VEF1)/capacidade vital forada (CVF) inferior de 0,70) aps
teste com broncodilatador (BD), em situao clnica estvel(1).
Com vistas identificao precoce, est indicada espirometria com teste com BD para pacientes
fumantes ou ex-fumantes, com mais de 40 anos, que apresentem sintomas respiratrios crnicos(6). Pacientes
com sintomas respiratrios crnicos, fatores de risco para a doena e relao VEF1/CVF superior a 0,70, mas
abaixo do limite inferior do previsto para a idade e altura, podero ser diagnosticados com DPOC. Nesses
casos, mais comuns em jovens, recomenda-se avaliao por pneumologista para a elucidao diagnstica.
Indivduos sintomticos respiratrios com fator de risco para DPOC e com espirometria com relao VEF1/CVF
dentro dos valores previstos devem ser reavaliados anualmente, por meio de anamnese e espirometria(6).O
aconselhamento antitabagismo deve ser realizado em todos os casos de tabagismo ativo, independentemente
do resultado da espirometria(7). Os elementos para o diagnstico de DPOC encontram-se no Quadro 1.
Quadro 1 - Elementos para o diagnstico de DPOC (1,8).
CARACTERSTICAS CLNICAS
Sintomas respiratrios
crnicos (qualquer um)
Tosse
Expectorao
Sibilncia
Dispneia
Fatores de risco
Idade superior a 40 anos.
Tabagismo ou inalao de gases
irritantes ou de material particulado em
ambiente ocupacional ou domiciliar
(por exemplo, foges a lenha).
FUNO PULMONAR
Distrbio ventilatrio obstrutivo
Espirometria
VEF1/CVF inferior a 0,7 ps-BD.
Fatores individuais, como deficincia

de alfa-1antitripsina.
4.1 AVALIAO DIAGNSTICA COMPLEMENTAR

til para avaliar sinais radiolgicos de bronquite crnica ou enfisema, sinais de insuficincia cardaca,
ndulos pulmonares, sequela de tuberculose, entre outros. Achados como espessamento brnquico, ou mesmo
bolhas de enfisema, no associados a limitao ventilatria e a sintomas, no so suficientes para o diagnstico
de DPOC. Deve ser solicitado na primeira consulta caso no tenha sido realizado nos ltimos 12 meses(9).
Hemograma
til para avaliar anemia (indicativa de deficincia nutricional, perda sangunea ou doena crnica) ou
policitemia, indicativa de hipoxemia crnica. Anemia pode ser fator agravante de dispneia e baixa tolerncia ao
exerccio. Policitemia em pacientes com saturao perifrica de oxignio (SpO2) em viglia superior a 90% sinal
sugestivo de hipoxemia durante o sono. Deve ser solicitado na primeira consulta caso no tenha sido realizado
nos ltimos 4 a 6 meses(1).

Recomenda-se a avaliao da oxigenao arterial por oxmetro de pulso na primeira consulta. Se a SpO2
for igual ou inferior a 90%, indica-se gasometria arterial para avaliar a gravidade e a indicao de oxigenoterapia.
Deve ser feita reavaliao conforme estadiamento e intercorrncias(1).
204
Doena pulmonar obstrutiva crnica

Esto indicadas nos casos em que h suspeita de hipertenso pulmonar e cor pulmonale
(obstruo moderada a grave ao fluxo areo, hipoxemia crnica e sinais clnicos de disfuno ventricular
direita). Esto indicadas tambm para avaliar cardiopatias primrias conforme suspeita clnica(9).
Dosagem de alfa-1 antitripsina
A dosagem do nvel srico est indicada para casos de enfisema pulmonar de incio precoce
(idade inferior a 45 anos), especialmente em no fumantes, e de enfisema com predominncia em
bases pulmonares ou associado a doena heptica inexplicada ou a histria familiar positiva para a
deficincia. A deficincia da atividade de alfa-1antitripsina (AAT) definida por nvel srico inferior a 11
micromol/l (inferior a 80 mg/dl), geralmente em combinao com gentipo grave de AAT para os alelos
deficientes mais comuns, ou seja, s e z (genes relacionados a AAT). A genotipagem pode ser realizada
em uma amostra de sangue mediante a reao em cadeia da polimerase (PCR) ou a anlise da curva
de fuso(1, 9-12).
Na avaliao complementar diagnstica inicial, recomenda-se tambm identificar comorbidades,
avaliar o estado nutricional, verificar sintomas psiquitricos (especialmente depresso) e estabelecer o
perfil de risco cardiovascular, frequentemente elevado nesses pacientes. Doena periodontal deve ser
identificada e tratada, pois pode estar associada a maior risco de infeces respiratrias(1,13).
4.2 DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Outras doenas podem apresentar quadro clnico bastante semelhante, como asma, insuficincia
cardaca (IC) e bronquiectasias, devendo ser excludas (Quadro 2). Feito o diagnstico de DPOC,
a presena dessas doenas ou de outras comorbidades associadas no impede a incluso neste
Protocolo.

DIAGNSTICO
Asma
SINTOMAS COMUNS
ENTRE AS DOENAS
Asmticos com doena no
controlada em longo prazo
podem ter obstruo ao fluxo
areo de carter no reversvel
(remodelamento brnquico).
A normalizao dos parmetros
espiromtricos aps curso de
corticoterapia oral ou inalatria
exclui o diagnstico de DPOC.
Insuficincia cardaca
Congesto pulmonar pode

desencadear dispneia, tosse e
sibilos.
Bronquiectasias
H expectorao crnica; pode

haver dispneia e obstruo ao
fluxo areo.
ASPECTOS DIFERENCIAIS
H obstruo ao fluxo areo
reversvel/parcialmente reversvel,
diferente fisiopatologia, sem
relao causal com tabagismo,
boa resposta a corticoterapia,
prognstico melhor em longo prazo
com tratamento.
Responde bem ao tratamento com

diurticos; h tosse no produtiva
ou mucoide; exames radiolgicos
mostram sinais de edema pulmonar
ou cardiomegalia.
Exames radiolgicos revelam
achado de bronquiectasias;a base
fisiopatolgica diferente.
(1,11).
Sero includos neste Protocolo os pacientes com diagnsticos clnico e funcional de DPOC,
definidos como sintomas compatveis, conforme Quadro 1, e demonstrao espiromtrica de distrbio
ventilatrio de tipo obstrutivo, com resultado de VEF1/CVF inferior a 70% ps-BD.
Os critrios de incluso aqui descritos so para aplicao do Protocolo. Para indicao dos
diferentes medicamentos, ver o Quadro 4 e a seo Tratamento Medicamentoso.
205
Sero excludos deste Protocolo os pacientes com contraindicao ao uso dos medicamentos propostos:

formoterol)
Esto contraindicados em casos de hipersensibilidade a qualquer componente da frmula, miocardiopatia
hipertrfica, taquiarritmias, hipopotassemia e crise tirotxica.
Broncodilatador anticolinrgico (brometo de ipratrpio)
Est contraindicado em casos de hipersensibilidade a ipratrpio, atropina ou derivados e de hipersensibilidade
a lecitina de soja e correlatos (por exemplo, soja e amendoim - observar a composio do produto).
Corticosteroides inalatrios (beclometasona, budesonida)
Esto contraindicados em casos de hipersensibilidade aos componentes da frmula, tuberculose ou
doena fngica pulmonar ativas sem tratamento especfico concomitante ou sequela extensa de tuberculose
pulmonar sem histria de tratamento tuberculosttico.

Esto contraindicados em casos de hipersensibilidade aos componentes da frmula, varicela e ceratite
herptica.
7 CASOS ESPECIAIS

Devem ser administrados com cautela em portadores de hipertireoidismo no controlado, hipertenso
arterial sistmica, cardiopatia isqumica e em pacientes predispostos a hipopotassemia. No so recomendados
para mulheres que estejam amamentando.
Deve ser administrado com cautela na presena de hiperplasia prosttica, obstruo vesical, glaucoma de
ngulo estreito (usar espaador, evitar contato com os olhos) e miastenia gravis. Portadores de fibrose cstica
podem estar mais sujeitos a efeitos gastrointestinais. Deve ser administrado com cautela em mulheres que
estejam amamentando.

Devem ser administrados com cautela em portadores de hipertireoidismo no controlado, hipertenso
arterial sistmica, cardiopatia isqumica e em pacientes predispostos a hipopotassemia. No so recomendados
para mulheres que estejam amamentando.
Corticosteroides inalatrios (beclometasona, budesonida)
Devem ser administrados com cautela em pacientes com bronquiectasias e histrico de tuberculose
pulmonar.

Devem ser administrados com cautela em pacientes com hipertireoidismo no controlado, cirrose heptica,
hipertenso arterial sistmica, osteoporose, risco aumentado para tromboembolia, insuficincia cardaca
congestiva, distrbios convulsivos, miastenia gravis, infeces fngicas sistmicas, tromboflebite, doena pptica
e diabetes melito.
8 TRATAMENTO
Para definio da melhor conduta teraputica, deve-se avaliar a gravidade da doena, considerando-se
o nvel de comprometimento da funo pulmonar, a intensidade dos sintomas e da incapacidade, a frequncia
das exacerbaes e a presena de complicaes como insuficincia ventilatria hipercpnica e cor pulmonale
(Quadro 3). Vrias classificaes de gravidade so propostas por diferentes sociedades e diretrizes, sendo que
atualmente maior importncia tem sido dada ocorrncia de sintomas e frequncia das exacerbaes. A dispneia
pode ser avaliada pela Escala Modificada para Dispneia do Medical Research Council (mMRC Apndice I). O
206

ndice de massa corprea inferior a 21 kg/m2 est associado a maior mortalidade(1,8,14,15).
O tabagismo ativo reduz significativamente a efetividade das intervenes teraputicas na
DPOC, especialmente a corticoterapia inalatria, e est associado ao pior prognstico e deteriorao
mais rpida da funo pulmonar. Dessa forma, intervenes para cessao de tabagismo devem ser
priorizadas em todos os nveis de ateno (1,7,15-17).
Devido s particularidades da evoluo da doena em deficientes de alfa-1-antitripsina, os
pacientes devem ser encaminhados para avaliao/acompanhamento em servio especializado em
pneumologia. A reposio enzimtica no tem sua efetividade em longo prazo comprovada em estudos
em estudos de nvel I (1,9,10,12), de forma que no est recomendada neste Protocolo.
ESTGIO

CARACTERSTICAS

OBSERVAES
Leve limitao ao fluxo areo (VEF1/CVF

inferior a 70%, com VEF1 igual ou superior
a 80% do previsto) e sintomas compatveis,
principalmente produo crnica de
expectorao e tosse.
O indivduo pode no ter percepo

de que sua funo pulmonar est
anormal. No deve ser perdida a
oportunidade para o diagnstico
precoce, devendo todo tabagista
ser questionado sobre sintomas
e orientado a parar de fumar. Na
presena de sintomas, solicitar
espirometria.
Estgio II
Moderada
Limitao mdia ao fluxo areo (VEF1

inferior a 80% do previsto e igual ou superior
a 50%).
Ocorre maior percepo dos sintomas

em relao ao estgio I.
Estgio III
Grave
Grave limitao ao fluxo areo (VEF1

inferior a 50% do previsto e igual ou
superior a 30%) ou hipoxemia (PaO2
inferior a 60 mmHg, com PaCO2 igual ou
inferior a 45mmHg) ou dispneia grau 2 ou 3
na fase estvel (mesmo com VEF1superior
a30% do previsto), na presena de VEF1
reduzido.
A qualidade de vida est bastante

afetada e as exacerbaes so mais
frequentes e graves. Hipoxemia ou
dispneia na ausncia de distrbio
obstrutivo espirometria apontam
para diagnsticos alternativos.
Estgio IV
Muito grave
VEF1 inferior a 30% do previsto ou

hipercapnia, ou sinais clnicos de cor
pulmonale (insuficincia cardaca direita).
Sintomas contnuos, geralmente

com incapacidade para tarefas da
vida diria, acarretando dependncia
e dispneia grau 4.
Estgio I
Leve
: Valores espiromtricos referem-se a teste ps-BD. Em todos os estgios, considerar

outros diagnsticos, caso haja acentuada desproporo entre distrbio ventilatrio (VEF1 % do previsto)
e dispneia ou hipoxemia.
A iniciativa global para DPOC (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD)(15)
recomenda que a gravidade da doena seja classificada utilizando-se, alm do grau de obstruo, o
perfil de sintomas e a frequncia das exacerbaes, com vistas avaliao no somente do impacto da
doena na qualidade de vida mas tambm do risco futuro. Apesar de considerar variveis prognsticas
em sua concepo, como a frequncia das exacerbaes no ano anterior, essa classificao no est
ainda devidamente validada para a definio de tratamento medicamentoso, nem se demonstrou que
sua adoo melhore os desfechos clnicos. Assim sendo, recomenda-se que seja usada de forma
complementar na avaliao e no acompanhamento do paciente (Apndice V) (17-20).

Suspenso do tabagismo a nica medida comprovadamente eficaz para reduzir a progresso
da DPOC. Aconselhamento antitabagismo, informando sobre os benefcios de parar de fumar, deve
ser realizado em todas as oportunidades (7). O tratamento medicamentoso, conforme protocolo e
diretrizes especficas do Ministrio da Sade, deve ser considerado nos casos com taxas elevadas de
dependncia nicotina e com motivao para a cessao(8,16,17,21-23).
207

A insero de pacientes com DPOC em um programa de reabilitao pulmonar melhora a capacidade
para o exerccio e a qualidade de vida (24).Atividades educativas e plano de autocuidado devem constar desses
programas. O programa de exerccios deve promover recondicionamento cardiovascular e treinamento muscular
de membros superiores e inferiores e de resistncia fsica (endurance). Deve-se considerar a insero para
todos os pacientes com DPOC que tenham dispneia associada a baixa tolerncia ao exerccio ou restrio para
atividades dirias (pontuao na escala m MRC igual ou superior a 3)(8,11,22,25-27).
Tratamento cirrgico
Pacientes com DPOC grave ou muito grave, com idade elegvel conforme o Regulamento Tcnico do
Sistema Nacional de Transplante, tabagistas ou abstinentes de tabaco, sem comorbidades graves, que persistem
muito sintomticos aps otimizao da teraputica medicamentosa e participao em programa de reabilitao
pulmonar devem ser encaminhados para servio especializado para avaliar opes de tratamento cirrgico,
incluindo cirurgia redutora de volume e transplante pulmonar. Portadores de enfisema bolhoso heterogneo
podem se beneficiar com resseco cirrgica (bulectomia)(8,28).

A base do tratamento medicamentoso so os broncodilatadores por via inalatria, os quais proporcionam
alvio sintomtico. Na presena de sintomas leves e intermitentes, recomendam-se preferencialmente ao B2CA
em esquema de administrao conforme a necessidade(15,21, 29).
Os B2LA em esquema fixo so indicados para o tratamento de manuteno, a fim de melhorar o controle dos
sintomas e favorecer a adeso de pacientes com doena moderada ou grave com sintomas persistentes(21,30,31).
Na falta de melhora sintomtica com esses frmacos, pode-se considerar a associao com corticosteroide
inalatrio, especialmente se o VEF1 ps-BD for inferior a 50% e houver mais de duas exacerbaes ao ano
(Quadro 4)(32,33). Os B2LAs mais bem avaliados do ponto de vista de desfechos clinicamente relevantes e com
maior experincia clnica na DPOC so formoterol e salmeterol, usados 2 vezes/dia(29-31, 33-37).O indacaterol
um agonista B2LA recentemente lanado no mercado, com eficcia broncodilatadora similar do formoterol
e do salmeterol em estudos de 12 meses de durao avaliando desfechos intermedirios, principalmente
funo pulmonar. Inexistem estudos sobre desfechos clinicamente significativos, como exacerbaes graves
e hospitalizaes, em relao aos B2LAs protocolizados(38-40).O brometo de tiotrpio um broncodilatador
anticolinrgico de longa ao usado em dose nica diria. A carncia de estudos bem controlados mostrando
benefcio clinicamente relevante desse frmaco contra a associao de formoterol ou salmeterol com
corticosteroide inalatrio, bem como a existncia de dvidas sobre a segurana em longo prazo, associadas ao
uso de tiotrpio em inalador Respimat, justificam a sua no incluso no presente Protocolo(9,41,42).
A associao de B2LA com diferentes mecanismos de ao (broncodilatadores anticolinrgicos e beta-2
adrenrgicos) tem sido estudada, mas no recomendada neste Protocolo, uma vez que dados de segurana e
efetividade em longo prazo so escassos em relao aos esquemas que fizeram comparao com B2LA nico
associado ou no a corticosteroide inalatrio(38, 43-48).
A teofilina mostrou alguma eficcia na reduo de dispneia em estudos clnicos, mas a falta de vantagem
em relao a alternativas disponveis, juntamente com o risco de toxicidade, limitam sua utilidade clnica(49-51).
Da mesma forma, o benefcio de mucolticos, como as carbocistena e n-acetilcistena, limitado, no havendo
dados suficientes para protocolar seu uso no tratamento de pacientes com DPOC(8, 52, 53). Antibiticos devem
ser prescritos criteriosamente no tratamento das exacerbaes infecciosas, com base no perfil de risco do
paciente e na avaliao microbiolgica sempre que possvel, considerando o risco de induo de resistncia(21,
54, 55).
A via inalatria deve ser a preferida para a administrao de broncodilatadores e corticosteroides em longo
prazo, sendo fundamental a instruo do paciente para o uso correto dos dispositivos inalatrios. Dispositivos
inalatrios dosimtricos, especialmente nebulmetros dosimtricos (aerossis) e cpsulas inalatrias, so os
mtodos preferidos para a administrao de medicamentos inalatrios, oferecendo vantagens sobre a nebulizao,
como portabilidade, menor custo de manuteno e menos risco de contaminao por agentes infecciosos(22,56).
O uso de associaes em inalador nico (B2LA combinado com corticosteroide) pode dificultar a titulao de
dose dos agentes individuais. No entanto, por facilitar a adeso, pode ser uma opo teraputica, sendo indicado
neste Protocolo (57).

Os B2CAs so usados para o tratamento dos sintomas decorrentes da obstruo ao fluxo areo. Tm
208
incio de ao mais rpido do que o brometo de ipratrpio, sendo os preferidos para alvio de dispneia
aguda. Quando administrados por aerossol, levam broncodilatao de incio rpido, em 1-5 minutos, e
seu efeito teraputico se prolonga por 2-4 horas. So geralmente empregados em esquema de uso no
fixo (conforme a necessidade), como monoterapia na DPOC leve com sintomas intermitentes, ou em
associao com B2LA em estgios mais avanados da doena, e, quando associados a diferentes tipos
de broncodilatadores, o risco de toxicidade decorrente da somao de efeito deve ser considerado(58).
A falta de resposta espiromtrica aguda ao broncodilatador no exclui um possvel benefcio em longo
prazo(1-8).
O brometo de ipratrpio bloqueia os receptores muscarnicos da rvore brnquica, estando o
efeito broncodilatador relacionado ao bloqueio M3. O incio de ao ocorre em 1-3 minutos, com pico
em 1,5-2 horas, sendo mais lento do que o dos agonistas dos receptores beta-2 adrenrgicos, mas
com maior durao de ao, de 4-6 horas. Seu uso regular ou conforme a necessidade para alvio de
dispneia leva melhora sintomtica e aumenta a tolerncia ao exerccio(8,59).
Corticosteroides inalatrios (budesonida, beclometasona)

O tratamento com corticosteroides inalatrios propiciou pequena reduo das exacerbaes em
estudos com portadores de DPOC moderada e grave. O benefcio de baixa magnitude e possivelmente
transitrio, sendo maior nos pacientes com obstruo mais grave e exacerbadores (a partir do estgio III).
O benefcio dos corticosteroides inalatrios considerado um efeito de classe, no havendo
diferenas de eficcia entre seus representantes. As diferenas so basicamente farmacocinticas,
e maior potncia no se traduz em maior eficcia clnica. A fluticasona, por exemplo, no apresenta
maior eficcia, e h estudos mostrando maior potencial para supresso adrenal quando comparada a
budesonida, alm de estar associada ocorrncia de pneumonia. (36,41,63-68). Assim, presentemente
so protocoladas as budesonida e beclometasona. Aerocmaras artesanais (de garrafas PET) ou
industriais devem ser usadas com nebulmetros dosimetrados, especialmente se houver dificuldade
para executar manobra inspiratria forada e sustar a respirao pelo tempo recomendado (10
segundos). Nesses casos, recomenda-se a inalao em volume corrente, com 5 inalaes para cada
jato. Cpsulas e p inalante so dispositivos cujo disparo esforo dependente, necessitando de fluxo
inspiratrio mnimo para o uso adequado, podendo no ter boa eficcia em casos de obstruo muito
grave(63).
Efeitos adversos, como candidase oral e risco de pneumonia, devem ser avaliados na deciso de
tratar(9,57,643-69). Um curso de tratamento pode ser considerado em pacientes no tabagistas, com
VEF1inferior a 50% e com 2 ou mais exacerbaes moderadas ou graves no ano anterior(62,64,70,71).
Um teste de 6 semanas pode ser suficiente para avaliar a resposta em termos de sintomas. A resposta a
um teste de corticosteroide oral no capaz de predizer que pacientes se beneficiaro de corticosteroide
inalatrio. Eosinofilia no escarro est associada a boa resposta(72, 73).

Os salmeterol e formoterol tm o mesmo mecanismo dos de B2CA, embora a broncodilatao
dure por at 12 horas. O salmeterol o mais seletivo de todos os agonistas dos receptores beta-2,
apresentando menor atividade sobre os receptores beta-1 cardacos do que o formoterol. Por ter incio
de ao aps 20 minutos, o salmeterol no recomendado para tratar dispneia aguda. Os B2LAs
so usados 2 vezes/dia e podem ser considerados para o tratamento de manuteno ambulatorial de
pacientes a partir do estgio II da doena (30,31). Potenciais benefcios dos B2LAs incluem reduo
de sintomas e melhora da qualidade de vida, talvez relacionados melhora da adeso ao tratamento.
B2LAs no esto indicados para o tratamento inicial das exacerbaes agudas graves, situao em
que se recomendam B2CAs.
Nenhum grupo de broncodilatadores mostrou eficcia de magnitude clinicamente significativa
sobre a taxa de declnio da funo pulmonar na DPOC, nem levou reduo da mortalidade(34, 36,
44, 60-62).

Glicocorticoides so usados por via sistmica para o controle das exacerbaes moderadas
agraves. A via oral deve ser usada preferencialmente (74).
209

Oxigenoterapia por mais de 15 horas/dia reduz a mortalidade em pacientes hipoxmicos crnicos. Est
indicada para no tabagistas que preencham os critrios arrolados abaixo e que usualmente encontram-se em
estgio IV(75).
So critrios para indicao de oxigenoterapia:
- PaO2 inferior a 55 mmHg, ou
- SpO2 inferior a 88%, ou
- PaO2 entre 55 e 59 mmHg ou SpO2 inferior ou igual a 89% e na presena de sinais de hipertenso arterial
pulmonar/cor pulmonale (policitemia, edema perifrico, turgncia jugular, segunda bulha cardaca hiperfontica,
eletrocardiograma com onda p pulmonalis)(75).
Havendo indicao de oxigenoterapia de longa durao, deve-se estabelecer o fluxo de oxignio necessrio
para manter PaO2 superior a 60 mmHg e SpO2 superior a 90%, por meio de teste com cateter nasal por pelo
menos 30 minutos. Esses testes devem ser realizados em servios especializados.
No caso de indicao durante o repouso, a oxigenoterapia deve ser utilizada tambm durante o sono e
o exerccio, com ajustes conforme necessrio, a fim de manter SpO2 superior a 90%. A durao mnima diria
deve ser de 15 horas(76). De forma geral, incentiva-se o uso de equipamentos concentradores de oxignio, por
seu menor custo final.
210

gravidade da DPOC em paciente clinicamente estvel (1, 9, 47, 77).
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
Estgio III
Grave
Estgio IV
Muito grave
CONDUTA TERAPUTICA
COMPLEMENTAR
Sintomas eventuais: B2CA conforme

a necessidade (alvio e antes de
exerccio).
Realizar aconselhamento antitabagismo.

Avaliar indicao de terapia medicamentosa
para cessao do tabagismo (sinais de
dependncia farmacolgica elevada).*
Avaliar e tratar comorbidades.
Orientar medidas de autocuidado para
exacerbaes.
A cada consulta, avaliar sintomas e
comprometimento funcional (espirometria,
escala m MRC), estado nutricional, resposta
e tolerncia ao tratamento medicamentoso,
bem como revisar tcnica de uso de
dispositivos inalatrios.
Realizar espirometria anual.
Indicar vacinao se apropriado.
Realizar o tratamento em unidades bsicas
de sade.
B2CA (brometo de ipratrpio,

salbutamol ou fenoterol) em uso no
fixo (conforme a necessidade).
Se houver dispneia moderada ou
intensa persistente (ndice do m
MRC superior ou igual a 2), usar
B2LA (formoterol ou salmeterol) 1-2
vezes/dia.
Todos os anteriores e mais:

Considerar reabilitao pulmonar.
Considerar avaliao por pneumologista.
Revisar esquema de vacinas.
Realizar o tratamento em unidades bsicas
de sade.
B2LA (formoterol ou salmeterol)

2 vezes/dia e B2CA (brometo de
ipratrpio, salbutamol ou fenoterol)
se necessrio.
Associar corticosteroide inalatrio se
2 ou mais exacerbaes moderadas
ou graves no ano anterior que
exijam tratamento com antibitico e
corticosteroide (suspender se no
for observada melhora sintomtica
aps 3-6 meses**); considerar
reduo de dose ou suspenso na
ocorrncia de pneumonia).
Oxigenoterapia conforme avaliao.
Todos os anteriores e mais:

Avaliar trocas gasosas periodicamente
(gasometria arterial).
Considerar avaliao da funo pulmonar
completa
(volumes
e
capacidades
pulmonares, difuso pulmonar, teste da
caminhada), especialmente na presena/
suspeita de comorbidade pulmonar ou
cardiovascular significativa.
Avaliar sinais de cor pulmonale.
Avaliar sinais de depresso.
Recomendar acompanhamento em servio
especializado em Pneumologia.
Todos os relacionados no estgio III

Oxigenoterapia contnua.
Todos os anteriores e avaliar indicao

de tratamento cirrgico (cirurgia redutora
se enfisema bolhoso ou heterogneo; ver
critrios para indicao de transplante
pulmonar).
Recomendar acompanhamento em servio
especializado em Pneumologia.
Estgio I
Leve
Estgio II
Moderada
* Aplicar o teste de Fagerstr m (Apndice II) e escala de Prochaska (Apndice III).

** A melhora clnica deve ser aferida objetivamente, incluindo reduo de dispneia avaliada pela escala
m MRC, melhora da tolerncia ao exerccio, funo pulmonar, ocorrncia e gravidade das exacerbaes.
CLASSIFICAO
211
8.3 EXACERBAES
Na avaliao inicial das exacerbaes, devero ser identificadas as causas (infecciosas ou no infecciosas)
e os sinais de gravidade, bem como dever ser ajustado o esquema de broncodilatadores, iniciando-se com
corticosteroides sistmicos ou antibiticos se adequado(54,78). Hospitalizao deve ser indicada conforme a
gravidade e os fatores de risco para complicaes(1,11) (Apndice IV).
Medidas educativas devem ser empregadas com vistas a instrumentalizar os pacientes para a identificao
dos primeiros sinais de exacerbao, capacitando-os a tomar medidas de autocuidado pertinentes. Os pacientes
devem ser orientados a buscar atendimento mdico caso os sintomas sejam graves ou persistentes.
8.4 FRMACOS
Beclometasona: cpsula inalante ou p inalante de 200 e 400mcg e aerossol de 200 mcg e 250mcg.
Budesonida: cpsula inalante de 200 mcg e 400 mcg ou p inalante e aerossol oral de 200 mcg.
Formoterol budesonida: cpsula inalante ou p inalante de 6mcg 200 mcg ou de 12 mcg 400 mcg.
Fenoterol: aerossol de 100 mcg.
Formoterol: cpsula ou p inalante de 12 mcg.
Salbutamol: aerossol de 100 mcg e soluo inalante de 5 mg/mL
Salmeterol: aerossol oral ou p inalante de 50 mcg.
Prednisona: comprimidos de 5mg e 20 mg
Prednisolona: soluo oral de fosfato sdico de prednisolona 4,02 mg/mL (equivalente a 3,0 mg de
prednisolona/mL).
Hidrocortisona: p para soluo injetvel de 100 mg e 500 mg.
Brometo de ipratrpio: soluo inalante de 0,25 mg/mL e aerossol oral de 0,02 mg/dose.
8. 5 ESQUEMAS DE ADMINISTRAO

Devem ser utilizados 200-400 mcg de salbutamol ou equivalente a cada 4-6 horas. Para alvio de
broncoespasmo agudo ou antes de esforo fsico, recomendam-se 200-400 mcg de salbutamol ou equivalente
(aerossol dosimtrico; nebulizao: 2,5-5 mg, em 10-15 minutos). Deve haver orientao sobre a tcnica
inalatria. fundamental a adaptao dos pacientes ao dispositivo inalatrio, especialmente dos com obstruo
grave (VEF1 inferior a 40%). Para esses, quando usado aerossol dosimetrado, recomendada a administrao
com aerocmaras de grande volume (500-750 ml), podendo-se optar pela manobra de inalao em volume
corrente (sem inspirao forada nem pausa respiratria final; realizar 5-10 inalaes para cada jato disparado na
aerocmara). Nebulizao uma alternativa para pacientes com dificuldade de realizao da manobra inalatria
adequada para uso de aerossol(9).
Brometo de Ipratrpio
A dose para pacientes clinicamente estveis de 2-4 jatos (40-80 mcg; aerossol dosimtrico), por via
inalatria, 3-4 vezes/dia. Geralmente no recomendado seu uso isolado para alvio de broncoespasmo agudo
devido ao incio mais lento de ao quando comparado com B2CA. Para nebulizao deve ser usado 0,250,5 mg (20-40gotas/1 a 2ml da soluo para nebulizao) a cada 4-6 horas. A soluo para nebulizao deve
ser diluda em soluo salina fisiolgica at um volume final de 3-4 mL. Deve haver orientao sobre o uso
correto do dispositivo inalatrio e sobre a possibilidade de contato das partculas com os olhos. Sinais e sintomas
oculares sugestivos de glaucoma (dor ou desconforto, viso embaada, viso de halos ou imagens coloridas em
associao com vermelhido conjuntival) devem ser observados.

A dose padro de salmeterol de 50 mcg, por via inalatria, 2 vezes/dia, enquanto a do formoterol de
12-24 mcg, 2 vezes/dia. Os pacientes devem ser orientados a usar somente os inaladores especficos, a inalar
uma cpsula por vez e a no usar mais de 2 vezes/dia, exceto se houver recomendao expressa do mdico,
no ultrapassando a dose mxima diria recomendada de 48 mcg/dia.
Corticosteroides inalatrios (budesonida, beclometasona)
No tratamento da DPOC, as doses de corticosteroides so maiores do que as usadas para asma, variando
entre 800-1.500 mcg/dia de budesonida ou equivalente. Corticosteroides inalatrios por aerossol devem ser
administrados atravs de aerocmaras artesanais ou industriais. Em pacientes com obstruo grave de vias areas
212

(VEF1 inferior a 40%), deve-se avaliar se o fluxo inspiratrio suficiente para disparar dispositivos de
p seco. Nesses casos, dispositivos independentes de esforo, como aerossol associado a aerocmara
de grande volume, podem ser mais adequados. Pode ser til usar B2CA (menor dose efetiva) 5-10
minutos antes do corticosteroide inalatrio. Orienta-se a realizao da lavagem da boca aps cada
inalao. Aerocmaras artesanais ou industriais devem ser empregadas com aerossis dosimetrados,
a fim de aumentar a deposio nas vias areas inferiores e reduzir efeitos adversos na orofaringe.

Nas exacerbaes agudas, a dose de 1 mg/kg/dia de prednisona ou prednisolona por 10 a14
dias. Hidrocortisona na dose de 200 mg, por via intravenosa, de 6/6 horas, reservada para pacientes
sem possibilidade de uso por via oral, devendo a transio para essa via ser realizada logo que
possvel. Para manuteno em uso oral, o frmaco deve ser ingerido preferencialmente pela manh.
Se o paciente fez uso de prednisolona por mais de 3 semanas, deve ser feita reduo gradual at que
se atinja dose diria equivalente a 7,5 mg. A partir da, a reduo da dose deve ser mais lenta, a fim de
permitir a recuperao da funo adrenal. O paciente deve ser orientado quanto a fazer uso do frmaco
somente com prescrio, nas doses e no tempo previstos.
Nas apresentaes associadas, a posologia dos frmacos a mesma preconizada para os
frmacos isoladamente.
8.6 VACINAS
Com o objetivo de reduzir as complicaes decorrentes de infeco, recomendam-se as seguintes
vacinas, conforme o Programa Nacional de Imunizaes:
vacina anti-influenza (anual): todos os pacientes com DPOC (1,79); e
vacina pneumoccica polivalente (23-valente): todos os pacientes com DPOC em estgio

III ou IV; pacientes em qualquer estgio da doena se houvercomorbidades associadas a
maior risco de doena pneumocccica grave (diabetes melito, insuficincia renal, insuficincia
cardaca, etc.) (77).
Uma vez indicado, o tratamento da DPOC deve ser feito por toda a vida.
Reduo de morbimortalidade;
Melhora da qualidade de vida;
Reduo do absentesmo ao trabalho;
Reduo da utilizao dos servios de sade.
9 MONITORIZAO
A oximetria ambulatorial domiciliar no invasiva em repouso deve ser solicitada e repetida

periodicamente a partir do estgio II da doena (a cada 6-12 meses). Se for observada saturao
perifrica de oxignio (SpO2) igual ou inferior a 90%, com vistas a julgar a necessidade de oxigenoterapia,
deve-se solicitar gasometria arterial para avaliao de PaO2 e PaCO2, estando o paciente clinicamente
estvel e respirando em ar ambiente. Em pacientes com DPOC grave ou muito grave, ou mediante
suspeita clnica, deve ser avaliada tambm a SpO2 no exerccio (teste da caminhada). Confirmando-se
hipoxemia, o paciente deve ser encaminhado a servio especializado em Pneumologia.
Regularmente devem ser avaliados os sintomas e a frequncia das exacerbaes, a adeso ao
tratamento e a tolerabilidade a efeitos adversos. Falta de resposta da teraputica sobre a funo
pulmonar no exclui o benefcio clnico, devendo esse ser analisado objetivamente por meio de
parmetros clnicos (nmero e gravidade das exacerbaes, uso de corticosteroides orais, visitas a
emergncias, hospitalizaes, classe funcional quando estvel), frequncia das exacerbaes agudas
e tolerncia ao tratamento (11,12,15).

Os efeitos adversos mais comuns so tremores, cefaleia e taquicardia; os incomuns, palpitaes,
cimbras, irritao na boca e garganta. Pode haver piora transitria da oxigenao arterial aps
administrao em exacerbaes moderadas ou graves (80). Raramente ocorre hipopotassemia;
213

muito raramente podem ocorrer arritmias cardacas, incluindo fibrilao atrial, taquicardia supraventricular e
extrassstoles, broncoespasmo paradoxal, angioedema, urticria ou outras reaes de hipersensibilidade.
Brometo de ipratrpio
Os efeitos adversos mais comuns so tosse, palpitao, tontura, erupo cutnea, nusea, xerostomia,
faringite, reteno urinria, taquicardia supraventricular e aumento da presso intraocular.

Os efeitos adversos mais comuns do salmeterol (entre 1%-10% dos casos) so tremor e cefaleia, palpitaes
e cimbras; os incomuns so rash cutneo e taquicardia. Muito raramente ocorrem reaes anafilticas,
hiperglicemia, artralgias e arritmias cardacas, incluindo fibrilao atrial, taquicardia ventricular e extrassstoles,
irritao orofarngea e broncoespasmo paradoxal. Tremor e cefaleia tendem a ser transitrios e a melhorar com
a continuidade do tratamento. O tremor, assim como a taquicardia, mais comum com doses superiores a 50
mcg, 2 vezes/dia (35).
Os efeitos adversos mais comuns do formoterol (entre 1%-10% dos casos) so tremor e cefaleia, palpitaes
e cimbras; os incomuns, broncoespasmo, irritao na garganta, taquicardia, edema perifrico, tontura,
alterao de paladar e distrbios psiquitricos. Muito raramente ocorrem reaes de hipersensibilidade, nusea,
hiperglicemia, artralgias e arritmias cardacas, incluindo fibrilao atrial, taquicardia ventricular e extrassstoles.
Hipopotassemia pode ocorrer aps a administrao de 24 mcg de formoterol, mas no esperada com doses
de 12 mcg nem como com doses de at 50 mcg de salmeterol. Deve-se atentar para a somao de efeitos com
B2CA usados concomitantemente. Recomendam-se cuidado especial e monitorizao em casos graves, devido
ao risco de agravamento por teraputicas concomitantes, como corticosteroides e diurticos.
Em pacientes com DPOC com histrico de arritmias cardacas e hipoxemia (PaO2 inferior a 60 mmHg),
o uso de agonistas beta-2 deve ser cauteloso, recomendando-se a monitorizao com exame clnico e
eletrocardiografia logo aps o incio do uso. A correo da hipoxemia recomendada sempre que possvel. O
risco de cardiotoxicidade maior aps administrao de 24 mcg de formoterol do que aps 12 mcg de formoterol
e 50 mcg de salmeterol, doses no recomendadas nessas situaes. O salmeterol na dose de 100 mcg parece
ser igualmente seguro, mas no acrescenta vantagens em termos de melhora da funo pulmonar em relao
dose de 50 mcg, no sendo, por isso, recomendada na prtica. Os frmacos devem ser administrados com
cautela nas seguintes situaes: estenose artica subvalvar idioptica, cardiopatia isqumica, insuficincia
cardaca descompensada, prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT, hipertireoidismo e diabetes
melito(81).
Corticosteroides inalatrios
Os efeitos adversos locais dos corticosteroides inalatrios e as formas de preveno esto apresentados
no Quadro 5.
Quadro 5 - Efeitos adversos locais de corticosteroides inalatrios (1,9,64).
EFEITOS
ADVERSOS
OBSERVAES
Candidase oral
Usar aerocmara.
Lavar a boca aps o uso.
Rouquido
Revisar a dose.
Preferir inaladores de p.
Decorre de miopatia dos msculos da laringe;

dose dependente; no prevenido por espaador.
Usar aerocmara.
Preferir inalador de p.
mais frequente com o uso de aerossol dosimtrico

(propelente) ou inaladores com excipiente lactose. Pode
ser acompanhada de broncoespasmo.
Usar aerocmara.
Mudar o tipo de dispositivo/
propelente.
Deve-se avaliar a possibilidade de candidase.
Tosse
Irritao na garganta
214
PREVENO

Os efeitos adversos sistmicos mais comuns so supresso do eixo hipfise-suprarrenal,
hiperglicemia, estrias, prpura, acne e catarata. Tambm foram relatados hipertenso arterial sistmica
e retardo de crescimento em crianas. O risco de efeitos adversos sistmicos aumenta com a dose e
o tempo de uso. Com doses de beclometasona ou budesonida inferiores a 800 mcg/dia praticamente
no h alterao no nvel de cortisol plasmtico matinal ou na excreo urinria de cortisol livre.
Corticosteroides inalatrios em dose alta esto associados a aumento do risco de pneumonia. O uso
crnico de doses superiores ao equivalente a 1.000-1.500 mcg/dia de budesonida pode estar associado
a aumento do risco para osteoporose e fraturas (34, 71, 82).

Os efeitos adversos mais comuns so hipertenso, hiperglicemia, ganho de peso, prpura,
alteraes do estado mental, depresso, miopatia, supresso adrenal, osteoporose, estrias, fragilidade
capilar, telangiectasias, acne, leucocitose, glaucoma, catarata subcapsular e tuberculose. A suspenso
abrupta do tratamento com doses de at 40 mg/dia por at 3 semanas tem um baixo risco de
insuficincia adrenal, mas pacientes que recebem cursos mais longos ou repetidos de corticosteroides
devem ser adequadamente avaliados quanto ao esquema de suspenso. Indivduos submetidos a
tratamento prolongado (mais de 3 semanas) com doses superiores s fisiolgicas (cerca de 7,5 mg/dia
de prednisolona ou equivalente) devem receber dose de estresse de corticosteroides durante episdios
de doena aguda ou trauma grave. Insuficincia adrenal pode persistir por mais de 1 ano aps a
descontinuao do tratamento crnico com esteroides. Pacientes em uso crnico devem ser avaliados
periodicamente para o risco de osteoporose (ver protocolo especfico do Ministrio da Sade).
Diabticos e hipertensos devem intensificar, respectivamente, o controle glicmico e o de
medidas de presso arterial.
9.2 INTERAES MEDICAMENTOSAS
Brometo de ipratrpio
Somao de efeitos e toxicidade pode ocorrer com o uso concomitante de outros medicamentos
com propriedades anticolinrgicas, mas improvvel devido baixa absoro sistmica do ipratrpio.

Deve-se evitar o uso de salmeterol ou formoterol com betabloqueadores, inclusive colrios.
Em pacientes usurios de quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiaznicos, anti-histamnicos,
inibidores da monoamino-oxidase e antidepressivos tricclicos ou quaisquer outros frmacos que
possam prolongar o intervalo QT, a administrao desses frmacos deve ser realizada com cautela.
Outros simpaticomimticos podem provocar aumento de efeitos adversos. Hipopotassemia pode ser
potencializada por diurticos, esteroides e xantinas, aumentando o risco de intoxicao digitlica em
usurios dessas associaes.

Fenobarbital, fenitona e rifampicina diminuem a eficciados corticosteroides. Corticosteroides
podem reduzir a eficcia de vacinas, antagonizar o efeito anti-hipertensivo de diurticos e aumentar o
efeito de medicamentos hipopotassemiantes daacetazolamida, diurticos de ala e tiazdicos. Podem
ainda aumentar a depurao renal de salicilatos e reduzir a absoro de clcio. lcool e cafena pioram
a irritao gstrica. Erva de So Joo pode diminuir o nvel srico de corticosteroides.

Betabloqueadores no seletivos, como o propranolol, produzem antagonismo. Deve-se considerar
a potencializao do risco de hipopotassemia com diurticos e outros agentes que espoliam potssio.
H somao de efeitos com associao de simpaticomimticos.

durao e a monitorizao do tratamento bem como a verificao peridica das doses prescritas e
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos. Pacientes a partir do estgio III (ver Quadro 5)
devem ser acompanhados por pneumologista em servio especializado.
215
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos benefcios, potenciais riscos e
efeitos colaterais ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo. O TER obrigatrio ao se prescrever
medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
216
Jardim JR, Oliveira J, Nascimento O. II Consenso Brasileiro de Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica
(DPOC). J Bras Pneumol. 2004;30:s1-s42.
Jardim J, Camelier AA, Rose FW, Perez-Padilla R, Hallal P, Victora C, et al. PLATINO: A population based
study on the prevalence of COPD in So Paulo, Brazil. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(7):A222.
Pessoa C, Pessoa R. Epidemiologia da DPOC no presente aspectos nacionais e internacionais. Pulmo
RJ - Atualizaes Temticas. 2009;1(1):7-12.
Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden
of Disease Study. Lancet. 1997 May 24;349(9064):1498-504.
Brasil. Ministrio da Sade. Departamento de Informtica do SUS [Internet]. Braslia: DATASUS; 2010.
[capturado em 12 abr. 2010] Disponvel em: http://www2.datasus.gov.br/DATASUS/index.php
Buffels J, Degryse J, Heyrman J, Decramer M. Office spirometry significantly improves early detection of
COPD in general practice: the DIDASCO Study. Chest. 2004 Apr;125(4):1394-9.
Van der Meer RM, Wagena EJ, Ostelo RW, Jacobs JE, van Schayck CP. Smoking cessation for chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD002999.
Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis,
management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J
Respir Crit Care Med. 2007 Sep 15;176(6):532-55.
National Clinical Guideline Centre (UK). Chronic obstructive pulmonary disease: management of chronic
obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care [Internet]. London: Royal College
of Physicians (UK); 2010. [capturado em 11 abril. 2013]. Disponvel em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK65039/
Gotzsche PC, Johansen HK. Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with
alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(7):CD007851.
Ferguson GT, Make B. Management of stable chronic obstructive pulmonary disease [Internet]. [atualizado
em 29 mar. 2013; acessado em 20 de nov. 2012] Disponvel em: http://www.uptodate.com/contents/
management-of-stable-chronic-obstructive-pulmonary-disease
Barros-Tizn JC, Torres ML, Blanco I, Martnez MT. Reduction of severe exacerbations and hospitalizationderived costs in alpha-1-antitrypsin-deficient patients treated with alpha-1-antitrypsin augmentation therapy.
Ther Adv Respir Dis. 2012 Apr;6(2):67-78.
Scannapieco FA, Bush RB, Paju S. Associations between periodontal disease and risk for nosocomial
bacterial pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review. Ann Periodontol. 2003
Dec;8(1):54-69.
Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, et al. The body-mass index,
airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl
J Med. 2004 Mar 4;350(10):1005-12.
Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis,
management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J
Respir Crit Care Med. 2013 Feb 15;187(4):347-65.
Strassmann R, Bausch B, Spaar A, Kleijnen J, Braendli O, Puhan MA. Smoking cessation interventions in
COPD: a network meta-analysis of randomised trials. Eur Respir J. 2009 Sep;34(3):634-40.
Brasil. Portaria SAS/MS n 442, de 13/08/2004. Aprova o Plano para Implantao da Abordagem e Tratamento
do Tabagismo no SUS. DOU 2004; 158.
Han MK, Muellerova H, Curran-Everett D, Dransfield MT, Washko GR, Regan EA, et al. GOLD 2011
disease severity classification in the COPDGene study: a prospective cohort study. Lancet Resp Med. 2013
Mar;1(1):43-50.
Wedzicha JA. GOLD and ABCD- a good start, but now for the evidence? Lancet Resp Med. 2013 Mar;1(1):4-5.
Soriano JB, Alfageme I, Almagro P, Casanova C, Esteban C, Soler-Catalua JJ, et al. Distribution and
prognostic validity of the new GOLD grading classification. Chest. 2012 Sep 10. doi: 10.1378/chest.12-1053.
[Epub ahead of print]
21. OReilly J, Jones MM, Parnham J, Lovibond K, Rudolf M. Management of stable chronic obstructive
pulmonary disease in primary and secondary care: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2010
Jun 25;340:c3134.
22. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary
of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004 Jun;23(6):932-46.
23. Prochaska JO, DiClemente CC. Stages of change in the modification of problem behaviors. Prog
Behav Modif. 1992;28:183-218.
24. Salman GF, Mosier MC, Beasley BW, Calkins DR. Rehabilitation for patients with chronic
obstructive pulmonary disease: meta-analysis of randomized controlled trials. J Gen Intern Med.
2003 Mar;18(3):213-21.
25. Guell R, Resqueti V, Sangenis M, Morante F, Martorell B, Casan P, et al. Impact of pulmonary rehabilitation
on psychosocial morbidity in patients with severe COPD. Chest. 2006 Apr;129(4):899-904.
26. Lacasse Y, Goldstein R, Lasserson TJ, Martin S. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive
pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD003793.
27. Wilt TJ, Niewoehner D, MacDonald R, Kane RL. Management of stable chronic obstructive
pulmonary disease: a systematic review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2007 Nov
6;147(9):639-53.
28. Benzo R, Farrell MH, Chang CC, Martinez FJ, Kaplan R, Reilly J, et al. Integrating health status
and survival data: the palliative effect of lung volume reduction surgery. Am J Respir Crit Care Med.
2009 Aug 1;180(3):239-46.
29. Salpeter SR. Bronchodilators in COPD: impact of beta-agonists and anticholinergics on severe
exacerbations and mortality. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2007;2(1):11-8.
30. Appleton S, Jones T, Poole P, Pilotto L, Adams R, Lasserson TJ, et al. Ipratropium bromide versus
long-acting beta-2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database
Syst Rev. 2006;(3):CD006101.
31. Appleton S, Poole P, Smith B, Veale A, Lasserson TJ, Chan MM. Long-acting beta2-agonists
for poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev.
2006;(3):CD001104.
32. Gartlehner G, Hansen RA, Carson SS, Lohr KN. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in
patients with COPD: a systematic review and meta-analysis of health outcomes. Ann Fam Med.
2006 May-Jun;4(3):253-62.
33. Calverley PM, Kuna P, Monso E, Costantini M, Petruzzelli S, Sergio F, et al. Beclomethasone/
formoterol in the management of COPD: a randomised controlled trial. Respir Med. 2010
Dec;104(12):1858-68.
34. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and
fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007
Feb 22;356(8):775-89.
35. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Cardiovascular
events in patients with COPD: TORCH study results. Thorax. 2010 Aug;65(8):719-25.
36. Dahl R, Greefhorst LA, Nowak D, Nonikov V, Byrne AM, Thomson MH, et al. Inhaled formoterol
dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84.
37. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, Schmidt H, Rutten-van Molken MP, Beeh KM, et al. Tiotropium
versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011 Mar
24;364(12):1093-103.
38. Korn S, Kerwin E, Atis S, Amos C, Owen R, Lassen C. Indacaterol once-daily provides superior
efficacy to salmeterol twice-daily in COPD: a 12-week study. Respir Med. 2011 May;105(5):719-26.
39. Kornmann O, Dahl R, Centanni S, Dogra A, Owen R, Lassen C, et al. Once-daily indacaterol
versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J. 2011
Feb;37(2):273-9.
40. Rennard S, Bantje T, Centanni S, Chanez P, Chuchalin A, DUrzo A, et al. A dose-ranging study
of indacaterol in obstructive airways disease, with a tiotropium comparison. Respir Med. 2008
Jul;102(7):1033-44.
41. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA. The prevention
of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or
tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 1;177(1):19-26.
217

42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
218
Welsh EJ, Cates CJ, Poole P. Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist versus tiotropium
for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(5):CD007891.
Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R, et al. Tiotropium in combination
with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a
randomized trial. Ann Intern Med. Apr 17;146(8):545-55.
Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability
of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med. Oct 15;180(8):741-50.
Puhan MA, Bachmann LM, Kleijnen J, Ter Riet G, Kessels AG. Inhaled drugs to reduce exacerbations in
patients with chronic obstructive pulmonary disease: a network meta-analysis. BMC Med. 2009;7:2.
Wang J, Jin D, Zuo P, Wang T, u Y, iong W. Comparison of tiotropium plus formoterol to tiotropium alone
in stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Respirology. 2011 Feb;16(2):350-8.
Mills EJ, Druyts E, Ghement I, Puhan MA. Pharmacotherapies for chronic obstructive pulmonary disease: a
multiple treatment comparison meta-analysis. Clin Epidemiol. 2011;3:107-29.
Karner C, Cates CJ. Combination inhaled steroid and long-acting beta(2)-agonist in addition to tiotropium
versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst
Rev. 2011;(3):CD008532.
Ram FS, Jones PW, Castro AA, De Brito JA, Atallah AN, Lacasse Y, et al. Oral theophylline for chronic
Zacarias EC, Castro AA, Cendon S. Effect of theophylline associated with short-acting or long-acting inhaled
beta2-agonists in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. J Bras
Pneumol. 2007 Apr;33(2):152-60.
Molfino NA, Zhang P. A meta-analysis on the efficacy of oral theophylline in patients with stable COPD. Int J
Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(3):261-6.
Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, Troosters T, van Herwaarden C, Pellegrino R, et al.
Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized
on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005 Apr 30-May
6;365(9470):1552-60.
Cazzola M, Floriani I, Page CP. The therapeutic efficacy of erdosteine in the treatment of chronic obstructive
bronchitis: a meta-analysis of individual patient data. Pulm Pharmacol Ther. 2010 Apr;23(2):135-44.
Daniels JM, Snijders D, de Graaff CS, Vlaspolder F, Jansen HM, Boersma WG. Antibiotics in addition to
systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med. 2010 Jan 15;181(2):150-7.
Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Long-term erythromycin
therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit
Care Med. 2008 Dec 1;178(11):1139-47.
Ram FS, Brocklebank DM, Muers M, Wright J, Jones PW. Pressurised metered-dose inhalers versus all other
hand-held inhalers devices to deliver bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane
Database Syst Rev. 2002;(1):CD002170.
Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one
inhaler versus long-acting beta-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database
Syst Rev. 2007;(4):CD006829.
Kerstjens HA, Bantje TA, Luursema PB, Sinninghe Damste HE, de Jong JW, Lee A, et al. Effects of shortacting bronchodilators added to maintenance tiotropium therapy. Chest. 2007 Nov;132(5):1493-9.
Appleton S, Jones T, Poole P, Pilotto L, Adams R, Lasserson TJ, et al. Ipratropium bromide versus short
acting beta-2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev.
2006;(2):CD001387.
Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, Ferguson GT, Jenkins CR, Jones PW, et al. Effect of pharmacotherapy
on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study.
Am J Respir Crit Care Med. 2008 Aug 15;178(4):332-8.
Decramer M, Celli B, Kesten S, Lystig T, Mehra S, Tashkin DP. Effect of tiotropium on outcomes in patients
with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a
randomised controlled trial. Lancet. 2009 Oct 3;374(9696):1171-8.
Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one
inhaler versus inhaled steroids for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev.
2007;(4):CD006826.
63. Sim D, Griffiths A, Armstrong D, Clarke C, Rodda C, Freezer N. Adrenal suppression from highdose inhaled fluticasone propionate in children with asthma. Eur Respir J. 2003 Apr;21(4):633-6.
64. Yang IA, Fong KM, Sim EH, Black PN, Lasserson TJ. Inhaled corticosteroids for stable chronic
65. Sobieraj DM, White CM, Coleman CI. Benefits and risks of adjunctive inhaled corticosteroids in
chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Clin Ther. 2008 Aug;30(8):1416-25.
66. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in
chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2009 Feb 9;169(3):219-29.
67. Sin DD, Tashkin D, Zhang , Radner F, Sjobring U, Thoren A, et al. Budesonide and the risk of
pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2009 Aug 29;374(9691):712-9.
68. Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, Murphy DJ, Fan E. Inhaled corticosteroids in patients
with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA.
2008 Nov 26;300(20):2407-16.
69. Frith PA. Combination therapy with long-acting beta-agonists plus inhaled corticosteroids is no
more effective than LABA monotherapy for mortality outcomes and severe exacerbations in
moderate to very severe COPD and is associated with serious adverse effects. Evid Based Med.
2010 Jun;15(3):78-9.
70. Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogelmeier C. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus
salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med. 2007 Jan 15;175(2):144-9.
71. Nannini L, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist
in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst
Rev. 2007;(4):CD003794.
72. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Inhaled corticosteroids vs placebo for preventing
COPD exacerbations: a systematic review and metaregression of randomized controlled trials.
Chest. 2010 Feb;137(2):318-25.
73. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double
blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic
obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000 May 13;320(7245):1297-303.
74. Wood-Baker R, Walters J, Walters EH. Systemic corticosteroids in chronic obstructive pulmonary
disease: an overview of Cochrane systematic reviews. Respir Med. 2007 Mar;101(3):371-7.
75. Cranston JM, Crockett AJ, Moss JR, Alpers JH. Domiciliary oxygen for chronic obstructive
pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD001744.
76. Nonoyama ML, Brooks D, Lacasse Y, Guyatt GH, Goldstein RS. Oxygen therapy during
exercise training in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev.
2007;(2):CD005372.
77. Granger R, Walters J, Poole PJ, Lasserson TJ, Mangtani P, Cates CJ, et al. Injectable vaccines
for preventing pneumococcal infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD001390.
78. de Jong YP, Uil SM, Grotjohan HP, Postma DS, Kerstjens HA, van den Berg JW. Oral or IV
prednisolone in the treatment of COPD exacerbations: a randomized, controlled, double-blind
study. Chest. 2007 Dec;132(6):1741-7.
79. Poole PJ, Chacko E, Wood-Baker RW, Cates CJ. Influenza vaccine for patients with chronic
80. McCrory DC, Brown CD. Inhaled short-acting beta2-agonists versus ipratropium for acute
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev.
2001;(2):CD002984.
81. Hanrahan JP, Grogan DR, Baumgartner RA, Wilson A, Cheng H, Zimetbaum PJ, et al. Arrhythmias
in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): occurrence frequency and the effect
of treatment with the inhaled long-acting beta2-agonists arformoterol and salmeterol. Medicine
(Baltimore). 2008 Nov;87(6):319-28.
82. Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic
review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Thorax. 2011
Aug;66(8):699-708.
219
Termo de esclarecimenTo e responsabilidade

beclomeTasona, Budesonida, FenoTerol, FormoTerol,
salbuTamol, SalmeTerol, meTilprednisolona
Eu, _______________________________________________________________ (nome do(a) paciente),
relacionados ao uso de beclometasona, budesonida, fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol e
metilprednisolona, indicados para o tratamento da

Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram esclarecidas pelo mdico ______________
os seguintes benefcios:
diminuio das internaes hospitalares;
diminuio das faltas ao trabalho em virtude da doena;
melhora da condio de sade;
melhora da qualidade de vida.
adversos e riscos:
os riscos na gravidez e na amamentao ainda no so bem conhecidos; portanto, caso engravide,
devo avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos da beclometasona e budesonida: problemas na fala (reversveis com a suspenso
do tratamento), infeces na boca (candidase), boca seca, alterao do paladar, irritao na garganta,
tosse, infeces urinrias, inchao, cansao, reaes alrgicas de pele, palpitao, taquicardia, dor
abdominal, vertigem, tontura, ganho de peso; efeitos adversos mais raros: nuseas, vmitos, coceira,
problemas na viso, agitao, depresso, insnia, faringite, sinusite, alterao do ciclo menstrual,
diarreia ou constipao, febre, dores de cabea, infeces virais, reduo da velocidade do crescimento
em crianas, aumento dos nveis de glicose no sangue, reaes de hipersensibilidade, sangramento
anal e osteoporose (em caso de tratamento longo);
efeitos adversos do fenoterol, formoterol, salbutamol e salmeterol: ansiedade, agitao, insnia,
nuseas, vmitos, dores abdominais, priso de ventre, tonturas, dores de cabea, diminuio dos nveis
de potssio no sangue, tremores, palpitaes, tosse, respirao curta, alterao do paladar, secura da
boca, dor muscular, reaes alrgicas de pele, problemas no corao, aumento ou diminuio intensa
da presso arterial, inchao dos ps e das mos, cansao, infeces do trato respiratrio, falta de ar,
insnia, depresso, dor de dente, alterao do ciclo menstrual e problemas de viso;
efeitos adversos da metilprednisolona: reteno de lquidos, aumento da presso arterial, problemas
no corao, fraqueza nos msculos, osteoporose, problemas de estmago (lceras), inflamao do
pncreas (pancreatite), dificuldade de cicatrizao de feridas, pele fina e frgil, irregularidades na
menstruao e manifestao de diabetes melito;
o risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante
de outros medicamentos.
( ) Sim ( ) No
220
Meu tratamento constar de um ou mais dos seguintes medicamentos:

( ) beclometasona
( ) budesonida
( ) fenoterol
( ) formoterol
( ) salbutamol
( ) salmeterol
( ) metilprednisolona
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________
Este Termo obrigatrio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente

Especializado da Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser
221
apndices
I. ESCALA DE DISPNEIA MODIFICADA - MEDICAL RESEARCH COUNCIL
Grau I
Falta de ar surge quando realiza atividade fsica intensa (correr, nadar, praticar
esporte).
Grau II
Falta de ar surge quando caminha de maneira apressada no plano ou quando

caminha em subidas.
Grau III
Anda mais devagar do que pessoas da mesma idade devido falta de ar; ou
quando caminha no plano, no prprio passo, para para respirar.
Grau IV
Aps andar menos de 100 metros ou alguns minutos no plano,para para respirar.
Grau V
Falta de ar impede que saia de sua casa; tem falta de ar quando troca de roupa.
II. TESTE DE FAGERSTRM

1.Quanto tempo aps acordar voc fuma seu primeiro cigarro?
Dentro de 5 minutos (3)
Entre 6 e 30 minutos (2)
Entre 31 e 60 minutos (1)
Aps 60 minutos (0)
2. Voc acha difcil no fumar em lugares proibidos, como igrejas, bibliotecas, etc.?
Sim (1)
No (0)
3. Que cigarro do dia traz mais satisfao?
O primeiro da manh (1)
Outros (0)
4. Quantos cigarros voc fuma por dia?
Menos de 10 (0)
de 11 a 20 (1)
de 21 a 30 (2)
Mais de 31 (3)
5. Voc fuma mais frequentemente pela manh?
Sim (1)
No (0)
6. Voc fuma, mesmo doente, quando precisa ficar de cama a maior parte do tempo?
Sim (1)
No (0)
Grau de Dependncia:
0 2 pontos muito baixo
3 4 pontos baixo
5 pontos mdio
6 7 pontos elevado
8 10 pontos muito elevado
222

III. EsT gios de moTiV ao para a cessao do Tabagismo ( prochasK a e di
clemenTe)
Pr-contemplao: estgio em que no h inteno de mudana nem mesmo uma crtica a
respeito do conflito envolvendo o comportamento-problema.
Contemplao: estgio que se caracteriza pela conscientizao de que existe um problema,
no entanto h uma ambivalncia quanto perspectiva de mudana.
Ao: estgio em que o paciente escolhe uma estratgia para a realizao desta mudana
e toma uma atitude neste sentido.
Manuteno: estgio em que se trabalham a preveno recada e a consolidao dos
ganhos obtidos durante o estgio Ao.
IV. criT rios para hospiTaliZ ao por exacerba es agudas

-
Resposta insatisfatria ao tratamento ambulatorial

Piora significativa da dispneia
Prejuzo no sono ou na alimentao devido aos sintomas
Agravamento de hipoxemia
Agravamento da hipercapnia/acidose respiratria aguda
Alterao no estado mental
Incapacidade para o autocuidado ou falta de condies no domiclio
Incerteza diagnstica
Comorbidades clinicamente significativas, como pneumonia, cardiopatia, diabetes mellitus
ou
insuficincia renal
V. classificao de risco da DPOC - GOLD 2011

Grupo A- Grupo de baixo risco, poucos sintomas com menos de uma exacerbao ao ano:
Espirometria com classificao leve ou moderada (VEF1 ps-BD acima de 50% do previsto), menos de
uma exacerbao ao ano e ndice m MRC abaixo de 2 , ou CAT* abaixo de 10.
Grupo C- Grupo de alto risco devido presena de baixo VEF1 e mais de uma exacerbao ao ano,
apesar de poucos sintomas respiratrios:
Espirometria com classificao grave ou muito grave (VEF1ps-BD abaixo ou igual a 50% do previsto),
mais de duas exacerbaes ao ano e ndice m MRC abaixo de 2 ou CAT abaixo de 10.
Grupo D- Grupo de alto risco com muitos sintomas, grave obstruo ao fluxo areo e muitas
exacerbaes ao ano:
Espirometria com classificao grave ou muito grave, mais de duas exacerbaes ao ano e ndice m
MRC igual ou acima de 2 ou CAT igual ou acima de 10.
*CAT: COPD Assessment Test ; m MRC: escala de dispneia modificada do Medical Reseach Council.
Grupo B- Grupo de baixo risco, sintomas mais presentes e menos de uma exacerbao ao ano:
Espirometria com classificao leve ou moderada, menos de uma exacerbao ao ano e ndice m
MRC abaixo de 2 ou CAT acima de 10.
223
fluxograma de TraTamenTo
doena pulmonar obsTruTiV a cr nica
- dpocDE TRATAMENTO
FLUXOGRAMA
DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA - DPOC
Critrio de inclus o:
sintomas compatveis
com DPOC
espirometria aps
broncodilatador
com demonstrao
de distrbio
ventilatrio
obstrutivo com
VEF1/CVF inferior
a 70%.
Paciente com diagnstico de DPOC
Diagnstico: clnico + funcional +

diferencial
Pacientes com deficincia de alfa-1 antripsina

devem ser encaminhados para servios
especializados
No
**Critrios para indica o de
o igenioterapia
PaO2inferior a 55 mmHg, ou
SpO2 inferior a 88%, ou
PaO2 entre 55 e 59 mmHg
ou SpO2 inferior ou igual a
89% e na presena de sinais
de hipertenso arterial
pulmonar/cor pulmonale
(policitemia, edema perifrico,
turgncia jugular, segunda
bulha cardaca hiperfontica,
eletrocardiograma com onda p
pulmonalis)
Critrios de e clus o:
hipersensibilidade aos
medicamentos ou aos componentes
da frmula, bem como os critrios de
excluso especficos de cada
medicamento*.
Possui critrio de
incluso?
Sim
Excluso
do PCDT
Sim
Possui algum
critrio de
excluso?
Medidas gerais de tratamento n o

medicamentoso de acordo com o
estgio da doen a:
cessao do tabagismo;
reabilitao pulmonar;
fisioterapia respiratria;
tratamento cirrgico.
No
Seguir medidas gerais de tratamento no
medicamentoso de acordo com o estgio da doena
Classificao da gravidade da DPOC
Estgio I - leve
Estgio II - Moderada
Estgio III - Grave
Estgio IV Muito grave
B2CA (conforme a
necessidade)
B2CA (conforme a
necessidade) + B2LA 1-2
vezes ao dia (se dispneia
moderada ou intensa
persistente)
B2LA (2 vezes ao dia) + B2CA

(se necessrio) +
corticosteroide inalatrio (se
2 ou mais exacerbaes
moderadas ou graves no ano
anterior que exijam tratamento
com antibitico e
corticosteroide; Oxigenoterapia
conforme avaliao**
B2LA (2 vezes ao dia) + B2CA

(se necessrio) +
corticosteroide inalatrio (se
2 ou mais exacerbaes
moderadas ou graves no ano
anterior que exijam tratamento
com antibitico e
corticosteroide; Oxigenoterapia
contnua**
Sim
Exacerbao?
No
Sim
Ajuste do
esquema dos
broncodilatores,
corticoides
sistemicos e
antibioticos (se
adequado)
Monitorar
Exacerbao?
Sim
No
Tratamento de
manuteno com B2LA,
em caso de persistncia
de sintomas
Ajuste do esquema
dos broncodilatores,
corticoides
sistemicos e
antibioticos (se
adequado)
No
Falta de melhora sintomtica

ou VEF1 ps-broncodilatador
>50 com mais de 2
exacerbaes/ano?
Monitorar
No
Monitorar
Persistncia sintomtica
mesmo aps otimizao
de dose?
Sim
Associar
corticoide
inalatorio
Sim
Encaminhar para
servio
especializado e
considerar cirurgia
* Critrios de e clus o:
Salbutamol, fenoterol, salmeterol, formoterol: miocardiopatia hipertrfica, taquiarritmias, hipopotassemia e crise tirotxica.
Brometo de ipratrpio: hipersensibilidade a lecitina de soja e correlatos (por exemplo, soja e amendoim - observar a composio do produto).
Beclometasona, budesonida: tuberculose ou doena fngica pulmonar ativas sem tratamento especfico concomitante ou sequela extensa de
tuberculose pulmonar sem histria de tratamento tuberculosttico.
Prednisona, prednisolona, idrocortisona: varicela e ceratite herptica.
224
fluxograma de dispensao de budesonida, fenoTerol, formoTerol

FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE BUDENOSIDA, FENOTEROL, FORMOTEROL, SALMETEROL
e salmeTerol
DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA - DPOC
doena pulmonar obsTruTiV
a cr nica - dpoc
Paciente solicita o
medicamento
No
Orientar o
paciente
Sim

No
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
com o farmacutico
Processo
deferido?
No
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
Dispensao a cada ms
de tratamento
Entrevista
farmacoterap utica de
monitoriza o
E ames necessrios para

monitoriza o:
oximetria (a partir do estgio II).
Periodicidade: a cada 6 - 12 meses. Se
SpO2 90%, solicitar gasometria arterial
a cada avaliao
SpO2 no exerccio teste da
caminhada (se estgio III ou IV e
mediante suspeita clnica).
Periodicidade: a critrio mdico.
Sim
Paciente apresentou
alterao significativa
nos exames

prxima dispensao
No
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
CID-10: J44.0, J44.1, J44.8

E ame obrigatrio:
espirometria
E ames opcionais complementares:
R simples de trax em projeo
postero-anterior e perfil
hemograma
oximetria em repouso
eletrocardiografia em repouso
ecocardiografia
dosagem de alfa-1 antitripsina
Dose:
Fenoterol: 200 - 2.400 mcg/dia
aerossol por via inalatria
Salmeterol: 100 mcg/dia aerossol por
via inalatria
Formoterol: 24 - 48 mcg/dia aerossol
por via inalatria
Budesonida: 800 1.500 mcg por via
inalatria
Dispensar
225
fluxograma
de dispensao de beclomeTasona, hidrocorTisona,
FLUXOGRAMA
DE DISPENSAO DE BECLOMETASONA, HIDROCORTISONA, IPRATRPIO,
ipraTr pio, prednisona, PpREDNISONA
rednisolona e salbuTamol
, PREDNISOLONA E SALBUTAMOL
a cr
nica - dpoc
DOENA
PULMONAR
OBSTRUTIVA CRNICA - DPOC
Paciente solicita o
medicamento
No

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
Sim
CID-10: J44.0, J44.1, J44.8

Dose:
Beclometasona: 800 1.500 mcg
por via inalatria
Brometo de ipratrpio: 120 320
mcg/dia aerossol ou 1 3 mg/dia
de soluo para nebulizao por via
inalatria
Hidrocortisona: 200 mg, IV, de 6/
6hs
Prednisona ou prednisolona: 1
mg/kg/dia, VO
Salbutamol: 200 - 2.400 mcg/dia
aerossol, via inalatria. Para
nebulizao deve ser usado 0,25-0,5
mg (20-40gotas/1 a 2 ml da soluo
para nebulizao) a cada 4-6 horas
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
farmacoterap utica de
monitoriza o

Sim

do mdico assistente
226
No
Dispensar
227
ficha farmacoTerapuTica
a cr nica
- dpoc
1 dados do pacienTe
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Paciente fumante?
no
sim g Encaminhar ao Programa de Cessao do Tabagismo
2.2 Qual a idade de diagnstico? _____________________________________________
no
sim g Quais? ________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
se
sc
t i dic
es es ec fic s d s
edic
Data de incio
e t s i dic d s

no
sim g Quais? A que medicamentos?________________________________________
228
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim
Inicial

Data*
Oximetria
SpO2
PaO2
PaCo2
Glicemia de jejum
Potssio
*Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento, a gravidade da doena e a critrio
mdico
3.1 Apresentou valores alterados?
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para ajuste de dose ou at mesmo
interrupo do tratamento
no g Dispensar
Anexo I)
no g Dispensar
sim g passar para pergunta 3.3

no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (para efeitos extrapiramidais
recomenda-se uso de biperideno ou propranolol)
229
guia de orienTao ao pacienTe

doena pulmonar obsTruTiV a cr nica - dpoc
o beclomeTasona o budesonida o fenoTerol o formoTerol
o hidrocorTisona o ipraTr pio oprednisona
o prednisolona o salbuTamol o salmeTerol
1 DOENA
uma doena crnica dos pulmes que diminui a capacidade para a respirao. Abrange o enfisema
pulmonar (destruio dos alvolos) e a bronquite crnica (infeco e obstruo dos brnquios).
Ocorre mais frequentemente em pessoas acima dos 40 anos, fumantes ou ex-fumantes. A exposio
crnica e prolongada a substncias txicas, poluio, gases ou fumaa tambm podem ocasionar
o desenvolvimento da doena.
Os sintomas mais comuns so: falta de ar excessivo, tosse e produo de catarro com ou sem
chiado no peito.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos melhoram os sintomas, com conseqente melhora na qualidade de vida.
Conserve os medicamentos na embalagem original, bem fechados.

Mantenha os medicamentos fora do alcance das crianas.
230
Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias.
Observe a apresentao e a dosagem do medicamento. Algumas vezes podem vir duas substncias
associadas no mesmo medicamento.
Leia atentamente as instrues do dispositivo que voc usar. Pea orientaes ao mdico ou
farmacutico quanto ao modo de usar. A correta utilizao do medicamento responsvel pelo
sucesso do tratamento.
Lembre-se de que alguns medicamentos vm com cpsulas para inalao. Elas devem ser inaladas
e no engolidas.
Recomenda-se que, se voc estiver fazendo uso de corticides inalatrios, aps cada inalao
de medicamento, sejam feitos gargarejos com gua sem engolir. Esta medida diminui os efeitos
adversos em nvel local.
Siga a orientao do seu mdico, respeitando as doses, os horrios e a durao do tratamento.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome assim que lembrar. Se faltar pouco tempo para a
prxima tomada, aguarde e tome somente a quantidade do prximo horrio. No tome a dose
dobrada para compensar a que foi esquecida.
Prednisona: tome os comprimidos com gua, sem mastigar ou triturar, de preferncia durante as
refeies.

utilize a seringa fornecida junto com o medicamento para medir a
quantidade exata em ml, conforme a posologia recomendada pelo seu mdico.
desagradveis, tais como irritao na garganta, infeces na boca, nuseas, vmitos, aumento da
freqncia dos batimentos do corao, coceiras, dificuldade para dormir.
Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com seu mdico ou farmacutico.
Responsabilidade, documento assinado por voc ou pelo responsvel legal e pelo mdico.

no seu organismo. Em alguns casos pode ser necessrio ajustar a dose ou at interromper o tratamento.
O uso de espaadores acoplados aos aerossis dosimetrados (bombinhas) faz com que o
medicamento atue no local correto, diminuindo as chances de ocorrerem efeitos indesejveis.
No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico.
Os riscos na gravidez e na amamentao ainda no so bem conhecidos; portanto, caso engravide,
avise imediatamente ao seu mdico.
Prednisona e Prednisolona: lcool e cafena devem ser evitados por agravar a irritao gstrica.
atitude, procure orientao com seu mdico ou farmacutico do SUS.
11 OUTRAS INFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

231
232
EPILEPSIA
Foram realizadas buscas no Medline/Pubmed com as palavras-chave epilepsy [Mesh] AND drug
therapy [Mesh] AND anticonvulsants [Mesh].
Quando usados limites de meta-anlises, ensaios clnicos randomizados, em lngua inglesa,
publicados entre 2004 e 31/01/2010, foram encontrados 236 artigos. Apenas os que referiam medicamentos
disponveis no Brasil foram considerados. Foram excludos estudos referentes a procedimentos teraputicos
no farmacolgicos, estudos primariamente de outras doenas neurolgicas, outras metodologias (estudos
abertos, comparaes entre tratamentos precoces e tardios) e estudos com desfechos principais que no
controle de crises (sono, reproduo, funo cardaca, refratariedade ao tratamento, cognio, gestao,
funes executivas, alteraes do sistema imunolgico, emoes, qualidade de vida, osteoporose, descargas
epileptiformes interictais, retirada de medicamentos), chegando-se a um total de 67 artigos elegveis para
referncias bibliogrficas.
Na base de dados Cochrane, em acesso realizado em 04/03/2010, utilizando-se a estratgia epilepsy
AND pharmacological treatment foram identificadas 52 revises sistemticas que, avaliadas individualmente,
resultaram em 17 revises consideradas relevantes e includas na elaborao do Protocolo.
Foram tambm utilizados livros-textos de Neurologia e artigos no indexados.
Em 12/10/2013 foi realizada atualizao da busca. Na base Medline/Pubmed, utilizando-se os mesmos
termos e limites da busca original, foram obtidos 76 resultados. Desses, foram excludos 74 e selecionados
2 para avaliao.
Na base EMBASE, utilizando-se os termos de busca epilepsy/exp AND drug/exp AND therapy/exp
AND anticonvulsants/exp, limitando-se para revises da Cochrane, revises sistemticas, ensaios clnicos,
meta-anlises e publicaes em lngua inglesa, foram obtidos 35 resultados. Desses, foram excludos 34,
restando um estudo j previamente selecionado pela busca no Medline/Pubmed.
Na base Cochrane, efetuando-se a busca com o termo epilepsy, restringindo-se a revises sistemticas
completas, foram obtidos 60 resultados. Desses, duas revises haviam sido selecionadas previamente pela
busca no Medline/Pubmed, 52 foram excludas e 6 foram selecionadas para leitura. Alm dos critrios de
excluso citados na busca original, foram excludos estudos cujos resultados no tiveram relevncia clnica,
ou que foram insuficientes para resultar em nova recomendao ou alterar conduta previamente estabelecida.
Na atualizao da busca foram includos 8 estudos, todos revises sistemticas da Cochrane, sendo 7
atualizaes de revises sistemticas previamente includas.
2 INTRODUO
A epilepsia uma doena cerebral crnica causada por diversas etiologias e caracterizada pela
recorrncia de crises epilpticas no provocadas(1). Esta condio tem consequncias neurobiolgicas,
cognitivas, psicolgicas e sociais e prejudica diretamente a qualidade de vida do indivduo afetado(2).
Estima-se que a prevalncia mundial de epilepsia ativa esteja em torno de 0,5%-1,0% da populao(3)
e que cerca de 30% dos pacientes sejam refratrios, ou seja, continuam a ter crises, sem remisso, apesar de
tratamento adequado com medicamentos anticonvulsivantes(4). A incidncia estimada na populao ocidental
de 1 caso para cada 2.000 pessoas por ano. A incidncia de epilepsia maior no primeiro ano de vida e volta
Consultores: Jos Augusto Bragatti, Mrcia Lorena Fagundes Chaves, Maria Anglica Pires Ferreira, Brbara
Corra Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders,
Heber Dobis Bernarde e Ricardo de March Ronsoni
233

a aumentar aps os 60 anos de idade. A probabilidade geral de ser afetado por epilepsia ao longo da vida de
cerca de 3%(5). No Brasil, Marino e colaboradores(6) e Fernandes e colaboradores(7) encontraram prevalncias
de 11,9:1.000 na Grande So Paulo e de 16,5:1.000 para epilepsia ativa em Porto Alegre.
De forma prtica, as epilepsias podem ser classificadas segundo dois grandes eixos: topogrfico e etiolgico.
No eixo topogrfico, as epilepsias so separadas em generalizadas e focais. As generalizadas manifestam-se
por crises epilpticas cujo incio envolve ambos os hemisfrios simultaneamente. Em geral, so geneticamente
determinadas e acompanhadas de alterao da conscincia; quando presentes, as manifestaes motoras so
sempre bilaterais. Crises de ausncia, crises mioclnicas e crises tnico-clnicas generalizadas (TCG) so seus
principais exemplos(8).
Nas epilepsias focais, as crises epilpticas iniciam de forma localizada numa rea especfica do crebro,
e suas manifestaes clnicas dependem do local de incio e da velocidade de propagao da descarga
epileptognica. As crises dividem-se em focais simples (sem comprometimento da conscincia) e focais
complexas (com comprometimento ao menos parcial da conscincia durante o episdio). Por fim, uma crise
focal, seja simples ou complexa, quando propagada para todo o crtex cerebral, pode terminar numa crise TCG,
sendo ento denominada crise focal secundariamente generalizada(9).
No eixo etiolgico, as epilepsias so divididas em idiopticas (sem leso estrutural subjacente),
sintomticas (com leso) ou criptognicas (presumivelmente sintomticas, mas sem uma leso aos exames de
imagem disponveis no momento)(10). As causas lesionais mais frequentes das epilepsias focais sintomticas
so esclerose temporal mesial, neoplasias cerebrais primrias, anomalias vasculares e malformaes do
desenvolvimento corticocerebral(11).
Na infncia, situaes relativamente benignas, como epilepsia rolndica benigna da infncia e convulses
febris simples, podem ocorrer. Encefalopatias epilpticas, tais como as sndromes de West e de Lennox-Gastaut,
esto comumente associadas a alguma doena de base (so, portanto, sintomticas na sua maioria) e geralmente
apresentam mau prognstico tanto do ponto de vista do controle medicamentoso de crises como no tocante ao
desenvolvimento neuropsicomotor(12).
A epilepsia rolndica benigna da infncia geralmente tem incio na pr-adolescncia (7 a 10 anos de
idade), predomina em meninos (numa proporo de 1,5:1) e apresenta alta prevalncia (15% das epilepsias
da infncia). As crises caracterizam-se por sintomas motores ou sensoriais faciais unilaterais, manifestaes
orofarngeas, paralisia da fala e hipersalivao. uma epilepsia geneticamente determinada, com evidncias de
ligao com o cromossoma 15q14. Sua herana autossmica dominante, com penetrncia idade-dependente.
Apesar de clinicamente as crianas terem aspecto muito prximo do normal, o eletroencefalograma mostra-se
desproporcional e gravemente alterado, com atividade epileptognica localizada em uma ou em ambas as regies
centrais, sobretudo durante o sono. O prognstico excelente: o risco de desenvolver crises generalizadas
infrequentes na idade adulta inferior a 2%. A remisso das crises ocorre 2-4 anos aps o incio do quadro
e sempre antes dos 16 anos de idade. A maioria dos pacientes apresenta menos de 10 crises ao longo do
tratamento(13).
Convulses febris devem-se a uma suscetibilidade aumentada a crises epilpticas, so dependentes da
idade (6 meses - 5 anos) e geneticamente determinadas. As crises so precipitadas por febre, sem evidncia de
infeco do sistema nervoso central (SNC) ou outra causa. H uma leve predominncia do sexo masculino (60%).
A prevalncia de cerca de 3% das crianas. As crises duram menos de 15 minutos, so generalizadas e no
se acompanham de deficits neurolgicos. No h necessidade de medicamentos anticonvulsivantes preventivos.
Cerca de 3% das crianas que tiveram crises febris desenvolvem algum tipo de epilepsia na idade adulta. Em
geral, o prognstico bom, com desenvolvimentos cognitivo e comportamental adequados(14).
A sndrome de West uma encefalopatia epilptica relacionada especificamente a crianas com menos
de 1 ano de idade, resultante de mltiplas causas. Ela caracterizada por um tipo especfico de crise epilptica,
denominada espasmos epilpticos, e anormalidades grosseiras ao eletrocardiograma (o chamado padro
hipsarrtmico ou hipsarritmia). O desenvolvimento psicomotor invariavelmente prejudicado. Cerca de 60% das
crianas desenvolvem outros tipos de crises, evoluindo para sndrome de Lennox-Gastaut(15).
A sndrome de Lennox-Gastaut uma sndrome da infncia caracterizada pela trade: crises epilpticas
polimorfas intratveis (em geral, tnicas, atnicas ou de ausncia atpica), anormalidades cognitivas e
comportamentais e EEG com paroxismos de atividade rpida e descargas generalizadas de complexos onda
aguda-onda lenta a 2,5 Hz. Manifesta-se antes dos 11 anos de idade, e as crises geralmente resultam em
quedas. A exemplo da sndrome de West, a de Lennox-Gastaut tambm apresenta uma vasta lista de possveis
234
Epilepsia
etiologias. O prognstico ruim, com 5% de mortalidade. Cerca de 80%-90% dos pacientes continuam
a apresentar crises epilpticas na vida adulta(16).
A identificao de fatores etiolgicos e da doena em seu estgio inicial e o encaminhamento
gil e adequado para o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um
3 CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS

RELACIONADOS SADE (CID 10)
G40.0 Epilepsia e sndromes epilpticas idiopticas definidas por sua localizao (focal)
(parcial) com crises de incio focal
G40.1 Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas definidas por sua localizao (focal)
(parcial) com crises parciais simples
G40.2 Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas definidas por sua localizao (focal)
(parcial) com crises parciais complexas
G40.3 Epilepsia e sndromes epilpticas generalizadas idiopticas
G40.4 Outras epilepsias e sndromes epilpticas generalizadas
G40.5 Sndromes epilpticas especiais
G40.6 Crise de grande mal, no especificada (com ou sem pequeno mal)
G40.7 Pequeno mal no especificado, sem crises de grande mal
G40.8 Outras epilepsias
4 DIAGNSTICO
4.2. COMPLEMENTAR
Os exames complementares devem ser orientados pelos achados da histria e do exame fsico.
O principal exame a eletroencefalografia (EEG), cujo papel auxiliar o mdico a estabelecer um
diagnstico acurado. O EEG capaz de responder a trs importantes questes diagnsticas nos
pacientes com suspeita de epilepsia: 1) o paciente tem epilepsia? 2) onde est localizada a zona
epileptognica? 3) o tratamento est sendo adequado?(17).
Exames de imagem [ressonncia magntica (RM) do encfalo e tomografia computadorizada
(TC) de crnio] devem ser solicitados na suspeita de causas estruturais (leses cerebrais, tais como
tumores, malformaes vasculares ou esclerose hipocampal), que esto presentes na maioria dos
pacientes com epilepsia focal(18). O diagnstico de uma causa estrutural subjacente tem implicaes
teraputicas as quais podem embasar a indicao de tratamento cirrgico da epilepsia, e prognsticas,
definindo mais precocemente uma refratariedade ao tratamento medicamentoso. Cerca de 75% dos
pacientes avaliados em centros tercirios, especializados em epilepsias refratrias, apresentam
anormalidades RM do encfalo(19). Metade dos pacientes epilpticos, na populao geral, apresenta
anormalidades estruturais detectadas por exame de imagem(20). Contudo, numa srie de 341 casos
com epilepsia focal e TC de crnio normal, somente 26% dos pacientes no apresentaram alteraes
EPILEPSIA
4.1. CLNICO
Na maioria dos casos, o diagnstico de uma crise epilptica pode ser feito clinicamente atravs
da obteno de uma histria detalhada e de um exame fsico geral, com nfase nas reas neurolgica
e psiquitrica. Muitas vezes, o auxlio de uma testemunha ocular importante para que a crise seja
descrita em detalhes. A existncia de aura bem como as condies que possam ter precipitado a crise
devem ser registradas. Idade de incio, frequncia de ocorrncia e intervalos mais curtos e mais longos
entre as crises devem ser caracterizados, muitas vezes com o auxlio de um dirio de crises. A histria
deve cobrir a existncia de eventos pr e perinatais, crises no perodo neonatal, crises febris, qualquer
crise no provocada e histria de epilepsia na famlia. Trauma craniano, infeco ou intoxicaes
prvias tambm devem ser investigados(9).
fundamental um diagnstico diferencial correto com outros distrbios paroxsticos da
conscincia, como sncopes e crises no epilpticas psicognicas.
235
RM do encfalo(21). Portanto, os exames de imagem, de preferncia RM do encfalo, desempenham papel

fundamental na avaliao de refratariedade, sendo obrigatria em pacientes com epilepsia focal refratria (ver
Critrios de Incluso).
5 . 1 CLNICOS
Sero includos neste Protocolo pacientes com diagnstico estabelecido de epilepsia, segundo a
Classificao Internacional das Epilepsias e Sndromes Epilpticas (10), ou seja, os que tenham apresentado
duas crises epilpticas com mais de 24 horas de intervalo.
5.2 EXAMES COMPLEMENTARES EXIGIDOS

Exames de eletroencefalografia em viglia e em sono so obrigatrios para confirmao diagnstica
de epilepsia (diagnstico diferencial com crises no epilpticas), para deteco de sinais de intoxicao
medicamentosa e como auxlio definio da sndrome epilptica. (12) Entretanto, um resultado normal do
exame no exclui o paciente deste Protocolo. Na maioria dos casos (90% dos pacientes com epilepsia), a
repetio do exame suficiente para detectar a alterao. A EEG em sono obrigatria, tanto pela ativao
que este estado fisiolgico exerce sobre as descargas epileptiformes (que podem ser ocultadas em exames
de viglia), quanto para uma confirmao de ausncia de anormalidades nos casos de suspeita de crises no
epilpticas ou de potencial suspenso do tratamento. (22)
Em casos de pacientes refratrios a tratamentos medicamentosos (persistncia de crises epilpticas
apesar do uso de dois frmacos anticonvulsivantes de primeira linha, em doses adequadas) (9), os seguintes
procedimentos so auxiliares na investigao e conduo dos casos:
RM do encfalo obrigatria para pacientes com epilepsias focais refratrias, para os quais a
presena de uma leso cerebral forte preditor de refratariedade a tratamento medicamentoso em
monoterapia(18);
dirio de registro de crises, medida importante para a determinao de refratariedade;
relatrio mdico, com descrio dos medicamentos e doses mximas previamente empregadas no
tratamento; e
teste psicomtrico para casos de efeitos cognitivos negativos provocados pelo uso de medicamentos
convencionais.
Sero excludos deste Protocolo de tratamento pacientes com diagnstico duvidoso de epilepsia ou
suspeita de crises no epilpticas: pacientes com eventos paroxsticos no epilpticos.
7 CASOS ESPECIAIS
Recomenda-se individualizar o tratamento de acordo com as necessidades especficas dos grupos,

conforme a seguir.
Idosos (idade acima de 60 anos)
Recomendam-se antiepilpticos no indutores do metabolismo heptico (como a gabapentina e lamotrigina)
ao invs de frmacos antiepilpticos indutores enzimticos clssicos (como a carbamazepina, fenitona e
fenobarbital) (23, 24). O escalonamento de dose deve ser lento, e a dose mxima a ser atingida deve ser menor
do que a normalmente recomendada para os medicamentos. Nesta populao, deve-se tentar evitar o uso de
politerapia medicamentosa anticonvulsivante. (9)
Crianas e adolescentes (at 18 anos)
Crianas e adolescentes frequentemente sofrem o estresse no apenas das crises, mas, tambm, das
limitaes impostas pela doena s suas atividades de lazer e pelos efeitos adversos de frmacos antiepilpticos.
A epilepsia mioclnica juvenil (EMJ) inicia na adolescncia e relativamente fcil de controlar desde que sejam
evitados fatores precipitantes de crises (como privao de sono, ingesto lcool e m adeso ao tratamento).
236
Epilepsia
A EMJ requer tratamento por toda a vida, pois o ndice de recorrncia de crises aps a retirada de
frmacos superior a 90%. (9)
Doentes psiquitricos
Depresso e ansiedade so frequentemente subdiagnosticados em pacientes epilpticos,
especialmente nos refratrios. Nestes pacientes, seguro utilizar tanto medicamentos inibidores da
recaptao sinptica da serotonina como ansiolticos. Deve-se evitar o tratamento da epilepsia com
fenitona e fenobarbital, que podem induzir transtornos afetivos, e preferir a lamotrigina, que pode ter
efeito estabilizador do humor. (9)
O objetivo do tratamento da epilepsia propiciar a melhor qualidade de vida possvel para o

paciente, pelo alcance de um adequado controle de crises, com um mnimo de efeitos adversos.
A determinao do tipo especfico de crise e da sndrome epilptica do paciente importante,
uma vez que os mecanismos de gerao e propagao de crise diferem para cada situao, e os
frmacos anticonvulsivantes agem por diferentes mecanismos que podem ou no ser favorveis ao
tratamento. (25) Os frmacos anticonvulsivantes atuam atravs de um ou de vrios dos seguintes
mecanismos: bloqueio de canais de sdio, aumento da inibio gabargica, bloqueio de canais de
clcio ou ligao protena SV2A da vescula sinptica. (26)
A deciso de iniciar um tratamento anticonvulsivante baseia-se fundamentalmente em trs
critrios: risco de recorrncia de crises, consequncias da continuao de crises para o paciente e
eficcia e efeitos adversos do frmaco escolhido para o tratamento. O risco de recorrncia de crises
varia de acordo com o tipo de crise e com a sndrome epilptica do paciente (27), e maior naqueles
com descargas epileptiformes ao EEG, defeitos neurolgicos congnitos, crises sintomticas agudas
prvias e leses cerebrais e em pacientes com paralisia de Todd. (28) Incidncia de novas crises
epilpticas so inaceitveis para pacientes que necessitam dirigir, continuar empregados ou ser
responsveis por familiares vulnerveis(29). A deciso de iniciar tratamento fica bem mais fortalecida
aps a ocorrncia de 2 ou mais crises epilpticas no provocadas com mais de 24 horas de intervalo.
At o momento, foram publicados quatro guias oficiais de recomendaes (guidelines), baseados
em evidncias, para o tratamento da epilepsia. Vrias discrepncias significativas entre eles foram
constatadas. Por exemplo, a Academia Americana de Neurologia (AAN) recomenda tanto frmacos
estabelecidos (carbamazepina, fenitona, cido valproico) como novos anticonvulsivantes (lamotrigina,
topiramato) para o tratamento de crises focais com ou sem generalizaes secundrias(30), enquanto
o NICE (National Institute for Clinical Excellence), do Reino Unido, prope que novos frmacos
sejam usados neste tipo de crise somente quando o paciente no responder adequadamente aos j
estabelecidos(31). O SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) apresenta recomendaes
intermedirias, selecionando dois frmacos da antiga gerao e dois novos como monoterapia de
primeira linha. (27) Entretanto, a reviso sistemtica da International League Against Epilepsy ILAE (32)
concluiu que a melhor evidncia disponvel no foi suficiente para ser utilizada em recomendaes para
diagnstico, monitorizao e tratamento de pacientes com epilepsia.
Com relao a ensaios clnicos randomizados (ECR), existem, at o momento, seis estudos
bem delineados(23,24,33-36), todos realizados com epilepsias focais. Em geral, a lamotrigina e
gabapentina foram mais efetivas do que a carbamazepina em idosos. (34,36) Em adultos jovens, a
carbamazepina foi mais efetiva do que o fenobarbital, primidona e vigabatrina (24,33), enquanto o
cido valproico teve eficcia comparvel de carbamazepina. Recente ensaio aberto randomizado
comparou carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina e topiramato em epilepsias focais,
bem como cido valproico, lamotrigina e topiramato em epilepsias generalizadas e inclassificveis. (37)
O estudo concluiu que a lamotrigina mais efetiva do que a carbamazepina, gabapentina e topiramato
como monoterapia de primeira linha para epilepsia focal(37), e o cido valproico mais efetivo (eficcia
tolerabilidade) do que o topiramato e mais eficaz do que a lamotrigina nas epilepsias generalizadas e
inclassificveis. (37) Entretanto, a reviso sistemtica Cochrane conclui pela igualdade de eficcia. (38)
As recomendaes da ILAE (32), baseadas apenas em evidncias de eficcia e efetividade, para
escolha de frmacos anticonvulsivantes so as seguintes:
EPILEPSIA
8 TRATAMENTO
237
adultos com epilepsia focal - carbamazepina, fenitona e cido valproico;

crianas com epilepsia focal - carbamazepina;
idosos com epilepsia focal - lamotrigina e gabapentina;
adultos e crianas com crises TCG, crianas com crises de ausncia, epilepsia rolndica e epilepsia
mioclnica juvenil - nenhuma evidncia alcanou nveis A ou B.
Numa reviso sistemtica incluindo apenas dois ECR que compararam a oxcarbazepina com a fenitona,
foram estudados 480 pacientes com crises parciais ou convulses TCG. Os resultados foram controversos:
quando utilizados os desfechos tempo para suspenso do tratamento e tempo para incidncia de uma primeira
crise, houve vantagem para a oxcarbazepina. Porm, com o desfecho remisso de crises, de 6 a 12 meses,
no houve diferena entre os medicamentos. Em atualizao recente, concluiu-se que no possvel avaliar se a
oxcarbazepina mais eficaz em termos de controles de crises, dada a heterogeneidade dos dados e problemas
metodolgicos dos estudos originais. (38,39) evidente a carncia de estudos que comparem as oxcarbazepina e
carbamazepina, este ltimo frmaco normalmente considerado de primeira linha para crises parciais. A igualdade
de eficcia foi demonstrada no tratamento de epilepsias focais refratrias em reviso sistemtica conduzida por
Castillo e colaboradores (40), que avaliou dois ECR, incluindo 961 pacientes, e encontrou uma razo de chances
(RC) para reduo de 50% ou mais na frequncia de crises de 2,96 (IC95% 2,20-4,00). (40) Por no haver
superioridade em termos de eficcia, a oxcarbazepina no est indicada neste Protocolo.
Para as crises generalizadas, o cido valproico permanece como frmaco de primeira escolha. (9)
A seleo do frmaco dever levar em considerao outros fatores alm da eficcia, tais como efeitos
adversos, especialmente para alguns grupos de pacientes (crianas, mulheres em idade reprodutiva, gestantes
e idosos), tolerabilidade individual e facilidade de administrao. Especificamente para crises de ausncia,
uma anlise sistemtica incluindo cinco pequenos estudos, dos quais apenas um randomizado, comparando a
eficcia de etossuximida, cido valproico, lamotrigina e placebo, no foi suficiente para levantar evidncias teis
na prtica clnica(41). Mais recentemente, um ECR com 453 crianas com diagnstico recente de epilepsia do
tipo ausncia, comparou a eficcia do cido valproico com a da etossuximida e da lamotrigina. Os resultados
mostraram eficcia semelhante para o cido valproico e a etossuximida e inferior para a lamotrigina. (42)
Mesmo utilizando frmacos adequados ao tipo de crise, um controle insatisfatrio ocorre em cerca de 15%
dos pacientes com epilepsia focal, sendo estes candidatos a tratamento cirrgico da epilepsia. (43)
Em caso de falha do primeiro frmaco, deve-se tentar sempre fazer a substituio gradual por outro, de primeira
escolha, mantendo-se a monoterapia. Em caso de falha na segunda tentativa de tratamento em monoterapia,
pode-se tentar a combinao de dois frmacos anticonvulsivantes conforme evidncias de benefcio em estudos
de nvel I e como indicado por este Protocolo. (44,45) Poucos pacientes parecem obter benefcio adicional com a
associao de mais de dois frmacos, por isso, tal conduta no est preconizada neste Protocolo. Em um estudo
prospectivo, 47% de 470 pacientes em tratamento inicial se beneficiaram com o primeiro frmaco, 13% com o
segundo e apenas 3% com associao de dois frmacos. Entretanto, outros autores relatam controle adicional de
crises em 10%-15% dos pacientes refratrios a monoterapia com acrscimo do segundo frmaco. (46)
Carbamazepina
A carbamazepina um iminodibenzil que inibe os disparos neuronais corticais repetitivos, sustentados e
de alta frequncia atravs do bloqueio dos canais de sdio voltagem-dependente. Tambm possui uma discreta
ao anticolinrgica.
Sua eficcia foi avaliada em duas revises sistemticas(47,48). Tudur e colaboradores(44) compararam
carbamazepina e fenobarbital em monoterapia. Em quatro diferentes ensaios, incluindo 684 participantes,
o estudo no encontrou diferenas entre esses dois frmacos na remisso de crises por 12 meses, nem no
tempo de aparecimento da primeira crise. O fenobarbital menos tolerado do que a carbamazepina. Gamble
e colaboradores(48) compararam a carbamazepina com a lamotrigina e encontraram maior eficcia da
carbamazepina e melhor tolerncia lamotrigina em epilepsias focais e generalizadas. Esta reviso sistemtica
estudou cinco ensaios, com 1.384 pacientes.
Indicaes:
Monoterapia ou terapia adjuvante de crises focais, com ou sem generalizao secundria;
Crises TCG em pacientes com mais de um ano de idade.
238
Epilepsia
Clobazam
O principal stio de ao dos benzodiazepnicos um receptor ps-sinptico do cido gamaaminobutrico (GABA), o principal neurotransmissor inibitrio do SNC. Ao ligar-se aos receptores
GABAA, o clobazam, como todos os benzodiazepnicos, aumenta a frequncia de aberturas destes
receptores, aumentando, assim, o ndice de correntes inibitrias no crebro.
O clobazam rapidamente absorvido pelo trato digestivo, atingindo picos de concentrao
mximos no sangue em cerca de 90 minutos. A meia-vida longa (em torno de 20 horas). Este frmaco
fortemente ligado s protenas sricas (cerca de 85% das molculas). Suas principais vantagens
so a alta eficcia, o rpido incio de ao e a boa tolerabilidade. Possveis desvantagens so o
desenvolvimento de tolerncia em 40% dos casos e potenciais problemas relacionados sua retirada
(abstinncia).
Reviso sistemtica conduzida por Michael e Marson(49), incluindo 196 pacientes, concluiu
que o clobazam como agente anticonvulsivante adjuvante pode reduzir a frequncia de crises nas
epilepsias focais. No entanto, o estudo no define que tipo de paciente poder se beneficiar mais com
o frmaco, nem o perodo de tempo em que o benefcio se manter.
Indicaes:
Terapia adjuvante para crises parciais e generalizadas refratrias;
Terapia intermitente (por exemplo, crises catameniais).
Fenitona
Seu principal mecanismo de ao o bloqueio dos canais de sdio dependentes de voltagem, o
que lhe confere grande eficcia contra crises epilpticas de incio focal.
Aps ingesto, a fenitona atinge picos de concentrao em cerca de 6 horas, sendo fortemente
ligada s protenas plasmticas (mais de 85%), com uma meia-vida de eliminao em torno de 20
horas. Est contraindicada nas crises de ausncia e mioclnicas, podendo ser efetiva nas crises tnicas
(prprias da sndrome de Lennox-Gastaut) (38,47,50,51)
Suas principais desvantagens so efeitos adversos de curto e longo prazos, limitaes para uso
crnico em mulheres (efeitos estticos e propriedades teratognicas) e janela teraputica restrita e
muito prxima dos nveis txicos, necessitando de frequentes monitoraes dos nveis sricos. Devido
sua farmacocintica peculiar, aps atingir dosagens em torno de 300 mg/dia, pequenos incrementos
de dose podem gerar aumentos desproporcionais dos nveis sricos, o que exige cautela em sua
administrao.
Revises sistemticas no encontraram diferenas significativas de eficcia entre fenitona
e fenobarbital em monoterapia para crises focais e TCG (apesar de a fenitona ter sido mais bem
tolerada) (52,53), entre fenitona e cido valproico em monoterapia para crises focais e TCG (50,54) e
entre fenitona e carbamazepina em monoterapia para crises epilpticas(51).
Indicaes:
Tratamento de crises TCG, focais complexas, ou combinao de ambas, em crianas,
adolescentes e adultos;
Preveno e tratamento de crises epilpticas durante ou aps procedimento neurocirrgico;
Tratamento das crises tnicas, prprias da sndrome de Lennox-Gastaut.
EPILEPSIA
Etossuximida
Este frmaco apresenta um espectro de ao anticonvulsivante bastante restrito. Seu principal
mecanismo de ao o bloqueio dos canais de clcio, com consequente inibio do circuito tlamocortical, que est intimamente relacionado gerao das crises de ausncia.
A etossuximida til no tratamento em monoterapia das crises de ausncia tpicas e como
adjuvante nas mioclonias negativas, crises atnicas e mioclonias(41).
Indicaes:
Tratamento de crises de ausncia em pacientes com ou mais de 3 anos de idade;
Tratamento adjuvante de mioclonias negativas, crises astticas e certos tipos de epilepsias
mioclnicas.
239
Fenobarbital
Este frmaco possui largo espectro de ao com efetividade similar de outros frmacos anticonvulsivantes.
seguro e disponvel em apresentaes orais e parenterais. Seu principal mecanismo de ao o prolongamento
da abertura dos canais de cloro, dos receptores GABAA e consequente hiperpolarizao da membrana pssinptica. O fenobarbital tambm pode bloquear os canais de sdio e potssio, reduzir o influxo de clcio prsinptico e, provavelmente, reduzir as correntes mediadas pelo glutamato.
Apresenta rpida absoro por via oral, porm uma meia-vida de eliminao longa (2 a 7 dias), apesar
de ser fracamente ligado s protenas (20%-50%). As principais desvantagens so seus efeitos colaterais,
principalmente na rea cognitiva, o que limita seu uso tanto em crianas quanto em idosos. No adequado
tentar a substituio de fenobarbital em pacientes bem controlados, a menos que seu uso esteja associado a
efeitos adversos inaceitveis. A retirada deve ser feita em dosagens muito pequenas e por longo perodo de
tempo devido ao risco de crises por abstinncia. Doses elevadas devem ser evitadas (em adultos, dose mxima
de 300 mg/dia).
O fenobarbital ainda largamente utilizado na prtica clnica, por apresentar eficcia equivalente de
fenitona no tratamento em monoterapia tanto de crises focais como nas generalizadas. (53)
Indicao:
Tratamento de crises focais e generalizadas de pacientes de qualquer idade, inclusive recm-nascidos.
Gabapentina
A gabapentina apresenta estrutura semelhante do GABA, no entanto no tem nenhuma interao com
os receptores GABAA ou GABAB. Seu stio de ligao a protena alfa2-gama, uma subunidade dos canais
de clcio voltagem-dependentes, embora ainda no haja uma compreenso completa do exato mecanismo
anticonvulsivante deste frmaco. (55)
Ensaios clnicos testaram sua eficcia apenas com a dose de 2.400 mg/dia, mas, na prtica, doses mais
elevadas podem ser benficas. (56, 57) Em ECR duplo-cego, a gabapentina demonstrou eficcia e tolerabilidade
semelhantes s de carbamazepina em monoterapia para o tratamento de epilepsia parcial com ou sem
generalizao secundria. (58,59) No entanto, num estudo aberto comparativo de efetividade (eficcia mais
tolerabilidade), a gabapentina mostrou ser inferior a lamotrigina no desfecho tempo de falha no tratamento
e inferior a carbamazepina no desfecho tempo de remisso de crises em 12 meses(37). Em crianas, ela foi
avaliada para tratamento adjuvante de crises focais refratrias. Em ECR duplo-cego contra placebo, em crianas
de 3-12 anos, a eficcia de gabapentina foi significativa em doses de 23-35 mg/kg/dia. (60) Em todos os estudos,
houve boa tolerabilidade com baixa toxicidade.
A gabapentina apresenta uma absoro saturvel, dependente de dose, ou seja, em doses maiores pode
haver menor absoro no duodeno, levando a uma menor eficcia. (61) A absoro varia de pessoa para pessoa.
Por no ser ligada a protenas plasmticas, eliminada pelos rins, no interferindo com o metabolismo de outros
frmacos (62, 63), o que a torna ideal para idosos e para pacientes com doena crnica que geralmente usam
outros medicamentos. (34,48)
Estudos clnicos demonstraram ser ela bem tolerada, no tendo apresentado efeitos adversos significativos.
Estudos em crianas indicaram a ocorrncia de alguns distrbios comportamentais, como agressividade
e irritabilidade, que parecem ser mais frequentes em crianas com deficincia mental ou com problemas
comportamentais prvios. (64,65) Sedao, ataxia e ganho de peso tambm foram relatados. A gabapentina tem
poucos efeitos cognitivos, no tendo sido observados efeitos teratognicos durante a gestao. (66,67)
Reviso sistemtica da Cochrane publicada em 2009 e atualizada em 2013, incluindo 11 ensaios clnicos
randomizados e 2.125 pacientes, concluiu que a gabapentina tem eficcia como agente adjuvante em pacientes
com epilepsia focal refratria. No entanto, foi feita a ressalva de que os trabalhos revisados foram de relativa curta
durao, deixando, portanto, de mostrar evidncias para uma eficcia de longo prazo. Os resultados tambm no
podem ser extrapolados para monoterapia ou para pacientes com outros tipos de epilepsia. (68,69)
Indicao:
Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalizao secundria em pacientes com mais de
3 anos de idade.
240
Epilepsia
Topiramato
Este frmaco bem absorvido e minimamente ligado s protenas plasmticas. parcialmente
metabolizado no fgado, e cerca de 60% da dose excretada inalterada na urina. Seu metabolismo sofre a
influncia de frmacos indutores de enzimas hepticas, tendo a meia-vida diminuda com o uso concomitante
destes frmacos.
O topiramato apresenta um largo espectro de eficcia, e sua estrutura distinta da dos outros
anticonvulsivantes, tendo sido implicado em vrios mecanismos de ao, incluindo bloqueio dos canais de
sdio dependentes de voltagem, modulao negativa dos canais de clcio tipo-L, ativao da condutncia do
potssio, potencializao da ao inibitria GABArgica, alm de antagonismo a receptores glutamatrgicos
e inibio da anidrase carbnica. (55)
Reviso sistemtica conduzida por Jette e colaboradores (71) confirmou a eficcia do topiramato
como frmaco adjuvante no tratamento das epilepsias focais refratrias. Nesse estudo, foram revisados
dez ECR, incluindo 1.312 pacientes. Os estudos foram relativamente de curta durao (11-19 semanas
na fase duplo-cega). Comparado ao placebo, o risco relativo (RR) para 50% ou mais de reduo de crises
foi de 2,85 (IC95% 2,27-3,59). Uma anlise de regresso de doses revelou aumento do efeito teraputico
proporcional dose utilizada, mas nenhuma vantagem adicional com doses acima de 300 mg/dia. Ataxia,
tonturas, fadiga, nusea, sonolncia e anormalidades do pensamento so efeitos adversos associados
ao topiramato.
Em recente reviso sistemtica, Ben-Menachem e colaboradores (72) encontraram trs estudos
randomizados, controlados e duplo-cegos que demonstraram adequada efetividade do topiramato em
monoterapia em pacientes com epilepsia recentemente diagnosticada. Os estudos mostraram que o uso de
altas doses de topiramato (400-500 mg/dia), comparado ao de baixas doses (50 mg/dia), est associado a
significativa reduo do nmero de crises aps 6 meses de tratamento (54% versus 39%; p 0,02) e a maior
tempo para a ocorrncia de uma primeira crise (p < 0,001), alm de maior probabilidade de remisso de
crises aps 12 meses de tratamento (76% versus 59%; p 0,001). Estes desfechos estiveram diretamente
ligados s concentraes plasmticas de topiramato. (72,73) Em estudo comparativo com carbamazepina
(600 mg/dia) e com cido valproico (1.250 mg/dia), no houve diferena significativa na reduo de crises
em 6 meses de tratamento em relao a topiramato (100 e 200 mg/dia). Os ndices de reduo de crises
se mantiveram entre 44% e 49% com os 3 medicamentos. (74) Os efeitos adversos mais encontrados com
o uso de topiramato durante a fase de escalonamento de doses nos trs estudos foram parestesias (25%),
fadiga (16%), tonturas (13%), sonolncia (13%) e nusea (10%). Na fase de manuteno, foram observadas
cefaleia (20%), diminuio do apetite (11%) e perda de peso (11%). (73-75) Arroyo e colaboradores(74)
encontraram disfuno cognitiva em 15% dos pacientes em uso de 50 mg/dia e em 24% dos pacientes em
uso de 400 mg/dia. A incidncia destes efeitos adversos parece ser menor em crianas e adolescentes. (76)
Em estudo comparativo entre topiramato (50-175 mg/dia) e cido valproico (500- 1.750 mg/dia), em
pacientes com epilepsia mioclnica juvenil, Arajo Filho e colaboradores(77) no encontraram diferenas
significativas em 11 de 13 subtestes neuropsicolgicos (WISC III) entre os grupos. No entanto, o cido
valproico foi associado a escores significativamente maiores em testes de memria de curto prazo, ateno
e velocidade de processamento, quando comparado com topiramato. Outro efeito adverso frequente
observado com o uso de topiramato foi nefrolitase (15%).
Recente estudo aberto randomizado demonstrou que a eficcia do topiramato em adultos e crianas
EPILEPSIA
Primidona
A primidona, com base em sua estrutura qumica, no pode ser considerada um barbitrico; no
entanto, parte do seu efeito clnico pode ser atribudo biotransformao heptica de suas molculas em
fenobarbital.
Um grande estudo multicntrico controlado comparou 622 pacientes com epilepsia focal, no
encontrando qualquer vantagem na eficcia de primidona sobre o fenobarbital, fenitona e carbamazepina.
(33) Alm de controlar crises focais em um menor nmero de pacientes, houve grande excluso de pacientes
que faziam uso de primidona devido a seus efeitos sedativos. Dessa forma, a primidona possui indicao
especfica neste Protocolo.
Indicao:
Tratamento de crises focais e generalizadas em pacientes refratrios ou intolerantes aos frmacos
de primeira linha. (70)
241

equivalente de carbamazepina nas epilepsias focais e de cido valproico nas epilepsias generalizadas
recentemente diagnosticadas. No entanto, o estudo teve uma srie de limitaes referentes ao no cegamento,
no controle de doses utilizadas e a no classificao adequada dos tipos de crises(24,37). O topiramato pode
ser til como adjuvante no tratamento de pacientes com sndrome de Lennox-Gastaut. (78, 79)
Indicaes:
Monoterapia para crises focais ou primariamente TCGs em pacientes mais de 10 anos de idade com
intolerncia ou refratariedade a outros medicamentos de primeira linha;
Terapia adjuvante para crises focais, primariamente generalizadas ou crises associadas com a
sndrome de Lennox-Gastaut em pacientes mais de dois anos de idade.
Lamotrigina
O principal mecanismo de ao da lamotrigina parece envolver a inibio dos canais de sdio voltagemdependentes, resultando em inibio dos potenciais eltricos ps-sinpticos. No parece ter efeito GABArgico
e no tem semelhana qumica com os anticonvulsivantes indutores enzimticos (fenobarbital, fenitona,
carbamazepina) (80)
Alguns autores sugerem uma associao de lamotrigina com cido valproico em pacientes refratrios, a
fim de se obter uma eficcia maior, devido s possveis interaes farmacodinmicas favorveis entre os dois
medicamentos. Reviso sistemtica da Cochrane, recentemente revisada, reafirmou a eficcia da lamotrigina
como terapia adjuvante na reduo da frequncia de crises em pacientes com epilepsias focais refratrias.
Foram revisados 1.243 pacientes em trs estudos de lamotrigina como frmaco adjuvante e em oito estudos
cruzados. Comparada ao placebo, a lamotrigina apresentou maior reduo na frequncia de crises (50% ou
mais), com uma RC geral de 2,71 (IC95% 1,87-3,91).(81)
A efetividade da lamotrigina como tratamento de adio de convulses TCG refratrias foi avaliada
em reviso sistemtica da Cochrane, tendo sido identificados apenas dois estudos de curto prazo mostrando
algum benefcio. Autores concluem que as evidncias so insuficientes para resultar em recomendao, sendo
necessrios mais estudos de longo prazo. (82)
H estudos demonstrando que a lamotrigina mais bem tolerada do que a carbamazepina em idosos.
(34,83)
Uma atualizao dos parmetros prticos recomendados pela ILAE no tratamento da epilepsia em mulheres,
com foco na gestao, realizou uma reviso sistemtica de artigos publicados entre 1985 e 2007. Conclui-se que
altamente provvel que a exposio intrauterina a cido valproico, no primeiro trimestre da gestao, tenha maior
risco para malformaes congnitas importantes em relao a carbamazepina, e possivelmente em comparao
com a fenitona e com a lamotrigina. No entanto, convm lembrar que o uso de anticoncepcionais orais diminui
a concentrao plasmtica de lamotrigina, alm do que, durante a gestao, o metabolismo deste frmaco
encontra-se aumentado. (84) Recente estudo demonstrou que, com uma rigorosa monitorizao do paciente,
o risco de aumento da frequncia de crises no foi maior do que com outros anticonvulsivantes. (85) Por conta
dos menores riscos de teratognese e por proporcionar menor ganho de peso em relao ao cido valproico,
lamotrigina tem sido apontada como um medicamento de escolha no tratamento da epilepsia mioclnica juvenil
em mulheres em idade frtil. (86) Porm nem todos os tipos de crises so tratados com a mesma eficcia por
lamotrigina, e alguns deles inclusive podem ser agravados, como determinadas crises mioclnicas. (87)
Indicaes:
Monoterapia para crises focais com ou sem generalizao secundria em pacientes com mais de 12
anos de idade em situaes de intolerncia ou refratariedade a medicamentos de primeira linha;
Monoterapia para crises primariamente generalizadas em pacientes com mais de 12 anos de idade em
situaes de intolerncia ou refratariedade a medicamentos de primeira linha;
Terapia adjuvante para crises focais em pacientes mais de 2 anos de idade;
Terapia adjuvante para crises generalizadas da sndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com mais
de 2 anos de idade.
Vigabatrina
A vigabatrina um anlogo estrutural do cido gama-aminobutrico (GABA) que inibe irreversivelmente a
GABA-transaminase (GABA-T), aumentando os nveis sinpticos de GABA no crebro. (88,89)
As duas maiores indicaes clnicas deste frmaco so o tratamento de crises do tipo espasmos infantis
242
Epilepsia
Precursores do on valproato: cido valproico e valproato de sdio

O valproato o on circulante no sangue responsvel pelo efeito anticonvulsivante das diferentes
formulaes farmacuticas. Foi inicialmente comercializado sob a forma cida e depois na de sal (de
sdio ou de magnsio) e de amido. Mais recentemente, foi desenvolvida a molcula de divalproato de
sdio. No h na literatura ECR que tenha demonstrado superioridade em eficcia anticonvulsivante
entre as diferentes formulaes.
O cido valproico um dos principais anticonvulsivantes utilizados, com eficcia estabelecida
para mltiplos tipos de crises. Picos mximos de concentrao so atingidos 2 horas aps a ingesto
oral. altamente ligado s protenas (90%), e a meia-vida de eliminao de cerca de 15 horas.
Seu mecanismo de ao pode envolver reduo na frequncia de disparos dos canais de sdio,
ativao da condutncia do potssio e, possivelmente, ao direta sobre outros canais inicos.
sabido que o cido valproico tem um efeito GABArgico atravs da elevao do GABA cerebral por
diversos mecanismos: inibio da GABA-transaminase, aumento das enzimas sintetizadoras do GABA,
aumento da liberao e inibio da recaptao do GABA.
Suas principais desvantagens so maior incidncia de efeitos adversos em mulheres
(alteraes hormonais, ganho de peso e teratogenicidade) e em crianas com menos de 2 anos de
idade, especialmente naquelas em politerapia, com doenas metablicas congnitas ou com retardo
mental (devido a risco aumentado de desenvolvimento de hepatotoxicidade fatal). O uso de cido
valproico para crises focais apresenta eficcia limitada devido principalmente necessidade de doses
significativamente maiores do que as usadas para crises generalizadas.
Reviso sistemtica, incluindo cinco ensaios randomizados e 1.265 pacientes, no encontrou
EPILEPSIA
e de crises focais refratrias. Seu uso em adultos restringe-se a pacientes com epilepsia grave que
no respondem a outros medicamentos anticonvulsivantes devido a seus potenciais graves efeitos
adversos(86). No entanto, comparada carbamazepina, sua eficcia inferior em pacientes com
epilepsia recentemente diagnosticada. (90) Reviso sistemtica da Cochrane comparando eficcia e
segurana em relao a carbamazepina concluiu que as evidncias so insuficientes para recomendar
a vigabatrina como primeira escolha. (91,92) Ela tambm agrava mioclonias(93). Em crianas, no
entanto, a vigabatrina altamente efetiva na sndrome de West, especialmente quando associada a
esclerose tuberosa. (94)
Numa reviso sistemtica, incluindo 747 pacientes em uso adjuvante de vigabatrina para
tratamento de epilepsias focais, em 11 ECR, Hemming e colaboradores (92) concluram que a
vigabatrina 2,5 vezes mais eficaz do que placebo. Tambm os pacientes tratados com vigabatrina
apresentaram 2,5 vezes mais efeitos adversos quando comparados a placebo (principalmente fadiga
e sonolncia). A eficcia da vigabatrina maior nas crises focais sem generalizao secundria, tanto
como medicamento adicional(95, 96) quanto em monoterapia. (24,97)
A vigabatrina eficaz para tratamento da sndrome de West (espasmos infantis, hipsarritmia e
retardo do desenvolvimento neuropsicomotor). Apesar de haver poucos estudos metodologicamente
aceitveis e, at o momento, poucos pacientes selecionados, Hancock e colaboradores (94,98)
concluram, numa reviso sistemtica, que a vigabatrina deve ser considerada o medicamento de
primeira escolha em espasmos infantis associados esclerose tuberosa.
A vigabatrina piora crises generalizadas primrias, provoca aumento de ausncias e pode
desencadear crises mioclnicas. contraindicada para epilepsias mioclnicas e para crises TCG
primrias. (87) Os principais efeitos adversos so irritabilidade, insnia e distrbios psiquitricos. (88)
Efeitos sobre os campos visuais (retrao concntrica) foram confirmados em muitos estudos, sendo
encontrados em at 40% dos pacientes tratados. (30) Eles so progressivos nos pacientes que continuam
usando o medicamento e dependem de dose cumulativa, sendo reversvel apenas quando suspensa
precocemente. Estes efeitos so provavelmente resultantes da toxicidade da vigabatrina sobre os
cones da retina perifrica e devem ser ativamente buscados atravs de estudos de eletrorretinografia e
potenciais evocados visuais, uma vez que a maioria dos pacientes assintomtica. (30)
Indicaes:
Monoterapia no tratamento de espasmos infantis;
Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalizao secundria em pacientes de
qualquer idade.
243
evidncias para apoiar o uso de carbamazepina em crises focais nem de cido valproico em crises generalizadas.
(99) No entanto, os intervalos de confiana obtidos foram muito amplos para confirmar equivalncia entre os dois
frmacos nos diferentes tipos de crises epilpticas. Assim, na ausncia de evidncia definitiva, continuam a ser
adotados critrios tradicionais de tratamento.
Indicao:
Monoterapia e terapia adjunta de pacientes com mais de 10 anos de idade e com qualquer forma de
epilepsia
8.1 FRMACOS E ESQUEMAS DE ADMINISTRAO

Carbamazepina: comprimidos de 200 e 400mg, suspenso oral de 20 mg/mL.
Dose inicial:
Adultos: 200 mg/dia
Crianas de 6-12 anos: 100 mg/dia
Crianas abaixo de 6 anos: 5-10 mg/kg/dia
Escalonamento:
Adultos: 200 mg/dia/semana
Crianas de 6-12 anos: 100 mg/dia/semana
Crianas com menos de 6 anos: 5-10 mg/kg/dia/semana
Dose mxima:
Adultos: 1.800 mg/dia
Crianas de 6 a 12 anos: 600-1.000 mg/dia
Crianas com menos de 6 anos: 35 mg/kg/dia
Intervalo de dose: 2 a 3 administraes/dia.
Clobazam: comprimidos de 10 e 20 mg
Dose inicial: 5-10 mg/dia.
Escalonamento: 5 mg/dia/semana.
Dose mxima: 40 mg/dia.
Intervalo de dose: 1 administrao/dia ( noite).
Etossuximida: xarope de 50 mg/mL
Dose inicial: 250 mg/dia
Escalonamento: 250 mg/dia/semana
Dose mxima: 1.500 mg/dia
Intervalo de dose: 2-3 administraes/dia
Fenitona: comprimidos de 100 mg, suspenso oral 20 mg/mL
Dose mxima: 500 mg/dia
Intervalo de dose: 1-2 administraes/dia
Fenobarbital: comprimidos de 100 mg e soluo oral 40 mg/mL
Intervalo de dose: dose nica diria
Primidona: comprimidos de 100 e 250 mg
244
Epilepsia
Intervalo de dose: 3 administraes/dia.
cido valproico: comprimidos ou cpsulas de 250 mg, comprimidos de 500 mg e soluo e
xarope de 50 mg/mL
Escalonamento: 250 mg/dia a cada 3 dias
Dose mxima: 3.000 mg/dia
Intervalo de dose: 2 administraes/dia
Gabapentina: cpsulas de 300 e 400 mg
Dose inicial: 15 mg/kg/dia ou mximo de 300 mg/dia
Escalonamento: 300 mg/dia (15 mg/kg/dia)
Dose mxima: 3.600 mg/dia (50-100 mg/kg/dia)
Lamotrigina: comprimidos 25, 50 e 100 mg

Monoterapia:
Dose inicial: 25 mg/dia por 2 semanas; 50 mg/dia por mais 2 semanas
Escalonamento: 50-100 mg a cada 1-2 semanas
Dose mxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia)
Intervalo de dose: 1 a 2 administraes/dia
Terapia adjuvante com cido valproico:
Dose inicial: 25 mg a cada 2 dias por 2 semanas (0,15 mg/kg/dia); 25 mg/dia por mais 2 semanas
(0,3 mg/kg/dia)
Escalonamento: 25-50 mg a cada 1-2 semanas (0,3 mg/kg)
Dose mxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia)
Intervalo de dose: 1 a 2 administraes/dia
Terapia adjuvante com frmacos anticonvulsivantes indutores enzimticos:
Dose inicial: 50 mg/dia por 2 semanas (0,6 mg/kg/dia); 100 mg/dia por mais 2 semanas (1,2 mg/
kg/dia)
Escalonamento: 100 mg a cada 1-2 semanas (1,2 mg/kg)
Dose mxima: 700 mg/dia (5-15 mg/dia)
EPILEPSIA
Topiramato: cmprimidos 25, 50 e 100 mg

Adultos:
Escalonamento: 25-50 mg/semana
Crianas e adolescentes de 6-16 anos:
Dose inicial: 1-3 mg/kg/dia
Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana
Dose mxima: 9 mg/kg/dia
Crianas de 2-6 anos:
Dose inicial: 0,5-1 mg/kg/dia
Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana
Dose mxima: 9 mg/kg/dia
Nota: Em pacientes com insuficincia renal recomenda-se utilizar a metade da dose.
245
Vigabatrina: comprimidos de 500 mg

Dose inicial: 500 mg/dia.
Escalonamento: 500 mg/semana.
Dose mxima: 3.000 mg/dia (150-200 mg/kg/dia).
Intervalo de dose: 1 a 2 administraes/dia.
8.2 CRITRIOS PARA ESCALONAMENTO MEDICAMENTOSO

8 . 2 . 1 Critrios para troca de medicamento (manuteno de monoterapia)
Assegurada a adeso ou nvel srico (quando disponvel) recomenda-se a troca de medicamentos nas
seguintes situaes:
Intolerncia primeira monoterapia em doses adequadas ou
Falha no controle ou presena de exacerbao de crises.
8 . 2 . 2 Critrios para o uso de associao medicamentosa (107)
H evidncias de sinergismo entre o cido valproico e a lamotrigina, quando utilizados em combinao

no tratamento de crises focais e generalizadas. (100,101) Outras combinaes possveis carecem de
evidncias(102-105). H, tambm, evidncias de que o uso de carbamazepina em combinao com lamotrigina
pode favorecer o aparecimento de efeitos adversos neurotxicos devido a interaes farmacodinmicas
adversas(106). Poder haver associao de medicamentos nos seguintes casos:
Controle inadequado de crises com duas monoterapias sequenciais ou
Paciente de alto risco para agravamento de crises, definido por epilepsias generalizadas sintomticas,
quando em uso de anticonvulsivante de espectro estreito.
8.3 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO

Por falha de tratamento
O perodo de avaliao da resposta ser de 3 meses com o tratamento em doses mximas, aps o que,
caso no haja resposta, um segundo medicamento ser adicionado ao esquema teraputico.
Por remisso das crises
O paciente considerado livre de crises quando elas no ocorrerem por pelo menos 2 anos, em vigncia
de tratamento com dose inalterada neste perodo. Pacientes com crises aps este perodo so considerados
refratrios(4). Estima-se que 30% sejam refratrios aos frmacos atuais.
Inexistem diretrizes definitivas para a interrupo do tratamento. A deciso deve ser tomada individualmente,
considerando-se as consequncias mdicas e psicossociais da recorrncia dos ataques e os riscos de efeitos
adversos do tratamento prolongado. Nas epilepsias sintomticas, a persistncia das crises est definida pela
persistncia da leso determinante. Nas epilepsias focais complexas associadas a esclerose temporal mesial,
apenas 10% dos pacientes ficam livres de crises contra cerca de 60% com bons resultados cirrgicos(108).
O ndice de no recorrncia de crise aps a suspenso do medicamento maior nas epilepsias idiopticas.
A persistncia de alteraes paroxsticas ao EEG est associada a maior risco de recorrncia. A maioria dos
centros considera um perodo de tempo mnimo de 3 anos aps a ltima crise associado ausncia de alteraes
paroxsticas ao EEG para a suspenso do tratamento.
Reviso sistemtica, que incluiu sete ECR com 924 crianas (no houve estudo elegvel com adultos),
comparou os riscos de recorrncia de crises epilpticas aps a retirada precoce (menos de 2 anos de remisso de
crises) e tardia (mais de 2 anos sem crises) dos anticonvulsivantes(44). A retirada precoce de anticonvulsivantes
associou-se a maiores ndices de recorrncia de crises em pacientes com crises focais (RR 1,52; IC (95%): 0,952,41) ou ao EEG anormal (RR 1,67; IC(95%): 0,93-3,00).
Portanto, h evidncias que apoiam uma espera de pelo menos 2 anos livres de crises antes da retirada
do medicamento anticonvulsivante em crianas, principalmente se o paciente tiver crises focais ou EEG anormal.
Inexistem evidncias para determinar quando suspender o tratamento em crianas e adolescentes com crises
generalizadas nem em adultos livres de crises
246
Epilepsia
9 MONITORIZAO
O tempo de tratamento da epilepsia , em geral, imprevisvel. H duas situaes em que ele

pode ser interrompido: por falha do tratamento ou por remisso completa das crises. O perodo de
reavaliao de 3 meses. Na reavaliao, o mdico verificar eficcia e segurana do tratamento.
A resposta ao tratamento deve ser avaliada com base na reduo do nmero de crises (dirio
de crises), bem como na tolerabilidade, levando em considerao os efeitos adversos, especialmente
os cognitivos e comportamentais. Sugere-se elaborao de um dirio de crises contendo doses do
medicamento em uso, descrio das crises e efeitos colaterais.
Efeitos adversos
Efeitos adversos relacionados ao uso de frmacos antiepilpticos podem ser relacionados ou no
dose. Em geral, os efeitos relacionados dose utilizada, como letargia, sonolncia, ataxia e diplopia,
so reversveis, isto , desaparecem com a reduo da dose ou com a suspenso do frmaco causador
dos sintomas. No entanto, alguns quadros provocados por superdosagem so potencialmente graves
e irreversveis, como a sndrome de Stevens-Johnson, observada pela combinao de cido valproico
e lamotrigina. Da mesma forma, reaes no relacionadas dose requerem suspenso imediata do
frmaco. Para evitar quadros clnicos graves e de difcil conduo, potencialmente fatais, devem ser
identificados pacientes pertencentes a grupos de risco para o desenvolvimento de efeitos adversos,
especialmente aqueles com histria familiar de graves reaes alrgicas, idosos, pacientes com massa
corporal baixa e com doenas coexistentes (em uso de vrios medicamentos).
Na ps-menopausa, artralgias e dores musculares podem indicar osteoporose associada ao uso
de frmacos antiepilpticos, especialmente de indutores enzimticos9. Nos homens, disfuno sexual
e aumento de peso durante tratamento com frmacos antiepilpticos podem ocorrer.
EPILEPSIA
Efeitos positivos
O alvo principal do tratamento da epilepsia assegurar a melhor qualidade de vida, compatvel
com a natureza do transtorno epilptico do paciente e com quaisquer deficincias fsicas ou mentais
associadas. Para atingi-lo, vrios objetivos devem ser buscados. O primeiro deles, e certamente o
mais importante, o controle completo das crises. Frmacos antiepilpticos podem produzir efeitos
adversos graves, especialmente quando utilizados em doses elevadas ou em combinao com
outros frmacos. Sempre que o controle completo de crises se revelar inalcanvel, uma estratgia
alternativa adequada combinar uma frequncia de crises mnima desejvel com efeitos adversos
mantidos dentro de limites aceitveis. Por exemplo, em pacientes com vrios tipos de crise, como
na sndrome de Lennox-Gastaut, importante evitar as crises com maior impacto sobre a qualidade
de vida do paciente. Assim, muito mais importante tentar suprimir as crises atnicas (que levam a
quedas fulminantes do pacientes) do que as crises focais ou de ausncia atpicas que acompanham o
quadro. Da mesma forma, o tratamento das crises TCG exerce maior impacto sobre a qualidade de vida
do paciente do que o tratamento das crises focais simples.
Mesmo com um tratamento farmacolgico adequado, importante que o paciente identifique
e evite situaes que aumentem sua suscetibilidade a crises, como exposio a flashes de luz
intermitentes (por exemplo, videogame), privao de sono ou abuso de bebidas alcolicas.
Nveis teraputicos, medidos na corrente sangunea, foram estabelecidos para os frmacos
anticonvulsivantes. No Brasil, dispe-se de nveis sricos para carbamazepina (nveis teraputicos
entre 4-12 g/mL), fenitona (10-20 g/mL), fenobarbital (10-30 g/mL) e cido valproico (50- 100 g/mL).
Eles representam as faixas de concentrao dentro das quais a maioria dos pacientes apresenta
controle de crises sem efeitos adversos(102). Recomendam-se medidas da concentrao srica dos
frmacos anticonvulsivantes, podendo ser teis nas seguintes situaes clnicas(92): 1) avaliar adeso
ao tratamento; 2) diagnosticar intoxicao medicamentosa; 3) estabelecer concentraes clinicamente
teraputicas individuais para cada paciente; 4) orientar ajuste de doses quando houver variabilidade
farmacocintica (troca de formulao, crianas, idosos, presena de comorbidades); 5) apresentar
potenciais alteraes farmacocinticas (gestao, politerapia); e 6) apresentar farmacocintica
dependente de dose ou janela teraputica restrita (por exemplo, fenitona).
247
Os principais efeitos adversos relatados encontram-se a seguir arrolados.

Fenitona: ataxia, sonolncia, letargia, sedao e encefalopatia (dose-dependentes), hiperplasia
gengival, hirsutismo e dismorfismo facial (uso crnico).
Fenobarbital: tontura, sedao, depresso, transtornos comportamentais, prejuzo cognitivo e da
concentrao, hiperatividade em crianas.
Clobazam: sonolncia, efeitos cognitivos e comportamentais, desenvolvimento de tolerncia
Primidona: semelhantes aos do fenobarbital.
Carbamazepina: sedao, cefaleia, diplopia, viso turva, rash cutneo, transtornos gastrointestinais,
ataxia, tremor, impotncia, hiponatremia, neutropenia.
Topiramato: sonolncia, anorexia, fadiga, nervosismo, pensamento lento, dificuldade de encontrar
palavras, dificuldade de concentrao, perda de peso, parestesias, dores abdominais, acidose
metablica, nefrolitase, miopia e glaucoma de ngulo fechado.
Gabapentina: aumento do apetite, ganho de peso, tontura, ataxia, nistagmo, cefaleia, tremor, fadiga,
diplopia, nusea, comportamento agressivo em crianas.
Lamotrigina: rash cutneo, cefaleia, diplopia, nusea, tontura, ataxia, tremor, astenia e ansiedade.
Etossuximida: transtornos gastrointestinais, sonolncia, perda de peso, fotofobia, euforia, soluos,
cefaleia, transtornos comportamentais (menos frequentes).
cido valproico: sonolncia, fadiga, tremor (relacionados ao SNC); insuficincia heptica, pancreatite
hemorrgica aguda, encefalopatia hiperamonmica, trombocitopenia, ganho de peso, alopecia
(sistmicos).
Vigabatrina: defeitos no campo visual, sedao, cefaleia, tontura, ataxia, transtornos de memria e
comportamentais, parestesias, ganho de peso e tremor.
Os pacientes com epilepsia refratria devem ser atendidos por mdicos especialistas em Neurologia em
hospitais tercirios, habilitados na alta complexidade em Neurologia/Neurocirurgia.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a durao
e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas e a
adequao de uso de medicamento.
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos, benefcios e
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo. O TER obrigatrio ao
se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
248
Engel J Jr PT. Epilepsy: a comprehensive textbook2008. 1-13 p.

Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy:
definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for
Epilepsy (IBE). Epilepsia. 2005;46(4):470-2.
Banerjee PN, WA. H. Epilepsy: a comprehensive textbook2008. 45-56 p.
Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000;342(5):314-9.
Kwan P, Sander JW. The natural history of epilepsy: an epidemiological view. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2004;75(10):1376-81.
Marino R Jr, Cukiert A, E. P. [Epidemiological aspects of epilepsy in So Paulo: a prevalence study]. Arq
Neuro-Psiquiatr. 1986:243-54.
Fernandes JG, Schmidt MI, Monte TL, Tozzi S, JW S. Prevalence of epilepsy. The Porto Alegre Study
Epilepsia [Internet]. 1992.
Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the
Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia.
1981;22(4):489-501.
Elger CE, Schmidt D. Modern management of epilepsy: a practical approach. Epilepsy Behav. 2008;12(4):501-39.
10. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on
Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia.
1989;30(4):389-99.
11. Cascino GD. Neuroimaging in epilepsy: diagnostic strategies in partial epilepsy. Semin Neurol.
2008;28(4):523-32.
12. Nabbout R, Dulac O. Epileptic syndromes in infancy and childhood. Curr Opin Neurol. 2008;21(2):161-6.
13. Panayiotopoulos CP, Michael M, Sanders S, Valeta T, Koutroumanidis M. Benign childhood focal
epilepsies: assessment of established and newly recognized syndromes. Brain. 2008;131(Pt
9):2264-86.
14. Dub CM, Brewster AL, Baram TZ. Febrile seizures: mechanisms and relationship to epilepsy.
Brain Dev. 2009;31(5):366-71.
15. Riikonen R. The latest on infantile spasms. Curr Opin Neurol. 2005;18(2):91-5.
16. Zupanc ML. Clinical evaluation and diagnosis of severe epilepsy syndromes of early childhood. J
Child Neurol. 2009;24(8 Suppl):6S-14S.
17. Noachtar S, Rmi J. The role of EEG in epilepsy: a critical review. Epilepsy Behav. 2009;15(1):22-33.
18. Koepp MJ, Woermann FG. Imaging structure and function in refractory focal epilepsy. Lancet
Neurol. 2005;4(1):42-53.
19. Li LM, Fish DR, Sisodiya SM, Shorvon SD, Alsanjari N, Stevens JM. High resolution magnetic
resonance imaging in adults with partial or secondary generalised epilepsy attending a tertiary
referral unit. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995;59(4):384-7.
20. Liu RS, Lemieux L, Bell GS, Hammers A, Sisodiya SM, Bartlett PA, et al. Progressive neocortical
damage in epilepsy. Ann Neurol. 2003;53(3):312-24.
21. Shorvon SD. A history of neuroimaging in epilepsy 1909-2009. Epilepsia. 2009;50 Suppl 3:39-49.
22. Mendez OE, Brenner RP. Increasing the yield of EEG. J Clin Neurophysiol. 2006;23(4):282-93.
23. Guerreiro MM, Vigonius U, Pohlmann H, de Manreza ML, Fejerman N, Antoniuk SA, et al. A doubleblind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with
epilepsy. Epilepsy Res. 1997;27(3):205-13.
24. Chadwick D. Safety and efficacy of vigabatrin and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy:
a multicentre randomised double-blind study. Vigabatrin European Monotherapy Study Group.
Lancet. 1999;354(9172):13-9.
25. Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia. 2005;46 Suppl 4:31-7.
26. Rogawski MA, W. L. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci. 2004.
27. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).
28. Dulac O LI, Chadwick DW, Specchio LM. Epilepsy: A Comprehensive Textbook2007.
29. Stephen LJ, Brodie MJ. Management of a first seizure. Special problems: adults and elderly.
Epilepsia. 2008;49 Suppl 1:45-9.
30. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. Efficacy and tolerability
of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and
Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2004;62(8):1252-60.
31. National Institute for Clinical Excellence (NICE). The epilepsies: the diagnosis and management of
the epilepsies in adults and children in primary and secondary care [Internet]. 2004.
32. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C, et al. ILAE
treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as
initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2006;47(7):1094-120.
33. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, Smith DB, Delgado-Escueta AV, Browne TR, et al. Comparison
of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized
tonic-clonic seizures. N Engl J Med. 1985;313(3):145-51.
34. Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, Pryor F, Boardman KD, Uthman BM, et al. New onset geriatric
epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology.
2005;64(11):1868-73.
35. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of
complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults. The Department
EPILEPSIA
Epilepsia
249
of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study No. 264 Group. N Engl J Med. 1992;327(11):765-71.
36. Brodie MJ, Overstall PW, Giorgi L. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine
and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study
Group. Epilepsy Res. 1999;37(1):81-7.
37. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al. The SANAD study
of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of
partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet. 2007;369(9566):1000-15.
38. Muller M, Marson AG, Williamson PR. Oxcarbazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy. Cochrane
39. Nolan Sarah J, Muller M, Tudur Smith C, Marson Anthony G. Oxcarbazepine versus phenytoin monotherapy for
epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2013; (5). Available from: http://onlinelibrary.
wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003615.pub3/abstract.
40. Castillo S, Schmidt DB, White S. Oxcarbazepine add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane
41. Posner EB, Mohamed K, Marson AG. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in
children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2005(4):CD003032.
42. Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, Hirtz DG, Dlugos D, Masur D, et al. Ethosuximide, valproic acid, and
lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med. 2010;362(9):790-9.
43. Duncan JS, Sander JW, Sisodiya SM, Walker MC. Adult epilepsy. Lancet. 2006;367(9516):1087-100.
44. Kwan P, Brodie MJ. Combination therapy in epilepsy: when and what to use. Drugs. 2006;66(14):1817-29.
45. French JA, Faught E. Rational polytherapy. Epilepsia. 2009;50 Suppl 8:63-8.
46. Elger CE, Fernandez G. Options after the first antiepileptic drug has failed. Epilepsia. 1999;40 Suppl 6:S9-12;
discussion S73-4.
47. Tudur Smith C, Marson AG, Williamson PR. Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for
epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2003(1):CD001904.
48. Gamble CL, Williamson PR, Marson AG. Lamotrigine versus carbamazepine monotherapy for epilepsy.
Cochrane Database Syst Rev. 2006(1):CD001031.
49. Michael B, Marson AG. Clobazam as an add-on in the management of refractory epilepsy. Cochrane
50. Tudur Smith C, Marson AG, Williamson PR. Phenytoin versus valproate monotherapy for partial onset
seizures and generalized onset tonic-clonic seizures. Cochrane Database Syst Rev. 2001(4):CD001769.
51. Tudur Smith C MA, Clough HE, Williamson PR. Carbamazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy.
52. Taylor S TSC, Williamson PR, Marson AG. Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy for partial onset
seizures and generalized onset tonic-clonic seizures.2003.
53. Nolan Sarah J, Tudur Smith C, Pulman J, Marson Anthony G. Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy
for partial onset seizures and generalised onset tonic-clonic seizures. Cochrane Database of Systematic
Reviews [Internet]. 2013; (1). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD002217.
pub2/abstract.
54. Nolan Sarah J, Marson Anthony G, Pulman J, Tudur Smith C. Phenytoin versus valproate monotherapy
for partial onset seizures and generalised onset tonic-clonic seizures. Cochrane Database of Systematic
Reviews [Internet]. 2013; (8). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001769.
pub2/abstract.
55. Rogawski MA, Bazil CW. New molecular targets for antiepileptic drugs: alpha(2)delta, SV2A, and K(v)7/
KCNQ/M potassium channels. Curr Neurol Neurosci Rep. 2008;8(4):345-52.
56. Fisher RS, Sachdeo RC, Pellock J, Penovich PE, Magnus L, Bernstein P. Rapid initiation of gabapentin: a
randomized, controlled trial. Neurology. 2001;56(6):743-8.
57. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. Efficacy and tolerability of
the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology
Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology
and the American Epilepsy Society. Neurology. 2004;62(8):1261-73.
58. Chadwick DW, Anhut H, Greiner MJ, Alexander J, Murray GH, Garofalo EA, et al. A double-blind trial of
gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures. International Gabapentin Monotherapy Study
Group 945-77. Neurology. 1998;51(5):1282-8.
250
59. Beydoun A. Monotherapy trials with gabapentin for partial epilepsy. Epilepsia. 1999;40 Suppl
6:S13-6; discussion S73-4.
60. Appleton R, Fichtner K, LaMoreaux L, Alexander J, Halsall G, Murray G, et al. Gabapentin as
add-on therapy in children with refractory partial seizures: a 12-week, multicentre, double-blind,
placebo-controlled study. Gabapentin Paediatric Study Group. Epilepsia. 1999;40(8):1147-54.
61. Gidal BE, DeCerce J, Bockbrader HN, Gonzalez J, Kruger S, Pitterle ME, et al. Gabapentin
bioavailability: effect of dose and frequency of administration in adult patients with epilepsy. Epilepsy
Res. 1998;31(2):91-9.
62. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and
interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2003;2(6):347-56.
63. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between
antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol. 2003;2(8):473-81.
64. Pellock JM, Appleton R. Use of new antiepileptic drugs in the treatment of childhood epilepsy.
Epilepsia. 1999;40 Suppl 6:S29-38; discussion S73-4.
65. Bourgeois B. New dosages and formulations of AEDs for use in pediatric epilepsy. Neurology.
2002;58(12 Suppl 7):S2-5.
66. Loring DW, Meador KJ. Cognitive and behavioral effects of epilepsy treatment. Epilepsia. 2001;42
Suppl 8:24-32.
67. Montouris G. Gabapentin exposure in human pregnancy: results from the Gabapentin Pregnancy
Registry. Epilepsy Behav. 2003;4(3):310-7.
68. Marson AG, Kadir ZA, Hutton JL, Chadwick DW. Gabapentin add-on for drug-resistant partial
epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2000(3):Cd001415.
69. Al-Bachari S, Pulman J, Hutton Jane L, Marson Anthony G. Gabapentin add-on for drug-resistant
partial epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2013; (7). Available from:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001415.pub2/abstract.
70. Murphy K, Delanty N. Primary Generalized Epilepsies. Curr Treat Options Neurol. 2000;2(6):527-42.
71. Jette N, Hemming K, Hutton JL, Marson AG. Topiramate add-on for drug-resistant partial epilepsy.
Cochrane Database Syst Rev. 2008(3):Cd001417.
72. Ben-Menachem E, Sander JW, Stefan H, Schwalen S, Schuble B. Topiramate monotherapy in the
treatment of newly or recently diagnosed epilepsy. Clin Ther. 2008;30(7):1180-95.
73. Gilliam FG, Veloso F, Bomhof MA, Gazda SK, Biton V, Ter Bruggen JP, et al. A dose-comparison trial
of topiramate as monotherapy in recently diagnosed partial epilepsy. Neurology. 2003;60(2):196202.
74. Arroyo S, Dodson WE, Privitera MD, Glauser TA, Naritoku DK, Dlugos DJ, et al. Randomized dosecontrolled study of topiramate as first-line therapy in epilepsy. Acta Neurol Scand. 2005;112(4):214-22.
75. Privitera MD, Brodie MJ, Mattson RH, Chadwick DW, Neto W, Wang S, et al. Topiramate,
carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy.
Acta Neurol Scand. 2003;107(3):165-75.
76. Glauser TA, Dlugos DJ, Dodson WE, Grinspan A, Wang S, Wu SC, et al. Topiramate monotherapy
in newly diagnosed epilepsy in children and adolescents. J Child Neurol. 2007;22(6):693-9.
77. de Araujo Filho GM, Pascalicchio TF, Lin K, Sousa PS, Yacubian EM. Neuropsychiatric profiles
of patients with juvenile myoclonic epilepsy treated with valproate or topiramate. Epilepsy Behav.
2006;8(3):606-9.
78. Hancock EC, Cross HH. Treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Cochrane Database Syst Rev.
2009(3):Cd003277.
79. Hancock Eleanor C, Cross JH. Treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Cochrane Database
of Systematic Reviews [Internet]. 2013; (2). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/
80. Landmark CJ. Targets for antiepileptic drugs in the synapse. Med Sci Monit. 2007;13(1):RA1-7.
81. Ramaratnam S, Marson AG, Baker GA. Lamotrigine add-on for drug-resistant partial epilepsy.
82. Tjia-Leong E, Leong K, Marson AG. Lamotrigine adjunctive therapy for refractory generalized
tonic-clonic seizures. Cochrane Database Syst Rev. 2010(12):CD007783. doi: 10.1002/14651858.
CD007783.pub2.
EPILEPSIA
Epilepsia
251
83. Saetre E, Perucca E, Isojrvi J, Gjerstad L, Group LS. An international multicenter randomized double-blind
controlled trial of lamotrigine and sustained-release carbamazepine in the treatment of newly diagnosed
epilepsy in the elderly. Epilepsia. 2007;48(7):1292-302.
84. Sabers A, Tomson T. Managing antiepileptic drugs during pregnancy and lactation. Curr Opin Neurol.
2009;22(2):157-61.
85. Sabers A, Petrenaite V. Seizure frequency in pregnant women treated with lamotrigine monotherapy.
Epilepsia. 2009;50(9):2163-6.
86. Montouris G, Abou-Khalil B. The first line of therapy in a girl with juvenile myoclonic epilepsy: should it be
valproate or a new agent? Epilepsia. 2009;50 Suppl 8:16-20.
87. Sazgar M, Bourgeois BF. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs. Pediatr Neurol. 2005;33(4):227-34.
88. Willmore LJ, Abelson MB, Ben-Menachem E, Pellock JM, Shields WD. Vigabatrin: 2008 update. Epilepsia.
2009;50(2):163-73.
89. Banin E, Shalev RS, Obolensky A, Neis R, Chowers I, Gross-Tsur V. Retinal function abnormalities in patients
treated with vigabatrin. Arch Ophthalmol. 2003;121(6):811-6.
90. Klviinen R, Aiki M, Saukkonen AM, Mervaala E, Riekkinen PJ. Vigabatrin vs carbamazepine monotherapy
in patients with newly diagnosed epilepsy. A randomized, controlled study. Arch Neurol. 1995;52(10):989-96.
91. Xiao Y, Gan L, Wang J, Luo M, Luo H. Vigabatrin versus carbamazepine monotherapy for epilepsy.
Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2012; (1). Available from: http://onlinelibrary.wiley.
com/doi/10.1002/14651858.CD008781.pub2/abstract.
92. Hemming K, Maguire MJ, Hutton JL, Marson AG. Vigabatrin for refractory partial epilepsy. Cochrane Database
Syst Rev. 2013;1:Cd007302.
93. Marciani MG, Maschio M, Spanedda F, Iani C, Gigli GL, Bernardi G. Development of myoclonus in patients
with partial epilepsy during treatment with vigabatrin: an electroencephalographic study. Acta Neurol Scand.
1995;91(1):1-5.
94. Hancock EC, Osborne JP, Edwards SW. Treatment of infantile spasms. Cochrane Database Syst Rev.
2013;6:Cd001770.
95. Tanganelli P, Regesta G. Vigabatrin vs. carbamazepine monotherapy in newly diagnosed focal epilepsy: a
randomized response conditional cross-over study. Epilepsy Res. 1996;25(3):257-62.
96. Bruni J, Guberman A, Vachon L, Desforges C. Vigabatrin as add-on therapy for adult complex partial
seizures: a double-blind, placebo-controlled multicentre study. The Canadian Vigabatrin Study Group.
Seizure. 2000;9(3):224-32.
97. Zamponi N, Cardinali C. Open comparative long-term study of vigabatrin vs carbamazepine in newly
diagnosed partial seizures in children. Arch Neurol. 1999;56(5):605-7.
98. Hancock EC, Osborne JP, Edwards SW. Treatment of infantile spasms. Cochrane Database Syst Rev.
2008(4):CD001770.
99. Marson AG, Williamson PR, Clough H, Hutton JL, Chadwick DW. Carbamazepine versus valproate
monotherapy for epilepsy: a meta-analysis. Epilepsia. 2002;43(5):505-13.
100. Tudur Smith C, Marson AG, Chadwick DW, Williamson PR. Multiple treatment comparisons in epilepsy
monotherapy trials. Trials. 2007;8:34.
101. Brodie MJ, Yuen AW. Lamotrigine substitution study: evidence for synergism with sodium valproate? 105
Study Group. Epilepsy Res. 1997;26(3):423-32.
102. Pisani F, Oteri G, Russo MF, Di Perri R, Perucca E, Richens A. The efficacy of valproate-lamotrigine
comedication in refractory complex partial seizures: evidence for a pharmacodynamic interaction. Epilepsia.
1999;40(8):1141-6.
103. Rowan AJ, Meijer JW, de Beer-Pawlikowski N, van der Geest P, Meinardi H. Valproate-ethosuximide
combination therapy for refractory absence seizures. Arch Neurol. 1983;40(13):797-802.
104. Cereghino JJ, Brock JT, Van Meter JC, Penry JK, Smith LD, White BG. The efficacy of carbamazepine
combinations in epilepsy. Clin Pharmacol Ther. 1975;18(06):733-41.
105. Brodie MJ, Mumford JP. Double-blind substitution of vigabatrin and valproate in carbamazepine-resistant
partial epilepsy. 012 Study group. Epilepsy Res. 1999;34(2-3):199-205.
106. Leach JP, Brodie MJ. Synergism with GABAergic drugs in refractory epilepsy. Lancet. 1994;343(8913):1650.
107. Stephen LJ, Sills GJ, Brodie MJ. Lamotrigine and topiramate may be a useful combination. Lancet.
1998;351(9107):958-9.
252
Epilepsia
EPILEPSIA
108. Wiebe S, Blume WT, Girvin JP, Eliasziw M, Group EaEoSfTLES. A randomized, controlled trial of
surgery for temporal-lobe epilepsy. N Engl J Med. 2001;345(5):311-8.
253

clobaZ am, eTossuximida, gabapenTina, primidona, TopiramaTo,
lamoTrigina, V igabaTrina
Eu,___________________________________________________________________(nome do(a) paciente),
relacionados ao uso de clobazam, etossuximida, gabapentina, primidona, topiramato, lamotrigina e
vigabatrina, indicados para o tratamento da epilepsia.
Os termos mdicos foram explicados e todas as minhas dvidas foram resolvidas pelo mdico ______
_____________________________________________________________ (nome do mdico que prescreve).
diminuio dos eventos convulsivos;
melhora da qualidade de vida.
no se sabe ainda ao certo os riscos do uso de primidona, lamotrigina, gabapentina, topiramato na
gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
clobazam e etossuximida no podem ser usados durante a gravidez pelo risco de m formao do
feto;
vigabatrina apresenta risco na gravidez, porm o beneficio pode ser maior do que o risco; portanto,
caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos do clobazam: ansiedade, boca seca, coceiras, priso de ventre, dor de cabea,
cansao, nusea, vmitos, perda de memria, sonolncia, vermelhido na pele;
efeitos adversos da etossuximida: tontura, sonolncia, dor de cabea, soluos, perda de peso,
nusea, vmitos, reaes alrgicas, com aparecimentos de leses de pele potencialmente graves,
incluindo a sndrome de Stevens-Johnson, irritabilidade, dificuldade de concentrao, pesadelos,
alteraes nas clulas do sangue (raramente);
efeitos adversos da gabapentina: diminuio das clulas brancas do sangue, constipao,
secura na boca, nusea, vmitos, tontura, sonolncia, cansao, depresso, confuso, nervosismo,
descoordenao, amnsia, ganho de peso, viso turva ou dupla, coceira na pele, rinite, bronquite,
faringite, tosse e infeces respiratrias, edema perifrico, febre;
efeitos adversos da primidona: tonturas, sonolncia, problemas de coordenao motora, problemas
na pele, dor nas juntas, febre, problemas gastrointestinais, nusea, vmitos, perda de apetite,
problemas nos olhos;
efeitos adversos do topiramato: nusea, dores abdominais, tonturas, fadiga, sonolncia, cansao,
dificuldade de concentrao ou ateno, nervosismo, irritabilidade, agresso, agitao, dificuldade
de expresso verbal, confuso, depresso, edema, diminuio da audio, problemas para urinar,
sangue na urina, febre, perda de apetite, perda de peso, cefaleia, coceiras, diminuio do apetite
sexual ou impotncia, alteraes no ciclo menstrual, conjuntivite;
efeitos adversos da lamotrigina: reaes alrgicas, com aparecimentos de leses de pele
potencialmente graves (sndrome de Stevens-Johnson), estando relacionadas com aumento abrupto
da dose, diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, constipao ou diarreia,
secura na boca, indigesto, nusea, vmitos, dor abdominal, inflamao no esfago, inflamao no
pncreas, tontura, sonolncia, dor de cabea, irritabilidade, depresso, descoordenao, tremores,
amnsia, perda de peso, viso turva ou dupla, alteraes no ciclo menstrual, febre;
254
Epilepsia
efeitos adversos da vigabatrina: diminuio das clulas vermelhas do sangue, constipao, secura
na boca, nusea, vmitos, dor de estmago, tontura, dor de cabea, depresso, confuso, nervosismo,
dificuldade de concentrao, sonolncia, cansao, ganho de peso, crescimento da gengivas, viso
dupla, reaes alrgicas de pele;
contraindicaes em casos de hipersensibilidade (alergia) aos componentes da frmula;
risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de
outros medicamentos.
( ) Sim
( ) No
O meu tratamento constar do(s) seguinte(s) medicamento(s):
( ) clobazam
( ) etossuximida
( ) gabapentina
( ) primidona
( ) topiramato
( ) lamotrigina
( ) vigabatrina

Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________
Observao: Este Termo obrigatrio para solicitao de medicamento do Componente Especializado da
Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada na farmcia, e a
outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
EPILEPSIA
Nota: Verificar na Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da
Assistncia Farmacutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.
255
epilepsia
EPILEPSIA
Diagnstico: clnico + eletroencefalogrfico
Paciente com
diagnstico de epilepsia
Possui critrios
de incluso
No
Excluso do
PCDT
diagnstico estabelecido de epilepsia

(ocorrncia de duas crises epilpticas com
mais de 24h de intervalo)
Sim
eletroencefalograma em sono e viglia

compatvel com o diagnstico
Possui algum
critrio de
excluso?
Sim
pacientes com diagnstico
duvidoso de epilepsia
suspeita de crises no
epilpticas
ressnancia magntica do encfalo

obrigatria para pacientes com epilepsias
focais refratrias.
No
Paciente idoso
ou psiquitrico?
No
Classificar conforme
tipos de crises
Crises focais
simples
Crises focais
complexas
Crises focais
Tnico-Clnicas
Generalizadas
Carbamazepina,
fenobarbital ou cido
valprico (> 10 anos)
Carbamazepina,
fenobarbital, fenitona
ou cido valprico (>10
anos)
Carbamazepina (>1 ano),

fenobarbital, fenitona ou
cido valprico (> 10
anos)
Monitorar
No
No
Falha a, no
mnimo, 2
frmacos em
monoterapia?
Monoterapia com
topiramato (> 10 anos),
lamotrigina (> 12 anos)
ou primidona
Controle
adequado das
crises?
Sim
256
Paciente de alto risco

para agravamento de
crises quando em uso
de anticonvulsivante de
espectro estreito?
Sim
Idoso:
Recomenda-se
gabapentina ou lamotrigina;
em casos de falha, tratar
conforme tipo de crise, com
restrio politerapia.
Psiquitrico:
prefere-se
lamotrigina com restrio a
fenobarbital e fenitona.
Crises
Generalizadas
Fenobarbital,
cido valprico
(> 10 anos) ou
etossuximida
(somente crise
de ausncia em
pacientes com
mais de 3 anos
de idade ou com
mioclonias
negativas
Sim
Sim
Atendimento por Neurologista em
Hospital Tercirio habilitado em
Neurocirurgia e Neurologia
No
Terapia adjuvante (generalizada):

clobazam,
etossuximida
(para
crises
mioclnicas), topiramato (> 2 anos) e cido
valprico (> 10 anos)
Terapia adjuvante (focal): clobazam, topiramato
(> 2 anos) e cido valprico (> 10 anos),
vigabatrina,
gabapentina
(>
3
anos),
carbamazepina (> 1 ano para crise TCG),
lamotrigina (> 2 anos)
Monitorar
No
Outros Tipos
Terapia Intermitente:
- clobazam
- cido valprico mono ou
adjuvante (> 10 anos)
Crise asttica:
- etossuximida (adjuvante)
Preveno e tratamento
de crises aps cirurgia:
- fenitona
Espasmos infantis:
- vigabatrina
Sndrome de LennoxGastaut:
- topiramato adjuvante (> 2
anos)
- fenitona
- lamotrigina para crises
generalizadas (> 2 anos)
Crise focal e
controle
insatisfatrio?
Tratamento
cirrgico
Sim
Epilepsia
fluxograma de dispensao de clobaZ am, eTossuximida,

gabapenTina, primidona, TopiramaTo, lamoTrigina e V igabaTrina
epilepsiaFLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE CLOBAZAM, ETOSSUXIMIDA, GABAPENTINA, PRIMIDONA,
TOPIRAMATO, LAMOTRIGINA, VIGABATRINA
EPILEPSIA
CID-10: G40.0, G40.1, G40.2, G40.3,

G40.4, G40.5, G40.6, G40.7, G40.8
Exames:
exames de eletroencefalografia em
viglia e em sono
Para pacientes refratrios:
RM do encfalo (obrigatria para
pacientes com epilepsias focais
refratrias)
dirio de registro de crises
relatrio mdico, com descrio dos
medicamentos e doses mximas
previamente empregadas e
teste psicomtrico para casos de
efeitos cognitivos negativos provocados
pelo uso de medicamentos
convencionais
Dose: vide PCDT, conforme o
medicamento
Paciente/cuidador
solicita o
medicamento
Orientar o
paciente
No
Sim

Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
No
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente

Eletroencefalografia.
Periodicidade: a
critrio mdico
Sim
Orientar o
paciente
Dispensao a cada ms
de tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou suspeita

de no adeso ao tratamento,
intoxicao medicamentosa,
resposta inadequada ao
tratamento?
Dispensar e
encaminhar o paciente
ao mdico assistente
Sim
No
EPILEPSIA
No
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Dispensar
257
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE ACIDO VALPROICO, CARBAMAZEPINA, FENOBARITAL E FENITONA

fluxograma de dispensao de acido V alproico
, carbamaZ epina,
EPILEPSIA
fenobariTal e feniTo na
epilepsia
Paciente solicita o
medicamento
No
CID-10: G40.0, G40.1, G40.2, G40.3,

G40.4, G40.5, G40.6, G40.7, G40.8
Dose: vide PCDT, conforme o
medicamento

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente
258

No
Dispensar
EPILEPSIA
Epilepsia
259
epilepsia
DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Qual a classificao da epilepsia?

Epilepsia e sndromes epilpticas idiopticas definidas por sua localizao (focal) (parcial) com crises de incio
focal
Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas definidas por sua localizao (focal) (parcial) com crises
parciais simples
Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas definidas por sua localizao (focal) (parcial) com crises
parciais complexas
Epilepsia e sndromes epilpticas generalizadas idiopticas
Outras epilepsias e sndromes epilpticas generalizadas
Sndromes epilpticas especiais
Crise de grande mal, no especificada (com ou sem pequeno mal)
Pequeno mal no especificado, sem crises de grande mal
Outras epilepsias
2.2 Paciente apresenta mais de 60 anos?
no
sim g preferir medicamentos no indutores do metabolismo heptico (como gabapentina e lamotrigina). O
escalonamento de dose deve ser lento, e a dose mxima a ser atingida deve ser menor do que a normalmente
recomendada para os medicamentos. Deve-se tentar evitar o uso de politerapia medicamentosa anticonvulsivante.
2.3 Paciente apresenta doena psiquitrica?
no
sim g seguro utilizar medicamentos inibidores da recaptao da serotonina e ansiolticos. Deve-se evitar
tratamento com fenitona e fenobarbital, preferir a lamotrigina.
2.4 Qual o grau de escolaridade?______________________________________________________________
2.5
260
Qual a idade de diagnstico?______________________________________________________________
Epilepsia

no
sim g Quais?____________________________________________________________________
2.7 Quais os medicamentos j utilizados para a epilepsia?
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
2.8 Faz uso de outros medicamentos*? no sim g Quais?
Nome comercial Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim
*Contraceptivos orais podem ter sua eficcia reduzida: orientar uso de outros mtodos contraceptivos.
no
sim g Quais? A que medicamentos?________________________________________________
Data
Nvel srico
1)
2)
3)
3.1 Apresentou suspeita de no adeso ao tratamento, intoxicao medicamentosa, resposta

inadequada ao tratamento?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para avaliao de nveis sricos dos
medicamentos (quando em uso de carbamazepina, fenitona, fenobarbital e cido valproico)
Anexo I)
no g Dispensar
EPILEPSIA

no g Dispensar
261

epilepsia
o cido V alproico o carbamaZ epina o clobaZ am
o eTossuximida o feniTo na o fenobarbiTal o gabapenTina
o lamoTrigina o primidona o TopiramaTo o V igabaTrina
1
DOENA
uma doena neurolgica que leva a convulses, com prejuzo da qualidade de vida como um todo. Pode
afetar pessoas em qualquer idade, mas ocorre principalmente em crianas e idosos.
MEDICAMENTO
Estes medicamentos evitam ou diminuem a frequncia das crises convulsivas, com melhora significativa na
qualidade de vida.
Tome os comprimidos ou cpsulas sem mastigar ou abrir com ajuda de um lquido.
Para xaropes, solues e suspenses orais utilizar um medidor de volume para tomar exatamente a
quantidade prescrita. Os frascos das suspenses devem ser agitados antes de tomar.
Em caso de esquecimento de uma dose tome assim que lembrar. No tome a dose dobrada para compensar
Tanto faz tomar o medicamento antes ou depois das refeies.
REAES DESAGRADVEIS
desagradveis, tais como sonolncia, sedao, tonturas, dor de cabea, cansao, entre outros.

No faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de um profissional de
sade.

A realizao dos exames garante uma correta avaliao sobre o que o medicamento esta fazendo no seu
organismo. Em alguns casos pode ser necessrio ajustar a dose ou at interromper o tratamento.
262
Epilepsia
rENOVAO DA CONTINUIDADE DO TRATAMENTO


O tratamento s deve ser interrompido sob orientao mdica. A parada repentina pode causar
reaes desagradveis ou reaparecimento das convulses.
O uso de bebidas alcolicas pode levar a um aumento das reaes desagradveis, como tonturas
e sonolncia.
Evite dirigir ou operar mquinas, pelo menos no incio do tratamento, pois podem ocorrer tonturas,
sonolncia e viso borrada.
Para mulheres em uso de topiramato: ao da plula anticoncepcional pode ficar reduzida. Procure
orientao de um ginecologista para uso de outros mtodos para evitar a gravidez.
Acido valproico, clobazam, etossuximida e fenitona: estes medicamentos so totalmente
contraindicados na gestao e podem causar srios problemas ao feto. Antes do incio do tratamento
com esses medicamentos, procure orientao para o uso de mtodos contraceptivos adequados.
Converse com o mdico a respeito. Caso engravide, comunique imediatamente ao mdico.
Pacientes diabticos devem monitorar com mais freqncia a glicemia.
Pacientes com insuficincia renal em uso de topiramato devem ter as doses ajustadas pela metade.
atitude, procure orientao com seu mdico ou farmacutico do SUS
11 OUTRAS INFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
EPILEPSIA

263
264
ESCLEROSE MLTIPLA
Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed e Embase, em 08/02/2010, com os
seguintes termos: Multiple Sclerosis and Therapeutics and (Interferon betaor glatirmer acetate or
azathioprine or cyclophosphamide or natalizumab or methylprednisolone). Foram estabelecidos limites
para ensaios clnicos, meta-anlises e ensaios clnicos randomizados. Na base de dados Cochrane, foram
realizadas, na mesma data, buscas de revises sistemticas completas que contivessem a expresso
multiple sclerosis no ttulo. Foram selecionadas as que tratavam de frmacos voltados ao tratamento da
histria natural da doena. No foram localizados estudos clnicos relevantes para o uso de ciclofosfamida no
tratamento da esclerose mltipla.
Para busca de artigos do tratamento em crianas e gestantes, foram tambm includos os unitermos
children, pregnancy or gestation e diagnosis, ampliando-se os limites com a incluso de artigos de coorte
ou sries de casos.
As buscas no foram restritas para data, e de todos os artigos revisados foram includos aqueles
de interesse para a elaborao do PCDT. Tambm foram includos artigos no indexados. Outras fontes
consultadas foram livros-texto e o UpToDate verso 17.3.
Em
foi feita atuali ao de busca desde
, data da reviso bibliogrfica da verso
anterior do presente Protocolo e foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed e Embase.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Mesh Multiple Sclerosis e Therapeutics
e restringindo-se os limites a Humans, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, a busca resultou
em 168 artigos sendo 24 meta-anlises e 144 ensaios clnicos randomizados. Entre as meta-anlises, 5 foram
excludas por no avaliarem desfechos clnicos considerados clinicamente relevantes, 10 por no avaliarem
terapia farmacol gica, por no avaliar eficcia terap utica de interven es, por ser reviso narrativa e
por ser em idioma c in s e outro em alemo. Considerando ue a meta-anlise mais abrangente incluiu
os estudos publicados at janeiro de 2011, a avaliao dos ensaios clnicos foi limitada aos 108 artigos
publicados aps esta data: 10 foram excludos por serem protocolos de ensaios clnicos, subanlises posthoc de ensaios clnicos ou ainda extenso de ensaios clnicos, 41 por no avaliarem terapia farmacolgica da
esclerose mltipla, 7 por no avaliarem desfechos clnicos clinicamente relevantes, 17 por no serem estudos
de fase III, 12 por avaliarem medicamentos no registrados no Brasil para o tratamento da esclerose mltipla
e 3 por idioma russo.
Na base de dados Embase, utilizando-se os termos Multiple Sclerosis e therapy e as mesmas
restries e limites da pesquisa no Pubmed, foram encontradas 25 publicaes. Destas, 17 foram excludas
por no avaliarem terapia farmacolgica da esclerose mltipla e 2 por no avaliarem desfechos clnicos
clinicamente relevantes. Os demais artigos no excludos pelos motivos acima citados foram includos no
corpo do texto do Protocolo.
2 INTRODUO
A Esclerose mltipla (EM) uma doena autoimune que acomete o sistema nervoso central (SNC), mais
especificamente a subst ncia branca, causando desmielini ao e in amao. Afeta usualmente adultos na
fai a de -55 anos de idade, mas casos fora destes limites t m ocorrido. o Brasil, sua ta a de preval ncia
Consultores: Alessandro Finkelsztejn, Mrcia Lorena Fagundes Chaves, Andry Fiterman Costa, Brbara
Corr a Krug, Candice Beatri reter Gonalves, Karine edeiros Amaral, Roberto Eduardo Sc neiders,
265

de aproximadamente 15 casos por cada 100.000 habitantes(1,2).
H quatro formas de evoluo clnica: remitente-recorrente (EM-RR), primariamente progressiva (EM-PP),
primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto) e secundariamente progressiva (EM-SP). A forma mais
comum a EM-RR, representando 85% de todos os casos no incio de sua apresentao. A forma EM-SP uma
evoluo natural da forma EM-RR em 50% dos casos aps 10 anos do diagnstico (em casos sem tratamento
histria natural). As formas EM-PP e EM-PP com surto perfazem 10%-15% de todos os casos(3,4).
O quadro clnico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em
remisso de forma espontnea ou com o uso de corticosteroides (pulsoterapia). Os sintomas mais comuns so
neurite ptica, paresia ou parestesia de membros, disfunes da coordenao e equilbrio, mielites, disfunes
esfincterianas e disfun es cognitivo-comportamentais, de forma isolada ou em combinao. Recomenda-se
atentar para os sintomas cognitivos como manifestao de surto da doena, que atualmente vem ganhando
relevncia neste sentido.
O diagnstico baseado nos Critrios de McDonald revisados(5), sendo o diagnstico diferencial bastante
amplo e comple o. Estes crit rios so os adotados pela comunidade cient fica mundial para o diagn stico de
esclerose mltipla.
O tratamento preconi ado apenas para as formas E -RR e E -SP, pois no evid ncia de benef cio
para as demais(6). O tratamento inicial deve ser feito com uma das opes dentre o glatirmer e as betainterferonas
( a ou b), ue so igualmente efica es no controle das recidivas( - ).
dos casos.

SADE (CID-10)
G 5 Esclerose m ltipla
4 DIAGNSTICO
O diagnstico feito com base nos Critrios de McDonald revisados e adaptados(5) (Tabela 1). Exame
de ressonncia magntica (RM) do encfalo demonstrar leses caractersticas de desmielinizao; devem ser
realizados alguns exames laboratoriais (exames de anti-HIV e VDRL e dosagem srica de vitamina B12) no
sentido de e cluir outras doenas de apresentao semel ante E . Defici ncia de vitamina B , neurolues ou
infeco pelo HIV (o vrus HIV pode causar uma encefalopatia com imagens RM semelhantes s que ocorrem
na EM) apresentam quadros radiolgicos semelhantes aos de EM, em alguns casos. O exame do lquor ser
exigido apenas no sentido de afastar outras doenas quando houver dvida diagnstica (por exemplo, suspeita de
neurolues, ou seja, VDRL positivo no sangue e manifestao neurolgica). O Potencial Evocado Visual tambm
ser exigido apenas quando houver dvidas quanto ao envolvimento do nervo ptico pela doena.
Tabela 1- Critrios de McDonald revisados(5) e adaptados
APRESENTAO CLNICA
A) 2 ou mais surtos mais
evid ncia cl nica de ou mais
leses.
B) 2 ou mais surtos mais

evid ncia cl nica de leso.
C) surto mais evid ncia cl nica

de 2 leses.
D) surto mais evid ncia cl nica

de 1 leso.
266
DADOS ADICIONAIS NECESSRIOS PARA O DIAGNSTICO DE EM

Apenas 1 ou 2 leses sugestivas de EM RM.
Disseminao no espao, demonstrada por RM com critrios de Barkhoff (presena de pelo menos 3
das caracter sticas a seguir: (a) pelo menos leso impregnada pelo gadol nio ou pelo menos les es
supratentoriais em T2; (b) pelo menos 3 leses periventriculares); (c) pelo menos 1 leso justacortical;
(d) pelo menos 1 leso infratentorial); OU RM com 2 leses tpicas e presena de bandas oligoclonais ao
exame do lquor; OU Aguardar novo surto.
Disseminao no tempo, demonstrada por RM aps 3 meses com novas leses ou pelo menos 1 das
antigas impregnada pelo gadolnio; OU Aguardar novo surto.
Disseminao no espao, demonstrada por RM com Critrios de Barkhoff ou RM com 2 leses
Disseminao no espao, demonstrada por RM com Critrios de Barkhoff ou RM com 2 leses tpicas
e presena de bandas oligoclonais no exame do lquor E
Disseminao no tempo, demonstrada por RM aps 3 meses com novas leses ou pelo menos 1 das
antigas impregnada pelo gadolnio;OU Aguardar novo surto.
Esclerose mltipla
Uma leso desmielinizante medular RM de coluna pode ser considerada equivalente a uma
leso infratentorial para fins diagn sticos de E
uma leso impregnada pelo gadol nio deve ser
considerada equivalente a uma leso impregnada pelo contraste no encfalo; leses medulares podem
ser associadas s les es enceflicas para totali ar o n mero m nimo de les es em
definido pelos
Critrios de Barkhoff.
A necessidade de o paciente apresentar 2 surtos para o diagnstico atualmente pode ser
substituda por 1 surto associado progresso de leses RM (novas leses ou surgimento de
impregnao pelo gadolnio em leses anteriormente no impregnadas, ou aumento do tamanho de
leses prvias), aps o primeiro surto.
Aps o estabelecimento do diagnstico, deve-se estadiar a doena, ou seja, estabelecer seu
estgio ou nvel de acometimento por meio da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded
Disability Status Scale - EDSS), que se encontra anexa.
A EDSS a escala mais difundida para avaliao de EM. Possui vinte itens com escores que
variam de 0 a 10, com pontuao que aumenta meio ponto conforme o grau de incapacidade do
paciente. utilizada para o estadiamento da doena e para monitorizar o seguimento do paciente.
Sero includos neste protocolo de tratamentos os pacientes que apresentarem:

diagnstico de EM pelos Critrios de McDonald revisados e adaptados;
EM-RR (remitente recorrente) ou EM-SP (forma secundariamente progressiva);
leses desmielinizantes RM; e
diagnstico diferencial com excluso de outras causas.
Para receber o natalizumabe, os pacientes, alm dos critrios citados,
devem ter apresentado fal a terap utica com glatir mer e betainterferona anteriormente
devem estar sem receber imunomodulador por pelo menos 45 dias ou azatioprina por 3
meses;
no podem ter sido diagnosticados com micose sist mica nos ltimos meses, erpes grave
nos ltimos 3 meses, infeco por HIV, qualquer outra infeco oportunista nos ltimos 3
meses ou infeco atual ativa;
devem ser encaminhados a infectologista ou pneumologista para afastar tuberculose se
apresentarem les es suspeitas radiografia de t ra e
devem apresentar ao emograma neutr filos( ) acima de .5 mm3 e linfcitos acima de
1.000/mm3.
7 CASOS ESPECIAIS
Sndrome clnica isolada de alto risco de converso para EM

Esta definio cl nica se refere a pacientes com o primeiro surto sugestivo de E , sem fec ar
todos os critrios diagnsticos atuais da doena, mas que possuem ao menos 2 leses tpicas de
EM RM cerebral. Estas leses so desmielinizantes, com pelo menos 1 ovalada, periventricular ou
infratentorial, medindo ao menos 3 mm de dimetro. Nesta situao, o paciente dever ser investigado
para os diversos diagnsticos diferenciais, incluindo outras doenas autoimunes que acometem o sistema
nervoso central (SNC), doenas paraneoplsicas e infeces crnicas do SNC. O preenchimento dos
critrios deve ser feito de acordo com o previsto pelos Critrios de McDonald revisados e adaptados, em
que h necessidade de demonstrar disseminao no espao e no tempo. Entende-se por disseminao
no espao RM preenchendo os Critrios de Barkhoff ou RM com pelo menos duas leses sugestivas de
EM e lquido cefalorraquidiano (LCR) positivo (presena de bandas oligoclonais pelo mtodo qualitativo
ou aumento do ndice de IgG pelo m todo uantitativo). Entende-se por disseminao no tempo a
ESCLEROSE MLTIPLA
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem:

EM-PP ou EM-PP com surto;
incapacidade de adeso ao tratamento e de monitorizao dos efeitos adversos; ou
intolerncia ou hipersensibilidade aos medicamentos.
267
presena de um segundo surto (pelo menos 30 dias aps o surto inicial) ou RM com nova leso em T2 (pelo
menos
dias ap s a R anterior) ou nova impregnao pelo gadol nio em leso situada em topografia diferente
da do surto anterior (aps pelo menos 3 meses da RM anterior). Quatro estudos(11-14) sugerem reduo da
taxa de converso para EM nos pacientes tratados com glatirmer ou betainterferona em relao ao placebo
que receberam medicamento imediatamente aps o surto inicial. Tal reduo da taxa de converso para EM
variou de 37%-44% na anlise dos estudos aps 2 anos de seguimento. Contudo, meta-anlise publicada pela
Cochrane(15) mostrou haver necessidade de mais estudos para recomendar tal indicao.
Assim, este Protocolo recomenda que todo paciente que apresentar um nico surto da doena deva
primeiro ser acompan ado com R de cr nio a cada - meses, com o ob etivo de identificar o surgimento de
novas leses desmielinizantes ou leses impregnadas pelo contraste que no apresentavam esta caracterstica
antes ou, ainda, aumento das dimens es de les es previamente e istentes. ual uer das altera es configura
quadro evolutivo, permitindo o diagnstico de EM de forma antecipada.
Crianas e adolescentes
A EM pode acometer crianas e adolescentes. Nestes casos, recomenda-se que o neurologista solicite
uma avaliao para afastar leucodistrofias. Confirmada a doena, pode-se tratar com betainterferonas ( ual uer
representante) ou glatirmer. No h ensaios clnicos para esta faixa etria, sendo os melhores estudos de
segurana do tratamento em crianas e adolescentes so s ries de casos( - ) em ue se demonstra bom perfil
de segurana. Quanto escolha do medicamento, qualquer uma das opes - betainterferonas ou glatirmer pode ser utilizada. O natalizumabe no est aprovado para uso em idades menores de 18 anos.
Gestantes
a gestao, a doena fica mais branda, com reduo de at
da ta a de surtos( , ). Contudo,
no primeiro trimestre, pode voltar a ficar muito ativa, com risco de surtos mais graves. Em casos de evoluo
favorvel da doena (EDSS estvel e baixo, baixa taxa de surtos), recomenda-se no usar imunomoduladores
nem imunossupressores por possu rem perfil de segurana desfavorvel na gestao. Seu uso deve ser oferecido
para casos em que a evoluo clnica da doena vem sendo desfavorvel. De qualquer forma, esta deciso do
mdico assistente.
H dvidas acerca dos riscos de amamentar, e no h dados na literatura para apoiar qualquer deciso.
Assim, recomenda-se no amamentar.
8 CENTRO DE REFERNCIA
Recomenda-se o atendimento em Centros de Refer ncia para avaliao diagn stica por m dicos
neurologistas e prescrio dos medicamentos.
9 TRATAMENTO
O tratamento de E
baseado em ensaios cl nicos da d cada de
, em ue uatro frmacos foram
testados contra placebo, todos com resultados favorveis. Atualmente, h novos estudos head-to-head e tambm
meta-anlises de diferentes tratamentos.
A betainterferona foi o primeiro medicamento a demonstrar eficcia( , ), independentemente de
se o( ), e o frmaco de refer ncia no tratamento da E . Sua utili ao foi testada at mesmo em pacientes
sem o diagnstico completo de EM, mas que apresentavam sndrome clnica isolada com elevado risco para
o seu desenvolvimento.(24,25) Observaram reduo da taxa de relapso, mas sem benefcio em taxa de
incapacidade ou de alteraes na RNM. Comparao de apresentaes diferentes de betainterferonas tambm
no demonstrou diferenas de efetividade e tolerncia entre as apresentaes testadas(26,27).
O acetato de glatiramer na dose de 40 mg administrado 3 vezes por semana foi avaliado em um ensaio
clnico randomizado comparativamente com placebo, que incluiu 1404 pacientes.(28) Este esquema demonstrou
eficcia (
de reduo de relapso e ,
de reduo de novas les es na resson ncia) bem como foi bem
tolerada, porm sendo necessrio mais estudos para embasar sua indicao.
O uso de imunossupressores no
a primeira opo, mas a a atioprina mostrou-se efica , como
demonstrado em alguns ensaios cl nicos( ) e em meta-anlise recente( ), sendo seu uso orientado neste
Protocolo. O uso de mitoxantrona, que parecia promissor(31), atualmente vem sendo evitado, pois diversas
s ries de casos demonstraram bai o perfil de segurana( ). O uso de corticosteroides a longo pra o no
268
recomendado no tratamento de EM(33), tampouco a associao de medicamentos devido falta

de evid ncias de benef cio terap utico( ). eta-anlise ue ob etivou comparar uso de corticoide
intravenoso com oral incluiu 5 estudos e 215 pacientes e no observou diferena entre as duas vias no
escore de EDSS(35).
Em casos de EM-RR refratrios a betainterferona, preconiza-se troc-la por glatirmer, pois h
elevada ta a de anticorpos neutrali antes ue redu em a eficcia das interferonas( ). A associao
de betainterferona com glatiramer no demonstrou benefcio em ensaio clnico que incluiu 1008
pacientes seguidos por 3 anos(37). Se aps a troca persistirem os surtos e a progresso da doena,
recomenda-se natalizumabe, anticorpo monoclonal que reduz a taxa de surtos e a progresso da
incapacidade( - ). O natali umabe o medicamento indicado para casos de fal a terap utica aos
imunomoduladores (interferonas ou glatir mer), tendo seu benef cio sido definido em ensaios cl nicos
e meta-anlise(44).
Portanto, a recomendao do natalizumabe deve ocorrer somente aps ter sido tentado o uso de
betainterferona e de glatirmer. Se o paciente iniciou o tratamento para EM com glatirmer e houve falha
terap utica, este deve ser substitu do por betainterferona. Se esta tamb m fal ar, deve-se troc-la por
natalizumabe. Em outro cenrio, se o paciente iniciou o tratamento com betainterferona e houve falha
terap utica, esta deve ser substitu da por glatir mer. Em caso de nova fal a terap utica, recomenda-se
a troca para natalizumabe.
Reao adversa grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) j foi relatada com
o uso de natalizumabe(45), principalmente quando usado em associao com betainterferona. Em
funo dos casos de LEMP, preconiza-se o uso do natalizumabe sem qualquer associao com outro
imunomodulador ou imunossupressor, sendo esta uma condio indispensvel para sua administrao.
A adio de estatinas terapia com betainterferona no demonstrou benefcio em relao a
monoterapia com betainterferona conforme observado em ensaios clnicos(46,47) e meta-anlise. (48)
A associao de colecalciferol ao tratamento com betainterferona foi avaliada em ensaio clnico
que no demonstrou diferena entre os grupos (colecalciferol ou placebo) exceto por ter apresentado
menor n meros les es nas ra es nervosas ( ). ( )
Tambm no demonstraram benefcio os estudos que avaliaram o uso de mega-3 em
monoterapia ou associado a betainterferona (50) e ginkgo biloba. (51)
O fingolimode foi avaliado em dois ensaios cl nicos randomi ados, um comparado com
placebo(5 ) e outro a betainterferona. (5 ) Os estudos demonstraram benef cio do uso de fingolimode.
Entretanto, devido a alertas sobre possvel relao entre bitos e a administrao deste medicamento,
bem como ao fato de que, no Brasil, seu registro foi para uso como medicamento de primeira linha,
enquanto em outros pases seu registro foi para segunda linha de tratamento, este medicamento,
conforme deliberao negativa da CONITEC, no est indicado neste Protocolo.
Recente e extensa reviso sistemtica da literatura observou que nenhuma das opes
terap uticas
superior a betainterferona em todos os desfec os avaliados: aus ncia de relapso,
aus ncia de progresso cl nica e aus ncia de progresso na resson ncia nuclear magn tica. (5 )
Em suma, glatir mer e betainterferonas, igualmente efica es (55-5 ), so os frmacos de
primeira escol a. A escol a muitas ve es definida pela via de administrao, por intervalo ou por
perfil de efeitos adversos. A a atioprina deve ser utili ada em casos de pouca adeso s formas
parenterais (intramuscular, subcut nea ou endovenosa), sendo uma opo menos efica e utili ada
em monoterapia( ). Recomenda-se ue o natali umabe se a iniciado em casos de fal a terap utica
tanto a betainterferonas quanto a glatirmer. A metilprednisolona recomendada para o tratamento de
surto de EM, podendo ser utilizada por 3-5 dias, devendo-se suspender nesse perodo o uso de outros
medicamentos.
9.1 FRMACOS
ESCLEROSE MLTIPLA
Esclerose mltipla
Glatir mer (5 - ): frasco-ampola ou seringa preenc ida de

mg
Betainterferonas (1a ou 1b)(62-65): seringa preenchida de betainterferona 1a - 6.000.000
UI (22 mcg), frasco-ampola ou seringa preenchida de betainterferona 1a - 6.000.000 UI (30
mcg), seringa preenchida de betainterferona 1a - 12.000.000 UI (44 mcg), frasco-ampola de
betainterferona b - .
.
I(
mcg)
269

Azatioprina (10): comprimidos de 50 mg
Metilprednisolona (58): frasco-ampola de 500 mg
Natalizumabe (38-42): frasco-ampola de 300 mg
Glatir mer:
mg, por via subcut nea, ve ao dia.
Betainterferonas:
- Betainterferona 1a: 22 mcg, por via subcutnea, 3 vezes por semana.
- Betainterferona 1a: 44 mcg, por via subcutnea, 3 vezes por semana.
- Betainterferona 1a: 30 mcg, por via intramuscular, 1 vez por semana.
- Betainterferona 1b: 300 mcg, por via subcutnea, de 48 em 48 horas.
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, por via oral, 1 vez ao dia.
Metilprednisolona (apenas para tratamento do surto de EM): 1 g/dia, por via intravenosa, 3-5 dias.
atali umabe:
mg, por via intravenosa, ve ao m s.
O tempo de tratamento ou a troca de medicamento so determinados pela fal a terap utica ou pelo
surgimento de efeitos adversos intolerveis, aps considerar todas as medidas para sua atenuao. Consideramse fal a terap utica dois ou mais surtos num per odo de
meses, de carter moderado ou grave (com se uelas
ou limita es significantes, pouco responsivas pulsoterapia) ou evoluo do EDSS em ponto, ou progresso
significativa de les es em atividade da doena. ais crit rios so vlidos para ual uer dos tratamentos
preconizados, inclusive com natalizumabe.
Melhora sintomtica;
Diminuio da fre u ncia e gravidade das recorr ncias
Reduo do nmero de internaes hospitalares.
10 MONITORIZAO
Betainterferonas
A monitorizao dos pacientes clinico laboratorial. Devem ser observados taxa e gravidade dos surtos,
escala de incapacidade (EDSS), efeitos adversos e perfil laboratorial ( emograma, GO AS , GP AL , gamaG , fosfatase alcalina, bilirrubinas, SH).
Os par metros cl nicos (ta a e gravidade dos surtos, bem como EDSS) e o perfil laboratorial devero ser
observados. Os efeitos adversos devem ser monitori ados com a avaliao do perfil laboratorial em ,
e
dias do incio do uso do medicamento, seguida por monitorizao a cada 6 meses.
O TSH dever ser realizado antes do incio do tratamento, devido concomitncia de EM e doena da
tireoide em aproximadamente 8% dos casos. Alteraes da disfuno tireoideana devero ser monitorizados
anualmente(66).
Em caso de efeitos adversos clnicos ou alterao laboratorial, a conduta mdica deve seguir as
recomendaes a seguir.
Alteraes de provas hepticas(67)
Para valores de GO AS , GP AL , gama-G e fosfatase alcalina, deve-se seguir a classificao de
gravidade em grau 1 (1-2,5 vezes acima do limite superior da normalidade), grau 2 (2,5-5 vezes acima do limite
superior da normalidade), grau 3 (5-20 vezes acima do limite superior da normalidade) e grau 4 (mais de 20
vezes acima do limite superior da normalidade).
Para valores de bilirrubinas, deve-se seguir a classificao de gravidade em grau ( - ,5 ve es acima do
limite superior), grau 2 (1,5-3 vezes acima do limite superior), grau 3 (3-10 vezes acima do limite superior) e grau
4 (mais de 10 vezes acima do limite superior).
As seguintes condutas so preconi adas, de acordo com a classificao de gravidade:
Grau ou icter cia - suspender a betainterferona definitivamente
270
Esclerose mltipla
Grau
- interromper a betainterferona, reiniciando seu uso uando as en imas
estiverem < 2,5 vezes acima do limite superior;
Grau de forma recorrente - suspender a betainterferona definitivamente
Grau
- interromper a betainterferona, reiniciando seu uso uando as en imas
estiverem menos de 2,5 vezes acima do limite superior.
epticas
epticas
Alteraes de hemograma
Reduzir a dose pela metade ou suspender, frente a qualquer uma das seguintes alteraes (68):
- hemoglobina menor de 10 g/dL;
- leuccitos abaixo de 3.000/mm3;
- neutr filos abai o de .5 mm3;
- linfcitos abaixo de 1.000/mm3;
- plaquetas abaixo de 75.000/mm3.
Alguns eventos adversos, como depresso, altera es menstruais, in amao ou necrose de pele
nos locais de injeo subcutnea e sintomas gripais, devem ser monitorizados durante o tratamento.
Glatirmer
A monitorizao clnica (taxa de surtos, EDSS e efeitos adversos). Alteraes hepticas no
so fre uentes. Os efeitos adversos mais comuns so as rea es de pele (lipoatrofia) em 5 dos
pacientes. Podem ocorrer desde quadros leves at mais graves. Os pacientes devem ter os locais
de aplicao frequentemente examinados por inspeo visual e palpao. Outras reaes menos
comuns so dor torcica (
), dispneia (
), ansiedade (
) e linfadenopatia (
). uando
qualquer uma destas reaes ocorrer, as doses subsequentes do glatirmer devem ser reduzidas
para 25% da dose preconizada por alguns dias; recomenda-se aumento de 25% da dose de forma
progressiva at que seja atingida a dose usual. Devido ao risco de linfadenopatia, os pacientes
devem ter os linfonodos cervicais, axilares e inguinais palpados periodicamente (64). No so
exigidos testes laboratoriais.
Natalizumabe
A monitorizao clinico-laboratorial. As reavaliaes devero ser semestrais, necessitando de
laudo que informe sobre a evoluo do paciente (taxa de surtos e EDSS realizado a cada 3 meses),
efeitos adversos e hemograma. Hemograma deve ser realizado mensalmente antes de cada infuso.
Em caso de alterao, deve-se repetir o exame a cada 15-30 dias at a melhora das contagens. Se
no houver melhora, o medicamento no deve ser utilizado at que haja normalizao das contagens.
Devero ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a

durao e a monitori ao do tratamento, bem como a verificao peri dica das doses prescritas e
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos.
Deve ser, ainda, demonstrada a capacidade (paciente ou familiar) de assegurar que a adeso ao
tratamento ser mantida e que a monitorizao dos efeitos adversos ser adequadamente realizada e
relatada ao mdico prescritor.
ESCLEROSE MLTIPLA
Azatioprina
A monitori ao clinico-laboratorial (ta a de surtos, EDSS, efeitos adversos, GO AS , GP
AL , bilirrubinas, fosfatase alcalina, gama-G e emograma), reali ada
dias ap s o in cio e
depois de 6/6 meses. As mesmas condutas de monitorizao para o uso de betainterferonas devem
ser seguidas.
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos,

benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo.
O ER obrigat rio ao se prescrever medicamento do Componente Especiali ado da Assist ncia
armac utica.
271
1. Callegaro D, Goldbaum , orais L, ilber CP, oreira A, Gabbai AA, et al. e prevalence of multiple
sclerosis in t e cit of So Paulo, Bra il,
. Acta eurol Scand.
( ):
- .
2.
D , P. Prevalence of multiple sclerosis in t e cit of Santos. Rev Bras Epidemiol.
:
- .
3.
ose ort
JH, Lucc inetti C, Rodrigue
,
eins enker BG. ultiple sclerosis.
Engl J ed.
( ):
-5 .
4. A F, MA S. Rotinas em Neurologia e Neurocirurgia2008. 351-62 p.
5. Polman CH, Reingold SC, Edan G, ilippi , Hartung HP, Kappos L, et al. Diagnostic criteria for multiple
sclerosis: 2005 revisions to the McDonald Criteria. Ann Neurol. 2005;58(6):840-6.
6. Rojas JI, Romano M, Ciapponi A, Petrucco L, E C. Interferon beta for primary progressive multiple sclerosis.
Coc rane Database S st Rev.
.
7.
ilippini G, unari L, Incorvaia B, Ebers GC, Polman C, D Amico R, et al. Interferons in relapsing remitting
multiple sclerosis: a s stematic revie . Lancet.
( 5 ):5 5-5 .
8. O Connor P, ilippi , Arnason B, Comi G, Cook S, Goodin D, et al. 5 microg or 5 microg interferon beta1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised,
multicentre stud . Lancet eurol.
( ):
- .
.
ikol DD, Bark of , C ang P, Co le PK, Jeffer DR, Sc id SR, et al. Comparison of subcutaneous
interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs
Glatiramer Acetate in Relapsing S Disease REGARD stud ): a multicentre, randomised, parallel, openlabel trial. Lancet eurol.
( ):
- .
10. Gold R, Ja ad A, iller DH, Henderson DC, assas A, ier
, et al. E pert opinion: guidelines for t e
use of natalizumab in multiple sclerosis patients previously treated with immunomodulating therapies. J
Neuroimmunol. 2007;187(1-2):156-8.
11. Comi G, ilippi , Bark of , Durelli L, Edan G, ernnde O, et al. Effect of earl interferon treatment on
conversion to definite multiple sclerosis: a randomised stud . Lancet.
5 (
): 5 - .
12. Jacobs LD, Beck R , Simon JH, Kinkel RP, Bro nsc eidle C , urra J, et al. Intramuscular interferon
beta- a t erap initiated during a first dem elinating event in multiple sclerosis. CHA PS Stud Group.
Engl J ed.
( ):
.
13. Kappos L, reedman S, Polman CH, Edan G, Hartung HP, iller DH, et al. Effect of earl versus dela ed
interferon beta- b treatment on disabilit after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a - ear
follo -up anal sis of t e BE E I stud . Lancet.
( 5 5):
- .
14. Comi G, artinelli , Rodeg er , oiola L, Ba enaru O, Carra A, et al. Effect of glatiramer acetate on
conversion to clinicall definite multiple sclerosis in patients it clinicall isolated s ndrome (PreCISe
stud ): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.
(
): 5 - .
15.
C, aggiano , Palace J, Rice G, intor
, L D. Recombinant interferon beta or glatir mer acetate for
dela ing conversion of t e first dem elinating event to multiple sclerosis. Coc rane Database S st Rev.
2008.
16. Ban ell B, Reder A , Krupp L, enembaum S, Erakso
, Ale e B, et al. Safet and tolerabilit of
interferon beta-1b in pediatric multiple sclerosis. Neurology. 2006;66(4):472-6.
17. Tenembaum SN, Segura MJ. Interferon beta-1a treatment in childhood and juvenile-onset multiple
sclerosis. Neurology. 2006;67(3):511-3.
18. G e i A, Amato P, Annova i P, Capobianco , Gallo P, La antia L, et al. Long-term results of
immunomodulatory treatment in children and adolescents with multiple sclerosis: the Italian experience.
eurol Sci.
( ):
- .
. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. Rate of pregnancy-related
relapse in multiple sclerosis. Pregnanc in ultiple Sclerosis Group. Engl J ed.
(5): 5- .
20. ragoso D, inkels te n A, Comini- rota ER, da Gama PD, Gr esiuk AK, K ouri J , et al. Pregnanc and
multiple sclerosis: t e initial results from a Bra ilian database. Ar
europsi uiatr.
( A): 5 - .
21. ikfar S, Ra imi R, Abdolla i . A meta-anal sis of t e efficac and tolerabilit of interferon- in multiple
sclerosis, overall and by drug and disease type. Clin Ther. 2010;32(11):1871-88.
22. De Stefano , Sormani P, Stubinski B, Blevins G, Drulovic JS, Issard D, et al. Efficac and safet of
subcutaneous interferon - a in relapsing-remitting multiple sclerosis: furt er outcomes from t e I PRO E
272
stud . J eurol Sci.

( - ): .
23. Rudick RA, Kappos L, Kinkel R, Clanet , P illips J , Herndon R , et al. Gender effects on
intramuscular interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: analysis of 1406 patients.
Mult Scler. 2011;17(3):353-60.
24. Comi G, De Stefano , reedman S, Bark of , Polman CH, itde aag B , et al. Comparison
of t o dosing fre uencies of subcutaneous interferon beta- a in patients it a first clinical
demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled
trial. Lancet Neurol. 2012;11(1):33-41.
25. Kinkel RP, Dontc ev , Kollman C, Skaramagas , O Connor P , Simon JH, et al. Association
between immediate initiation of intramuscular interferon beta-1a at the time of a clinically isolated
syndrome and long-term outcomes: a 10-year follow-up of the Controlled High-Risk Avonex Multiple
Sclerosis Prevention Stud in Ongoing eurological Surveillance. Arc
eurol.
( ):
- .
26. afissi S, A imi A, Amini-Harandi A, Salami S, s a karami A, Hes mat R. Comparing efficac
and side effects of a weekly intramuscular biogeneric/biosimilar interferon beta-1a with Avonex in
relapsing remitting multiple sclerosis: a double blind randomized clinical trial. Clin Neurol Neurosurg.
( ):
- .
27. Singer B, Bandari D, Cascione , LaGanke C, Huddlestone J, Bennett R, et al. Comparative
in ection-site pain and tolerabilit of subcutaneous serum-free formulation of interferon - a versus
subcutaneous interferon - b: results of t e randomi ed, multicenter, P ase IIIb RE OR S stud .
BMC Neurol. 2012;12:154.
28. K an O, Rieckmann P, Bo ko A, Selma K, ivadinov R, Group GS. ree times eekl glatiramer
acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013;73(6):705-13.
. Benedetti D, assacesi L, ramacere I, ilippini G, La antia L, Solari A, et al. on-inferiorit
of azathioprine versus interferon beta for relapsing remitting multiple sclerosis: A multicenter
randomi ed trial. euroepidemiolog .
( - ):
- .
30. Casetta I, Iuliano G, ilippini G. A at ioprine for multiple sclerosis. Coc rane Database S st Rev.
( ):CD
.
31. Edan G, Comi G, Le Page E, Lera E, Rocca A, ilippi , et al. ito antrone prior to interferon
beta-1b in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2011;82(12):1344-50.
32. Bosca I, Pascual AM, Casanova B, Coret F, Sanz MA. Four new cases of therapy-related acute
promyelocytic leukemia after mitoxantrone. Neurology. 2008;71(6):457-8.
33. Ciccone A, Beretta S, Brusaferri , Galea I, Protti A, Spreafico C. Corticosteroids for t e long-term
treatment in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2008(1):CD006264.
34. Havrdova E, ivadinov R, Krasensk J, D er G, ovakova I, Dole al O, et al. Randomi ed stud
of interferon beta-1a, low-dose azathioprine, and low-dose corticosteroids in multiple sclerosis. Mult
Scler.
5( ): 5- .
35. Burton J , O Connor P , Ho ol , Be ene J. Oral versus intravenous steroids for treatment of
relapses in multiple sclerosis. Coc rane Database S st Rev.
:CD
.
36. Hemmer B, St ve O, Kieseier B, Sc ellekens H, Hartung HP. Immune response to immunot erap :
the role of neutralising antibodies to interferon beta in the treatment of multiple sclerosis. Lancet
Neurol. 2005;4(7):403-12.
37. Lublin D, Cofield SS, Cutter GR, Con it R, ara ana PA, elson , et al. Randomi ed stud
combining interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013;73(3):327-40.
38. Polman CH, O Connor P , Havrdova E, Hutc inson , Kappos L, iller DH, et al. A randomi ed,
placebo-controlled trial of natali umab for relapsing multiple sclerosis. Engl J ed.
5 ( ):
.
. Rudick RA, Stuart H, Calabresi PA, Confavreu C, Galetta SL, Radue E , et al. atali umab plus
interferon beta- a for relapsing multiple sclerosis. Engl J ed.
5 ( ):
- .
40. Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A, iller A, iller DH, Sc mierer K, et al. GLA CE: results of a
p ase , randomi ed, double-blind, placebo-controlled stud . eurolog .
( ):
- .
41. Tubridy N, Behan PO, Capildeo R, Chaudhuri A, Forbes R, Hawkins CP, et al. The effect of
ESCLEROSE MLTIPLA
Esclerose mltipla
273
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
5 .
60.
274
anti-alp a integrin antibod on brain lesion activit in S.

e K Antegren Stud Group. eurolog .
5 ( ):
- .
Dalton C , is kiel KA, Barker GJ, ac anus DG, Pepple I, Pan ara , et al. Effect of natali umab on
conversion of gadolinium enhancing lesions to T1 hypointense lesions in relapsing multiple sclerosis. J
Neurol. 2004;251(4):407-13.
einstock-Guttman B, Galetta SL, Giovannoni G, Havrdova E, Hutc inson , Kappos L, et al. Additional
efficac endpoints from pivotal natali umab trials in relapsing-remitting S. J eurol.
5 (5):
5.
Allen L, Osei-assibe G, Arnold R, Deni B. Indirect treatment comparison (itc) anal sis of t erapies t at
are often considered for treatment-experienced patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Value
in Health. 2012;15(4):A141.
Campbell J, c ueen RB, Corbo J, ollmer , air K. e versus old: Long-term comparative
effectiveness research projections for disease modifying therapies in relapse-remitting multiple sclerosis.
Neurology. 2012;78(1).
Sorensen PS, Lycke J, Erlinna JP, Edland A, Wu X, Frederiksen JL, et al. Simvastatin as add-on therapy
to interferon - a for relapsing-remitting multiple sclerosis (SI CO BI stud ): a placebo-controlled
randomised p ase trial. Lancet eurol.
( ):
.
Kamm CP, El-Kouss
, Humpert S, indling O, von Bredo
, Burren , et al. Atorvastatin added to
interferon for relapsing multiple sclerosis: a randomi ed controlled trial. J eurol.
5 ( ):
- .
B ard a S, Coleman CI, Sobiera D . Efficac of statins in combination it interferon t erap in multiple
sclerosis: a meta-anal sis. Am J Healt S st P arm.
( ):
- .
Soilu-Hnninen M, Aivo J, Lindstrm BM, Elovaara I, Sumelahti ML, Frkkil M, et al. A randomised,
double blind, placebo controlled trial it vitamin D as an add on treatment to interferon - b in patients
with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(5):565-71.
orkildsen O, ergeland S, Bakke S, Beiske AG, B erve KS, Hovdal H, et al. - fatt acid treatment
in multiple sclerosis (OFAMS Study): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Neurol.
( ):
-5 .
Lovera J , Kim E, Heri a E, it patrick , Hun iker J, urner AP, et al. Ginkgo biloba does not improve
cognitive function in S: a randomi ed placebo-controlled trial. eurolog .
( ):
- .
Kappos L, Radue E , O Connor P, Polman C, Ho lfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of
oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. Engl J ed.
(5):
.
Co en JA, Bark of , Comi G, Hartung HP, K atri BO, ontalban , et al. Oral fingolimod or intramuscular
interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5):402-15.
int aras E, Do ani C, protsis , Sc mid CH, Had igeorgiou G . et ork anal sis of randomi ed
controlled trials in multiple sclerosis. Clin er.
( ): 5 - .e .
i ilbas
, ende I, De La Rosa RS. Risk-benefit anal sis of t erap in multiple sclerosis.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2012;21:448.
as D, Roskell , imovet E, R croft C, Eckert B. Annuali ed relapse rate of first-line treatments
for multiple sclerosis: A meta-anal sis, including indirect comparisons versus fingolimod. eurolog .
2012;78(1).
i ilbas
, ende I, Sanc e -de la Rosa R. Risk-benefit anal sis of t erap in multiple sclerosis. alue
in Health. 2011;14(7):A317-A8.
MB B, A M, S S, M W, H C, E D. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. N Eng J
ed.
:
- .
Jo nson KP, Brooks BR, Co en JA, ord CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. E tended use of glatiramer
acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and
degree of disabilit . Copol mer
ultiple Sclerosis Stud Group. eurolog .
5 ( ):
- .
Comi G, ilippi , olinsk JS. European Canadian multicenter, double-blind, randomi ed, placebocontrolled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging--measured disease
activit and burden in patients it relapsing multiple sclerosis. European Canadian Glatiramer Acetate
Stud Group. Ann eurol.
( ):
- .
Esclerose mltipla
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
artinelli Bonesc i , Rovaris , Jo nson KP, iller A, olinsk JS, Ladkani D, et al. Effects of
glatiramer acetate on relapse rate and accumulated disability in multiple sclerosis: meta-analysis
of t ree double-blind, randomi ed, placebo-controlled clinical trials. ult Scler.
( ):
-55.
Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a
multicenter, randomi ed, double-blind, placebo-controlled trial. eurolog .
: 55- .
Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al. Intramuscular
interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis
Collaborative Researc Group ( SCRG). Ann eurol.
( ): 5- .
Evidence of interferon beta-1a dose response in relapsing-remitting MS: the OWIMS
Stud .
:
- pp. .
Melo A, Rodrigues B, Bar-Or A. Beta interferons in clinically isolated syndromes: a meta-analysis.
Arq Neuropsiquiatr. 2008;66(1):8-10.
Durelli L, errero B, Oggero A, erdun E, G e i A, ontanari E, et al.
roid function and
autoimmunity during interferon beta-1b treatment: a multicenter prospective study. J Clin Endocrinol
Metab. 2001;86(8):3525-32.
rancis GS, Grumser , Alteri E, icaleff A, O Brien , Alsop J, et al. Hepatic reactions during
treatment of multiple sclerosis it interferon-beta- a: incidence and clinical significance. Drug Saf.
2003;26(11):815-27.
Moses H, Brandes DW. Managing adverse effects of disease-modifying agents used for treatment
of multiple sclerosis. Curr ed Res Opin.
( ):
- .
ESCLEROSE MLTIPLA
61.
275
T
A
E R M O
D E
Z A T IO P R IN A
, GL
A T IR M E R
, BE
T A IN T E R F E R O N A S
, NA
T A L IZ U M A B E

declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de azatioprina, glatirmer, betainterferonas e natalizumabe, indicados para
o tratamento de esclerose mltipla.
Os termos mdicos foram explicados e todas as minhas dvidas foram resolvidas pelo mdico _______
___________________________________________________________ (nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode
trazer as seguintes melhoras:
reduo do nmero de internaes hospitalares.
no se sabe ao certo os riscos do uso da betainterferona e natalizumabe na gravidez; portanto,
caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
evid ncias de riscos ao beb com o uso de a atioprina, mas um benef cio potencial pode ser
maior que os riscos;
pouco provvel ue o glatir mer apresente risco para o beb os benef cios potenciais
provavelmente sejam maiores que os riscos;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do
sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fgado,
febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda de cabelo, aftas, dores nas
juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos das betainterferonas: reaes no local de aplicao, sintomas de tipo gripal,
distrbios menstruais, depresso (inclusive com ideao suicida), ansiedade, cansao, perda
de peso, tonturas, insnia, sonol ncia, palpita es, dor no peito, aumento da presso arterial,
problemas no corao, diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, falta
de ar, in amao na garganta, convuls es, dor de cabea e altera es das en imas do f gado
efeitos adversos do glatirmer: dor e irritao no local da injeo, dor no peito e dores difusas,
aumento dos batimentos do corao, dilatao dos vasos, ansiedade, depresso, tonturas,
coceira na pele, tremores, falta de ar e suor;
efeitos adversos do natalizumabe: dores de cabea, tontura, vmitos, nuseas, alergias,
arrepios, cansao e alteraes nas enzimas do fgado. Leucoencefalopatia multifocal progressiva
(LEMP) reao adversa grave, j foi relatada, portanto, os pacientes devem ser monitorizados
regularmente para que sejam detectados quaisquer sinais ou sintomas que possam sugerir LEMP,
como infeces e reaes de hipersensibilidade.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes relativas ao
meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
( ) Sim ( ) No
O meu tratamento constar do seguinte medicamento:
( ) azatioprina
( ) betainterferona 1a
( ) betainterferona 1b
( ) glatirmer
( ) natalizumabe
276
Esclerose mltipla
Local:
Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
Mdico responsvel:
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________
Observao: Este Termo obrigatrio para solicitao de medicamento do Componente Especializado
da Assist ncia armac utica (CEA ) e dever ser preenc ido em duas vias: uma ser ar uivada na
farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
componente da Assist ncia armac utica se encontram os medicamentos preconi ados neste
Protocolo.
ESCLEROSE MLTIPLA
Nota 2: A administrao intravenosa de metilprednisolona compatvel com o procedimento

0303020016 - Pulsoterapia I (por aplicao), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses,
Prteses e Materiais do SUS.
277
ESCALA DE EDSS SISTEMAS FUNCIONAIS (SF) PARA A ESCALA EDSS

FUNES PIRAMIDAIS:
Normal
Sinais anormais sem incapacidade
Incapacidade mnima
Discreta ou moderada paraparesia ou hemiparesia; monoparesia grave
Paraparesia ou hemiparesia acentuada; quadriparesia moderada; ou monoplegia
Paraplegia, hemiplegia ou acentuada quadriparesia
Quadriplegia
Desconhecido
0
1
2
3
4
5
6
(*)
FUNES CEREBELARES:
Normal
Sinais anormais sem incapacidade
Ataxia discreta em qualquer membro
Ataxia moderada de tronco ou de membros
Incapaz de realizar movimentos coordenados devido ataxia.
Desconhecido
0
1
2
3
4
(*)
FUNES DO TRONCO CEREBRAL:

Normal
Somente sinais anormais
Nistagmo moderado ou outra incapacidade leve
Nistagmo grave, acentuada paresia extraocular ou incapacidade moderada de outros
cranianos
Disartria acentuada ou outra incapacidade acentuada
Incapacidade de deglutir ou falar
Desconhecido
0
1
2
3
4
5
(*)
FUNES SENSITIVAS:
Normal
Diminuio de sensibilidade ou estereognosia em 1-2 membros
0
1
Diminuio discreta de tato ou dor, ou da sensibilidade posicional e/ou diminuio

moderada da vibratria ou estereognosia em 1-2 membros; ou diminuio somente da
vibratria em 3-4 membros.
Diminuio moderada de tato ou dor, ou posicional, e/ou perda da vibratria em

1-2 membros; ou diminuio discreta de tato ou dor e/ou diminuio moderada de toda
propriocepo em 3-4 membros.
Diminuio acentuada de tato ou dor, ou perda da propriocepo em 1-2 membros;

ou diminuio moderada de tato ou dor e/ou diminuio acentuada da propriocepo em
mais de 2 membros.
Perda da sensibilidade de -2 membros; ou moderada diminuio de tato ou dor e/ou

perda da propriocepo na maior parte do corpo abaixo da cabea.
Anestesia da cabea para baixo

Desconhecido
6
(*)
FUNES VESICAIS:
Normal
278
Esclerose mltipla
Sintomas urinrios sem incontin ncia

Incontin ncia
ou igual uma ve por semana
Incontin ncia
ou igual uma ve por semana
Incontin ncia diria ou mais ue
ve por dia
Caracterizao contnua
Grau 5 para be iga e grau 5 para disfuno retal
Desconhecido
1
2
3
4
5
6
(*)
FUNES INTESTINAIS:
Normal
Obstipao menos ue diria sem incontin ncia
Obstipao diria sem incontin ncia
Incontin ncia
uma ve semana
Incontin ncia
uma ve semana mas no diria
Sem controle de esfncter retal

Grau 5 para be iga e grau 5 para disfuno retal
Desconhecido
0
1
2
3
4
5
6
(*)
FUNES VISUAIS:
Normal
Escotoma com acuidade visual (AV) igual ou melhor que 20/30
Pior ol o com escotoma e A de
0
1
2
Pior olho com grande escotoma, ou diminuio moderada dos campos, mas com AV
a
Pior olho com diminuio acentuada dos campos a AV de 20/100 a 20/200; ou grau
3 com AV do melhor olho igual ou menor que 20/60
Pior olho com AV menor que 20/200; ou grau 4 com AV do melhor olho igual ou menor
que 20/60
de
Grau 5 com A do mel or ol o igual ou menor ue

Desconhecido
6
(*)
Normal
Alterao apenas do humor
Diminuio discreta da mentao
Diminuio normal da mentao
Diminuio acentuada da mentao (moderada sndrome cerebelar crnica)
Dem ncia ou grave s ndrome cerebral crnica
Desconhecido
0
1
2
3
4
5
(*)
OUTRAS FUNES:
Nenhuma
Qualquer outro achado devido EM
Desconhecido
0
1
(*)
ESCLEROSE MLTIPLA
FUNES MENTAIS
A soma dos escores expressa como (*), quando a informao desconhecida e, portanto, no soma valor.
279
INTERPRETAO DOS SISTEMAS FUNCIONAIS E ESCALA DE EDSS

E ame neurol gico normal (todos S grau
Grau
S mental
EDSS
aceitvel)
Nenhuma incapacidade, sinais mnimos em 1 SF. (por ex.: sinal de Babinski ou

diminuio da sensibilidade vibratria).
Nenhuma incapacidade, sinais mnimos em mais de 1 SF.
1,5
Incapacidade mnima em 1 SF (1 SF grau 2, outros 0 ou 1)
2,0
Incapacidade mnima em 2 SF (2 SF grau 2, outros 0 ou 1)
2,5
Incapacidade moderada em 1 SF (1 SF grau 3, outros 0 ou 1), ou incapacidade

discreta em 3 ou 4 SF (3 ou 4 SF grau 2, outros 0 ou 1).
3,0
Pode caminhar a distncia que quiser. Incapacidade moderada em 1 SF (grau 3) e

1 ou 2 SF grau 2; ou 2 SF grau 3; ou 5 SF grau 2 (outros 0 ou 1).
3,5
Pode camin ar sem a uda ou descanso at 5

(outros 0 ou 1), ou vrios graus 3 ou menores)
4,0
m. Auto-suficiente. ( S
grau
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 300m. Hbil para trabalhar todo o
dia, podendo apresentar alguma limitao ou re uerer m nima assist ncia. ( S grau
4 - outros 0 ou 1 - ou combinao de graus menores que excedam limites de estgios
anteriores)
4,5
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 200m. Apresenta incapacidade que

compromete as atividades dirias. (1 SF grau 5 - outros 0 ou 1 - ou combinao de graus
menores ue e cedam especifica es para o grau ).
5,0
Pode camin ar sem a uda ou descanso at

m. Incapacidade grave suficiente
para impedir a realizao das atividades dirias. (1 SF grau 5 - outros 0 ou 1 - ou
combinao de graus menores ue e cedam especifica es para o grau )
5,5
Auxlio intermitente ou unilateral constante (bengalas,muletas) para caminhar cerca

de 100m com ou sem descanso. (combinaes de SF com mais de 2 com grau 3)
6,0
Auxlio bilateral constante para caminhar 20m sem descanso. (combinaes de SF

com mais de 2 com grau 3).
6,5
Incapacidade para caminhar mais de 5m, mesmo com auxlio; uso de cadeira de
rodas; capaz de entrar e sair da cadeira sem ajuda. (combinaes com mais de 1 SF grau
4; mais raramente, SF piramidal grau 5 isolado).
7,0
No consegue dar mais do que alguns poucos passos, essencialmente restrito

cadeira de rodas; pode precisar de ajuda para entrar e sair da cadeira; no consegue
permanecer na cadeira de rodas comum o dia inteiro (somente na motorizada).
Combinaes com mais de 1 SF grau 4.
7,5
Essencialmente confinado cadeira de rodas ou cama. Consegue se locomover

com a cadeira de rodas, por m no consegue ficar fora da cama por muito tempo. Consegue
realizar algumas funes de sua higiene e mantm o uso dos braos. (combinaes,
geralmente grau 4 em vrias funes).
8,0
Permanece na cama a maior parte do dia; consegue realizar algumas funes para
cuidar de sua prpria higiene e mantm algum uso dos braos. (combinaes, geralmente
grau 4 em vrias funes).
8,5
Acamado e incapacitado; consegue se comunicar e comer. No realiza higiene

prpria.(combinaes, geralmente grau 4 em vrias funes).
Totalmente incapacitado; no consegue se comunicar efetivamente ou de comer/

engolir. (combinaes, geralmente grau 4 em vrias funes).
,5
orte devido envolvimento tronco ou fal ncia respirat ria ou morte conse ente
longo tempo acamado no leito com pneumonia, sepsis, uremia ou fal ncia respirat ria.
10
Fonte: Chaves MLF, Finkelsztejn A, Stefani MA. Rotinas em Neurologia e Neurocirurgia. Porto Alegre. Artmed, 2008.
Captulo Escalas em Neurologia.
280
ESCLEROSE MLTIPLA
Esclerose mltipla
281
F
E
L U X O G R A M A
S C L E R O S E
D E
R A T A M E N T O
M L T IP L A
ESCLEROSE MLTIPLA
esclerose mltipla
(critrios de McDonald revisados e
adaptados)
EM-RR (forma surto-remisso) ou EM-SP (forma
secundariamente progressiva)
leses desmielinizantes RM e
excluso de outras doenas que possam
mimetizar os achados de EM
para menores de 18 anos recomenda-se que o
neurologista solicite uma avaliao para afastar
leucodistrofias
Recomenda-se o atendimento em Centros

de Refer ncia para avaliao diagnstica e
dispensao dos medicamentos
Possui critrio de
incluso?
No
Acompanhamento com
RM de crnio a cada
3-6 meses
Sim
Possui algum
critrio de
excluso?
No
Sim
Betainterferona ou
glatirmer
no
Falha terap utica*?
Excluso
do PCDT
sim
Trocar para
Betainterferona ou
glatirmer, conforme
uso prvio
Manter tratamento
e monitorar
No
Manter tratamento
e monitorar
EM-PP ou EM-PP com surto;
incapacidade de adeso ao
tratamento ou a monitorizao dos
efeitos
intolerncia ou hipersensibilidade aos
medicamentos
Falha terap utica*?
No
Natalizumabe em
monoterapia
Sim
Situaes Especiais:
Pacientes pouco aderentes a terapia
parenteral: azatioprina, em monoterapia,
pode ser considerada para tratamento.
Surto: metilprednisolona pode ser
utilizado para tratamento por curto perodo
(3-5 dias). Suspender o uso de outros
medicamentos durante este perodo.
Gestantes: no recomendado o
tratamento. Para pacientes com evoluo
desfavorvel, o mdico pode considerar a
utilizao dos imunomoduladores ou
imunossupressores;
Possui algum
critrio de excluso
para Natalizumabe?
Sim
Monitorar
Critrios de Excluso para Natalizumabe:

apresentar idade inferior a 18 anos
ter recebido imunomodulador nos ltimos 45 dias ou azatioprina nos ltimos 0 dias
ter recebido diagnstico de micose sist mica nos ltimos 6 meses; herpes grave nos ltimos 3 meses
infeco; pelo HIV; qualquer infeco oportunstica nos ltimos 3 meses
apresentar infeco atual ativa
apresentar neutropenia (< 1.500 neutrfilos / mm) ou linfopenia (< 1.000 linfcitos /mm)
apresentar RX torax suspeito de tuberculose sem liberao de pneumologista ou infectologista
* Falha teraputica:
2 ou mais surtos num perodo de 12 meses, de carter moderado ou grave (com sequelas ou limitaes
significantes, pouco responsivas pulsoterapia) ou
evoluo do EDSS em 1 ponto, ou
progresso significativa de leses em atividade da doena.
282
Esclerose mltipla
L U X O G R A M A
D E
IS P E N S A O
D E
Z A T IO P R IN A
, M
E T IL P R E D N IS O L O N A
, METILPREDNISOLONA, GLATIRMER,
G L A T I R M E R , B FE LUXOGRAMA
T A I N T E R F E R DE
O N A DS ISPENSAO
E N A T A L I Z U DE
M A A
B ZATIOPRINA
E
BETAINTERFERONAS E NATALIZUMABE
E S C L E R O S E M L T IP L A
ESCLEROSE MLTIPLA
Paciente solicita o
medicamento
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
No
No

Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
com o farmacutico
No

EDSS. Periodicidade: a cada 6 meses (para
natalizumabe a cada 3 meses)
Para betainterferonas:
hemograma, T O, T P,
T, fosfatase alcalina,
bilirrubinas. Periodicidade: 1 , 2 e 6 ms de
tratamento e, aps, semestralmente
TS . Periodicidade: a cada ano
Para azatiprina:
T O, T P, bilirrubinas, fosfatase alcalina,
Te
hemograma. Periodicidade: 30-60 dias aps o incio
e depois de 6 6 meses.
Para natalizumabe:
hemograma. Periodicidade: a cada ms, antes de
cada infuso
Sim
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
Entrevista
monitorizao


do mdico assistente
Processo
deferido?
No
ESCLEROSE MLTIPLA
Orientar o
paciente
Sim
CID-10: 35
Exames/escala:
resson ncia magntica
Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS)
anti- I , DRL, dosagem de vitamina 12
exame de li uor (no obrigatrio, apenas se d vida
diagnstica)
potencial evocado visual (no obrigatrio, apenas
uando houver d vidas uanto ao envolvimento do nervo
ptico)
Para natalizumabe ainda:
R de trax e hemograma
Doses:
Glatirmer: 20 mg dia, SC
Betainterferona 1a: 22 ou
mcg, 3x semana, SC
Betainterferona 1a: 30 mcg semana, IM
Betainterferona 1b: 300 mcg, de 8 em 8 horas, SC
Azatioprina: 2 mg g dia, O
Natalizumabe: 300 mg ms, I
Dispensar
283
IC H A
S C L E R O S E
M L T IP L A
D ADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
C S:
RG:
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
RG:
2.1 Qual a forma de evoluo da doena?

Remitente-recorrente (EM-RR)
Primariamente progressiva (EM-PP) g sem indicao de tratamento medicamentoso
Primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto) g sem indicao de tratamento medicamentoso
Secundariamente progressiva (EM-SP)
2.2 Qual a idade de diagnstico? _____________________________________________________________
2.3 Quais os medicamentos j utilizados para a esclerose mltipla*?
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
*O tratamento inicial deve ser feito com glatirmer ou betainterferonas (1a ou 1b).
no
sim g Quais?____________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
2.5 Faz uso de outros medicamentos? no sim g Quais
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
sim g Quais? A que medicamentos?_________________________________________________________
284
Esclerose mltipla
Para betainterferonas e azatioprina

Exames
Inicial
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
eutr filos
GO
GP
GG
Fosfatase alcalina
Bilirrubinas
TSH*
1o m s
2o m s
6o m s
12o m s
XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX
* Somente para monitorizao do uso das betainterferonas.

. Houve altera es dos valores de GO AS , GP AL , GG e fosfatase alcalina
no g Dispensar
sim g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente. Definir a gravidade:
grau 1 (1-2,5 vezes acima do limite superior da normalidade)

grau 2 (2,5-5 vezes acima do limite superior da normalidade) g interromper a betainterferona,
reiniciando seu uso quando as enzimas hepticas estiverem menos de 2,5 vezes acima do limite
superior
grau 3 (5-20 vezes acima do limite superior da normalidade) g interromper a betainterferona, reiniciando
seu uso quando as enzimas hepticas estiverem < 2,5 vezes acima do limite superior; se forma recorrente,
suspender a betainterferona definitivamente
grau 4 (mais de 20 vezes acima do limite superior da normalidade) ou ictercia g suspender a betainterferona
definitivamente
3.2 Houve alteraes dos valores de bilirrubinas?

no g Dispensar
sim g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente. Definir a gravidade:
3.3 Houve alteraes do hemograma (hemoglobina < 10 g/dL; leuccitos < de 3.000/mm3;
neutr filos
.5 mm3; linfcitos < 1.000/mm3; plaquetas < 75.000/mm3)
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (critrio de reduo de dose pela
metade ou suspenso de tratamento)
ESCLEROSE MLTIPLA
grau 1 (1-1,5 vezes acima do limite superior)

grau 2 (1,5-3 vezes acima do limite superior)
grau 3 (3-10 vezes acima do limite superior)
grau 4 (mais de 10 vezes acima do limite superior)
285
Para natalizumabe
Exames
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
eutr filos
Exames
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
eutr filos
Inicial
7o m s
1o m s
8o m s
2o m s
3o m s
m s
4o m s
10o m s
5o m s
11o m s
6o m s
12o m s
. Apresentou altera es significativas no emograma

no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente. Solicitar novo hemograma a cada 15-30
dias at a melhora das contagens. Se no houver melhora, o medicamento no deve ser utilizado at que
haja normalizao das contagens.
3.5 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Eventos Adversos - Anexo I)
no g Dispensar
3.6 Necessita de avaliao do mdico assistente com relao ao evento adverso?
no g Dispensar
286
Esclerose mltipla
D E
S C L E R O S E
oA
R IE N T A O
A O
A C IE N T E
M L T IP L A
Z A T IO P R IN A
oG
L A T IR M E R
oB
E T A IN T E R F E R O N A S
oN
A T A L IZ U M A B E
1
DOENA
uma doena na qual o sistema de defesa do prprio organismo destri a camada de gordura
que envolve os neurnios, levando a vrios sinais e sintomas, tais como problemas na viso,
coordenao, equilbrio e fora. Evolui lentamente ao longo dos anos, podendo se manifestar por
crises de perda de viso e de fraqueza muscular.
MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, por m diminuem a fre
podendo aliviar os sintomas por longos perodos.
ncia e a gravidade das crises,
Azatioprina: guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao
de temperatura (cozinha e banheiro). Conserve o medicamento embalagem original.
Glatir mer, betainterferonas e natali umabe: guarde o medicamento na geladeira e fora da cai a de
isopor. No guarde na porta da geladeira, nem no congelador ou freezer.
Azatioprina:
Tome os comprimidos sem mastigar com a uda de um l uido, de prefer ncia durante as refei es.
Em caso de esquecimento de uma dose tome assim que lembrar. No tome a dose em dobro para
Glatirmer e betainterferonas:
Betainterferonas: dever ser administrado por injeo subcutnea ou intramuscular (dependendo
da apresentao). Em caso de d vida, consulte o m dico ou o farmac utico.
Glatir mer: dever ser administrado por in eo subcut nea.
Procure saber com clareza todos os passos para a aplicao do medicamento com o seu mdico
ou profissional de enfermagem, bem como a forma de preparo do mesmo o preparar ou in etar
o medicamento at que esteja bem treinado.
Procure orienta es com o farmac utico de como descartar de forma ade uada as seringas e
agulhas aps o uso.
ESCLEROSE MLTIPLA
U IA
Natalizumabe:
O medicamento deve ser aplicado por via intravenosa em ambiente hospitalar e sob superviso do
profissional de enfermagem.
287
REAES DESAGRADVEIS
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor no local de aplicao, dor de cabea,
nuseas, cansao, tonturas, perda de peso, perda de apetite, reaes alrgicas, dor no peito, falta de ar.
Se ouver algum destes ou outros sinais sintomas comuni ue-se com o m dico ou farmac utico.
documento assinado por voc ou seu responsvel legal e pelo m dico.

sade.

A realizao dos exames garante uma correta avaliao sobre o que o medicamento esta fazendo no seu

continuar recebendo os medicamentos

Observe com cuidado o medicamento ue voc recebeu na farmcia. De acordo com o medicamento pode
haver diferenas na quantidade e a via que deve ser utilizada. Em caso de dvida, procure orientaes com
o profissional de sa de (m dico, enfermeiro ou farmac utico do S S).
No se sabe ao certo os riscos do uso da betainterferona e natalizumabe na gravidez; portanto, caso
engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
H evid ncias de riscos ao beb com o uso de a atioprina e metilprednisolona, mas um benef cio potencial
pode ser maior que os riscos.
Se voc tiver ualquer dvida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude, procure
orientao com o mdico ou farmac utico do S S.
11 OUTRAS INFORMAES
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

P
A R A
L A T IR M E R
, B
E T A IN T E R F E R O N A S
A T A L IZ U M A B E
288
ESCLEROSE SISTMICA
Portaria SAS/MS n 99, de 7 de fevereiro de 2013.
1
meTodologia de busca e aV aliao da liTeraTura
inTroduo
Foi realizada reviso da literatura at 23/10/2011 nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e
Cochrane.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Scleroderma, Systemic/therapy[Mesh]
AND (humans[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp]
OR Randomized Controlled Trial[ptyp])), foram obtidos 323 estudos. Quando analisados individualmente,
a maioria foi excluda por referir-se a outras condies clnicas, apresentar desfechos intermedirios sem
relevncia clnica ao presente Protocolo ou estudar medicamentos sem registro no pas.
Na base de dados Embase, utilizando-se os termos systemic esclerosis/exp AND therapy/exp AND
([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled Trial]/lim OR [systematic review]/
lim AND [humans]/lim AND [embase]/lim, resultaram 136 estudos, todos j localizados em outras bases
consultadas.
Na biblioteca Cochrane, utilizando-se a expresso systemic esclerosis, foram localizadas 4 revises
sistemticas relacionadas ao tema, j localizadas em outras bases consultadas.
Foram includos uma diretriz internacional de tratamento, captulos de livro-texto, captulo do UpToDate,
verso 19.2, e artigos no indexados considerados relevantes pelos autores.
No total, 48 estudos foram considerados relevantes.
A esclerose sistmica (ES) uma doena difusa do tecido conjuntivo (DDTC) caracterizada por graus
variveis de fibrose cutnea e visceral, presena de autoanticorpos no soro dos pacientes e vasculopatia
de pequenos vasos (1). Inexistem dados nacionais sobre a prevalncia de ES. Nos Estados Unidos, ela
foi estimada entre 19-75/100.000 habitantes (2). de 3-14 vezes mais frequente em mulheres do que em
homens. Ocorre em todas as faixas etrias, mas o pico de incidncia se verifica na vida adulta dos 35 aos
54 anos (3). O dano cutneo caracterizado por espessamento, endurecimento e aderncia aos planos
profundos da pele. O acometimento visceral, que ocorre em graus variveis, afeta predominantemente os
pulmes, o trato gastrointestinal (TGI), o corao e, eventualmente, os rins. ES apresenta alta morbidade com
um risco at 7 vezes maior de mortalidade em comparao com a da populao geral (4).
Pacientes com a forma difusa cutnea da doena apresentam espessamento da pele no tronco e nas
extremidades; na forma limitada cutnea, o espessamento est restrito s extremidades (principalmente nos
quirodctilos) ou face. A forma difusa cutnea tem sido tradicionalmente associada a evoluo agressiva,
maior prevalncia de fibrose pulmonar, acometimento precoce de rgos internos e presena do anticorpo
antitopoisomerase I (anti-Scl-70) no soro. A forma limitada cutnea, geralmente de evoluo mais lenta e
com acometimento cutneo predominantemente distal, pode se apresentar na forma CREST (calcinoses,
fenmeno de Raynaud, doena esofgica, esclerodactilia e telangiectasias), frequentemente associada a
hipertenso de artria pulmonar e anticorpo anticentrmero no soro (5). A forma limitada cutnea tem melhor
prognstico e maior tempo de sobrevida (6).
A vasculopatia da ES caracterizada clinicamente pelo fenmeno de Raynaud (FR) e por eventos
isqumicos verificados nas extremidades (cicatrizes punctiformes, reabsoro de extremidades sseas e
Consultores: Claiton Viegas Brenol, Ricardo Machado Xavier, Luiz Roberto de Fraga Brusch,
Mileine Mosca e Luciana Costa Xavier
289

amputaes digitais). FR a manifestao clnica de episdios de vasoconstrio (de durao varivel) das
artrias musculares e arterolas digitais. O diagnstico feito geralmente pela histria ou observao de crises de
palidez seguidas por cianose das extremidades, acompanhadas ou no por eritema (representando vasodilatao
compensatria). As crises costumam ser desencadeadas por frio ou estresse emocional (7).
A doena pulmonar (fibrose intersticial ou doena vascular) atualmente a maior causa de mortalidade por
ES (8). Provas de funo pulmonar podem detectar precocemente redues significativas de volumes pulmonares
ou capacidade difusional, mesmo na ausncia de manifestaes clnicas ou alteraes em outros exames.
A doena pulmonar intersticial (alveolite fibrosante) apresenta-se predominantemente com padro
restritivo e reduo da capacidade difusional em provas de funo pulmonar. tomografia computadorizada de
alta resoluo (TCAR), observam-se graus variveis de faveolamento, infiltrado em vidro fosco, linhas septais
espessadas, bandas parenquimatosas, linhas subpleurais, microndulos e espessamento pleural (9). Pacientes
com doena grave apresentam importante reduo de volumes pulmonares, extensas reas de faveolamento,
bandas parenquimatosas, desorganizao estrutural e bronquiectasias de trao (10). A determinao da
atividade da alveolite fibrosante se reveste atualmente de grande importncia clnica, diante da observao
de que pacientes com doena pulmonar ativa apresentam deteriorao progressiva do quadro pulmonar, mas
podem ter resposta favorvel ao tratamento imunossupressor (11-13). A observao de alveolite fibrosante ativa
em bipsias pulmonares est associada presena de opacidades em vidro fosco na TCAR (14) e a aumento
no percentual de granulcitos e linfcitos no lavado bronquioloalveolar (LBA) (15). Alteraes patolgicas na
capilaroscopia periungueal (CPU) se correlacionam com a atividade da doena pulmonar em pacientes com ES,
particularmente nos com curta durao de doena (16).
A doena pulmonar vascular caracterizada por disfuno endotelial e fibrose da camada ntima de artrias
de pequeno e mdio calibres. O quadro sugerido pela reduo isolada ou desproporcional da capacidade
difusional com relao aos volumes pulmonares. A reduo grave da capacidade de difuso pulmonar (abaixo de
55%) sugere fortemente a presena de hipertenso arterial pulmonar (17), representando a forma mais grave de
envolvimento vascular pulmonar e tendo prognstico pouco favorvel (18).
O trato gastrointestinal (TGI) pode ser afetado em quase toda a sua extenso, sendo mais frequentes
os sintomas de disfuno do esfago. muito comum a queixa de pirose e de outros sintomas de refluxo
gastroesofgico. No intestino delgado, a reduo da motilidade pode ser assintomtica, mas capaz de causar
sndromes de m absoro (associadas proliferao bacteriana), alternncia de diarreia e constipao e at a
quadros pseudo-obstrutivos (19).
Embora alteraes histopatolgicas renais estejam na maioria das vezes presentes, a manifestao clnica
relevante a crise renal esclerodrmica, caracterizada por hipertenso acelerada ou perda de funo renal
rapidamente progressiva, acometendo at 20% dos pacientes com a forma difusa de ES. As alteraes laboratoriais
encontradas so elevao da creatinina srica, proteinria, hematria microscpica e, eventualmente, anemia
e trombocitopenia secundrias a processo microangioptico nos vasos renais. De ocorrncia rara, aparecendo
geralmente nos primeiros 4 ou 5 anos de doena, est praticamente restrita a pacientes com a forma difusa da
doena. Foi no passado a maior causa de mortalidade por ES. Atualmente, o prognstico desse quadro melhorou
muito com a introduo dos inibidores da enzima conversora da angiotensina no tratamento (20).
O acometimento cardaco geralmente pouco sintomtico. O eletrocardiograma frequentemente mostra
distrbios de conduo (geralmente assintomticos). A presena de sintomas de doena cardaca (dispneia, dor
torcica) e taquiarritmias ventriculares e supraventriculares correlacionam-se com mau prognstico (21).
A identificao de fatores de risco, de complicaes e da doena em seu estgio inicial e o encaminhamento
gil e adequado para o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um melhor
resultado teraputico e prognstico dos casos.
3 cLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS RELACIONADOS

SADE ( cid- 1 0 )
M34.0 Esclerose sistmica progressiva
M34.1 Sndrome CREST
M34.8 Outras formas de esclerose sistmica
290
Esclerose sistmica
diagn sTico
casos especiais
A orientao diagnstica para a doena estabelecida baseada nos critrios do Colgio

Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology ACR) (22), que classifica o paciente
de ES na presena do critrio maior ou pelo menos dois dos critrios menores:
critrio maior: fibrose simtrica da pele proximal s metacarpofalangianas ou
metatarsofalangianas;
critrios menores: 2 ou mais das seguintes manifestaes: esclerodactilia, lceras ou
microcicatrizes ou perda de substncia das polpas digitais, fibrose pulmonar bilateral.
Embora apresentem altas sensibilidade e especificidade diagnsticas, tais critrios no detectam
adequadamente pacientes com doena inicial. Neste sentido, LeRoy e Medsger propuseram os
seguintes critrios para o diagnstico de formas iniciais de ES:
evidncia objetiva (observada pelo mdico) de fenmeno de Raynaud mais padro SD
(scleroderma) capilaroscopia periungueal (CPU) ou autoanticorpos especficos para ES
(anticentrmero, antitopoisomerase I, antifibrilarina, anti-PM-Scl, ou anti-RNA polimerase I
ou III); ou
evidncia subjetiva ( anamnese) de fenmeno de Raynaud mais padro SD CPU e
autoanticorpos especficos para ES.
Atualmente, grupos internacionais esto desenvolvendo critrios de classificao diagnstica de
ES inicial com a incluso de exames laboratoriais e de imagem, porm ainda sem validao na prtica
clnica (23).
Sero includos neste protocolo de tratamento todos os pacientes que preencham os critrios
diagnsticos, de acordo com a evoluo da ES (doena inicial ou estabelecida).
Os pacientes com ES juvenil, at 16 anos, apesar de possurem os mesmos critrios diagnsticos

do adulto, devem ser encaminhados para servio especializado em Reumatologia, preferencialmente
em centro de referncia.
TraTamenTo
A baixa prevalncia e o curso clnico varivel da ES dificultam a conduo de ensaios clnicos, e,

consequentemente, o estabelecimento de uma teraputica padronizada. Alm do mais, o tratamento de
cada paciente depende das caractersticas do acometimento multissistmico, bem como da presena
de doena ativa e reversvel (inflamao ou vasoconstrio) ou de dano irreversvel (fibrose ou necrose
isqumica) (23).
ESCLEROSE SISTMICA
Sero excludos deste protocolo todos os pacientes que estejam em uso de:
ciclofosfamida: imunossupresso (AIDS, linfoma e outros), neoplasia maligna em atividade,
infeco ativa, tuberculose, gestao, lactao;
azatioprina: imunossupresso (AIDS, linfoma e outros), infeco ativa, tuberculose, gestao,
lactao, neoplasia maligna em atividade;
metotrexato: gestao, lactao, doenas hematolgicas graves, doena ulcerosa pptica
ativa, anormalidades hepticas ou renais graves, abuso de drogas ou etilismo, infeco
ativa, tuberculose;
sildenafila: nitratos (risco de hipotenso refratria);
nifedipino: infarto agudo do miocrdio, insuficincia cardaca congestiva, angina instvel ou
ps-infarto, hipotenso, lactao;
Sero tambm excludos todos os pacientes que apresentarem intolerncia ou hipersensibilidade
ao uso dos medicamentos preconizados.
291
8.1 mANIFESTAES CUTNEAS
Metotrexato (MT ) mostrou benefcio no tratamento da fibrose cutnea em pacientes com ES inicial em
2 ensaios clnicos randomizados (ECR). O primeiro incluiu 29 portadores de ES difusa e de ES limitada iniciais
com durao mdia do acometimento cutneo de 3,2 anos. O seguimento foi de 24 semanas com perodo
de observao aberta de mais 24 semanas. Foi verificada uma tendncia de melhora nos escores de pele
no grupo MTX em comparao com o placebo, porm sem diferena estatstica (p = 0,06) (24). O segundo
estudo randomizou 71 pacientes com ES difusa inicial para 12 meses de tratamento com MTX ou placebo. Os
desfechos primrios foram escores de pele e avaliao global do mdico. Em anlise por inteno de tratar,
houve uma diferena estatisticamente significativa em favor de MT . Dos 36 pacientes alocados para o grupo
placebo, 11 descontinuaram o estudo por ineficcia, enquanto 12 dos 35 pacientes do grupo MT interromperam
o tratamento pelo mesmo motivo (25).
A ciclofosfamida tambm demonstrou melhora em parmetros cutneos (diminuio do grau e extenso
do comprometimento da pele) em ECR, porm outros frmacos, como micofenolato de mofetila, azatioprina e
ciclosporina, no foram adequadamente avaliados para este desfecho (20).
A penicilamina um agente antifibrtico que foi amplamente utilizado no tratamento das manifestaes
cutneas da ES. Sua indicao era baseada em anlises retrospectivas e estudos no controlados (26, 27).
Contudo, sua eficcia foi questionada. Em um estudo multicntrico randomizado duplo-cego, 134 pacientes com
ES inicial (forma difusa) foram alocados para receber altas doses de penicilamina (750-1.000 mg/dia) ou dose
baixa (125 mg em dias alternados) por 2 anos (28). No foram observadas diferenas significativas entre os
dois grupos de tratamento com relao aos escores de pele nem a incidncia de crise renal e mortalidade. Alm
do mais, houve alto percentual de efeitos adversos no grupo que recebeu altas doses do frmaco. Conforme
os resultados, penicilamina pode ser mantida em dose baixa (125 mg em dias alternados) nos pacientes em
uso corrente que estejam com doena estvel. Inexistem dados para indicar incio de tratamento nos demais
pacientes.
8.2 manifesTa es V asculares
O acometimento vascular, caracterizado por vasoconstrio ou vasculopatia obliterante, pode contribuir para
o desenvolvimento de fenmeno de Raynaud (FR), lceras digitais isqumicas (UD), crise renal esclerodrmica
(CRE) e hipertenso arterial pulmonar (HAP) (29). O FR pode ser controlado com medidas no farmacolgicas.
Alguns fatores precipitantes devem ser evitados, como exposio ao frio, estresse emocional, tabagismo, uso de
cafena, descongestionantes simpaticomimticos e betabloqueadores (30).
Bloqueadores do canal de clcio so a primeira linha no tratamento do FR. Uma meta-anlise que incluiu
8 ECR com 109 doentes de ES verificou diminuio das frequncia e gravidade de ataques isqumicos com o
uso destes agentes. Nifedipino obteve os melhores resultados. A anlise em separado de 5 ECR com nifedipino
na dose de 10-20 mg, 3 vezes /dia, demonstrou reduo de 10,2 no grupo ataques isqumicos (IC 95% 0,3-20,1)
num perodo de 2 semanas em comparao com o grupo placebo. Houve uma melhora de 35% ou mais na
gravidade do grupo ataques isqumicos com bloqueadores do canal de clcio em comparao ao grupo placebo
(31).
Outra meta-anlise com 332 pacientes com ES, que incluiu resultados de 5 ECR com iloprosta intravenoso,
1 ECR com iloprosta oral e 1 ECR com cisaprosta, concluiu que iloprosta efetivo na diminuio das frequncia
e gravidade do FR. A dose de 0,5-3 ng/kg por minuto por 3-5 dias consecutivos diminuiu significativamente a
frequncia e a gravidade do FR no grupo ataques isqumicos em comparao com o grupo placebo (diferena
ponderada das mdias 17,5; IC95% 15,7-19,2; e 0,7; IC95% 0,3 -1,1, respectivamente) (32). Nifedipino e iloprosta
foram comparados em 2 ECR com resultados marginalmente favorveis para o anlogo da prostaciclina na
melhora dos sintomas relacionados ao FR. A magnitude do benefcio clnico do uso de iloprosta com relao a
nifedipino necessita ser avaliada em ECR com maior nmero de pacientes (33, 34). Quanto ao tratamento de
lceras digitais isqumicas, o iloprosta (0,5-2 ng/kg por minuto por 3-5 dias consecutivos) tambm tem benefcio
documentado em 2 ECR .(35, 36). Em ECR que incluiu 131 pacientes com FR secundrio ES, dos quais 73
tinham lceras digitais (UD) ativas, o grupo que fez uso de iloprosta apresentou 15% a mais de indivduos com
cicatrizao de ao menos 50% das leses digitais em comparao com o grupo placebo (36).
O alprostadil, mais comumente conhecido como prostaglandina E1, tem sido apontado como alternativa de
menor custo na prtica clnica, porm dados da literatura que embasem seu emprego em ES so escassos. Em
292
ECR com pequeno nmero de pacientes, alprostadil foi to eficaz quanto iloprosta no tratamento do FR
grave (mais de 3 ataques por dia ou presena de lceras digitais) em portadores de doenas difusas do
tecido conjuntivo (21 dos 18 pacientes includos no estudo tinham ES) (37). Assim como o iloprosta, o
alprostadil no recomendado neste Protocolo.
Outra opo bosentana, que foi avaliada em 2 ECRs em pacientes com ES. Nos estudos
RAPIDs-1 e RAPIDs-2, a bosentana no foi eficaz na cicatrizao de UD, porm demonstrou eficcia
na preveno de novas UD, principalmente em pacientes com mltiplas leses.(20) No RAPIDs-1, o
grupo que usou bosentana apresentou reduo de 48% no nmero cumulativo de novas UD em 16
semanas (1,4 versus 2,7 novas lceras; p = 0,0083) em comparao com o grupo placebo, porm
no houve diferena estatisticamente significativa no nmero de pacientes que apresentaram novas
UD (38). No estudo RAPIDs-2, houve diminuio de 30% no surgimento de novas UD (p = 0,04),
correspondendo a um efeito mdio em relao ao grupo placebo com diminuio de apenas 0,8 lcera
em 6 meses, no havendo impacto na melhora da dor e incapacitao fsica (39). Deste modo, este
Protocolo no recomenda o uso de bosentana para cicatrizao de lceras digitais na ES.
A sildenafila est indicada para o tratamento de FR e de fenmenos isqumicos graves em
extremidades em pacientes com esclerose sistmica que no responderam ao tratamento com
bloqueadores dos canais de clcio. A evidncia mais forte em favor de seu uso vem de um ECR
cruzado duplo-cego que testou o medicamento em 18 pacientes com FR refratrio a pelo menos
2 agentes vasodilatadores (40). Catorze dos 18 pacientes tinham ES, e 2, doena mista do tecido
conjuntivo. Os pacientes foram randomizados para receber sildenafila (50 mg, de 12/12 horas) por 4
semanas seguido (aps 1 semana de intervalo perodo de wash-out) por placebo por 4 semanas ou a
sequncia inversa de tratamentos. Nos 16 pacientes com doena reumtica, a frequncia de crises foi
reduzida significativamente (35 14 versus 52 18 crises, p 0,006), a durao cumulativa das crises
foi menor (581 133 versus 1046 245 minutos, p 0,004) e o escore de gravidade do FR foi menor
(2,2 0,4 versus 3,0 0,5, p 0,039). Seis dos pacientes com doena reumtica tinham UD ativas, e
em todos eles houve cicatrizao total ou parcial das mesmas enquanto estavam em uso de sildenafila.
As lceras reapareceram ou pioraram aps a suspenso do medicamento em todos os casos. Durante
o tratamento com placebo, nenhuma lcera apresentou processo de cicatrizao (teste de McNemar:
p = 0,041, na comparao de cicatrizao de lceras de tratamento ativo vs. placebo). Considerandose desfechos secundrios, houve aumento de mais de 4 vezes no fluxo sanguneo capilar dos dgitos
medido por meio de laser doppler em momentos livres de crises de FR. Esse achado indica que a
melhora na perfuso perifrica associada a sildenafila no se deve somente reduo da gravidade
do fenmeno de Raynaud. Os efeitos adversos do medicamento foram leves. Em outro ensaio clnico
no controlado, 19 pacientes com UDs refratrias a tratamento prvios receberam sildenafila (mxima
dose tolerada, at 150 mg/dia) por at 6 meses (41). O nmero total de UD reduziu-se de 49 para
17, e 7 pacientes estavam livres delas ao final do perodo. O nmero mnimo de lceras foi atingido
em torno dos 3 meses de tratamento na maioria dos pacientes. Os escores de gravidade do FR e dor
tiveram melhoras significativas. Desta forma, protocola-se o uso de sildenafila em pacientes com ES
que apresentem UD como manifestao vascular, refratrias ao tratamento com bloqueadores dos
canais de clcio.
8.3 mANIFESTAES PULMONARES
A ciclofosfamida (CF) o medicamento de escolha no tratamento da pneumopatia intersticial da

ES. A recomendao baseada em 2 ECR. Em ECR multicntrico com durao de 12 meses, foram
avaliados 158 pacientes em uso de ciclofosfamida 1-2 mg/kg/dia, por via oral, ou placebo. Houve
melhora estatisticamente significativa nos testes de funo pulmonar, escores de avaliao de dispneia
e qualidade de vida ao final do primeiro ano. Embora no tenha sido observada melhora na difuso
de monxido de carbono, o grupo CF apresentou melhora na capacidade vital forada e capacidade
pulmonar total de 2,5% (0,3% a 4,8%) e 4,1% (0,5% a 7,7%), respectivamente (p < 0,03 para ambos)
com relao ao grupo placebo (42). Os benefcios do uso de CF podem persistir por vrios meses aps
o trmino do tratamento, mas tendem a desaparecer aps 2 anos (43, 44).
Outro ECR incluiu 45 pacientes com pneumonite intersticial ativa secundria a ES tratados com
ESCLEROSE SISTMICA
Esclerose sistmica
293

CF endovenosa na dose de 600 mg/m2/ms ou placebo por 6 meses com uso de azatioprina por mais 12 meses
como medicamento de manuteno nos dois grupos. Esse estudo no demonstrou melhora estatisticamente
significativa nos desfechos primrios e secundrios no grupo do tratamento ativo em comparao com o grupo
placebo, sendo observada apenas tendncia de melhora da capacidade vital forada de 4,2% nos que utilizaram
CF em comparao com o grupo controle (p 0,08) (45). Devido falta de alternativas farmacolgicas, a
azatioprina o imunossupressor mais utilizado no tratamento de manuteno da pneumonite intersticial na ES,
aps o uso da CF, embora ECR sejam necessrios para avaliar sua eficcia.
8.4 mANIFESTAES RENAIS
Para o tratamento da crise renal esclerodrmica (CRE), inibidores da enzima conversora da angiotensina
so os medicamentos com melhores resultados em estudos observacionais, sendo captopril o agente mais
frequentemente utilizado (46-48). Pacientes devem ter seus nveis de presso arterial prvios recuperados dentro
de 72 horas. Quando inevitvel, a dose e o tempo de uso de glicocorticoides devem ser os menores possveis em
pacientes com ES, tendo em vista que a corticoterapia pode ser um fator de risco para o surgimento da CRE (20).
Alm das medidas farmacolgicas citadas, outros medicamentos vm sendo utilizados no tratamento da
ES. Os bloqueadores da bomba de prtons, como o omeprazol, so empregados na preveno de complicaes
do refluxo gastroesofgico, bastante prevalente em pacientes com ES. Medicamentos pr-cinticos, como a
metoclopramida, podem melhorar sintomas relacionados aos distrbios de motilidade gastrointestinais. Outro
achado frequente so sndromes de m absoro, determinadas por crescimento acelerado da flora bacteriana
intestinal. Esta complicao pode ser tratada com cursos de antibioticoterapia em rodzio (20). A conduta na HAP
deve considerar protocolo especfico do Ministrio da Sade.
8.5 f RMACOS
Ciclofosfamida: drgeas de 50 mg ; frasco-ampola de 1.000 mg e 200 mg

Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg; soluo injetvel de 50 mg/2 mL
Sildenafila: comprimidos de 25 e 50 mg
Captopril: comprimidos de 25 mg
Azatioprina: comprimidos de 50 mg
Penicilamina: cpsulas de 250 mg
Nifedipino: comprimidos de 10 mg
Metoclopramida: comprimidos de 10 mg
Omeprazol: cpsulas de 10 e 20 mg
Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg
8.6 eSQUEMAS DE ADMINISTRAO

294
Ciclofosfamida: 1-2 mg/kg/dia, por via oral, ou 300-800 mg/m2 por via intravenosa a cada 4 semanas.
Metotrexato: dose inicial de 15 mg/semana, por via oral ou subcutnea, podendo ser aumentada at
25 mg/semana.
50 mg, 2-3 vezes ao dia, por via oral.
Captopril: para pacientes hipertensos com crise renal esclerodrmica (CRE), sem evidncia de
envolvimento do sistema nervoso central, dose de 6,25-12,5 mg, por via oral; pode-se aumentar a
dose de 12,5-25 mg, em intervalos de 4-8 horas at que a presso arterial esteja normalizada. A dose
mxima de 300-450 mg/dia. Nos pacientes em CRE normotensos, a dose inicial de 6,25 mg e,
conforme a tolerncia, aumentando para 12,5 mg na segunda dose (aumentos adicionais devem ser
feitos com cuidado para evitar a induo de hipotenso).
Nifedipino: dose de 10-20 mg, 3 vezes/dia, por via oral, conforme a resposta teraputica.
Penicilamina: 125 mg/dia, por via oral, em dias alternados.
Azatioprina: dose inicial de 1 mg/kg/dia, por via oral, aumentando 0,5 mg/kg a cada 4 semanas at
atingir o controle da atividade da doena. A dose mxima no deve ultrapassar 3 mg/kg/dia.
Metoclopramida: 1 comprimido, 3 vezes/dia, 10 minutos antes das refeies.
Omeprazol: 20 mg, 1 vez/dia antes do caf da manh.
Prednisona: dose inicial 0,125 mg/kg/dia, podendo chegar a 1 mg/kg/dia, conforme a manifestao
da doena.
Esclerose sistmica
Ciclofosfamida: administrar por 6 meses e repetir o tratamento conforme a evoluo clnica.

Metotrexato: no existe um perodo estabelecido para a durao do tratamento.
Sildenafila: manter o tratamento at cicatrizao de lceras digitais (UDs).
Captopril: manter o tratamento at resoluo da crise renal esclerodrmica (CRE). Inexistem
evidncias consistentes de que a manuteno de inibidores da enzima conversora da
angiotensina previna a incidncia de CRE.(29)
Nifedipino: manter o tratamento at melhora do FR e manter conforme a gravidade das
crises de isquemia nas extremidades.
Penicilamina: manter o tratamento enquanto houver benefcio.
Azatioprina: inexiste um perodo estabelecido para a durao do tratamento. Aps atingir
a remisso clnica, as doses dos medicamentos podem ser reduzidas gradualmente, sob
monitorizao sistemtica da atividade de doena.
Metoclopramida: inexiste um perodo estabelecido para a durao do tratamento.
Omeprazol: inexiste um perodo estabelecido para a durao do tratamento.
8.8 bENEFCIOS ESPERADOS
Ciclofosfamida: reduo da progresso da fibrose pulmonar e cutnea;

Metotrexato: melhora clnica do espessamento da pele;
Sildenafila: melhora do FR e cicatrizao e diminuio do nmero de lceras digitais
isqumicas;
Captopril: normalizao da presso arterial e da funo renal;
Nifedipino: diminuio da frequncia e gravidade de ataques isqumicos relacionados ao FR;
Penicilamina: melhora das manifestaes cutneas da ES inicial (difusa) quando a doena
se encontrar estvel;
Azatioprina: reduo da progresso da fibrose pulmonar;
Metoclopramida: melhora da motilidade esofgica e da plenitude gstrica;
Omeprazol: melhora de refluxo gastroesofgico.
moniToriZ ao
Ciclofosfamida
Devem ser solicitados hemograma com contagem de plaquetas, dosagem de beta-hCG e
exame comum de urina com microscopia 14 dias aps cada infuso at a estabilizao da dose (para
identificar hematria relacionada cistite hemorrgica) e, aps, conforme a necessidade. Alm da
imunossupresso com consequente aumento dos riscos de infeces e de neoplasias, infertilidade,
toxicidade hematolgica e cistite hemorrgica so outros eventos adversos potenciais. Para prevenir
esta ltima, recomenda-se a administrao de Mesna por via intravenosa ou oral (1 mg para cada mg
de ciclofosfamida) dividida em trs vezes: 30 minutos antes da infuso, 30 minutos aps a infuso e 4
horas aps o trmino da infuso. Sugere-se administrao de soro fisiolgico a 0,9% na dose de 1.000
mL, por via intravenosa, 1 hora antes da infuso, bem como uso de diurticos, para estimular diurese.
Hidratao oral vigorosa deve ser estimulada ao longo do tratamento com ciclofosfamida. Podem-se
utilizar antiemticos antes das infuses para evitar nuseas e vmitos.
Metotrexato
Devem ser solicitadas provas de funo heptica (AST/TGO e ALT/TGP), hemograma, contagem
de plaquetas, ureia e creatinina antes do incio do tratamento, mensalmente nos primeiros 6 meses e,
aps, a cada 2-3 meses durante seu uso ou conforme necessidade clnica. Se houver elevao dos
nveis de transaminases de 2 vezes o valor do limite superior de referncia, o medicamento deve ser
suspenso por 2 semanas e ento reavaliado com nova aferio de enzimas hepticas. MTX pode ser
ESCLEROSE SISTMICA
O seguimento dos pacientes, incluindo consultas mdicas e exames complementares, dever

ser programado conforme a evoluo clnica e a monitorizao da toxicidade dos medicamentos.
295

reiniciado aps a normalizao dos nveis das enzimas. Consumo de bebidas alcolicas desaconselhado ao
longo do tratamento. Diminuio da contagem de leuccitos (menos de 1.500/mm3) ou de plaquetas (menos de
50.000/mm3) necessita reduo da dose do medicamento. Tambm deve-se diminuir a dose se surgirem lceras
orais ou estomatite. Tosse e dispneia devem ser avaliadas com radiografia de trax e testes de funo pulmonar
devido ao potencial risco de pneumonite, devendo assim ser usado com cautela em pacientes pneumopatas.
Sintomas como nuseas e vmitos respondem reduo da dose de MTX ou incremento da dose semanal de
cido flico, podendo ser utilizado antiemtico ou ingerido o medicamento junto s refeies para tentar diminuir
tais sintomas. As causas mais comuns de toxicidade aguda do MT so insuficincia renal aguda e administrao
concomitante de sulfametoxazol-trimetoprima. A associao de cido flico (5-10 mg/semana) pode minimizar os
efeitos adversos. contraindicado o uso de MT em pacientes com insuficincia renal, hepatopatias, supresso
da medula ssea e em mulheres em idade frtil que no estejam fazendo anticoncepo.
Devem ser monitorizados os efeitos adversos, sendo os mais frequentes (acima de 10%) cefaleia,
vasodilatao com rubor facial e dispepsia e menos frequentes (at 10%) epistaxe, tonturas, congesto nasal,
raros distrbios visuais (49).
Penicilamina
Devem ser solicitados hemograma completo e exame qualitativo de urina no incio do tratamento, os quais
devem ser repetidos aps as 2 primeiras semanas de tratamento e mensalmente. Leucopenia, neutropenia,
trombocitopenia, hematria ou proteinria de 2 cruzes ou mais indicam suspenso do tratamento e reavaliao
em centro de referncia. O surgimento de rash cutneo deve ser tratado com suspenso do medicamento,
podendo tambm ser utilizado hidrocortisona a 1% tpica ou anti-histamnico. Nos casos de estomatite ou lcera
orais com acometimento leve a moderado, deve-se reduzir a dose do medicamento. Nos casos graves, deve-se
suspender o tratamento. Diminuio do paladar ou gosto metlico so comuns nas primeiras semanas e no
motivam a suspenso do tratamento. Na maioria dos casos normalizam com a evoluo do tratamento. Nuseas
necessitam de reduo da dose ou suspenso do tratamento.
Azatioprina
Devem ser solicitados hemograma, contagem de plaquetas e dosagem de transaminases hepticas
(fosfatase alcalina, ALT/TGP e AST/TGO) quinzenalmente nos primeiros 3 meses e, aps, mensalmente ou
se houver mudana nas doses. O medicamento deve ser suspenso ou ter a dose reduzida em pacientes que
desenvolverem leucopenia (menos de 4.000/mm3) ou plaquetopenia (menos de 100.000/mm3). O aumento dos
nveis de aminotransferases (transaminases hepticas) e fosfatase alcalina pode ocorrer em alguns casos e,
quando acima 2 vezes o valor do limite superior de referncia, o medicamento deve ser suspenso at normalizao
de seus nveis.
Metoclopramida
Devem ser monitorizados os efeitos adversos. Os mais frequentes so inquietao, sonolncia, fadiga e
lassido, que ocorrem em aproximadamente 10% dos pacientes.
Omeprazol
Devem ser monitorizados os efeitos adversos, embora no sejam frequentes. Quando presentes,
geralmente tm intensidade leve, desaparecendo com a continuidade do tratamento ou aps a suspenso do
mesmo. Os mais comuns so cefaleia, astenia, diarreia, gastroenterite, dor muscular, reaes alrgicas (incluindo,
raramente, anafilaxia) e prpura ou petquias.
9.1 aCOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO

Inexiste uma durao de tratamento pr-determinada. Os pacientes devem ser acompanhados
periodicamente em 3-6 meses em servio especializado em Reumatologia, com o objetivo de se detectarem
precocemente manifestaes em rgos-alvo.
296
Esclerose sistmica
1 0
rEGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
1 1
Termo de esclarecimenTo e responsabilidade Ter

durao e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos.
Recomenda-se a constituio de um centro de referncia para avaliao, acompanhamento e
administrao de imunossupressores em casos especiais de ES juvenil, efeitos adversos graves ou por
indicao mdica.
1 2 referncias bibliogr ficas

1. LeRoy EC, Medsger TA, Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol.
2001;28(7):1573-6.
2. Maricq HR, Weinrich MC, Keil JE, Smith EA, Harper FE, Nussbaum AI, et al. Prevalence of
scleroderma spectrum disorders in the general population of South Carolina. Arthritis Rheum.
1989;32(8):998-1006.
3. Medsger TA, Jr., Masi AT. Epidemiology of systemic sclerosis (scleroderma). Ann Intern Med.
1971;74(5):714-21.
4. Ioannidis JP, Vlachoyiannopoulos PG, Haidich AB, Medsger TA, Jr., Lucas M, Michet CJ, et al.
Mortality in systemic sclerosis: an international meta-analysis of individual patient data. Am J Med.
2005;118(1):2-10.
5. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA, Jr., et al. Scleroderma
(systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol. 1988;15(2):202-5.
6. Barnett AJ, Miller MH, Littlejohn GO. A survival study of patients with scleroderma diagnosed over
30 years (1953-1983): the value of a simple cutaneous classification in the early stages of the
disease. J Rheumatol. 1988;15(2):276-83.
7. Block JA, Sequeira W. Raynauds phenomenon. Lancet. 2001;357(9273):2042-8.
8. Au K, Khanna D, Clements PJ, Furst DE, Tashkin DP. Current concepts in disease-modifying
therapy for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: lessons from clinical trials. Curr
Rheumatol Rep. 2009;11(2):111-9.
9. Schurawitzki H, Stiglbauer R, Graninger W, Herold C, Polzleitner D, Burghuber OC, et al. Interstitial
lung disease in progressive systemic sclerosis: high-resolution CT versus radiography. Radiology.
1990;176(3):755-9.
10. Zalaudek I, Argenziano G. Dermoscopy subpatterns of inflammatory skin disorders. Arch Dermatol.
2006;142(6):808.
11. Behr J, Vogelmeier C, Beinert T, Meurer M, Krombach F, Konig G, et al. Bronchoalveolar lavage
for evaluation and management of scleroderma disease of the lung. Am J Respir Crit Care Med.
1996;154(2 Pt 1):400-6.
12. Silver RM, Miller KS, Kinsella MB, Smith EA, Schabel SI. Evaluation and management of scleroderma
lung disease using bronchoalveolar lavage. Am J Med. 1990;88(5):470-6.
13. White B, Moore WC, Wigley FM, Xiao HQ, Wise RA. Cyclophosphamide is associated with
pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann Intern Med.
2000;132(12):947-54.
14. Wells AU, Hansell DM, Corrin B, Harrison NK, Goldstraw P, Black CM, et al. High resolution computed
tomography as a predictor of lung histology in systemic sclerosis. Thorax. 1992;47(9):738-42.
15. Rossi GA, Bitterman PB, Rennard SI, Ferrans VJ, Crystal RG. Evidence for chronic inflammation as
a component of the interstitial lung disease associated with progressive systemic sclerosis. Am Rev
Respir Dis. 1985;131(4):612-7.
ESCLEROSE SISTMICA

benefcios e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo.
O TER obrigatrio ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia
Farmacutica.
297

16. Bredemeier M, Xavier RM, Capobianco KG, Restelli VG, Rohde LE, Pinotti AF, et al. Nailfold capillary
microscopy can suggest pulmonary disease activity in systemic sclerosis. J Rheumatol. 2004;31(2):286-94.
17. Steen VD, Graham G, Conte C, Owens G, Medsger TA, Jr. Isolated diffusing capacity reduction in systemic
sclerosis. Arthritis Rheum. 1992;35(7):765-70.
18. Mathai SC, Hummers LK, Champion HC, Wigley FM, Zaiman A, Hassoun PM, et al. Survival in pulmonary
hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases: impact of interstitial lung disease.
Arthritis Rheum. 2009;60(2):569-77.
19. Forbes A, Marie I. Gastrointestinal complications: the most frequent internal complications of systemic
sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009;48 Suppl 3:iii36-9.
20. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak L, et al. EULAR recommendations
for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group
(EUSTAR). Ann Rheum Dis. 2009;68(5):620-8.
21. Kahan A, Coghlan G, McLaughlin V. Cardiac complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford).
2009;48 Suppl 3:iii45-8.
22. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma
criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis
Rheum. 1980;23(5):581-90.
23. Matucci-Cerinic M, Allanore Y, Czirjak L, Tyndall A, Muller-Ladner U, Denton C, et al. The challenge of early
systemic sclerosis for the EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) community. It is time to
cut the Gordian knot and develop a prevention or rescue strategy. Ann Rheum Dis. 2009;68(9):1377-80.
24. van den Hoogen FH, Boerbooms AM, Swaak AJ, Rasker JJ, van Lier HJ, van de Putte LB. Comparison of
methotrexate with placebo in the treatment of systemic sclerosis: a 24 week randomized double-blind trial,
followed by a 24 week observational trial. Br J Rheumatol. 1996;35(4):364-72.
25. Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, Baron M, Ellman M, Carette S, et al. A randomized, controlled trial of
methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthritis Rheum. 2001;44(6):1351-8.
26. Steen VD, Medsger TA, Jr., Rodnan GP. D-Penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis
(scleroderma): a retrospective analysis. Ann Intern Med. 1982;97(5):652-9.
27. Jimenez SA, Sigal SH. A 15-year prospective study of treatment of rapidly progressive systemic sclerosis with
D-penicillamine [see comment]. J Rheumatol. 1991;18(10):1496-503.
28. Baar J, Burkes RL, Bell R, Blackstein ME, Fernandes B, Langer F. Primary non-Hodgkins lymphoma of bone.
A clinicopathologic study. Cancer. 1994;73(4):1194-9.
29. Denton CP. Overview of the treatment and prognosis of systemic sclerosis (scleroderma) in adults. UpToDate
[Internet]. 2009 [cited 2012 Nov 30]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/overview-of-thetreatment-and-prognosis-of-systemic-sclerosis-scleroderma-in-adults.
30. Wigley FM. Raynauds phenomenon. Curr Opin Rheumatol. 1993;5(6):773-84.
31. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynauds phenomenon
in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2001;44(8):1841-7.
32. Pope J, Fenlon D, Thompson A, Shea B, Furst D, Wells G, et al. Iloprost and cisaprost for Raynauds
phenomenon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000(2):CD000953.
33. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, Beacham JA, Smith RE, Mant TG, et al. Comparison of intravenous
infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynauds phenomenon in patients with systemic
sclerosis: a double blind randomised study. BMJ. 1989;298(6673):561-4.
34. Scorza R, Caronni M, Mascagni B, Berruti V, Bazzi S, Micallef E, et al. Effects of long-term cyclic iloprost
therapy in systemic sclerosis with Raynauds phenomenon. A randomized, controlled study. Clin Exp
Rheumatol. 2001;19(5):503-8.
35. Wigley FM, Seibold JR, Wise RA, McCloskey DA, Dole WP. Intravenous iloprost treatment of Raynauds
phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis. J Rheumatol. 1992;19(9):1407-14.
36. Wigley FM, Wise RA, Seibold JR, McCloskey DA, Kujala G, Medsger TA, Jr., et al. Intravenous iloprost
infusion in patients with Raynaud phenomenon secondary to systemic sclerosis. A multicenter, placebocontrolled, double-blind study. Ann Intern Med. 1994;120(3):199-206.
37. Marasini B, Massarotti M, Bottasso B, Coppola R, Papa ND, Maglione W, et al. Comparison between iloprost
and alprostadil in the treatment of Raynauds phenomenon. Scand J Rheumatol. 2004;33(4):253-6.
298
Esclerose sistmica
ESCLEROSE SISTMICA
38. Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, Rainisio M, Pope J, Hachulla E, et al. Digital ulcers in
systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist.
Arthritis Rheum. 2004;50(12):3985-93.
39. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, et al. Bosentan
treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised,
double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):32-8.
40. Fries R, Shariat K, von Wilmowsky H, Bohm M. Sildenafil in the treatment of Raynauds phenomenon
resistant to vasodilatory therapy. Circulation. 2005;112(19):2980-5.
41. Brueckner CS, Becker MO, Kroencke T, Huscher D, Scherer HU, Worm M, et al. Effect of sildenafil
on digital ulcers in systemic sclerosis: analysis from a single centre pilot study. Ann Rheum Dis.
2010;69(8):1475-8.
42. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, et al. Cyclophosphamide versus
placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006;354(25):2655-66.
43. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Roth MD, Furst DE, Silver RM, et al. Effects of 1-year treatment
with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care
Med. 2007;176(10):1026-34.
44. Tochimoto A, Kawaguchi Y, Hara M, Tateishi M, Fukasawa C, Takagi K, et al. Efficacy and safety of
intravenous cyclophosphamide pulse therapy with oral prednisolone in the treatment of interstitial
lung disease with systemic sclerosis: 4-year follow-up. Mod Rheumatol. 2011;21(3):296-301.
45. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P, Goh NS, et al. A multicenter,
prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous
cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in
scleroderma. Arthritis Rheum. 2006;54(12):3962-70.
46. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, Bunn CC, Stratton RJ, Black CM, et al. Scleroderma renal crisis:
patient characteristics and long-term outcomes. QJM. 2007;100(8):485-94.
47. Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, Medsger TA, Jr. Outcome of renal crisis in systemic
sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med.
1990;113(5):352-7.
48. Steen VD, Medsger TA, Jr. Long-term outcomes of scleroderma renal crisis. Ann Intern Med.
2000;133(8):600-3.
49. Giuliano F, Jackson G, Montorsi F, Martin-Morales A, Raillard P. Safety of sildenafil citrate: review
of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. Int J Clin Pract.
2010;64(2):240-55.
299

ciclofosfamida, meToTrexaTo, sildenafila, aZ aTioprina, penicilamina
Eu ______________________________________________________ (nome do (a) paciente),
declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefcios, riscos, contraindicaes, principais
efeitos adversos relacionados ao uso de

penicilamina, indicados para o tratamento da esclerose sistmica.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram esclarecidas pelo mdico ______
_______________________________________________________ (nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que os medicamentos que passo a receber
podem trazer as seguintes benefcios:
preveno de complicaes associadas.
efeitos adversos e riscos:
medicamento classificado na gestao como fator de risco B (no existem
estudos bem adequados em mulheres grvidas, embora estudos em animais no tenham
demonstrado efeitos prejudiciais de seu uso na gravidez);
azatioprina e penicilamina: medicamentos classificados na gestao como fator de risco D
(h evidncias de riscos ao feto, mas um benefcio potencial pode ser maior que os riscos);
ciclofosfamida e metotrexato: medicamentos classificados na gestao como fator de
risco X (seu uso contraindicado em gestantes ou em mulheres planejando engravidar);
efeitos adversos da ciclofosfamida: diminuio do nmero de clulas brancas no sangue,
fraqueza, nuseas, vmitos, infeces da bexiga acompanhada ou no de sangramento,
problemas nos rins, no corao e nos pulmes, queda de cabelos e aumento do risco de
desenvolver cnceres;
efeitos adversos do metotrexato: problemas gastrointestinais com ou sem sangramento,
diminuio no nmero de glbulos brancos, diminuio do nmero de plaquetas, aumento
da sensibilidade da pele aos raios ultravioleta, feridas na boca, inflamao nas gengivas,
inflamao na garganta, espinhas, perda do apetite, nuseas, palidez, coceira e vmitos;
mais raramente e dependendo da dose utilizada: cansao associado formao de bolhas
e com perda de regies da pele e de mucosas (sndrome de Stevens-Johnson e necrlise
epidrmica txica) e problemas graves de pele; tambm pode facilitar o estabelecimento ou
agravar infeces;

vermelhido, dor de cabea, dificuldade
de digesto de alimentos, diarreia, dor nos braos e pernas, gripe, febre, tosse, viso turva
e dificuldade para dormir;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas,
nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fgado, febre,
calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda de cabelo, aftas, dores nas
juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos da penicilamina: reaes alrgicas (coceira, vermelhido na pele),
nuseas, vmitos, diarreia, dor no estmago, diminuio ou perda do paladar, diminuio
das clulas brancas e vermelhas (que devem ser muito controladas), fraqueza nos msculos,
zumbidos, agitao, ansiedade, queda de cabelo, viso borrada; efeitos mais raros:
inflamao do pncreas, inflamao dos pulmes, sndromes miastnicas (dificuldade para
respirar, falar, mastigar, engolir, viso dupla e fraqueza nos msculos) e sndromes lpicas
(bolhas na pele, dor no peito e dor nas juntas).
300
Esclerose sistmica
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendome a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm
que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes
( ) Sim
( ) No
( ) ciclofosfamida
( ) metotrexato
( ) sildenafila
( ) azatioprina
( ) penicilamina
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________
ESCLEROSE SISTMICA
Nota: A administrao endovenosa de ciclofosfamida compatvel com o procedimentos 03.03.02.0024 - Pulsoterapia II (por aplicao), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses, Prteses e
Materiais do SUS.
301
esclerose sisTmica
ESCLEROSE SISTMICA

de esclerose sistmica
Diagnstico: clinico + laboratorial
Paciente com Esclerose Sistemica

Juvenil deve ser encaminhado para
Servio Especializado em Reumatologia
No
Possui critrios
de incluso?
Excluso
do PCDT
Sim
Sim
Possui algum
critrio de
excluso?
No
Tratar de acordo com a

manifestao da doena
cutneas
pulmonares
vasculares
renais
Evitar exposio ao frio,

estresse emocional,
tabagismo, uso de cafena,
descongestionantes
simpaticomimticos e
betabloqueadores
Metotrexato,
ciclofosfamida ou
penicilamina
Ciclofosfamida
ou azatioprina
Captopril
Nifedipino
Manter
tratamento at
resoluo da
crise renal
esclerodermica
Manuteno
com azatioprina
Considerar
tratamento
das
seguintes manifestaes:
Preveno de complicaes do
refluxo gastroesofgico: omeprazol
Disturbios
da
motilidade
gastrointestinal: metoclopramida
Sndrome
de
m-absoro:
antibioticoterapia
Observao: A manuteno ou
mudana do tratamento deve ser
feita conforme a evoluo clnica
dos pacientes.
302
Sim
Refratrio ao
tratamento com
presena de lcera
digital?
No
Critrios de Incluso (=
critrios diagnsticos):
Para doena estabelecida:
presena do critrio maior ou
pelo menos dois dos critrios
menores:
critrio maior: fibrose simtrica
da pele proximal s
metacarpofalangianas ou
metatarsofalangianas;
critrios menores:
esclerodactilia, lceras ou
microcicatrizes ou perda de
substncia das polpas digitais,
fibrose pulmonar bilateral.
Para doena inicial:
evidncia objetiva (observada
pelo mdico) de fenmeno de
Raynaud mais padro SD
(scleroderma) capilaroscopia
periungueal (CPU) ou
autoanticorpos especficos para
ES (anticentrmero,
antitopoisomerase I,
antifibrilarina, anti-PM-Scl, ou
anti-RNA polimerase I ou III); ou
evidncia subjetiva (
anamnese) de fenmeno de
Raynaud mais padro SD CPU
e autoanticorpos especficos
para ES.
ciclofosfamida:
imunossupresso (AIDS, linfoma
e outros), neoplasia maligna em
atividade, infeco ativa,
tuberculose, gestao, lactao;
azatioprina: imunossupresso
(AIDS, linfoma e outros),
infeco ativa, tuberculose,
gestao, lactao, neoplasia
maligna em atividade;
metotrexato: gestao,
lactao, doenas
hematolgicas graves, doena
ulcerosa pptica ativa,
anormalidades hepticas ou
renais graves, abuso de drogas
ou etilismo, infeco ativa,
tuberculose;
sildenafila: uso de nitratos
(risco de hipotenso refratria);
nifedipino: infarto agudo do
miocrdio, insuficincia cardaca
congestiva, angina instvel ou
ps-infarto, hipotenso, lactao;
Substituir por
sildenafila
Monitorar
Manter tratamento
at cicatrizao das
lceras digitais
Manter tratamento at melhora

do Fenmeno de Raynaud ou
conforme gravidade das
isquemias de extremidade
Esclerose sistmica
LUXOGRAMA
Da
ISPENSAO
ZATIOPRINA, C,ICLOFOSFAMIDA,
fluxograma deFd
ispensaoDE
de
Z aTioprina,DE
cA
iclofosfamida
ETOTREXATO
,
P
ENICILAMINA
E SILDENAFILA
M
meToTrexaTo, penicilamina e sildenafila
ESCLEROSE SISTMICA
esclerose sisTmica
Paciente solicita o
medicamento
Orientar o
paciente
No
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Sim
CID-10, documentos/
exames e dose esto de
acordo com o
No
Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente

hemograma, plaquetas, beta-HCG (para mulheres frteis) e
EQU com microscopia. Periodicidade:14 dias aps cada
infuso at estabilizao da dose e, aps, conforme a
necessidade.
Para metotrexato:
hemograma, plaquetas, ureia, creatinina, AST/TGO e ALT/
TGP. Periodicidade: mensal nos primeiros 6 meses e aps,
a cada 3 meses ou critrio mdico.
Para penicilamina:
hemograma completo, plaquetas e EQU. Periodicidade: 14
dias aps o incio do tratamento e aps, mensalmente
Para azatioprina:
hemograma, plaquetas, AST/TGO, ALT/TGP, fosfatase
alcalina. Periodicidade: quinzenalmente nos primeiros 3
meses e aps, mensalmente ou se houver necessidade de
mudana nas doses.
Sim
Sim
Orientar o
paciente
Realizar entrevista
farmacoteraputica
inicial com o
farmacutico
tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou
alteraes nos exames
no compatvel com o
curso do tratamento ou
eventos adversos
significativos?
parecer do mdico
assistente
No
ESCLEROSE SISTMICA
No

preenchido e demais
CID-10: M34.0, M34.1 e M34.8

Ciclofosfamida, Azatioprina, Metotrexato:
beta-HCG (para mulheres frteis)
Dose:
Ciclofosfamida: 1 2 mg/kg/dia, VO
Metotrexato: 15 - 25 mg/semana, VO ou SC
Sildenafila: 100 150 mg/dia, VO
Penicilamina: 125 mg/dia, VO, em dias
alternados
Azatioprina: 1 mg/kg/dia 3 mg/kg/dia, VO
Dispensar
303
fluxograma de dispensao de capTopril, nifedipino,

meToclopramida
, omepraZ DE
ol, C
pAPTOPRIL
rednisona
FLUXOGRAMA
DE DISPENSAO
, NIFEDIPINO, METOCLOPRAMIDA, OMEPRAZOL, PREDNISONA
esclerose sisTmica
ESCLEROSE SISTMICA
Paciente solicita o
medicamento
No

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
CID-10: M34.0, M34.1 e M34.8

Dose:
Captopril: 6,25-450 mg/dia, VO
Nifedipino: 30-60 mg/dia, VO
Metoclopramida: 30 mg/dia, VO
Omeprazol: 20 mg/dia
Prednisona: 0,125-1 mg/kg/dia, VO
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente
304

No
Dispensar
ESCLEROSE SISTMICA
Esclerose sistmica
305
esclerose sisTmica
1 dados do pacienTe
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2 aV aliao farmacoTerapuTica
2.1 Qual a idade de diagnstico?_____________________________________________
2.2 Quais as manifestaes apresentadas? _____________________________________
no
sim g Quais? ________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
306
Esclerose sistmica
3 moniToriZ ao do TraTamenTo
Para metotrexato
Inicial
1ms
2ms
3ms
4ms
5ms
6ms
9ms
12ms
Data prevista
Data
Beta-hCG
Hematcrito
Hemoglobina
Leuccitos
Plaquetas
Ureia
Creatinina
AST/TGO
ALT/TGP
Para azatioprina
Inicial
1ms
9ms
10ms
2ms
3ms
4ms
5ms
6ms
7ms
8ms
Data prevista
Data
Hematcrito
Hemoglobina
Leuccitos
Plaquetas
AST/TGO
ALT/TGP
Fosfatase
Alcalina
12ms
ESCLEROSE SISTMICA
Data prevista
Data
Hematcrito
Hemoglobina
Leuccitos
Plaquetas
AST/TGO
ALT/TGP
Fosfatase
alcalina
11ms
307

Para penicilamina
Inicial
1ms
9ms
10ms
2ms
3ms
4ms
5ms
6ms
7ms
8ms
Data prevista
Data
Hematcrito
Hemoglobina
Leuccitos
Plaquetas
EQU*
11ms
12ms
Data prevista
Data
Hematcrito
Hemoglobina
Leuccitos
Plaquetas
EQU*
* Exame qualitativo de urina
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para ajuste de dose ou interrupo do tratamento
no g Dispensar
3.2 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Eventos adversos Anexo I)
no g Dispensar

no g Dispensar
308
Esclerose sistmica

esclerose sisTmica
o aZ aTioprina o ciclofosfamida o meToTrexaTo o penicilamina o sildenafila
o capTopril o nifedipino o meToclopramida o omepraZ ol o prednisona
1
doena
A esclerose sistmica, tambm conhecida por esclerodermia uma doena sem causa definida,
reumtica e auto-imune, ou seja, o organismo passa a produzir anticorpos que atacam as
prprias clulas da pessoa afetada. Sua principal caracterstica a fibrose, caracterizada pelo
endurecimento (esclero) da pele (dermia), que se torna mais grossa, brilhante e escura nas
reas afetadas.
mais frequente nas mulheres e pode afetar, alm da pele, outros rgos como os pulmes, rins,
esfago, vasos sanguneos e articulaes.
medicamenTo
Estes medicamentos melhoram o endurecimento da pele, promovem a cicatrizao das lceras, e

diminuem a progresso da fibrose.
guarda do medicamenTo
adminisTrao do medicamenTo
Tome exatamente a dose preconizada para seu tratamento, nos dias e horrios indicados,
estabelecendo um mesmo horrio.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro
para compensar a que foi esquecida.
Penicilamina: a cpsula deve ser tomada com o estmago vazio, pelo menos uma hora
antes das refeies ou 2 horas aps e, pelo menos, uma hora antes de qualquer alimento,
medicamento ou leite
Azatioprina, ciclofosfamida e metotrexato: tome os comprimidos ou drgeas com gua, de
preferncia junto s refeies.
Metotrexato injetvel: este medicamento dever ser administrado por injeo subcutnea.
Procure informaes sobre todos os passos para a aplicao do medicamento com o mdico ou
profissional de enfermagem, bem como sua forma de preparo. No aplique o medicamento at
que esteja bem treinado.
Procure informaes com o farmacutico de como descartar de forma adequada os frascos,
ESCLEROSE SISTMICA
Guarde os medicamentos protegidos do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao da
temperatura (cozinha e banheiro).
309
seringas e agulhas aps o uso.

Metoclopramida: os comprimidos devem ser tomados com gua, 10 minutos antes das refeies.
Omeprazol: as cpsulas devem ser tomadas com gua, antes do caf da manh.
rea es desagrad V eis

Apesar dos benefcios que os medicamentos podem trazer, possvel que apaream algumas reaes
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como nuseas, vmitos, diarreia, perda
de apetite, dores de cabea, reaes alrgicas, tontura, entre outras.
uSO DE OUTROS MEDICAMENTOS

No faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de um profissional
de sade.
realiZ ao dos exames de laboraT rio


8
Evite o uso de bebidas alcolicas durante o tratamento.

Mantenha uma boa higiene bucal e faa revises peridicas com o dentista, pois podem ocorrer
problemas devido ao uso dos medicamentos.
Evite exposio ao sol durante o uso do metotrexato, pois pode causar reaes alrgicas na pele.
Ciclofosfamida e metotrexato: estes medicamentos so totalmente contraindicados na gestao e
podem causar srios problemas ao feto. Antes do incio do tratamento com esses medicamentos, procure
orientao para o uso de mtodos contraceptivos adequados. Converse com o mdico a respeito. Caso
engravide, comunique imediatamente ao mdico.

9
1 0 em caso de d V idas
Se voc tiver qualquer dvida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude,
procure orientao com o mdico ou farmacutico do SUS.
1 1 ouTras informa es
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
310

ESPONDILOSE
Como fontes de busca de artigos, foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase e
livros-texto de medicina, acessados em 03/03/2010. No foram empregados limites de data ou lnguas.
Com os termos Spondylosis[Mesh] e Diagnosis[Mesh] e restringindo-se para artigos em humanos
com os filtros
eta-Anal sis pt p , Practice Guideline pt p , Consensus Development Conference
pt p ou Guideline pt p , foram obtidos
artigos. Com os termos Spond losis es e
erapeutics
es , restringindo-se para artigos em umanos com os filtros Clinical rial pt p ,
eta-Anal sis pt p ,
Practice Guideline pt p , Randomi ed Controlled rial pt p , Consensus Development Conference pt p ,
Controlled Clinical rial pt p ou Guideline pt p ,
artigos foram encontrados.
Utilizando-se os termos spondylosis/exp e diagnosis/exp e restringindo-se para artigos em humanos
com os filtros coc rane revie lim, meta anal sis lim, s stematic revie lim, foram obtidos
artigos.
Com os termos spond losis e p e t erap e p, restringindo-se para artigos em umanos com os filtros
coc rane revie lim, controlled clinical trial lim, meta anal sis lim, randomi ed controlled trial lim,
s stematic revie lim, foram encontrados
artigos.
O livro p oDate, dispon vel no site
.uptodateonline.com, verso . , tamb m foi consultado.
odos os artigos foram revisados e os identificados como revis es, consensos ou estudos cl nicos
sobre o tema foram selecionados para a elaborao deste Protocolo.
Em
foi feita atuali ao da busca a partir de
, data da reviso bibliogrfica da
verso anterior do presente Protocolo e foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed e
Embase.
a base de dados edline Pubmed, utili ando-se os termos es Spond losis e
erapeutics e
restringindo-se os limites a Humans, eta-Anal sis, Randomi ed Controlled rial a busca resultou em
artigos. odos os resumos foram avaliados:
estudos foram e clu dos por se tratarem de publica es no
idioma chins, 8 por tratarem de estudos cirrgicos ou ps-cirrgicos, 1 por ser protocolo de estudo, sem
apresentar resultados, por avaliarem terapias alternativas no dispon veis em nosso meio e por no
avaliarem efetividade de tratamento.
Na base de dados Embase, utilizando-se os termos spondylosis e therapy utilizando as mesmas
restri es e limites da pes uisa no Pubmed (estudos em umanos, ensaios cl nicos randomi ados e metaanlises), das
publica es encontradas,
sendo duplicatas da busca do pubmed, por avaliarem terapias
alternativas, por no avaliarem tratamento da doena, por avaliarem terapias cir rgicas.
Ao final, a atuali ao da reviso da literatura resultou em artigo, ue foi avaliado na ntegra e ue foi
includo na presente verso do Protocolo
2 INTRODUO
Espondilose o termo geral utili ado para definir altera es degenerativas inespec ficas da coluna
vertebral. Estas altera es so mais comuns nas por es relativamente m veis, como as regi es cervical e
lombar, e menos fre uentes nas por es relativamente r gidas, como a regio dorsal. ( )
Suas causas ainda no esto bem estabelecidas, mas idade o principal fator de risco. As altera es
degenerativas ocorrem no disco vertebral, nas articula es igoapofisrias e uncovertebrais e nos corpos
Consultores: Beatri Antunes de attos, Jos

iguel Dora, Lui Roberto de raga Brusc , Andr iterman Costa, Brbara Corr a Krug, Candice Beatri reter Gonalves, Karine edeiros Amaral, Roberto
Eduardo Sc neiders, Heber Dobis Bernarde e Ricardo de arc Ronsoni
311

vertebrais. Gradualmente, ocorrem neoforma es sseas nestas reas, c amadas oste fitos, os uais podem
resultar em estreitamento do for men neural, causando compresso das ra es nervosas e conse uente
radiculopatia. ais altera es ao longo da margem dos corpos vertebrais e do ligamento longitudinal posterior
podem causar compresso da medula espin al (mielopatia). ( )
A doena degenerativa cervical muito fre ente e sua preval ncia aumenta com a idade. ( ) uase
metade da populao apresenta cervicalgia em algum momento da vida. ( ) Estudo de base populacional
inglesa mostrou ue 5 das mul eres e
dos omens em atendimento primrio apresentavam dor cervical
recorrente. ( ) Dados de alta preval ncia da condio foram confirmados em estudo ue, avaliando
.
adultos noruegueses, identificou uadro de dor cervical em
deles no ano anterior ao da pes uisa. (5) o
Brasil, dados de prevalncia de espondilose no so disponveis.
A dor cervical a segunda causa mais fre uente de consulta nos servios primrios de sa de do mundo
inteiro, ficando apenas atrs da dor lombar. ( , ) Apro imadamente
da populao sofrem de alguma
dor incapacitante da coluna ao longo da vida( ). Dor lombar a primeira causa de absente smo ao trabal o nos
pa ses industriali ados, ficando atrs apenas do resfriado comum. ( , )
A espondilose pode levar a protruso discal ou perda da altura do disco, sobrecarregando outros elementos
da coluna e causando radiculopatia ou mielopatia( ). A idade m dia ao diagn stico em torno dos
anos, e a
incid ncia anual, de cerca de
por
.
em omens e de
por
.
em mul eres. ( )
dos casos.

SADE (CID-10)
. Outras espondiloses com mielopatia
. Outras espondiloses com radiculopatia
. Outras espondiloses
4 DIAGNSTICO
4.1 CLNICO
A espondilose cervical geralmente assintomtica. os pacientes sintomticos, o diagn stico se baseia no

uadro cl nico de dor cervical indolente ue, na maioria das ve es, se agrava com o in cio dos movimentos, mas
mel ora com a sua continuidade (padro mec nico). ( ) Pode ocorrer dor referida na regio occipital, retro-orbital,
temporal, nos ombros ou nos braos. Os sinais clnicos podem revelar dor pobremente localizada, movimentos
limitados dos braos e altera es neurol gicas menores. Os ac ados neurol gicos podem ser evidentes nos
da populao sintomtica em ue mielorradiculopatia. ( )
uando ocorre erniao do n cleo pulposo do disco intervertebral, os sintomas podem se desenvolver
de forma aguda. este caso, parestesias ou formigamentos na distribuio da rai nervosa acometem
dos pacientes. esmo uando a radiculopatia grave, sua locali ao cl nica dif cil em ra o da e tensa
sobreposio dos suprimentos nervosos nos dermtomos. ( ) uando os sintomas so intensos, o diagn stico
diferencial com outras dores cervicais, como les es mec nicas da coluna, doenas in amat rias, doenas
metab licas, infec es e neoplasias, deve ser considerado. ( )
4.2 RADIOLGICO
Radiografias da coluna no so necessrias para o diagn stico, por m, uando reali adas, podem mostrar
perda da lordose natural e outras altera es degenerativas. Entretanto, altera es degenerativas radiografia
no se correlacionam com sintomatologia cl nica, sendo encontradas com grande fre u ncia em pacientes
assintomticos. ( )
Sero inclu dos neste Protocolo os pacientes com uadro cl nico doloroso cervical, dorsal ou lombar, com
padro mecnico, na presena ou no de mielorradiculopatia.
312
Espondilose
Sero e clu dos os pacientes com contraindicao ou intoler ncia a medicamento especificado
neste Protocolo.
7 TRATAMENTO
O tratamento da espondilose sintomtico ( ), sendo o paracetamol o frmaco de escol a. O

paracetamol um analg sico no opioide efica no controle da dor. Para pacientes em ue o controle
dos sintomas com este frmaco
insatisfat rio, a prescrio de anti-in amat rios no ester ides
(AI E) pode ser adicionada ao es uema analg sico. Os AI E so medicamentos efetivos no controle
dos sintomas dolorosos e t m papel agonista no controle da dor uando ministrados em associao
com paracetamol. ( ) Entretanto, os AI E no alteram a ist ria natural das doenas degenerativas
ou in amat rias. Dentre os efeitos adversos mais comuns, esto os gastrointestinais, como dispepsia e
lcera p ptica e renais, como reteno drica, ipertenso e perda de funo renal.( , )
isioterapia ativa e passiva foi comparada com fisioterapia ativa e com terapia farmacol gica
em um estudo, demonstrando-se benef cio das tr s estrat gias para al vio da dor em meses. ( )
A incapacidade mel orou nos tr s grupos em meses, mas somente no grupo de fisioterapia ativa e
passiva combinadas o efeito foi mantido em meses. De maneira semel ante, a ualidade de vida
mel orou nos grupos em meses, mas somente se manteve no se to m s nos grupos de fisioterapia.
Ine istem evid ncias ue suportem o uso de sulfassala ina para espondilose. Rela antes
musculares, antidepressivos tric clicos, ben odia ep nicos e opiceos so utili ados, por m sem
demonstrao ine u voca de benef cio na literatura cient fica.
7.1 FRMACOS
Paracetamol: comprimidos de 5 mg e soluo oral de

mg mL
Ibuprofeno: comprimidos de
,
e
mg e soluo oral de 5 mg mL
Paracetamol: administrar, por via oral, 5 mg at

ve es ao dia.
Ibuprofeno: administrar, por via oral,
mg at
ve es ao dia.

O tempo de tratamento depender da resposta cl nica e ser estabelecido com base na avaliao
dos sintomas do paciente.
el ora dos sintomas de dor, atividade e capacidade funcional. ( , 5)
Os doentes de espondilose cervical, dorsal e lombar devem ser avaliados periodicamente

de acordo com a intensidade dos sintomas. a ueles ue se encontram em uso de AI E, devem
ser consideradas uei as gastrointestinais, presso arterial sist mica e sinais de edema em todas
as consultas. Se ouver suspeita de perda de funo renal associada ao uso de AI E, dosagens
de creatinina e ureia s ricas devero ser solicitadas. Em alguns casos a dose poder ser redu ida
ou at suspensa, sendo preferido o uso do paracetamol em detrimento do anti-in amat rio. O uso
do paracetamol por longos per odos mais seguro ue o anti-in amat rio e despensa monitori ao
laboratorial.
ESPONDILOSE
8 MONITORIZAO
erificar na Relao acional de edicamentos Essenciais (RE A E) vigente em ual

componente da Assist ncia armac utica se encontram os medicamentos preconi ados neste
Protocolo.
Devem ser observados os crit rios de incluso e e cluso de pacientes neste Protocolo, a
313
durao e a monitori ao do tratamento, bem como a verificao peri dica das doses prescritas e dispensadas
e a ade uao de uso do medicamento.
A cirurgia permanece como tratamento de escol a para os casos de espondilose ue apresentam
acometimento mielorradicular ou ue no respondem ao tratamento cl nico (tratamento farmacol gico e
no farmacol gico), devendo ser reali ada em ospitais abilitados em alta comple idade em Ortopedia ou
eurocirurgia. ( , , )
1. Robinson J, DO K. Clinical features and diagnoses of cervical radiculopat

.
2.
ou as IP, Stat am P , Sandercock PA. Coc rane revie on t e role of surger in cervical spond lotic
radiculom elopat . Spine (P ila Pa
).
( ):
- .
3. Binder AI. Cervical spond losis and neck pain. B J.
( 5 ):5 - .
.
r in , S mmons D, Allison , Bramma , Busb H, Ro b , et al. Estimating t e burden of musculoskeletal
disorders in t e communit : t e comparative prevalence of s mptoms at different anatomical sites, and t e
relation to social deprivation. Ann R eum Dis.
5 ( ):
-55.
5. Bovim G, Sc rader H, Sand . eck pain in t e general population. Spine (P ila Pa
).
( ):
- .
. Hur it EL, Carragee EJ, van der elde G, Carroll LJ, ordin , Gu man J ea. reatment of neck pain:
noninvasive interventions: results of t e Bone and Joint Decade
ask orce on eck Pain and Its
Associated Disorders.
. p.
-5 .
. Delgado-L pe PD, Rodrigue -Sala ar A, Castilla-Die J , artin- elasco , O. -A. Papel de la cirurg a
en la enfermedad degenerativa espinal. Anlises de revisiones sistemticas sobre tratamientos uir rgicos
conservadores desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia.
5. p.
-5 .
8. Bonetti , ontana A, Cotticelli B, olta GD, Guindani , Leonardi . Intraforaminal O( )-O( ) versus
periradicular steroidal infiltrations in lo er back pain: randomi ed controlled stud . AJ R Am J euroradiol.
5 (5):
.
. K L. Lumbar spinal stenosis: Pat op siolog , clinical features and diagnosis
.
10. Gore DR, Sepic SB, Gardner G . Roentgenograp ic findings of t e cervical spine in as mptomatic people.
Spine (P ila Pa
).
( ):5 - .
11. Robinson J, J. K. reatment of cervical radiculopat . alt am
.
12. B andari , Petrisor B, Busse J , Dre B. Does lumbar surger for c ronic lo -back pain make a difference
C AJ.
5
( ): 5- .
13. Gupta , al ottra S, Jain S, Aggar al A, P P. Pattern of prescription of non-steroidal antiin ammator drugs
in ort opaedic outpatient clinic of a ort Indian tertiar care ospital. Indian J P armacol.
5.
. Aslan elci E, Karaduman A. Effects of t ree different conservative treatments on pain, disabilit , ualit of
life, and mood in patients it cervical spond losis. R eumatol Int.
( ):
- .
5. G os P, a lor K, AD. . A double blind crossover trial of indomet acin, urbiprofen and placebo in t e
management of lumbar spond losis.
.
314
ESPONDILOSE
Espondilose
315
F
E
L U X O G R A M A
D E
R A T A M E N T O
S P O N D IL O S E
ESPONDILOSE

de espondilose
Sim
Possui
acometimento
mieloradicular
No
Sim
uadro doloroso cervical,
dorsal ou lombar, com padro
mecnico
No
Possui crit rios de

incluso para
tratamento
ratamento
cirrgico
Melhora
da dor
Diagnstico: clnico
contra-indicao ou
intolerncia a
paracetamol ou
ibuprofeno
Sim
No
Excluso
do PCD
Sim
Possui algum
crit rio de
excluso
Avaliar
periodicamente
No
Tratamento com
paracetamol
Sim
Melhora
da dor
Manter es uema de
tratamento e reavaliar
periodicamente
Sim
Avaliao clnica durante uso de ibuprofeno:

ueixas gastrointestinais
Presso arterial
Sinais de edema*.
* Se suspeita de perda de funo renal, solicitar creatinina
s rica.
316
No
Associar
ibuprofeno
Melhora
da dor
No
Revisar adeso ao
tratamento e
considerar
tratamento cirrgico
Espondilose
U X O G R A M A
S P O N D IL O S E
D E
D IS P E N S A O D E P A R A C E T A M O L E I B U P R O F E N O
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE PARACETAMOL E IBUPROFENO
ESPONDILOSE
Paciente solicita o
medicamento
No
CID-10: M .1, M .2, M .8

Dose:
Paracetamol: 500 - 3000 mg/dia, VO
Ibuprofeno: 00 - 1800 mg/dia, VO

acordo com o PCD
Orientar o
paciente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do m dico
assistente

No
ESPONDILOSE
FL
Dispensar
317
IC H A
S P O N D IL O S E
D ADOS DO PACIENTE
ome:
C S:
D :
Endereo:
elefones:
Idade:
Peso:
RG:
Altura:
Se o:
dico assistente:
elefones:
ome do cuidador:
2
.
CR :
RG:

no
sim g uais
.

Nome comercial
ome gen rico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
no g Dispensar
no g Dispensar
318
Ane o I)
Espondilose
U IA
E S P
oP
D E
R IE N T A O
O N D IL O S E
A R A C E T A M O L
A O
oIB
A C IE N T E
U P R O F E N O
rEcEbEndo gratuitamEntE pElo SUS.
1
DOENA
MEDICAMENTO
Este medicamento mel ora a dor, e com isso facilita a reali ao das atividades dirias.
uma doena ue provoca dores na coluna, sendo mais comum em pessoas mais idosas.
Guarde os medicamentos protegidos do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao da
temperatura (co in a e ban eiro)
REAES DESAGRADVEIS
desagradveis, tais como nuseas, dor no estmago, tontura, alergias na pele, dor de cabea,
inchao e amarelo.
Se ouver algum destes ou outros sinais sintomas, comuni ue-se com seu m dico ou farmac utico.

No faa uso de outros medicamentos sem o con ecimento do m dico ou orientao de um

A reali ao dos e ames garante uma correta avaliao sobre o ue o medicamento est fa endo
tratamento.
ESPONDILOSE
ome os comprimidos sem mastigar com a uda de um l uido. uando o medicamento for l uido,
gote e a uantidade recomendada e fec e o frasco ap s o uso.
Em caso de es uecimento de uma dose tome assim ue lembrar. o tome a dose dobrada para
O efeito do medicamento mais rpido uando tomado de estmago va io, por m tamb m pode
ser tomado de estmago c eio sem ue a a pre u o na ao final do medicamento.

319
EM CASO DE DVIDAS
orientao com seu m dico ou farmac utico do S S.
10 OUTRAS INFORMAES
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

320
ESQUIZOFRENIA
Portaria SAS/MS n 364, de 9 de abril de 2013.
1
inTroduo
Realizada em 10 de novembro de 2010, a busca na base de dados Medline/Pubmed com os termos

schizophrenia[Mesh] AND treatment, limitada a estudos em humanos, em meta-anlises, revises e ensaios
clnicos randomizados publicados nos ltimos 10 anos, listou 3.055 estudos. Em razo do grande nmero de
artigos encontrados, foi realizada nova busca restringindo-se a meta-anlises, da qual resultaram 202 artigos.
Todos eles foram revisados, tendo sido excludos 107 que no diziam respeito a tratamento medicamentoso
de esquizofrenia ou no eram meta-anlises, restando, portanto, 95 trabalhos. Foram ainda acrescentados
mais 29 textos no indexados considerados de relevncia. Em 6 de setembro de 2011, nova busca, com os
mesmos termos, resultou no acrscimo de mais 4 estudos, totalizando ento 128.
A busca na base de dados Cochrane, com o uso da mesma estratgia, realizada em setembro de 2011,
listou 65 revises sistemticas completas. Destas, 31 j haviam sido localizadas, 32 novas referncias foram
acrescentadas, alm de 2 atualizaes, totalizando 160 referncias.
Em 27 de setembro de 2012, a fim de atualizar as referncias para publicao final deste Protocolo,
nova busca foi realizada no Medline/Pubmed, a partir de 6 de setembro de 2011, utilizando-se os mesmos
termos e limitando-se para meta-anlises, o que resultou em 27 estudos. Destes, 15 foram excludos e 12
acrescentados reviso, sendo 9 artigos novos e 3 atualizaes, totalizando 169.
Tambm foram utilizados livros-texto da rea, o International Psychopharmacology Algorithm Project
(IPAP) e UpToDate, verso 19.2.
A esquizofrenia e os denominados transtornos esquizofrnicos constituem um grupo de distrbios

mentais graves, sem sintomas patognomnicos, mas caracterizados por distores do pensamento e da
percepo, por inadequao e embotamento do afeto sem prejuzo da capacidade intelectual (embora ao
longo do tempo possam aparecer prejuzos cognitivos). Seu curso varivel, aproximadamente 30% dos
casos apresentam recuperao completa ou quase completa, cerca de 30% com remisso incompleta e
prejuzo parcial de funcionamento e cerca de 30% com deteriorao importante e persistente da capacidade
de funcionamento profissional, social e afetivo (1-3).
Embora no se identifique qualquer sintoma patognomnico, existe uma hierarquia de sintomas. Para
fins do diagnstico de esquizofrenia, exige-se a presena de pelo menos uma das sndromes, sintomas
ou sinais de um grupo de maior hierarquia, ou pelo menos dois dos sinais e sintomas de um grupo de
menor hierarquia. Tais sintomas devem estar presentes na maior parte do tempo de um episdio de doena
psictica que dure pelo menos 1 ms (ou por algum tempo durante a maioria dos dias) e devem ter sido
excludos diagnsticos de transtornos de humor, transtornos atribuveis doena cerebral orgnica,
intoxicao, dependncia ou abstinncia relacionada a lcool ou outras drogas. de importncia especial
para a confirmao do diagnstico a ocorrncia de uma perturbao das funes que do pessoa normal
um senso de individualidade, de unicidade e de direo de si mesmo (2).
O paciente tem a sensao de que seus pensamentos, sentimentos e atos mais ntimos so sentidos
ou partilhados por outros. Pode desenvolver delrios explicativos de que foras externas influenciam
pensamentos e aes, de forma muitas vezes bizarras. Aspectos perifricos e irrelevantes de conceitos so
Consultores: Rafael Henriques Candiago, Paulo Silva Belmonte de Abreu, Brbara Corra Krug,
Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders, Ivan Ricardo
Zimmermann e Mileine Mosca
321

conjugados com aspectos centrais. O paciente pode exibir um pensamento vago, elptico e obscuro, acreditando
que situaes da vida quotidiana possuem um significado particular, em geral sinistro, relacionado unicamente
com ele. Pode haver a sensao de interrupo do curso do pensamento e a sensao de que as ideias so
retiradas por um agente exterior. O humor caracteristicamente superficial ou incongruente, acompanhado, com
frequncia, de inrcia, negativismo ou estupor (2, 4-5).
As causas da esquizofrenia so ainda desconhecidas. O modelo de doena de maior aceitao o da
vulnerabilidade versus estresse, conceito que prope que a presena de vulnerabilidade aumenta o risco para
o desenvolvimento de sintomas na presena de estressores ambientais e na falha dos mecanismos para lidar
com eles. Os fatores de vulnerabilidade so baseados em um componente biolgico, que inclui predisposio
gentica interagindo com fatores complexos fsicos, ambientais e psicolgicos (6).
Os transtornos esquizofrnicos afetam aproximadamente 0,6% da populao (com variao de 0,6%-3%,
dependendo dos critrios diagnsticos utilizados), no havendo evidncia de diferena entre os sexos (7). No
Brasil, foram encontradas prevalncias de 0,3%-2,4% da populao para psicose em geral em um estudo de
1992 realizado em trs capitais brasileiras (8). Em So Paulo, em 2002, um estudo encontrou uma prevalncia
de 0,8% em 12 meses para psicoses no afetivas (9). Em relao carga global das doenas, esses transtornos
so responsveis por 1,1% dos AVAIs (anos de vida ajustados para incapacidade) e por 2,8% dos AVIs (anos
de vida com incapacidade) (10). No Rio Grande do Sul, a esquizofrenia apareceu como o principal diagnstico
em internaes hospitalares no ano de 2000, mas apresentou uma tendncia a diminuio com a realizao das
reformas na assistncia psiquitrica realizadas na ltima dcada, chegando a cerca de 20%, em 2004 (11).
Este Protocolo no utiliza as expresses comumente empregadas para a classificao dos antipsicticos,
como tipicidade (tpicos e atpicos) ou perodo de sntese (primeira e segunda geraes). Essa classificao
tornou-se obsoleta e incorreta na medida em que foram surgindo novas evidncias de que os antipsicticos
constituem um grupo heterogneo de medicamentos, com mecanismos de ao, eficcia, efeitos adversos e
data de desenvolvimentos distintos entre si (12), razo pela qual os medicamentos sero citados nominalmente.
Na escolha do tratamento, devem ser considerados os frmacos j utilizados, o estgio da doena, a histria de
resposta e adeso e o risco-benefcio.
Existe ampla evidncia de que o uso de antipsicticos superior a seu no uso. Sabe-se tambm
que intervenes no farmacolgicas igualmente potencializam o tratamento medicamentoso - seja a
eletroconvulsoterapia (ECT (13-15)) seja a estimulao magntica transcraniana (EMT), como opo de
tratamento para alucinaes auditivas refratrias aos medicamentos (16-19) - ou tratamentos psicossociais,
que incluem terapia cognitivo-comportamental e terapia familiar sistmica (20). Entretanto, o tratamento da
esquizofrenia neste Protocolo refere-se apenas terapia medicamentosa.
A identificao da doena em seu estgio inicial e o encaminhamento gil e adequado para o atendimento
especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um melhor resultado teraputico e prognstico
dos casos.

SADE (CID-10)
F20.0 Esquizofrenia paranoide

F20.1 Esquizofrenia hebefrnica
F20.2 Esquizofrenia catatnica
F20.3 Esquizofrenia indiferenciada
F20.4 Depresso ps-esquizofrnica
F20.5 Esquizofrenia residual
F20.6 Esquizofrenia simples
F20.8 Outras esquizofrenias
diagn sTico
O diagnstico de esquizofrenia clnico e baseado nos critrios da CID-10 (2). Essa classificao descreve
critrios gerais que precisam ser atendidos, sendo o primeiro deles a presena de sintomas, e o segundo, a
excluso de determinadas condies.
A classificao utiliza o descritor G para critrios gerais de cada grupo diagnstico. O critrio sintomas
(G1) dividido em 2 tipos: sintomas mais especficos (no qual a presena de um deles suficiente) e outros
322
Esquizofrenia
Sero includos neste Protocolo os pacientes que satisfizerem os critrios abaixo:

diagnstico de esquizofrenia; e
presena de um familiar ou responsvel legal interessado, participativo, disponvel, com
funcionamento global adequado e com adeso ao servio de atendimento psiquitrico
ambulatorial ou de internao. No caso de paciente cronicamente asilado, requerida a
presena de um funcionrio da instituio disponvel e capaz de manejar estressores do
ambiente de forma continuada.
ESQUIZOFRENIA
menos especficos e que ocorrem em outros transtornos (nos quais so necessrios 2 ou mais).
Desta maneira, os sintomas dos critrios G1 devem ser preenchidos juntamente com a excluso de
diagnsticos de outros agravos descritos em G2.
No G1, pelo menos uma das sndromes, sintomas e sinais listados em 1 ou pelo menos dois
grupos dos sintomas e sinais listados em 2 devem estar presentes pela maior parte do tempo durante
um episdio de doena psictica que dure pelo menos 1 ms (ou por algum tempo durante a maioria
dos dias).
1) Sintomas de maior hierarquia:
eco, insero, roubo ou irradiao de pensamento;
delrios de controle, influncia ou passividade, claramente relacionados ao corpo ou a
movimentos dos membros ou a pensamentos, aes ou sensaes especficos; percepo
delirante;
vozes alucinatrias fazendo comentrios sobre o comportamento do paciente ou discutindo
entre si, ou outros tipos de vozes alucinatrias advindas de alguma parte do corpo; e
delrios persistentes de outros tipos que sejam culturalmente inapropriados e completamente
impossveis (por exemplo, ser capaz de controlar o tempo ou estar em comunicao com
aliengenas).
2) Sintomas de menor hierarquia:
alucinaes persistentes, de qualquer modalidade, quando ocorrerem todos os dias, por
pelo menos 1 ms, quando acompanhadas por delrios (os quais podem ser superficiais ou
parciais), sem contedo afetivo claro ou quando acompanhadas por ideias superestimadas
persistentes;
neologismos, interceptaes ou interpolaes no curso do pensamento, resultando em
discurso incoerente ou irrelevante;
comportamento catatnico, tal como excitao, postura inadequada, flexibilidade crea,
negativismo, mutismo e estupor; e
sintomas negativos, tais como apatia marcante, pobreza de discurso, embotamento
ou incongruncia de respostas emocionais (deve ficar claro que tais sintomas no so
decorrentes de depresso ou medicamento neurolptico).
No G2, so utilizadas as clusulas de excluso diagnstica mais comuns.
Se o paciente tambm preenche os critrios para episdio manaco, episdio depressivo ou
misto, os critrios listados em 1 e 2 devem ter sido satisfeitos antes que a perturbao do humor se
desenvolva.
O transtorno no atribuvel a doena cerebral orgnica ou a intoxicao, dependncia
ou abstinncia relacionada a lcool ou drogas. Na avaliao da presena dessas experincias
subjetivas e comportamentos anormais, deve-se tomar especial cuidado para evitar avaliao falsopositiva, especialmente quando esto envolvidos modos de expresso e comportamento cultural ou
subculturalmente influenciados ou um nvel de inteligncia abaixo do normal.
Sero excludos deste Protocolo os pacientes com diagnstico de esquizofrenia que apresentarem
hipersensibilidade aos frmacos, psicose alcolica ou txica, dependncia ou abuso atual de frmacos
psicoativos e impossibilidade de adeso ao tratamento e de acompanhamento contnuo. Sero
excludos tambm pacientes que apresentarem apenas diagnsticos de mania ou depresso isolados,
323
transtorno esquizoafetivo ou de transtorno bipolar.
casos especiais
Pacientes com diagnstico de esquizofrenia com risco de suicdio atual e aqueles que desenvolverem
discinesia tardia com repercusso significativa devero ser tratados com clozapina.
A depresso ps-esquizofrnica um subtipo de esquizofrenia peculiar, por classificar casos em que um
episdio depressivo eventualmente prolongado ocorre ao fim de uma afeco esquizofrnica. Apesar de que
alguns sintomas esquizofrnicos positivos ou negativos ainda devam estar presentes, eles no dominam mais
o quadro clnico. Esse tipo de estado depressivo se acompanha de um maior risco de suicdio. O diagnstico
excludo no caso de o paciente no apresentar mais nenhum sintoma esquizofrnico, quando ento se deve fazer
um diagnstico de episdio depressivo. Se os sintomas esquizofrnicos ainda so aparentes e proeminentes,
deve-se manter o diagnstico da forma clnica apropriada da esquizofrenia (2).
Essa condio caracteriza um transtorno pouco frequente (inexistem dados acurados de sua prevalncia),
com caractersticas diagnsticas diferentes das dos outros subtipos de esquizofrenia, bem como com
caractersticas de tratamento diferentes (com indicao de uso de antidepressivos e de antipsicticos).
TraTamenTo
Foram revisados estudos que avaliaram os seguintes medicamentos de ao no antipsictica no

tratamento da esquizofrenia: valproato (21,22), carbamazepina (23,24), ltio (25), estrognio (26) antidepressivos
inibidores da recaptao da serotonina (27), antidepressivos em geral (28,29), benzodiazepnicos (30), cidos
graxos poli-insaturados (31), L-Dopa (32), gingko biloba (33), inibidores da colinesterase (34,35), frmacos
glutamatrgicos (36,37), nicotina (38), testosterone (39), cido eicosapentaenoico (40), anti-inflamatrios
no esteroides (41), antagonistas alfa-2 (42) e moduladores do receptor NMDA (43). No foram encontradas
evidncias que corroborem a incluso desses medicamentos neste Protocolo. No foram includos estudos de
medicamentos de ao antipsictica no liberados para uso no Brasil (zotepina, loxapina, sertindol, iloperidona,
molindona, fluspirilene, benperidol, flupentixol, perfenazina, bromperidol e perazine) (44-61).
Na ltima dcada do sculo vinte e na primeira do atual sculo, realizou-se um debate amplo sobre a
superioridade de novos componentes que culminou com um consenso de que todos os medicamentos possuem
potncia semelhante para a maioria dos pacientes, com exceo de clozapina (62-80). O mesmo restou
evidenciado para populaes especiais, como crianas e adolescentes (81-82) ou idosos (83), e para prescries
especiais, com o uso combinado de mais de um antipsictico (84).
Para avaliao do benefcio individual de cada frmaco, foram revisadas meta-anlises com comparaes
contra placebo ou entre si dos seguintes medicamentos: levomepromazina (85), pimozida (86), tioridazina (87),
trifluoperazina (88), clorpromazina (89), flufenazina (90,91), haloperidol (92-95), aripiprazol (96,97), zuclopentixol
(98-100), olanzapina (101-104), pipotiazina (105), amisulprida (106-109), quetiapina (93, 110-112), paliperidona
(113), ziprasidona (114,115), risperidona (102,103,116-120), penfluridol (121), clozapina (122) e sulpirida (123125). Apenas uma meta-anlise avaliou mais de um medicamento contra placebo ou entre si (12).
As evidncias no demonstraram superioridade, no tratamento da esquizofrenia de levomepromazina,
pimozida, tioridazina, trifluoperazina, zuclopentixol, amisulprida, paliperidona, penfluridol e sulpirida. A
pipotiazina pertence ao mesmo grupo farmacolgico do haloperidol, no se evidenciando vantagem de sua
utilizao em relao ao haloperidol. Como medicamento depot, a flufenazina surge apenas como alternativa
utilizao do haloperidol por pertencer a um grupo farmacolgico diferente. A risperidona depot tambm no
tem evidncias que justifiquem sua incluso neste Protocolo. O aripiprazol muito semelhante em eficcia aos
demais antipsicticos em estudos de esquizofrenia em geral e, nos casos de esquizofrenia refratria, tambm
no demonstrou superioridade em relao aos demais para justificar aqui sua incluso (73,74,126).
A clozapina considerada superior para pacientes no responsivos a outros antipsicticos (127-133) e sua
indicao permanece para esses casos, demonstrando superioridade (134). Inexiste evidncia de que a adio
de um segundo antipsictico, aps a indicao de clozapina, possa trazer benefcios aos pacientes (133,135139). A lamotrigina foi recentemente avaliada em pacientes refratrios a clozapina (140,141), sendo que sua
incluso ainda no pode ser recomendada neste Protocolo devido necessidade de maiores evidncias.
Em resumo, a anlise das evidncias dos diferentes tratamentos para esquizofrenia demonstra no haver
diferena de eficcia entre eles.
324
Esquizofrenia
Todos os antipsicticos, com exceo de clozapina, podem ser utilizados no tratamento, sem
ordem de preferncia, dos pacientes com diagnstico de esquizofrenia que preencham os critrios de
incluso. Os tratamentos devem ser feitos com um medicamento de cada vez (monoterapia), de acordo
com o perfil de segurana e a tolerabilidade do paciente. Em caso de falha teraputica (definida como o
uso de qualquer desses frmacos por pelo menos 6 semanas, nas doses adequadas, sem melhora de
pelo menos 30% na escala de Avaliao Psiquitrica Breve (British Psychiatric Rating Scale - BPRS)
(142-144), uma segunda tentativa com algum outro antipsictico dever ser feita.
Caso haja intolerncia por efeitos extrapiramidais, estaro indicados, aps ajuste de dose, biperideno
ou propranolol (1). No caso de persistncia dos efeitos mesmo depois dessa alternativa, estar indicada a
substituio por outro antipsictico com menor perfil de efeitos extrapiramidais, como olanzapina, quetiapina
ou ziprasidona. Recomenda-se a avaliao dos sintomas extrapiramidais pelas escalas Simpson Angus
Rating Scale (SAS), Barnes Akathisia Rating Scale e Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (145147). Os sintomas extrapiramidais motores devem descrever a ocorrncia de pelo menos um dos seguintes
grupos: distonia, discinesia, acatisia e parkinsonismo (tremor, rigidez e bradicinesia). Devem tambm ter
ocorrido nos trs primeiros meses de tratamento, normalmente nas primeiras semanas.
No caso de a intolerncia a risperidona dever-se ao aumento de prolactina (nvel srico acima
de 25 ng/ml nas mulheres e acima de 20 ng/ml nos homens) acompanhado ou no de galactorreia,
irregularidades menstruais ou alteraes da libido, j haver indicao de uso de outro antipsictico. O
risco-benefcio da troca do antipsictico dever ser avaliado pelo mdico clnico responsvel juntamente
com o paciente (1).
A clozapina poder ser considerada em caso de refratariedade a pelo menos 2 medicamentos
utilizados por pelo menos 6 semanas, nas doses adequadas, e se no houver melhora de pelo menos
30% na escala BPRS (142-144). Tambm pode ser utilizada em caso de risco alto de suicdio e
discinesia tardia de repercusso significativa (148-149), mesmo antes de se completarem 6 semanas
ou de se observar melhora de 30% nessa mesma escala.
Caso haja intolerncia a clozapina por agranulocitose, aps sua indicao por refratariedade, a
troca poder ser por olanzapina, quetiapina, risperidona ou ziprasidona, preferencialmente as que no
foram utilizadas nos dois tratamentos iniciais (1).
Na impossibilidade de adequada adeso ao uso oral de qualquer dos medicamentos acima
(150,151), ser indicado um medicamento de depsito, o decanoato de haloperidol.
8.1 f RMACOS
Risperidona: comprimidos de 1, 2 e 3 mg
Quetiapina: comprimidos de 25, 100, 200 e 300 mg
Ziprasidona: cpsulas de 40 e 80 mg
Olanzapina: comprimidos de 5 e 10 mg
Clozapina: comprimidos de 25 e 100 mg
Clorpromazina: comprimidos de 25 e 100 mg; soluo oral de 40 mg/mL
Haloperidol: comprimido de 1 e 5 mg soluo oral 2 mg/mL
Decanoato de haloperidol: soluo injetvel 50 mg/mL
8.2 eSQUEMAS DE ADMINISTRAO (152,153)

Risperidona
Deve-se iniciar com 1 mg, 2 vezes ao dia, para evitar efeito de primeira dose (bloqueio alfaadrenrgico). A dose pode ser aumentada em 1 mg, 2 vezes ao dia, at que uma dose-alvo de 6 mg/
dia (3 mg, 2 vezes ao dia) seja alcanada no terceiro dia. As doses recomendadas de manuteno so
de 3-6 mg/dia (154-156). Se descontinuada, a administrao deve ser reiniciada conforme a primeira
dose. Em pacientes com insuficincias renal ou heptica, a dose mxima recomendada de 3 mg/dia.
A administrao simultnea com alimentos no interfere na biodisponibilidade do medicamento.
ESQUIZOFRENIA
Quetiapina
Deve-se iniciar com 25 mg, 2 vezes ao dia, por via oral, com aumentos de 25-50 mg por dose por
325

dia, com o objetivo de alcanar 300-600 mg/dia (157). A dose total poder ser dividida em 2 ou 3 vezes ao dia,
devendo ser alcanada entre o quarto e o stimo dias de tratamento. O ajuste pode ser feito com incrementos
(ou diminuio) de 25-50 mg, 2 vezes ao dia, ou num intervalo de 2 dias. A dose mxima situa-se entre 750-800
mg/dia.
Ziprasidona
Deve-se iniciar com 40 mg, 2 vezes ao dia, por via oral, sendo administrados com os alimentos. Aumentos
de dose devero ocorrer em intervalos superiores a 2 dias at a dose mxima de 160 mg/dia (80 mg, 2 vezes ao
dia). A dose de manuteno ideal de 40 mg, administrados 2 vezes ao dia.
Olanzapina
Deve-se iniciar com 5 mg noite. Pode-se aumentar a dose em 5 mg aps pelo menos 7 dias at uma
dose de 20 mg/dia. No h evidncias de que doses acima de 20 mg/dia em pacientes no refratrios sejam
mais eficazes (123). No necessrio ajuste de dose em casos de insuficincias renal ou heptica. Pacientes
debilitados fisicamente e emagrecidos devero receber no mximo 5 mg/dia. Na ocorrncia de efeitos adversos
graves de clozapina (agranulocitose, cardiopatia e ocluso intestinal), em pacientes refratrios, olanzapina
poder ser utilizada at a dose de 30 mg/dia (158-160).
Clozapina
Deve-se iniciar com 12,5 mg noite. Pode-se aumentar a dose em 25 mg a cada 1 a 2 dias at 300-400
mg/dia. Aps 30 dias sem melhora, pode-se aumentar 50 mg a cada 3-4 dias at 800 mg/dia. Doses acima de
400 mg podero ser fracionadas para aumentar a tolerncia do paciente.
Clorpromazina
Deve-se iniciar com doses pequenas, entre 50-100 mg, 2-3 vezes ao dia, para atenuar possveis efeitos
adversos, embora pela meia-vida de 24 horas possa ser administrada 1 vez ao dia. Doses mdias variam
entre 400-800 mg, sendo 1 g a dose mxima recomendada. Doses abaixo de 150 mg esto relacionadas a
maior chance de recidiva (161). O equilbrio plasmtico alcanado em 2-5 dias de tratamento. Caf, cigarro
e anticidos diminuem sua absoro, devendo-se considerar a administrao de doses maiores nesses casos.
Haloperidol
Deve-se iniciar com doses fracionadas, embora tenha meia-vida de 24 horas, para minimizar efeitos
adversos, at a dose mxima de 15 mg/dia em situaes agudas e de 10 mg/dia para manuteno. Doses
superiores parecem no ter benefcio e aumentam a incidncia de efeitos adversos.
Decanoato de haloperidol
Deve-se indicar uma dose entre 150-200 mg/ms para a maioria dos casos, aplicada a cada 4 semanas.
Sua meia-vida de cerca de 3 semanas, levando entre 3-6 meses para a estabilizao da concentrao
plasmtica. Por tal motivo, pode-se iniciar em doses superiores (at 400 mg/ms) e com maior frequncia (at
semanalmente) nos primeiros meses, ou iniciar com doses usuais e suplementar com haloperidol oral at a dose
mxima de 15 mg/dia, conforme a tolerncia, principalmente no primeiro ms.
Para todos os medicamentos, obtida a melhora clnica, dever ser instituda uma reduo cuidadosa da
dose na manuteno e acompanhamento clnico e psiquitrico, com escores trimestrais (escala BPRS-A).
Para o tratamento dos efeitos extrapiramidais, o biperideno poder ser utilizado na dose de 1 a 16 mg,
divididos em 1 a 4 administraes ao dia, dependendo da intensidade dos sintomas O propranolol tambm
poder ser utilizado para esta finalidade, na dose de 40 a 160mg, divididos em 2 a 3 administraes ao dia.

Situaes especiais:
Discinesia tardia e tentativa de suicdio: substituir o medicamento em uso por clozapina (148,149);
M adeso ao tratamento: substituir o medicamento em uso por decanoato de haloperidol
326
Esquizofrenia
(91,95,150,151); e
Comorbidades clnicas iniciadas aps o uso: hipertenso arterial sistmica (HAS), obesidade,
diabetes melito (DM), desenvolvimento de sndrome metablica (se em uso de olanzapina
e quetiapina, considerar a substituio do medicamento em uso por ziprasidona (162-164).
Risperidona
Ter indicao de interrupo de tratamento o paciente que, aps 6 semanas de uso de dose
mxima, no mostrar melhora clnica, no aderir ao tratamento e s avaliaes (preenchimento da
escala BPRS-A) ou apresentar, a qualquer tempo, efeitos adversos intolerveis, hiperprolactinemia ou
sintomas extrapiramidais resistentes ao tratamento com biperideno ou propanolol ou gravidez/lactao.
Olanzapina e quetiapina
Ter indicao de interrupo de tratamento o paciente que, aps 6 semanas de uso de at 20 mg/
dia (olanzapina) ou de 800 mg/dia (quetiapina), no mostrar melhora clnica, no aderir ao tratamento
e s avaliaes (preenchimento da escala BPRS-A) ou apresentar, a qualquer tempo, efeitos adversos
intolerveis, ganho de peso com desenvolvimento de obesidade (IMC acima de 30 kg/m2), cintura com
mais de 94 cm, HAS, dislipidemia, DM, resistncia insulnica ou gravidez/lactao.
Ziprasidona
Ter indicao de interrupo de tratamento o paciente que, aps 6 semanas de uso de at
160 mg/dia, no mostrar melhora clnica, no aderir ao tratamento e s avaliaes (preenchimento da
escala BPRS-A) ou apresentar, a qualquer tempo, efeitos adversos intolerveis.
Clozapina
Em funo do mecanismo de ao diferente (mais lento) deste frmaco, ter indicao de
interrupo de tratamento o paciente que, aps 6 meses de uso de 300-800 mg/dia, no mostrar melhora
clnica, no aderir ao tratamento e s avaliaes (escalas) ou apresentar, a qualquer tempo, efeitos
adversos como convulses, citopenia (leuccitos totais abaixo de 3.000/mm3 ou neutrfilos abaixo de
1.500/mm3 ou plaquetas abaixo de 100.000/mm3) ou conforme avaliao mdica especializada. O
paciente que, por qualquer das razes acima, tiver de interromper o uso de clozapina, poder iniciar
tratamento com quetiapina, ziprasidona, olanzapina ou risperidona.
Haloperidol e clorpromazina
Ter indicao de interrupo de tratamento o paciente que, aps 6 semanas de uso de 3001.000 mg/dia de clorpromazina ou 5-15 mg de haloperidol, no mostrar melhora clnica, no aderir ao
tratamento e s avaliaes ou apresentar distonia significativa, extrapiramidalismo ou efeitos adversos
intolerveis.
8.4 bENEFCIOS ESPERADOS
moniToriZ ao
Antes do incio do tratamento com qualquer um dos medicamentos, obrigatria a avaliao

dos seguintes aspectos: idade, medidas antropomtricas (peso, altura, circunferncia abdominal e do
quadril), trs medidas de presso arterial em datas diferentes, dosagens de colesterol total e fraes,
triglicerdios e glicemia de jejum. Deve-se registrar tambm a histria familiar ou prvia de sndrome
neurolptica maligna, distonia/discinesia, tentativa de/risco de suicdio, obesidade, hipertenso arterial
sistmcia, diabete mlito e outras comorbidades clnicas.
Para monitorizao dos efeitos adversos, devem ser repetidas as medidas antropomtricas e de
presso arterial em 3, 6 e 12 meses. Os exames laboratoriais (perfil lipdico e glicemia de jejum) devem
ser refeitos em 3 e 12 meses. Aps, a monitorizao deve ser repetida anualmente (1,162,165,166).
ESQUIZOFRENIA
A melhora clnica definida como uma diminuio de pelo menos 30% nos escores da escala
BPRS-A (142-144).
327

Em caso de alterao, uma avaliao com clnico dever ser feita e o risco-benefcio discutido em conjunto com
a famlia e o paciente.
A dosagem do nvel srico de prolactina dever ser solicitada sempre que houver relato de sintomas
compatveis com alteraes hormonais, como diminuio da libido, alteraes menstruais, impotncia e
galactorreia.
Devem ser observadas as contraindicaes relativas e considerado o risco-benefcio de cada um dos
medicamentos.
Risperidona
Pode relacionar-se a sndrome neurolptica maligna; discinesia tardia; prolongamento do intervalo QT
ao eletrocardiograma; doena cardiovascular ou cerebrovascular que predisponha hipotenso ortosttica;
hipotermia ou hipertermia; diagnstico prvio de cncer de mama ou tumor dependente de prolactina; insuficincia
renal; insuficincia heptica; doena de Parkinson; histria de convulso ou epilepsia; histria de tumor cerebral;
gravidez ou situao potencial de gravidez ou lactao; idade inferior a 18 anos; hiperprolactinemia.
Quetiapina
Pode relacionar-se a doena de Alzheimer; pacientes portadores ou com histria de cncer de mama;
doenas cardiovasculares; doenas cerebrovasculares; condies que predisponham hipotenso (desidratao
e hipovolemia); insuficincia heptica ou renal; hipotireiodismo; histria de convulses; catarata; doena de
Parkinson com falncia autonmica perifrica; obesidade, cintura com mais de 94 cm, HAS, dislipidemia, DM ou
resistncia insulnica (sndrome metablica) que exigem consentimento, por escrito, do mdico assistente, dando
cincia da avaliao do risco-benefcio no paciente. Mulheres em idade frtil devem ser esclarecidas quanto
necessidade do uso regular de mtodos contraceptivos e, em caso de dvida, sugere-se teste de gravidez antes
do incio do tratamento.
Ziprasidona
Pode relacionar-se a histria de cardiopatia, especialmente arritmias; hipertenso arterial sistmica
aumentando o efeito de anti-hipertensivos; doena de Parkinson (apesar de apresentar baixa incidncia de
efeitos extrapiramidais, pode antagonizar os efeitos de levodopa e de agonistas dopaminrgicos); condies que
indiquem a presena de torsade de pointes como tonturas, palpitaes e sncope; histria de uso de drogas de
abuso e dependncia qumica; hipotenso postural; uso concomitante de frmacos potencialmente capazes de
produzir desequilbrio hidroeletroltico; risco de convulses em pacientes com histrico de epilepsia, traumatismo
craniano, leses cerebrais, alcoolismo ou uso concomitante de frmacos que reduzam o limiar convulsivante.
Mulheres em idade frtil devem ser esclarecidas quanto necessidade do uso regular de mtodos contraceptivos
e, em caso de dvida, sugere-se teste de gravidez antes do incio do tratamento. Tambm no se recomenda o
uso de ziprasidona durante a lactao.
Olanzapina
Pode associar-se a pacientes portadores ou com histria de tumor cerebral, epilepsia ou condies que
diminuam o limiar convulsivante; pacientes portadores ou com histria de cncer de mama; glaucoma; leo
paraltico ou histria de leo paraltico; hiperplasia prosttica significativa; doena cardaca ou cerebrovascular
ou condies que predisponham a hipotenso; risco de pneumonia de aspirao; risco de suicdio; histria de
sndrome neurolptica maligna; gravidez ou situao potencial de gravidez ou lactao; idade inferior a 18 anos;
obesidade, cintura com mais de 94 cm, HAS, dislipidemia, DM ou resistncia insulnica (sndrome metablica)
que exigem consentimento, por escrito, do mdico assistente, dando cincia da avaliao do risco-benefcio no
paciente.
Clozapina
Pode associar-se a epilepsia precedendo o diagnstico de esquizofrenia para pacientes com convulses
ou retardo mental, devendo ser includo, obrigatoriamente, parecer de um neurologista (parecer favorvel permite
a entrada ou a manuteno do paciente no Protocolo). Recomenda-se a realizao de hemograma completo
a intervalos semanais e a cada aumento de dose nas primeiras 18 semanas de tratamento e a intervalos
328
Esquizofrenia
mensais ao longo de todo o tempo de tratamento; citopenia caracterizada por leucopenia (leuccitos
totais abaixo de 3.000/mm3 ou neutrfilos abaixo de 1.500/mm3) ou por plaquetopenia (contagem
de plaquetas abaixo de 100.000 /mm3) para pacientes com citopenia, casos em que o medicamento
deve ser suspenso e tanto a incluso no Protocolo quanto a continuidade do tratamento devero ser
avaliadas por hematologista; risco grave de suicdio (o medicamento somente pode ser dispensado
para o responsvel legal, com registro claro de alerta para a dose letal (2,5 g); durante a lactao ou em
situaes em que a gravidez no pode ser adequadamente prevenida, o tratamento deve ser evitado,
casos em que se recomendam a avaliao do risco-benefcio e a suspenso da lactao se necessrio.
Haloperidol
Pode associar-se a alergia ao frmaco; depresso grave do sistema nervoso central; coma;
doena pulmonar obstrutiva crnica; sndrome de Sj gren, transtornos convulsivos; diagnstico prvio
de cncer de mama ou tumor dependente de prolactina; bexiga neurognica; hipertrofia de prstata;
gravidez e amamentao; doena de Parkinson.
Clorpromazina
Pode associar-se a depresso grave do sistema nervoso central; estados comatosos; doena
cardiovascular grave; angina pectoris; glaucoma de ngulo fechado; doena de Parkinson; lcera
pptica; reteno urinria; sndrome de Reye; sndrome neurolptica maligna; doena cardiovascular
ou cerebrovascular que predisponha a hipotenso ortosttica; diagnstico prvio de cncer de mama
ou tumor dependente de prolactina; insuficincia heptica; histria de convulso ou epilepsia; histria
de tumor cerebral; hiperprolactinemia, antecedentes de discrasias sanguneas.
1 0
aCOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
1 1
rEGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
1 2
Termo de esclarecimenTo e responsabilidade Ter
1 3
referncias bibliogr ficas
O atendimento dos pacientes deve seguir critrios, normas e diretrizes estabelecidas pelo
Ministrio da Sade para a Rede de Ateno Sade Mental.
durao e a monitorizao do tratamento bem como a verificao peridica das doses prescritas e
dispensadas e a adequao de uso do medicamento. Devem tambm ser observadas as condies de
boa adeso e acompanhamento contnuo apresentadas pelo paciente e seu familiar (ou responsvel
legal).
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos benefcios, potenciais

riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamentos preconizados neste Protocolo. O TER
obrigatrio ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
1.
ESQUIZOFRENIA
O tratamento da esquizofrenia no tem tempo determinado. O perodo de reavaliao de

6 meses, ocasio em que o mdico avaliar a efetividade e a segurana do tratamento. A durao
indeterminada segue apoiada por um estudo de meta-anlise avaliando o efeito da suspenso do
uso da clorpromazina em pacientes esquizofrnicos estveis. Estudos prvios mostravam que 25%
dos pacientes com apenas um quadro psictico no tm mais episdio depois de tratada a crise.
Avaliados 10 estudos, com 1.042 pacientes estveis com esquizofrenia, foi evidenciado que aqueles
que permaneceram em uso de clorpromazina, em curto, mdio e longo prazos, tiveram menos chance
de ter uma recidiva comparados com os do grupo que suspendeu o uso (167). Uma meta-anlise
tambm avaliou o uso em geral de antipsicticos em tratamentos de manuteno para esquizofrenia
aps 1 ano contra placebo. Houve evidncia de benefcios em diferentes desfechos (168,169).
The International Psychopharmacology Algorithm Project. Disponvel em: www.ipap.org. Acesso

em: 15 Maio 2010.
329

2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
330
Organizao Mundial de Sade. Classificao de transtornos mentais e de comportamento da CID-10:

Critrios diagnsticos para pesquisa. Porto Alegre: Artes Mdicas; 1998.
American Psychiatric Association. Diretrizes do tratamento da esquizofrenia. Formulao e implementao
de um plano teraputico. Porto Alegre: Artes Mdica; 2000.
Organizao Mundial de Sade. Classificao de transtornos mentais e de comportamento da CID-10:
Descries clnicas e diretrizes diagnsticas. Porto Alegre: Artes Mdicas; 1993.
Elkis, Helio. A evoluo do conceito de esquizofrenia neste sculo. Rev. Bras. Psiquiatr. [online]. 2000,
vol.22, suppl. pp. 23-26
Silva RC. Esquizofrenia: uma reviso. Psicol USP. 2006;17(4):263-85.
Mari JJ, Leito RJ. A epidemiologia da esquizofrenia. Rev Bras Psiquiatr. 2000;22(Suppl 1):15-7.
Almeida Filho N, Mari JJ, Coutinho E, Frana J, Fernandes J, Andreoli S, et al. Estudo multicntrico de
morbidade mental psiquitrica em reas urbanas brasileiras (Braslia, So Paulo e Porto Alegre). Revista
ABP/APAL. 1992;14:93-104.
Andrade L, Walters EE, Gentil V, Laurenti R. Prevalence of ICD-10 mental disorders in a catchment area in
the city of Sao Paulo, Brazil. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2002;37(7):316-25.
World Health Organization. The world health report 2001 - Mental health: new understanding, new hope.
Geneva: World Health Organization; 2001.
Candiago RH, Belmonte de Abreu P. Use of Datasus to evaluate psychiatric inpatient care patterns in
Southern Brazil. Rev Saude Publica. 2007;41(5):821-9.
Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge C, Corves C, Hunger H, Schmid F, et al. A meta-analysis of head-tohead comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry.
2009;166(2):152-63.
Painuly N, Chakrabarti S. Combined use of electroconvulsive therapy and antipsychotics in schizophrenia:
the Indian evidence. A review and a meta-analysis. J ECT. 2006;22(1):59-66.
Tharyan P, Adams CE. Electroconvulsive therapy for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2005;(2):CD000076.
Rabheru K. Maintenance electroconvulsive therapy (M-ECT) after acute response: examining the evidence
for who, what, when, and how? J ECT. 2012;28(1):39-47.
Aleman A, Sommer IE, Kahn RS. Efficacy of slow repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment
of resistant auditory hallucinations in schizophrenia: a meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2007;68(3):416-21.
Dlabac-de Lange JJ, Knegtering R, Aleman A. Repetitive transcranial magnetic stimulation for negative
symptoms of schizophrenia: review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2010;71(4):411-8.
Slotema CW, Blom JD, Hoek HW, Sommer IE. Should we expand the toolbox of psychiatric treatment
methods to include Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)? A meta-analysis of the efficacy of
rTMS in psychiatric disorders. J Clin Psychiatry. 2010;71(7):873-84.
Blumberger DM, Fitzgerald PB, Mulsant BH, Daskalakis ZJ. Repetitive transcranial magnetic stimulation for
refractory symptoms in schizophrenia. Curr Opin Psychiatry. 2010;23(2):85-90.
Chisholm D, Gureje O, Saldivia S, Villalon Calderon M, Wickremasinghe R, Mendis N, et al. Schizophrenia
treatment in the developing world: an interregional and multinational cost-effectiveness analysis. Bull World
Health Organ. 2008;86(7):542-51.
Basan A, Leucht S. Valproate for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD004028.
Schwarz C, Volz A, Li C, Leucht S. Valproate for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2008;(3):CD004028.
Leucht S, McGrath J, White P, Kissling W. Carbamazepine augmentation for schizophrenia: how good is the
evidence? J Clin Psychiatry. 2002;63(3):218-24.
Leucht S, Kissling W, McGrath J, White P. Carbamazepine for schizophrenia. Cochrane Database of Syst
Rev. 2007; (3): CD001258.
Leucht S, Kissling W, McGrath J. Lithium for schizophrenia revisited: a systematic review and meta-analysis
of randomized controlled trials. J Clin Psychiatry. 2004;65(2):177-86.
Chua WL, de Izquierdo SA, Kulkarni J, Mortimer A. Estrogen for schizophrenia. Cochrane Database Syst
Rev. 2005;(4):CD004719.
Sepehry AA, Potvin S, Elie R, Stip E. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) add-on therapy for the
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
negative symptoms of schizophrenia: a meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2007;68(4):604-10.

Rummel C, Kissling W, Leucht S. Antidepressants for the negative symptoms of schizophrenia.
Rummel C, Kissling W, Leucht S. Antidepressants as add-on treatment to antipsychotics for people
with schizophrenia and pronounced negative symptoms: a systematic review of randomized trials.
Schizophr Res. 2005;80(1):85-97.
Volz A, Khorsand V, Gillies D, Leucht S. Benzodiazepines for schizophrenia. Cochrane Database
Syst Rev. 2007;(1):CD006391.
Irving CB, Mumby-Croft R, Joy LA. Polyunsaturated fatty acid supplementation for schizophrenia.
Cochrane Database of Syst Rev. 2006;(3):CD001257.
Jaskiw GE, Popli AP. A meta-analysis of the response to chronic L-dopa in patients with schizophrenia:
therapeutic and heuristic implications. Psychopharmacology (Berl). 2004;171(4):365-74.
Singh V, Singh SP, Chan K. Review and meta-analysis of usage of ginkgo as an adjunct therapy in
chronic schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(2):257-71.
Ribeiz SR, Bassitt DP, Arrais JA, Avila R, Steffens DC, Bottino CM. Cholinesterase inhibitors as
adjunctive therapy in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: a review and metaanalysis of the literature. CNS Drugs. 2010;24(4):303-17.
Singh J, Kour K, Jayaram MB. Acetylcholinesterase inhibitors for schizophrenia. Cochrane
Database Syst Rev. 2012;1:CD007967.
Tiihonen J, Wahlbeck K. Glutamatergic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2006;(2):CD003730.
Carroll BT, Goforth HW, Thomas C, Ahuja N, McDaniel WW, Kraus MF, et al. Review of adjunctive
glutamate antagonist therapy in the treatment of catatonic syndromes. J Neuropsychiatry Clin
Neurosci. 2007;19(4):406-12.
Punnoose S, Belgamwar MR. Nicotine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2006;(1):CD004838.
Elias A, Kumar A. Testosterone for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD006197.
Fusar-Poli P, Berger G. Eicosapentaenoic acid interventions in schizophrenia: meta-analysis of
randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol. 2012;32(2):179-85.
Sommer IE, de Witte L, Begemann M, Kahn RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in schizophrenia:
ready for practice or a good start? A meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2012;73(4):414-9.
Hecht EM, Landy DC. Alpha-2 receptor antagonist add-on therapy in the treatment of schizophrenia;
a meta-analysis. Schizophr Res. 2012;134(2-3):202-6.
Singh SP, Singh V. Meta-analysis of the efficacy of adjunctive NMDA receptor modulators in chronic
schizophrenia. CNS Drugs. 2011;25(10):859-85
Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schwarz S, Schmidt F, Lewis R, et al. Sertindole versus
other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD006752.
Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schmid F, Schwarz S, Kissling W, et al. Zotepine versus
Kane JM, Lauriello J, Laska E, Di Marino M, Wolfgang CD. Long-term efficacy and safety of
iloperidone: results from 3 clinical trials for the treatment of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol.
2008;28(2 Suppl 1):S29-35.
Weiden PJ, Cutler AJ, Polymeropoulos MH, Wolfgang CD. Safety profile of iloperidone: a pooled
analysis of 6-week acute-phase pivotal trials. J Clin Psychopharmacol. 2008;28(2 Suppl 1):S12-9.
Bagnall A, Fenton M, Kleijnen J, Lewis R. Molindone for schizophrenia and severe mental illness.
Abhijnhan A, Adams CE, David A, Ozbilen M. Depot fluspirilene for schizophrenia. Cochrane
Leucht S, Hartung B. Perazine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD002832.
Citrome L. Iloperidone for schizophrenia: a review of the efficacy and safety profile for this newly
commercialised second-generation antipsychotic. Int J Clin Pract. 2009;63(8):1237-48.
DeSilva P, Fenton M, Rathbone J. Zotepine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
ESQUIZOFRENIA
Esquizofrenia
331
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
332
2006;(4):CD001948.
Lewis R, Bagnall AM, Leitner M. Sertindole for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2005;(3):CD001715.
Subramanian S, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schmid F, Schwarz S, Kissling W, et al. Zotepine versus other
atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(10):CD006628.
Hartung B, Wada M, Laux G, Leucht S. Perphenazine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2005;(1):CD003443.
David A, Quraishi S, Rathbone J. Depot perphenazine decanoate and enanthate for schizophrenia. Cochrane
Database of Syst Rev. 2005;(3):CD001717.
Quraishi S, David A. Depot flupenthixol decanoate for schizophrenia or other similar psychotic disorders.
Cochrane Database of Syst Rev. 2000;(2):CD001470.
Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton M, Palaniswamy V, Wong W, et al. Loxapine for schizophrenia.
Leucht S, Hartung B. Benperidol for schizophrenia. Cochrane Database of Syst Rev. 2005;(2):CD003083.
Purgato M, Adams CE. Bromperidol decanoate (depot) for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2011;(9):CD001719.
Klemp M, Tvete IF, Skomedal T, Gaasemyr J, Natvig B, Aursnes I. A review and Bayesian meta-analysis of
clinical efficacy and adverse effects of 4 atypical neuroleptic drugs compared with haloperidol and placebo.
J Clin Psychopharmacol. 2011;31(6):698-704.
Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia:
systematic overview and meta-regression analysis. BMJ. 2000;321(7273):1371-6.
Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency
conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2003;361(9369):1581-9.
Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen
Psychiatry. 2003;60(6):553-64.
Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in schizophrenia with
new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled
trials. Am J Psychiatry. 2003;160(7):1209-22.
Davis JM, Chen N. Dose response and dose equivalence of antipsychotics. J Clin Psychopharmacol.
2004;24(2):192-208.
Davis JM, Chen N. Old versus new: weighing the evidence between the first- and second-generation
antipsychotics. Eur Psychiatry. 2005;20(1):7-14.
Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, et al. Effectiveness of
antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-23.
Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Swartz MS, Davis SM, Rosenheck RA, et al. Effectiveness of
olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following
discontinuation of a previous atypical antipsychotic. Am J Psychiatry. 2006;163(4):611-22.
Jones PB, Barnes TR, Davies L, Dunn G, Lloyd H, Hayhurst KP, et al. Randomized controlled trial of the effect
on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest
Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry. 2006;63(10):1079-87.
Citrome L, Stroup TS. Schizophrenia, Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) and
number needed to treat: how can CATIE inform clinicians? Int J Clin Pract. 2006;60(8):933-40.
Martin JL, Perez V, Sacristan M, Rodriguez-Artalejo F, Martinez C, Alvarez E. Meta-analysis of drop-out rates
in randomised clinical trials, comparing typical and atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia.
Eur Psychiatry. 2006;21(1):11-20.
Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, Davidson M, Vergouwe Y, Keet IP, et al. Effectiveness of antipsychotic
drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet.
2008;371(9618):1085-97.
Rabinowitz J, Levine SZ, Barkai O, Davidov O. Dropout rates in randomized clinical trials of antipsychotics:
a meta-analysis comparing first- and second-generation drugs and an examination of the role of trial design
features. Schizophr Bull. 2009;35(4):775-88.
Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009;373(9657):31-41.

Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY, Zald DH. A meta-analysis of neuropsychological change to
clozapine, olanzapine, quetiapine, and risperidone in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol.
2005;8(3):457-72.
Mishara AL, Goldberg TE. A meta-analysis and critical review of the effects of conventional
neuroleptic treatment on cognition in schizophrenia: opening a closed book. Biol Psychiatry.
2004;55(10):1013-22.
Keefe RS, Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold JM, et al. Neurocognitive effects
of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial. Arch Gen
Psychiatry. 2007;64(6):633-47.
Marriott RG, Neil W, Waddingham S. Antipsychotic medication for elderly people with schizophrenia.
Rummel C, Hamann J, Kissling W, Leucht S. New generation antipsychotics for first episode
schizophrenia. Cochrane Database of Syst Rev. 2003;(4):CD004410.
Armenteros JL, Davies M. Antipsychotics in early onset Schizophrenia: Systematic review and
meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2006;15(3):141-8.
Kennedy E, Kumar A, Datta SS. Antipsychotic medication for childhood-onset schizophrenia.
Arunpongpaisal S, Ahmed I, Aqeel N, Suchat P. Antipsychotic drug treatment for elderly people
with late-onset schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD004162.
Correll CU, Rummel-Kluge C, Corves C, Kane JM, Leucht S. Antipsychotic combinations vs
monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Bull.
2009;35(2):443-57.
Sivaraman P, Rattehalli RD, Jayaram MB. Levomepromazine for schizophrenia. Cochrane
Rathbone J, McMonagle T. Pimozide for schizophrenia or related psychoses. Cochrane Database
of Syst Rev. 2007;(3):CD001949.
Fenton M, Rathbone J, Reilly J, Sultana A. Thioridazine for schizophrenia. Cochrane Database
Syst Rev. 2007;(3):CD001944.
Marques LO, Soares BG, Lima MS. Trifluoperazine for schizophrenia. Cochrane Database Syst
Rev. 2004;1(1):CD003545.
Adams CE, Awad G, Rathbone J, Thornley B. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia.
Matar HE, Almerie MQ. Oral fluphenazine versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database
Syst Rev. 2007;(1):CD006352.
David A, Adams CE, Eisenbruch M, Quraishi S, Rathbone J. Depot fluphenazine decanoate and
enanthate for schizophrenia. Cochrane Database of Syst Rev. 2005;(1):CD000307.
Irving CB, Adams CE, Lawrie S. Haloperidol versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database
Syst Rev. 2006;(4):CD003082.
Schulz SC, Thomson R, Brecher M. The efficacy of quetiapine vs haloperidol and placebo: a metaanalytic study of efficacy. Schizophr Res. 2003;62(1-2):1-12.
Leucht C, Kitzmantel M, Chua L, Kane J, Leucht S. Haloperidol versus chlorpromazine for
schizophrenia. 2008;(1):CD004278.
Quraishi S, David A. Depot haloperidol decanoate for schizophrenia. Cochrane Database of Syst
Rev. 2000;(2):CD001361.
Komossa K, Rummel-Kluge C, Schmid F, Hunger H, Schwarz S, El-Sayeh HG, et al. Aripiprazole
versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2009;(4):CD006569.
El-Sayeh HG, Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2006;(2):CD004578.
Kumar A, Strech D. Zuclopenthixol dihydrochloride for schizophrenia. Cochrane Database Syst
Rev. 2005;(4):CD005474.
ESQUIZOFRENIA
Esquizofrenia
333

99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
334
Gibson RC, Fenton M, Coutinho ES, Campbell C. Zuclopenthixol acetate for acute schizophrenia and similar
serious mental illnesses. Cochrane Database Syst Rev. 2004;3(3):CD000525.
Coutinho E, Fenton M, Quraishi S. Zuclopenthixol decanoate for schizophrenia and other serious mental
illnesses. Cochrane Database of Syst Rev. 2000;(2):CD001164.
Duggan L, Fenton M, Rathbone J, Dardennes R, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia.
Jayaram MB, Hosalli P. Risperidone versus olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2005;(2):CD005237.
Jayaram MB, Hosalli P, Stroup TS. Risperidone versus olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database
Syst Rev. 2006;(2):CD005237.
Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schmid F, Schwarz S, Duggan L, et al. Olanzapine versus other
atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(3):CD006654.
Dinesh M, David A, Quraishi SN. Depot pipotiazine palmitate and undecylenate for schizophrenia. Cochrane
Leucht S. Amisulpride a selective dopamine antagonist and atypical antipsychotic: results of a meta-analysis
of randomized controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol. 2004;7 Suppl 1:S15-20.
Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an unusual atypical antipsychotic: a metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry. 2002;159(2):180-90.
Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schmid F, Schwarz S, Silveira da Mota Neto JI, et al. Amisulpride
versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD006624.
Mota NE, Lima MS, Soares BG. Amisulpride for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2002;(2):CD001357.
Komossa K, Rummel-Kluge C, Schmid F, Hunger H, Schwarz S, Srisurapanont M, et al. Quetiapine versus
Buckley PF. Maintenance treatment for schizophrenia with quetiapine. Hum Psychopharmacol.
2004;19(2):121-4.
Srisurapanont M, Maneeton B, Maneeton N. Quetiapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2004;(2):CD000967.
Nussbaum AM, Stroup TS. Paliperidone palmitate for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2012;6:CD008296.
Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schwarz S, Bhoopathi PS, Kissling W, et al. Ziprasidone versus
Bagnall A, Lewis RA, Leitner ML. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness. Cochrane
Rattehalli RD, Jayaram MB, Smith M. Risperidone versus placebo for schizophrenia. Schizophr Bull.
2010;36(3):448-9.
Rattehalli RD, Jayaram MB, Smith M. Risperidone versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database
Syst Rev. 2010;(1):CD006918.
Hosalli P, Davis JM. Depot risperidone for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD004161.
Hunter RH, Joy CB, Kennedy E, Gilbody SM, Song F. Risperidone versus typical antipsychotic medication
for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD000440.
Gilbody SM, Bagnall AM, Duggan L, Tuunainen A. Risperidone versus other atypical antipsychotic medication
for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(3):CD002306.
Soares BG, Lima MS. Penfluridol for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD002923.
Asenjo Lobos C, Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schmid F, Schwarz S, et al. Clozapine versus
Soares BG, Fenton M, Chue P. Sulpiride for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001162.
Wang J, Omori IM, Fenton M, Soares B. Sulpiride augmentation for schizophrenia. Cochrane Database Syst
Rev. 2010;(1):CD008125.
Omori IM, Wang J. Sulpiride versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2009;(2):CD007811.
Bhattacharjee J, El-Sayeh HG. Aripiprazole versus typical antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane

127. Essali A, Al-Haj Haasan N, Li C, Rathbone J. Clozapine versus typical neuroleptic medication for
schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD000059.
128. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation
antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of
randomized trials. Am J Psychiatry. 2001;158(4):518-26.
129. Moncrieff J. Clozapine v. conventional antipsychotic drugs for treatment-resistant schizophrenia: a
re-examination. Br J Psychiatry. 2003;183:161-6.
130. McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, Rosenheck RA, et al. Effectiveness
of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia
who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry. 2006;163(4):60010.
131. Lewis SW, Barnes TR, Davies L, Murray RM, Dunn G, Hayhurst KP, et al. Randomized controlled
trial of effect of prescription of clozapine versus other second-generation antipsychotic drugs in
resistant schizophrenia. Schizophr Bull. 2006;32(4):715-23.
132. Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody SM. Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine
for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000966.
133. Cipriani A, Boso M, Barbui C. Clozapine combined with different antipsychotic drugs for treatment
resistant schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD006324.
134. Oh PI, Iskedjian M, Addis A, Lanctot K, Einarson TR. Pharmacoeconomic evaluation of clozapine
in treatment-resistant schizophrenia: a cost-utility analysis. Can J Clin Pharmacol. 2001;8(4):199206.
135. Barbui C, Signoretti A, Mule S, Boso M, Cipriani A. Does the addition of a second antipsychotic
drug improve clozapine treatment? Schizophr Bull. 2009;35(2):458-68.
136. Paton C, Whittington C, Barnes TR. Augmentation with a second antipsychotic in patients with
schizophrenia who partially respond to clozapine: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol.
2007;27(2):198-204.
137. Kontaxakis VP, Ferentinos PP, Havaki-Kontaxaki BJ, Paplos KG, Pappa DA, Christodoulou GN.
Risperidone augmentation of clozapine: a critical review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci.
2006;256(6):350-5.
138. Zink M. Augmentation of olanzapine in treatment-resistant schizophrenia. J Psychiatry Neurosci.
2005;30(6):409-15.
139. Taylor DM, Smith L, Gee SH, Nielsen J. Augmentation of clozapine with a second antipsychotic - a
meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2012;125(1):15-24.
140. Premkumar TS, Pick J. Lamotrigine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2006;(4):CD005962.
141. Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. The efficacy of lamotrigine in clozapine-resistant schizophrenia:
a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2009;109(1-3):10-4.
142. Elkis H, Alves T, Eizenman I. Reliability and validity of the Brazilian version of the BPRS Anchored.
Schizophr Res. 1999;36:7.
143. Romano F, Elkis H. Traduo e adaptao de um instrumento de avaliao psicopatolgica das
psicoses: a Escala Breve de Avaliao Psiquitrica - verso Ancorada (BPRS-A). J Bras Psiquiatr.
1996;45:43-9.
144. Zuardi AW, Loureiro SR, Rodrigues CR, Correa AJ, Glock SS. Estudo da estrutura fatorial,
fidedignidade e validade da traduo e adaptao para o portugus da Escala de Avaliao
Psiquitrica Breve (BPRS) modificada. Rev ABP-APAL. 1994;16(2):63-8.
145. Chouinard G, Ross-Chouinard A, Annable L, Jones B. Extrapyramidal Symptom Rating Scale. Can
J Neurol Sci. 1980;7:233-9.
146. Barnes TR. A rating scale for drug-induced akathisia. Br J Psychiatry. 1989;154:672-6.
147. Guy WA. Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). ECDEU assessment manual for
psychopharmacology. Washington: U.S. Public Health Service; 1976:534-537.
ESQUIZOFRENIA
Esquizofrenia
335

148. Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, et al. Clozapine treatment for suicidality in
schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry. 2003;60(1):82-91.
149. Hennen J, Baldessarini RJ. Suicidal risk during treatment with clozapine: a meta-analysis. Schizophr Res.
2005;73(2-3):139-45.
150. Adams CE, Fenton MK, Quraishi S, David AS. Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs for
people with schizophrenia. Br J Psychiatry. 2001;179:290-9.
151. Knapp M, Ilson S, David A. Depot antipsychotic preparations in schizophrenia: the state of the economic
evidence. Int Clin Psychopharmacol. 2002;17(3):135-40.
152. DEF - Dicionrio de Especialidades Farmacuticas. So Paulo: Editora de Publicaes Cientficas; 2009.
153. Cordioli AV. Psicofrmacos: consulta rpida. 3 ed. Porto Alegre: Editora Artes Mdicas; 2004.
154. Li C, Xia J, Wang J. Risperidone dose for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD007474.
155. Ezewuzie N, Taylor D. Establishing a dose-response relationship for oral risperidone in relapsed schizophrenia.
J Psychopharmacol. 2006;20(1):86-90.
156. Kim CY, Shin YW, Joo YH, Hong JP, Lee GH, Choi SK. Risperidone dosing pattern and clinical outcome in
psychosis: an analysis of 1713 cases. J Clin Psychiatry. 2005;66(7):887-93.
157. Sparshatt A, Jones S, Taylor D. Quetiapine: dose-response relationship in schizophrenia. CNS Drugs.
2008;22(1):49-68; discussion 69-72.
158. Meltzer HY, Bobo WV, Roy A, Jayathilake K, Chen Y, Ertugrul A, et al. A randomized, double-blind comparison
of clozapine and high-dose olanzapine in treatment-resistant patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry.
2008;69(2):274-85.
159. Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G, Kester HM, De Thomas C, Kafantaris V, et al. Clozapine and
high-dose olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: a 12-week randomized and double-blind
comparison. Biol Psychiatry. 2008;63(5):524-9.
160. Citrome L, Kantrowitz JT. Olanzapine dosing above the licensed range is more efficacious than lower doses:
fact or fiction? Expert Rev Neurother. 2009;9(7):1045-58.
161. Liu X, De Haan S. Chlorpromazine dose for people with schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2009;(2):CD007778.
162. American Diabetes Association; American Psychiatric Association; American Association of Clinical
Endocrinologists; North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference
on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. J Clin Psychiatry. 2004;65(2):267-72.
163. Jin H, Meyer JM, Jeste DV. Atypical antipsychotics and glucose dysregulation: a systematic review. Schizophr
Res. 2004;71(2-3):195-212.
164. Mukundan A, Faulkner G, Cohn T, Remington G. Antipsychotic switching for people with schizophrenia who
have neuroleptic-induced weight or metabolic problems. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(12):CD006629.
165. Smith M, Hopkins D, Peveler RC, Holt RI, Woodward M, Ismail K. First- v. second-generation antipsychotics and
risk for diabetes in schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2008;192(6):406-11.
166. Cavazzoni P, Mukhopadhyay N, Carlson C, Breier A, Buse J. Retrospective analysis of risk factors in patients
with treatment-emergent diabetes during clinical trials of antipsychotic medications. Br J Psychiatry Suppl.
2004;47:S94-101.
167. Almerie MQ, Alkhateeb H, Essali A, Matar HE, Rezk E. Cessation of medication for people with schizophrenia
already stable on chlorpromazine. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD006329.
168. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for
relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;379(9831):2063-71.
169. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM. Maintenance treatment with antipsychotic
drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2012;5:CD008016.
336
ESQUIZOFRENIA
Esquizofrenia
337

risperidona, Q ueTiapina, Z iprasidona, olanZ apina, cloZ
apina

declaro ter sido informado(a) sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos relacionados
ao uso de risperidona, quetiapina, ziprasidona, olanzapina e clozapina, indicadas para o tratamento da
esquizofrenia.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram esclarecidas pelo mdico ____________
______________________________________________________________ (nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que os medicamentos que passo a receber podem
trazer as seguintes benefcios:
reduo dos sintomas e da frequncia das crises;
reduo das internaes hospitalares
adversos e riscos:
clozapina: medicamento classificado na gestao como categoria B (pesquisas em animais no
mostraram anormalidades nos descendentes, porm no h estudos em humanos; risco para o
beb muito improvvel);
risperidona, quetiapina, ziprasidona e olanzapina: medicamentos classificados na gestao
como categoria C (pesquisas em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porm no
h estudos em humanos; o risco para o beb no pode ser descartado, mas um benefcio potencial
pode ser maior do que os riscos);
clozapina: contraindicada nos casos de leucopenia (contagem de clulas brancas do sangue
abaixo de 3.500 clulas/mm3). So necessrios controles peridicos com hemograma (semanal nas
primeiras 18 semanas e mensal aps);
efeitos adversos mais comuns da risperidona: agitao, nervosismo, alteraes de viso,
disfuno sexual, tonturas, alteraes na menstruao, tremores, movimentos involuntrios, insnia,
distrbios urinrios, agressividade, diminuio da concentrao e da memria, vermelhido e coceira
na pele, fraqueza, cansao, priso de ventre, tosse, boca seca, diarreia, sonolncia, dor de cabea,
m digesto, nuseas, ganho de peso;
efeitos adversos mais comuns da quetiapina: priso de ventre, vertigens, sonolncia, boca seca,
indigesto, aumento de peso, tontura ao levantar;
efeitos adversos mais comuns da ziprasidona: sonolncia, insnia, tonturas, presso baixa,
tremores, alteraes cardacas, fraqueza, dor de cabea, priso de ventre, boca seca, aumento da
salivao, nuseas, vmitos, nervosismo, agitao;
efeitos adversos mais comuns da olanzapina: dor de cabea, sonolncia, insnia, agitao,
nervosismo, ansiedade, boca seca, tonturas ao levantar, taquicardia, inchao, amnsia, febre,
vermelhido na pele, inquietao, priso de ventre, dor abdominal, ganho de peso, aumento do
apetite, rigidez na nuca, dores no corpo;
efeitos adversos mais comuns da clozapina: aumento da frequncia cardaca, palpitaes, tonturas,
priso de ventre, febre, dor de cabea, cansao, sonolncia, produo aumentada ou diminuda de
saliva, aumento de suor, nuseas, vmitos, enjoo, viso turva, aumento de peso, alterao das
clulas do sangue (agranulocitose, eosinofilia, granulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia);
medicamentos contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos frmacos ou aos
componentes da frmula.
338
Esquizofrenia
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendome a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm
que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
( ) Sim
( ) No
( ) risperidona
( ) quetiapina
( ) ziprasidona
( ) olanzapina
( ) clozapina
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
UF:
ESQUIZOFRENIA
___________________________
Data:____________________
339
340
Nmero:
Fase:
Data:
Pergunta-guia
RELATO
DO PACIENTE
3
4
5
6
0
1
2
Como costuma ser sua sade fsica (do corpo)? Como esteve sua sade no ltimo ano? Voc est preocupado
com algum problema de sade agora? Voc sente que tem alguma coisa incomum acontecendo com seu
corpo ou cabea?
No relatado.
Muito leve: Ocasionalmente fica levemente preocupado com o corpo, sintomas ou doenas fsicas.
Leve: Ocasionalmente fica preocupado com o corpo de forma moderada ou frequentemente fica levemente
apreensivo.
Moderado: Ocasionalmente fica muito preocupado ou moderadamente preocupado com frequncia
Moderadamente grave: Frequentemente fica muito preocupado.
Grave: Fica muito preocupado a maior parte do tempo.
Muito grave: Fica muito preocupado praticamente o tempo todo.
PREOCUPAO SOMTICA: Grau de preocupao com a sade fsica. Avaliar o grau no qual a sade fsica
percebida como um problema pelo paciente, quer as queixas sejam baseadas na realidade ou no. No
pontuar o simples relato de sintomas fsicos. Avaliar apenas apreenso (ou preocupao) sobre problemas
fsicos (reais ou imaginrios).
Instrues: A Escala composta de 18 itens a serem avaliados. Os itens assinalados com OBSERVAO (3, 4, 7, 13, 14, 16, 17, 18)
devem ser avaliados tomando por base OBSERVAES feitas durante a entrevista. Os itens assinalados com RELATO DO PACIENTE
devem ser avaliados a partir de informao RELATADA (ou seja, SUBJETIVA) referente ao perodo escolhido (em geral 1 semana). As
perguntas-guia em negrito devem ser formuladas diretamente nos itens em que se avalia o relato do paciente.
Incio da entrevista:
Comece com estas perguntas e utilize as mesmas para completar o item 18 (Orientao):
Qual seu nome completo? E sua idade? Onde voc mora? Est trabalhando atualmente? (J trabalhou anteriormente? Em qu?)
Quanto tempo faz que voc est aqui? Conte-me por que motivo voc foi internado. Quando isso comeou? O que aconteceu depois?
Voc pode me dizer que dia hoje (semana-ms-ano)?
Entrevistador:
Paciente:
Verso Ancorada - BPRS-A (Woerner, 1998, trad. Romano e Elkis, 1996) mais
Entrevista Clnica Estruturada
Escala Breve de Avaliao Psiquitrica - BPRS Ancorada com sugesto de perguntas
0
1
2
3
4
5
RETRAIMENTO AFETIVO: Deficincia no relacionamento com o entrevistador e na situao da entrevista.

Manifestaes evidentes dessa deficincia incluem: falta de contato visual (troca de olhares); o paciente no se
aproxima do entrevistador; apresenta uma falta de envolvimento e compromisso com a entrevista. Diferenciar
de AFETO EMBOTADO, no qual so pontuados deficincias na expresso facial, gestualidade e tom de voz.
Pontuar a partir de observaes feitas durante a entrevista.
No relatado.
Muito leve: Ocasionalmente se sente levemente ansioso.
Leve: Ocasionalmente se sente moderadamente ansioso ou frequentemente se sente levemente ansioso.
Moderado: Ocasionalmente se sente muito ansioso ou frequentemente se sente moderadamente ansioso.
Moderadamente grave: Frequentemente se sente muito ansioso
Grave: Sente-se muito ansioso a maior parte do tempo.
Voc est preocupado com alguma coisa? Voc tem se sentido tenso ou ansioso a maior parte do tempo?
(Quando se sente assim, voc consegue saber o porqu? De que forma suas ansiedades ou preocupaes
afetam o seu dia a dia? Existe algo que ajuda a melhorar essa sensao?)
ESQUIZOFRENIA
No observado.
Muito leve: Ocasionalmente deixa de encarar o entrevistador.
Leve: Como acima, porm mais frequente.
Moderado: Demonstra dificuldade em encarar o entrevistador, mas ainda parece engajado n
a entrevista e responde apropriadamente a todas as questes.
4 Moderadamente grave: Olha fixamente o cho e afasta-se do entrevistador, mas ainda parece moderadamente
engajado na entrevista.
5 Grave: Como acima, porm mais persistente e disseminado.
6 Muito grave: Parece estar areo, nas nuvens ou viajando (total ausncia de vnculo emocional) e
desproporcionalmente no envolvido ou no comprometido com a situao da entrevista. (No pontuar se
explicado pela desorientao.
0
1
2
3
OBSERVAO
DO PACIENTE
Pergunta-guia
RELATO
DO PACIENTE
ANSIEDADE: Preocupao, medo ou preocupao excessiva acerca do presente o u futuro. Pontuar somente
a partir de relato verbal das experincias subjetivas do
paciente. No inferir ansiedade a partir de sinais fsicos ou mecanismos de defesa neurticos. No pontuar se
restrito a preocupao somtica.
Esquizofrenia
341
342
0
1
2
3
4
5
6
OBSERVAO
DO PACIENTE
Pergunta-guia
RELATO
DO PACIENTE
TENSO: Avaliar inquietao motora (agitao) observada durante a entrevista. No pontuar a partir de
experincias subjetivas relatadas pelo paciente. Desconsiderar patognese presumida (por exemplo, discinesia
tardia).
No relatado.
Muito leve: Ocasionalmente se sente levemente culpado.
Leve: Ocasionalmente se sente moderadamente culpado ou frequentemente se sente levemente culpado.
Moderado: Ocasionalmente se sente muito culpado ou frequentemente se sente moderadamente culpado.
Moderadamente grave: Frequentemente se sente muito culpado.
Grave: Sente-se muito culpado a maior parte do tempo ou apresenta delrio de culpa encapsulado.
Muito grave: Apresenta sentimento de culpa angustiante e constante ou delrios de culpa disseminados.
Nos ltimos dias voc tem se sentido um peso para sua famlia ou colegas? Voc tem se sentido culpado por
alguma coisa feita no passado? Voc acha que o que est passando agora um tipo de castigo? (Por que
voc acha isso?)
SENTIMENTOS DE CULPA: Preocupao ou remorso desproporcional pelo passado. Pontuar a partir das
experincias subjetivas de culpa evidenciadas por meio de relato verbal. No inferir sentimentos de culpa a
partir de depresso, ansiedade ou defesas neurticas.
0 No observado.
1 Muito leve: Levemente vago, todavia de significao clnica duvidosa.
2 Leve: Frequentemente vago, mas possvel prosseguir a entrevista.
3 Moderado: Ocasionalmente faz afirmaes irrelevantes, uso infrequente de neologismos ou associaes
moderadamente frouxas.
4 Moderadamente grave: Como acima, porm mais frequente.
5 Grave: Desordem formal do pensamento presente a maior parte da entrevista, tornando-a muito difcil.
6 Muito grave: Muito pouca informao coerente pode ser obtida.
OBSERVAO
DO PACIENTE
DESORGANIZAO CONCEITUAL: Grau de incompreensibilidade da fala. Incluir qualquer tipo de desordem

formal de pensamento (por exemplo, associaes frouxas, incoerncia, fuga de ideias, neologismos). NO
incluir mera circunstancialidade ou fala manaca, mesmo que acentuada. NO pontuar a partir de impresses
subjetivas do paciente (por exemplo, meus pensamentos esto voando, no consigo manter o pensamento,
meus pensamentos se misturam todos). Pontuar SOMENTE a partir de observaes feitas durante a
entrevista.
ESQUIZOFRENIA
Pergunta-guia
RELATO
DO PACIENTE
MANEIRISMOS E POSTURA: Comportamento motor incomum ou no natural. Pontuar apenas anormalidade

de movimento. NO pontuar aqui simples aumento da atividade motora. Considerar frequncia, durao e grau
do carter bizarro. Desconsiderar patognese presumida.
No observado.
Muito leve: Fica ocasionalmente agitado.
Leve: Fica frequentemente agitado.
Moderado: Agita-se constantemente ou frequentemente; torce as mos e puxa a roupa.
Moderadamente grave: Agita-se constantemente; torce as mos e puxa a roupa.
Grave: No consegue ficar sentado, isto , precisa andar.
Muito grave: Anda de maneira frentica.
Nos ltimos dias voc tem se sentido com algum talento ou habilidade que a maioria das pessoas no tem?
(Como voc sabe disso?) Voc acha que as pessoas tm tido inveja de voc? Voc tem acreditado que tenha
alguma coisa importante para fazer no mundo?
IDEIAS DE GRANDEZA: Autoestima (autoconfiana) exagerada ou apreciao desmedida dos prprios

talentos, poderes, habilidades, conquistas, conhecimento, importncia ou identidade. NO pontuar mera
qualidade grandiosa de alegaes (por exemplo, sou o pior pecador do mundo, todo o pas est tentando
me matar) a menos que a culpa/persecutoriedade esteja relacionada a algum atributo especial exagerado
do indivduo. O paciente deve declarar atributos exagerados; se negar talentos, poderes, etc., mesmo que
afirme que outros digam que ele possui tais qualidades, este item no deve ser pontuado. Pontuar a partir de
informao relatada, ou seja, subjetiva.
0 No observado.
1 Muito leve: Comportamento estranho, mas de significao clnica duvidosa (por exemplo, um riso imotivado
ocasional, movimentos de lbio infrequentes).
2 Leve: Comportamento estranho, mas no obviamente bizarro (por exemplo, s vezes balana a cabea
ritmadamente de um lado para outro, movimenta os dedos de maneira anormal intermitentemente).
3 Moderado: Adota posio de ioga por um breve perodo, s vezes pe a lngua para fora, balana o corpo.
4 Moderadamente grave: Como acima, porm mais frequente, intenso ou disseminado.
5 Grave: Como acima, porm mais frequente, intenso ou disseminado.
6 Muito grave: Postura bizarra durante a maior parte da entrevista, movimentos anormais constantes em vrias
reas do corpo.
OBSERVAO
DO PACIENTE
0
1
2
3
4
5
6
Esquizofrenia
343
344
10
Pergunta-guia
RELATO
DO PACIENTE
Pergunta-guia
RELATO
DO PACIENTE
0
1
2
3
4
5
6
Nos ltimos dias voc tem estado impaciente ou irritvel com as outras pessoas? (Conseguiu manter o
controle? Tolerou as provocaes? Chegou a agredir algum ou quebrar objetos?)
HOSTILIDADE: Animosidade, desprezo, agressividade, desdm por outras pessoas fora da situao da
entrevista. Pontuar somente a partir de relato verbal de sentimentos e atos do paciente em relao aos outros.
No inferir hostilidade a partir de defesas neurticas, ansiedade ou queixas somticas.
No relatado.
Muito leve: Ocasionalmente se sente levemente deprimido.
Leve: Ocasionalmente se sente moderadamente deprimido ou frequentemente se sente levemente deprimido.
Moderado: Ocasionalmente se sente muito deprimido ou frequentemente se sente moderadamente deprimido.
Moderadamente grave: Frequentemente se sente muito deprimido.
Grave: Sente-se muito deprimido a maior parte do tempo.
Muito grave: Sente-se muito deprimido quase todo o tempo.
Como tem estado seu humor (alegre, triste, irritvel)? Voc acredita que pode melhorar? (Como esse
sentimento tem afetado seu dia a dia?)
HUMOR DEPRESSIVO: Relato subjetivo de sentimento de depresso, tristeza, estar na fossa, etc. Pontuar
apenas o grau de depresso relatada. No pontuar inferncias de depresso feitas a partir de lentificao geral
e queixas somticas. Pontuar a partir de informao relatada, ou seja, subjetiva.
0 No relatado.
1 Muito leve: mais confiante do que a maioria, mas isso apenas de possvel significncia clnica.
2 Leve: Autoestima definitivamente aumentada ou talentos exagerados de modo levemente desproporcional s
circunstncias.
3 Moderado: Autoestima aumentada de modo claramente desproporcional s circunstncias, ou suspeita-se de
delrio de grandeza.
4 Moderadamente grave: Um nico (e claramente definido) delrio de grandeza encasulado ou mltiplos delrios
de grandeza fragmentrios (claramente definidos).
5 Grave: Um nico e claro delrio / sistema delirante ou mltiplos e claros delrios de grandeza com os quais o
paciente parece preocupado.
6 Muito grave: Como acima, mas a quase totalidade da conversa dirigida aos delrios de grandeza do paciente.
12
11
Voc tem tido a impresso de que as outras pessoas esto falando ou rindo de voc? (De que forma voc
percebe isso?) Voc tem achado que tem algum com ms intenes contra voc ou se esforado para lhe
causar problemas? (Quem? Por qu? Como voc sabe disso?)
DESCONFIANA: Crena (delirante ou no) de que outros tm agora ou tiveram no passado intenes
discriminatrias ou maldosas em relao ao paciente. Pontuar apenas se o paciente relatar verbalmente
desconfianas atuais, quer elas se refiram a circunstncias presentes ou passadas. Pontuar a partir da
informao relatada, ou seja, subjetiva.
No relatado.
Muito leve: Ocasionalmente sente um pouco de raiva.
Leve: Frequentemente sente um pouco de raiva ou ocasionalmente sente raiva moderada.
Moderado: Ocasionalmente sente muita raiva ou frequentemente sente raiva moderada.
Moderadamente grave: Frequentemente sente muita raiva.
Grave: Expressou sua raiva tornando-se verbal ou fisicamente agressivo em uma ou duas ocasies.
Muito grave: Expressou sua raiva em vrias ocasies.
COMPORTAMENTO ALUCINATRIO (ALUCINAES): Percepes (em qualquer modalidade dos sentidos)

na ausncia de um estmulo externo identificvel. Pontuar apenas as experincias que ocorreram na ltima
semana. NO pontuar vozes na minha cabea ou vises em minha mente a menos que o paciente saiba
diferenciar entre essas experincias e seus pensamentos.
No relatado.
Muito leve: Raras circunstncias de desconfiana que podem ou no corresponder realidade.
Leve: Situaes de desconfiana ocasionais que definitivamente no correspondem realidade.
Moderado: Desconfiana mais frequente ou ideias de referncia passageiras.
Moderadamente grave: Desconfiana disseminada ou ideias de referncia frequentes.
Grave: Claros delrios de perseguio ou referncia no totalmente disseminados (por exemplo, um delrio
encapsulado).
6 Muito grave: Como acima, porm mais abrangente, frequente ou intenso.
0
1
2
3
4
5
ESQUIZOFRENIA
RELATO
DO PACIENTE
Pergunta-guia
RELATO
DO PACIENTE
0
1
2
3
4
5
6
Esquizofrenia
345
346
14
13
OBSERVAO
DO PACIENTE
0
1
2
3
4
5
6
FALTA DE COOPERAO COM A ENTREVISTA: Evidncia de resistncia, indelicadeza, ressentimento e falta

de prontido para cooperar com os entrevistados. Pontuar exclusivamente a partir das atitudes do paciente e
das reaes ao entrevistador e situao de entrevista. NO pontuar a partir de relato de ressentimento e
recusa cooperao fora de situao de entrevista.
No observado.
Muito leve: Significao clnica duvidosa.
Leve: Conversa um pouco mais lentamente, movimentos levemente mais lentos.
Moderado: Conversa notavelmente mais lenta, mas no arrastada.
Moderadamente grave: Conversa arrastada, movimenta-se muito lentamente.
Grave: difcil manter a conversa, quase no se movimenta.
Muito grave: Conversa quase impossvel, no se move durante toda a entrevista.
RETARDAMENTO MOTOR: Reduo do nvel de energia evidenciada por movimentos mais lentos. Pontuar
apenas a partir de comportamento observado no paciente. NO pontuar a partir de impresses subjetivas do
paciente sobre seu prprio nvel de energia.
No relatado.
Muito leve: Apenas se suspeita de alucinao.
Leve: Alucinaes definidas, porm insignificantes, infrequentes ou transitrias.
Moderado: Como acima, porm mais frequentes (por exemplo, frequentemente v a cara do diabo; duas
vozes travam uma longa conversa).
4 Moderadamente grave: Alucinaes so vividas quase todo o dia ou so fontes de incmodo extremo.
5 Grave: Como acima e exercem impacto moderado no comportamento do paciente (por exemplo, dificuldades
de concentrao que levam a um comprometimento no trabalho).
6 Muito grave: Como acima, com grave impacto (por exemplo, tentativas de suicdio como resposta a ordens
alucinatrias).
0
1
2
3
OBSERVAO
DO PACIENTE
Pergunta-guia
Voc tem tido experincias incomuns que a maioria das pessoas no tem? Voc tem escutado coisas que
as outras pessoas no podem ouvir? (Voc estava acordado nesse momento? O que voc ouvia - barulhos,
cochichos, vozes conversando com voc ou conversando entre si? Com que frequncia? Interferem no seu
dia a dia?) Voc tem visto coisas que a maioria das pessoas no pode ver? (Voc estava acordado nesse
momento? O que voc via - luzes, formas, imagens? Com que frequncia? Interferem no seu dia a dia?)
16
15
Voc tem acreditado que algum ou alguma coisa fora de voc esteja controlando seus pensamentos ou suas
aes contra a sua vontade? Voc tem a impresso de que o rdio ou a televiso mandam mensagens para
voc? Voc sente que alguma coisa incomum esteja acontecendo ou est para acontecer?
ALTERAO DE CONTEDO DO PENSAMENTO (DELRIOS): Gravidade de qualquer tipo de delrio.

Considerar convico e seu efeito em aes. Pressupor convico total se o paciente agiu baseado em suas
crenas. Pontuar a partir de informao relatada, ou seja, subjetiva.
No observado.
Muito leve: No parece motivado.
Leve: Parece evasivo em certos assuntos.
Moderado: Monossilbico, fracassa em cooperar espontaneamente.
Moderadamente grave: Expressa ressentimento e indelicado durante a entrevista.
Grave: Recusa-se a responder a algumas questes.
Muito grave: Recusa-se a responder maior parte das questes.
ESQUIZOFRENIA
AFETO EMBOTADO: Responsividade afetiva diminuda, caracterizada por deficits na expresso facial,
gestualidade e tom de voz. Diferenciar de RETRAIMENTO AFETIVO no qual o foco est no comprometimento
interpessoal mais do que no afetivo. Considerar grau e consistncia no comprometimento. Pontuar a partir de
observaes feitas durante a entrevista.
No relatado.
Muito leve: Suspeita-se ou h probabilidade de delrio.
Leve: s vezes o paciente questiona suas crenas (delrios parciais).
Moderado: Plena convico delirante, porm delrios tm pouca ou nenhuma influncia sobre o comportamento.
Moderadamente grave: Plena convico delirante, porm os delrios tm impacto apenas ocasional sobre o
comportamento.
5 Grave: Delrios tm efeito significativo (por exemplo, negligencia responsabilidades por causa de preocupaes
com a crena de que Deus).
6 Muito grave: Delrios tm impacto marcante (por exemplo, para de comer porque acredita que a comida est
envenenada).
0
1
2
3
4
OBSERVAO
DO PACIENTE
Pergunta-guia
RELATO
DO PACIENTE
0
1
2
3
4
5
6
Esquizofrenia
347
348
18
17
Pergunta-guia
DESORIENTAO: Confuso ou falta de orientao adequada em relao a pessoas, lugares e tempo.

Pontuar a partir de observaes feitas durante a entrevista.
OBSERVAO
DO PACIENTE
Qual seu nome completo? E sua idade? Onde voc mora? Est trabalhando atualmente? (J trabalhou
anteriormente? Em qu?) Quanto tempo faz que voc est aqui? Conte-me por que motivo voc foi internado.
Quando isso comeou? O que aconteceu depois? Voc pode me dizer que dia hoje (semana-ms- ano)?
Voc tem conseguido se concentrar? Como est sua
memria? (Caso necessrio, faa exame especfico.)
Reentrevista: Voc pode me dizer que dia hoje (semana-ms-ano)? Voc pode me dizer o que tinha ontem
no jantar?
No observado.
Muito leve: Significao clnica duvidosa.
Leve: s vezes irritadio ou expansivo.
Moderado: Frequentemente irritadio ou expansivo.
Moderadamente grave: Constantemente irritadio ou expansivo, s vezes enfurecido ou eufrico.
Grave: Enfurecido ou eufrico durante maior parte da entrevista.
Muito grave: Como acima, porm de tal modo que a entrevista precisa ser interrompida prematuramente.
EXCITAO: Tom emocional aumentado, incluindo irritabilidade e expansividade (afeto hipomanaco). No

inferir afeto de afirmaes a partir de delrios de grandeza. Pontuar a partir de observaes feitas durante a
entrevista.
0
1
2
3
4
5
6
OBSERVAO
DO PACIENTE
0 No observado.
1 Muito leve: Ocasionalmente parece indiferente a assuntos que so normalmente acompanhados por
demonstrao de emoo.
2 Leve: Expresso facial levemente diminuda ou voz levemente montona ou gestualidade levemente limitada.
3 Moderado: Como acima, porm de forma mais intensa, prolongada ou frequente.
4 Moderadamente grave: Achatamento de afeto, incluindo pelo menos duas ou trs caractersticas (falta
acentuada de expresso facial, voz montona ou gestualidade limitada).
5 Grave: Profundo achatamento de afeto.
6 Muito grave: Voz totalmente montona e total falta de gestualidade expressiva durante toda a avaliao.
ESQUIZOFRENIA
0
1
2
3
4
5
6
No observado.
Muito leve: Parece um pouco confuso.
Leve: Indica 2003 quando na verdade 2004.
Moderado: Indica 1992.
Moderadamente grave: No sabe ao certo onde est.
Grave: No faz ideia de onde est.
Muito grave: No sabe quem .
Esquizofrenia
349
350
Idade
Sexo
Data
1. Preocupao somtica
2. Ansiedade
3. Retraimento afetivo
4. Desorganizao conceitual
5. Sentimentos de culpa
6. Tenso
7. Maneirismos e postura
8. Ideias de grandeza
9. Humor depressivo
10. Hostilidade
11. Desconfiana
12. Comportamento alucinatrio (alucinaes)
13. Retardamento psicomotor / motor
14. Falta de cooperao com a entrevista
15. Alterao de contedo do pensamento(delrios)
16. Afeto embotado
17. Excitao
18. Desorientao
Escore Total
Escore
Escore Escore Escore Escore Escore Escore Escore
Escores: 0 (No relatado), 1 (Muito leve), 2 (Leve), 3 (Moderado), 4 (Moderadamente grave), 5 (Grave), 6 (Muito grave)
Paciente
Escala Breve de Avaliao Psiquitrica BPRS

Folha de Respostas
Escore
Escore
ESQUIZOFRENIA
Esquizofrenia
351
esQ uiZ ofrenia
ESQUIZOFRENIA
hipersensibilidade aos frmacos
psicose alcolica ou txica
dependncia ou abuso atual de
frmacos psicoativos
impossibilidade de adeso ao
tratamento e de acompanhamento
contnuo.
diagnsticos de mania ou depresso
isolados, transtorno esquizoafetivo ou
de transtorno bipolar.
Sim
No
Sim
Possui algum critrio

de excluso?
Excluso do
PCDT
Possui familiar ou responsvel

legal interessado,
participativo, disponvel *?
Paciente com adeso ao

servio de atendimento
psiquitrico ambulatorial ou
de internao?
Sim
Antipsictico em
monoterapia
Situaes especiais para troca do

medicamento em uso:
Discinesia
tardia e tentativa de
suicdio: substituir o medicamento em
uso por clozapina;
M adeso ao medicamento oral:
substituir por decanoato de haloperidol;
Comorbidades clnicas iniciadas aps
o uso de olanzapina e quetiapina (como
hipertenso arterial sistmica, obesidade,
diabetes melito, desenvolvimento de
sndrome metablica) considerar a
substituio por ziprasidona;
Aumento da prolactina por uso da
risperidona:
substituir
por
outro
antipsictico.
No
Diagnstico de
depresso psesquizofrenica?
Sim
Clozapina
Sim
Antipsicticos e
antidepressivos
(de acordo com o perfil de
** Falha teraputica = sem melhora de

pelo menos 30% na escala de Avaliao
Psiquitrica Breve (British Psychiatric
Rating Scale - BPRS), com o uso de
qualquer um dos frmacos preconizados
por pelo menos 6 semanas, nas doses
adequadas.
segurana e a
tolerabilidade do paciente)
Falha
teraputica**?
Sim
Trocar para outro

Antipsictico (de acordo
com o uso prvio)
Avaliao dos sintomas extrapiramidais pelas

escalas Simpson Angus Rating Scale (SAS),
Barnes Akathisia Rating Scale e Abnormal
Involuntary Movement Scale (AIMS)
No
Manter tratamento
e monitorizar
No
Intolerncia por
efeitos
extrapiramidais
mesmo aps
ajuste de dose?
No
* No caso de paciente
cronicamente asilado,
requerida a presena de
um
funcionrio
da
instituio disponvel e
capaz
de
manejar
estressores do ambiente
de forma continuada
Excluso
do PCDT
No
Risco de suicdio atual ou

discinesia tardia com
repercusso significativa?
No
Diagnstico: clnico,
de acordo com CID-10

esquizofrenia
Sim
Associar
biperideno ou
propranolol
Manter tratamento
e monitorizar
No
Persiste a intolerncia
por efeitos
extrapiramidais?
Manter tratamento
e monitorizar
Trocar por olanzapina, quetiapina,

risperidona ou ziprasidona,
preferencialmente as que no foram
utilizadas nos dois tratamentos iniciais
Sim
No
Sim
Trocar para
olanzapina, quetiapina
ou ziprasidona
Falha
teraputica**ou
intolerncia?
Intolerncia
clozapina por
agranulocitose?
Sim
Clozapina
No
Manter tratamento e monitorizar
352
Esquizofrenia
fluxograma de dispensao de Q ueTiapina, Z iprasidona, olanZ apina,

cloZ apina e risperidona
esQ uiZ Fofrenia
LUXOGRAMA DE DISPENSAO DE QUETIAPINA, ZIPRASIDONA, OLANZAPINA, CLOZAPINA E RISPERIDONA
ESQUIZOFRENIA
CID-10: F20.0 F20.1 F20.2 F20.3 F20.4

F20.5 F20.6 F20.8
Exames/relato:
relato mdico descrevendo o quadro da
doena, de acordo com a CID-10
escala BPRS-A preenchida
medidas antropomtricas (peso, altura,
circunferncia abdominal e do quadril)
3 medidas de presso arterial em datas
diferentes
colesterol total e fraes
triglicerdios
glicemia de jejum
Dose:
Quetiapina: 50-800 mg/dia, VO
Ziprasidona: 80-160 mg/dia, VO
Olanzapina: 5-30 mg/dia, VO
Clozapina: 12,5-800 mg/dia, VO
Risperidona: 2-6 mg/dia, VO
Paciente solicita o
medicamento
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
paciente
Sim
CID-10, exames e
dose esto de
acordo com o
preconizado pelo
PCDT?
No
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
com o farmacutico

escala BPRS-A preenchida. Periodicidade: a cada
3 meses
medidas antropomtricas e de presso arterial.
Periodicidade: em 3, 6 e 12 meses
colesterol total e fraes. Periodicidade: no
primeiro ano em 3 e 12 meses, aps anualmente
triglicerideos. Periodicidade: no primeiro ano em 3
e 12 meses, aps anualmente
glicemia de jejum. Periodicidade: no primeiro ano
em 3 e 12 meses, aps anualmente
Dosagem de prolactina. Periodicidade: a critrio
mdico
Para clozapina:
hemograma completo. Periodicidade: a intervalos
semanais e a cada aumento de dose nas primeiras
18 semanas, aps mensalmente
Sim
No
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao

significativa nos exames

prxima dispensao
Processo
deferido?
No
ESQUIZOFRENIA
No
Dispensar
353
fluxograma
de dispensao de clorpromaZ ina, haloperidol e
FLUXOGRAMA
DE DISPENSAO DE CLORPROMAZINA, HALOPERIDOL E DECANOATO DE HALOPERIDOL
decanoaTo de haloperidol
ESQUIZOFRENIA
esQ uiZ ofrenia
Paciente solicita o
medicamento
No

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
CID-10: F20.0 F20.1 F20.2 F20.3 F20.4 F20.5 F20.6

F20.8
Dose:
Clorpromazina: 100-1000 mg/dia, VO
Haloperidol: 0,5-15 mg/dia, VO.
Decanoato de haloperidol: 150-400 mg/ms, IM
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente
354

No
Dispensar
ESQUIZOFRENIA
Esquizofrenia
355
esQ uiZ ofrenia
1 dados do pacienTe
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Possui familiar ou responsvel legal interessado, participativo, disponvel?
no g excluir do protocolo
sim g Quem?___________________________________________________________
2.2 Qual o tipo de esquizofrenia?
Esquizofrenia paranoide
Esquizofrenia hebefrnica
Esquizofrenia catatnica
Esquizofrenia indiferenciada
Depresso ps-esquizofrnica
Esquizofrenia residual
Esquizofrenia simples
Outras esquizofrenias
2.3 Qual a idade de diagnstico? _____________________________________________
no
sim g Quais?___________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
356
Esquizofrenia
Medidas antropomtricas
Inicial
3 ms
6 ms
12 ms
Data
Peso
Altura
Circunferncia abdominal
Circunferncia do quadril
Presso arterial
Inicial
3 ms
6 ms
3 ms
12 ms
12 ms
Data
Presso arterial
Inicial
Data prevista
Data
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdeos
Glicemia de jejum
Inicial
1 sem
2 sem
3 sem
4 sem
5 sem
6 sem
7 sem
8 sem
9 sem
10 sem
11 sem
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Plaquetas
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Plaquetas
ESQUIZOFRENIA
Para clozapina
357
12 sem
13 sem
14 sem
15 sem
16 sem
17 sem
18 sem
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Plaquetas
Escala BPRS-A
Inicial
3 ms
6 ms
9 ms
12 ms
Data
Escore
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para ajuste de dose e at interrupo do
tratamento
no g Dispensar
3.2 Houve reduo de pelo menos 30% no escore da Escala BPRS-A?
no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para ajuste de dose e at interrupo do
tratamento
sim g Dispensar
3.3 Paciente est aderindo o tratamento pela via oral?

no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para da possibilidade de troca para decanoato de
haloperidol
sim g Dispensar .
no g Dispensar
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (para efeitos extrapiramidais recomenda-se uso
de biperideno ou propranolol)
358
Esquizofrenia

esQ uiZ ofrenia
o Q ueTiapina o Z iprasidona o olanZ apina o cloZ apina
o clorpromaZ ina o decanoaTo de haloperidol o haloperidol o risperidona
1
doena
um transtorno mental no qual ocorrem vrios tipos de sintomas tais como inverso do ciclo de sono,
isolamento social, perda de interesse por atividades anteriormente agradveis, apatia, descuido com
a higiene pessoal, ideias bizarras, comportamentos poucos habituais, dificuldades em manter as
atividades dirias de trabalho e estudo, delrios, alucinaes, pensamento e fala desorganizada,
impulsos ou agressividade, entre outros.
Os sintomas podem variar de pessoa para pessoa, podendo aparecer de forma gradual ou manifestarse na forma de surtos. Alguns sintomas podem oscilar, aparecer e desaparecer.
No existe uma causa nica, podendo ter vrias causas como quadro psicolgico, o ambiente,
histrico familiar da doena ou outros transtornos mentais, uso de substncias psicoativas, entre
outros.
Afeta tanto homens quanto mulheres, geralmente comeando na adolescncia ou na fase adulta
jovem, mas pode comear em idade mais avanada.
medicamenTo
Estes medicamentos melhoram os sintomas, deixando a pessoa mais estabilizada para manter sua
vida diria.
Risperidona, haloperidol, clorpromazina, clozapina, quetiapina, olanzapina: tome o comprimido
antes, durante ou aps as refeies.
Ziprasidona: tome a cpsula junto s refeies.
Solues orais de clorpromazina e haloperidol: utilizar o nmero de gotas indicadas pelo mdico,
misturando com gua e cuidando para no gotejar a mais ou a menos.
Em caso de esquecimento de uma dose tome assim que lembrar. Se faltar pouco tempo para a
prxima tomada, aguarde e tome somente a quantidade do prximo horrio. No tome a dose
dobrada para compensar a que foi esquecida.
ESQUIZOFRENIA

359

Decanoato de haloperidol: deve ser aplicado por via intramuscular (normalmente nas ndegas, a cada 4
semanas) por um profissional de sade devidamente capacitado.

desagradveis, tais como sonolncia, sedao, tonturas, dor de cabea, cansao, viso turva, ganho de
peso, tremores, entre outras.

No faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de um profissional
de sade.

Para a clozapina: o acompanhamento por meio de hemogramas deve ser feito com frequncia semanal
nas primeiras 18 semanas de tratamento e aps mensalmente. Isto porque este medicamento pode levar a
uma reduo significativa das clulas de defesa e de coagulao do sangue, podendo levar a infeces e
sangramentos.

8
Estes medicamentos devem ser utilizados sob superviso de um familiar ou responsvel legal interessado,
participativo e disponvel.
Evite dirigir ou operar mquinas, pelo menos no incio do tratamento, at que a resposta do organismo ao
medicamento seja conhecida.
Quando estiver sentado ou deitado, procure no levantar rapidamente para evitar tonturas.
Evite o uso de bebidas alcolicas durante o tratamento.
Em caso de gravidez, comunique ao mdico imediatamente.
Risperidona: se ficar muito tempo exposto ao sol e no estiver usando roupas que protegem o corpo, use
protetor solar, pois a pele pode ficar mais sensvel.
Quetiapina: se ficar muito tempo exposto ao sol, tome bastante lquido para evitar desidratao ou conforme
orientao mdica.
Olanzapina: durante o tratamento tome bastante gua, no mnimo 2 litros por dia, ou conforme orientao
mdica.
Decanoato de haloperidol: necessrio algum tempo (3 a 9 dias) aps a primeira injeo para voc sentir
os efeitos completos do medicamento.

360
Esquizofrenia
1 0 em caso de d V idas
Se voc tiver qualquer dvida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude,
procure orientao com seu mdico ou farmacutico do SUS.
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
ESQUIZOFRENIA

361
362
FENILCETONRIA
Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane.

Na base de dados Medline/Pubmed, a busca foi realizada em 26/05/2010 com os unitermos
Phenylketonurias [Mesh] AND Therapeutics[Mesh], restringindo-se a artigos em humanos e a tipos ensaio
clnico, ensaio clnico randomizado, meta-anlise, reviso e consenso, o que resultou em 108 artigos.
Na base de dados Embase, a busca foi realizada em 05/07/2010 com os unitermos Phenylketonuria/
exp AND Therapy/ex, restringindo-se a artigos em humanos e a tipos ensaio clnico controlado, meta-anlise
e reviso sistemtica, o que resultou em 60 artigos.
a Coc rane, foi reali ada busca em
. oram identificadas
revis es sistemticas com
o termo Phenylketonuria. Destas, apenas 2 abordavam a doena e foram includas neste Protocolo. As
demais eram sobre outras doenas no relacionadas.
Foram tambm consultados livros-texto de Gentica, Endocrinologia Peditrica e erros inatos do
metabolismo, alm do UpToDate, verso 18.1, disponvel em www.uptodateonline.com. Outros artigos no
indexados tambm foram includos na elaborao deste Protocolo.
Em
Embase.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Mesh Phenylketonurias e Therapeutics
e restringindo-se os limites a Humans, Meta-Analysis, Randomized ControlledTrial a busca resultou em 5
artigos. Todos os resumos foram avaliados: apenas 1 estudo avaliou a utilizao de suplemento pobre em
fenilalanina.
Na base de dados Embase foram utilizados os termos Phenylketonuria e therapy utilizando as
mesmas restri es e limites da pes uisa no Pubmed. Das publica es encontradas, foram e clu das por
no avaliarem terapia, 1 avaliou o consumo de alguns alimentos e 2 avaliaram medicamentos no disponveis
no pas.
Ao final, a atuali ao da reviso da literatura resultou em artigo, ue foi avaliado na ntegra e inclu do
na presente verso do Protocolo.
2 INTRODUO
enilceton ria ( C) uma doena gen tica, autossmica recessiva, causada por muta es no gene
locali ado no cromossomo
, o ual codifica a en ima eptica fenilalanina- idro ilase ( AH). A
aus ncia ou defici ncia desta en ima impede a converso eptica de fenilalanina ( AL), um dos aminocidos
essenciais e mais comuns do organismo, em tirosina, causando ac mulo de AL no sangue e em outros
tecidos(1-7).
uma doena metablica rara, com prevalncia global mdia estimada de 1:10.000 recm-nascidos(8).
A incid ncia varia entre as diferentes na es do mundo e os diferentes grupos tnicos. As maiores ta as so
encontradas na Irlanda ( : .5 ) e na ur uia ( : .
), e as menores, na inl ndia, no Japo e na ail ndia
( :
.
, :
.
e :
.
, respectivamente)( , ).
Em 2001, Carvalho(11), em levantamento feito no Brasil por meio do Programa Nacional de Triagem
Consultores: Beatriz Antunes de Mattos, Ida Vanessa Doederlein Schwartz, Andry Fiterman Costa, Brbara
Corra Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders,
Os autores declararam aus ncia de con ito de interesses.
363

eonatal (P
) do inist rio da Sa de, encontrou uma preval ncia de
C de : 5.
. Em
, a preval ncia
foi de : .
. Este levantamento referia-se a
estados brasileiros( ). Desde a descoberta deste transtorno
metab lico, ouve enorme progresso em relao a seu diagn stico precoce, tratamento e seguimento( , ).
ais de 5 muta es foram identificadas no gene responsvel pela doena, o ue corresponde a uma
gama enorme de fen tipos e, portanto, a uma grande variedade de manifesta es cl nicas e diversidade de
gravidade. veis variados e crescentes de AL podem ocorrer. O e cesso neurot ico e leva a defeitos
no desenvolvimento neuromotor e neurocognitivo(1-7). O retardo mental irreversvel se no diagnosticado e
tratado em idade precoce(7).
A FNC o mais frequente erro inato do metabolismo dos aminocidos(15). O alto nvel sanguneo leva
e creo urinria aumentada de AL e de seus metab litos, as fenilcetonas( ) - fenilacetato e fenilactato( ).
Apro imadamente 5 do catabolismo da AL da dieta reali ado via AH, ue catalisa sua converso em
tirosina. a
C, os n veis de AL esto aumentados en uanto os de tirosina so praticamente normais ou
bai os. O cofator en imtico tetra- idrobiopterina (BH ) necessrio para a atividade da AH e defeitos no seu
metabolismo so responsveis por apro imadamente
dos casos de iperfenilalaninemia (H A), definida pelo
valor sangu neo de AL maior ue mg dL( , ).
Os indiv duos com defici ncia de AH apresentam n veis plasmticos de AL persistentemente inferiores
a mg dL (
micromol L) sem tratamento( ).
E istem algumas classifica es para as H As, ue se baseiam nas concentra es plasmticas da AL ao
diagn stico (paciente ainda sem tratamento), na toler ncia
AL e no grau de defici ncia da AH( , , , - ).
Entretanto, apenas os graus de H A mais elevados so pre udiciais para o desenvolvimento cognitivo( ).
uitas ve es, n veis inferiores a
mg dL podem significar H A transit ria, por imaturidade eptica ou
en imtica. as formas transit rias, os pacientes no necessitam de dieta isenta de AL por ue os n veis tendem
a diminuir nos primeiros meses de vida, nunca se elevam acima de
mg dL e os pacientes t m desenvolvimento
psicomotor normal(2).
O mecanismo fisiol gico responsvel pelo retardo mental na H A no est ainda bem entendido, mas a
AL por si s parece ser o agente t ico maior( , ). O e cesso de AL interferiria no crescimento cerebral, no
processo de mielinizao, na sntese dos neurotransmissores e no desenvolvimento sinptico e dendrtico(1,3).
O e cesso de AL inibe competitivamente o transporte e a captao neuronal de outros aminocidos cerebrais
atravs da barreira hematoenceflica, causando diminuio da concentrao cerebral intracelular de tirosina
e de 5-hidroxitriptofano, limitando a produo de serotonina e das catecolaminas dopamina, noradrenalina e
adrenalina, alm da melatonina(3).
A variabilidade entre os fenilcetonricos no depende apenas dos fatores genticos; fatores ambientais e
estilos de vida diferentes, como a idade do incio do tratamento e o grau de controle da dieta, tambm contribuem
para estas varia es( ).
Os recm-nascidos portadores de HFA so assintomticos antes de passarem a receber alimentos que
conten am AL (leite materno ou f rmulas infantis pr prias da idade). Se a doena no for detectada pelo
rastreamento metab lico, seu in cio insidioso e s se manifestar clinicamente em torno do o ou o m s de
vida(1,20). Nessa poca, a criana comea a apresentar atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor,
podendo mostrar irritabilidade ou apatia, perda de interesse pelo ue a rodeia, convuls es, ec ema crnico,
ipopigmentao cut nea, c eiro caracter stico da urina, da pele e dos cabelos (odor de rato pela presena do
cido fenilactico) e padro errtico do sono(1,3,12,20).
A principal caracterstica da doena no tratada retardo mental, que vai piorando durante a fase de
desenvolvimento do crebro e que se estabilizaria com a maturao completa deste rgo. O quociente de
inteligncia (QI) mede a extenso deste retardo e varia de leve a gravemente prejudicado(1). A HFA no tratada
resulta em progressivo retardo mental, com QI abaixo de 50. A piora est relacionada aos nveis sanguneos de
AL( ).
Com o passar do tempo, a criana pode apresentar problemas de postura para sentar, anormalidade da
marcha, hiperatividade e distrbios comportamentais(1). A fala e o desenvolvimento intelectual vo se tornando
bastante afetados( ). Pode aver tamb m comprometimento emocional, como depresso, e complica es
neurol gicas, como tremores, espasticidade, ata ia e epilepsia ue iniciam na inf ncia e progridem na
adolescncia(6).
364
Fenilcetonria
dos casos.
Se a doena for diagnosticada logo aps o nascimento e o paciente for mantido em dieta restrita
em AL, os sintomas podem ser prevenidos e a criana pode ter desenvolvimento e e pectativa de
vidas normais(3,7).
O acompan amento de meninas com
C ou com H A no
C( ) merece ateno especial
em caso de gravide . A dieta isenta de AL deve ser orientada antes e durante toda a gestao com
o ob etivo de evitar a embriopatia por AL ou s ndrome da
C materna, visto ue pode ocasionar
malforma es card acas, microcefalia, anomalias vertebrais, estrabismo e retardo mental mesmo ue
o feto no tenha FNC(1, 2).
O rastreamento no Brasil reali ado pelo teste do pe in o , no mbito do Programa acional
de Triagem Neonatal do Ministrio da Sade.

RELACIONADOS SADE (CID-10)
E70.0 Fenilcetonria clssica

E . Outras iperfenilalaninemias (por defici ncia de fenilalanina- idro ilase)
4 DIAGNSTICO
4.1 CLNICO
4.2 LABORATORIAL
O rastreamento neonatal o modo mais efica de diagnosticar
C. A coleta de sangue deve ser
feita a partir de
oras at o 5o dia do nascimento ap s e posio a dieta prot ica. Rec m-nascidos
com nveis elevados devem ser encaminhados para avaliao diagnstica, conforme recomenda o
Programa Nacional de Triagem Neonatal do Ministrio da Sade(16). O teste se tornou rotina devido
ao e celente progn stico para crianas com defici ncia de AH tratadas precocemente pelo alto risco
de dano cerebral grave e irrevers vel para as ue no eram tratadas( ).
Os m todos laboratoriais utili ados para medir AL so espectrometria de massa em tandem,
cromatografia l uida de alto desempen o (HPLC), cromatografia gasosa e testes en imticos e
uorim tricos( ). Resultado positivo de rastreamento para H A ocorre uando os n veis de AL esto
acima do ponto de corte, ou se a, maior ue mg dL (
micromol L) e devem ser confirmados por uma
segunda anlise dos aminocidos AL e tirosina ( uantitativa). os casos confirmados, geralmente a
ra o AL tirosina
ou mais. os pacientes com
C, a tirosina est diminu da, e a anlise da urina
mostra excreo aumentada de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato(3).
O diagn stico de
C feito uando os n veis s ricos de AL encontram-se persistentemente
elevados e os n veis de tirosina esto normais ou diminu dos, tendo sido e clu da a defici ncia de
BH ( , , ). E cluir a defici ncia de BH
importante para o processo diagn stico( ). A BH
um
cofator essencial para as enzimas fenilalanina-hidroxilase, tirosina-hidroxilase e triptofano-hidroxilase.
Defeitos no seu metabolismo seriam responsveis por 2% dos pacientes com HFA. Clinicamente h
aumento dos n veis de AL s ricos ou progressiva piora neurol gica por diminuio da produo dos
neurotransmissores dopamina, epinefrina, norepinefrina e serotonina. O diagnstico diferencial feito
pela dosagem de biopterina ou neopterina no sangue, na urina ou no lquor(1).
Inexiste consenso internacional quanto ao ponto de corte para o tratamento, variando entre 6,7
mg dL (
micromol L) no Reino nido,
mg dL (
micromol L) na Aleman a e rana e a
mg
dL (
a
micromol L) nos E A( ).Crianas com n veis maior ou igual a
mg dL (
micromol L)
FENILCETONRIA
veis elevados de AL causam dano neurol gico s crianas em desenvolvimento, resultando

em retardo mental, microcefalia, retardo da fala, convuls es, dist rbios do comportamento, irritabilidade,
ipopigmentao cut nea, ec emas e odor de rato na urina( , ).
imperativo acompan ar o
desenvolvimento cognitivo e social das crianas e dos adultos afetados(2). Mesmo com o controle
diet tico precoce, ocorrem deficits de processamento da informao, de e ecuo e de abstrao em
qualquer idade(15).
365

devem comear com dieta logo que possvel, idealmente com 7 a 10 dias de vida(16, 22). Nveis entre 8 e 10
mg dL (
micromol L) persistentes (pelo menos em dosagens consecutivas, semanais, em dieta normal)
tambm indicam tratamento(16).
A anlise molecular ue avalia as muta es da AH no obrigat ria para o diagn stico, podendo au iliar
na deteco de heterozigotos, diagnstico pr-natal, aconselhamento gentico, acompanhamento e prognstico
da gravidade clnica a longo prazo(1,7,16).
Sero inclu dos neste Protocolo os pacientes com n vel de AL maior ou igual a
mg dL (
micromol L)
em dieta normal( , ) e todos os ue apresentarem n veis de AL entre e
mg dL persistentes (pelo menos em
dosagens consecutivas, semanais, em dieta normal)(10).
Sero e clu dos deste protocolo de tratamento os pacientes ue apresentarem as seguintes condi es:
aumento de AL secundrio a tirosinemia (caracteri ado pelo aumento concomitante de AL e tirosina)
iperfenilalaninemia transit ria (caracteri ada pela normali ao espont nea dos n veis de AL
durante os 6 primeiros meses de vida);
iperfenilalaninemia por defeito de BH (os defeitos no metabolismo do BH so responsveis por
dos casos com n veis aumentados de AL.
7 CASOS ESPECIAIS
Gestao
eninas portadoras de
C e de H A no
C( ) em idade f rtil deve receber orientao especial uanto
aos m todos anticoncepcionais e ao plane amento da gravide . A dieta isenta de AL deve ser estabelecida
antes e durante toda a gestao com o ob etivo de evitar embriopatia por AL ou s ndrome da
C materna( ,
2, 12, 23).
A e posio intra tero ao e cesso de AL, potente agente teratog nico( ), no in cio da vida fetal gera
efeitos graves. A concentrao de AL maior no feto do ue no plasma materno( ), pois a placenta naturalmente
concentra altos n veis de aminocidos, entre eles AL. Retardo mental ocorrer em
destas crianas e
malforma es cong nitas em 5 , dentre as uais malforma es card acas, microcefalia, anomalias vertebrais
e estrabismo( , ). O per odo cr tico para o sistema nervoso central, cr nio e corao ocorre entre a 5a e a a
semana aps a ltima menstruao. Portanto, se uma grvida com FNC no estiver metabolicamente controlada
antes da 5a semana de gestao, os n veis altos de AL passam para o feto atrav s da placenta e vo e ercer
efeitos teratognicos irreversveis no seu desenvolvimento(2).
O controle metab lico atingido com n veis de AL menor ue mg dL antes da concepo e durante
toda a gestao( ). As normas brit nicas e alems recomendam manter estes n veis entre e mg dL ( micromol L) antes e durante a gestao, en uanto o Estudo Colaborativo aterno de
C, baseado em mais de
5 gesta es, recomenda mant -los entre - mg dL (
micromol L)( ).
8 CENTRO DE REFERNCIA
O tratamento dos pacientes com

C, conforme definido pelo Programa acional de riagem eonatal
do Ministrio da Sade, deve ser realizado em centros de atendimento estaduais especializados (Servio de
Refer ncia em riagem eonatal SR ), incluindo, tamb m, o aconsel amento gen tico( ). O acompan amento
dos pacientes deve ser feito por equipe multidisciplinar com composio mnima de mdico e nutricionista
especiali ados, podendo agregar outros profissionais na depend ncia da estrutura do servio( ).
9 TRATAMENTO
Dieta restrita em AL efica em redu ir os n veis sangu neos de AL e mel orar o I e o progn stico
neuropsicol gico dos pacientes com H A( ).
O tratamento deve ser iniciado to cedo quanto possvel, idealmente at o 10o dia de vida. O aleitamento
materno deve ser encora ado e associado ao uso de f rmula isenta de AL. Os n veis de AL devem ser
diminu dos rapidamente( , ,5, , ).
366
Fenilcetonria
FENILCETONRIA
Estudos randomizados controlados so necessrios, mas a tendncia atual recomendar

tratamento diet tico para toda a vida( , , , , - ). O conceito de ue, devido maturidade
cerebral, o I estabili aria ap s os anos de idade( ) no foi confirmado em recente meta-anlise ue
mostrou associao inversa entre os n veis de AL e I. esta meta-anlise, para cada aumento de ,
mg dL nos n veis sangu neos de AL, ouve reduo de , a , pontos no I em pacientes com
C
tratados precocemente, com n veis de AL acima ,5 a ,5 mg dL, mostrando ue o c rebro continua
suscept vel neuroto icidade da AL( ). Ensaio cl nico randomi ado cru ado demonstrou ue, em
adultos, o tratamento no s afetou n veis de AL, mas tamb m ue testagens neuropsi uitricas
demonstraram benefcio do tratamento (28).
O suporte principal para o controle metablico dos pacientes dieta restrita em alimentos que
conten am AL combinada com um substituto proteico isento ou com ta as muito bai as de AL.
Geralmente so misturas de aminocidos ou hidrolisados de protenas que suprem as necessidades
para crescimento e desenvolvimento normais( , ,5, , , ), evitando n veis neurot icos de AL, mas
ao mesmo tempo oferecendo-o em quantidades mnimas necessrias. Estas quantidades podem vir das
f rmulas industriali adas ou do pr prio leite materno, ue possui menor teor de AL do ue as f rmulas
e maiores benef cios imunol gicos e psicol gicos( , , , , , ). As f rmulas so medicamentos
que devem conter as quantidades recomendadas de vitaminas e sais minerais adequadas faixa etria
do paciente, ou se a, devem seguir as recomenda es vigentes da A ISA, para pessoas normais. A
frmula isenta de fenilalanina recomendada para todos os pacientes em todas as idades, sendo que
a quantidade e qualidade (tipo de frmula) varia conforme a idade e peso.
O tratamento sempre acompanhado de monitoramento rigoroso dos nveis sricos da
AL( , , , , , , ). O tratamento diet tico restritivo
bem sucedido, re uerendo adeso
cont nua dos pacientes e de suas fam lias( - ). Os maiores benef cios do mane o diet tico ocorrem
no recm-nascido e na criana, mas, conforme comentado anteriormente, o controle por toda a vida
dos n veis da AL s rica recomendado para prevenir manifesta es neurol gicas, comportamentais
e cut neas na vida adulta( , 5, ). Para crianas com
C, visando no incorrer em pre u o do seu
crescimento, recomenda-se ingesto de prote nas acima (em torno de
a
) do preconi ado
para crianas no fenilcetonricas da mesma faixa etria(37). A ingesto de frmula deve ser dividida
em por es unto s refei es principais( ).
Quanto populao de adultos nascidos antes dos testes de rastreamento, portadores de
incapacidades intelectuais, problemas de comportamento e dependentes, h estudo que sugere
ue a dieta restrita em AL mel ora o comportamento, o ue, conse uentemente, propicia mel or
ualidade de vida aos pacientes e a seus cuidadores( ). Outros estudos sugerem ue diagnosticar
adultos com retardo mental portadores de
C importante, ue o tratamento diet tico espec fico
ben fico mesmo numa fase tardia( , ). Os efeitos delet rios do e cesso de AL sobre o sistema
nervoso central ocorridos nos primeiros anos de vida so irreversveis, no entanto certos efeitos
txicos sobre distrbios comportamentais parecem ser reversveis, como a melhora da agitao e
da agressividade( ). A composio da dieta para
C mudou muito pouco desde ue foi institu da
nos anos
5 . Basicamente, uma dieta pobre em prote nas suplementada por uma mistura de
aminocidos isenta de AL e acrescida de minerais, vitaminas e outros nutrientes( ). A abela tra
um Guia Diettico para FNC.
367

Tabela 1 Guia Diettico para FNC - Alimentos(1)
Grupo Verde
Permitidos - Alimentos deste grupo no precisam de clculo do conte do de AL para serem
consumidos
rutas: maioria das frutas, com e ceo de figos secos
Vegetais: maioria dos vegetais, picles em vinagre
Gorduras: manteiga, margarina, toucinho, leos e gorduras vegetais
Bebidas: limonada, caf, ch, gua mineral, sucos de frutas e refrigerante sem aspartame
A cares: refinados, balas de frutas e gomas, mel, pirulitos, geleias de frutas, man ar, tapioca, sagu
Grupo Amarelo
Alimentos deste grupo cont m n veis m dios de AL, devendo seu conte do ser calculado
acuradamente. Pesar a comida aps cozinhar
Vegetais: batatas, aipim, batata doce
Frutas: banana (uma pequena poro por dia), abacate, maracuj, frutas secas
Alimentos especiais com baixo teor de protena
Arroz
Grupo Vermelho
Alimentos deste grupo cont m altos n veis de AL e no devem ser consumidos por pacientes com
FNC
Todos os tipos de carne, peixe, ovos
Nozes, soja, lentilha, ervilha, feijo, leite e produtos feitos destes alimentos
Latic nios: leite, uei os, sorvete, cremes
Gros, mingau de leite, cereais, po, massas, aveia
Chocolate e achocolatados
Aspartame
acDonald e colaboradores( ) demonstraram ue o uso livre de frutas e vegetais contendo 5 a
mg
g de AL no descompensa crianas com
C e aumenta a tolerabilidade da dieta. So permitidos
livremente cogumelos, alho-por, abacate e passas de uvas secas.
Complementos
Os aminocidos essenciais, as vitaminas e os sais minerais so administrados por meio de frmulas
alimentares, normalmente apresentadas em forma de p e consumidas aps dissoluo em lquidos. So
misturas de aminocidos sint ticos isentas de AL e acrescidas dos elementos acima citados mais gorduras e
carboidratos para suprir as necessidades das diferentes faixas etrias. Estas misturas possuem odor e paladar
desagradveis, e sua ingesto, contrariando as orienta es, geralmente feita de uma ve s , pre udicando sua
utilizao biolgica e aumentando os efeitos adversos (nuseas, vmitos, tonturas, diarreia). A qualidade de vida
sob esta dieta fica comprometida, e a adeso ao tratamento diminui medida ue o paciente cresce( , ).
o mercado esto dispon veis vrias formula es ue se diferenciam pelo teor cal rico, pela adio
de gordura e carboidratos e, principalmente, pela especificao etria. Embora se am de fcil prescrio, so
produtos caros e resultam numa dieta pouco palatvel e montona(20). Um primeiro estudo randomizado
controlado cruzado foi realizado com um substituto proteico lquido pronto para ser ingerido. Sua resposta foi
efica , mel orando a adeso e a independ ncia de adolescentes e adultos( ).
Alguns substitutos proteicos em cpsulas, pequenas barras e sachs com gosto e cheiro de frutas mais
palatveis so oferecidos em lo as especiali adas, com mel or aceitao do ue as f rmulas tradicionais( ).
No entanto, a restrio diettica, que o grande problema da adeso, continua.
erificar na Relao acional de edicamentos Essenciais (RE A E) vigente em ual componente da
Assistncia Farmacutica se encontra o complemento alimentar.
As uantidades de aminocidos, prote nas e AL recomendadas esto detal adas nas tabelas e .
Para crianas de at
anos de idade, recomenda-se ue o consumo da f rmula isenta de AL se a distribu do
igualmente ao longo das
oras do dia para minimi ar as utua es nas concentra es plasmticas de AL e
368
Fenilcetonria
dos aminocidos. A administrao deve ser feita em por es iguais, divididas durante o dia e a noite,
reprodu indo o padro fisiol gico dos indiv duos normais( 5).
Para adolescentes e adultos, as orienta es variam e so mais ou menos liberais, mas o consenso
ue a dieta deve ser seguida por toda a vida, sem restrio uanto ao n mero de refei es ao dia( ).
Tabela 2 - Recomendaes Dirias de Ingesto de Aminocidos e Protena Totais para Lactentes,
Crianas e Adultos com FNC
Protena da frmula metablica
Protena total
Idade (anos)
(g/kg de peso/dia)
(g/kg de peso/dia)
0a2
2,5 (mnimo)
3
3 a 10
1,7
2 a 2,5
a
1,25
1,5
Acima de
0,8
1
Adaptado de MacDonald e colaboradores 2006(32); Acosta e colaboradores 2003(37); Cockburn e
cols
).
Tabela 3 - Orientao Inicial para o Uso de FAL

Idade (anos)
Necessidade aproximada de FAL (mg/kg de peso/dia)
0 a 0,5
20 - 70
0,5 a 1
15 - 50
a
5a
15 - 35
7 a 15
15 - 30
5a
10 - 30
Fonte: Acosta e colaboradores 2003(37).

O tratamento diet tico restritivo em alimentos ue conten am AL deve ser mantido por toda a
vida(1,2,6,12,16,22,25,26). Desta maneira, a adeso dieta um dos fatores mais crticos a serem
abordados pelas equipes multidisciplinares e gestores de sade pblica que lidam com esta doena.
A FNC uma das poucas doenas genticas em que o retardo mental pode ser prevenido
com diagnstico e tratamento precoces(21). Com o aumento da experincia e dos dados da literatura
especializada, consenso que a maior adeso ao tratamento e a manuteno da dieta por toda a
vida promovem melhor resultado a longo prazo no que diz respeito ao crescimento, desenvolvimento,
comportamento e cognio dos portadores de fenilcetonria(22, 32). So pessoas que passam a
conviver em sociedade sem desvios comportamentais, vislumbrando o pleno exerccio de sua cidadania,
como indiv duos inclusos e produtivos( , ).
Recomenda-se ue a monitori ao dos n veis s ricos de AL se a feita a cada 5 dias nos
pacientes fenilcetonricos de at 1 ano de idade e nas mulheres grvidas e mensalmente nos demais
ao longo da vida. Esta recomendao poder ser adaptada s necessidades dos pacientes e s
condi es do centro de tratamento.
As concentra es de AL recomendadas e associadas a um timo neuro-desenvolvimento so
incertas. No h consenso entre os diferentes centros americanos ou pases. O Consenso do Instituto
acional de Sa de Americano ( IH) de outubro de
recomenda( ):
a
anos - manter entre a mg dL ou
a
micromol L
Acima de
anos - manter entre e 5 mg dL ou
a
micromol L.
veis mais bai os (entre a
mg dL ou
a
micromol L) so fortemente encora ados,
j que o desenvolvimento cerebral continua durante a adolescncia e pouco se sabe sobre nveis
mais altos de AL ap s os
anos de idade. Os guias enfati am os fatores individuais na tomada de
decis es em cada caso( , ).
este Protocolo, a recomendao para os n veis-alvo de AL esto contidos na abela ( ).
FENILCETONRIA
10 MONITORIZAO
369

Tabela 4 - Nveis-Alvo de FAL Preconizados
Idade
FAL alvo (muromol/L)
0 - 12 meses
120 - 360
1 - 13 anos
120 - 360
> 13 anos
permitido
desejvel
120 - 600
gestao
120 - 360
onte: Blau e Blaskovics (
)(
FAL alvo (mg/dL)

2-6
2-6
2 - 15
2 - 10
2-6
).
Estudos indicam alta incid ncia de osteopenia nestes pacientes, assim como defici ncias nutricionais
na ueles ue no aderem dieta ou ue no consomem ade uadamente a f rmula metab lica. A defici ncia de
vitamina B12 comum. Portanto, o controle de vitamina B12, ferrititina, hemoglobina e clcio deve ser realizado
uma ve ao ano, e os pacientes, tratados conforme o caso. A radiografia simples para avaliar a idade ssea
deve ser feito em crianas e adolescentes, e a densitometria ssea, a cada 2 anos, para avaliao da densidade
mineral ssea nos pacientes com mais de
anos( , , 5).
Nesta rotina de cuidados, monitorar o crescimento e o desenvolvimento nutricional, intelectual e
neuropsicolgico mandatrio.
370
1. A BO. Overview of Phenylketonuria.2010.

2. Gambol PJ. aternal p en lketonuria s ndrome and case management implications. J Pediatr urs.
( ):
- .
3. Burgard P, Luo , G H. P en lketonuria. In Pediatric Endocrinolog and Inborn Errors of etabolism. K riakie
Sarafoglou
.
. Brosco JP, Sanders L , Seider I, Dunn AC. Adverse medical outcomes of earl ne born screening programs
for p en lketonuria. Pediatrics.
( ):
- .
5. Burton BK, Grange DK, Milanowski A, Vockley G, Feillet F, Crombez EA, et al. The response of patients
with phenylketonuria and elevated serum phenylalanine to treatment with oral sapropterin dihydrochloride
( R-tetra drobiopterin): a p ase II, multicentre, open-label, screening stud . J In erit etab Dis.
(5):
- .
6. Kalkano lu HS, A ring KK, Sertka a D,
ller LB, Romstad A, ikkelsen I, et al. Be avioural effects
of phenylalanine-free amino acid tablet supplementation in intellectually disabled adults with untreated
p en lketonuria. Acta Paediatr.
5 ( ):
- .
7. Vallian S, Barahimi E, Moeini H. Phenylketonuria in Iranian population: a study in institutions for mentally retarded
in Isfa an. utat Res.
5 ( - ): 5-5 .
8. Albrec t J, Garbade S , Burgard P. europs c ological speed tests and blood p en lalanine levels in patients
it p en lketonuria: a meta-anal sis. eurosci Biobe av Rev.
( ):
- .
.
itc ell JJ, CR. S. P en lalanine H dro lase Deficienc .
.
10. Waisbren SE, Noel K, Fahrbach K, Cella C, Frame D, Dorenbaum A, et al. Phenylalanine blood levels and clinical
outcomes in p en lketonuria: a s stematic literature revie and meta-anal sis. ol Genet etab.
( 2):63-70.
11. . C . Resultados do Levantamento Epidemiol gico da Sociedade Brasileira de riagem eonatal (SB ). Rev
ed inas Gerais.
:
- 5.
12. onteiro L B, B CL . enilceton ria no Brasil: evoluo e casos.
.
13. Campistol Plana J, Alvare Domingue L, Riverola de eciana A , Castillo Rivera P, P. GS. Hiperfenilalaninemia
fenilcetonuria. Inter s del diagn stico preco seguimiento de la enfermedad en un centro de referecial
:5 pp.].
. G ttler . P en lketonuria: 5 ears since
lling s discover and still e panding our clinical and bioc emical
kno ledge. Acta Paediatr Scand.
( ): 5- .
15. Peng S S- , seng - I, C ien -H, H u -L LH- . Diffusion ensor Images in C ildren it Earl - reated,
C ronic, alignant P en lketonuria: Correlation it Intelligence Assessment. Am J euroradiol.
: 5 - .
16. U.S. SV. FNC Screening and Treatment Guidelines.2003.
17. Ka aalp E, reac E, aters PJ, B ck S, o acki P, Scriver CR. Human p en lalanine dro lase mutations
and perp en lalaninemia p enot pes: a metanal sis of genot pe-p enot pe correlations. Am J Hum Genet.
( ):
- .
18. Guldberg P, Re , sc ocke J, Romano , ranois B, ic iels L, et al. A European multicenter stud of
p en lalanine dro lase deficienc : classification of 5 mutations and a general s stem for genot pe-based
prediction of metabolic p enot pe. Am J Hum Genet.
( ): - .
. Scriver C, Kaufmann S. H perp en lalaninemia: P enilalanine dro lase deficienc .
:
pp. .
20. ira
,L
. Import ncia do diagn stico e tratamento da fenilceton ria - Diagnoses and treatment of
phenilketonuria. Revista de Sade Pblica. 2000.

21. Santos LL, agal es eC, Janurio J , Aguiar J, Carval o R. e time as come: a ne scene
for PK treatment. Genet ol Res.
5( ): - .
22. Osmo HG, Silva IW, R. F. Fenilcetonria: da restrio diettica incluso socioeconmica. Phenylketonuria:
from t e dietar restriction to social-economic inclusion. Rev Bras utr Clin.
:
- .
23. u JS. P en lketonuria: a revie . Postgrad ed J.
(5 ):
- .
. Poustie J, J . Dietar interventions for p en lketonuria. Coc rane Database of S stematic Revie s
[Internet]. 2010.
25. van Spronsen J, Burgard P. e trut of treating patients it p en lketonuria after c ild ood: t e
need for a ne guideline. J In erit etab Dis.
( ):
- .
26. R. SC. e PAH gene, p en lketonuria, and a paradigm s ift. Hum utation.
:
- 5 pp. .
27. P B. Development of intelligence in earl treated p en ketonuria. Eur J Pediatr.
.
28. ten Hoedt AE, de Sonneville L , rancois B, ter Horst
, Janssen C, Rubio-Go albo E, et al.
High phenylalanine levels directly affect mood and sustained attention in adults with phenylketonuria:
a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J In erit etab Dis.
( ): 5- .
. i SHL SR. Protein substitute for c ildren and adults it p en lketonuria.
e Coc rane Librar
Internet .
( ).
30. Lindner , Gramer G, Garbade S , Burgard P. Blood p en lalanine concentrations in patients it
PAH-deficient perp en lalaninaemia off diet it out and it t ree different single oral doses of
tetra drobiopterin: assessing responsiveness in a model of statistical process control. J In erit etab
Dis.
( ):5 - .
31. Management of FNC. A consensus document for the diagnosis and management of children, adolecents
and adults with phenylketonuria. The National Society for Phenylketonuria (<country-region>United
Kingdom countr -region ),
.
32. acDonald A, Asplin D. P en lketonuria: practical dietar management. J am Healt Care.
2006;16(3):83-5.
33. Corne o , anr ue , Colombo , abe P, Jim ne , De la Parra A, et al. P en lketonuria diagnosed
during the neonatal period and breast feeding]. Rev Med Chil. 2003;131(11):1280-7.
. Kanufre C, Starling AL, Leo E, Aguiar J, Santos JS, Soares RD, et al. Breastfeeding in t e treatment
of c ildren it p en lketonuria. J Pediatr (Rio J).
(5):
-5 .
35. eillet , Clarke L, eli C, Lipson , orris AA, Harmat P, et al. P armacokinetics of sapropterin in
patients it p en lketonuria. Clin P armacokinet.
( ):
- 5.
36. Koch R, Burton B, Hoganson G, Peterson R, Rhead W, Rouse B, et al. Phenylketonuria in adulthood: a
collaborative stud . J In erit etab Dis.
5(5):
- .
37. Acosta PB, annicelli S, Sing R, ofidi S, Steiner R, De incentis E, et al. utrient intakes and p sical
gro t of c ildren it p en lketonuria undergoing nutrition t erap . J Am Diet Assoc.
( ):
- .
38. Huemer M, Huemer C, Mslinger D, Huter D, Stckler-Ipsiroglu S. Growth and body composition in
c ildren it classical p en lketonuria: results in
patients and revie of t e literature. J In erit etab
Dis.
(5):
- .
. Lee PJ, Amos A, Robertson L, it gerald B, Hoskin R, Lilburn , et al. Adults it late diagnosed PK
and severe challenging behaviour: a randomised placebo-controlled trial of a phenylalanine-restricted
diet. J eurol eurosurg Ps c iatr .
( ):
-5.
. urp GH, Jo nson S , Amos A, eetc E, Hoskin R, it gerald B, et al. Adults it untreated
p en lketonuria: out of sig t, out of mind. Br J Ps c iatr .
( ):5 - .
. Dion E, Pr vost J, Carri re S, C B, J G. P en lalanine restricted diet treatment of t e aggressive be aviours
of a person it mental retardation. e Britis Journal of Development Disabilities.
:5 - .
. MacDonald A, Rylance G, Davies P, Asplin D, Hall SK, Booth IW. Free use of fruits and vegetables in
p en lketonuria. J In erit etab Dis.
( ):
- .
. acDonald A, Lilburn , Davies P, Evans S, Dal A, Hall SK, et al. Read to drink protein substitute is
easier is for people it p en lketonuria. J In erit etab Dis.
( ):5 - .
. Ro r J, unier A , Lev HL. Acceptabilit of a ne modular protein substitute for t e dietar treatment
of p en lketonuria. J In erit etab Dis.
( ):
- .
5. MacDonald A, Rylance G, Davies P, Asplin D, Hall SK, Booth IW. Administration of protein substitute and
ualit of control in p en lketonuria: a randomi ed stud . J In erit etab Dis.
( ):
- .
. Cockburn , Bar ell B, D B. Recommendations on t e dietar management of p en lketonuria.
:
- pp. .
. Dur am-S earer SJ, Judd PA,
elan K, omas JE. Kno ledge, compliance and serum p en lalanine
concentrations in adolescents and adults with phenylketonuria and the effect of a patient-focused
educational resource. J Hum utr Diet.
(5):
- 5.
. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Phenylketonuria: screening
and managemet. Pediatrics. 2000.
. Blau N, M B. Hyperphenylalaninemia. In: Blau N, Duran M, Blaskovics M, eds. Physicians Guide to the
Laborator Diagnosis of etabolic Diseases.
.
FENILCETONRIA
Fenilcetonria
371
F
F
L U X O G R A M A
D E
R A T A M E N T O
E N IL C E T O N R IA
FE ILCE O RIA
Paciente com diagnstico de fenilcetonria
Sim
Possui critrios
de incluso?
Possui algum
critrio de
excluso?
No
Sim
No
fenilalanina ( AL) > 10 mg/dL ou
fenilalanina entre 8 e 10 mg/dL em 3
dosagens consecutivas semanais
Excluso
do PCDT
Tratamento de pacientes com FNC deve ser

realizado em Centros de Atendimento Estaduais
Especializados (Servios de Referncia em
Triagem Neonatal SRTN)
tirosinemia
hiperfenilalaninemia transitria
hiperfenilalaninemia por defeito de BH
Dieta restrita em AL de acordo com idade

Frmula isenta em FAL de acordo com a idade
onitorar n veis de AL
Quinzenalmente: 1 ano de vida e gestantes
Mensalmente: demais indivduos
Para crianas com fenilcetonria

recomenda-se a ingesto de protenas
acima do preconizado para crianas
no fenilcetonrias da mesma faixa
etria
Ajustar prescrio da frmula e da dieta

ob etivando os n veis s ricos de AL e
monitorar
Orientao inicial para uso de Fenilalanina

Idade (anos)
0 a 0,5
0,5 a 1
a
a
7 a 15
5a
372
Necessidade aproximada de FAL (mg/kg de peso/dia)

20 - 70
15 - 50
15 15 - 35
15 - 30
10 - 30
L U X O G R A M A
IS E N T A
D E
D E
IS P E N S A O
D E
R M U L A
D E
A M IN O C ID O S
F E N IL A N IN A
E N I L C E T O N F LUXOGRAMA
R IA
DE DISPENSAO DE FRMULA DE AMINOCIDOS ISENTA DE FENILALANINA
FENILCETON
RIA
Paciente solicita a
frmula

preenchido e demais
No
Orientar o
paciente
No
CID-10: E70.0, E70.1

Exames:
dosagem de fenilalanina (Se acima de 10 mg/dl
apresentar 1 exame; se entre 8-10 mg/dl
apresentar 3 exames consecutivos semanais)
Dose:
Frmula isenta de fenilalanina: de acordo com
a idade, ver PCDT
Sim
CID-10, exames e doses

Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
com o farmacutico
No

nveis de fenilalanina. Periodicidade: a cada 15
dias para pacientes com at um 1 ano de idade e para
as mulheres grvidas. Aos demais casos, a cada ms.
vitamina B12, ferritina, hemoglobina e clcio.
Periodicidade: anual.
R para avaliao da idade ssea (se menor de 18
anos). Periodicidade: anual.
densitometria ssea (se maior de 18 anos).
Periodicidade: a cada 2 anos.
Sim
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao

com o curso do tratamento?

do mdico assistente
Processo
deferido?
No
FENILCETONRIA
Fenilcetonria
Dispensar
373
F
F
IC H A
1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Foi realizado teste do pezinho ao nascer?

no g Como foi feito o diagnstico?_______________________________________________________
sim
2.2 Qual idade de diagnstico?________________________________________________________________
2.3 Tem histria familiar da doena?
no
sim g Qual o grau de parentesco?________________________________________________________
no
sim g Quais?_________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
374
Fenilcetonria
Inicial
1o ms
2o ms
3o ms
ms
5o ms
6o ms
Data prevista*
Data
Idade
Peso
Dosagem de AL
7o ms
8o ms
ms
10o ms
11o ms
Data prevista*
Data
Idade
Peso
Dosagem de AL
At o primeiro ano de tratamento as dosagens de AL devem ser feitas a cada 5 dias.
12o ms
3.1 Realizou exames anuais de hemoglobina, ferritina, vitamina B12 e clcio?

no g Orientar que sejam realizados
sim g Registrar valores
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
3.2 Realizou Rx para avaliao da idade ssea (para menores de 18 anos) ou densitometria ssea
(para maiores de 18 anos)?
no g Orientar que sejam realizados (Rx a cada ano e densitometria a cada 2 anos)
sim g Registrar laudo
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
3.3 Apresentou alguma doena no decorrer do tratamento? no sim g Quais?
Doena/manifestaes
. Comeou a fa er uso de algum medicamento no sim g Quais?

Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Data de
diagnstico
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim
FENILCETONRIA
Data da
entrevista
.5 uantas ve es por dia est usando a f rmula (reforar import ncia da utili ao da f rmula
fracionada durante o dia)
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
375
G
F
U IA
D E
R IE N T A O
A O
A C IE N T E
R M U L A
D E
A M IN O C ID O S
IS E N T A
D E
F E N IL A L A N IN A
EstE um guia quE contm oriEntaEs sobrE sua doEna E a f rmula quE voc Est rEcEbEndo
gratuitamEntE pElo SUS.
1
DOENA
uma doena gentica caracterizada pelo defeito ou ausncia de uma enzima (fenilalanina hidroxilase), que
degrada a fenilalanina, levando a um aumento desta no organismo.
Se a doena no tratada o aumento da fenilalanina no sangue traz uma srie de problemas de sade, tais
como atraso no desenvolvimento psicomotor (andar ou falar), convuls es, agitao, tremores e agressividade,
dentre outros
FRMULA
Esta frmula usada na dieta de fenilcetonricos, sendo calculada de acordo com o peso e a necessidade
nutricional.
Se a doena identificada logo ao nascer e o tratamento estabelecido ade uadamente (dieta restrita de
fenilalanina e uso da frmula isenta deste aminocido) o indivduo pode levar uma vida normal, sem sequelas.
O tratamento (frmula e dieta) deve ser feito por toda a vida.
GUARDA DA FRMULA
Guarde a frmula protegida do calor e da umidade, conservando na embalagem original, bem fechada.
ADMINISTRAO DA FRMULA
Somente prepare a quantidade da frmula que for utilizar no dia, misturando com gua (a temperatura
ambiente). A frmula tambm pode ser misturada aos alimentos, porm no podem estar quentes.
Procure no utilizar o preparado de um dia para o outro.Tome a quantidade indicada pelo mdico ou
nutricionista.
USO DE OUTROS MEDICAMENTOS OU DIETAS

No faa uso de outros medicamentos ou dietas sem o conhecimento do mdico ou orientao de um

Lembre-se de ue a suspenso da dieta (f rmula e alimentos restritos de fenilalanina) pode causar danos
srios sade do paciente.
Mulheres fenilcetonricas que queiram engravidar devem receber orientao mdica.
A amamentao de crianas com fenilcetonria pode ser feita desde que haja controle dos nveis de
fenilalanina no sangue do beb e que haja suplementao da alimentao com a frmula, de acordo com a
orientao do mdico.

continuar recebendo a frmula.
376
Fenilcetonria
EM CASO DE DVIDAS
OUTRAS INFORMAES
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
FENILCETONRIA
sE, por algum motivo, no usar a f rmula,

dEvolva-a farmcia do sus.
377
378
HEMANGIOMA INFANTIL
Foi realizada busca de artigos nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane em outubro
.
No Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Hemangioma[Mesh] AND Therapeutics[Mesh] e
restringindo-se para artigos em umanos, com os filtros Clinical rial , eta-Anal sis , Practice Guideline
e Randomi ed Controlled rial , foram obtidos
artigos.
No Embase, utilizando-se os termos hemangioma/exp AND treatment/exp e restringindo-se para
artigos em umanos, com filtros controlled clinical trial lim , meta anal sis lim , randomi ed controlled trial
lim , s stematic revie lim , foram locali ados
artigos.
Na base de dados Cochrane, utilizando-se o termo hemangioma, no foram localizadas revises
sistemticas relacionadas ao tema.
Foram tambm includos os artigos relacionados a epidemiologia, histria natural e tratamento sistmico
e cir rgico dos emangiomas infantis e dos emangiomas epticos. oram e clu dos estudos ue versavam
sobre tratamentos tpicos de hemangiomas infantis no complicados ou sobre outras condies fora do
escopo deste Protocolo (como emangioma de coroide, por e emplo). oram utili ados ainda o p oDate,
verso . , e outros artigos de con ecimento dos autores ulgados relevantes para confeco do Protocolo.
Em
a busca foi atuali ada, utili ando-se os mesmos crit rios de incluso e e cluso. esta busca
no foram inclu dos os termos Practice Guideline nem Clinical rial , a fim de se privilegiar a locali ao
de evid ncias de n vel I. a base edline Pubmed, usando-se os termos da busca original e restringindose para estudos em umanos, com os filtros ensaio cl nico, estudo cl nico controlado, reviso sistemtica
e meta-anlises, nos idiomas espan ol e ingl s, foram obtidos
resultados. a base Embase, repetindose a estrat gia de busca inicial, obtiveram-se
resultados. a base de dados Coc rane, utili ando-se o
termo infantile hemangioma, foram obtidos 3 resultados, sendo localizada uma reviso sistemtica do grupo
Coc rane sobre o tema.
Alm dos critrios de incluso e excluso da busca original, nesta fase foram excludos artigos que se
referiam exclusivamente epidemiologia do hemangioma, estudos avaliando desfechos no clnicos ou com
seguimento inferior a
semanas e estudos avaliando tratamentos no registrados no Brasil. Por meio da
atualizao da busca, trs novos estudos foram includos e utilizados na atualizao deste Protocolo, sendo
duas revis es sistemticas e um ensaio cl nico.
de
2 INTRODUO
Hemangiomas infantis (HI) so os tumores vasculares benignos mais comuns na infncia(1,2) A grande
maioria dos HIs no apresenta complicaes nem necessita de interveno, mas alguns deles podem estar
associados a altera es est ticas importantes e morbidade cl nica. So caracteri ados por uma fase de
rpida proliferao de vasos sanguneos no primeiro ano de vida seguida por uma fase de involuo, na qual
ocorre uma regresso gradual do tecido vascular, ue substitu do por tecido fibroso( )
Em relao epidemiologia, esto presentes em cerca de
-5 da populao( ) O se o feminino
acometido com uma fre u ncia - ve es maior do ue o se o masculino. As les es complicadas tendem
tamb m a acometer mais as mul eres( ). atores de risco incluem prematuridade, sobretudo se associada
a bai o peso, e fatores maternos (idade materna, placenta pr via, pr -ecl mpsia, entre outros)( ). So
espordicos em sua maioria, embora e ista uma forma familiar de transmisso(5).
A patog nese desses tumores no
completamente con ecida. Estudos avaliando esp cimes
patol gicos demonstraram aver e presso aumentada do transportador de glicose GL - em c lulas
Consultores: Guilherme Geib, Henrique Jorge Guedes Neto, Maria Anglica Pires Ferreira, Brbara Corra Krug,
Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders, Luciana Costa Xavier e
Mileine Mosca
379

endoteliais do emangioma( ) bem como de ant genos vasculares associados placenta( ). ais altera es
no so observadas em clulas endoteliais normais, podendo ser consideradas um marcador fenotpico do
emangioma. atores celulares e moleculares, tais como fator de crescimento vascular endotelial, fator de
crescimento de fibroblastos e fator de crescimento semel ante insulina tipo ( ), esto relacionados com as
fases de proliferao e regresso.
H uma enorme eterogeneidade em termos de apresentao e evoluo cl nica. Em geral, os HI no
so clinicamente evidentes ao nascimento, mas tornam-se aparentes nos primeiros dias ou meses de vida. So
les es nicas em sua maioria, podendo ser m ltiplas em at
dos casos. Ocorrem mais comumente na
cabea e no pescoo, embora possam estar presentes em ual uer regio da pele, mucosas e rgos internos.
Em termos de taman o, podem variar desde poucos mil metros at grandes les es com vrios cent metros( ).
A forma cl nica superficial a mais comum, geralmente consistindo de uma ppula vermel a, de um
n dulo ou de uma placa elevada sob a superf cie normal da pele. Os emangiomas subcut neos ou profundos
caracterizam-se por uma nodulao da mesma cor da pele com um matiz azulado, acompanhada ou no por uma
rea de teleangiectasia. Podem ser classificados ainda como locali ados ou segmentares ( uando acometem
uma rea anatmica e tensa). Algumas das estruturas internas mais comumente afetadas so o f gado e a
coluna vertebral( ).
As complica es, embora infre uentes na populao em geral, podem estar presentes em at 5 dos
pacientes referenciados para servios tercirios( ). aman o e locali ao so os principais fatores de risco para
sua ocorr ncia. Entre as complica es mais comuns incluem-se ulcerao, sangramento, envolvimento da via
area, comprometimento visual, complicaes viscerais e outras, dependendo da localizao anatmica, como
obstruo do canal auditivo, pre u o na alimentao ou fonao por emangioma na cavidade oral( , ).
lcerao, a complicao mais comum,
particularmente fre uente em emangiomas com rpida
proliferao e locali ados em regi es predispostas a trauma ou reas de presso.
em geral dolorosa,
podendo levar a sangramento ou infec es. Sua cicatri ao pode dei ar algum grau de deformidade. A conduta
normalmente se limita a cuidados t picos da ferida( , ). Sangramento espont neo de um emangioma, apesar
de temido pelos pais, raramente ocorre. Presso local resolve o problema na maior parte das ve es( ).
O risco de hemangioma de via area maior na presena de hemangiomas segmentares de cabea
e pescoo. Os sintomas podem evoluir de disfonia inicial at insufici ncia respirat ria( ). Os emangiomas
periorbitais podem comprometer o desenvolvimento visual normal. A maioria dos casos ue levam a pre u o
visual localiza-se na plpebra superior, mas outras localizaes periorbitais tambm podem ter consequncias
delet rias( , ).
Hemangiomas epticos gigantes (com mais de 5 cm) eventualmente apresentam ruptura espont nea ou
ap s trauma abdominal fec ado. Hemangiomas do trato gastrointestinal podem complicar com sangramento.
Hemangiomas grandes, em ual uer locali ao, podem desencadear insufici ncia card aca de alto d bito( , ).
Em relao histria natural, os HIs caracteristicamente apresentam uma fase proliferativa, que
geralmente rpida e ocorre nos primeiros meses de vida. Entre meses, pode aver ainda crescimento,
por m em ritmo mais lento, sendo incomum a proliferao adicional ap s ano de idade. A fase proliferativa
seguida por uma fase de regresso espontnea que tipicamente inicia aps 1 ano de idade, podendo durar vrios
anos. O in cio da fase de regresso dos emangiomas superficiais tende a ser mais precoce do ue o da fase
dos emangiomas profundos( ).
dos casos.

SADE (CID-10)
D . Hemangioma de ual uer locali ao
4 DIAGNSTICO
4.1 DIAGNSTICO CLNICO
Hemangiomas que acometem a superfcie cutnea so facilmente diagnosticados por exame fsico devido
a seu aspecto cl nico caracter stico. Ao contrrio das marcas de nascena, cu o aspecto tende a se manter
relativamente constante ao longo da vida, os emangiomas mostram mudanas nos primeiros meses de vida.
380
Hemangioma infantil
4.2 DIAGNSTICO POR IMAGEM

E ames de imagem, como ultrassonografia, tomografia computadori ada ou resson ncia
magn tica, podem, em alguns poucos casos, ser necessrios para confirmar a nature a vascular e
identificar os componentes venoso, arterial ou linftico e o comprometimento de rgos e estruturas
mais profundas.
A ultrassonografia normalmente revela uma leso iperecoica, omog nea e bem delimitada.
A doppler u ometria pode mostrar a presena de u o sangu neo em
-5
dos casos, no
aumentando, portanto, a acurcia da ultrassonografia para o diagn stico de emangioma( ) . um
exame til nos casos de hemangiomas hepticos e de hemangiomas cutneos extensos para avaliar a
profundidade, o comprometimento de estruturas ad acentes e a resposta ao tratamento( ).
A tomografia computadori ada revela, na fase sem contraste, uma leso ipodensa e bem
delimitada. O contraste provoca um realce nodular perif rico precoce seguido de um padro centr peto
durante a fase tardia. Pode ser til para avaliao da e tenso de emangiomas complicados ou para
avaliao complementar de les es suspeitas de emangioma eptico uando a ultrassonografia
inconclusiva( ). Sua grande desvantagem a e posio da criana radiao ioni ante.
A ressonncia magntica o exame no invasivo de melhor acurcia para o diagnstico de
emangiomas, com sensibilidade de cerca de 5 e especificidade de
( ). O
aspecto tpico o de uma leso homognea, bem delimitada, com baixa intensidade de sinal em T1 e
iperintensidade em . reas de fibrose no interior do emangioma podem gerar reas ipointensas
em
. A administrao de contraste paramagn tico (gadol nio) resulta em realce nodular perif rico
ou realce globular precoces na fase arterial, com progressivo realce centrpeto nas fases posteriores,
de forma semel ante da tomografia. A resson ncia magn tica pode ser particularmente til para
diferenciar hemangiomas de malformaes arteriovenosas e venosas, alm de avaliar a extenso de
les es complicadas, especialmente na cabea e no pescoo( ).
A arteriografia, um e ame invasivo ue re uer radiao ioni ante,
raramente utili ada
para diagn stico. ica reservada para les es com aspecto de tumor vascular cu a etiologia no foi
ade uadamente esclarecida por outros m todos.
E ames endosc picos, como fibrobroncoscopia, endoscopia digestiva e colonoscopia, podem
visualizar hemangiomas localizados em superfcies mucosas da via area superior e no trato
gastrointestinal superior e no inferior, estando recomendados nessas situa es.
A bipsia da leso raramente necessria, alm de trazer um risco de complicaes, como
ulcerao e sangramento. ica reservada para les es at picas, uando suspeita de outros
tumores de partes moles no diagnstico diferencial (por exemplo, hemangioendotelioma kaposiforme,
rabdomiossarcoma, entre outros)( ).
Sero includos neste Protocolo os pacientes com menos de 2 anos de idade e com diagnstico
clnico e por imagem, endoscpico ou anatomopatolgico de HI que apresentem pelo menos uma das
caractersticas abaixo:
acometimento de via area ou trato gastrointestinal;
envolvimento de estrutura com risco de dano funcional ou cosmtico permanente;
insufici ncia card aca de alto d bito decorrente de emangioma ou
emangioma cut neo e tenso ou de rpido crescimento em per odo no superior a ano.
HEMANGIOMA INFANTIL
O diagn stico confirmado pela presena de uma leso vascular de aspecto t pico com crescimento
nos primeiros meses de vida. Deve ser feito diagn stico diferencial com outras les es, como manc as
de vin o do porto, malforma es arteriovenosas, malforma es venosas e malforma es linfticas. Os
emangiomas superficiais envolvem a derme superficial e se apresentam como les es vermel as e
brilhantes, tanto na forma de placas como de ppulas ou ndulos; os hemangiomas profundos envolvem
a camada profunda da derme e o tecido subcutneo e se apresentam como ndulos da mesma cor
da pele ou a ulados. Hemangiomas de locali ao mucosa ou em estruturas internas podem suscitar
suspeita pela ist ria e pelo e ame f sico, mas geralmente necessitam de confirmao por m todos de
imagem.
Sero excludos deste Protocolo os pacientes que apresentarem pelo menos uma das seguintes
caractersticas:
381

histria de hipersensibilidade ou contraindicao a medicamento respectivamente indicado no
Protocolo;
ist ria de imunodefici ncia ou tumor maligno ou
presena de epatopatia grave definida por elevao de transaminases aminotransferases (5 ve es
acima do valor da normalidade) ou prolongamento no tempo de protrombina (R I maior de ,5).
7 CASOS ESPECIAIS
O emangioma eptico um subtipo especial, com aspectos particulares relacionados ao tratamento.

Sero considerados casos especiais neste Protocolo os pacientes em qualquer idade, com hemangioma heptico
maior de 5 cm (denominado emangioma gigante), na presena de sintomas ou sinais anatmicos ou funcionais.
Os hemangiomas hepticos so geralmente diagnosticados por exames de imagem, por apresentarem
caracter sticas espec ficas ultrassonografia, tomografia computadori ada e resson ncia magn tica. Em
algumas situa es, uma combinao de m todos pode ser necessria. Bi psia percut nea no recomendada
neste Protocolo para confirmao diagn stica em ra o do potencial risco de sangramento( ), embora alguns
estudos ten am demonstrado segurana com seu uso( , 5).
A ist ria natural dos emangiomas epticos no
completamente con ecida. Algumas s ries
demonstram ue eles permanecem estveis ao longo do tempo ( , ). Por m crescimento progressivo com
desenvolvimento de sintomas foi relatado em alguns casos, havendo necessidade de resseco cirrgica(18,19)
Rompimento espont neo raro, embora este a descrito em pacientes com emangiomas gigantes( ). amb m
h relatos de sangramento aps trauma abdominal fechado, sendo o risco maior em hemangiomas gigantes e
de locali ao perif rica( ).
Pacientes assintomticos ou com les es menores de 5 cm no necessitam de acompan amento nem
de tratamento espec fico. J para os com emangiomas gigantes, sobretudo se sintomticos, necessidade
de acompan amento peri dico (geralmente semestral) por ultrassonografia abdominal. Pacientes com les es
maiores de 5 cm e com dor ou sintomas decorrentes de compresso de outras estruturas devem ser avaliados
para resseco cir rgica, considerado tratamento padro nesta situao( ). importante certificar-se da relao
dos sintomas com a presena do emangioma, uma ve ue at
5 dos pacientes persistem sintomticos
ap s a resseco da leso( ). a aus ncia de sintomas, o risco de sangramento muito bai o, no avendo,
portanto, necessidade de resseco cir rgica. Op es de tratamento no cir rgico, ue devem ser consideradas
nos casos com contraindicao cirurgia, incluem emboli ao da leso por arteriografia e uso sist mico de
alfainterferona, conforme especificado neste Protocolo. Entretanto, no evid ncias de eficcia em longo pra o
de estrat gias no cir rgicas( , 5).
8 TRATAMENTO
A conduta teraputica dever ser individualizada de acordo com tamanho da leso, localizao, presena
ou possibilidade de complica es, potencial para fibrose e deforma es permanentes, idade do paciente e ta a
de crescimento ou regresso no momento da avaliao. O risco potencial do tratamento dever sempre ser
considerado em relao a seus benef cios( , ).
Dado seu potencial de regresso, a grande maioria dos HI conduzida de forma expectante, com
ade uada orientao aos pais sobre a ist ria natural e potenciais complica es( ). O tratamento local com
corticosteroides intralesionais ou tpicos reservado a casos com leses pequenas e no complicadas, no
sendo ob eto deste protocolo. O tratamento cir rgico geralmente reservado para pacientes com fibrose cicatricial
e tensa ap s regresso da leso, emangiomas cut neos pedunculados (devido ao risco de fibrose) e les es
com regresso lenta em reas esteticamente delicadas. O tratamento cir rgico pode ainda ser considerado em
casos de emangiomas ulcerados refratrios ao tratamento sist mico( , , ). importante destacar ue a
cicatri cir rgica pode ter conse u ncias est ticas mais delet rias do ue a fibrose da regresso espont nea( ).
O tratamento sistmico est indicado para pacientes com hemangiomas complicados e para aqueles com
risco de dano funcional ou est tico permanente. A administrao de glicocorticosteroides o tratamento de
escol a na grande maioria das ve es( ). Em caso de fal a, propranolol e alfainterferona constituem agentes
alternativos( ). As recomenda es so baseadas em sua maioria em estudos no controlados, no avendo
ensaios cl nicos comparando diretamente as diferentes estrat gias terap uticas.( )
O mecanismo de ao dos corticosteroides sobre os hemangiomas no completamente conhecido, mas
acredita-se haver uma inibio direta da produo de fatores de crescimento relacionados com a proliferao
vascular( ). Em relao eficcia, uma meta-anlise revisou s ries de casos de pacientes com emangiomas
tratados com corticosteroides( ). Os pacientes inclu dos, com emangiomas cut neos complicados, foram
tratados com prednisona na dose de mg kg dia ou dose e uivalente de outro corticosteroide. oram e clu dos
pacientes com mais de anos de idade e os com emangiomas estveis ou em regresso. O desfec o primrio
382
(resposta ao tratamento) foi definido como aus ncia de crescimento adicional ou regresso da leso
ap s o in cio da administrao do corticosteroide. oi observada ainda a ocorr ncia de reca da, definida
como crescimento da leso ap s suspenso ou reduo da dose do frmaco. A m dia de idade dos
pacientes foi de ,5 meses, tratados em m dia por , m s (IC 5
,5- , meses) antes do in cio da
reduo de dose. A ta a m dia de resposta foi de
(IC 5
), e a de reca da, de
(IC 5
). Efeitos adversos foram observados em 5 dos casos, sendo os mais comuns
irritabilidade, altera es do comportamento, aspecto cus ingoide e atraso transit rio no crescimento.
Diante dos resultados, os corticosteroides so considerados os agentes de primeira escolha no
tratamento dos HI.
Apesar da conhecida resposta dos HI aos corticosteroides, a melhor forma de administrao e
dose permanece motivo de debate( , 5). Pe ueno ensaio cl nico( ), envolvendo
crianas com
menos de meses de idade com emangiomas complicados, comparou prednisolona ( mg kg dia
por via oral) com metilprednisolona em pulsoterapia (
mg kg dia, por dias, ve por m s). O
corticosteroide por via oral foi superior em relao induo da regresso da leso (desfecho primrio
do estudo). Diante da evid ncia dispon vel, recomenda-se a utili ao de corticosteroide por via oral
nas doses abituais como modalidade de escol a para o tratamento de HI.
Para pacientes ue apresentaram fal a terap utica ou efeitos adversos significativos com o
uso de corticosteroides, propranolol pode ser uma alternativa de tratamento, uma vez que inibe o
crescimento de HI( , ). Os potenciais mecanismos de ao incluem vasoconstrio, inibio de
fatores de crescimento e induo de apoptose. O uso de propranolol para tratamento de insufici ncia
cardaca em duas crianas levou diminuio das propores do hemangioma, o que motivou a
investigao de seu uso no tratamento dessas les es( ). Estudo observacional incluiu
pacientes
com idade entre 1-12 meses, com hemangiomas complicados, tratados com propranolol na dose de
- mg kg dia( ). odos os pacientes apresentaram rpida mel ora, com regresso m dia de
do volume da leso em
dias. Os
pacientes ue estavam em uso de corticosteroide puderam
suspender o frmaco sem evid ncia de reca da. O tempo m dio de tratamento foi de , meses. Os
eventos adversos foram leves e limitados.
Em outro estudo, crianas com hemangiomas complicados tratadas com propranolol foram
avaliadas retrospectivamente( ). inte e sete utili aram propranolol ( mg kg dia) para tratamento de
HI na fase proliferativa e cinco durante a fase de regresso. Praticamente todos os pacientes (
)
demonstraram algum grau de regresso das les es durante o uso do medicamento. De esseis pacientes
(5 ) apresentaram e celente resposta e no necessitaram de tratamentos adicionais. Outros 5
(
) obtiveram resposta parcial necessitando de alguma outra forma de tratamento complementar.
As principais rea es adversas foram sonol ncia e re u o gastroesofgico. Ensaio cl nico duplo-cego
avaliou
pacientes com idades entre semanas e 5 anos com emangiomas com um componente
profundo ou em locais com potencial dano esttico ou funcional, que eram considerados casos
tardios para corticoterapia ou ainda com ist rico de fal a a corticosteroides. Os pacientes foram
randomizados para tratamento com propranolol (n=19) ou placebo (n=20) por seis meses, tendo sido
reali ada aferio do volume e aspecto (cor e elevao) das les es a cada semanas. Observou-se
diferena estatisticamente significativa a favor do propranolol no percentual de mudana de volume
e no aspecto das les es, em todas as semanas. Essas diferenas foram consideradas clinicamente
relevantes, sendo ue em
semanas a diferena entre a variao de volume entre os grupos foi de
5 (p , ). Os eventos adversos relatados no estudo inclu ram bron uiolite, infeco de vias a reas
superiores, e dist rbio do sono com c oro noturno (provavelmente pesadelos). o foram observados
hipotenso, bradicardia ou hipoglicemia, no entanto foram excludos pacientes com contra-indicao ao
uso de propranolol, como sibilncia ou sndrome PHACE (anomalias de fossa posterior, hemangioma,
les es arteriais, anormalidades card acas coarctao da aorta, e anomalias oculares). Limita es desse
estudo foi a variabilidade dos tipos e tamanhos de leses bem como a idade das crianas, a maioria
acima de meses. Al m disso, o desfec o principal (mudana percentual no volume) no tem a mesma
relev ncia para todos os taman os de leso. Os autores c amam a ateno para a possibilidade de
crescimento de rebote aps a suspenso, observada mais comumente em crianas com menos de um
ano ap s o final do estudo, e sugerem ue o tratamento se a mantido por pelo menos meses. este
estudo a dose utilizada foi inicialmente de 1 mg/kg/dia, dividida a cada 8 horas, aumentando-se para
mg kg dia a cada
oras a partir da segunda semana. A durao m nima e m ima e o es uema
terap utico mais ade uado ainda no esto bem definidos.( , )
A alfainterferona tambm alternativa teraputica para pacientes com hemangiomas complicados
refratrios aos corticosteroides, visto ser um potente inibidor da angiog nese( - 5). E eko it e
colaboradores( 5) avaliaram seu uso em
crianas com emangiomas complicados refratrios aos
HEMANGIOMA INFANTIL
Hemangioma infantil
383
corticosteroides. O frmaco foi administrado na dose diria de .

.
I m2, por via subcut nea. As les es
redu iram-se em mais de 5
em - pacientes ap s um per odo m dio de tratamento de , meses (variao
de - meses). Em relao aos efeitos adversos, todos os pacientes apresentaram reao febril e neutropenia
transit ria. o foram relatados outros efeitos t icos.
Outro estudo avaliou o uso de alfainterferona em crianas com menos de
anos de idade e com
emangiomas complicados refratrios aos corticosteroides( ). Aos
pacientes inclu dos foram administradas
doses de .
.
de I m2, por via subcut nea, 5 ve es por semana durante meses, sendo a fre u ncia
posteriormente redu ida para ve es por semana por - meses. Em 5 dos pacientes ouve regresso
da leso em mais de 5
em meses. A to icidade foi de curta durao. odos os pacientes apresentaram
reao febril facilmente mane ada com antit rmicos. o ouve to icidade ematol gica. oram descritos
tamb m efeitos adversos, como cansao ( pacientes), alopecia ( pacientes), nusea e vmitos ( paciente).
Os pacientes foram observados por - anos, sem relato de to icidade tardia.
ma s rie de casos de crianas com menos de um ano de idade com emangiomas complicados tratados
com alfainterferona foi publicada por C ao e colaboradores( ). As
crianas foram tratadas com alfainterferona
na dose diria de 5 .
I kg dia, por via subcut nea. Se ouvesse boa toler ncia, a dose era aumentada para
.
I kg dia (e uivalente a .
.
I m2) a partir da segunda semana. De acordo com a resposta, o
tratamento poderia ser efetuado em dias alternados a partir do terceiro m s, com tempo m imo de
meses.
Seis pacientes (
) apresentaram reduo de mais de 5 da leso ao final do primeiro m s. Em
pacientes
( 5 ) ouve reduo da leso em mais de 5
em
meses, e em 5 (
) foi observada regresso total das
les es em um tempo m dio de ,5 meses (variao de -5 meses). eutropenia (definida por contagem de
neutr filos abai o de .
mm3) ocorreu em 11 pacientes, com rpida recuperao aps a interrupo transitria
do tratamento. Os demais efeitos adversos foram discretos e transit rios. Outros autores descreveram s ries de
HIs tratados com alfainterferona com boa resposta( - ).
Reviso sistemtica da Coc rane ue avaliou a eficcia e a segurana de interven es farmacol gicas
(corticoides, bleomicina) e no farmacolgicas (radiao, luz pulsada intensa e laser) locali ou apenas ensaios
cl nicos pe uenos e concluiu ue o n vel de evid ncia embasando cada uma dessas interven es bai o. Essa
reviso foi realizada previamente publicao do ensaio clnico que comparou propranolol com placebo descrito
acima.( )
Pacientes com hemangioma com indicao de tratamento sistmico devero ser inicialmente submetidos
ao uso de corticosteroide. a aus ncia de resposta ou na presena de efeitos adversos limitantes ao seu uso,
devero ser tratados com propranolol. a ocorr ncia de fal a ou contra-indicao aos agentes anteriores,
recomenda-se o uso de alfainterferona. a fal a desta, este Protocolo no recomenda novo tratamento sist mico.
Nesta situao, os pacientes devero ser avaliados quanto viabilidade e ao risco/benefcio do tratamento
cir rgico. Os tratamentos sist micos devero ser reali ados em monoterapia.
8.1 FRMACOS
mg
Prednisolona: soluo oral de 1 mg/mL e 3 mg/mL
Propranolol: comprimido de
mg e
mg
Alfainterferona: frasco-ampola de .
.
I, 5.
Ie
Prednisona ou prednisolona: 3 mg/kg/dia, por via oral, diariamente, com reduo gradual de dose
ap s resposta terap utica.
Propranolol: 2 mg/kg/dia, por via oral, divididos em 3 doses dirias; iniciar com 1 mg/kg/dia e dobrar
a dose na segunda semana.
Alfainterferona: .
.
I m2 aplicao (ou
.
I Kg aplicao), por via subcut nea, 5 ve es
por semana durante 3 meses; aps 3 meses, se houver necessidade de manter o tratamento, reduzir
a fre u ncia de aplica es para ve es por semana no m imo at
meses.

O tempo de tratamento deve ser apenas o suficiente para regresso das les es a ponto de no apresentarem
mais risco de vida ou de complica es funcionais ou est ticas. o logo este ob etivo se a alcanado, o tratamento
dever ser interrompido para minimi ar a possibilidade de ocorr ncia de eventos adversos.
Como a resposta aos medicamentos tende a ocorrer precocemente na maioria das vezes, um paciente
dever ser considerado refratrio ao tratamento uando no apresentar regresso de mais de 5 da leso
384
Hemangioma infantil
ap s
dias do in cio do tratamento. este caso, dever ser considerada a substituio terap utica
conforme a se u ncia descrita anteriormente.
O tempo de tratamento com prednisona no dever ultrapassar meses, a menos ue este a
sendo reali ado es uema de reduo de doses para retirada. O tempo de tratamento com propranolol
dever ser de at seis meses. O tempo de tratamento com alfainterferona no dever ser superior a
meses.
O tratamento dever ser interrompido a qualquer tempo na ocorrncia de eventos adversos
graves ue ofeream risco vida por ual uer um dos agentes.

Espera-se com o tratamento uma reduo das propores da leso, com diminuio dos sintomas
decorrentes, ob etivando a preveno ou reverso de complica es com risco de vida ou de disfuno
permanente e preveno ou minimi ao de deforma es( ).
Os pacientes devero ser avaliados semanalmente no primeiro ms de tratamento, quinzenalmente
no segundo e mensalmente a partir do terceiro no que diz respeito aos resultados do tratamento e
presena de efeitos adversos. E ames de imagem para avaliao da resposta terap utica devero
ser realizados somente por pacientes que deles necessitarem pelo menos a cada 90 dias at que o
benef cio esperado se a atingido.
Os efeitos adversos mais comuns com o uso de prednisona so alteraes do comportamento
(agitao, insnia, humor deprimido), desenvolvimento de aspecto cushingoide, retardo do crescimento
e desconforto epigstrico. Complica es graves associadas ao uso de corticosteroide, como necrose
ass ptica do uadril, ipertenso, osteoporose e cataratas, so muito raras em crianas. Retardo
do crescimento costuma ser transitrio, com a criana recuperando a curva normal de crescimento
em torno dos anos de idade. Se forem observados efeitos adversos tolerveis, a dose dever ser
redu ida para a menor dose clinicamente efica at sua suspenso. Como e presso no subitem . ,
acima, o tratamento dever ser interrompido se ouver eventos adversos graves.
Os efeitos adversos potencialmente graves decorrentes do uso de propranolol incluem hipotenso,
bradicardia, broncoespasmo e ipoglicemia. Recomenda-se ue presso arterial e fre u ncia card aca
se am monitori adas pelo menos uma ve por ora nas primeiras
oras ap s o in cio do medicamento
e ao aumentar a dose, na segunda semana. es devem ser orientadas a alimentar as crianas de
forma regular a fim de redu ir o risco de ipoglicemia. Caso a criana fi ue sem se alimentar por mais
de - oras, as doses subse uentes devem ser suspensas at ue se retorne alimentao. a
aus ncia de efeitos adversos significativos neste per odo, o acompan amento poder ser reali ado
conforme a rotina citada anteriormente, mas o responsvel deve ser devidamente orientado. Se ouver
ipotenso arterial ou bradicardia com repercusso cl nica, a dose dever ser redu ida pela metade.
A alfainterferona tem como principais efeitos adversos febre, irritabilidade, neutropenia e
alterao dos nveis das enzimas hepticas (aminotransferases/transaminases - AST/TGO e ALT/
GP). Infre uentemente, pode ocorrer ipotireoidismo. A avaliao cl nica de rotina dever ser
complementada com a reali ao de emograma completo e dosagem de AS
GO e AL GP.
Dosagem de TSH dever ser realizada previamente e aps o trmino do tratamento ou a qualquer
tempo se ouver cl nica de ipotireoidismo. Se ocorrer neutropenia moderada (neutr filos de 5 - .
mm3) ou elevao assintomtica de transaminases (at 5 ve es o valor de refer ncia), recomendase interromper temporariamente o tratamento e reinici-lo com reduo da dose em
ap s a
normali ao dos e ames. Se ocorrer neutropenia grave (neutr filos abai o de 5 mm3), alteraes
sintomticas de transaminases ou ainda elevao al m de 5 ve es o valor de refer ncia, o tratamento
dever ser interrompido at a normali ao dos e ames e reiniciado com reduo da dose em 5 .
Ocorr ncia de efeito adverso com risco vida implicar a suspenso definitiva do tratamento.
HEMANGIOMA INFANTIL
9 MONITORIZAO
Concludo o tratamento, os pacientes devero manter acompanhamento mdico semestral nos

primeiros - anos. Pacientes cu as les es no possam ser completamente avaliadas por e ame f sico
devero reali ar e ames de imagem de forma complementar no acompan amento. Ap s - anos,
o risco de recada da doena mnimo, e os pacientes podero manter acompanhamento peditrico
usual.
385
ade uao de uso dos medicamentos e do acompan amento p s-tratamento.
obrigat ria a informao ao paciente ou seu responsvel legal dos potenciais riscos, benef cios e efeitos
adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconi ados neste Protocolo. O ER obrigat rio ao se
. Holland KE, Drolet BA. Infantile emangioma. Pediatr Clin ort Am.
5 (5):
- .
. Kilcline C, rieden IJ. Infantile emangiomas: o common are t e A s stematic revie of t e medical
literature. Pediatr Dermatol.
5( ):
- .
. C iller KG, Passaro D, rieden IJ. Hemangiomas of infanc : clinical c aracteristics, morp ologic subt pes,
and t eir relations ip to race, et nicit , and se . Arc Dermatol.
( ): 5 - .
. Haggstrom A , Drolet BA, Baselga E, C amlin SL, Gar on C, Horii KA, et al. Prospective stud of infantile
emangiomas: demograp ic, prenatal, and perinatal c aracteristics. J Pediatr.
5 ( ):
- .
5. Blei , alter J, Orlo SJ, arc uk DA. amilial segregation of emangiomas and vascular malformations as
an autosomal dominant trait. Arc Dermatol.
( ):
- .
.
ort PE, aner , i eracki A, i m C. GL
: a ne l discovered immuno istoc emical marker for
uvenile emangiomas. Hum Pat ol.
( ): - .
.
ort PE, aner , i eracki A, rak RE, ic olas R, Kincannon J, et al. A uni ue microvascular p enot pe
s ared b uvenile emangiomas and uman placenta. Arc Dermatol.
(5):55 - .
. D
. Epidemiolog pat ogenesis clinical features and complications of infantile emangiomas. In: Lev
L, ed. . ed: p oDate
.
.
. C ang LC, Haggstrom A , Drolet BA, Baselga E, C amlin SL, Gar on C, et al. Gro t c aracteristics of
infantile emangiomas: implications for management. Pediatrics.
( ):
- .
. Perkins AB, Imam K, Smit
J, Cronan JJ. Color and po er Doppler sonograp of liver emangiomas: a
dream unfulfilled J Clin ltrasound.
( ): 5 - 5.
. rieden IJ, Eic enfield L , Esterl
B, Geronemus R, allor SB. Guidelines of care for emangiomas
of infanc . American Academ of Dermatolog Guidelines Outcomes Committee. J Am Acad Dermatol.
( ):
- .
. Lee G, Baker E, Sostman HD, Sprit er CE, Paine S, Paulson EK, et al. e diagnostic accurac efficac
of MRI in differentiating hepatic hemangiomas from metastatic colorectal/breast carcinoma: a multiple reader
ROC anal sis using a ackknife tec ni ue. J Comput Assist omogr.
( ): 5- .
. R. D. Haemorr age after fine-needle aspiration biops of an epatic aemangioma. ed J Aust.
.
. Heilo A, Sten ig AE. Liver emangioma: S-guided -gauge core-needle biops . Radiolog .
( ):
.
5. Caturelli E, Rapaccini GL, Sabelli C, De Simone , abiano A, Romagna- ano a E, et al. ltrasound-guided
fine-needle aspiration biops in t e diagnosis of epatic emangioma. Liver.
( ):
- .
. ungovan JA, Cronan JJ, acarro J. Hepatic cavernous emangiomas: lack of enlargement over time.
Radiolog .
( ):
- .
. Gandolfi L, Leo P, Solmi L, itelli E, erros G, Colecc ia A. atural istor of epatic aemangiomas: clinical
and ultrasound stud . Gut.
( ):
- .
. g iem H , Bogost GA, R an JA, Lund P, reen PC, Rice K . Cavernous emangiomas of t e liver:
enlargement over time. AJR Am J Roentgenol.
( ):
- .
. os ida J, amasaki S, amamoto J, Kosuge , aka ama , Hasega a H, et al. Gro ing cavernous
aemangioma of t e liver: -fold increase in volume in a decade. J Gastroenterol Hepatol.
( ):
- .
. Pietrabissa A, Giulianotti P, Campatelli A, Di Candio G, arina , Signori S, et al. anagement and follo -up
of
giant aemangiomas of t e liver. Br J Surg.
( ): 5- .
. Hotoke aka , Ko ima , akamura K, Hidaka H, akano , sune os i , et al. raumatic rupture of
epatic emangioma. J Clin Gastroenterol.
( ): - .
386
. Gedal R, Pomposelli JJ, Pomfret EA, Le is D, Jenkins RL. Cavernous emangioma of t e liver:
anatomic resection vs. enucleation. Arc Surg.
( ):
- .
. arges O, Daradke S, Bismut H. Cavernous emangiomas of t e liver: are t ere an indications
for resection
orld J Surg.
5 ( ): - .
. Reading G, orbes A, unnerle HB, illiams R. Hepatic aemangioma: a critical revie of
diagnosis and management. J ed.
( 5 ):
- 5.
5. Curr
P, C opra S. Hepatic emangioma Electronic : p oDate
. Available from: ttp:
.uptodate.com online content topic.do topicKe
ep dis
selected itle
5 source
searc result H .
. rieden IJ.
ic emangiomas to treat--and o
Arc Dermatol.
( ): 5 -5.
. etr D . anagement of infantile emangiomas Electronic : p oDate
. Available from:
ttp:
.uptodate.com online content topic.do topicKe ped derm 5 selected itle
5
source searc result.
. alker RS, Custer PL, erad JA. Surgical e cision of periorbital capillar
emangiomas.
Op t almolog .
( ):
- .
. Grant o R, Sc mittenbec er P, Cremer H, H ger P, R ssler J, Hamm H, et al. Hemangiomas in
infanc and c ild ood. S k Guideline of t e German Societ of Dermatolog it t e orking group
Pediatric Dermatolog toget er it t e German Societ for Pediatric Surger and t e German
Societ for Pediatric edicine. J Dtsc Dermatol Ges.
( ):
- .
. Gangopad a A , Sin a CK, Gopal SC, Gupta DK, Sa oo SP, A mad . Role of steroid in
c ild ood aemangioma: a
ears revie . Int Surg.
( ): -5 .
. Leonardi-Bee J, Batta K, O Brien C, Bat -He tall J. Interventions for infantile aemangiomas
(stra berr birt marks) of t e skin. Coc rane Database S st Rev.
(5):CD
5 5.
. Greenberger S, Boscolo E, Adini I, ulliken JB, Bisc off J. Corticosteroid suppression of EG -A in
infantile emangioma-derived stem cells. Engl J ed.
( ):
5- .
. Bennett L, leisc er AB, C amlin SL, rieden IJ. Oral corticosteroid use is effective for cutaneous
emangiomas: an evidence-based evaluation. Arc Dermatol.
( ):
- .
. Delesalle , Staumont D, Houman
A, Breviere G , Piette . Pulse met lprednisolone t erap
for t reatening periocular aemangiomas of infanc . Acta Derm enereol.
(5):
- .
5. Sadan , olac B. reatment of emangiomas of infants it ig doses of prednisone. J Pediatr.
( ):
- .
. Pope E, Krafc ik BR, acart ur C, Stempak D, Step ens D, einstein , et al. Oral versus ig dose pulse corticosteroids for problematic infantile emangiomas: a randomi ed, controlled trial.
Pediatrics.
( ):e
- .
. Leaute-Labre e C, Dumas de la Ro ue E, Hubic e , Boralevi , ambo JB, aieb A. Propranolol
for severe emangiomas of infanc . Engl J ed.
5 ( ):
-5 .
. rieden IJ, Drolet BA. Propranolol for infantile emangiomas: promise, peril, pat ogenesis. Pediatr
Dermatol.
(5):
- .
. Sans , de la Ro ue ED, Berge J, Grenier , Boralevi , a ereeu -Hautier J, et al. Propranolol for
severe infantile emangiomas: follo -up report. Pediatrics.
( ):e
- .
. Buckmiller L , unson PD, D amena alli , Dai , Ric ter G . Propranolol for infantile emangiomas:
earl e perience at a tertiar vascular anomalies center. Lar ngoscope.
( ):
- .
. Hogeling , Adams S,
argon O. A randomi ed controlled trial of propranolol for infantile
emangiomas. Pediatrics.
( ):e 5 - .
. u S , Jia RB, ang , u H, Ge S , an
. Beta-blockers versus corticosteroids in t e treatment
of infantile emangioma: an evidence-based s stematic revie . orld J Pediatr.
( ):
- .
. C ao H, Liang DC, C en SH, ang L , e C, Liu HC. Interferon-alp a for alarming emangiomas
in infants: e perience of a single institution. Pediatr Int.
5 ( ):
- .
. Jimene -Hernande E, Duenas-Gon ale
, uintero-Curiel JL, elas ue -Ortega J, aganaPere JA, Berges-Garcia A, et al. reatment it interferon-alp a- b in c ildren it life-t reatening
emangiomas. Dermatol Surg.
(5):
- .
5. E eko it RA, ulliken JB, olkman J. Interferon alfa- a t erap for life-t reatening emangiomas
of infanc . Engl J ed.
( ): 5 - .
. ledelius HC, Illum , Jensen H, Prause J . Interferon-alfa treatment of facial infantile aemangiomas:
HEMANGIOMA INFANTIL
Hemangioma infantil
387

it emp asis on t e sig t-t reatening varieties. A clinical series. Acta Op t almol Scand.
( ):
- .
. Garmendia G, iranda , Borroso S, Longc ong , artine E, errero J, et al. Regression of infanc
emangiomas it recombinant I -alp a b. J Interferon C tokine Res.
( ): - .
. Bauman
, Burke DK, Smit RJ. reatment of massive or life-t reatening emangiomas it recombinant
alp a( a)-interferon. Otolar ngol Head eck Surg.
( ): .
388
E R M O
D E
L F A IN T E R F E R O N A
Eu,
efeitos adversos relacionados ao uso de alfainterferona, indicada para o tratamento do hemangioma
infantil.
(nome do m dico ue prescreve)
reduo das propores da leso, com diminuio dos sintomas dela decorrentes ou
minimi ao do risco de dano funcional ou est tico permanente.
efeitos adversos e riscos do uso deste medicamento:
no se sabe ao certo os riscos do uso de alfainterferona na gravidez; portanto, caso engravide,
deve avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos mais comuns: dor de cabea, cansao, ansiedade, tristeza, irritabilidade,
febre, tontura, coceira, queda de cabelo, secura na pele, borramento da viso, gosto metlico
na boca, alterao nas en imas do f gado e rea es no local de aplicao da in eo (dor,
coceira e vermel ido).
Estou ciente de que o medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes relativas
ao meu tratamento, desde ue assegurado o anonimato.
( ) Sim
( ) No
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:

CRM:

Data:
HEMANGIOMA INFANTIL
Hemangioma infantil
Nota: erificar na Relao acional de edicamentos Essenciais (RE A E) vigente em ual

Protocolo.
389
F
H
L U X O G R A M A
D E
R A T A M E N T O
E M A N G IO M A
IN F A N T IL
HEMANGIOMA INFANTIL
Diagnstico: clnico + imagem

de Hemangioma infantil*
No
Excluso
do PCDT
Possui
critrios de
incluso
Sim
Possui algum
critrio de
excluso
Sim
hipersensibilidade ou
contraindicao aos
medicamentos do PCDT; ou
histria de
imunodeficincia ou tumor
maligno; ou
presena de hepatopatia
grave definida por elevao
de AST/TGO e ALT/TGP (5
vezes acima dos valores
normais) ou prolongamento
do tempo de protrombina
(RNI > 1,5).
idade < 2 anos; e
diagnstico clnico; e
diagnstico por imagem, endoscpico ou
anatomopatolgico; e
uma ou mais das caractersticas abaixo:
- acometimento de via area ou trato
gastrointestinal;
- envolvimento de estrutura com risco de dano
funcional ou cosmtico permanente;
- insuficincia cardaca de alto dbito
decorrente de hemangioma; ou
- hemangioma cutneo extenso ou de rpido
crescimento em perodo no superior a 1 ano.
No
Apresenta fibrose cicatricial

extensa aps regresso da
leso, hemangiomas cutneos
pedunculados e leses com
regresso lenta em reas
esteticamente delicadas
Sim
Considerar
cirurgia
Sim
No
Iniciar com prednisona

ou prednisolona
Regresso de 25 da
leso aps 90 dias do
inicio do tratamento e
ausncia de efeitos
adversos limitantes
No
Manter tratamento com

reduo gradual de dose
por no mximo 6 meses
Substituir por
propranolol
Regresso de 25 da
leso aps 90 dias do
inicio do tratamento
No
Substituir por
alfainterferona
Sim
Regresso de 25 da
leso aps 90 dias do
inicio do tratamento
Manter tratamento por mais 3 meses

reduzindo a frequncia das aplicaes
para 3 vezes por semana por no
mximo 12 meses
Sim
Manter tratamento por

no mximo 6 meses
No
Suspender tratamento e
considerar cirurgia
* Pacientes com diagnstico de Hemangioma heptico com leses > 5 cm e sintomticos, considerar resseco cirrgica.
Com contraindicao cirurgia, considerar embolizao da leso por arteriografia e uso de alfainterferona.
OBS: O tempo de tratamento deve ser apenas o suficiente para a regresso das leses a ponto de no apresentarem
mais risco de vida ou de complicaes funcionais ou estticas.
390
L U X O G R A M A
D E
IS P E N S A O
E M A N G IO M A
IN F A N T IL
D E
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE ALFAINTERFERONA

HEMANGIOMA INFANTIL
Paciente/responsvel
solicita o medicamento
No
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
documentos exigidos
Orientar o
paciente
No
CID-10: D18.0
Exames:
imagem (ressonncia, tomografia e/ou
ultrassonografia), endoscpicos ou
anatopatolgico de HI
AST/TGO
ALT/TGP
tempo de protombina
Dose:
Alfainterferona: 3.000.000 I/m/aplicao ,
SC (ou 100.000 I/kg/aplicao) 5 vezes por
semana durante 3 meses; aps 3 meses, se
houver necessidade, aplicar 3 vezes por
semana at 12 meses de tratamento.
Sim
CID-10, laudos, exames e

dose esto de acordo com
o preconizado pelo PCDT
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Encaminhar o paciente
ao mdico assistente
Processo
deferido
No
No dispensar e
ustificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao

exame de imagem (ressonncia, tomografia e/ou
ultrassonografia). Periodicidade: a critrio mdico
hemograma, AST/TGO, ALT/TGP.
Periodicidade: semanalmente no 1 ms e
quinzenalmente no 2 ms e aps, mensalmente
TSH. Periodicidade: final do tratamento ou se
sintomas de hipotireoidismo
No
Paciente apresentou reduo

de 25 da leso aps 90 dias
de tratamento
Dispensar e solicitar parecer do

mdico assistente para a
prxima dispensao
Sim
HEMANGIOMA INFANTIL
Hemangioma infantil
Dispensar
391
F
H
L U X O G R A M A
D E
IS P E N S A O
E M A N G IO M A IN F A N T IL
FLUXOGRAMA DE
D E
R E D N IS O N A
, P
R O P R A N O L O L
DISPENSAO DE PREDNISONA, PREDNISOLONA E PROPRANOLOL

HEMANGIOMA INFANTIL
Paciente solicita o
medicamento

acordo com o PCDT
No
Orientar o
paciente
CID-10: D18.0
Dose:
Prednisona: at 3 mg/kg/dia, O
Prednisolona: at 3 mg/kg/dia, O
Propranolol: at 2 mg/kg, O
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim


do mdico assistente
392
No
Dispensar
HEMANGIOMA INFANTIL
Hemangioma infantil
393
F
H
IC H A
E M A N G IO M A
IN F A N T IL
1 DADOS DO PACIENTE
ome:
C S:
D :
Endereo:
elefones:
Idade:
Peso:
RG:
Altura:
dico assistente:
elefones:
ome do cuidador:
Se o: F M
CR :
RG:
.
ual idade de diagn stico
ual a locali ao do tumor

no
sim g uais
.

Nome comercial
Nome genrico

no
394
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim
Hemangioma infantil
Para alfainterferona
Inicial
Data prevista
Data realizada
Hemoglobina
eutr filos
Leuccitos
Plaquetas
AST/TGO
ALT/TGP
TSH
Data prevista
Data realizada
Data prevista
Data realizada
Hemoglobina
eutr filos
Leuccitos
Plaquetas
AST/TGO
ALT/TGP
TSH
1ms
X X X X X X X
2ms
X X X X X X X
7 ms
X X X X X X X
3ms
X X X X X X X
8ms
X X X X X X X
9ms
X X X X X X X
4ms
X X X X X X X
10ms
X X X X X X X
5ms
X X X X X X X
11ms
6ms
X X X X X X X
12ms
X X X X X X X
. Regresso de 5 da leso ap s
dias de tratamento
sim g Dispensar
no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para suspenso ou troca do
medicamento
Anexo I)
no g Dispensar
no g Dispensar
sim g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente para a uste de dose, suspenso ou
troca do medicamento
HEMANGIOMA INFANTIL
. Apresentou alterao significativa de algum e ame laboratorial

no g Dispensar
sim g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente para a uste de dose, suspenso ou
troca do medicamento
395
U IA
D E
R IE N T A O
E M A N G IO M A
oA
IN F A N T IL
A O
oP
A C IE N T E
R E D N IS O N A
oP
oP
R O P R A N O L O L
1 DOENA
Hemangiomas so tumores benignos formados por vasos sangu neos enovelados.
A grande maioria no apresenta complicaes nem necessita de tratamento, mas alguns deles podem estar
associados a alteraes estticas importantes ou sua localizao pode interferir com a viso, respirao,
alimentao ou audio da criana. estes casos, o tratamento pode ser indicado.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos reduzem o tamanho do tumor, aliviam os sintomas, previnem ou revertem as
complica es decorrentes da doena.
Conserve o medicamento na embalagem original, bem fechados

Prednisona, prednisolona e propanolol: guarde o medicamento protegido do calor, ou se a, evite lugares
onde e ista variao de temperatura (co in a e ban eiro).
Alfainterferona: guarde o medicamento na geladeira e fora da cai a de isopor. o guarde na porta da
geladeira, nem no congelador ou free er.

Prednisona e propranolol: tome os comprimidos com gua, sem mastigar ou triturar, de preferncia durante
ou ap s as refei es.
Prednisolona e propranolol soluo oral: tome a soluo na uantidade indicada sem misturar com gua.
Alfainterferona: deve ser aplicada por via subcut nea e voc mesmo pode reali ar o procedimento. Procure
informa es sobre todos os passos para a aplicao do medicamento com o m dico ou profissional de
enfermagem, bem como sua forma de preparo. o apli ue o medicamento at ue este a bem treinado.
Procure informaes com o farmacutico de como descartar de forma adequada os frascos, seringas e
agul as ap s o uso.
ome e atamente a dose prescrita ue m dico indicou, estabelecendo um mesmo orrio.
Em caso de es uecimento de uma dose tome assim ue lembrar. o tome a dose em dobro para compensar
a ue foi es uecida.
desagradveis, tais como: rea es no local de aplicao da in eo (dor, coceira e vermel ido), dores de
cabea, cansao, febre, alterao nas enzimas do fgado, diminuio da imunidade, secura na pele, entre
outras.
396
Hemangioma infantil

tratamento.
Evite contato com pessoas com doenas infecciosas.
atitude, procure orientao com seu m dico ou farmac utico do S S.
11 OUTRAS INFORMAES
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
A R A
L F A IN F E R F E R O N A

HEMANGIOMA INFANTIL

397
398
HEPATITE AUTOIMUNE
Portaria SAS/MS n 457, de 21 de maio de 2012.
1
IN T R O D U O
Para a anlise da eficcia dos tratamentos espec ficos de epatite autoimune atualmente registrados na
Ag ncia acional de igil ncia Sanitria (A ISA) e, portanto, dispon veis para utili ao e comerciali ao
no Brasil, foram reali adas buscas nas bases edline Pubmed e Coc rane. oram avaliados todos os
estudos dispon veis e selecionados metanlises e ensaios cl nicos randomi ados, controlados e duplo-cegos
publicados at
, al m da consulta em livros-te to e no p oDate, verso . .
a base edline Pubmed, a busca foi reali ada utili arado a seguinte estrat gia: ( epatitis, autoimmune
eSH erms OR autoimmune epatitis All ields ) A D ( umans eSH erms A D (Clinical rial pt p
OR eta-Anal sis pt p OR Randomi ed Controlled rial pt p )), ue resultou em
artigos.
oi reali ada consulta no Pubmed, com a e presso epatitis, autoimmune A D Coc rane, ue
resultou em uma reviso sistemtica.
Em 5 , aldenstr m descreveu uma s rie de casos de mul eres ovens com uma forma de epatite
grave associada a ras acneiforme, aran as vasculares, amenorreia e marcada elevao das concentra es
s ricas de gamaglobulina. Estabelecida sua origem imunol gica, a doena passou a ser con ecida como
epatite lupoide ou epatite autoimune crnica ativa . Em dois encontros internacionais - em
, em
Brig ton no Reino nido e, em
, em Los Angeles nos Estados nidos -, especialistas recon eceram ue
os termos crnica e ativa eram desnecessrios, pois a doena a priori crnica, mas nem sempre ativa, em
ra o de seu carter utuante. Desse modo, foi recomendado o uso da e presso epatite autoimune (HAI)
para sua designao ( ).
A preval ncia da HAI, baseada em estat sticas internacionais reali adas na Europa setentrional, situa-se
em cerca de
casos por
.
abitantes, com uma incid ncia anual de , casos por
.
abitantes
( ). o Brasil, a incid ncia no plenamente con ecida. Em um In u rito acional sobre Hepatite Autoimune,
apresentado no
I Congresso Brasileiro de Hepatologia em
, sua preval ncia foi de ,
( ) dentre
as causas de epatopatia crnica. As principais caracter sticas da HAI so um uadro istol gico de epatite
de interface (periportal ou perisseptal), ipergamaglobulinemia, presena de autoanticorpos tissulares e
responsividade terapia imunossupressora na maioria dos casos ( ). a HAI tipo , os principais anticorpos
so fator antinuclear ( A ), antim sculo liso (A L), pA CA e anti-SLA LP. Anti-LK
e o anticitosol eptico
(ALC- ), isoladamente ou em associao, caracteri am a HAI tipo ( ).
Em apro imadamente 5
dos casos, o in cio da doena insidioso, com os pacientes apresentando
fadiga, nuseas, anore ia, perda de peso, dor ou desconforto abdominais, icter cia, ras cut neo, artralgias
e mialgias. Ao e ame f sico, podem estar presentes epatoesplenomegalia, ascite, eritema palmar, aran as
vasculares, edema perif rico e encefalopatia ( , ). Cerca de
dos pacientes apresentam um uadro
agudo, com icter cia marcada, sendo essenciais a identificao precoce e o tratamento ade uado para evitar
progresso para insufici ncia eptica. O restante dos casos so assintomticos, sendo identificados pelo
ac ado incidental de aumento dos n veis s ricos de transaminases ( ).
A ist ria natural e o progn stico da HAI dependem do grau de atividade da doena e da presena
ou no de cirrose ( ). Elevao sustentada de aminotransferases s ricas (AL ou AS ) acima de
ve es
Consultores: Guil erme Becker Sander, Cla dio Augusto arroni, Brbara Corr a Krug, Candice Beatri reter
Gonalves, Karine edeiros Amaral, Roberto Eduardo Sc neiders, Luciana Costa avier e ileine osca
399

o limite superior da normalidade ou de 5 ve es das mesmas en imas untamente com a elevao de ve es o
valor normal de gamaglobulina associam-se a aumento na mortalidade, ue pode atingir
em
anos (5, ). A
mortalidade c ega a
nos primeiros seis meses nos portadores de doena grave ue no receberam terapia
imunossupressora ( ). A mortalidade em pacientes com cirrose no tratados de 5
em 5 anos, sendo ue a
presena desta doena parece no in uenciar na resposta terap utica ( ).

SADE (CID-10)
K 5. Hepatite autoimune
4
D IA G N S T IC O
O diagn stico da HAI feito pela soma de informa es cl nicas, bio u micas, istol gicas e de resposta ao
tratamento. Devem ser afastadas causas virais, t icas e metab licas antes ue se possa firmar o diagn stico.
Corroboram o diagn stico aumento e pressivo nas concentra es s ricas de gamaglobulinas, grau de elevao
das aminotransferases transaminases (AS
GO e AL GP) superior ao grau de elevao da fosfatase alcalina,
presena de A , A L ou anti-LK
positivos, aus ncia de antimitocndria e istologia com epatite de interface
sem les es biliares, granulomas ou altera es proeminentes sugestivas de outra doena.
Em
, foi reali ado um painel com
especialistas em HAI em ue os crit rios diagn sticos foram
discutidos, tendo sido criado um escore diagn stico, com a finalidade de padroni ao da doena ( ). Esse
escore foi estudado em uma s rie de conte tos. Com base nesses estudos, em
nova reunio foi reali ada,
sendo os crit rios revisados e o escore levemente modificado, principalmente com a finalidade de e cluir com
maior preciso as doenas colestticas. Os crit rios modificados e ue continuam vlidos podem ser vistos na
abela .
Tabela 1: Escore revisado e adaptado para o diagnstico de hepatite autoimune (ERDHAI) (9)
PARMETRO
Se o feminino
Relao fosfatase alcalina AS ( GO) (ou AL GP)
,5
,5- ,
,
Gamaglobulina ou IgG (no de ve es acima do normal)
,
,5- ,
, - ,5
,
A , A L ou anti-LK
:
:
:
:
Antimitocndria positivo
arcadores de epatites virais
Reagente
o reagente
Consumo de frmacos epatot icos atual ou recente
Presente
Ausente
Consumo m dio de lcool
5 g dia
g dia
Histologia eptica
400
ESCORE
NOTAS EXPLICATIVAS
a
c
-
Hepatite autoimune
Infiltrado periportal com necrose em saca-bocado
Infiltrado linfoplasmocitrio predominante
Hepat citos em roseta
en um dos crit rios acima
Altera es biliares
Outras altera es
Outra doena autoimune (pr pria ou em familiar de o grau)
Par metros opcionais
Positividade de outro anticorpo associado a HAI
HLA DR , DR ou DR
Resposta ao tratamento imunossupressor
Completa
Reca da com a diminuio
-5
-
d,e
d,f
g
h
i
b) Pacientes tratados com imunossupressores:

- ERDHAI de
a
(diagn stico provvel de HAI)
- ERDHAI acima de
(diagn stico definido de HAI).
Em pacientes sem resposta pr via a imunossupressores no se e clui a possibilidade do

diagn stico recomenda-se, contudo, investigao complementar para e cluso de outras doenas,
especialmente se ouver altera es colestticas no perfil bio u mico.
5 C R IT R IO S D E IN C L U S O
Sero inclu dos neste Protocolo os pacientes ue apresentem as duas condi es abai o (
diagn stico definido ou provvel de HAI segundo a escala ERDHAI e
pelo menos um dos itens abai o:
a) AS
ve es acima do valor normal ( )
b) AS 5 ve es acima do valor normal associado a gamaglobulina ve es acima do valor
normal ( )
c) epatite de interface, necrose em ponte ou multilobular
istologia ( )
):
HEPATITE AUTOIMUNE
a) calculado com a diviso do n mero de ve es acima do limite superior da normalidade da fosfatase

alcalina pelo n mero de ve es acima do limite superior da normalidade das aminotransferases transaminases.
b) Consideram-se os t tulos medidos por imuno uoresc ncia indireta em tecidos de roedores ou para A
em c lulas Hep- . tulos bai os em crianas podem ter significado, devendo ser atribu do pelo menos ponto
(especialmente de anti-LK ).
c) Consideram-se os resultados laboratoriais no reagentes de anti-HA Ig , HBsAg, anti-HBc total,
anti-HC e HC -R A ualitativo. Se suspeita de uma etiologia viral, pode ser necesssria a e cluso de
citomegalov rus e de v rus Epstein-Barr.
d) So vlidos para pontuao apenas se A , A L e anti-LK
forem negativos.
e) Incluem anti-SLA LP, p-A CA, anti-ASGPR, anti-LC e antissulfatide.
f) HLA DR e DR foram inclu dos no escore original de acordo com resultados de estudo reali ado em
So Paulo ( ).
g) Se o paciente ainda no foi tratado, desconsiderar e utili ar ponto de corte pr -tratamento (ver a seguir),
incluindo a pontuao apropriada ap s o in cio da terapia.
) Considera-se resposta completa a ocorr ncia de pelo menos uma das seguintes situa es: ) mel ora
importante dos sintomas associada normali ao de AS
GO, AL GP, bilirrubinas e gamaglobulinas no
pra o de ano do in cio do tratamento e mantido por meses ) mel ora dos sintomas em 5
de AS , AL e
bilirrubinas no primeiro m s de tratamento e AS e AL permanecendo no m imo ve es o limite superior da
normalidade durante os primeiros meses da terapia de manuteno ) bi psia durante este per odo mostrando
no m imo atividade m nima.
i) Considera-se reca da a ocorr ncia de uma das seguintes situa es ap s resposta completa: ) aumento
de AS ou AL
ve es acima do limite superior da normalidade ) bi psia eptica mostrando doena ativa )
retorno de sintomas ue necessitem aumento da imunossupresso acompan ado de elevao de AS ou AL .
A partir do escore obtido, o diagn stico de HAI feito da seguinte forma:
a) Pacientes ue ainda no ten am sido tratados com imunossupressores:
- ERDHAI de
a 5 (diagn stico provvel de HAI)
- ERDHAI acima de 5 (diagn stico definido de HAI).
401

d) cirrose com atividade in amat ria ( )
e) sintomas constitucionais incapacitantes.
6 C R IT R IO S D E E X C L U S O
Sero e clu dos deste Protocolo os pacientes ue apresentem:

bi psia eptica com aus ncia de infiltrado in amat rio (aus ncia de atividade), mesmo com cirrose,
pois no evid ncia de benef cio de terapia imunossupressora nestes casos
contraindicao utili ao de prednisona ou a atioprina ou
evid ncia de causas infecciosas, t icas ou metab licas.
7 C A S O S E S P E C IA IS
Crianas
O tratamento preconi ado para crianas semel ante ao dos adultos, tanto com prednisona em monoterapia
uanto com prednisona e a atioprina, por m o tratamento tem sido menos estudado nessa fai a etria. Com a
inteno de diminuir os efeitos delet rios sobre o crescimento, o desenvolvimento sseo e a apar ncia f sica,
comum o uso de corticosteroide em dias alternados ( ). Pacientes peditricos podem apresentar gravidade
maior do ue os adultos, com menor probabilidade de remisso sustentada sem o uso de medicamentos e
maiores ta as de recidiva.
Mulheres ps-menopusicas e pacientes idosos
Este grupo no difere uanto ao benef cio alcanado com a terapia ou uanto gravidade da apresentao
cl nica, tendo as mesmas indica es de tratamento dos outros pacientes. Entretanto, apresentam risco
aumentado para osteopenia, osteoporose e fraturas com o uso de corticosteroide, especialmente se prolongado.
Os regimes de manuteno devem ser reali ados com doses bai as de corticosteroide ou com a atioprina,
caso ocorram m ltiplas reca das. amb m deve ser oferecida profila ia para osteoporose uando os pacientes
estiverem recebendo mais de 5 mg de prednisona por mais de tr s meses, conforme Protocolo Cl nico e Diretri es
erap uticas do inist rio da Sa de estabelecido para osteoporose.
Portadores de cirrose
Pacientes com cirrose respondem ao tratamento to bem uanto os no cirr ticos ( ). Os com ascite e
encefalopatia eptica t m pior progn stico, mas a estabili ao pode ser obtida com terapia espec fica para
a descompensao eptica associada a imunossupressores. A deciso de transplante deve ser adiada, se
poss vel por duas semanas, a fim de se observar a resposta terap utica. Pode aver maior incid ncia de efeitos
adversos do corticosteroide, secundrios a ipoalbuminemia e iperbilirrubinemia, motivo pelo ual preconi amse doses bai as de corticosteroide ou associao com a atioprina.
Gestantes
Pacientes com HAI e com cirrose no t m contraindicao para gestao, embora a a maior risco de
parto prematuro, bai o peso ao nascimento e necessidade de cesariana. Pacientes com uadros avanados de
cirrose podem ter complica es durante a gestao pelas altera es emodin micas ue ocorrem est indicada
contracepo se estiverem menstruando. A maioria das mul eres com cirrose avanada apresenta amenorreia,
no necessitando de anticoncepo. E iste preocupao com o potencial teratog nico da a atioprina. esmo
ue esse risco se a bai o, recomenda-se, durante a gestao, tratamento em monoterapia com corticosteroide,
ue elimina essa apreenso ( ).
Pacientes com HAI de apresentao aguda
Os pacientes podem se apresentar com epatite aguda e, raramente, com HAI fulminante. Devem ser
tratados prontamente com corticosteroides, sendo a ta a de resposta semel ante de outros pacientes com HAI.
Pacientes com sobreposio de manifestao (overlap)
Algumas caracter sticas da HAI, como ipergamaglobulinemia, autoanticorpos e
402
epatite de interface
Hepatite autoimune
podem estar presentes em outras doenas epticas. Em alguns casos, pode aver sobreposio
de manifesta es em ue duas doenas possam coe istir. H diversos relatos de sobreposio de
HAI com doenas colestticas, principalmente cirrose biliar primria (CBP) e colangite esclerosante
(CE). o e iste uma nomenclatura unificada internacionalmente para essas situa es, sendo
fre uentemente denominadas de HAI CBP, CBP com anticorpo antimitocondrial (A A) negativo, HAI
com A A positivo, HAI colesttica, HAI CE, colangite autoimune e colangiopatia autoimune. Essas
s ndromes so denominadas de HAI com overlap. Pacientes com A A (especialmente o subtipo
)
devem ser considerados, segundo o con ecimento atual, como portadores de cirrose biliar primria e
devero receber tratamento para esta condio ( ). Pacientes com HAI colesttica so considerados
atualmente como tendo a mesma evoluo da HAI clssica, respondendo bem a imunossupressores.
Overlap de HAI CE mais comum em crianas, normalmente respondendo bem a corticosteroides.
r s ensaios cl nicos clssicos avaliaram a utilidade da terapia imunossupressora para HAI. O

primeiro, publicado em
, avaliou
pacientes com o diagn stico de epatite crnica ativa . Os
pacientes foram randomi ados para receber prednisolona ( 5 mg) ou permanecer em acompan amento
sem tratamento. Houve diminuio significativa dos n veis da bilirrubina s rica e das globulinas totais
com aumento dos n veis de albumina s rica dos ue receberam prednisolona em relao aos controles.
Ap s anos de acompan amento, morreram ( , ) dos
pacientes do grupo prednisolona e 5
(55, ) dos
do grupo controle (p
, ) ( 5).
m segundo estudo reali ado em
pacientes com doena eptica crnica ativa acentuada
comparou o tratamento com prednisona ( mg dia), prednisona ( mg dia) associada a a atioprina
(5 mg dia), a atioprina (
mg dia) ou placebo. O estudo foi duplo-cego, mas no dei ou claro se
os grupos foram randomi ados. Houve aumento na sobrevida, resoluo dos e ames de bio u mica
eptica e mel ora istol gica nos pacientes ue receberam prednisona ou associao de prednisona
e a atioprina em relao ao grupo a atioprina em monoterapia e ao grupo placebo ( ).
m terceiro estudo randomi ado com
pacientes comparou a eficcia de prednisona ( 5 mg
dia) em relao a a atioprina ( 5 mg dia) na terapia de manuteno de pacientes com epatite crnica
ativa ap s tratamento de induo com prednisona (
mg dia) e a atioprina (
,5 mg dia) por
semanas. O estudo foi interrompido ap s anos de seguimento, pois a sobrevida no grupo prednisona
na uele momento era de 5 e no grupo a atioprina, de
. Os autores no calcularam a signific ncia
estat stica e ata, pois os dados no tin am uma distribuio normal ( ). Analisando-se os resultados
desses estudos, fica claro o benef cio de prednisona em monoterapia ou associada a a atioprina, mas
no de a atioprina isoladamente, em aumentar a e pectativa de vida desses pacientes.
Havia d vida uanto ao impacto da insufici ncia eptica na biotransformao de prednisona
a prednisolona, ue
o seu metab lito ativo, o ue poderia diminuir sua eficcia em pacientes
epatopatas. m estudo avaliou os par metros farmacocin ticos de prednisona em comparao com
os mesmos par metros em voluntrios sadios. o foi encontrada nen uma diferena no metabolismo
de prednisona em pacientes com doena eptica crnica ativa ( ), concluindo-se ue ela pode ser
utili ada com segurana em pacientes com HAI.
Prednisona isoladamente ou em dose bai a associada a a atioprina a base da induo do
tratamento de HAI ( ). Ambos os es uemas de tratamento so e uivalentemente efica es na induo
da remisso, sendo ue a terapia combinada permite uso de metade das doses de prednisona. A
associao de prednisona e a atioprina
preferida pela menor fre u ncia de efeitos adversos
secundrios ao corticosteroide (incid ncia de
versus
) ( ). O uso de a atioprina isoladamente
uma alternativa ( abela ) como forma de tratamento de manuteno, para pacientes com resposta
incompleta ao tratamento indutor de remisso ou com m ltiplas reca das ( ).
HEPATITE AUTOIMUNE
8 T R A T A M E N T O
403

Tabela 2: Indicaes ideais para monoterapia com prednisona ou associao de prednisona e azatioprina (14)
PRED ISO A E A A IOPRI A
ul eres p s-menopusicas
PRED ISO A E
O O ERAPIA
Citopenias
Osteoporose
Gestao
Diabetes
Doena maligna atual
Hipertenso arterial sist mica
Curto per odo de tratamento (
Labilidade emocional depresso

Obesidade
Acne
Defici ncia de tiopurina-metiltransferase
O tratamento iniciado conforme as doses preconi adas na abela

terap utica, resposta incompleta ou to icidade por medicamentos.
meses)
e mantido at a remisso, fal a
Remisso
Caracteri a-se por aus ncia de sintomas, normali ao dos n veis de bilirrubinas e gamaglobulina, AL e
AS abai o do limite superior da normalidade e mel ora istol gica com no m imo infiltrado portal e aus ncia
de epatite de interface. As mel oras cl nica e bio u mica precedem a mel ora istol gica em a meses,
sendo essencial a comprovao da remisso istol gica antes da interrupo do tratamento.
Falha teraputica
Caracteri a-se por aumento de AS em dois teros do valor pr -tratamento, piora da atividade istol gica
ou surgimento de encefalopatia ou de ascite a despeito de ade uada adeso ao tratamento. Os pacientes
devem ser tratados com as doses preconi adas para fal a do tratamento de induo da remisso (ver item . ).
Apenas
alcanaro remisso istol gica, sendo ue os demais necessitaro de tratamento continuado. o
avendo resposta ade uada, com insufici ncia eptica irrevers vel, dever ser indicado transplante eptico,
com resultados e celentes e sobrevida de
anos de 5 . Pode aver recorr ncia p s-transplante em
dos
casos, sendo mais istol gica do ue cl nica ( ).
Resposta incompleta
Corresponde a mel oras cl nica, bio u mica e istol gica, contudo sem resposta completa ap s anos
de tratamento cont nuo. Os pacientes devem ser mantidos em tratamento de manuteno com prednisona (dose
bai a) ou a atioprina (ver item . ) ( , ).
Toxicidade por medicamento
H necessidade de reduo ou interrupo temporria ou definitiva do uso do medicamento. Prednisona
o frmaco ue mais fre uentemente causa to icidade. Se o paciente ainda no estiver em uso de a atioprina
e ouver condi es de fa -lo, ela pode ser utili ada para reduo da dose do corticosteroide. uando os
efeitos adversos so intensos, redu -se dose m nima poss vel para tentar evit-los, sendo em alguns casos
necessrio interromper o tratamento. a presena de epatite colesttica, pancreatite, ras ou citopenia
importante secundrios a a atioprina, a interrupo do frmaco mandat ria.
Recada
Pacientes com reca da ap s a retirada da imunossupresso ue se segue remisso istol gica devem
ser novamente encamin ados para tratamento de induo da remisso ( abela ). A reca da caracteri ada pela
recrudesc ncia dos sintomas cl nicos com aumento de AL duas ve es acima do limite superior da normalidade.
A ta a de reca da da ordem de
ap s comprovada remisso istol gica e c ega a
uando atividade
periportal no momento da retirada da imunossupresso, o ue enfati a a necessidade de comprovao istol gica
da remisso antes de se suspender a imunossupresso. Ap s uma segunda reca da, a probabilidade de se
alcanar remisso duradoura sem imunossupresso muito bai a, devendo-se manter o paciente em regime de
doses bai as de prednisona ou em monoterapia com a atioprina (ver item . ).
404
Hepatite autoimune
Outras opes teraputicas
Micofenolato
At
dos pacientes no respondem ou so intolerantes ao tratamento de primeira lin a.
ma s rie de casos prospectiva com 5 pacientes ( ) avaliou a resposta destes pacientes ao uso de
micofenolato. Ao total, 5 ,
dos pacientes tiveram resposta completa. en um dos pacientes foi no
respondedor. Em virtude da aus ncia de estudos controlados este medicamento no foi inclu do neste
Protocolo.
Budesonida
m ensaio cl nico randomi ado, de fase IIb, com meses de acompan amento, comparou
budesonida mg duas a tr s ve es ao dia, com prednisona - mg ao dia, ambas associadas a
a atioprina - mg kg dia. O desfec o principal, ue era normali ao de transaminases sem efeitos
adversos ester ide-espec ficos, foi obtido em
do grupo budesonida e ,
do grupo prednisona
(P ,
) ( ). Contudo a budesonida apresentao para uso oral no est dispon vel comercialmente
no Brasil, no sendo recomendada neste Protocolo.
8 . 1 FRMACOS
mg
A atioprina: comprimidos de 5 mg
8 . 2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAO (152,153)

Os es uemas de administrao de imunossupressores so os seguintes:
Induo da remisso
Em adultos, utili am-se as doses preconi adas na abela . Em crianas, as doses iniciais
recomendadas so de mg kg de prednisona (dose m ima de mg dia), sendo poss vel a associao
de a atioprina como medida para reduo da dose de corticoster ide ( ).
Tabela 3: Doses do tratamento de induo da remisso em adultos
Semanas em
Tratamento combinado
tratamento
Prednisona (mg dia)
A atioprina (mg dia)
Prednisona em
monoterapia
Prednisona (mg dia)
5 - 5
anuteno at
o desfec o do
tratamento
5 - 5
5- 5
5 - 5
Esquema para falha do tratamento de induo da remisso

Deve-se iniciar com prednisona em monoterapia (
mg dia) ou prednisona (
mg dia)
associada a atioprina ( 5 mg dia). As doses so redu idas mensalmente en uanto ouver mel ora
laboratorial (reduo de
mg m s para prednisona e de 5 mg m s para a atioprina) at atingir-se
a dose de
mg dia de prednisona e de 5 mg dia de a atioprina ou
mg dia de prednisona em
monoterapia, uando os pacientes devem ser tratados como os ue se encontram em regimes de
tratamento convencional.
HEPATITE AUTOIMUNE
5 - 5
Esquema para resposta incompleta ou a partir da segunda recada

A manuteno com prednisona em doses bai as preconi ada para resposta incompleta ou
a partir da segunda reca da. Ap s remisso cl nica e bio u mica com a terapia de induo, redu -se
a dose de prednisona ( ,5 mg) en uanto ouver estabilidade cl nico-laboratorial at encontrar-se a
dose m nima efica para manter o paciente assintomtico e AS 5 ve es abai o do limite superior da
405

normalidade. A maior vantagem da estrat gia de monoterapia com corticosteroide em doses bai as a preveno
da teratogenicidade de a atioprina em mul eres em idade f rtil.
A manuteno com a atioprina em monoterapia tem as mesmas indica es da manuteno com
prednisona em doses bai as. Ap s remisso cl nica e bio u mica com a terapia de induo, a dose de a atioprina
aumentada gradualmente (at
mg kg dia), permitindo reduo da dose de corticosteroide. A maior vantagem
da estrat gia de monoterapia com a atioprina a preveno dos efeitos adversos dos corticosteroides, em
especial nas pacientes p s-menopusicas.

O tratamento deve ser mantido por tempo indeterminado, avendo redu es de dose ou interrupo de
acordo com a resposta do paciente.
Aumento da e pectativa de vida

el ora da ualidade de vida
el ora dos sintomas cl nicos
Diminuio da atividade in amat ria bi psia eptica
ormali ao dos n veis das aminotransferases
Preveno de reca das.
9 M O N IT O R IZ A O
Para pacientes em uso de corticosteroides, recomenda-se reali ar dosagens de potssio e s dio s ricos e
glicemia de e um para identificao e tratamento de potenciais efeitos adversos sobre o metabolismo glic dico e
e uil brio idro-eletrol tico. Para pacientes em uso de corticosteroides por per odos superiores a seis semanas,
recomenda-se avaliao oftalmol gica ( ).
A a atioprina se transforma rapidamente, depois de ingerida, em -mercaptopurina ue por sua ve
metaboli ada por tr s vias, duas catab licas e uma anab lica. A via catab lica de metilao se efetua pela ao
da en ima P
(tiopurina metil-transferase) e a outra de o idao pela antina o idase ( O). A via anab lica
se inicia pela ao da en ima HGPR ( ipo antina-fosfo-ribosil-transferase) sobre a -mercaptopurina e leva a
formao dos metab litos ativos - G ( -tioguan nicos) ue so os responsveis pela ao imunossupressora
e mielot ica da a atioprina. Pacientes ue geneticamente no apresentam atividade da en ima P , ou a
tem em n vel muito bai o, so intolerantes a atioprina em ra o da maior oferta de -mercaptopurina para se
formar G . Esses pacientes so e tremamente sens veis ao uso da a atioprina, mesmo com doses bai as,
e a mieloto icidade nessas situa es se manifesta precocemente, ap s poucos dias de uso ( , ). Desta
forma deve-se reali ar emograma completo semanalmente no primeiro m s, uin enalmente no segundo e
no terceiro meses e, ap s, mensalmente ( 5). A reduo de dose ou suspenso da a atioprina devem ser
feitas a crit rio m dico. A determinao de - G poder vir a ser til para monitori ar a dose a ser ministrada
e propiciar aumento de sua eficcia, sobretudo para os doentes com alta atividade da P . Isso tem ainda
fundamento limitado, mas algumas evid ncias demonstram ue cerca de
dos pacientes sob uso prolongado
de a atioprina no formam, em n vel detectvel pela metodologia atual (HPLC), os metab litos ativos desse
imunossupressor.
A epatoto icidade da a atioprina
incomum e parece estar relacionada ao metab lito -metilmercaptopurina. Deve ser reali ado controle de AS e AL na mesma periodicidade dos emogramas nos primeiros
meses e, ap s, trimestralmente. Caracteri ada epatoto icidade, reavaliar continuidade do tratamento.
1 0 R EGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
Devem ser observados os crit rios de incluso e e cluso de pacientes neste Protocolo, a durao
ade uao de uso do medicamento
1 1 T E R M O D E E S C L A R E C IM E N T O E R E S P O N S A B IL ID A D E T E R
406
obrigat ria a informao ao paciente ou ao seu responsvel legal dos potenciais riscos, benef cios e
Hepatite autoimune
.
c arlane IG. Definition and classification of autoimmune epatitis. Semin Liver Dis
( ):
- .
. Sociedade Brasileira de Hepatologia. In u rito acional sobre Hepatite Autoimune (HAI) .
Dispon vel em: ttp:
.sb epatologia.org.br nacional in uer. tm. Acessado em:
.
. Kra itt EL. Autoimune epatitis. Engl J ed
5 ( ):5 - .
.
anns P, Strassburg CP. Autoimmune epatitis: clinical c allenges. Gastroenterolog .
( ): 5 .
5. Geall G, Sc oenfield LJ, Summerskill H. Calssification and treatment of c ronic active liver disease.
Gastroenterolog .
55( ):
- .
. Solo a RD, Summerskill H, Baggenstoss AH, Geall G, Gitnick GL, Elveback LR, et al. Clinica,
Bioc emical, and Histological Remission of Severe C ronic Active Liver Disease: A Controlled stud of
treatments and earl prognosis. Gastroenterolog .
(5):
- .
. Roberts SK, erneau
, C a a AJ. Prognosis of istological cirr osis in t pe autoimmune epatitis.
Gastroenterolog .
( ):
-5 .
. Jo nson PJ, c arlane IG. eeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatolog .
( ):
5.
. Alvare , Berg PA, Bianc i B, Bianc i L, Burroug s AK, Cancado EL, et al. International Autoimmune
Hepatitis Group Report: revie of criteria for diagnosis of autoimmune epatitis. J Hepatol.
(5):
.
. C a a AJ, Souto EO, Bittencourt PL, Cancado EL, Porta G, Goldberg AC, et al. Clinical distinctions
and pat ogenic implications of t pe autoimmune epatitis in Bra il and t e nited States. J Hepatol.
( ):
- .
. C a a AJ, reese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune epatitis. Hepatolog .
( ):
- .
. Sc alm S , Korman G, Summerskill H, C a a AJ, Baggenstoss AH. Severe c ronic active liver
disease. Prognostic significance of initial morp ologic patterns. Am J Dig Dis.
( ):
- .
. urra -L on I , Stern RB, illiams R. Controlled trial of prednisone and a at ioprine in active c ronic
epatitis. Lancet.
(
): 5- .
. Lamers
, van Oi en G, Pronk , Drent JP. reatment options for autoimmune epatitis: a s stematic
revie of randomi ed controlled trials. J Hepatol.
Jul 5 ( ):
- .
5. Cook GC, ulligan R, S erlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid t erap in active c ronic
epatitis. J ed.
: 5 - 5.
. Sc alm S , Summerskill H, Go L. Prednisone for c ronic active liver disease: p armacokinetics,
including conversion to prednisolone. Gastroenterolog .
(5 Pt ):
- .
. Summerskill H, Korman G, Ammon H , Baggenstoss AH. Prednisone for c ronic active liver disease:
dose titration, standard dose, and combination it a at ioprine compared. Gut.
5 ( ):
- .
. Stellon AJ, Keating JJ, Jo nson PJ, c arlane IG, illiams R. aintenance of remission in autoimmune
c ronic active epatitis it a at ioprine after corticosteroid it dra al. Hepatolog .
( ):
- .
. Jo nson PJ, c arlane IG, illiams R. A at ioprine for long-term maintenance of remission in
autoimmune epatitis. Engl J ed.
5
( 5): 5 - .
. ac ou K, Gatselis , Papadamou G, Rigopoulou EI, Dalekos G .
cop enolate for t e treatment of
autoimmune epatitis: prospective assessment of its efficac and safet for induction and maintenance
of remission in a large co ort of treatment-na ve patients. J Hepatol.
Sep 55( ):
- .
. anns P, o naro ski , Kreisel , Lurie , Rust C, uckerman E, Ba r J, G nt er R, Hultcrant
R , Spengler , Lo se A , S ala , rkkil
, Pr ls ,Strassburg CP European AIH-B C-Stud
Group. Budesonide induces remission more effectivel t an prednisone in a controlled trial of patients
it autoimmune epatitis. Gastroenterolog .
Oct
( ):
.
. SP DI(R) Drug Information for t e Healt Care Professional. auton: icromede
omson Healt care
.
. C ocair, PR Dule , JA Simmonds HA, et.al. e importance of t iopurine met ltransferase activit for
t e use of a at ioprine in transplants recipients. ransplantation
5 : 5
. Elion G. e purine pat to c emot erap . Bioscience Reports
(5):5 .
5. P sicians Desk Reference. t ed. ontvale: edical Economics omson Healt care
.
HEPATITE AUTOIMUNE
407
T
A
E R M O
D E
Z A T IO P R IN A
Eu,
declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benef cios, riscos, contraindica es e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de azatioprina, indicada para o tratamento da hepatite autoimune.
Assim, declaro ue fui claramente informado(a) de ue os medicamentos ue passo a receber podem
tra er as seguintes benef cios:
aumento da e pectativa de vida
mel ora da ualidade de vida
mel ora dos sintomas cl nicos
diminuio da atividade in amat ria bi psia eptica
normali ao dos n veis das aminotransferases
preveno de reca das.
na gravide , evid ncias de riscos ao feto, mas um benef cio potencial pode ser maior do ue os
riscos. Caso engravide, devo avisar imediatamente o m dico
o medicamento distribu do pelo leite materno e, por esta ra o, as mes no devem amamentar
devido ao potencial risco de efeitos adversos no beb
principais efeitos adversos ematol gicos: anemia, diminuio das c lulas brancas, vermel as e
pla uetas do sangue gastrointestinais: nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fe es com sangue,
to icidade para o f gado
efeitos adversos comuns: febre, calafrios, diminuio de apetite, vermel ido de pele, ueda de
cabelo, aftas, dores articulares, problemas nos ol os (retinopatia), falta de ar, presso bai a e rea es
de ipersensibilidade
contraindicado em caso de ipersensibilidade (alergia) con ecida ao medicamento ou componentes
da f rmula.
Estou ciente de ue este medicamento somente pode ser utili ado por mim, comprometendo-me a
devolv -lo caso no ueira ou no possa utili -lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tamb m ue continuarei
a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
meu tratamento, desde ue assegurado o anonimato.
( ) Sim
( ) o
Local:
Data:
ome do paciente:
dico responsvel:

CR :

Data:
408
Observao: Este ermo

obrigat rio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente
Especiali ado da Assist ncia armac utica (CEA ) e dever ser preenc ido em duas vias: uma ser ar uivada
na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
L U X O G R A M A
E P A T IT E
D E
R A T A M E N T O
HEPA I E A OI
E
A U T O IM U N E

hepatite autoimune (HAI)
Possui crit rios
de incluso?
E cluso
do PCD
Sim
Possui algum
crit rio de
e cluso?
Sim
bi psia eptica com aus ncia de
infiltrado inflamat rio (aus ncia de
atividade), mesmo com cirrose
contraindicao de prednisona ou
a atioprina ou
evid ncia de causas infecciosas,
t icas ou metab licas.
Monoterapia com
prednisona* ou
associado com
azatioprina **
diagn stico definido ou provvel
de HAI segundo a escala ERDHAI e
pelo menos um dos itens abai o:
a) AS
ve es acima do valor
normal
b) AS 5 ve es acima do valor
normal associado a gamaglobulina
ve es acima do valor normal
c) epatite de interface, necrose em
ponte ou multilobular
istologia
d) cirrose com atividade inflamat ria
e) sintomas constitucionais
incapacitantes.
Caso especial?
Remisso
comprovada
istologicamente?
Sim
Diagnstico: cl nico +
laboratorial + istol gico
Remisso:
Interromper o
tratamento
erificar situao
Falha teraputica: tratar

com as doses preconi adas
para falha do tratamento de
induo da remisso. o
avendo resposta
ade uada, com insufici ncia
eptica irrevers vel, indicar
transplante eptico
o
anter
acompan amento
Reca da?
Resposta
incompleta:
anter
tratamento de
manuteno com
prednisona
(dose bai a) ou
a atioprina
Sim
Toxicidade por
medicamento:
Redu ir dose ou
interromper
temporria ou
definitiva o uso do
medicamento
Sim
Casos especiais:
crianas: prednisona em
dias alternados
mulheres psmenopusicas e
pacientes idosos:
manuteno com
prednisona em doses
bai as ou a atioprina. Se
prednisona maior de 5 mg
dia por mais de meses,
indicar profila ia para
osteoporose
cirrticos: prednisona
em doses bai as ou
associada com a atioprina
HAI aguda: prednisona
imediatamente ao
diagn stico
sobreposio de
manifestao (overlap):
tratar tamb m a condio
ad acente
Reiniciar tratamento. Ap s
segunda reca da manter doses
bai as de prednisona ou em
monoterapia com a atioprina
HEPATITE AUTOIMUNE
Hepatite autoimune
* Indicaes para monoterapia:

Citopenias, Gestao, Doena maligna atual, Curto per odo de tratamento (< meses), Defici ncia de tiopurina-metiltransferase
** Indicaes ideiais para associao:
ul eres p s-menopusicas, Osteoporose, Diabetes, Hipertenso arterial sist mica, Labilidade emocional depresso, Obesidade, Acne
409
F
H
L U X O G R A M A
E P A T IT E
D E
D IS P E N S A O
D E
A U T O IM U N E
A Z A T IO P R IN A
FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE AZATIOPRINA

HEPA I E A OI
E
CID-10: K 5.
Apresentar escore ERDHAI e
bipsia heptica. Caso a bipsia
no demonstre hepatite de
interface, necrose em ponte ou
multilobular, necessrio mais 1
dos seguintes exames:
AS e, caso este a abai o de
ve es da normalidade, associar
dosagem de gamaglobulina
presena de sintomas constitucionais
incapacitantes
Dose:
Azatioprina: 5 - 5 mg dia, O
Paciente cuidador
solicita o medicamento.
Possui L E
corretamente
preenc ido e demais
documentos e igidos?
Orientar o
paciente
Sim
CID- , e ames e dose

preconi ado pelo PCD ?
Sim
Encamin ar o
paciente ao
m dico assistente
Reali ar entrevista
com o farmac utico
o

emograma completo. Periodicidade:
semanalmente no primeiro m s,
uin enalmente no segundo e no terceiro
meses e, ap s, mensalmente.
AL AS . Periodicidade: semanalmente no
primeiro m s, uin enalmente no segundo e no
terceiro meses, mensalmente at se to m s e,
ap s, a cada meses.
Sim
410
o dispensar e
ustificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao

significativa nos e ames

do m dico assistente para a
pr ima dispensao
Processo
deferido?
Dispensar
L U X O G R A M A
E P A T IT E
D E
DI S
P E N S A FO LUXOGRAMA
D E PR E D N I S O DE
N A
DISPENSAO DE PREDNISONA
HEPATITE AUTOIMUNE
A U T O IM U N E
Paciente solicita o
medicamento
CID-10: K 5.
Dose:
Prednisona: adultos: 5 mg dia crianas:
mg kg dia (dose m ima de
mg dia), O

acordo com o PCD ?
Orientar o
paciente
Sim
Reali ar entrevista
com o farmac utico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim

Dispensar e solicitar parecer do

m dico assistente
HEPATITE AUTOIMUNE
Hepatite autoimune
Dispensar
411
IC H A
E P A T IT E
A U T O IM U N E
ome:
C S:
D :
Endereo:
elefones:
Idade:
Peso:
RG:
Altura:
dico assistente:
elefones:
ome do cuidador:
CR :
RG:
.
. Apresentou uadro agudo da doena

sim g uando
no
. Apresenta cirrose
sim
no
.
ual o escore do ERDHAI
Pacientes ue ainda no ten am sido tratados com imunossupressores:

ERDHAI de
a 5 g diagn stico provvel de HAI
ERDHAI acima de 5 g diagn stico definido de HAI
Pacientes tratados com imunossupressores:
ERDHAI de
a
g diagn stico provvel de HAI
ERDHAI acima de
g diagn stico definido de HAI
.5 Possui outras doenas diagnosticadas
no
sim g uais
412
Se o:
Hepatite autoimune

ome comercial
ome gen rico
Dose total dia e via
Data de in cio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
Para azatioprina
Inicial
1sem
4ms
5ms
2sem
3sem
4sem
6sem
8sem
10sem
12sem
7ms
8ms
9ms
10ms
11ms
12ms
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
X X X X X
Data prevista
Data reali ada
Hemoglobina
Leuc citos
eutr filos
Linf citos
Pla uetas
AL
AS
semana
6ms
Data prevista
Data reali ada
Hemoglobina
Leuc citos
eutr filos
Linf citos
Pla uetas
AL
AS
Para prednisona
Data
Potssio s rico
S dio s rico
Glicemia de e um
Data
Potssio s rico
S dio s rico
Glicemia de e um
Inicial
7ms
1ms
8ms
2ms
3ms
9ms
4ms
10ms
5ms
11ms
6ms
HEPATITE AUTOIMUNE
sem
12ms
413

.
a uso de prednisona por mais de semanas
no g Dispensar
sim g Dispensar e recomendar avaliao oftalmol gica
. Apresentou alterao significativa de algum e ame laboratorial
no g Dispensar
sim g Dispensar e encamin ar o paciente ao m dico assistente para a uste de dose ou suspenso do medicamento
no g Dispensar
sim g passar para pergunta .
no g Dispensar
414
Ane o I)
Hepatite autoimune
G
H
U IA
D E
E P A T IT E
oA
R IE N T A O
A O
A C IE N T E
A U T O IM U N E
Z A T IO P R IN A
oP
R E D N IS O N A
1
D O E N A
uma doena na ual o f gado passa a ser atacado pelas pr prias defesas do organismo, levando
a uma in amao crnica e destruio progressiva deste rgo, podendo evoluir para cirrose.
Os sintomas desta doena incluem cansao, mal estar, dor nas untas, dor nos m sculos, nuseas,
perda de apetite, perda de peso, dor abdominal, cor amarelada de pele e mucosas (principalmente
na parte branca dos ol os), vermel ido pelo corpo, aus ncia de u o menstrual.
Outras doenas podem estar presentes unto com a epatite autoimune como cirrose biliar
primria, colangite esclerosante primria, colangite autoimune e outras epatopatias crnicas.
Estes medicamentos aliviam os sintomas e mel oram a ualidade de vida.
(co in a e ban eiro). anten a o medicamento na embalagem original.
ome os comprimidos sem mastigar com a uda de um l uido, de prefer ncia durante as refei es.
Em caso de es uecimento de uma dose tome assim ue lembrar. o tome a dose em dobro para
desagradveis, tais como dor nas untas, nuseas, vmitos, perda de apetite, diarreia, vermel ido
de pele, falta de ar, presso bai a, problemas no f gado, entre outras.
Se ouver algum destes ou outros sinais sintomas comuni ue-se com o m dico ou farmac utico.
HEPATITE AUTOIMUNE
o faa uso de outros medicamentos sem o con ecimento do m dico ou orientao de um

415
A reali ao dos e ames garante uma correta avaliao sobre o ue o medicamento est fa endo no seu
organismo. Em alguns casos pode ser necessrio a ustar a dose ou at interromper o tratamento.

continuar recebendo o medicamento.
E M C A S O D E D V ID A S
orientao com o m dico ou farmac utico do S S.
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
416
IMUNOSSUPRESSO NO TRANSPLANTE
HEPTICO EM PEDIATRIA

1
Foi realizada busca na base de dados Medline/Pubmed com a expresso Liver Transplantation[Mesh]
AND Immunosuppression[Mesh]. Da busca, realizada em 01 de maro de 2010 e limitada a artigos em humanos
e na populao peditrica (0 a 18 anos), resultaram 451 artigos dos quais 64 relacionavam imunossupresso
em transplantes peditricos. Desses, a maioria enfocava aspectos conceituais da imunossupresso. Quando
a busca foi dirigida para meta-anlise ou ensaio clnico randomizado e controlado, foram detectadas 15
referncias, 12 anteriores a 2000 e somente 4 relacionadas aos medicamentos abordados neste Protocolo.
Esta busca foi repetida na base de dados Embase, mas no foram identificados outros artigos alm daqueles
relevantes j identificados no Medline/Pubmed. Alm disso, foram includos na reviso artigos no indexados
e livros-textos de Hepatologia e Gastroenterologia Peditrica.
O livro UpToDate, verso 17.3, disponvel no site www.uptodateonline.com, tambm foi consultado.
Em 04/10/13 foi realizada atualizao da busca. Na base de dados Medline/Pubmed com a expresso
Liver Transplantation[Mesh] AND Immunosuppression[Mesh], utilizando-se os filtros ensaio clnico
randomizado, estudo clnico controlado, revises sistemticas e meta-anlises e, restringindo-se para estudos
na populao peditrica, foi obtido um nico resultado. Ampliando-se a busca, por meio da retirada do filtro
para idade, obtiveram-se 6 resultados. A busca feita na base Embase utilizando-se os mesmos termos e
filtros, restringindo-se para estudos na populao peditrica, obteve 10 resultados. A busca na base Cochrane
com os termos liver transplantation AND immunosuppression obteve 8 resultados, sendo que nenhuma das
revises da Cochrane se referindo populao peditrica. Foram excludos estudos que no se referiam
populao peditrica, estudos com desfechos no clnicos, estudos com seguimento inferior a 6 meses, bem
como estudos avaliando medicamentos ou intervenes no registradas no Brasil.
Na atualizao da busca foi considerado relevante apenas um estudo, o qual foi includo nesta verso
do Protocolo.
inTroduo
No Brasil, realizaram-se, em 2009, 177 transplantes de fgado em doentes de at 18 anos de idade

e, tambm relativamente a esta faixa etria, forneceram-se 773.420 unidades de imunossupressores, sendo
75,64% de tacrolimo. Em 2012, esses nmeros foram, respectivamente, 115 (113 dos quais no SUS),
1.078.436 e 78,7%.
Os avanos no desenvolvimento da terapia imunossupressora causaram impacto significativo nos
resultados dos transplantes, tanto na longevidade dos enxertos quanto na dos pacientes. Os princpios gerais
da imunossupresso de crianas transplantadas so semelhantes aos de adultos. Os pacientes peditricos
so propensos a respostas imunolgicas mais intensas. (1)
Inexiste consenso sobre o regime ideal de imunossupresso. (2) Mesmo com os recursos teraputicos
atuais, ainda se observam rejeio aguda em uma alta percentagem de pacientes transplantados, variando
de 20% a 80%, e rejeio crnica em cerca de 5% a 10% dos casos. (3-5)
Dados de 38 centros norte-americanos que realizaram transplantes de fgado em crianas mostraram
que 528 dos 1.092 (48,4%) pacientes apresentaram pelo menos um episdio de rejeio aguda(5). Na anlise
multivariada dos fatores que influenciaram os episdios de rejeio, a imunossupresso adotada aps o
Consultores: Themis Reverbel da Silveira, Carlos Oscar Kieling, Maria Anglica Pires Ferreira, Brbara Corra
Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders, Heber Dobis
Bernarde e Ricardo de March Ronsoni
417

transplante foi o fator mais importante. Tacrolimo foi associado a uma taxa menor de rejeio comparativamente
a ciclosporina (44,9% versus 64,3%). O esquema de imunossupresso inicial no influenciou a sobrevida em
at 3 anos, tanto do enxerto como do paciente. Rejeio crnica foi observada em 5,8% dos casos, e rejeio
resistente a esterides, em 11,2%. (5)
A rejeio ao enxerto envolve uma grande variedade de clulas: leuccitos T citotxicas (CD8 ), clulas
T auxiliares (CD4 ), macrfagos e plasmcitos. Na grande maioria dos episdios de rejeio as clulas T so
as principais envolvidas. Forma-se uma cascata de eventos que culmina na expanso clonal de clulas efetoras
e de anticorpos que causam a deteriorao dos enxertos se a reao no for controlada adequadamente
pelos imunossupressores. O processo completo que conduz ativao do linfcito T requer sinais externos
em receptores localizados na membrana das clulas. Ao iniciar a resposta imune, os antgenos presentes no
enxerto so captados, processados e apresentados pelas clulas apresentadoras de antgenos aos receptores
dos linfcitos T.(6-8)
Considera-se como primeiro sinal o reconhecimento das molculas HLA pelo receptor da clula T. H,
ento, a ativao de uma srie de protenas que, por sua vez, ativam as vias bioqumicas efetoras. O segundo
sinal importante para a ativao celular completa da clula T reconhecido pela coestimulao de molculas
com seus encaixes. A coordenao dos sinais intracelulares que ocorrem aps a exposio aos antgenos e a
unio com as molculas coestimuladoras ainda no est completamente elucidada. Sabe-se que necessria
a ativao produzida por protenas regulatrias (as citocinas) do tipo interleucina 2 (IL-2). A interao da IL-2
com seu receptor estimula tanto a diviso celular (a clula T passar da fase G0 do ciclo celular para a fase
ativada G1) quanto a expanso clonal das clulas auxiliares e citotxicas. O terceiro sinal ocorre quando as
citocinas so encaixadas nos seus receptores e passam a emitir os sinais de transduo para o ncleo das
clulas. Estes sinais passam pela protena conhecida como mTOR (Mammalian target of rapamycin) e ativam
sistemas enzimticos importantes para a progresso das clulas da fase G1 para a fase S da sntese de DNA. O
conhecimento dessa cascata de ativao, com a destruio celular cclica que determina, e do stio de ao dos
frmacos imunossupressores importante para a correta terapia da rejeio. (6-8)
Todos os pacientes que se submeteram a transplante heptico devem receber terapia imunossupressora.
Os objetivos da imunossupresso aps o transplante de fgado so evitar e controlar a rejeio, prevenindo a
leso e a perda do enxerto.

SADE (CID-10)
Z94.4 Transplante heptico
T86.4 Falncia ou rejeio de transplante de fgado
4
diagn sTico
A rejeio ao enxerto em pacientes transplantados hepticos pode ser dividida em rejeio aguda e crnica.
A rejeio aguda a forma mais comum de rejeio ao enxerto e pode ser reversvel, enquanto a rejeio
crnica geralmente irreversvel e costuma ser precedida por episdios de rejeio aguda no resolvidos com
o tratamento.
4 . 1 rEJEIO AGUDA
Na populao peditrica, a rejeio aguda menos frequente em lactentes (20% - 47%) do que em
crianas mais velhas (aproximadamente 50%).(9, 10) Atualmente, responsvel por perda do enxerto em menos
de 10% dos casos.
Diagnstico clnico
A rejeio aguda ocorre geralmente nas primeiras semanas aps o transplante, mas pode se manifestar em
qualquer perodo aps o procedimento. As manifestaes clnicas so variveis, desde ausentes at presena de
ictercia, febre e dor abdominal de grande intensidade.
Diagnstico laboratorial
Frequentemente h alterao de enzimas hepatobiliares (gama-glutamiltransferases e aminotransferases)
e hiperbilirrubinemia. O hemograma pode apresentar leucocitose e eosinofilia.
418
Imunossupresso no transplante heptico em pediatria

Diagnstico histolgico
Os critrios diagnsticos da rejeio aguda e de sua gravidade so essencialmente histolgicos.
Suas bases foram definidas em reunies de consenso conhecidas como Critrios de Banff(11). O ndice
Banff de atividade/intensidade da rejeio gradua o processo em 3 graus (leve, moderado e grave) e,
apesar de no ter sido validado para pacientes peditricos, apresenta indiscutvel utilidade prtica.
Nos casos de rejeio leve, h, no fgado, discreto infiltrado inflamatrio com alteraes limitadas a
poucos espaos portais; nos casos de rejeio moderada, as alteraes se estendem para a maioria
dos espaos portais; nos de rejeio grave, alm disso, observam-se inflamao perivenular que se
estende ao parnquima e necrose de hepatcitos.
4.2 REJEIO CRNICA

A prevalncia de rejeio crnica em crianas inferior a 10% dos transplantados de fgado(9). O
curso clnico varivel e inclui desde a ausncia de sintomas at o desenvolvimento de manifestaes
relacionadas isquemia progressiva dos ductos biliares e dos hepatcitos.
Diagnstico clnico
Na fase inicial, pode ser indistinguvel da rejeio aguda. caracterizada pela colestase
progressiva devido ductopenia. Ocorre geralmente no primeiro ano aps o transplante.
Diagnstico histolgico
O diagnstico se baseia na avaliao histolgica. O desaparecimento dos ductos biliares
interlobulares (vanishing bile duct syndrome) em 50% ou mais dos espaos portais, em amostra
histolgica que contenha no mnimo 20 desses espaos, a caracterstica histolgica mais marcante
da rejeio crnica(12).
5 criT rios de incluso
Sero includos neste Protocolo, para recebimento dos medicamentos imunossupressores,

os pacientes peditricos (at 18 anos) submetidos a transplante heptico, conforme o Regulamento
Tcnico do Sistema Nacional de Transplantes vigente. Sero includos pacientes com critrios clnicos,
laboratoriais e histolgicos de rejeio aguda ou crnica, conforme previamente descritos. Devero ser
apresentados laudos mdicos, bem como exames comprobatrios referentes a critrios laboratoriais
(elevao de bilirrubinas, fosfatase alcalina e gama-GT) e histolgicos (bipsia heptica com sinais de
rejeio).
6 criT rios de excluso
Sero respectivamente excludos deste Protocolo pacientes que apresentarem intolerncia ou

hipersensibilidade a algum dos medicamentos preconizados.
7 TRATAMENTO
A tendncia atual seguir a estratgia de combinar medicamentos visando diminuir seus efeitos
adversos individualmente e oportunizar o bloqueio da ativao imune por diferentes mecanismos de
ao. Assim, as doses de cada frmaco podero ser reduzidas abaixo do nvel txico tanto na induo
quanto na manuteno do tratamento.
O nmero de ensaios clnicos randomizados (ECR) relacionados aos efeitos de imunossupresso
em crianas transplantadas de fgado muito reduzido e com nmero pequeno de pacientes. (5,1315) No existem ECR bem delineados que possam assegurar diferenas de efetividade de um ou de
outro esquema de tratamento imunossupressor, especialmente no que diz respeito segurana a longo
IMUNOSSUPRESSO NO TRANSPLANTE HEPTICO EM PEDIATRIA
Diagnstico laboratorial
As principais alteraes laboratoriais no incio do processo esto associadas elevao
das bilirrubinas sricas e das enzimas que expressam colestase (fosfatase alcalina e gama-GT).
Posteriormente haver comprometimento das funes de sntese do enxerto.
419

prazo (sobrevida do enxerto ou do paciente). As consideraes a seguir foram baseadas na experincia (sries
de casos) da grande maioria dos centros transplantadores. (5 6,16,17)
Tratamento de induo e manuteno
Em termos gerais, na grande maioria dos programas de transplantes, a induo da imunossupresso
aps os transplantes estabelecida com um inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) associado a
corticosteroide intravenoso em altas doses que sero reduzidas progressivamente, em 7 a 10 dias. Na ausncia
de rejeio, costicosteroides devem ser retirados at o sexto ms. Para a manuteno, o grande desafio
assegurar imunossupresso sem exagerar nas doses dos medicamentos, minimizando as consequncias do uso
em longo prazo.(1,2,5,7)
Tratamento da rejeio aguda
Inexiste consenso sobre qual a melhor alternativa medicamentosa, porm, o tratamento da rejeio aguda
baseado nos critrios de gravidade de Banff(11) (ver item Diagnstico).
Nos casos de rejeio celular aguda leve, o controle da situao realizado, geralmente, com o aumento
das doses dos inibidores de calcineurina (caso o nvel sanguneo esteja baixo) ou substituio de ciclosporina
por tacrolimo. Quando a rejeio moderada/grave, so utilizadas altas doses de corticosteroides, indicando-se
administrao em bolus de altas doses de metilprednisolona, seguido por prednisona/prednisolona (via oral) com
reduo gradual da dose. Quando a rejeio do tipo resistente, ou seja, no apresenta resposta satisfatria ao
esquema inicial, o esquema teraputico poder ser triplo, com a incluso de micofenolato ou azatioprina.(5,7)
A rejeio aguda , em geral, de fcil controle. O controle da rejeio aguda pode ser monitorado pela
avaliao bioqumica. Inexiste consenso sobre a realizao de bipsia heptica para acompanhar a evoluo.
Tratamento da rejeio crnica
Os pacientes peditricos respondem relativamente bem ao aumento das doses dos imunossupressores,
assim como adio de micofenolato e substituio de ciclosporina por tacrolimo. A falta de resposta indica a
necessidade de retransplante.
De uma maneira simplificada, pode-se classificar os imunossupressores em dois grandes grupos: 1) os
especficos para clulas T, agindo seja por inibio de funo (ciclosporina, tacrolimo) ou pela reduo do nmero
celular (anticorpos anti-receptor IL-2, globulina antitimcitos); e 2) os agentes teraputicos que agem de maneira
inespecfica (corticosteroides, azatioprina e micofenolato).
Imunossupressores inibidores da calcineurina: ciclosporina e tacrolimo (TAC)
So agentes imunossupressores de primeira linha. Aps os transplantes, so utilizados inicialmente em
associao com os corticosteroides na induo e, posteriormente, na manuteno em longo prazo. O esquema
de administrao varia ao longo da vida do indivduo transplantado. Os medicamentos inibidores da calcineurina
agem a partir da sinalizao dos receptores das clulas T mediante a formao de complexos com as protenas
receptoras (ciclofilina para a ciclosporina e FK-BP para o TAC). Os complexos imunofilina-frmaco inibem a
atividade fosfatsica da calcineurina e impedem a defosforilao do fator nuclear da clula T ativada. Ambas
apresentam toxicidade semelhante no tocante gravidade e incidncia de nefrotoxicidade, hipertenso arterial
e neurotoxicidade.(13,14,18,19)
Ciclosporina
A ao principal da ciclosporina o bloqueio dos efeitos das clulas T sem causar mielossupresso ou
inibir a imunidade dirigida contra organismos bacterianos. O local da ao da ciclosporina o citoplasma onde
feita a ligao com um receptor proteico da famlia das imunofilinas, a ciclofilina. Para que haja a reao de
isomerizao das pontes de ligao peptdica, necessria a presena de ciclofilina. Essa atividade interrompida
quando a ciclofilina se junta ciclosporina. Este complexo liga-se, ento, calcineurina e inibe a expresso de
vrios fatores que so crticos para a ativao da clula T. A ciclosporina age sobre os linfcitos T auxiliares e
sobre os citotxicos bloqueando a produo de IL-2 e de outras citocinas (IL-1, IL-3, IFN-gama). A inibio da
atividade de IL-2 especialmente importante e est associada reduo de resposta a antgenos HLA-I e II que
so fundamentais para desencadear a cascata da rejeio. Haver, ento, um efeito redutor na ativao e na
proliferao dos linfcitos.(7)
420
Tacrolimo
A estrutura qumica de um composto hidrofbico, virtualmente insolvel em gua e pouco
absorvido no trato intestinal. Em 1987, finalmente, foi selecionada uma formulao que satisfez os
requisitos de absoro oral e de estabilidade. 100 vezes mais potente do que a ciclosporina na
inibio de linfcitos in vitro e 10 vezes in vivo. Inibe muitos outros fatores envolvidos nas reaes de
rejeio, tais como: produo de linfocinas, expresso de IL-2, IL-4, IL-8 e IFN-gama.(7)
Em termos simplificados, TAC forma um complexo com a protena FK-BP (FK binding protein) e
se torna biologicamente ativo. O complexo ativado se liga calcineurina, necessria para a ativao
da clula T, por via dependente de clcio. Esta inibio resulta na diminuio dos fatores de transcrio
da clula T (NF-AT) responsveis pela ativao e transcrio dos genes de citocinas (IL-2, IL-3, IL-4.
IL-5, IFN gama, TNF-alfa) determinando bloqueio da ativao dos linfcitos. Alm disso, o TAC reduz a
imunidade humoral pela inibio de clulas B secundria ao bloqueio da produo de IL-2.
O TAC rapidamente absorvido, com um tempo mdio para atingir o pico de concentrao de
aproximadamente 1,5-2 horas. Na circulao, liga-se aos eritrcitos, resultando numa taxa de distribuio
sangue total / plasma de aproximadamente 20:1. O jejuno e o duodeno so os principais locais de
absoro, e a bile a via mais importante de eliminao. quase completamente metabolizado pelo
sistema enzimtico do citocromo P-450-3A4 antes de sua eliminao do organismo e apenas menos
de 2% encontrado na urina. A biodisponibilidade aps administrao oral de 20%-25% e bastante
varivel entre os indivduos, no havendo correlao entre a dose e o nvel srico. Vrios medicamentos
interagem com TAC aumentando ou diminuindo os nveis sanguneos quando coadministrados. O TAC
no removido por dilise.(7)
Corticosteroides (prednisona, prednisolona e metilprednisolona)
Estes medicamentos constituem at hoje a base da induo e da manuteno da terapia
imunossupressora. No ps-operatrio precoce, so utilizados em altas doses que sero reduzidas
nas primeiras semanas, progressivamente, at a desejvel retirada completa a partir do terceiro ao
sexto ms se no for observada rejeio. Possuem efeito anti-inflamatrio inespecfico e atuam sobre
a transcrio de citocinas.
Os corticosteroides exercem suas atividades imunossupressora no seletiva e anti-inflamatria
mediante uma ampla variedade de mecanismos. Previnem o recrutamento e a ativao das clulas
T e, dentro de poucas horas aps a administrao, j existe uma reduo significativa no nmero
de linfcitos. Inibem tambm a expresso de citocinas (IL-1, IL-2, IL-6) necessrias para a ativao
linfocitria, o fator de necrose tumoral (TNF) e bloqueiam a habilidade dos macrfagos de responderem
a sinais derivados dos linfcitos. Alm disso, h receptores em moncitos, neutrfilos e eosinfilos(7).
A absoro razoavelmente uniforme e rpida no trato digestivo. Circulam no sangue ligado a
protenas plasmticas (albumina e outras glicoprotenas) e tm uma vida mdia de aproximadamente
3 horas. So metabolizados no fgado, e os metablitos inativos so eliminados pela urina. Estes
medicamentos cruzam a placenta e so encontrados no leite materno. (7)
O metabolismo da ciclosporina ocorre primariamente no fgado, no sistema enzimtico

citocromo P450, e gera mais de 17 metablitos. Aps a biotransformao no fgado, a maior parte de
ciclosporina excretada pela bile e uma pequena poro reabsorvida, estabelecendo, assim, um ciclo
enteroheptico. A meia-vida do medicamento varivel de paciente para paciente, sendo, em geral,
de aproximadamente 15 horas (variao de 10-40 horas). Sua biodisponibilidade geralmente se situa
entre 20% e 50% da dose oral, j a administrao endovenosa contnua produz nveis sistmicos mais
constantes. Uma vez absorvida, a ciclosporina se distribui no sangue nos componentes hidrofbicos:
50% se liga a eritrcitos, 10% aos leuccitos e 40% a lipoprotena. Considerando que a eliminao
da ciclosporina depende da atividade do citocromo P450, ela ser modificada segundo a funo do
enxerto.(7)
Azatioprina (AZA)
Este medicamento metabolizado no fgado onde convertido em 6-mercaptopurina e,
posteriormente, ao composto ativo cido tioinosnico. Atua como anlogo das bases da purina inibindo
421

a sntese de DNA e RNA celulares. Os metablitos so excretados na urina. Quando houver alterao renal
significativa, as doses devem ser reduzidas. No est envolvida na produo de citocinas, mas afeta as respostas
humorais e celulares, pois tem efeitos tanto nos linfcitos T quanto nos B. H, portanto, reduo na secreo de
imunoglobulinas e de IL-2. Pode ser utilizada para complementar a ao do esquema corticoide com inibidores
da calcineurina nos casos de resistncia ao esquema inicial na rejeio aguda ou crnica.(8)
cido micofenlico
O cido micofenlico a forma ativa de um antibitico com propriedades imunossupressoras, isolado a
partir do cultivo de Penicillium sp. H dois compostos disponveis, micofenolato de mofetila (MMF) e micofenolato
de sdio (MFS), que, aps a absoro, so rapidamente convertidos em cido micofenlico no fgado. Este
medicamento pode ser usado em combinao com corticosteroides e inibidores da calcineurina nos casos de
resistncia ao esquema inicial na rejeio aguda ou crnica. Apesar de terem mecanismos de ao semelhantes,
o cido micofenlico um imunossupressor mais efetivo e tem menos efeitos adversos do que a azatioprina(7).
O cido micofenlico atua inibindo seletivamente a sntese de purinas e, portanto, um potente inibidor
especfico da proliferao das clulas T e B. O frmaco metabolizado pela glicuronil transferase e eliminado, em
cerca de 90%, pela urina como um glicurondio do cido micofenlico, sua forma inativa. Em caso de insuficincia
renal, deve haver ajuste da dose. A biodisponibilidade oral do cido micofenlico varia de 80,7% a 94% aps a
administrao do MMF e de aproximadamente 72% aps a administrao do MFS. Os efeitos adversos so
similares nas duas formulaes, porm o MFS apresenta menos efeitos adversos gastrointestinais do que o
MMF; a eficcia e a segurana so similares para doses de 1.000 mg, 2 vezes ao dia, de MMF e de 720 mg, 2
vezes ao dia, de MFS.(7 9,10,20)
7 .1
f rmacos
Azatioprina: comprimidos de 50 mg
Ciclosporina: cpsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; soluo oral de 100 mg/mL (frascos de 50 mL); frascoampola de 50 mg
Metilprednisolona: soluo injetvel de 500 mg
Micofenolato de mofetila: comprimidos de 500 mg
Micofenolato de sdio: comprimidos de 180 e 360 mg
Prednisolona: soluo oral de 1 mg/mL ou 3 mg/mL
Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg
Tacrolimo: cpsulas de 1 e 5 mg; frasco-ampola de 0,5 mg
Ciclosporina
Em razo de sua propriedade lipoflica, a ciclosporina, quando administrada por via intravenosa, exige
que seja utilizado vidro, e no material plstico para no aderir s paredes. Quando a via oral adotada, devese controlar a ingesto de alimentos, pois h influncia na absoro do medicamento. A soluo oral, pouco
palatvel, deve ser diluda, de preferncia, com suco de laranja ou de mas; tambm podem ser usados
refrigerantes ou outras bebidas, de acordo com o gosto individual. Devido possvel interferncia no sistema
enzimtico citocromo p-450-dependente, deve-se evitar a diluio em suco de grapefruit (toranja ou pomelo) e
de uva, por determinar aumento nos nveis da ciclosporina.
Durante a hospitalizao, a dose inicial de ciclosporina a ser administrada intravenosamente de 2 mg/kg/
dia em infuso contnua. Logo aps, deve ser trocada para via oral (5 mg/kg/dia). A dose depende da eventual
combinao com outros medicamentos. Na impossibilidade da manuteno da via oral, a ciclosporina pode ser
administrada intravenosamente, sendo a dose preconizada de 1/3 da dose calculada para via oral (5 mg/kg/dia).
A dose da ciclosporina deve ser ajustada no intuito de atingir os nveis sanguneos conforme a Tabela 1.
Tabela 1 - Nveis Sanguneos de Ciclosporina
Tempo aps transplante (em meses)
0 3 meses
4 12 meses
A partir do ms 12
422
Nvel srico (ng/mL)

200 - 250
150 - 200
50 - 100

Tacrolimo
A dose inicial de 0,1 a 0,3 mg/kg/dia dividida em duas administraes, por sonda nasogstrica,
tem incio 6 horas aps a cirurgia. Transio para via oral deve ser realizada logo que possvel. Para
converso de outros imunossupressores para o tacrolimo o tratamento deve iniciar-se com a dose
oral inicial recomendada para a imunossupresso primria. A administrao do frmaco dever ser
retardada na presena de nveis sanguneos elevados de ciclosporina. Na prtica, a teraputica com
tacrolimo tem sido iniciada 12 a 24 horas aps a suspenso da ciclosporina. A administrao deve ser
feita uma hora antes ou uma hora aps a alimentao para evitar alterao da absoro, sendo que a
dose do tacrolimo deve ser ajustada no intuito de alcanar os nveis sanguneos conforme a Tabela 2.
Corticosteroides
O esquema do uso dos corticosteroides varia muito nos diferentes programas de transplante. Um
dos fatores a considerar a indicao dos transplantes. Nos casos de infeces virais em atividade
(hepatite C, por exemplo), h interesse em rapidamente diminuir-se a dose. Nos casos de doena
autoimune, no h urgncia na reduo das doses. De uma maneira geral, inicia-se por ocasio da
cirurgia com uma formulao intravenosa (usualmente metilprednisolona) que, to logo seja possvel,
ser substituda por prednisona ou prednisolona, por via oral. A maioria dos centros de transplante
peditrico adota o esquema apresentado na Tabela 3.
Tabela 3 - Esquema de corticosteroides em transoperatrio e manuteno do transplante de
fgado
1) Intraoperatrio aps a revascularizao do enxerto: 10 mg/kg metilprednisolona em infuso por via

intravenosa
2) No ps-operatrio (PO) (Prednisona ou prednisolona por via oral)
1 dia PO 10 mg/kg/dia
6 dia PO at 10 dia PO 1 mg/kg/dia
11 dia PO at o terceiro ms PO manter 0,5 mg/kg/dia
Dependendo da evoluo, suspender o corticoide aps o terceiro ms, com exceo dos casos de
doena autoimune ou evidncia de rejeio.
Tabela 2 - Nveis Sanguneos de Tacrolimo na Imunossupresso Primria (manuteno) e na

Rejeio
IMUNOSSUPRESSO PRIMRIA
VALORES MNIMOS MXIMOS
o
o
Do 1 ao 14 dia
10 15 ng/mL
Do 15o ao 30o dia
5 10 ng/mL
Do 1o a 3o ms
5 8 ng/mL
A partir do 3o ms
5 6 ng/mL
TRATAMENTO DE REJEIO
VALORES MNIMOS MXIMOS
Rejeio aguda
10 15 ng/mL
Rejeio crnica /converso de ciclosporina
10-15 ng/mL
para tacrolimo
Azatioprina
Dose inicial: 1 a 2 mg/kg/dia em nica administrao diria.
423

cido micofenlico
Micofenolato de mofetila: dose inicial 10 a 20 mg/kg/dia em duas administraes, por via oral, de 12/12
horas
Micofenolato de sdio: dose inicial 7,5 a 15 mg/kg/dia em duas administraes, por via oral, de 12/12
horas
Os ganciclovir e aciclovir podem aumentar a concentrao plasmtica de cido micofenlico e potencializar
a supresso medular. Cuidado tambm deve ser tomado com o uso concomitante de outras substncias, como
anticidos que contenham magnsio e alumnio, colestiramina, ferro, metronidazol, norfloxacina e rifampicina,
pois poder haver reduo dos nveis de cido micofenlico. O controle dos nveis sanguneos no usualmente
realizado.
7 . 3 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO
Aps os transplantes, a imunossupresso deve, a priori, ser mantida pelo resto da vida dos indivduos.
No h tempo definido para a manuteno dos medicamentos. A intensidade da imunossupresso e o nmero
dos medicamentos utilizados sero definidos conforme a evoluo dos pacientes e a diminuio da reao
imunolgica ao enxerto.
O Quadro 1 resume os efeitos adversos dos medicamentos.
Quadro 1 - Efeitos adversos dos imunossupressores mais utilizados em transplante de fgado(6,21).
CICLOSPORINA
TACROLIMO
CORTICOSTEROIDES
CIDO
MICOFENLICO
Leucopenia
Anemia
Trombocitopenia
Nefrotoxicidade
Hipertenso
Hipomagnesemia
Hiperpotassemia
Alterao
gastrointestinal
Alergia alimentar
lcera digestiva
Pancreatite
Hepatotoxicidade
Hiperlipidemia
Hiperglicemia
Hiperplasia
gengival
Hirsutismo
Neurotoxicidade
Crescimento
atrasado
424
AZATIOPRINA

Diabete mlito
M cicatrizao
Osteoporose
Catarata
Alterao
psiquitrica
Alopecia
Fragilidade
cutnea
X
X
7 . 4 bENEFCIOS ESPERADOS
Espera-se, com a imunossupresso, prevenir ou reduzir os episdios de rejeio ao enxerto

permitindo o funcionamento adequado do rgo transplantado. So indispensveis para estabelecer
o estado de induo, manter a imunossupresso e tratar os eventuais episdios de rejeio aguda e
crnica.
8 mONITORIZAO
Ciclosporina
A dose do medicamento deve ser ajustada a partir dos nveis sanguneos desejados. O
monitoramento deve ser realizado rotineiramente considerando a grande variabilidade na absoro.
Os nveis so os apresentados na Tabela 1. O principal efeito adverso relacionado ciclosporina a
nefrotoxicidade que pode ser aguda ou crnica e necessitar de reduo da dose ou substituio por
outro imunossupressor. Deve-se levar em conta a possibilidade da ciclosporina causar hiperpotassemia
fazendo com que a indicao de diurticos poupadores de potssio seja analisada cuidadosamente.
Outros efeitos txicos esto apresentados no Quadro 1.
Tacrolimo
A principal particularidade no controle dos pacientes em uso deste frmaco a estreita janela
teraputica. Nveis sanguneos baixos (abaixo de 5 ng/mL) esto associados suscetibilidade para
rejeio, e nveis altos (acima de 15 ng/mL), toxicidade. O monitoramento do frmaco baseia-se
nos nveis avaliados pr-dose e no vale. Deve-se tambm levar em considerao o uso de outros
medicamentos que interferem no metabolismo. aconselhvel na primeira semana ps-transplante
que os nveis sejam verificados frequentemente. Quando se faz necessrio modificar a dose devese aguardar 48 horas para realizar nova avaliao dos nveis desejados. Aps o segundo ano de
transplante, os pacientes necessitam de doses menores para manter os nveis adequados (Tabela 2). A
nefrotoxicidade seu principal efeito adverso, devendo a funo deve ser monitorizada regularmente.
Na ocorrncia de toxicidade renal, pode-se considerar inicialmente a reduo de dose. A incidncia
de doena renal crnica associada ao uso de tacrolimo alta, chegando a mais de 70% em algumas
sries.(21) H sugestes de que as taxas de hipertenso arterial e de hiperlipidemia so menores
que as verificadas com o uso da ciclosporina, enquanto as de diabete e de neurotoxicidade so mais
elevadas.
A monitorizao dos efeitos esperados dos imunossupressores realizada periodicamente por

meio de exames bioqumicos e, eventualmente, atravs da avaliao histolgica do fgado. Os inibidores
de calcineurina devem ter seu nvel sanguneo avaliado para ajuste da dose janela teraputica.
Corticosteroides
Os efeitos adversos so muitos e os mais significativos esto apresentados no Quadro 1. Deve
ser ressaltado o aumento do risco de infeces, um dos mais preocupantes para os transplantados.
425

No perodo imediatamente aps a realizao do procedimento (primeiro ms), a imunossupresso intensa, e o
risco de infeco, alto. Infeces bacterianas e fngicas so as mais frequentes.
Azatioprina
No recomendada a dosagem de nvel srico deste frmaco. Seus principais efeitos adversos so os
relacionados supresso medular (leucopenia, anemia, trombocitopenia) que costumam resolver com a reduo/
suspenso do medicamento. A srie mais afetada a leucocitria, razo pela se recomenda controle atravs de
hemograma e contagem de plaquetas na primeira semana aps o incio do tratamento e aps cada aumento de
dose. Pode, ainda, ocorrer colestase, pancreatite, doena heptica veno-oclusiva, queda de cabelo e fragilidade
das camadas drmicas. A possibilidade de hepatotoxicidade real e deve ser avaliada periodicamente com
provas de funo heptica.
cido micofenlico (micofenolato de mofetila e de sdio)
As reaes adversas mais importantes so supresso medular e alteraes do aparelho digestivo (diarreia,
vmitos, anorexia e dor abdominal). Ocasionalmente, os pacientes podem desenvolver gastrite, indicando
cuidado no seu uso em indivduos com lcera gstrica.
9 acompanhamenTo p s- TraTamenTo
A durao do tratamento no pode ser pr-determinada. O funcionamento do enxerto deve ser monitorado
por meio de testes bioqumicos para avaliao da funo heptica. Especial ateno deve ser dada nos momentos
de reduo das doses dos imunossupressores ou de sua retirada.
1 0 rEGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas e a
adequao de uso dos medicamentos. Doentes transplantados de fgado devem ser atendidos em servios
especializados em transplante heptico para sua adequada incluso no Protocolo e acompanhamento.
1 1 Termo de esclarecimenTo e responsabilidade Ter
efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste Protocolo. O TER obrigatrio ao se
prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
1 2 referncias bibliogr ficas

1. McDiarmid SV. Management of the pediatric liver transplant patient. Liver Transpl. 2001;7(11 Suppl 1):S7786.
2. Tredger JM, Brown NW, Dhawan A. Immunosuppression in pediatric solid organ transplantation: opportunities,
risks, and management. Pediatr Transplant. 2006;10(8):879-92.
3. Ganschow R, Grabhorn E, Schulz A, Von Hugo A, Rogiers , Burdelski M. Long-term results of basiliximab
induction immunosuppression in pediatric liver transplant recipients. Pediatr Transplant. 2005;9(6):741-5.
4. Arora N, McKiernan PJ, Beath SV, deVille de Goyet J, Kelly DA. Concomitant basiliximab with low-dose
calcineurin inhibitors in children post-liver transplantation. Pediatr Transplant. 2002;6(3):214-8.
5. Martin SR, Atkison P, Anand R, Lindblad AS, Group SR. Studies of Pediatric Liver Transplantation 2002:
patient and graft survival and rejection in pediatric recipients of a first liver transplant in the United States and
Canada. Pediatr Transplant. 2004;8(3):273-83.
6. P J, P G, I R. Immunosupresin. Ergon. 2006:519-43.
7. Mukherjee S, Mukherjee U. A comprehensive review of immunosuppression used for liver transplantation. J
Transplant. 2009;2009:701464.
8. Taylor AL, Watson CJ, Bradley JA. Immunosuppressive agents in solid organ transplantation: Mechanisms of
action and therapeutic efficacy. Crit Rev Oncol Hematol. 2005;56(1):23-46.
9. Murphy MS, Harrison R, Davies P, Buckels JA, Mayer AD, Hubscher S, et al. Risk factors for liver rejection:
evidence to suggest enhanced allograft tolerance in infancy. Arch Dis Child. 1996;75(6):502-6.
426
10. Broering DC, Mueller L, Ganschow R, Kim JS, Achilles EG, Schafer H, et al. Is there still a need
for living-related liver transplantation in children? Ann Surg. 2001;234(6):713-21; discussion 21-2.
11. Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus document. Hepatology.
1997;25(3):658-63.
12. Ludwig J, Wiesner RH, Batts KP, Perkins JD, Krom RA. The acute vanishing bile duct syndrome
(acute irreversible rejection) after orthotopic liver transplantation. Hepatology. 1987;7(3):476-83.
13. A comparison of tacrolimus (FK 506) and cyclosporine for immunosuppression in liver transplantation.
The U.S. Multicenter FK506 Liver Study Group. N Engl J Med. 1994;331(17):1110-5.
14. Kelly D, Jara P, Rodeck B, Lykavieris P, Burdelski M, Becker M, et al. Tacrolimus and steroids versus
ciclosporin microemulsion, steroids, and azathioprine in children undergoing liver transplantation:
randomised European multicentre trial. Lancet. 2004;364(9439):1054-61.
15. McDiarmid SV, Busuttil RW, Ascher NL, Burdick J, DAlessandro AM, Esquivel C, et al. FK506
(tacrolimus) compared with cyclosporine for primary immunosuppression after pediatric liver
transplantation. Results from the U.S. Multicenter Trial. Transplantation. 1995;59(4):530-6.
16. Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT): year 2000 outcomes. Transplantation.
2001;72(3):463-76.
17. Jonas S, Neuhaus R, Junge G, Klupp J, Theruvat T, Langrehr JM, et al. Primary immunosuppression
with tacrolimus after liver transplantation: 12-years follow-up. Int Immunopharmacol. 2005;5(1):1258.
18. Fung J, Abu-Elmagd K, Jain A, Gordon R, Tzakis A, Todo S, et al. A randomized trial of primary
liver transplantation under immunosuppression with FK 506 vs cyclosporine. Transplant Proc.
1991;23(6):2977-83.
19. Hasenbein W, Albani J, Englert C, Spehr A, Grabhorn E, Kemper MJ, et al. Long-term evaluation
of cyclosporine and tacrolimus based immunosuppression in pediatric liver transplantation. Pediatr
Transplant. 2006;10(8):938-42.
20. Staatz CE, Tett SE. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolate in solid
organ transplant recipients. Clin Pharmacokinet. 2007;46(1):13-58.
21. Gijsen VM, Hesselink DA, Croes K, Koren G, de Wildt SN. Prevalence of renal dysfunction
in tacrolimus-treated pediatric transplant recipients: a systematic review. Pediatr Transplant.
2013;17(3):205-15.
427

aZ aTioprina, Ciclosporina, MeTilprednisolona, MicofenolaTo de mofeTila,
MicofenolaTo de s dio, Tacrolimo
428
Eu, _____________________________________________________________(nome do(a) paciente),

relacionados ao uso de azatioprina, ciclosporina, metilprednisolona, micofenolato de mofetila, micofenolato
de sdio e tacrolimo, indicados para a imunossupresso no transplante heptico peditrico.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico ___________
_____________________________________________________________(nome do mdico que prescreve).
manter a imunossupresso;
prevenir ou reduzir os episdios de rejeio do fgado;
tratar os eventuais episdios de rejeio aguda e crnica.
adversos e riscos:
no se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina, metilprednisolona, micofenolato de mofetila
ou de sdio e tacrolimo na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
azatioprina: h riscos para o feto durante a gravidez, porm o benefcio pode ser maior que o risco
e isso deve ser discutido com o mdico;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do sangue,
nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fgado, febre, calafrios,
diminuio de apetite, vermelhido de pele, perda de cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos
olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e fgado, tremores, aumento da quantidade
de pelos no corpo, presso alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento do colesterol e
triglicerdIos, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao, convulses, confuso,
ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos quebradios, coceira,
espinhas, nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, inflamao na boca, dificuldade para engolir,
sangramentos, inflamao do pncreas, priso de ventre, desconforto abdominal, diminuio das
clulas brancas do sangue, linfoma, calores, aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido
rico no sangue, toxicidade para os msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada
temperatura e aumento das mamas;
efeitos adversos da metiprednisolona: reteno de lquidos, aumento da presso arterial,
problemas no corao, fraqueza nos msculos, problema nos ossos (osteoporose), problemas de
estmago (lceras), inflamao do pncreas (pancreatite), dificuldade de cicatrizao de feridas,
pele fina e frgil, irregularidades na menstruao e manifestao de diabete mlito;
efeitos adversos do micofenolato de mofetila e micofenolato de sdio: diarreia, diminuio
das clulas brancas do sangue, infeco generalizada e vmitos, dor no peito, palpitaes, presso
baixa, trombose, insuficincia cardaca, hipertenso pulmonar, morte sbita, desmaio, ansiedade,
depresso, rigidez muscular, formigamentos, sonolncia, neuropatia, convulses, alucinaes,
vertigens, tremores, insnia, tonturas, queda de cabelo, aumento da quantidade de pelos no corpo,
coceiras, ulceraes na pele, espinhas, vermelhido da pele, priso de ventre, nuseas, azia e dor
de estmago, perda de apetite, gases, gastrite, gengivite, problemas na gengiva, hepatite, sangue
na urina, aumento da frequncia ou reteno urinria, insuficincia renal, desconforto para urinar,
impotncia sexual, anemia, diminuio das plaquetas do sangue, diabete mlito, hipotireoidismo,
inchao, alterao de eletrlitos (hipofosfatemia, hipocalemia, hipercalemia, hipocloremia),
hiperglicemia, hipercolesterolemia, alterao de enzimas hepticas, febre, dor de cabea, fraqueza,
dor nas costas e no abdmen, presso alta, falta de ar, tosse;
efeitos adversos do tacrolimo: tremores, dor de cabea, diarreia, presso alta, nusea e disfuno
renal, dor no peito, presso baixa, palpitaes, formigamentos, falta de ar, colangite, amarelo,
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________
Nota 1: Verificar na Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual
Protocolo.
Nota 2: Os seguintes medicamentos integram procedimentos hospitalares da Tabela de Procedimentos,
Medicamentos, rteses, Prteses e Materiais do SUS: 03.03.02.001-6 - Pulsoterapia I (por aplicao)
- com prednisolona; 06.03.08.019-7 Tacrolimo 0,5 mg p/transplante (frasco-ampola), 06.03.08.002-2
Ciclosporina 10 mg p/ transplante (por cpsula), 06.03.08.004-9 Ciclosporina 25 mg p/ transplante (por
cpsula), 06.03.08.003-0 Ciclosporina 100 mg p/ transplante (por cpsula), 06.03.08.005-7 Ciclosporina
50 mg p/ transplante (por cpsula), 06.03.02.005-4 Ciclosporina 50 mg injetavel (por frasco-ampola),
06.03.08.013-8 Micofenolato de mofetila 500mg p/ transplante (por comprimido), 06.03.08.014-6
Micofenolato de sdio 360mg p/ transplante (por comprimido) e 06.03.08.022-7 Micofenolato de sdio
180mg p/transplante (por comprimido).
diarreia, priso de ventre, vmitos, diminuio do apetite, azia e dor no estmago,

gases, hemorragia, dano heptico, agitao, ansiedade, convulso, depresso, tontura,
alucinaes, incoordenao, psicose, sonolncia, neuropatia, perda de cabelo, aumento
da quantidade de pelos no corpo, vermelhido de pele, coceiras, anemia, aumento ou
diminuio das clulas brancas do sangue, diminuio das plaquetas do sangue, desordens
na coagulao, sndrome hemoltico-urmica, edema perifrico, alteraes metablicas
(hipo/hiperpotassemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, hiperuricemia), diabete mlito,
elevao de enzimas hepticas, toxicidade renal, diminuio importante do volume da
urina, febre, acmulo de lquido no abdmen e na pleura, fraqueza, dor lombar, atelectasias,
osteoporose, dores no corpo, peritonite, fotossensibilidade, alteraes visuais;
contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos frmacos;
Estou ciente de que o(s) medicamento(s) somente pode(ro) ser utilizado(s) por mim,
comprometendo-me a devolv-lo(s) caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for
interrompido. Sei tambm que continuarei ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o
medicamento.
( ) Sim
( ) No
( ) azatioprina
( ) ciclosporina
( ) metiprednisolona
( ) micofenolato de mofetila
( ) micofenolato de sdio
( ) tacrolimo
429
imunossupresso no TransplanTe hep
Tico em pediaTria
FLUXOGRAMA
DE TRATAMENTO
TRANSPLANTE HEPTICO EM PEDIATRIA
Paciente com menos de 18

anos que recebeu
transplante heptico
Intolerncia ou hipersensibilidade a
algum dos medicamentos do PCDT
Servio Especializado
Possui algum
critrio de
excluso?
Sim
Excluso
do PCDT
Terapia de Induo: inibidor

da calcineurina + corticoide
EV com posterior passagem
para VO
No
H manifestaes
clnicas, laboratoriais
ou histolgicas de
rejeio aguda?
Sim
Critrios de Banff:
leve: presena de discreto
infiltrado inflamatrio com
alteraes limitadas a
poucos espaos portais
moderada: as alteraes
se estendem para a maioria
dos espaos portais
grave: inflamao
perivenular que se estende
ao parnquima e necrose de
hepatcitos
Classificar
conforme critrios
de Banff em leve,
moderada e grave
No
Terapia de manuteno
com reduo do
corticosteroide at
suspenso
Tratamento conforme gravidade
Leve: elevao dos nveis sanguneos dos inibidores da calcineurina,

considerar substituio do tacrolimo por ciclosporina
Moderada/Grave: altas doses de corticosterides
Obs: Se rejeio resistente a estes esquemas teraputicos: adicionar
micofenolato ou azatioprina
Monitorizao
Sim
H manifestaes
clnicas, laboratoriais
ou histolgicas de
rejeio crnica?
Aumento da dose de imunosupressores OU

Adio de micofenolato OU
Substituio de ciclosporina por tacrolimo
Sim
Resposta ao
tratamento?
Terapia de manuteno com

reduo do corticosteroide
at suspenso
430
No
Retransplante
No
Terapia de manuteno
com reduo do
corticosteroide at
suspenso
LUXOGRAMA de
DE d
Dispensao
ISPENSAO de
DEaA
, Ciclosporina
ICLOSPORINA
ICOFENOLATOde
DE MOFETILA,
fFluxograma
Z ZATIOPRINA
aTioprina, c
, ,mMicofenolaTo
MICOFENOLATO DE SDIO E TACROLIMO
mofeTila, micofenolaTo de s dio e Tacrolimo
IM NOSS PRESS O NO TRANSPLANTE EP TICO EM PEDIATRIA
Imunossupresso no TransplanTe hep Tico em pediaTria

preenchido e demais
No
Orientar o
paciente
No
Sim
CID-10:
. , T86.
Exames:
laudo mdico com comprovao de transplante
hep tico em pacientes com at 18 anos
bipsia (nos casos de rejeio aguda)
Doses: de acordo com o medicamento, ver PCDT
Azatioprina: 1-2 mg g dia, O
Ciclosporina: 2 mg g dia, I (durante
internao hospitalar); 5 mg g dia, O
Micofenolato de mofetila: 10-20 mg g dia, O
Micofenolato de sdio: 7,5-15 mg g dia, O
Tacrolimo: 0,1-0,3 mg g dia, O

Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
No
exames bio umicos. Periodicidade: a critrio mdico
para azatioprina:
hemograma, pla uetas. Periodicidade: aps inicio do
tratamento e a cada aumento de dose
T O e T P. Periodicidade: a critrio mdico
para ciclosporina:
nvel srico da ciclosporina, pot ssio e creatinina.
Periodicidade: a critrio mdico
para tacrolimo:
nvel srico do tacrolimo. Periodicidade: a critrio mdico
creatinina. Periodicidade: a critrio mdico
Sim
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
Entrevista
monitorizao


do mdico assistente
Processo
deferido?
No
Paciente solicita o
medicamento
Dispensar
431
fluxograma de dispensao de prednisona e prednisolona

FLUXOGRAMA
DE Dhep
ISPENSAO
DE PREDNISONA E PREDNISOLONA
imunossupresso
no TransplanTe
Tico em pediaTria
IM NOSS PRESS O NO TRANSPLANTE EP TICO EM PEDIATRIA
Paciente solicita o
medicamento
No
CID-10:
. , T86.
Dose:
Prednisona ou prednisolona: at
10 mg g dia, O

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim

parecer do mdico
assistente
432
No
Dispensar
433
imunossupresso no TransplanTe hep
Tico em pediaTria
1 dados do pacienTe
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Qual a causa do transplante? ____________________________________________
2.2 Qual a idade em que foi transplantado? ____________________________________
no
sim g Quais?___________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
434
Exames laboratoriais*
Exames
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
TGO
TGP
Potssio
Ciclosporina srica
Tacrolimo srico
Inicial
3.1 Houve alteraes significativas dos valores exames laboratoriais?

no g Dispensar
Anexo I)
no g Dispensar
no g Dispensar
* os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento
435

imunossupresso no TransplanTe hep Tico em pediaTria
o aZ aTioprina o ciclosporina o micofenolaTo de mofeTila
o microfenolaTo de s dio o prednisona o prednisolona
1
doena
Quando um transplante de rgo (como o fgado) realizado pode ocorrer a rejeio deste rgo pelo
organismo. Por isso, fundamental a utilizao de medicamentos que diminuam o risco desta rejeio,
prevenindo leso ou perda do rgo transplantado. Os medicamentos utilizados para esta finalidade so os
imunossupressores.
medicamenTo
Os medicamentos previnem ou reduzem os episdios de rejeio do rgo transplantado permitindo seu

adequado funcionamento.


Azatioprina: tomar durante ou aps as refeies. Tacrolimo: tomar 1h antes ou 1h aps as refeies.
Micofenolato de mofetila/sdio: tomar de estmago vazio (antes das refeies ou 2 horas aps).
Ciclosporina: controlar a ingesto de alimentos, pois pode influenciar na absoro do medicamento. A
soluo oral de ciclosporina, em funo do sabor, deve ser diluda, de preferncia, com suco de laranja ou
de mas; tambm podem ser usados refrigerantes ou outras bebidas. Deve-se evitar a diluio em suco de
grapefruit e de uva, por determinar aumento nos nveis da ciclosporina no sangue.
Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias. Em caso
de esquecimento de uma dose tome assim que lembrar. No tome a dose em dobro para compensar a que
foi esquecida.

436
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como nuseas, vmito, perda de apetite,
diarria, priso de ventre, perda de cabelo entre outras.
documento assinado por voc ou seu responsvel legal e pelo mdico.

tratamento.
No se sabe ao certo o risco do uso desses medicamentos na gravidez; portanto, caso engravide,
comunique-se imediatamente com mdico;
No recomendada a amamentao durante o uso dos imunossupressores, pois eles passam

para o leite. Converse com o mdico a respeito.

Estes medicamentos diminuem as defesas do organismo, por isso, evite contato com pessoas com
doenas infecciosas.
1 0 em caso de d V idaS
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
SE, por algum motivo, no usar o mEdicamEnto,
dEvolva-o farmcia do SUS.
437
438
LEIOMIOMA DE TERO
A busca no Medline/Pubmed, utilizando a seguinte estratgia: Leiomyoma/drug therapy[Mesh] OR

Leiomyoma/therapy[Mesh] AND (humans[MeSH Terms] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized
Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp])), resultou em 1.049 estudos; destes foram avaliadas 8 meta-anlises
e 236 ensaios clnicos randomizados (ECR) com data limite de 31/12/2009. Foram includos apenas metaanlises e ECR em pacientes pr-menopusicas com leiomiomatose sintomtica (sangramento uterino e
dor plvica) e cujos desfechos fossem considerados relevantes tais como: volume uterino e dos leiomiomas,
padr es ematol gicos, mel ora sintomtica, dificuldades cir rgicas (tempo cir rgico, intercorr ncias),
tempo de hospitalizao, reinternaes, reintervenes, qualidade de vida, efeitos adversos dos tratamentos
e ue comparassem tratamento cl nico ou cir rgico, placebo ou nen um tratamento. Das meta-anlises
encontradas, foram e clu das: uma pelo desfec o avaliado e a outra por ser em idioma (c in s). tili ando
estes critrios foram includos 92 ECR, sendo que 14 estudos foram excludos devido ao idioma (alemo,
tc eco, b lgaro, russo e c in s).
A busca no EMBASE, utilizando: uterus myoma/exp AND drug therapy/exp AND ([Cochrane review]/
lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic
review]/lim) AND [humans]/lim, resultou em 99 estudos; destes foram includos 20 estudos, destes 13 j
haviam sido includos anteriormente no PubMed, e excludos 79 de acordo com os desfechos de interesse.
A busca na biblioteca Cochrane, utilizando-se o termo leiomyoma resultaram 10 estudos, 7 dos quais
relacionados a leiomiomas uterinos. Cinco considerados relevantes foram includos neste Protocolo.
Cap tulos de livros e o ptodate verso . dispon vel em
. p oDate.com foram utili ados.
Em
verso anterior do presente Protocolo, e foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed e
Embase
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Mesh leiomyoma e Therapeutics e
restringindo-se os limites a Humans, Meta-Analysis, Randomized ControlledTrial, a busca resultou em 51
artigos. Todos os resumos foram avaliados: 25 foram excludos por no avaliarem terapia farmacolgica, 3 por
no serem estudos de fase III, 2 por no avaliarem desfechos de interesse, 3 por avaliarem medicamentos no
registrados no Brasil para uso em leiomiomatose e 1 por idioma tcheco. Os demais artigos foram incorporados
no corpo do presente Protocolo.
Na base de dados Embase, utilizando-se os mesmos termos (leiomyoma e therapeutics) e com as
mesmas restries (humanos, ensaios clnicos randomizados e meta-anlises), a busca resultou em 11
publicaes. Destes, apenas 1 foi includo neste Protocolo, vez que 10 no avaliaram terapia farmacolgica
dos miomas.
2 INTRODUO
Leiomiomas uterinos so tumores benignos originados de c lulas musculares lisas do tero contendo
uma uantidade aumentada de matri e tracelular. So envoltos por uma fina pseudocpsula de tecido
areolar e fibras musculares comprimidas. Os miomas so costumeiramente descritos de acordo com sua
localizao(1):
Consultores: Claudia engarda, Jos Geraldo Lopes Ramos, Andr iterman Costa, Brbara Corr a
Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders, Heber
Dobis Bernarde e Luciana Costa Xavier
439

intramurais: desenvolvem-se dentro da parede uterina e podem ser grandes o suficiente a ponto de
distorcer a cavidade uterina e a superfcie serosa;
submucosos: derivam de clulas miometriais localizadas imediatamente abaixo do endomtrio e
frequentemente crescem para a cavidade uterina;
subserosos: originam-se na superf cie serosa do tero e podem ter uma base ampla ou pedunculada
e ser intraligamentares; e
cervicais: localizados na crvice uterina
Os leiomiomas so uma causa comum de morbidade em mul eres em idade reprodutiva. o t m sido
descritos em meninas pr-puberais, embora j tenham sido descritos em adolescentes(2). A maioria das mulheres
sintomticas apresenta leiomioma na e 5 d cadas de vida( ). A incid ncia varia grandemente de 5 a
, de acordo com o m todo diagn stico utili ado. Em uma amostra aleat ria de mul eres entre 5anos
de idade( ), ultrassonografia transvaginal detectou uma preval ncia de 5, , com uma relao direta entre
preval ncia e idade das pacientes
,
para mul eres entre 5 e
anos e ,
para mul eres entre anos. ma preval ncia de
a
de miomas submucosos foi observada em mul eres ue se submeteram
a isteroscopia como parte da investigao de emorragia anormal e de
nas mul eres sob investigao
de infertilidade(5).
O alvio dos sintomas comumente ocorre no momento da menopausa; entretanto, a frequente utilizao de
terapia de reposio hormonal na ps-menopausa tem levado manuteno dos sintomas nestas mulheres(2,3,6).
m estudo ue acompan ou mul eres com mioma durante a gestao demonstrou um crescimento dos miomas
durante o primeiro trimestre, principalmente nas primeiras 10 semanas; no terceiro trimestre j inicia uma diminuio
do tamanho dos miomas; no perodo do puerprio esta regresso pode ser maior do que o crescimento ocorrido
durante a gestao( ). Outro estudo( ), entretanto, demonstrou ue a maioria ( 5 ) dos miomas menores de
5 cm de di metro desaparece durante a gestao e, entre a ueles maiores de 5 cm de di metro, apenas
aumentam de taman o, en uanto
permanecem estveis ou diminuem e
desaparecem.
Outros fatores que afetam o risco do desenvolvimento de leiomiomas incluem:
Paridade: uma ou mais gestaes superando 20 semanas diminui(em) a chance de formao de
miomas( , ). ul eres com 5 ou mais fil os tem uma c ance ve es menor de desenvolver miomas
do que nulparas(9). Esta relao, entretanto, pode ser atribuda associao de infertilidade a
miomatose(3).
Anticoncepcional oral (ACO): de uma maneira geral o uso de ACO protege contra o desenvolvimento
de miomatose( , ) O uso precoce entre
e
anos , entretanto, correlacionou-se com aumento
da incid ncia em uma anlise( ). Alguns estudos associam o uso de ACO a uma maior preval ncia de
miomatose, entretanto esse aumento pode ser decorrente de uma maior taxa de diagnsticos uma vez
que pacientes que utilizam hormnios so, frequentemente, monitorizadas mais intensamente(3,5).
Tabagismo: diminui o risco de desenvolvimento de miomatose por mecanismo no compreendido(9).
Dieta: consumo de grandes quantidades de carnes vermelhas associa-se a aumento do risco de
miomatose en uanto ue consumo de vegetais verdes diminui( ) no evid ncias, entretanto, ue
interven es sobre dieta ofeream benef cio terap utico( ).
Obesidade: mulheres com mais de 70 kg apresentam um risco 3 vezes maior de desenvolver miomas
do que mulheres com menos de 50 kg(3).
Etnia: mul eres negras t m um risco - ve es maior de desenvolver miomatose do ue brancas( ).
Hist ria familiar: parentes de
grau apresentam uma preval ncia , ve es maior de miomatose do
que indivduos da populao geral(12).
Gen tica: o desenvolvimento de miomatose foi relacionada a altera es genot picas espec ficas( ,
), assim como miomas com gen tipos espec ficos apresentam caracter sticas particulares( ).
A patog nese dos leiomiomas no est esclarecida. Embora o crescimento destes tumores se a responsivo
a ester ides gonadais, estes ormnios no so necessariamente responsveis pela g nese destes tumores.
Outras in u ncias ue no os ormnios gonadais ficam claras ao se avaliar o fato de ue paridade e uso de
ACO so fatores protetores para o desenvolvimento de miomas(2).
A identificao dos fatores de risco e da doena em seu estgio inicial e o encamin amento gil e ade uado
para o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um melhor resultado
terap utico e progn stico dos casos.
440
Leiomioma de tero

D 5. Leiomioma submucoso do tero
D 5. Leiomioma intramural do tero
D 5. Leiomioma subseroso do tero
4 DIAGNSTICO
A maioria dos miomas no produz qualquer sintoma. Os sintomas se relacionam com o
n mero, taman o e locali ao dos miomas. As principais manifesta es cl nicas envolvem aumento
do sangramento uterino, dor plvica e disfuno reprodutiva. Complicaes menos comuns incluem
prolapso do tumor para a vagina resultando em ulcerao ou infeco e policitemia secundria a
produo autnoma de eritropoetina(14,15).
O sangramento uterino da miomatose caracterizado por menorragia e hipermenorria
(sangramento menstrual prolongado e excessivo). Sangramento fora do perodo menstrual no
comum e sugere a necessidade de investigao complementar. A presena e grau de sangramento so
definidos pela locali ao do mioma e, secundariamente, por seu taman o, sendo ue os submucosos
apresentam mais frequentemente menorragia(3).
Dor e compresso de estruturas plvicas relacionam-se com a localizao, formato e tamanho
dos miomas. iomas locali ados anteriormente podem comprimir a be iga vesical e causar urg ncia
miccional. Raramente dor aguda pode ocorrer por degenerao ou torso de ped nculo de um tumor.
Nestas situaes, pode haver a concomitncia de febre, sensibilidade abdominal, leucocitose e sinais
de irritao peritonial(2).
Disfuno reprodutiva tem sido relatada em alguns(16,17), mas no em todos(18) os estudos.
A ovulao no afetada, mas alteraes como implantao prvia da placenta, sangramento de
terceiro trimestre, trabalho de parto disfuncional, apresentao plvica, trabalho de parto pr-termo,
reteno da placenta, ruptura prematura das membranas, abortamento e parto cesreo j foram
relatadas(2,16,17,19).
O risco de infertilidade aumenta quando a cavidade endometrial distorcida por leiomiomas
submucosos(3). O papel dos miomas intramurais sobre a infertilidade menor(3,20). Quando o
endomtrio normal, a presena de mioma intramural no afeta taxa de fertilizao in vitro(21). No entanto
as evid ncias no so conclusivas, com estudos demonstrando significativa diminuio de nascidos
vivos em mulheres com leiomiomas intramurais que no distorcem a cavidade uterina comparadas a
mulheres sem leiomiomas, aps fertilizao in vitro(22). A presena de leiomiomas intramurais que no
distorcem a cavidade uterina nesta meta-anlise foi associada, com resultados adversos na gestao
em mul eres submetidas a fertili ao in vitro. ma meta-anlise( ) ue avaliou presena de miomas
intramurais em pacientes em tratamento de concepo assistida no demonstrou efeito significativo dos
miomas em taxas de gravidez clnica, taxa de nascidos vivos ou taxa de perdas. Tambm no mostrou
evid ncia de efeito significativo da miomectomia em ta as de gravide cl nica ou ta a de perdas. Outra
meta-anlise(24) avaliando os efeitos da remoo histeroscpica de plipos endometriais, leiomiomas
submucosos, septo intrauterino e ader ncias uterinas em mul eres com subfertilidade ine plicada
previamente a inseminao intrauterina, fertilizao in vitro ou injeo intracitoplasmtica de esperma
no demonstrou evid ncia de benef cio com a reali ao de miomectomia isteroscopica em ta as de
gestaes clnicas e abortos. A remoo de plipos aumenta as taxas de gestao clnica comparada
a histeroscopia diagnstica ou bipsia de plipos.
Sintomas extra-plvicos j foram descritos, incluindo derrame pleural e ascite(25).
LEIOMIOMA DE TERO
4.1 D IAGNSTICO CLNICO
4.2 D IAGNSTICO POR EXAME COMPLEMENTAR
O diagn stico de miomas uterinos usualmente baseado no ac ado de um tero aumentado,

m vel e com contornos irregulares ao e ame bimanual ou um ac ado ultrassonogrfico, por ve es
casual. E ames de imagem so necessrios para confirmao diagn stica e definir locali ao do
tumor. Avaliao radiolgica rotineira no necessria nem melhora desfechos(1).
441
Histerosalpingografia
til para avaliar o contorno da cavidade interna do tero. Oferece poucas
informa es a respeito do restante do miom trio, sendo til especialmente na avaliao de infertilidade pelas
informa es a respeito da pat ncia tubria ue oferece. Avaliao da mucosa da trompa de al pio pode tamb m
ser realizada(26).
Histeroscopia - Envolve a insero de um telescpio na cavidade endometrial. Embora possa ser realizado
sem anestesia, algumas pacientes necessitam de anestesia local, e outras, de anestesia geral. A utilizao
de soluo salina para distenso do tero oferece visuali ao semel ante
uela oferecida por di ido de
carbono, com menos desconforto para a paciente e menor tempo de procedimento(26). Estudos comparando
isteroscopia com ultrassonografia transvaginal e com isterossonografia demonstram ac ados similares( ,5).
ltrassonografia - Pode ser reali ada por via transabdominal ou transvaginal. A primeira ainda representa
um importante meio diagnstico em centros menores. O mtodo transvaginal apresenta alta sensibilidade
( 5 ) para detectar miomas em teros com taman o menor ao e uivalente a
semanas de gestao.
Locali ao dos miomas em teros muito grandes ou uando os tumores so m ltiplos pode ser dif cil( , ).
Em um estudo prospectivo envolvendo
pacientes pr -menopusicas, a sensibilidade e especificidade da
ultrassonografia transvaginal para detectar mioma submucoso foram de
e
, respectivamente( ). Em
outro estudo, o uso de ultrassonografia transvaginal demonstrou ser capa de poupar
de e ames adicionais
mais invasivos(29).
Histerossonografia - el ora a caracteri ao da e tenso da invaso para a cavidade endometrial dos
miomas submucosos. Envolve a in eo de soluo salina intrauterina durante a reali ao de ultrassonografia
(transabdominal ou transvaginal). Os valores preditivos positivo e negativo so otimizados em relao
ultrassonografia simples(5).
omografia Computadori ada ( C) - Apesar de oferecer visuali ao completa da pelve feminina, incluindo
estruturas no ginecolgicas, tem baixa resoluo para avaliar a arquitetura interna dos rgos plvicos, sendo
superada pela ultrassonografia transvaginal( ).
Resson ncia agn tica (R ) - e ame ade uado para a visuali ao do taman o e locali ao dos
tumores, podendo distinguir entre leiomiomas, adenomiose e adenomiomas, alm de diferenciar leiomiossarcoma.
Oferece limitada informao a respeito de massas anexiais e no permite avaliao adequada das trompas de
al pio( ). Due olm e colaboradores( ), ue compararam R com ultrassonografia transvaginal, demonstraram
alta acurcia de ambos os m todos, com a R apresentando vantagens em no sofrer interfer ncia do taman o
uterino, em mapear miomas individuais e avaliar o grau de penetrao do mioma para a parede miometrial.
Estudo comparando R com ultrassonografia p lvica mostrou um valor preditivo positivo e sensibilidade maiores
para a R
ue para a ultrassonografia( ) deveria, no entanto, ter sido considerada a comparao com a
ultrassonografia transvaginal ue apresenta maior sensibilidade.
Dos e ames relacionados, a ultrassonografia o mais utili ado por ser no invasivo, de bai o risco, com
acurcia adequada e de baixo custo em relao aos demais, sendo o indicado neste Protocolo.
Nos casos em que a imagem do leiomioma foi obtida por laparoscopia realizada por qualquer razo, no
h necessidade de exame de imagem.
Sero includas neste Protocolo as pacientes que apresentarem todos os critrios abaixo:
diagn stico de mioma por e ame de imagem (preferencialmente ultrassonografia), e ceto se a imagem
do leiomioma foi obtida por laparoscopia realizada por qualquer razo;
dor ou hemorragia como manifestao clnica; e
idade reprodutiva.
Para a terapia medicamentosa, alm dos critrios descritos acima a paciente dever apresentar tambm
contraindicao para procedimento cir rgico curativo.
Sero excludas deste Protocolo as pacientes que apresentarem qualquer um dos critrios abaixo:
osteoporose estabelecida ou alto risco para seu desenvolvimento (definidas conforme o protocolo
espec fico de osteoporose, do inist rio da Sa de) ou
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos.
442
Leiomioma de tero
7 CASOS ESPECIAIS
Pacientes cuja queixa seja infertilidade e que apresentem miomas devem ser avaliadas quanto
etiologia e tratamento da infertilidade, uma vez que os diagnsticos podem ser paralelos e no de
relao causa-efeito.
8 TRATAMENTO
Tamanho e localizao do(s) mioma(s) devem ser considerados ao se avaliar o tratamento de

pacientes com miomatose(2,3). O momento da interveno deve ser individualizado, baseado no
desconforto gerado na paciente, seus planos obsttricos e a probabilidade de progresso/regresso da
doena de acordo com a idade da paciente e necessidade de manipulao hormonal.
O tratamento de eleio para leiomiomas cir rgico. A isterectomia o tratamento definitivo, e

a miomectomia por vrias tcnicas, ablao endometrial, milise e embolizao das artrias uterinas
so procedimentos alternativos(2).
A histerectomia elimina os sintomas e a chance de problemas futuros(31). Para mulheres com
prole completa, o tratamento recomendado(3), pois nas pacientes submetidas a este procedimento foi
demonstrada reduo da intensidade dos sintomas, de depresso e de ansiedade e melhora da qualidade
de vida(32). O procedimento pode ser realizado por via abdominal, por via vaginal ou por via vaginal com
assist ncia laparosc pica( ). A cirurgia vaginal com assist ncia laparosc pica em relao a cirurgia
transabdominal apresentou em alguns estudos menor tempo operatrio, menor tempo de internao
e menor quantidade de analgesia necessria no ps-operatrio(34) e menor taxa de complicaes.
Na comparao de histerectomia vaginal com a histerectomia vaginal laparoscopicamente assistida,
os mel ores resultados ocorreram com a primeira, como tempo cir rgico mais curto, menor perda de
sangue transoperatrio, menor tempo de leo ps-operatrio e menor perodo de internao hospitalar
de maneira significativa( 5- ). A isterectomia vaginal se mostrou mel or tamb m ue a isterectomia
abdominal, com menor tempo cir rgico, menor incid ncia de febre, tempo de internao mais curto e
custo menor(38,39), sendo esta a via preferencial para a realizao de histerectomia.
A miomectomia, resseco do mioma, uma opo para mulheres que no aceitam a perda
do tero( ) ou ue dese am engravidar, principalmente se a locali ao do mioma for submucoso ou
intramural(40). Pode ser transabdominal ou aberta, laparoscpica ou minilaparotomia. A miomectomia
laparosc pica apresenta al m das complica es cir rgicas uma ta a de converso para cirurgia
aberta de
a
, formao de f stulas tero-peritoneais, risco de ruptura uterina em gesta es
subse uentes e risco de recorr ncia, de maneira ue a utili ao desta t cnica tem sido uestionada
por alguns autores em mulheres que planejem gestar(1,41).
Estudos comparando miomectomia por laparoscopia a miomectomia aberta ou
minilaparotomia(42-47) mostraram que a tcnica laparoscpica foi associada a menor queda nos nveis
da hemoglobina, menor perda de sangue operatrio, melhor recuperao no 15 dia, diminuio de dor
p s-operat ria( ) e menos complica es, por m com maior tempo cir rgico. Complica es maiores,
gesta es e recorr ncia foram comparveis entre os dois grupos. Em ECR cego com taman o amostral
pequeno comparando miomectomia por minilaparotomia ou laparoscopia, os resultados favoreceram
a t cnica da minilaparotomia, em termos de menor tempo cir rgico, menor perda sangu nea
intraoperatria, e nvel de hemoglobina com menor diminuio, e sem diferena nos resultados da
escala analgica visual (EAV) de dor, dias de hospitalizao e leo ps-operatrio(47). A minilaparotomia
a via preferencial para pacientes que sero submetidas a miomectomia, principalmente para as que
desejam gestar(41). Meta-anlise comparando miomectomia laparoscpica com miomectomia vaginal
demonstrou ue esta ltima foi associada de maneira significativa com menor tempo cir rgico, mas
no ouve diferena significativa entre perda de sangue, tempo de ospitali ao e recuperao ou
complicaes menores(49).
A desvantagem da miomectomia o desenvolvimento de novos miomas oriundos de novos
clones de mi citos anormais. Apro imadamente 5
das mul eres apresentam novos miomas 5 anos
LEIOMIOMA DE TERO
8.1 T ERAPIA CIRRGICA
443
ap s a reali ao de miomectomia e
a
necessitaro de novo procedimento cir rgico maior ap s uma
primeira miomectomia, com o n mero de miomas tendo import ncia progn stica( , ,5 ).
ma meta-anlise(5 ) avaliou a efetividade, segurana, tolerabilidade e custos de interven es para
redu ir perda de sangue durante a miomectomia e demonstrou reduo significativa de perda sangu nea com
misoprostol, vasopressina, bupivacana associada a epinefrina, cido tranexmico e torniquete pericervical. No
ouve evid ncia de benef cio com enucleao de mioma por morcelao ou uso de ocitocina. en um dos
estudos avaliou tolerabilidade e custos das diferentes intervenes.
A ablao endometrial isolada ou em combinao com miomectomia isterosc pica pode diminuir
a ocorr ncia de sangramento com procedimento minimamente invasivo nas mul eres ue ten am prole
completa( ). Em avaliao da associao de ablao e miomectomia, apenas
das mul eres necessitaram
de nova interveno em um seguimento de 6 anos(2).
A milise, que se refere coagulao laparoscpica de tecido miomatoso(3), , em mos habilitadas, uma
tcnica alternativa de mais fcil execuo do que a miomectomia; entretanto a destruio tecidual localizada
pode aumentar a c ance de ocorr ncia da formao de ader ncias e ruptura uterina(5 ).
A t cnica de emboli ao da art ria uterina (EA ) baseia-se na ip tese de ue o controle do u o
sangu neo miometrial pode controlar as manifesta es cl nicas( ,5 ). Benef cios da EA foram encontrados em
estudos observacionais, como controle de menorragia, sintomas relacionados a compresso, dor menstrual e
reduo de tamanho uterino(3,53-58). Estudos de menor qualidade, quase-experimentais e de pequeno porte,
e uma meta-anlise ue comparou a EA com isterectomia ou miomectomia demonstraram menor tempo
cir rgico, menor tempo de internao, retorno mais rpido s atividades de rotina e menos complica es cir rgicas
imediatas(58-60). No grupo submetido a histerectomia ou miomectomia, houve melhor controle de sangramento,
mais pacientes com melhora sintomtica e maior taxa de alvio completo dos sintomas(58 59,61). A morbidade
geral para o grupo da isterectomia foi maior do ue para o grupo de EA (
versus , , respectivamente)
no entanto, no foram feitas histerectomias vaginais neste estudo, as quais apresentam melhores resultados
em relao s outras tcnicas de histerectomia(62). Considerando-se a miomectomia, as complicaes tardias
foram leves; na ps-embolizao, ocorreram complicaes graves relacionadas funo ovariana, com aumento
transit rio de SH e resposta ovariana insuficiente durante a estimulao para fertili ao(5 , ). Os resultados
dos estudos tambm mostraram no seguimento que as pacientes submetidas embolizao necessitaram de
mais procedimentos invasivos adicionais (repetio da EA ou isterectomia) e mais consultas de emerg ncia
e apresentaram maiores taxas de reinternaes(59), tendo j sido descrita morte secundria a sepse (63). Na
anlise econmica, a EA foi associada com menor uso de recursos na ospitali ao inicial no entanto, no
seguimento de 1 ano, houve maior uso de estudos de imagem e mais internaes hospitalares.
OE
rial (E boli ation versus sterecto
), ECR multic ntrico ue comparou EA e isterectomia,
iniciado em 2005, foi desdobrado em vrios artigos ao longo dos anos(64-71). Os resultados obtidos mostraram
como vantagens significativas da EA tempo de ospitali ao menor ( ,5 versus 5, dias)( ), menos dor durante
as primeiras 24 horas e retorno mais precoce as atividades dirias(65). Em relao a complicaes maiores e
menores, as ta as foram maiores no grupo de EA do ue no de isterectomia ( ,
versus ,
e5
versus
, respectivamente). As pacientes de EA foram mais fre uentemente re- ospitali adas (
versus
). A
ta a de fal a t cnica foi de 5,
a ta a de fal a do procedimento foi de ,
e a ta a geral de complica es,
de ,
durante o per odo de ospitali ao e ,5 dentro de semanas ap s a alta ospitalar( ). Em dois
anos ap s tratamento, ,5 das mul eres submetidas a EA foram submetidas
isterectomia e mais
das pacientes necessitaram de outro tratamento (principalmente suplementao de ferro para anemia). No grupo
primariamente submetido a isterectomia, foram necessrias somente reinterven es ( ). Em relao ao
al vio de dor, ouve mel ora significativa com a isterectomia em todas as avalia es com e ceo aos
meses
uando no ouve diferena significativa, mas o grupo isterectomia se apresentava mais satisfeito( ). Aumento
na emoglobina foi significativamente mel or no grupo isterectomia( ). o ouve diferena significativa entre
os grupos em relao a aumento de FSH(67), funcionamento sexual e imagem corporal(66). Nos estudos do
EMMY, no houve avaliao quanto ao tipo de histerectomia, o que uma grande limitao, pois a grande
maioria das isterectomias foi abdominais (
). A via vaginal foi a via preferencial em relao abdominal por
ter melhores resultados quanto a dor e tempo de retorno s atividades, entre outros desfechos(38).
Os estudos ue avaliaram a EA demonstraram como vantagens diminuio do tempo de ospitali ao,
tempo mais curto de procedimento e retorno mais rpido s atividades, resultados estes estatisticamente
444
Leiomioma de tero
significativos(5 - , , 5, , ), por m sem relev ncia cl nica. Resultados com grande relev ncia
cl nica mostraram aumento de consultas de emerg ncia, de uso de estudos de imagem, das ta as de
reinterna es e das ta as de reinterven es (tanto cir rgicas uanto medicamentosas) bem como maior
incid ncia de eventos adversos tardios graves(5 , , , , , ). Em pacientes com infertilidade, a
EA deve ser especialmente evitada, pois aumenta transitoriamente o SH e provoca resposta ovariana
insuficiente durante a estimulao para fertili ao( , ). Al m disso e istem evid ncias de metaanlise( 5) ue as ta as de aborto foram mais altas nas gesta es ue ocorreram ap s EA ( 5, )
comparada com gestaes com presena de leiomiomas pareadas por idade e localizao do mioma
( ,5 ). As gestantes ap s EA tiveram maior probabilidade de serem submetidas a cesareana e
apresentarem emorragia p s-parto. o ouve diferena significativa em ta as de partos pr -termo e
m apresentao entre os dois grupos.
Comparativamente com a EA , as pacientes submetidas ao tratamento cir rgico tiveram maior
reduo dos sintomas, menores ta as de reinterven es tanto cir rgicas uanto medicamentosas e
maior taxa de satisfao em 24 meses(58,60,64-66,68,70).
Em meta-anlises mais recentes( , - ) ue avaliaram as eficcia e segurana da EA
comparada a cirurgia, estudos demonstraram significativa diminuio de risco em complica es maiores
e nen um estudo demonstrou diferena significativa de risco considerando todas as complica es
e complicaes menores(74,78). As complicaes comuns foram amenorreia, dor, secreo vaginal
e febre( ). As ta as de complica es maiores com a EA ocorreram em ,
das pacientes,
isterectomia para tratamento de complica es em , , ta a de readmisso , , reinterven es
em 5,
(em at 5 anos) e mel ora sintomtica de
a
seguimento de , 5 a 5 anos( ). A
EA mostrou diferena estatisticamente significativa em reduo de tempo de procedimento, tempo
de hospitalizao, tempo menor de retorno a rotina, diminuio de probabilidade de necessidade de
transfuso(77), alm de melhora de qualidade de vida em 6 meses, menor tempo de hospitalizao e
menor tempo para recuperao (78), porm foi associada a maiores taxas de complicaes menores a
curto e longo pra o, mais readmiss es de emerg ncia e maiores ta as de reinterven es cir rgicas( ).
ma meta-anlise ( ) ue comparou EA e cirurgia demonstrou, no curto pra o, ue na EA ocorreu
menor perda de sangue, menor tempo de hospitalizao e retorno mais rpido ao trabalho, mas, a
m dio e longo pra os, a EA e cirurgia obtiveram resultados comparveis de avaliao de ualidade
de vida e uma alta ta a de reinterveno no grupo da EA .
A ocorr ncia de riscos de vieses nos estudos, na seleo e no seguimento deve ser considerada,
bem como o fato de no aver uniformidade nas defini es dos par metros cl nicos avaliados. Sendo
assim, a EA
um procedimento ainda a ser considerado com cautela(5 , ), e alguns autores
sugerem este procedimento como experimental, por isso no recomendado neste Protocolo(1).
A terapia medicamentosa tem as vantagens de no submeter a paciente aos riscos cir rgicos e
permite a preservao do tero. Pacientes, entretanto, preferem submeter-se diretamente cirurgia pelo
fato de ue a suspenso do tratamento medicamentoso associa-se a rpida recorr ncia dos sintomas,
isso sem considerar os efeitos adversos dos medicamentos. Assim, a terapia medicamentosa est
indicada neste Protocolo apenas nos casos de contraindicao cir rgica.
Anlogos do Hormnio Liberador de Gonadotrona (GnRH)
Os anlogos do GnRH, neuropept deos ue regulam a funo ipofisria nas mul eres, so
considerados o principal tratamento clnico dos miomas. Inicialmente aumentam a liberao de
gonadotrofinas, seguidos por uma downregulation e dessensibilizao, levando a um estado de
ipogonadismo ipogonadotr fico, mimeti ando a menopausa. A maioria das mul eres desenvolve
amenorr ia e apresenta uma reduo significativa ( 5 a
) do taman o uterino com o tratamento,
com efeito mximo em 12 semanas(2,3,5).
O benefcio do tratamento com anlogos do GnRH j foi demonstrado para sintomas de
compresso, sangramento uterino exagerado, dor plvica e dismenorreia(3,5,31,80,81). Em um ensaio
cl nico, por e emplo, al vio da dismenorr ia ocorreu em
e ,5 das pacientes tratadas com anlogo
do GnRH e placebo, respectivamente al vio da dor p lvica ocorreu em
e 5 , respectivamente(5).
LEIOMIOMA DE TERO
8.2 TERAPIA MEDICAMENTOSA
445
Em ensaio cl nico randomi ado, duplo-cego, multic ntrico ue avaliou uma dose de gosserrelina ( , mg)
ou placebo associado a sulfato ferroso demonstrou, aps 12 semanas, que o nvel de hemoglobina estava
significativamente maior no grupo gosserrelina do ue no placebo ( , g dL) e ue ouve aumento significativo
de mais de g dL na emoglobina. Ocorreu diminuio no significativa no volume uterino das pacientes ue
usaram gosserrelina e aumento no grupo placebo. Hemorragia uterina ocorreu com menor fre u ncia no grupo
tratado ( ,
versus , ). m ou mais efeitos adversos foram relatados em
das pacientes no grupo
tratamento. Houve maior diminuio da densidade mineral ssea (DMO) no grupo gosserrelina em relao ao
grupo placebo(82).
Em um ensaio clnico randomizado(83), a gosserrelina com e sem a coadministrao de ferro foi comparada
com ferro isoladamente em pacientes pr-menopusicas com anemia secundria a sangramento por miomas. A
terapia com gosserrelina mel orou par metros ematol gicos, diminuiu significativamente o taman o do tero
( ) e dos miomas (
) e diminuiu o sangramento transoperat rio.
A suspenso do tratamento leva recorr ncia ao estado pr -tratamento( , ). Outra limitao desta conduta
o desenvolvimento de sintomas intensos de hipoestrogenismo que se acompanha(2, 3, 31). O desenvolvimento
de osteoporose, entretanto, reversvel com a suspenso do tratamento, conforme demonstrado em um estudo
em que a densitometria ssea das pacientes retornou ao estado pr-tratamento em 6 a 9 meses(85). Por estes
motivos, a terapia isolada com anlogos do GnRH utilizada para preparar a paciente para cirurgia(84).
O uso pr-operatrio de anlogos de GnRH diminui o tamanho uterino, aumenta os nveis do
hematcrito(86) e da hemoglobina pr-operatrios, reduz o sangramento transoperatrio e a durao da cirurgia
e propicia uma maior taxa de converso para cirurgia transvaginal, quando utilizado por 2 ou 3 meses antes do
procedimento(1,31,80,84,87-89). Tal tratamento, entretanto, se associa com aumento de efeitos adversos e, em
tumores grandes, pode dificultar a cirurgia( ). a meta-anlise de Let ab e colaboradores( ), a ra o de
c ances de ocorr ncia de fogac os foi de ,5 (IC 5
, - , ), de vaginites , (IC 5
, - , ) e de alterao
do taman o das mamas de , (IC 5
, - , ).
Na avaliao de uso de anlogos do GnRH previamente a miomectomia foram encontrados estudos
abertos e com tamanho amostral pequeno. Estudo(90) comparando pacientes submetidas diretamente a
miomectomia com grupo que recebeu 2 doses de anlogo do GnRH demonstrou diminuio de volume uterino
(473 88 cm3 de volume inicial no grupo leuprorrelina para 396 79 cm3, enquanto que no grupo que foi direto
para miomectomia o volume era de 458 92 cm3) menor perda sangunea (171,8 70,9mL versus 232,1
, mL), ta as maiores de emoglobina ( ,
, gm dL versus ,
, gm dL) e menor tempo cir rgico
( ,5
, minutos versus
,
5, minutos). Estas diferenas foram estatisticamente significativas, por m
no t m relev ncia cl nica. Perda sangu nea m dia intraoperat ria foi de 5
mL no grupo da triptorrelina
e de
mL nas paciente submetidas a cirurgia imediata (- mL). o ouve diferena significativa na
perda sangu nea de acordo com volume uterino, n mero de miomas removidos ou taman o total das incis es
miometriais. O n mero de miomas removidos, o n mero de incis es endometriais, o comprimento total das
incis es e a dificuldade na reali ao do procedimento no foram diferentes de maneira significativa entre os
grupos ( ), mesmo com estudo aberto demonstrando dificuldade de identificao dos planos de clivagem ap s
uso de anlogo do GnRH( ). Da mesma maneira em meta-anlise de
ouve diferena significativa de
perda de sangue intra-operatria (60 mL) com diferena de hemoglobina ps-operatria de 1,15 mg/dL (no
houve diferena no ferro srico), no apresentando relevncia clnica. Nesta meta-anlise no houve diferena
significativa em tempo cir rgico entre os grupos( ).
m ECR duplo cego, de taman o amostral pe ueno, comparando leuprorrelina ( , 5mg) ou placebo
(in eo salina) mensal meses ue antecederam o procedimento cir rgico, demonstrou ue o uso de anlogo
de GnR pr -operat rio no diminuiu a formao de ader ncias em relao ao placebo ( , cm versus , cm ),
o n mero de miomas e tra dos ( , versus , ), o taman o m dio da inciso ( ,5 cm versus , cm), o n mero
de incis es uterinas ( , versus 5, ) ou a rea de ader ncias em cirurgia de second-look ( , cm versus
, cm )( ). Estas evid ncias no ustificam o uso de anlogos de GnRH previamente miomectomia. Outros
estudos apresentam resultados semelhantes(94,95).
Em pacientes com miomatose uterina sintomtica com indicao de histerectomia, o uso de triptorrelina
( , 5mg) tr s meses antes da cirurgia aumentou a emoglobina e redu iu o taman o uterino uando comparado
com no tratamento(96).
Quando comparadas gosserrelina e leuprorrelina para tratamento pr-histerectomia no houve diferena
446
Leiomioma de tero
Anlogos do GnRH associado a add-back therapy

Os efeitos adversos associados terapia em longo prazo com anlogos podem ser minimizados
pela administrao concomitante (add-back therapy) de estrog nios, progestog nios, associao de
estrog nios e progestog nios, tibolona e ralo ifeno ap s a fase inicial de downregulation. Terapia
ormonal com bai as doses de estrog nios mant m a amenorr ia e a reduo uterina e previne os
efeitos adversos de hipoestrogenismo (sintomas vasomotores e osteoporose, por exemplo)(2,3).
O uso associado de progestog nios aos anlogos do GnRH no diminui o efeito ben fico,
permanecendo a reduo de sangramento e a diminuio de incid ncia de anemia (
no grupo com
addback e
de mul eres com emoglobina menor ue g dL no grupo placebo) e de sintomas
vasomotores ou fogac os. Por m no ouve evid ncia ue a adio de progestog nio redu a a perda
ssea ou previne o retorno do aumento de volume uterino aps o tratamento ter cessado(86).
Estudos ue compararam anlogos do GnRH com e sem o uso de progestog nio ou associao
de progestog nio-estrog nio demonstram eficcia cl nica similar e com menor incid ncia de efeitos
adversos - menos efeitos vasomotores, menos fogachos e menos comprometimento sseo (diminuio
de massa ssea densitometria)(31,99-103).
Os estudos que compararam tratamento com GnRH associado a tibolona(86,104-107) mostraram
manuteno da melhora dos sintomas relacionados a miomatose, com diminuio de volume uterino e
dos miomas associado diminuio de sintomas de menopausa e de melhora de qualidade de vida. A
grande maioria destes estudos possui delineamento sujeito a vieses por serem estudos abertos e com
n mero pe ueno de pacientes avaliados, assim, a tibolona no indicada neste Protocolo.
Em resumo, a add-back t erap recomendada neste Protocolo inclui o uso de estrog nios ou sua
combinao com progestog nio, acetato de medro iprogesterona.
Danazol
um derivado da
-nortestosterona com efeitos tipo progestog nicos. Seu mecanismo de
ao inclui inibio da secreo pituitria de gonadotrofina e inibio direta das en imas ovarianas
responsveis pela produo de estrgenos. Por produzir amenorreia, previne o desenvolvimento
da menorragia, embora no exera efeito sobre o tamanho uterino. Em estudos no randomizados,
demonstrou ser capaz de reduzir o tamanho uterino, porm esta reduo menor do que a encontrada
com anlogos do GnRh(3,108). Meta-anlise(109) no incluiu nenhum estudo com o danazol, por no
preenc erem os crit rios de incluso. Como no evid ncia de benef cio do dana ol em ensaios
LEIOMIOMA DE TERO
entre os dois grupos em relao ao n vel de emoglobina pr -cir rgico, perda sangu nea cir rgica e
tempo cir rgico( ).
m ECR duplo-cego multic ntrico comparou gosserrelina (dose nica de , mg) associada a
ferro ( 5 mg tr s ve es ao dia) com placebo (em dose nica) associado a ferro ( 5 mg tr s ve es ao
dia). Ap s
semanas de tratamento, o n vel de emoglobina estava significativamente mais elevado
no grupo da gosserrelina do ue no do placebo. Hemorragia uterina ocorreu com menor fre
ncia
no grupo tratado. Houve reduo da densidade ssea no grupo da gosserrelina em relao ao grupo
placebo. o grupo da gosserrelina,
das pacientes tiveram algum efeito adverso( ).
A fragilidade metodol gica dos estudos e a possibilidade de vieses (intervalos de confiana
alargados) e com signific ncia cl nica discut vel no corroboram o uso de anlogos de GnRH como
tratamento prvio histerectomia.
ma anlise de custo-efetividade reali ada por um grupo neo eland s colaborador do Centro
Cochrane(98) no encontrou benefcio da terapia pr-operatria com anlogos do GnRH. O custo
adicional para uma histerectomia foi de 1.190,00 dlares neozelandeses, sendo o custo para prevenir
um procedimento abdominal de 4.577,00 dlares neozelandeses; o custo para prevenir uma inciso
vertical, de 4.651,00, dlares neozelandeses. Na anlise de interesse em pagar (willingness to pay),
os custos suplantaram os benefcios na avaliao das mulheres.
A eficcia da nafarrelina no difere da dos demais anlogos( ) podendo ser considerada um
medicamento me-too. Sua via de administrao e es uema posol gico dificulta a adeso ao tratamento,
necessitando de duas aplicaes dirias, razes pelas quais ela no se inclui entre os frmacos deste
Protocolo.
447

clnicos randomizados no se pode indicar seu uso no tratamento de leiomiomas.
Gestrinona
um agente antiprogestog nico e antiestrog nico. Demonstrou, em estudos no controlados
estudos
de antes e depois , causar uma diminuio do taman o do tero de
. amb m indu amenorreia em
a
das mul eres, alivia a dor p lvica em
a
e aumenta a emoglobina em apro imadamente g
dL(110). A vantagem deste medicamento a manuteno do efeito mesmo 12 meses aps descontinuao do
tratamento( ,
). ma das principais desvantagens
ue a maioria das mul eres apresenta efeitos adversos
androg nicos, como acne, irsutismo e gan o de peso(5).
A falta de estudos controlados e o perfil de efeitos adversos limitam sua indicao( , ), no sendo
recomendado seu uso neste Protocolo.
Moduladores seletivos dos receptores estrognicos - tamoxifeno e raloxifeno
O tamo ifeno demonstrou potencial benef cio em estudos pr -cl nicos(
). m pe ueno ensaio cl nico
piloto(112), em que 10 pacientes foram randomizadas para tratamento com tamoxifeno e 10 para placebo,
demonstrou diminuir sangramento e dor p lvica. Os efeitos adversos apresentados foram, entretanto, significativos.
H na literatura, tambm, vrios relatos de casos de crescimento e desenvolvimento dos miomas(113). Todos
estes fatores associados no permitem sua utili ao para esta finalidade.
Palomba e colaboradores(114) realizaram ECR duplo-cego controlado contra placebo, avaliando o uso
de ralo ifeno em pacientes p s-menopusicas com leiomioma. Observou-se reduo significativa do taman o
do tero e dos miomas e aumento da relao taman o do tero-taman o do mioma. Em outro estudo( 5), o
mesmo grupo administrou a mulheres pr-menopusicas com mioma uterino leuprorrelina associado a raloxifeno
ou a placebo. oram avaliados, como desfec os primrios, a densitometria ssea um desfec o intermedirio
para avaliao de osteoporose, que um dos efeitos adversos mais limitantes do uso de anlogos do GnRH - e a
efetividade desta associao em relao a modifica es no volume uterino, no volume dos miomas e na mel ora
de sintomas(116). O raloxifeno demonstrou ser capaz de prevenir a perda de massa ssea, sem prejudicar a
eficcia terap utica dos anlogos do GnRH. Ap s ciclos, ocorreu diminuio significativa do taman o uterino,
do volume dos miomas e dos sintomas em ambos os grupos em relao linha de base. Na comparao entre
os grupos, no ouve diferena significativa nestes desfec os, e ceto na reduo de volume de miomas, ue foi
significativamente maior no grupo da leuprorrelina associado ao ralo ifeno(
).
uando o ralo ifeno em doses mais altas (
mg, por meses) foi comparado a aus ncia de tratamento, em
estudo com poucos pacientes, observou-se diminuio o volume uterino em - , , por m, uando comparado
com a lin a de base, no ouve diferena significativa (- , )(
). O uso de ralo ifeno
mg comparado a
doses menores ( mg) e a placebo no mostrou diferenas significativas nos volumes uterino e dos miomas
entre os tr s grupos e dentro de cada grupo de tratamento. amb m no foram mostradas diferenas no tempo
e intensidade do sangramento uterino entre os tr s grupos e dentro do mesmo grupo de tratamento. O ralo ifeno
no demonstrou efeito significativo nos desfec os avaliados(
).
A meta-anlise destes estudos(
) conclui ue as evid ncias so insuficientes para determinar ue os
moduladores seletivos dos receptores estrog nicos (tamo ifeno e ralo ifeno) redu em o taman o dos miomas ou
melhoram desfechos clnicos em vista da baixa qualidade dos estudos e do pequeno tamanho amostral utilizado.
A segurana destes medicamentos tambm incerta por no haver dados sobre reaes adversas(119).
m ensaio cl nico randomi ado(
) avaliou a reduo de volume em miomas em grupo ue fa ia uso de
gosserrelina (3,6 mg subcutneo mensal) ou raloxifeno (60 mg/dia via oral com manuteno do tratamento por 3
meses antes da cirurgia). Houve diminuio significativa do volume dos miomas ap s tratamento, sem diferena
significativa entre os tratamentos. Este estudo teve taman o amostral pe ueno e foi aberto, o ue diminui a
validade de seus resultados.
Nos casos em que h necessidade de tratamento da perda da massa ssea, este deve ser feito de acordo
com o Protocolo Cl nico e Diretri es erap uticas de Osteoporose, do inist rio da Sa de.
Anticoncepcionais hormonais e progestognios
Ine iste evid ncia de benef cio de anticoncepcionais ormonais ou de progestog nios no tratamento
medicamentoso de pacientes com miomatose(5,
,
). O benef cio se restringe a atrofia endometrial pela
448
Leiomioma de tero
terapia hormonal com reduo do sangramento.
Antiprogestognios
A mifepristona um ester ide sint tico com atividade antiprogestog nica ue redu o taman o
uterino e os sintomas de miomatose, porm propicia o desenvolvimento de hiperplasia endometrial(122).
m estudo no controlado demonstrou uma reduo no taman o uterino de
em
semanas(
).
Em outro ensaio cl nico aberto(
), foram avaliadas duas doses de mifepristona 5mg vs
mg
por um per odo de meses. A reduo m dia de volume uterino foi, respectivamente, de
e
nos dois grupos (diferena no significativa) igualmente semel ante foi a reduo de sintomas
relacionados aos miomas, tambm em estudo de 3 meses(125). Outro estudo comparou 2,5 mg com
5 mg, com benefcio demonstrado, em 3 meses, de 0,6 mg/dL na hemoglobina entre os grupos(126).
Em tr s ECR ( ,
,
), com taman o amostral pe ueno, comparando o uso do mifepristona
com placebo, 2 deles aberto e em um deles seguindo-se cirurgia, ocorreu reduo do volume total
dos miomas no grupo da mifepristona, sem reduo significativa da m dia total de volume uterino e
reduo de n mero de dias de sangramento e com aumento dos n veis da emoglobina(
). m ECR
duplo-cego, avaliando somente tratamento clnico e com baixa dose de mifepristona (10mg), mostrou
diminuio significativa da perda sangu nea menstrual, diminuio de dismenorr ia e reduo de volume
uterino no grupo da mifepristona, e mel ora de ualidade de vida(
) em relao ao placebo. o final
do terceiro m s, ,
das pacientes ue usaram mifepristona apresentaram iperplasia endometrial
sem atipias(
), em outro estudo em meses ,
e em
meses ,
(
).
Os resultados destes estudos no t m impacto cl nico: so estudos de curto seguimento e com
pe ueno taman o amostral, no apresentando resultados ue ustifi uem a indicao de mifepristona
em pacientes com leiomiomatose uterina sintomtica. So necessrios estudos adequados com
seguimento em longo pra o para avaliar recorr ncia sintomtica e dos miomas, bem como o risco de
hiperplasia endometrial.
8.3 FRMACOS
Gosserrelina: seringa prenchida de 3,6 e 10,8 mg injetvel

Leuprorrelina: frasco-ampola de 3,75 e 11,25 mg injetvel
Triptorrelina: 3,75 e 11,25 mg injetvel (por frasco-ampola)
Acetato de medroxiprogesterona: comprimido de 10 mg
Estrog nios con ugados: comprimido de , mg
Sulfato ferroso: comprimido de 40 mg, soluo oral de 25 mg/mL
Gosserrelina: 3,6 mg, por via subcutnea, injetados no abdmen, mensalmente, ou 10,8mg
por esta mesma via, trimestralmente.
Leuprorrelina: 3,75 mg, por via intramuscular, mensalmente, ou 11,25 mg por esta mesma
via, trimestralmente.
Triptorrelina: 3,75 mg, por via intramuscular, mensalmente, ou 11,25 mg por esta mesma
via, trimestralmente.
Acetato de medroxiprogesterona: 2,5 mg a 10 mg por dia, por via oral, durante o uso do
anlogo.
Estrognios conjugados: 0,3 mg a 0,6 mg, ao dia, por via oral, durante o uso do anlogo.
Sulfato ferroso: 120 mg, por via oral, preferencialmente afastado das refeies.
8.5 T EMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO

O tratamento com anlogo do GnRH isoladamente no deve ultrapassar 6 meses, pelo risco
de desenvolvimento de osteoporose; seu uso em associao com add-back therapy pode ser mais
prolongado, por per odo de at
ano. Pacientes com contraindicao ao tratamento cir rgico curativo
sob tratamento clnico para leiomiomatose devem ser reavaliadas a cada 6 meses. Se houver solicitao
de uso de anlogos por mais de 1 ano, devem ser avaliadas em servio especializado de ginecologia.
Normalmente, com a chegada da menopausa, h uma queda natural dos hormnios, no havendo
mais necessidade de tratamento.
LEIOMIOMA DE TERO
449
Reduzir hemorragia uterina;

Prevenir ou corrigir anemia de defici ncia de ferro
Reduzir sintomas de compresso;
Reduzir a dor plvica;
Induzir um estado de fertilidade com efeitos adversos mnimos.
9 MONITORIZAO
A monitorizao do tratamento medicamentoso deve ser realizada pela avaliao clnica peridica, alm
de ultrassonografia e emograma a cada meses.
Para pacientes que estiverem fazendo uso de terapia prolongada (1 ano) com anlogo do GnRH associada
a terapia de add back, densitometria ssea deve ser reali ada ao final do tratamento.
As pacientes com suspeita de leiomioma do tero devero ser encamin adas para servio de Ginecologia.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso, a durao e a monitorizao do tratamento, bem
como para a verificao peri dica das doses prescritas e dispensadas e a ade uao do uso dos medicamentos.
11 TERMO DE RESPONSABILIDADE E ESCLARECIMENTO TER
obrigat ria a informao paciente ou ao seu responsvel legal dos potenciais riscos, benef cios e
efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo. O TER obrigatrio ao se
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
450
Bulletins-Gynecology. ACoP. ACOG practice bulletin. Surgical alternatives to hysterectomy in the management
of leiomyomas. Number 16, May 2000 (replaces educational bulletin number 192, May 1994). Int J Gynaecol
Obstet. 2001;73(3):285-93.
Ste art EA. terine fibroids. Lancet.
5 ( 5 ):
- .
Overvie of treatment of uterine leiom omas (fibroids) Internet .
. Available from: ttp:
.uptodate.
com/patients/content/topic.do?topicKey=~HHEANJaWoFaJot.
Borgfeldt C, Andolf E. ransvaginal ultrasonograp ic findings in t e uterus and t e endometrium: lo
prevalence of leiomyoma in a random sample of women age 25-40 years. Acta Obstet Gynecol Scand.
2000;79(3):202-7.
Farquhar C, Arroll B, Ekeroma A, Fentiman G, Lethaby A, Rademaker L, et al. An evidence-based guideline
for t e management of uterine fibroids. Aust
J Obstet G naecol.
( ): 5- .
Akkad AA, Habiba MA, Ismail N, Abrams K, al-Azzawi F. Abnormal uterine bleeding on hormone replacement:
the importance of intrauterine structural abnormalities. Obstet Gynecol. 1995;86(3):330-4.
Rosati P, Exacousts C, Mancuso S. Longitudinal evaluation of uterine myoma growth during pregnancy. A
sonograp ic stud . J ltrasound ed.
( ):5 -5.
Strobelt N, Ghidini A, Cavallone M, Pensabene I, Ceruti P, Vergani P. Natural history of uterine leiomyomas
in pregnanc . J ltrasound ed.
(5):
.
Ross RK, Pike C, esse
P, Bull D, eates D, Casagrande J . Risk factors for uterine fibroids: reduced
risk associated with oral contraceptives. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293(6543):359-62.
Marshall LM, Spiegelman D, Goldman MB, Manson JE, Colditz GA, Barbieri RL, et al. A prospective study
of reproductive factors and oral contraceptive use in relation to the risk of uterine leiomyomata. Fertil Steril.
1998;70(3):432-9.
Chiaffarino F, Parazzini F, La Vecchia C, Chatenoud L, Di Cintio E, Marsico S. Diet and uterine myomas.
Obstet Gynecol. 1999;94(3):395-8.
ik l aeva E , K od aeva S, antsc enko D. amilial predisposition to uterine leiom omas. Int J
Gynaecol Obstet. 1995;51(2):127-31.
Van de Ven WJ. Genetic basis of uterine leiomyoma: involvement of high mobility group protein genes. Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81(2):289-93.
os ida , Kos i ama , u ii H, Konis i . Er t roc tosis and a fibroid. Lancet.
5 (
):
.
15. LevGur M, Levie MD. The myomatous erythrocytosis syndrome: a review. Obstet Gynecol.
1995;86(6):1026-30.
16. E acoust s C, Rosati P. ltrasound diagnosis of uterine m omas and complications in pregnanc .
Obstet Gynecol. 1993;82(1):97-101.
17. Coronado GD, Marshall LM, Schwartz SM. Complications in pregnancy, labor, and delivery with
uterine leiomyomas: a population-based study. Obstet Gynecol. 2000;95(5):764-9.
18. Davis JL, Ra - a umder S, Hobel CJ, Bale K, Sassoon D. terine leiom omas in pregnanc : a
prospective study. Obstet Gynecol. 1990;75(1):41-4.
19. Salvador E, Bienstock J, Blakemore KJ, Pressman E. Leiomyomata uteri, genetic amniocentesis,
and the risk of second-trimester spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol. 2002;186(5):913-5.
20. Eldar-Geva T, Meagher S, Healy DL, MacLachlan V, Breheny S, Wood C. Effect of intramural,
subserosal, and submucosal uterine fibroids on t e outcome of assisted reproductive tec nolog
treatment. Fertil Steril. 1998;70(4):687-91.
21. Surrey ES, Lietz AK, Schoolcraft WB. Impact of intramural leiomyomata in patients with a
normal endometrial cavity on in vitro fertilization-embryo transfer cycle outcome. Fertil Steril.
2001;75(2):405-10.
22. Sunkara SK, K air
, El- ouk
, K alaf , Coomarasam A.
e effect of intramural fibroids
without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod. 2010;25(2):418-29.
23.
et all
, ar u ar C , Li C. Is anot er meta-anal sis on t e effects of intramural fibroids on
reproductive outcomes needed? Reprod Biomed Online. 2011;23(1):2-14.
24. Bosteels J, Kasius J, Weyers S, Broekmans FJ, Mol BW, DHooghe TM. Hysteroscopy for treating
subfertility associated with suspected major uterine cavity abnormalities. Cochrane Database Syst
Rev. 2013;1:CD009461.
25. Gianoutsos P, Lavert CR. terine fibroid: an unusual cause of recurrent aemorr agic pleural
effusion. Med J Aust. 1975;2(15):600-2.
26. Cohen LS, Valle RF. Role of vaginal sonography and hysterosonography in the endoscopic
treatment of uterine myomas. Fertil Steril. 2000;73(2):197-204.
27. Dueholm M, Lundorf E, Hansen ES, Ledertoug S, Olesen F. Accuracy of magnetic resonance
imaging and transvaginal ultrasonography in the diagnosis, mapping, and measurement of uterine
myomas. Am J Obstet Gynecol. 2002;186(3):409-15.
28. Vercellini P, Cortesi I, Oldani S, Moschetta M, De Giorgi O, Crosignani PG. The role of transvaginal
ultrasonography and outpatient diagnostic hysteroscopy in the evaluation of patients with
menorrhagia. Hum Reprod. 1997;12(8):1768-71.
29. Dijkhuizen FP, Brlmann HA, Potters AE, Bongers MY, Heinz AP. The accuracy of transvaginal
ultrasonography in the diagnosis of endometrial abnormalities. Obstet Gynecol. 1996;87(3):345-9.
30. Levens ED, Wesley R, Premkumar A, Blocker W, Nieman LK. Magnetic resonance imaging and
transvaginal ultrasound for determining fibroid burden: implications for researc and clinical care.
Am J Obstet Gynecol. 2009;200(5):537.e1-7.
31. A L, B V. Fibroids (uterine myomatosis, leiomyomas). Clin Evid [Internet]. 2009; 12:[814-38 pp.].
32. Kjerulff KH, Langenberg PW, Rhodes JC, Harvey LA, Guzinski GM, Stolley PD. Effectiveness of
hysterectomy. Obstet Gynecol. 2000;95(3):319-26.
33. Myers ER, Barber MD, Gustilo-Ashby T, Couchman G, Matchar DB, McCrory DC. Management of
uterine leiomyomata: what do we really know? Obstet Gynecol. 2002;100(1):8-17.
34. Ferrari MM, Berlanda N, Mezzopane R, Ragusa G, Cavallo M, Pardi G. Identifying the indications
for laparoscopically assisted vaginal hysterectomy: a prospective, randomised comparison with
abdominal sterectom in patients it s mptomatic uterine fibroids. BJOG.
(5):
-5.
35. Sesti F, Ruggeri V, Pietropolli A, Piccione E. Laparoscopically assisted vaginal hysterectomy versus
vaginal hysterectomy for enlarged uterus. JSLS. 2008;12(3):246-51.
36. Dara E, Soriano D, Kimata P, Laplace C, Lecuru F. Vaginal hysterectomy for enlarged uteri, with or
without laparoscopic assistance: randomized study. Obstet Gynecol. 2001;97(5 Pt 1):712-6.
37. Ribeiro SC, Ribeiro RM, Santos NC, Pinotti JA. A randomized study of total abdominal, vaginal and
laparoscopic hysterectomy. Int J Gynaecol Obstet. 2003;83(1):37-43.
38. Benassi L, Rossi T, Kaihura CT, Ricci L, Bedocchi L, Galanti B, et al. Abdominal or vaginal
LEIOMIOMA DE TERO
Leiomioma de tero
451
hysterectomy for enlarged uteri: a randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol. 2002;187(6):1561-5.
39. Silva-Filho AL, Werneck RA, de Magalhes RS, Belo AV, Triginelli SA. Abdominal vs vaginal hysterectomy: a
comparative study of the postoperative quality of life and satisfaction. Arch Gynecol Obstet. 2006;274(1):214.
40. Pritts EA, Parker WH, Olive DL. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence. Fertil
Steril. 2009;91(4):1215-23.
41. Milad MP, Sankpal RS. Laparoscopic approaches to uterine leiomyomas. Clin Obstet Gynecol. 2001;44(2):40111.
42. Jin C, Hu , C en C,
eng
, Lin ,
ou K, et al. Laparoscopic versus open m omectom --a metaanalysis of randomized controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;145(1):14-21.
43. Alessandri F, Lijoi D, Mistrangelo E, Ferrero S, Ragni N. Randomized study of laparoscopic versus
minilaparotomic myomectomy for uterine myomas. J Minim Invasive Gynecol. 2006;13(2):92-7.
44. Cicinelli E, inelli R, Colafiglio G, Saliani . Laparoscop vs minilaparotom in omen it s mptomatic
uterine myomas: a prospective randomized study. J Minim Invasive Gynecol. 2009;16(4):422-6.
45. Palomba S, upi E, Russo , albo A, arconi D, olino A, et al. A multicenter randomi ed, controlled
study comparing laparoscopic versus minilaparotomic myomectomy: short-term outcomes. Fertil Steril.
2007;88(4):942-51.
46. Sesti F, Capobianco F, Capozzolo T, Pietropolli A, Piccione E. Isobaric gasless laparoscopy versus
minilaparotomy in uterine myomectomy: a randomized trial. Surg Endosc. 2008;22(4):917-23.
47. an J, Sun ,
ong B, Dai H, ang D. A randomi ed, controlled stud comparing minilaparotom versus
isobaric gasless laparoscopic assisted minilaparotomy myomectomy for removal of large uterine myomas:
short-term outcomes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;145(1):104-8.
48. Hol er A, Jirecek S , Illievic
, Huber J, en l RJ. Laparoscopic versus open m omectom : a doubleblind study to evaluate postoperative pain. Anesth Analg. 2006;102(5):1480-4.
49. i
, ang , Guo R, ou , Su . eta-anal sis: t e comparison of clinical results bet een vaginal
and laparoscopic myomectomy. Arch Gynecol Obstet. 2011;283(6):1275-89.
50. Stewart EA, Faur AV, Wise LA, Reilly RJ, Harlow BL. Predictors of subsequent surgery for uterine leiomyomata
after abdominal myomectomy. Obstet Gynecol. 2002;99(3):426-32.
51. Kongn u EJ, i songe CS. Interventions to reduce aemorr age during m omectom for fibroids. Coc rane
52. Arcangeli S, Pasquarette MM. Gravid uterine rupture after myolysis. Obstet Gynecol. 1997;89(5 Pt 2):857.
53. Spies JB, Asc er SA, Rot AR, Kim J, Lev EB, Gome -Jorge J. terine arter emboli ation for leiom omata.
Obstet Gynecol. 2001;98(1):29-34.
54.
alker J, Pelage JP. terine arter embolisation for s mptomatic fibroids: clinical results in
omen
with imaging follow up. BJOG. 2002;109(11):1262-72.
55. Burn PR, cCall J , C inn RJ, as is t A, Smit JR, Heal JC. terine fibroleiom oma: R imaging
appearances before and after embolization of uterine arteries. Radiology. 2000;214(3):729-34.
56. J a RC, Asc er S , Imaoka I, Spies JB. S mptomatic fibroleiom omata: R imaging of t e uterus before
and after uterine arterial embolization. Radiology. 2000;217(1):228-35.
57.
atson G , alker J. terine arter embolisation for t e treatment of s mptomatic fibroids in
omen:
reduction in si e of t e fibroids and omen s vie s of t e success of t e treatment. BJOG.
( ):
35.
58. Ed ards RD, oss JG, Lumsden A, u O, urra LS, addle S, et al. terine-arter emboli ation versus
surger for s mptomatic uterine fibroids. Engl J ed.
5 ( ):
- .
59. Gupta JK, Sin a AS, Lumsden A, Hicke
. terine arter emboli ation for s mptomatic uterine fibroids.
60.
ara , ucikova , askova J, Ku el D, Haakova L. terine fibroid emboli ation versus m omectom in
women wishing to preserve fertility: preliminary results of a randomized controlled trial. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol. 2006;126(2):226-33.
61. Razavi MK, Hwang G, Jahed A, Modanlou S, Modanloo S, Chen B. Abdominal myomectomy versus
uterine fibroid emboli ation in t e treatment of s mptomatic uterine leiom omas. AJR Am J Roentgenol.
2003;180(6):1571-5.
452
62. Spies JB, Cooper JM, Worthington-Kirsch R, Lipman JC, Mills BB, Benenati JF. Outcome of
uterine embolization and hysterectomy for leiomyomas: results of a multicenter study. Am J Obstet
Gynecol. 2004;191(1):22-31.
63. as is t A, Studd J, Care A, Burn P. atal septicaemia after fibroid embolisation. Lancet.
1999;354(9175):307-8.
64. He enkamp J, olkers A, Donder inkel P , de Blok S, Birnie E, Ankum
, et al. terine
arter emboli ation versus sterectom in t e treatment of s mptomatic uterine fibroids (E
trial): peri- and postprocedural results from a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol.
2005;193(5):1618-29.
65. Hehenkamp WJ, Volkers NA, Birnie E, Reekers JA, Ankum WM. Pain and return to daily activities
after uterine arter emboli ation and sterectom in t e treatment of s mptomatic uterine fibroids:
results from the randomized EMMY trial. Cardiovasc Intervent Radiol. 2006;29(2):179-87.
66. Hehenkamp WJ, Volkers NA, Bartholomeus W, de Blok S, Birnie E, Reekers JA, et al. Sexuality
and body image after uterine artery embolization and hysterectomy in the treatment of uterine
fibroids: a randomi ed comparison. Cardiovasc Intervent Radiol.
(5):
- 5.
67. Hehenkamp WJ, Volkers NA, Broekmans FJ, de Jong FH, Themmen AP, Birnie E, et al. Loss of
ovarian reserve after uterine artery embolization: a randomized comparison with hysterectomy.
Hum Reprod. 2007;22(7):1996-2005.
68. He enkamp J, olkers A, Birnie E, Reekers JA, Ankum
. S mptomatic uterine fibroids:
treatment with uterine artery embolization or hysterectomy--results from the randomized clinical
Embolisation versus Hysterectomy (EMMY) Trial. Radiology. 2008;246(3):823-32.
69. olkers A, He enkamp J, Birnie E, de ries C, Holt C, Ankum
, et al. terine arter
emboli ation in t e treatment of s mptomatic uterine fibroid tumors (E
trial): periprocedural
results and complications. J Vasc Interv Radiol. 2006;17(3):471-80.
70. olkers A, He enkamp J, Birnie E, Ankum
, Reekers JA. terine arter emboli ation
versus sterectom in t e treatment of s mptomatic uterine fibroids:
ears outcome from t e
randomized EMMY trial. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(6):519.e1-11.
71. van der Kooi S , He enkamp J, olkers A, Birnie E, Ankum
, Reekers JA. terine arter
emboli ation vs sterectom in t e treatment of s mptomatic uterine fibroids: 5- ear outcome
from the randomized EMMY trial. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(2):105.e1-13.
72.
ara , askova J, ucikova , Ku el D, Belsan , Sosna O. idterm clinical and first reproductive
results of a randomi ed controlled trial comparing uterine fibroid emboli ation and m omectom .
Cardiovasc Intervent Radiol. 2008;31(1):73-85.
73. Spies JB, Spector A, Roth AR, Baker CM, Mauro L, Murphy-Skrynarz K. Complications after uterine
artery embolization for leiomyomas. Obstet Gynecol. 2002;100(5 Pt 1):873-80.
74. Martin J, Bhanot K, Athreya S. Complications and reinterventions in uterine artery embolization for
s mptomatic uterine fibroids: a literature revie and meta anal sis. Cardiovasc Intervent Radiol.
2013;36(2):395-402.
75. Homer H, Saridogan E. terine arter emboli ation for fibroids is associated it an increased risk
of miscarriage. Fertil Steril. 2010;94(1):324-30.
76. Toor SS, Jaberi A, Blair Macdonald D, McInnes MDF, Schweitzer ME, Rasuli P. Complication rates
and effectiveness of uterine artery embolization in the treatment of symptomatic leiomyomas: A
systematic review and meta-analysis. American Journal of Roentgenology. 2012;199(5):1153-63.
77. Gupta JK, Sin a A, Lumsden A, Hicke
. terine arter emboli ation for s mptomatic uterine
fibroids. Coc rane Database S st Rev.
5:CD 5
.
78. Jun , amin L, inli ,
e L, in , Bo , et al. terine arter emboli ation versus surger for
s mptomatic uterine fibroids: a randomi ed controlled trial and a meta-anal sis of t e literature.
Arch Gynecol Obstet. 2012;285(5):1407-13.
79. van der Kooi S , Bipat S, He enkamp J, Ankum
, Reekers JA. terine arter emboli ation
versus surger in t e treatment of s mptomatic fibroids: a s stematic revie and metaanal sis. Am
J Obstet Gynecol. 2011;205(4):317.e1-18.
80. Vercellini P, Bocciolone L, Colombo A, Vendola N, Meschia M, Bolis G. Gonadotropin releasing
hormone agonist treatment before hysterectomy for menorrhagia and uterine leiomyomas. Acta
LEIOMIOMA DE TERO
Leiomioma de tero
453
Obstet Gynecol Scand. 1993;72(5):369-73.

81. Jasonni VM, DAnna R, Mancuso A, Caruso C, Corrado F, Leonardi I. Randomized double-blind study
evaluating t e efficac on uterine fibroids s rinkage and on intra-operative blood loss of different lengt of
leuprolide acetate depot treatment before myomectomy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001;80(10):956-8.
82. Muneyyirci-Delale O, Richard-Davis G, Morris T, Armstrong J. Goserelin acetate 10.8 mg plus iron versus
iron monot erap prior to surger in premenopausal omen it iron-deficienc anemia due to uterine
leiomyomas: results from a Phase III, randomized, multicenter, double-blind, controlled trial. Clin Ther.
2007;29(8):1682-91.
83. Benagiano G, Kivinen S , adini R, Cron H, Klintorp S, van der Spu
. olade (goserelin acetate) and
t e anemic patient: results of a multicenter fibroid stud . ertil Steril.
( ):
- .
84. Let ab A, ollen oven B, So ter . Efficac of pre-operative gonadotrop in ormone releasing analogues
for omen it uterine fibroids undergoing
sterectom or m omectom : a s stematic revie . BJOG.
2002;109(10):1097-108.
85. Minaguchi H, Wong JM, Snabes MC. Clinical use of nafarelin in the treatment of leiomyomas. A review of the
literature. J Reprod Med. 2000;45(6):481-9.
86. Lethaby AE, Vollenhoven BJ. An evidence-based approach to hormonal therapies for premenopausal women
it fibroids. Best Pract Res Clin Obstet G naecol.
( ):
- .
87. Stovall TG, Muneyyirci-Delale O, Summitt RL, Scialli AR. GnRH agonist and iron versus placebo and iron in
the anemic patient before surgery for leiomyomas: a randomized controlled trial. Leuprolide Acetate Study
Group. Obstet Gynecol. 1995;86(1):65-71.
88. ercellini P, resp di L, aina B, icentini S, Stellato G, Crosignani PG. Gonadotropin-releasing ormone
agonist treatment before abdominal myomectomy: a controlled trial. Fertil Steril. 2003;79(6):1390-5.
89. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or
m omectom for uterine fibroids. Coc rane Database S st Rev.
( ):CD
5 .
90. ullo , Pellicano , De Stefano R, upi E, astrantonio P. A prospective randomi ed stud to evaluate
leuprolide acetate treatment before laparoscopic m omectom : efficac and ultrasonograp ic predictors. Am
J Obstet Gynecol. 1998;178(1 Pt 1):108-12.
91. De Falco M, Staibano S, Mascolo M, Mignogna C, Improda L, Ciociola F, et al. Leiomyoma pseudocapsule
after pre-surgical treatment with gonadotropin-releasing hormone agonists: relationship between clinical
features and immunohistochemical changes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;144(1):44-7.
92. Chen I, Motan T, Kiddoo D. Gonadotropin-releasing hormone agonist in laparoscopic myomectomy: systematic
review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Minim Invasive Gynecol. 2011;18(3):303-9.
93. Coddington CC, Grow DR, Ahmed MS, Toner JP, Cook E, Diamond MP. Gonadotropin-releasing hormone
agonist pretreatment did not decrease postoperative adhesion formation after abdominal myomectomy in a
randomized control trial. Fertil Steril. 2009;91(5):1909-13.
94.
u ii L, Boni , Bellati , arana R, Ruggiero A, ullo A, et al. GnRH analogue treatment before
hysteroscopic resection of submucous myomas: a prospective, randomized, multicenter study. Fertil Steril.
2010;94(4):1496-9.
95. Mavrelos D, Ben-Nagi J, Davies A, Lee C, Salim R, Jurkovic D. The value of pre-operative treatment with
GnRH analogues in omen it submucous fibroids: a double-blind, placebo-controlled randomi ed trial.
Hum Reprod. 2010;25(9):2264-9.
96. Seracchioli R, Venturoli S, Colombo FM, Bagnoli A, Vianello F, Govoni F, et al. GnRH agonist treatment
before total laparoscopic hysterectomy for large uteri. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2003;10(3):316-9.
97. Lim SS, Sockalingam JK, an PC. Goserelin versus leuprolide before sterectom for uterine fibroids. Int J
Gynaecol Obstet. 2008;101(2):178-83.
98. Farquhar C, Brown PM, Furness S. Cost effectiveness of pre-operative gonadotrophin releasing analogues
for omen it uterine fibroids undergoing sterectom or m omectom . BJOG.
( ):
- .
99. Someka a , C iguc i , Is ibas i , akana K, Aso . Efficac of ipri avone in preventing adverse effects
of leuprolide. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(7):3202-6.
100. Friedman AJ, Daly M, Juneau-Norcross M, Gleason R, Rein MS, LeBoff M. Long-term medical therapy
for leiomyomata uteri: a prospective, randomized study of leuprolide acetate depot plus either oestrogenprogestin or progestin add-back for 2 years. Hum Reprod. 1994;9(9):1618-25.
454
101. Friedman AJ, Barbieri RL, Doubilet PM, Fine C, Schiff I. A randomized, double-blind trial of a
gonadotropin releasing-hormone agonist (leuprolide) with or without medroxyprogesterone acetate
in the treatment of leiomyomata uteri. Fertil Steril. 1988;49(3):404-9.
102. Palomba S, Affinito P, ommaselli GA, appi C. A clinical trial of t e effects of tibolone administered
with gonadotropin-releasing hormone analogues for the treatment of uterine leiomyomata. Fertil
Steril. 1998;70(1):111-8.
103. Scialli AR, Jestila KJ. Sustained benefits of leuprolide acetate it or it out subse uent
medroxyprogesterone acetate in the nonsurgical management of leiomyomata uteri. Fertil Steril.
1995;64(2):313-20.
104. orris EP, R mer J, Robinson J, ogelman I. Efficac of tibolone as add-back therapy in
con unction it a gonadotropin-releasing ormone analogue in t e treatment of uterine fibroids.
Fertil Steril. 2008;89(2):421-8.
105. Di Lieto A, De Falco M, Mansueto G, De Rosa G, Pollio F, Staibano S. Preoperative administration
of GnRH-a plus tibolone to premenopausal omen it uterine fibroids: evaluation of t e clinical
response, the immunohistochemical expression of PDGF, bFGF and VEGF and the vascular
pattern. Steroids. 2005;70(2):95-102.
106. Palomba S, Morelli M, Noia R, Santagata M, Oliverio A, Sena T, et al. Short-term administration
of tibolone plus GnRH analog before laparoscopic myomectomy. J Am Assoc Gynecol Laparosc.
2002;9(2):170-4.
107. Gmen A, Kara IH, Karaca M. The effects of add-back therapy with tibolone on myoma uteri. Clin
Exp Obstet Gynecol. 2002;29(3):222-4.
108. eki , Okamoto , surunaga , Seiki , eda S, O u. Endocrinological and istological c anges
after treatment of uterine leiomyomas with danazol or buserelin. J Obstet Gynaecol. 1995;21:1-7.
109. Ke L , ang K, Li J, C L. Dana ol for uterine fibroids
.
110. Coutinho EM, Gonalves MT. Long-term treatment of leiomyomas with gestrinone. Fertil Steril.
1989;51(6):939-46.
111. Walker CL, Burroughs KD, Davis B, Sowell K, Everitt JI, Fuchs-Young R. Preclinical evidence
for t erapeutic efficac of selective estrogen receptor modulators for uterine leiom oma. J Soc
Gynecol Investig. 2000;7(4):249-56.
112. Sadan O, Ginath S, Sofer D, Rotmensch S, Debby A, Glezerman M, et al. The role of tamoxifen in
the treatment of symptomatic uterine leiomyomata -- a pilot study. Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol. 2001;96(2):183-6.
113. Bristow RE, Montz FJ. Leiomyomatosis peritonealis disseminata and ovarian Brenner tumor
associated with tamoxifen use. Int J Gynecol Cancer. 2001;11(4):312-5.
114. Palomba S, Sammartino A, Di Carlo C, Affinito P, ullo , appi C. Effects of ralo ifene treatment
on uterine leiomyomas in postmenopausal women. Fertil Steril. 2001;76(1):38-43.
115. Palomba S, Orio F, Morelli M, Russo T, Pellicano M, Nappi C, et al. Raloxifene administration in
women treated with gonadotropin-releasing hormone agonist for uterine leiomyomas: effects on
bone metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(10):4476-81.
116. Palomba S, Russo , Orio , auc manov L, upi E, Panici PL, et al. Effectiveness of combined
GnRH analogue plus raloxifene administration in the treatment of uterine leiomyomas: a prospective,
randomized, single-blind, placebo-controlled clinical trial. Hum Reprod. 2002;17(12):3213-9.
117. Jirecek S, Lee A, Pavo I, Crans G, Eppel W, Wenzl R. Raloxifene prevents the growth of uterine
leiomyomas in premenopausal women. Fertil Steril. 2004;81(1):132-6.
118. Palomba S, Orio , orelli , Russo , Pellicano , upi E, et al. Ralo ifene administration
in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab.
2002;87(8):3603-8.
119. Wu T, Chen X, Xie L. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) for uterine leiomyomas.
120. Baytur YB, Ozbilgin K, Cilaker S, Lacin S, Kurtul O, Oruc S, et al. A comparative study of the
effect of raloxifene and gosereline on uterine leiomyoma volume changes and estrogen receptor,
progesterone receptor, bcl-2 and p53 expression immunohistochemically in premenopausal
LEIOMIOMA DE TERO
Leiomioma de tero
455
women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007;135(1):94-103.

121. Carr BR, Marshburn PB, Weatherall PT, Bradshaw KD, Breslau NA, Byrd W, et al. An evaluation of the effect
of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata
volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled,
crossover trial. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(5):1217-23.
122. Steinauer J, Pritts EA, Jackson R, Jacoby AF. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine
leiomyomata. Obstet Gynecol. 2004;103(6):1331-6.
123. Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, Roberts VJ, Yen SS. Regression of uterine leiomyomata in response to
t e antiprogesterone R
. J Clin Endocrinol etab.
( ):5 - .
124. Eisinger SH, Meldrum S, Fiscella K, le Roux HD, Guzick DS. Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata.
Obstet Gynecol. 2003;101(2):243-50.
125. Carbonell Esteve JL, Acosta R, Heredia B, Prez Y, Castaeda MC, Hernndez AV. Mifepristone for the
treatment of uterine leiomyomas: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008;112(5):1029-36.
126. Carbonell Esteve JL, Riveron AM, Cano M, Ortiz AI, Valle A, Texido CS, et al. Mifepristone 2.5 mg versus 5 mg
daily in the treatment of leiomyoma before surgery. International Journal of Womens Health. 2012;4(1):75-84.
127. Bagaria M, Suneja A, Vaid NB, Guleria K, Mishra K. Low-dose mifepristone in treatment of uterine leiomyoma:
a randomised double-blind placebo-controlled clinical trial. Aust
J Obstet G naecol.
( ): - .
128. Fiscella K, Eisinger SH, Meldrum S, Feng C, Fisher SG, Guzick DS. Effect of mifepristone for
symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol.
2006;108(6):1381-7.
129. Engman M, Granberg S, Williams AR, Meng CX, Lalitkumar PG, Gemzell-Danielsson K. Mifepristone
for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo controlled trial. Hum Reprod.
2009;24(8):1870-9.
130. Eisinger SH, Bonfiglio , iscella K, eldrum S, Gu ick DS.
elve-mont safet and efficac of lo -dose
mifepristone for uterine myomas. J Minim Invasive Gynecol. 2005;12(3):227-33.
456
Leiomioma de tero
E R M O
D E
O S S E R R E L IN A
, L
E U P R O R R E L IN A
, T
R IP T O R R E L IN A
Eu, _________________________________________________________(nome da paciente),

declaro ter sido informada claramente sobre os benefcios, riscos, contra-indicaes e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de gosserrelina, leuprorrelina e triptorrelina indicados para o
tratamento do leiomioma de tero.
Os termos m dicos foram e plicados e todas as min as d vidas foram resolvidas pelo m dico
_______________________________________________________(nome do mdico que prescreve).
Assim declaro que:
Fui claramente informada de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes
melhorias:
diminuio da dor; e
reduo dos ndulos endometriticos.
Fui tambm claramente informada a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos
colaterais e riscos do uso do medicamento:
contraindicado para gestantes ou para mulheres planejando engravidar durante o tratamento;
contraindicado para mulheres amamentando;
efeitos adversos da gosserrelina: fre entes: calor es, dist rbios menstruais menos
freqentes: viso borrada, diminuio da libido, cansao, dor de cabea, nuseas, vmitos,
dificuldade para dormir, gan o de peso, vaginite raros: angina ou infarto do miocrdio,
trombo ebites
efeitos adversos da leuprorrelina: fre entes: calor es, diarr ia, dist rbios menstruais
menos freqentes: arritmias cardacas, palpitaes; raros: boca seca, sede, alteraes do
apetite, ansiedade, nuseas, vmitos, desordens de personalidade, desordens da memria,
diminuio da libido, gan o de peso, dificuldades para dormir, del rios, dor no corpo, perda de
cabelo e dist rbios oftalmol gicos
efeitos adversos da triptorrelina: fre entes: calor es, dores nos ossos, impot ncia, dor no
local da injeo, hipertenso, dores de cabea; menos freqentes: dores nas pernas, fadiga,
vmitos, insnia; raros: tonturas, diarria, reteno urinria, infeco do trato urinrio, anemia,
prurido;
o risco de ocorr ncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me
a devolv -lo(s) caso no ueira ou no possa utili -lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tamb m
que continuarei ser assistida, inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.
Autori o o inist rio da Sa de e as Secretarias de Sa de a fa erem uso de informa es relativas
ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
( ) Sim ( ) No
O meu tratamento constar do seguinte medicamento:
( ) gosserrelina
( ) leuprorrelina
( ) triptorrelina
LEIOMIOMA DE TERO
457
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
___________________________
Data:____________________
Observao: Este Termo obrigatrio para solicitao do medicamento do Componente Especializado da
Assist ncia armac utica e dever ser preenc ido em duas vias, ficando uma ar uivada na farmcia e a outra
entregue usuria ou seu responsvel legal.
Nota: erificar na Relao acional de edicamentos Essenciais (RE A E) vigente em ual componente da
Assist ncia armac utica se encontram os medicamentos preconi ados neste Protocolo.
458
L U X O G R A M A
E IO M IO M A
D E
D E
R A T A M E N T O
T E R O
LEIOMIOMA DE TERO
leiomioma
Contraindicao
a tratamento
cir rgico?
No
No
Aceita a retirada
do tero ou no
deseja mais ter
filhos?
Milise ou
miomectomia
por minilaparoscopia
isterectomia, ablao
endometrial, miomectomia
ou embolizao das
artrias uterinas
Possui
critrios de
incluso?
Possui algum
critrio de
excluso?
Sim
No
Iniciar com um dos anlogos

do GnRH:
Goserrelina
Leuprorrelina
Triptorrelina
(associar sulfato ferroso)
No
Manter tratamento
por at 6 meses
Avaliao em servio
especializado em
caso de necessidade
de mais de um ano
de tratamento
diagnstico de mioma por exame
de imagem (preferencialmente
ultrassonografia), exceto se a
imagem do leiomioma foi obtida por
laparoscopia realizada por ual uer
razo;
dor ou hemorragia como
manifestao clnica;
idade reprodutiva; e
contraindicao para
procedimento cir rgico curativo
Sim
No
Sintomas de
hipoestrogenismo
limitantes?
imagem
Sim
Recomenda-se
tratamento em
servio de
inecologia.
Sim
Excluso do
PCDT
Diagnstico: clnico
Sim
Reconsiderar indicao
cirrgica.
Considerar associao
de Add Back Therapy
Manter tratamento
por at 1 ano
Critrios de excluso
osteoporose estabelecida ou alto
risco para seu desenvolvimento
(definidas conforme o protocolo
especfico de osteoporose, do
Ministrio da Sa de); ou
hipersensibilidade ou intoler ncia
aos medicamentos.
Doses e esquema de
administrao
Gosserrelina: 3,6mg, SC, no
abd men, mensalmente, ou 10,8mg,
SC, trimestralmente
Leuprorrelina: 3,75mg, IM,
mensalmente, ou 11,25mg, IM,
trimestralmente
Triptorrelina: 3,75mg, IM,
mensalmente, ou 11,25mg, IM,
trimestralmente
Tempo de tratamento
M ximo de 6 meses isoladamente
ou 12 meses associado a Add Back
Therapy
Add Back Therapy

Estrognios conjugados 0,3 a
0,6 mg ao dia, por via oral, durante
o uso dos an logos
Acetato de
medroxiprogesterona: 2,5 a 10 mg
ao dia, por via oral, durante o uso
dos an logos
LEIOMIOMA DE TERO
Leiomioma de tero
459
F
L
L U X O G R A M A
E IO M IO M A
D E
D E
IS P E N S A O
D E
R IP T O R R E L IN A
T E R O FLUXOGRAMA DE DISPENSAO DE GOSSERRELINA, LEUPRORRELINA E
TRIPTORRELINA
LEIOMIOMA DE TERO
Paciente solicita o
medicamento
No
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
paciente
No
Sim
CID-10: D25.0, D25.1, D25.2

Exames:
exame de imagem (preferencialmente
ultrassonografia); ou
laparoscopia
densitometria ssea
Dose:
Gosserrelina: 3,6 mg a cada ms ou 10,8 mg a
cada 3 meses, por via SC
Leuprorrelina/Triptorrelina: 3,75 mg a cada ms
ou 11,25 mg a cada 3 meses, por via IM

Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
com o farmacutico
No

ultrassonografia. Periodicidade: a cada 3
meses.
hemograma. Periodicidade: a cada 3
meses.
Obs. Pacientes em uso de terapia prolongada
(1 ano) com terapia add back devem realizar
densitometria ssea ao final do tratamento
Sim
parecer do mdico
assistente
460
Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou
alteraes nos exames no
compatvel com o curso do
tratamento ou eventos
No
Dispensar
FLU
Leiomioma de tero
L U X O G R A M A
D E
IS P E N S A O
D E
S T R O G N IO S
C O N J U G A D O S
A C E T A T O D E M E D R O X IP R O G E S T E R O N A
FLUXOGRAMA
DE ESTROGNIOS CONJUGADOS E ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA
L E I O M I O DE
M A D
D E ISPENSAO
T E R O
LEIOMIOMA DE TERO
Paciente solicita o
medicamento
Orientar o
paciente
Sim
Realizar entrevista
com o farmac utico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente

No
LEIOMIOMA DE TERO
No

acordo com o PCDT?
CID-10: D25.0, D25.1, D25.2

Dose:
Estrognios conjugados: 0,3 - 0,6 mg/dia,
VO, durante o uso dos anlogos
Acetato de medroxiprogesterona: 2,5 - 10
mg/dia, VO, durante o uso dos anlogos
Dispensar
461
F
L
IC H A
E IO M IO M A
D E
T E R O
DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG: _________________________________________
DN: ___/___/____ Idade: ___________ Peso: ____________ Altura: _____________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
RG:
2.1 Qual a localizao do leiomioma?

Intramural
Submucoso
Subseroso
Cervical
. em fil os
no
sim g Quantos?_______________________________________________________________________
2.3 Em relao ao uso de anticoncepcional oral:
Faz uso?
no
sim g Desde que idade? Por quanto tempo?_______________________________________________
J fez uso em algum momento?
no
sim g Por quanto tempo?_______________________________________________________________
2.4 Em relao ao tabagismo:
fumante
no
sim g Por quanto tempo? _____________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
J fumou?
no
sim g Por quanto tempo? _____________________________________________________________
462
Leiomioma de tero
2.5 Como o hbito alimentar?

Consumo de grandes quantidades de carnes vermelhas
Consumo de vegetais verdes
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
.
obesa
no
sim
2.7 Qual a cor ou raa?
Branca
Preta
Amarela
Parda
Indgena
2.8 Tem histria familiar de leiomioma?
no
sim g Qual o grau de parentesco? ___________________________________________________
2.9 Qual a idade de diagnstico? ______________________________________________________
no
sim g Quais? ___________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
sim g Quais? A que medicamentos?
Exames
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
eutr filos
Inicial
3o m s
6o m s
9o m s
12o m s
LEIOMIOMA DE TERO

Nome comercial Nome genrico
Data de incio
463
. Apresentou altera es significativas nos e ames laboratoriais

no g Dispensar
. oi reali ada ultrassonografia (a cada meses)
sim g Dispensar
Para estrognios conjugados ou acetato de medroxiprogesterona:
. oi reali ada densitometria ssea ao final do tratamento
no g Orientar a realizao
sim
no g Dispensar
no g Dispensar
464
Ane o I)
Leiomioma de tero
U IA
D E
E IO M IO M A
oG
oA
R IE N T A O
D E
D E
A C IE N T E
T E R O
C E T A T O
A O
oL
M E D R O X IP R O G E S T E R O N A
oT R
oE
IP T O R R E L IN A
S T R O G N IO S
C O N J U G A D O S
1
DOENA
uma doena ue consiste na presena de tumores benignos no tero.
Normalmente no h sintomas, entretanto algumas mulheres apresentam tempo prolongado da
menstruao e com um maior volume de sangramento, alm de dor e at impossibilidade de
engravidar.
MEDICAMENTO
Estes medicamentos melhoram a dor e diminuem os sangramentos, alm de proporcionarem s
mulheres a chance de engravidar.
Estrognios conjugados e acetato de medroxiprogesterona: guarde os medicamentos
protegidos do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de temperatura (cozinha e banheiro).
Gosserrelina, leuprorrelina e triptorrelina: guarde os medicamentos em locais com temperatura
inferior a 25C.
Gosserrelina: dever ser administrado por injeo subcutnea.
Leuprorrelina e triptorrelina: devero ser administrado por injeo intramuscular.
Procure saber com clare a todos os passos para a aplicao do medicamento ue voc est
recebendo com o m dico ou profissional de enfermagem, bem como sua forma de preparo. o
prepare ou aplique o medicamento at que esteja bem treinado.
Procure orientao com o farmac utico sobre como descartar de forma ade uada as seringas e
agulhas aps o uso.
Estrognios conjugados e acetato de medroxiprogesterona: tome o comprimido/drgea sem
mastigar, com gua, antes ou aps as refeies.
REAES DESAGRADVEIS
desagradveis, tais como dor ou inchao no local de aplicao da injeo, ondas de calor, dores
nos ossos, alergias na pele, dor de cabea, nuseas, vmitos, perda de cabelo, entre outras.
LEIOMIOMA DE TERO
465


Gosserrelina, leuprorrelina e triptorrelina: esses medicamentos podem ser usados 1 vez por
m s ou a cada meses. Portanto, verifi ue a apresentao recebida para no correr o risco de
aplicar em intervalos diferentes do recomendado. Em caso de d vidas, procure orientao com o
profissional de sa de (m dico, enfermeiro ou farmac utico do S S).
Gosserrelina, leuprorrelina e triptorrelina: esses medicamentos so contraindicados para
gestantes ou para mulheres planejando engravidar e para mulheres amamentando.

A realizao dos exames garante uma correta avaliao sobre a ao do medicamento no seu
organismo. Em alguns casos, pode ser necessrio suspend -lo.

Se voc tiver ual uer d vida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer
11 OUTRAS INFORMAES
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

466
OSTEOGNESE IMPERFEITA
1
meTodologia de busca e aV aliao dA liTeraTura
inTroduo
Foram realizadas buscas nas bases Medline/Pubmed at 05 de agosto de 2010, sem limites de lngua.
Na base Medline/Pubmed, a busca foi realizada com os unitermos Osteogenesis Imperfecta[Mesh]
AND therapy[Subheading], limitada a ensaios clnicos randomizados, meta-anlises e revises sistemticas,
o que resultou em 18 artigos. Nove preencheram o delineamento acima definido. O dcimo artigo utilizado
foi uma reviso sistemtica, tambm encontrada na base da Biblioteca Cochrane. Os demais avaliavam
questes ortopdicas ou no apresentavam delineamento adequado (ensaios no controlados, abertos ou
com anlise retrospectiva).
No Embase, a busca foi realizada com os unitermos Osteogenesis imperfecta/exp AND Therapy/exp,
limitada a estudos em humanos, sob os tpicos [cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta
analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim), o que resultou em 28 artigos.
Seis preencheram delineamento adequado, sendo que 5 deles tambm foram encontrados nas outras bases
de busca citadas. Os artigos excludos avaliavam questes ortopdicas, terapias experimentais com clulastronco, desfechos qualitativos ou no apresentavam delineamento adequado.
Na base Cochrane, a busca foi realizada com a expresso Osteogenesis Imperfecta localizada em uma
reviso sistemtica, sendo includa neste Protocolo.
Tambm foram acrescidos outros artigos no indexados de interesse e consultados o UpToDate verso
18.2 (www.uptodateonline.com) e livros-textos especializados.
Em 20/07/2013 foi feita atualizao de busca a partir de 01/08/2010, data da reviso bibliogrfica da
Embase.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Mesh Osteogenesis Imperfecta[Mesh]
e Therapeutics e restringindo-se os limites a Humans, Meta-Analysis, Randomized ControlledTrial a
busca resultou em 2 artigos. Todos os resumos foram avaliados: um avaliou o alendronato e foi includo no
presente Protocolo e outro avaliou o uso de somatotropina, medicamento no registrado no Brasil para uso
em osteognese imperfeita.
Na base de dados Embase, utilizando-se os termos Osteogenesis imperfecta e therapy utilizando as
mesmas restries e limites da pesquisa no Pubmed. Das 7 publicaes encontradas, 2 foram excludas por
no avaliarem osteognese imperfeita, 1 por ser um estudo de reviso e 1 por no avaliar nenhuma terapia.
Foram analizados, ento, 3 artigos. 2 dos quais foram os mesmos encontrados na pesquisa do Pubmed. O
terceiro artigo encontrado avalia o uso do cido zoledrnico, medicamento que no possui registro no Brasil
para uso em osteognese imperfeita.
Ao final, a atualizao da reviso da literatura resultou em 1 artigo, que foi avaliado na ntegra e includo
na presente verso do Protocolo.
A definio clssica de osteognese imperfeita (OI) ser doena caracterizada por fragilidade ssea
causada por defeito qualitativo ou quantitativo do colgeno tipo 1, sintetizado por osteoblastos.(1,2) A incidncia
estimada de OI nos Estados Unidos da Amrica de 1 caso para cada 20.000 a 25.000 nascidos vivos (2),
Consultores: Regina Helena Elnecave, Cristiane Kopacek, Andry Fiterman Costa, Brbara Corra Krug,
Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Heber Dobis Bernarde, Roberto Eduardo Schneiders
e Ricardo de March Ronsoni
467

mas no Brasil esta informao no conhecida. OI corresponde a um grupo de alteraes hereditrias, na sua
maioria, autossmicas dominantes, causadas por inmeras mutaes em um dos dois genes que codificam as
cadeias alfa - COL1A1 e COL1A2 do colgeno tipo 1. (1,2) Em cerca de 80%-90% de seus portadores, mutaes
em um destes genes podem ser identificadas. (3)
A presena de protena estrutural anormal determina a fragilidade ssea. Nesta doena, h fraturas aos
mnimos traumas e deformidades sseas. A gravidade dos achados bastante varivel, desde formas letais
de fraturas intrauterinas at fraturas que s ocorrero na adolescncia e na vida adulta. (1,2) Alguns pacientes
tm comprometimento da estatura, bem como dentinognese imperfeita, escleras azuis e frouxido ligamentar,
pois o colgeno tipo 1 tambm est presente nos dentes, na pele, nos tendes e na esclera. De acordo com a
apresentao clnica, foi proposta por Sillence e colaboradores, em 1979, a classificao dos tipos I a IV (4), at
hoje a mais aceita. Recentemente foram includos os tipos V, VI, VII e VIII (Quadro 1)(2,5) e, embora neles o
defeito no esteja no gene do colgeno, tambm se caracterizam por fragilidade ssea.

Leve
Altura normal ou baixa estatura leve, esclera azulada, sem alteraes dentrias.
II
Letal
Mltiplas e graves fraturas em costelas e ossos longos ao nascer, deformidades

graves.
Ossos achatados e hipodensos, esclera escura.
III
Grave
Baixa estatura acentuada, face triangular, escoliose grave, esclera acinzentada,

DI.
IV
Moderada
Baixa estatura moderada, escoliose leve a moderada, esclera branca ou

acinzentada, DI.
Moderada
Baixa estatura leve a moderada, esclera normal, sem DI, deslocamento da

cabea do rdio, membrana interssea mineralizada, calo sseo hiperplsico.
VI
Moderada a
grave
Baixa estatura moderada, escoliose, esclera normal, sem DI, excesso de osteoide
e lamelas sseas como escamas de peixe.
VII
Moderada
Baixa estatura leve, meros e fmures curtos, coxa vara, esclera e dentes
normais.
VIII
Grave/Letal
Baixa estatura grave, fragilidade ssea extrema, muito semelhante aos tipos II e
III, mas com causa gentica diversa.
DI: dentinognese imperfeita
3 c
( cid- 1 0 )
Q78.0 Osteognese imperfeita
diagn sTico
O diagnstico de OI deve ser considerado em qualquer criana com fraturas de repetio aos mnimos
traumas. (1,2,6) Histria familiar, exame clnico e achados radiolgicos so importantes para a confirmao
diagnstica.
Outras doenas com fragilidades sseas, hereditrias ou no, devem ser consideradas no diagnstico
diferencial da OI, especialmente osteoporose idioptica juvenil. (6) A doena causa dor lombar e nas extremidades,
deformidades pelas fraturas de coluna, acomete crianas maiores, em mdia as com mais de 7 anos, e tende a
melhorar aps a puberdade. Outra situao de difcil diferenciao das formas leves de OI pode ser a ocorrncia
de maus-tratos, razo pela qual uma criteriosa avaliao clnica, radiolgica e social fundamental. (2)
468
Osteognese imperfeita
4.1 d

O diagnstico de OI predominantemente clnico e baseia-se nos sinais e aspectos clnicos
descritos na Tabela 1. Baixa estatura, escoliose, deformidade basilar do crnio, esclera azul, ficit
auditivo, dentes opalescentes ou de rpido desgaste (dentinognese imperfeita) e aumento da frouxido
ligamentar tambm sugerem o diagnstico(6).
4.2 exames de imagem
So auxiliares no diagnstico:
radiografia simples dos ossos longos nas incidncias anteroposteriores (AP) e perfil para
evidenciar fraturas, calos sseos ou deformidades;
radiografia panormica da coluna em AP e perfil para evidenciar fraturas, calos sseos ou
deformidades (escoliose);
radiografia simples do crnio em perfil para demonstrar a presena de ossos wormianos.
4.3 d

A avaliao do metabolismo do clcio (dosagens de clcio, fsforo, fosfatase alcalina e PTHparatohormnio) til para afastar hipocalcemia ou hiperparatireoidismo pr-existentes.
5
Sero includos neste Protocolo de tratamento os pacientes com diagnstico de OI que

preencherem os seguintes critrios para a respectiva terapia medicamentosa.
Para a indicao de pamidronato em pacientes com menos de 18 anos, os critrios so os

seguintes:
portadores de fentipos moderados a graves, tipos III ou IV(2), ou de fentipo tipo I com dor
crnica;
mais de 3 fraturas/ano, sem trauma significativo nos ltimos 2 anos, fraturas de vrtebras ou
com deformidades dos membros com necessidade cirrgica(2); e
radiografia simples de crnio, coluna e ossos longos, evidenciando fraturas ou escoliose ou
ossos wormianos.
Nos pacientes com mais de 18 anos, os critrios so os seguintes:
diagnstico de formas moderadas a graves, tipos III ou IV;
mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vrtebras ou deformidade ssea, com comprovao
radiolgica;
exames do metabolismo do clcio (clcio, fsforo, fosfatase alcalina, PTH); e
laudo mdico ou exames demonstrando intolerncia ao bisfosfonado oral (dispepsia, refluxo
gastroesofgico, hrnia de hiato) ou impossibilidade de manter ortostatismo aps uso do
medicamento.
Alendronato
Para os pacientes com mais de 18 anos, os critrios so os seguintes:
diagnstico de formas moderadas a graves, tipos III ou IV;
mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vrtebras ou deformidade ssea, com comprovao
radiolgica; e
exames do metabolismo do clcio (clcio, fsforo, fosfatase alcalina, PTH).
Sero excludos deste Protocolo de tratamento indivduos portadores de outras doenas sseas
ou com leses caudadas por maus-tratos; pacientes com formas leves da doena, que no preencham
os critrios anteriores (tanto crianas quanto adultos); e pacientes com hipersensibilidade ou intolerncia
aos medicamentos preconizados neste Protocolo.
469
TraTamenTo
7.1 TraTamenTo no medicamenToso

Tratamento ortopdico e fisioterapia so parte importante do cuidado destes pacientes. Os objetivos do
tratamento para pacientes com OI so reduo do nmero de fraturas, preveno de deformidades de membros e
escoliose, diminuio da dor crnica e melhora da mobilidade e da capacidade funcional(2). Por isso, o tratamento
deve ser realizado principalmente em centros de atendimento ortopdico e fisioterpico especializados.
7.2 TraTamenTo medicamenToso
O uso dos bisfosfonados baseou-se na experincia desta classe de medicamentos em adultos com
osteoporose para diminuio do risco de fraturas associado. O pamidronato, de uso intravenoso (IV), foi
o frmaco pioneiro e ainda o mais utilizado em pacientes peditricos, uma vez que as crianas menores
tm dificuldade de deglutir as formas orais, frequentemente associadas a refluxo gastroesofgico, esofagite
e dispepsia. Pamidronato um frmaco pertencente ao grupo dos bisfosfonados de segunda gerao, com
estrutura qumica bsica dos pirofosfatos, nico inibidor natural da reabsoro ssea. Seu uso, sob diferentes
regimes de administrao, fundamentou-se em estudos no controlados em formas moderadas a graves da
OI(2,7-12). Os escassos ensaios clnicos randomizados(13,14) tm demonstrado benefcio do pamidronato em
aumentar a densidade mineral ssea (DMO), nem sempre associada reduo do nmero de fraturas(7,15-18).
Os estudos que compararam pamidronato intravenoso (IV) a alendronato por via oral (VO) no demonstraram
superioridade de um frmaco em relao ao outro. Houve apenas uma tendncia, no significativa, de diminuio
das fraturas em ambos os grupos(15,16). Estes estudos avaliaram o uso de alendronato em crianas j a partir
de 3 anos, com baixa incidncia de efeitos adversos. Entretanto, foram realizados com pequeno nmero de
pacientes (apenas 6 em cada grupo) e parecem ser publicaes complementares. Estudo mais recente, de 2011,
avaliou crianas entre 4 e 19 anos em ensaio clnico randomizado comparando alendronato (n 109) a placebo
(n 30). Demonstrou melhora da densitometria ssea e dos marcadores de ressoro ssea, embora no tenha
demonstrado benefcio em fraturas, no seguimento de 2 anos do estudo(19). Outro estudo, em adultos, tambm
falhou em demonstrar diminuio da taxa de fraturas, e o grupo do alendronato apresentou mais efeitos adversos
leves do trato gastrointestinal superior em relao ao grupo placebo(17). O nico achado positivo neste ltimo
estudo foi o aumento da DMO, tambm evidenciado em trabalhos anteriores.
Outros bisfosfonados de segunda e terceira geraes tambm tm sido avaliados no tratamento da OI. O
risedronato, bisfosfonado VO de terceira gerao, em estudo randomizado, controlado com placebo(18), falhou
em demonstrar melhora da taxa de fraturas e de dor ssea, com algum ganho de DMO em pacientes com forma
leve da doena. O olpandronato, tambm um bisfosfonado oral, em um nico estudo(20) apenas e com pequeno
nmero de pacientes, registrou menor ndice de fraturas e melhora da DMO em relao ao grupo placebo, mas
falhou em demonstrar melhora funcional. Todavia, nesse estudo, havia um nmero expressivo de pacientes com
formas leves e os grupos eram heterogneos, dificultando sua validade externa. O neridronato, uma forma IV
de bisfosfonado, igualmente num estudo nico(21), com delineamento no cego, evidenciou melhora da DMO e
diminuio das fraturas totais ao final de 1 ano contra placebo, mas no houve diferena entre os grupos para
fraturas vertebrais. Inexistem estudos que indiquem superioridade destes ltimos dois frmacos em relao a
outros bisfosfonados.
Embora na grande maioria dos trabalhos analisados houvesse melhora da DMO com os bisfosfonados,
mais pesquisas so necessrias para avaliar se tal resultado se traduz em diminuio do nmero de fraturas e
em melhora da dor ssea, do crescimento e da qualidade de vida do paciente, sendo estes os reais objetivos
do tratamento(2,7,22). Alm disto, algumas questes ainda devero ser esclarecidas sobre a teraputica com
bisfosfonados, como o tempo de tratamento e seus efeitos sobre o osso a longo prazo(2,7,22), razo pela qual a
indicao deve ficar restrita s formas mais graves descritas nos critrios de incluso deste Protocolo(23).
7.3 f rmacos
470
Alendronato: comprimidos de 10 e 70 mg
Pamidronato: frasco-ampola de 30, 60 e 90 mg
Carbonato de clcio colecalciferol: comprimido de 500 mg
400 UI ou comprimido de 500 mg
200 UI
O uso de pamidronato compatvel com o procedimento 03.03.04.002-5 Internao para o
tratamento medicamentoso da osteogenesis imperfecta ou administrado em hospital-dia.
7.4 esQ uemas de adminisTrao

Alendronato
Recomenda-se avaliar a necessidade de jejum e ortostatismo por 30 minutos. A dose recomendada
de 70 mg/dose nica/semana em pacientes adultos(7).
As infuses intravenosas devem ser feitas em ciclos de 3 dias com intervalos de 2-4 meses,
conforme a faixa etria. As doses e os intervalos de administrao constam da Quadro 2. Para diminuir
os efeitos de fase aguda na primeira administrao (primeiro ciclo), a dose deve ser a metade do
recomendado(2, 12).

Abaixo de 2
2-3
Acima de 3
0,5 mg/kg/dia por 3 dias

a cada 2 meses
a cada 3 meses
a cada 4 meses
A dose mxima do pamidronato de 60 mg/dia, a concentrao mxima recomendada de 0,1

mg/mL, e deve ser infundido por 3 a 4 horas. A diluio do pamidronato deve ser feita em soluo salina
de acordo com a Quadro 3.

0-5
5,1 - 10
10,1 - 17
17,1 - 30
30,1 - 60

50
100
170
300
600
/h
15
30
50
80
150

Durante o uso do pamidronato, recomendam-se dieta rica em clcio (leite e derivados, vegetais
verdes escuros, alimentos preparados com soja, suco de laranja), administrao de 1.000 mg de
carbonato de clcio 2 vezes ao dia (800 mg de clcio elementar) e 400 a 800 UI de colecalciferol
(vitamina D).
7.5 Tempo de TraTamenTo - criT rios de inTerrupo

Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por 2 anos aps o perodo em que no
apresentarem mais fraturas.
7.6 benef cios esperados
Reduo do nmero de fraturas;

Reduo da dor crnica;
Reduo global do nvel de incapacidade fsica;
Melhora do crescimento e da mobilidade.
moniToriZ ao
A periodicidade da monitorizao clnica deve ser feita de acordo com a faixa etria:
Crianas at 2 anos de idade: a cada 2 meses.
471
Crianas de 2-3 anos: a cada 3 meses.

Crianas com mais de 3 anos: a cada 4 meses.
Adultos: a cada 6 meses.
Os resultados obtidos com o tratamento sero analisados pelos seguintes parmetros:

nmero de fraturas e dor ssea, registrados pelo paciente ou familiar no perodo e informado equipe
assistente; e
exames radiolgicos para confirmao de novas fraturas e deformidades sseas realizados a critrio
clnico.
Em pacientes com mais de 18 anos tambm devem ser avaliados os parmetros bioqumicos (clcio,
fsforo e fosfatase alcalina), preferencialmente a cada ciclo de pamidronato ou a cada 4-6 meses, quando
administrado alendronato.
Os efeitos adversos do tratamento incluem sndrome influenza-like (febre, mialgia, mal-estar, rash cutneo
e vmitos) geralmente aps a primeira infuso, uvete e insuficincia respiratria em pacientes com menos de
2 anos(2,24). Outros efeitos adversos relatados so hipocalcemia e leucopenia moderadas, aumento transitrio
da dor ssea e diminuio transitria da mineralizao ssea. Os efeitos em longo prazo so desconhecidos e
sugere-se que o uso em excesso possa prejudicar o reparo de microdanos sseos e de fraturas(2).
Pacientes sem indicao de tratamento medicamentoso devem ser monitorizados clinicamente, ao menos
anualmente.
acompanhamenTo p s- TraTamenTo
1 0
Aps o trmino do tratamento, os pacientes devem ser acompanhados com monitorizao clnica ao
menos anualmente. Pacientes que voltarem a apresentar fraturas ou dor ssea devem ser reavaliados clnica e
radiologicamente e, se preencherem novamente os critrios, devem retornar ao tratamento.

Verificar na Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da
Assistncia Farmacutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.
e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas, da
adequao de uso dos medicamentos e o acompanhamento ps-tratamento.
Pacientes com diagnstico de OI, devem ser atendidos em servios especializados com capacidade
de atendimento mdico, inclusive ortopdico e fisioterpico. Tais servios sero responsveis pela indicao
do tratamento, inclusive com bisfosfonado oral (alendronato). Os ciclos de pamidronato requerem internao
hospitalar por 3 dias e acompanhamento mdico.
A regulao do SUS deve organizar os fluxos de internaes e acompanhamentos ambulatoriais.
1 1

obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal sobre os potenciais riscos, benefcios e
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo.
1 2
1.
2.
3.
4.
5.
6.
472
referncias bibliogr ficas
M.P W. Osteogenesis Imperfecta. In: Favus MJ. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of
mineral metabolism. 1999. p. 386-89.
Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2004;363(9418):1377-85.
Byers PH, Wallis GA, Willing MC. Osteogenesis imperfecta: translation of mutation to phenotype. J Med
Genet. 1991;28(7):433-42.
Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet.
1979;16(2):101-16.
Cabral WA, Chang W, Barnes AM, Weis M, Scott MA, Leikin S, et al. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency
causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nat Genet.
2007;39(3):359-65.
Heath DA, NJ S. Disorders of calcium and bone metabolism. Clinical pediatric endocrinology. 2001:390-410.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Phillipi Carrie A, Remmington Tracey, D SR. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta.
Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library. (7).
Munns CF, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Effects of intravenous pamidronate treatment in
infants with osteogenesis imperfecta: clinical and histomorphometric outcome. J Bone Miner Res.
2005;20(7):1235-43.
Lindsay R. Modeling the benefits of pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Clin
Invest. 2002;110(9):1239-41.
Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of
pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 1998;339(14):947-52.
Rauch F, Plotkin H, Travers R, Zeitlin L, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta types I, III, and
IV: effect of pamidronate therapy on bone and mineral metabolism. J Clin Endocrinol Metab.
2003;88(3):986-92.
Andiran N, Alikasifoglu A, Gonc N, Ozon A, Kandemir N, Yordam N. Cyclic pamidronate therapy in
children with osteogenesis imperfecta: results of treatment and follow-up after discontinuation. J
Pediatr Endocrinol Metab. 2008;21(1):63-72.
Letocha AD, Cintas HL, Troendle JF, Reynolds JC, Cann CE, Chernoff EJ, et al. Controlled trial of
pamidronate in children with types III and IV osteogenesis imperfecta confirms vertebral gains but
not short-term functional improvement. J Bone Miner Res. 2005;20(6):977-86.
Senthilnathan S, Walker E, Bishop NJ. Two doses of pamidronate in infants with osteogenesis
imperfecta. Arch Dis Child. 2008;93(5):398-400.
Dimeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. A comparison of oral and intravenous bisphosphonate
therapy for children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18(1):43-53.
DiMeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate
in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res. 2006;21(1):132-40.
Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Duboeuf F, et al. Effects of oral
alendronate on BMD in adult patients with osteogenesis imperfecta: a 3-year randomized placebocontrolled trial. J Bone Miner Res. 2006;21(2):300-6.
Rauch F, Munns CF, Land C, Cheung M, Glorieux FH. Risedronate in the treatment of mild
pediatric osteogenesis imperfecta: a randomized placebo-controlled study. J Bone Miner Res.
2009;24(7):1282-9.
Ward LM, Rauch F, Whyte MP, DAstous J, Gates PE, Grogan D, et al. Alendronate for the treatment
of pediatric osteogenesis imperfecta: a randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol
Metab. 2011;96(2):355-64.
Sakkers R, Kok D, Engelbert R, van Dongen A, Jansen M, Pruijs H, et al. Skeletal effects and
functional outcome with olpadronate in children with osteogenesis imperfecta: a 2-year randomised
placebo-controlled study. Lancet. 2004;363(9419):1427-31.
Gatti D, Antoniazzi F, Prizzi R, Braga V, Rossini M, Tat L, et al. Intravenous neridronate in children
with osteogenesis imperfecta: a randomized controlled study. J Bone Miner Res. 2005;20(5):758-63.
Castillo H, Samson-Fang L, Panel AAfCPaDMTOCR. Effects of bisphosphonates in children with
osteogenesis imperfecta: an AACPDM systematic review. Dev Med Child Neurol. 2009;51(1):17-29.
Alharbi M., Pinto G., Gaubicher S., Polak M., Finidori G., Le Merrer M., Souberbielle J.C., Guillou
F., Polak M. Pamidronate treatment of children with moderate-to-severe osteogenesis imperfecta:
A note of caution. Hormone Research 2009; 71(1): 38-44.
Munns CF, Rauch F, Mier RJ, Glorieux FH. Respiratory distress with pamidronate treatment in
infants with severe osteogenesis imperfecta. Bone. 2004;35(1):231-4.
473
osTeognese imperfeiTa
L X
A A E T ATA ENT
ia nsti o: clnico + laboratorial + imagem
+ diferencial
a iente o dia nsti o

de osteo nese i
er eita
Critrios de in lus o:
Portadores de fentipos moderados a
graves, tipos III ou IV, ou de fentipo
tipo I com dor crnica;
Mais de 3 fraturas/ano, sem trauma
significativo nos ltimos 2 anos, fraturas
de vrtebras ou com deformidades dos
membros com necessidade cirrgica; e
Radiografia simples de crnio, coluna
e ossos longos, evidenciando fraturas
ou escoliose ou ossos wormianos.
Sim
Paciente com
menos de 18 anos?
Sim
Possui critrio de
incluso para
pamidronato?
Sim
Possui critrio de
excluso* para
pamidronato?
Excluso
do PCDT
Critrios de in lus o:
Clnica caracterstica de estgio III ou IV; e
Exame radiolgico com mais de 3 fraturas
por ano, fratura de vrtebras ou deformidade
ossea; e
Exames laboratoriais: clcio, fsforo,
fosfatase alcalina e PTH (para afastar
hipocalcemia e/ou hiperparatireoidismo)
No
Possui critrio
de incluso?
No
Sim
Excluso
do PCDT
No
*Critrios de ex lus o:
crianas ou adolescentes
portadores de outras doenas
sseas ou vtimas de maustratos; pacientes com formas
leves da doena, e pacientes
com
hipersensibilidade
ou
intolerncia aos medicamentos
preconizados neste protocolo
Possui algum
critrio de
excluso*?
Sim
No
H possibilidade de
manter ortostatismo?
No
Sim
Alendronato
a idronato + dieta ri a e
l io + arbonato de l io +
vita ina
Intolerncia ao
alendronato?
sim
no
Manter tratamento
por at 2 anos aps o
perodo que no h
mais fraturas
474
I
II
Leve
Letal
III
Grave
IV
Moderada
Moderada
VI
Moderada a grave
VII
VIII
Moderada
Grave/Letal
Altura normal ou baixa estatura leve, esclera azulada, sem alteraes dentrias
Mltiplas e graves fraturas em costelas e ossos longos ao nascer, deformidades graves,
ossos achatados e hipodensos, esclera escura
Baixa estatura acentuada, face triangular, escoliose grave, esclera acinzentada,
dentinognese imperfeita
Baixa estatura moderada, escoliose leve a moderada, esclera branca ou cinza,
dentinognese imperfeita
Baixa estatura leve a moderada, esclera normal, sem dentinognese imperfeita,
deslocamento da cabea do rdio, membrana interssea mineralizada, calo sseo
hiperplsico
Baixa estatura moderada, escoliose, esclera normal, sem dentinognese imperfeita,
excesso de osteide e lamelas sseas como escamas de peixe
Baixa estatura leve, meros e fmures curtos, coxa vara, esclera e dentes normais
Baixa estatura grave, fragilidade ossea extrema, muito semelhante aos tipos II e II, mas
com causa gentica diversa.
fluxograma
de
arbonaTo
lcio +
L X
A d
Aispensao
E
EN de
A alendronaTo
E ALEN e cNAT
E CAde c NAT
C LECALC E L
Paciente solicita o
medicamento
-10: Q78.0
ose:
Alendronato: 70 mg/semana, VO
Carbonato de l io + Cole al i erol: 1000 mg
+ 400 UI/dia, VO

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
ar a otera uti a de
onitoriza o
Sim
parecer do mdico
assistente

No
No
colecalciferol
E CLC +
Dispensar
475
1 dados do pacienTe
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Qual o tipo de ostegnese imperfeita? I
III
IV
VI
VII
VIII
2.2 Possui condies de manter ortostatismo por pelo menos 30 minutos aps uso do medicamento?
no gEncaminhar ao mdico assistente para avaliar o uso de pamidronato
sim
no
sim g Quais?____________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
476

Data prevista
Data
Clcio
Fsforo
Fosfatase alcalina
* monitorizao preconizada para pacientes com mais de 18 anos.
3.1 Houve alteraes significativas dos valores dos exames laboratoriais?
no g Dispensar
Anexo I)
no g Dispensar

no g Dispensar
477

o AlendronaTo o CarbonaTo de c
lcio
colecalciferol
EstE um guia quE contm oriEntaEs sobrE sua doEna E o mEdicamEnto

quE voc Est rEcEbEndo gratuitamEntE pElo sus.
1
doena
uma doena de origem gentica rara, na qual os ossos ficam mais frgeis e freqentemente se quebram.
Pode tambm ocorrer deformidades nos ossos, diminuio do crescimento, problemas nos dentes. Os
sintomas variam conforme o tipo da doena.
medicamenTo
Os medicamentos no curam a doena, porm diminuem o nmero de fraturas, as dores, melhoram a
capacidade fsica e melhora do crescimento.
3
Alendronato: tome o comprimido com um copo cheio de gua, em jejum, sem mastigar ou triturar. Aps a
tomada do comprimido fique pelo menos 30 minutos sem se deitar.

tome o comprimido com gua, sem mastigar ou triturar, de preferncia
durante as refeies.
Tome exatamente a dose prescrita e nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio.

desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor abdominal, inchao na barriga,
nuseas, azia, lceras no esfago, entre outras.
478

sade.
tratamento.
em caso de d V ida
ouTras informa es
________________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________

479
480
PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA

1
IN T R O D U O
Foi realizada busca de artigos nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane, na data de 31
de julho de 2010. Foram selecionados ensaios clnicos randomizados, meta-anlises e revises sistemticas
envolvendo o tratamento medicamentoso da prpura trombocitopnica idioptica. Na ausncia destes, foram
utilizados estudos no controlados e sries de casos.
No Medline/Pubmed, foi utilizada a estratgia Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic[Mesh] AND
(humans[MeSH Terms] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp])), tendo sido
localizados 74 estudos, sendo 24 de interesse para a elaborao deste Protocolo.
No Embase, foi utilizada a estratgia idiopathic thrombocytopenic purpura/exp AND drug therapy/exp
AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled
trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim. Todos os 94 estudos encontrados
foram analisados. o foram locali ados novos trabal os em relao aos identificados na busca na base
de dados do PubMed.
Na biblioteca Cochrane, a partir da expresso idiopathic thrombocytopenic purpura, havia uma reviso
sistemtica, utilizada para elaborao deste Protocolo.
Foi consultado ainda o UpToDate, verso 18.2, no site http://www.uptodateonline.com, na busca de
outros estudos relevantes que pudessem no ter sido localizados nas estratgias anteriores. Por meio da
bibliografia desta base de dados, identificaram-se outros
estudos ue foram ulgados relevantes para a
elaborao do presente Protocolo, principalmente no que tange a aspectos relacionados a epidemiologia,
fisiopatologia, manifesta es cl nicas e progn stico da doena.
Em
Embase.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Mesh Purpura, Thrombocytopenic,
Idiopathic e Therapeutics e restringindo-se os limites a Humans, Meta-Analysis, Randomized ControlledTrial
a busca resultou em 11 artigos. Todos os resumos foram avaliados: 1 estudo no avaliou tratamento, 2
estudos no apresentaram grupo de comparao, no sendo includos no presente Protocolo. Tambm foram
excludas 3 publicaes que avaliaram rituximabe, medicamento que no apresenta registro no Brasil para
uso em PTI.
Na base de dados Embase foram utilizados os termos idiopathic thrombocytopenic purpura/exp e
drug therapy/exp e utilizando as mesmas restries e limites da pesquisa no Pubmed. Das 2 publicaes
encontradas, nenhuma era artigo original, mas artigos de reviso, no sendo includas no presente Protocolo.
Ao final, a atuali ao da reviso da literatura resultou em 5 artigos a serem avaliados na ntegra e ue
foram includos na presente verso do Protocolo.
A prpura trombocitopnica idioptica,(PTI), tambm conhecida como prpura trombocitopnica

imunonol gica, autoimune ou isoimune, uma doena ad uirida e geralmente benigna, de causa descon ecida,
ue se caracteri a por trombocitopenia (bai as contagens de pla uetas). Pode ser classificada, de acordo
Consultores: Guilherme Geib, Jane Mattei, Gustavo Adolpho Moreira Faulhalber, Andry Fiterman Costa,
481

com a faixa etria acometida, como infantil ou adulta e, quanto ao tempo de evoluo, como aguda ou crnica.
A PTI uma das causas mais comuns de plaquetopenia em crianas, com uma incidncia anual em
torno de - casos por
.
crianas, com maior n mero de casos entre os -5 anos de idade e com leve
predom nio no se o masculino( ). Dados de estudos epidemiol gicos internacionais em adultos fornecem uma
estimativa de incid ncia de , - , casos por
.
pessoas ano e uma preval ncia de ,5- , casos por
.
pessoas, com predomin ncia no se o feminino( ). o dados oficiais a respeito de sua incid ncia e
prevalncia na populao brasileira.
Apesar da etiologia desconhecida, reconhecem-se autoanticorpos, geralmente da classe IgG, direcionados
a antgenos da membrana plaquetria. Uma vez que a plaqueta apresenta um anticorpo aderido sua membrana,
recon ecida por macr fagos locali ados no bao e em outras reas de tecido reticuloendotelial, onde so
destrudas, levando a um menor tempo de vida mdio plaquetrio e, consequentemente, a menores contagens
de plaquetas circulantes(3).
Entre crianas e adolescentes, a apresentao clnica tpica a ocorrncia de sangramentos em pacientes
previamente saudveis. re uentemente, ist ria de processo infeccioso viral nas semanas anteriores ao
incio do quadro. Os sangramentos incluem petquias, equimoses, sangramento mucoso (gengival, nasal, do trato
urinrio e digestivo) e dependem das contagens de pla uetas, sendo mais comuns e clinicamente significativos
quando esto abaixo de 20.000/mm3, mas, sobretudo abaixo de 10.000/mm3. Sangramento intracraniano,
complicao grave e potencialmente fatal, raro em crianas, ocorrendo em cerca de 0,1% dos casos com
plaquetas abaixo de 20.000/mm3(4). A maioria das crianas acometidas (cerca de 70%) apresenta a forma aguda
e autolimitada da doena, definida como a recuperao das contagens de pla uetas (acima de 5 .
mm3)
em at
meses, mesmo na aus ncia de tratamento espec fico(5) A terapia medicamentosa direcionada para
controle precoce dos sintomas e reduo do risco de sangramentos graves, no afetando o progn stico a longo
prazo.
Na populao adulta, ao contrrio, as remisses espontneas so infrequentes, ocorrendo em menos de
10% dos casos. A apresentao clnica se caracteriza por sangramento na presena de plaquetopenia, sendo as
mais comuns petquias, equimoses, epistaxe, gengivorragia e menorragia. Sangramentos do trato gastrointestinal
e geniturinrio so pouco frequentes; sangramento intracraniano raro. A gravidade dos sintomas tambm est
associada com as contagens de plaquetas, sendo maior quando elas so abaixo de 10.000/mm3. Os pacientes
assintomticos e com contagem plaquetria acima de 30.000/mm3 tendem a seguir um curso clnico favorvel,
sendo o tratamento restrito aos poucos casos que evoluem para trombocitopenia grave (contagens abaixo de
20.000/mm3). Sries de casos de pacientes com PTI acompanhados ao longo de vrios anos demonstram que a
morbimortalidade relacionada doena baixa, aproximando-se daquela da populao geral, ao passo que as
complicaes relacionadas ao tratamento no so desprezveis(6,7) Tais dados sugerem que o tratamento deva
ser reservado a pacientes com trombocitopenia grave e sintomtica, uma vez que o risco de complicaes dele
decorrentes pode ser at maior do que o sangramento em si.
3 C LASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS RELACIONADOS

SADE ( C I D - 1 0 )
D69.3 Prpura trombocitopnica idioptica
D IA G N S T IC O
O diagn stico de P I de e cluso, sendo reali ado com base na ist ria cl nica e no e ame f sico, al m
de emograma completo e esfregao de sangue perif rico. O diagn stico reali ado uando ouver( ):
- presena de trombocitopenia (menos de 100.000 plaquetas/mm3) isolada, sem alteraes nas outras
sries do hemograma e no esfregao de sangue perifrico; e
- ausncia de outras condies clnicas que cursam com trombocitopenia, como infeces, doenas
autoimunes, neoplasias, efeito adverso de medicamentos, entre outras (Quadro 1).
482
Prpura trombocitopnica idioptica

Quadro 1 - Causas comuns de trombocitopenia
PSEUDOTROMBOCITOPENIA (RELACIONADA AO EDTA)
GESTAO
Trombocitopenia gestacional
Pr-eclmpsia
INFECES VIRAIS
HIV
Hepatites virais
Mononucleose infecciosa
HIPERESPLENISMO DEVIDO A HIPERTENSO PORTAL
Cirrose alco lica
Esquistossomose
MIELODISPLASIA
PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA/SNDROME HEMOLTICO-URMICA
COAGULAO INTRAVASCULAR DISSEMINADA
MEDICAMENTOS (DIVERSOS)
Sero inclu dos neste Protocolo os pacientes com diagn stico de P I, independentemente da
idade, que apresentem:
contagem de plaquetas abaixo de 20.000/mm3; ou
contagem de pla uetas abai o de 5 .
mm3 na presena de sangramento.
Para o tratamento de PTI crnica refratria em adultos (18 anos ou mais anos de idade), sero
includos os pacientes com todas as seguintes caractersticas:
contagem de plaquetas abaixo de 20.000/mm3 de forma persistente, por pelo menos 3 meses;
ausncia de resposta aos corticosteroides e imunoglobulina humana intravenosa; e
ausncia de resposta ou contraindicao a esplenectomia.
Para o tratamento de PTI crnica e refratria em crianas e adolescentes (menos de 18 anos de
idade), sero includos os pacientes com as seguintes caractersticas:
contagem de plaquetas abaixo de 20.000/mm3 de forma persistente, por pelo menos 12
meses ap s o diagn stico
ausncia de resposta aos corticosteroides e imunoglobulina humana intravenosa; e
ausncia de resposta ou contraindicao a esplenectomia.
Ine iste e ame laboratorial espec fico para o diagn stico. A dosagem de anticorpos antipla uetrios
no recomendada devido bai a acurcia diagn stica. Pes uisas de anticorpos anti-HI e anti-HC
devem ser solicitadas rotineiramente em adultos para o diagn stico diferencial, uma ve ue infeco
crnica previamente assintomtica pode se manifestar inicialmente com trombocitopenia. A realizao
de outros e ames laboratoriais pode ser necessria, conforme a situao cl nica, a fim de e cluir outras
causas de pla uetopenia. Deve-se avaliar a medula ssea (bi psia e aspirado) sempre ue ouver
suspeita de neoplasias ou mielodisplasia como causa de plaquetopenia e quando houver anemia ou
leucopenia associadas a plaquetopenia.
A P I considerada persistente uando ouver pla uetopenia nos - meses ap s o diagn stico,
e crnica quando persistir por mais de 12 meses.
Sero excludos deste Protocolo os pacientes com outras causas de plaquetopenia. A intolerncia
medicamentosa ou a contraindicao de um ou mais dos medicamentos recomendados exclui o
paciente de seus respectivos usos.
483
7.1 S ITUAES DE EMERGNCIA
Define-se como emerg ncia a presena de sangramento intracraniano ou mucoso (digestivo, geniturinrio
ou respirat rio) com instabilidade emodin mica ou respirat ria, em pacientes com P I.
Ine istem estudos randomi ados espec ficos sobre esta situao cl nica, sendo o tratamento baseado em
opinio de especialistas e consistindo de (9):
transfuses de plaquetas - recomenda-se 3 vezes mais do que o usual, em vista da destruio rpida
das plaquetas que ocorre na PTI (3 unidades para cada 10 kg de peso);
corticosteroide em altas doses - 30 mg/kg de metilprednisolona por 3 dias em crianas e 1 g/dia por 3
dias em adultos; ou
imunoglobulina humana intravenosa 1 g/kg por 1-2 dias (repete-se a dose no segundo dia se a
contagem de pla uetas permanecer abai o de 5 .
mm3).
7.2 P T I N A G E S T A O
a gestao, o diagn stico de P I dificultado por se tratar uma enfermidade menos comum do ue
outras causas frequentes de plaquetopenia, como trombocitopenia gestacional, pr-eclmpsia e sndrome
HELLP (associao de em lise, elevao de en imas epticas e pla uetopenia ue ocorre na gravide ). Para
o diagn stico diferencial, recomendam-se aferio da presso arterial, avaliao de fragmentao eritrocitria no
esfregao perif rico, dosagem de en imas epticas e anti-HI uando apropriado. Deve ser feito o diagn stico
diferencial com trombocitopenia gestacional, uma vez que ambas as situaes cursam com plaquetopenia
isolada. Porm a trombocitopenia gestacional, via de regra, cursa com contagens de plaquetas acima de 70.000/
mm3 e raramente causa sangramentos significativos inicia-se usualmente no terceiro trimestre e resolve-se ap s
o parto.
O tratamento de PTI na gestao permanece motivo de debate em vista da carncia de estudos. Reviso
sistemtica da Coc rane identificou apenas um ensaio cl nico randomi ado nesta situao, comparando
betametasona com placebo, no havendo diferena nas contagens de plaquetas do feto ao nascimento e na primeira
semana de vida(10). Recomenda-se que o tratamento seja institudo apenas quando houver indicao materna,
utili ando-se prednisona, salvo se ouver sangramentos significativos, uando imunoglobulina umana deve ser
considerada. Utiliza-se tambm imunoglobulina humana quando h falha do tratamento com corticosteroides ou
contra indicao ao uso dos mesmos. Nas pacientes com PTI crnica e plaquetopenia persistente, sem resposta
s medidas teraputicas usuais, recomenda-se postergar, dentro do possvel, a realizao de esplenectomia,
visto ue parte das pacientes recupera as contagens ap s o parto.
No momento do parto, seja por via vaginal ou cesreo, devem ser mantidas, idealmente, contagens de
pla uetas acima de 5 .
mm3, tendo em vista o risco de sangramento aumentado relacionado ao procedimento
na presena de contagens menores.
T R A T A M E N T O
8.1 C RIANAS E ADOLESCENTES

O adequado tratamento de crianas e adolescentes com quadro agudo de PTI ainda motivo de debate,
ue no evid ncias definitivas da superioridade do tratamento medicamentoso sobre a observao
criteriosa(11). Entre os argumentos que sustentam a observao criteriosa est o fato de a maioria das crianas
recuperar-se completamente de um quadro agudo de PTI independentemente da realizao de qualquer
tratamento( , ) e de no apresentar sangramentos significativos mesmo com contagens de pla uetas abai o
de 10.000/mm3, com o evento mais temido, a emorragia cerebral, ocorrendo muito raramente ( , - ,5 dos
casos)(13,14). Por outro lado, o tratamento medicamentoso eleva a contagem de plaquetas mais rapidamente,
com potencial reduo do per odo sob risco de sangramentos mais importantes( 5). Contudo, o tratamento
medicamentoso no reduz o risco de evoluo para a forma crnica da doena(16).
Portanto, a observao criteriosa pode ser considerada como opo teraputica inicial para crianas com
quadro agudo de PTI sem evidncia de sangramentos. Alm disso, deve-se recomendar restrio de atividades,
sobretudo os esportes de contato, e de medicamentos com atividade antiplaquetria (por exemplo, cido acetil
484

salic lico e anti-in amat rios no esteroides). Entre as op es de tratamento medicamentoso esto os
corticosteroides e as imunoglobulinas.
Estudo de custo-efetividade chins, publicado por Chen e colaboradores(17), concluiu que o uso
de corticosteroides foi mais custo-efetivo do que imunoglobulina humana e anti-D em crianas com PTI
sem tratamento pr vio. Contudo, limita es metodol gicas do estudo e diferenas regionais entre os
sistemas de sade limitam a validade externa dos dados.
Imunoglobulina humana intravenosa

Diversos ensaios clnicos randomizados avaliaram o uso de imunoglobulina humana intravenosa
em crianas com P I( 5, - ). Os principais deles, publicados at
, foram inclu dos na reviso
sistemtica e meta-anlise realizada por Beck e colaboradores(32). Essa meta-anlise incluiu 10
ensaios clnicos randomizados que compararam o uso de imunoglobulina humana intravenosa com
o de corticosteroides em crianas ( meses a
anos) com diagn stico de P I sem tratamento
prvio. Os esquemas de tratamento variaram de acordo com os estudos, tanto em relao ao uso de
imunoglobulina humana quanto ao de corticosteroides. O desfecho principal foi a presena de contagem
de plaquetas acima de 20.000/mm3 ap s
oras do in cio do tratamento. Os desfec os secundrios
foram desenvolvimento de P I crnica (definida como contagem de pla uetas abai o de 5 .
mm3
ap s meses), presena de sangramento intracraniano e mortalidade.
Dos
estudos inclu dos na meta-anlise, permitiram a identificao do desfec o principal,
totali ando
pacientes. Os dados demonstraram significativa reduo relativa de risco de
em favor do grupo que recebeu imunoglobulina humana em relao ao que recebeu corticosteroide,
com um n mero necessrio para tratar (
) de 5 pacientes. Anlises de subgrupo sugerem ue
este benefcio seja independente do regime de imunoglobulina humana ou corticosteroide utilizado.
O desenvolvimento de P I crnica ocorreu em 5 dos pacientes ue receberam corticosteroides e
em 18% dos que receberam imunoglobulina humana (p = 0,04), com dados disponveis de 9 estudos.
Dados referentes a sangramento intracraniano e morte estavam dispon veis para 5
pacientes (
estudos). Ocorreram 2 casos de sangramento intracraniano no grupo que recebeu corticosteroide, com
relato de boa recuperao ao evento, e epis dio entre os pacientes ue receberam imunoglobulina
umana, tendo este representado o nico bito identificado.
Os efeitos adversos mais comuns da imunoglobulina convencional incluem nuseas, vmitos,
cefaleia, febre e neutropenia.
Corticosteroides
Existem diversos esquemas de tratamento com diferentes representantes dos glicocorticoides
para crianas com P I, utili ando doses bai as, moderadas e altas. o evid ncia suficiente para
direcionar a escolha sobre um dos regimes disponveis.
Em ensaio clnico randomizado realizado por Buchanan e colaboradores(18), foi comparado o
uso de prednisona (2 mg/kg) durante 14 dias contra placebo no tratamento de crianas com PTI. O
desfec o principal, contagem de pla uetas, foi aferido nos dias - , -5, , ,
e . Apenas no
s timo dia ouve vantagem significativa no grupo ue recebeu corticosteroide, ue no se manteve nos
demais momentos de avaliao.
Em outro estudo, Sartorius e colaboradores (19) compararam o uso de prednisolona (60 mg/m2/
dia) por
dias com o de placebo e observaram uma reduo significativa do per odo de pla uetopenia
com o emprego do corticosteroide.
Bellucci e colaboradores( ) compararam o uso de bai as doses de corticosteroide ( , 5 mg kg
dia de prednisona) com doses convencionais (1 mg/kg/dia de prednisona) em crianas e adultos com
P I, no tendo sido evidenciadas diferenas ap s
dias de tratamento.
Os efeitos adversos dos corticosteroides incluem alteraes do comportamento, distrbios do
sono, aumento do apetite e ganho de peso.
Prednisona e metilprednisolona esto indicados no tratamento inicial de crianas com
sangramentos sem repercusso cl nica significativa, como, por e emplo, pet uias, p rpura, epista e
e gengivorragia leves.
485

Diante da potencial recuperao mais rpida da plaquetopenia, a imunoglobulina humana intravenosa est
indicada para casos de sangramento mucoso com maior repercusso clnica, como epistaxe e gengivorragia
volumosas ou sangramento do trato digestivo ou urinrio.
Imunoglobulina anti-D
A comparao do uso de imunoglobulina anti-D (5 mcg kg, repetida semanalmente conforme a
necessidade) com imunoglobulina convencional ( 5 mg kg por dias) em crianas com P I crnica, contagem
de plaquetas abaixo de 30.000/mm3 e epis dios recorrentes de sangramento, foi motivo de estudo publicado
por El Alf e colaboradores( ). Ap s dias, no ouve diferena entre os grupos em relao presena de
contagem de pla uetas acima de 5 .
mm3 ( ,
e 5 , respectivamente). Estudo semel ante, publicado
por arantino e colaboradores( ), comparou o uso de imunoglobulina anti-D (doses de 5 mcg kg e 5 mcg
kg) com o de imunoglobulina convencional (0,8 g/kg) em crianas com PTI aguda sem tratamento prvio e com
plaquetas < 20.000/mm3. O desfecho principal, contagem de plaquetas acima de 20.000/mm3 ap s
oras de
tratamento, foi semel ante com imunoglobulina convencional (
) e imunoglobulina anti-D na dose de 5 mcg
kg (
), ue foram superiores anti-D na dose de 5 mcg kg (5
p
, ). m terceiro estudo comparando o
uso de imunoglobulina anti-D ( 5 mcg kg) com imunoglobulina convencional ( g kg por dias) em crianas com
PTI aguda e contagem de plaquetas abaixo de 20.000/mm3, sem tratamento prvio, foi publicado por Shahgholi
e colaboradores( ). A resposta ao tratamento ap s
oras foi superior no grupo ue recebeu imunoglobulina
convencional (98% versus 76%; p = 0,017). O mais recente estudo que comparou estes tratamentos apresentou
resultados semelhantes, com tendncia a maior benefcio com o uso da imunoglobulina convencional(34).
Tendo em vista que a imunoglobulina anti-D no apresenta vantagens clnicas sobre a imunoglobulina
convencional, seu uso no recomendado neste Protocolo.
Em crianas que evoluem para a forma persistente da doena, uma segunda linha de tratamento com
corticosteroide (especialmente dexametasona) dever ser utilizada. Pacientes que apresentaram resposta
prvia com imunoglobulina podero us-la novamente se no houver resposta corticoterapia de segunda
linha. Em crianas com a forma crnica da doena, o tratamento dever seguir as mesmas recomendaes
da forma crnica adulta. Um pequeno percentual de crianas com a forma persistente e crnica apresentar
sangramentos recidivantes e necessidade de tratamentos repetidos. Nesses casos, dever ser avaliado o risco/
benefcio da realizao de esplenectomia. Tal procedimento efetivo em melhorar a contagem de plaquetas
e reduzir o risco de sangramento em cerca de 60%-90% das crianas com PTI crnica(1). No h consenso
sobre o momento ideal para indicar o procedimento. As principais diretrizes recomendam aguardar, se possvel,
meses ap s o diagn stico. Previamente ao procedimento, indicao de vacinao para Streptococcus
pneumoniae, Haemop ilus in uen ae b e eisseria meningitidis. A contagem pla uetria deve ser acima de
5 .
mm3 para realizao do procedimento, estando frequentemente indicado uso de imunoglobulina humana
ou corticosteroides para elevao da contagem pla uetria no pr -operat rio.
8.2 A DULTOS
A ist ria natural de P I em adultos bastante distinta da forma infantil, tendendo forma crnica em
cerca de
dos casos. Os estudos acerca do progn stico e da terap utica so mais escassos em relao aos
disponveis para as crianas, o que contribui para que muitos resultados obtidos no tratamento da forma infantil
sejam utilizados no da forma adulta.
Estudo que avaliou os desfechos a longo prazo de adultos com PTI concluiu que a mortalidade dos
pacientes no diferiu da encontrada na populao geral( ). A maioria dos pacientes (cerca de 5 da amostra
estudada) apresentou evoluo bastante favorvel, com hospitalizaes infrequentes.
Os pacientes com pla uetopenia leve a moderada (acima de .
-5 .
mm3) e assintomtica tendem
a ter um curso benigno da doena, sem necessidade de tratamento( , 5). Estima-se ue somente cerca de
20% desse grupo necessitar de algum tipo de tratamento nos anos seguintes. Tais dados sugerem que o
tratamento medicamentoso deve ser reservado apenas para pacientes com trombocitopenia grave (abaixo de
20.000 plaquetas/mm3) ou ueles com sangramentos associados trombocitopenia (abai o de 5 .
mm3).
Corticosteroides
o foram locali ados estudos randomi ados comparando a eficcia dos corticosteroides com a de placebo
486
Imunoglobulina humana intravenosa

No foram localizados estudos randomizados comparando o uso de imunoglobulina humana
com o de placebo no tratamento de adultos com PTI. Tambm no h consenso sobre a melhor
posologia de uso de imunoglobulina. A comparao entre duas doses diferentes de imunoglobulina
humana intravenosa (1 g/kg contra 2 g/kg, ambas em 2 dias consecutivos) foi o motivo do ensaio clnico
randomizado publicado por Godeau e colaboradores(37), envolvendo 18 adultos com PTI crnica,
sem esplenectomia prvia, tendo como desfecho principal a contagem de plaquetas. A resposta foi
mm3.
considerada completa se a contagem fosse acima de 5 .
mm3 e parcial se acima de 5 .
Todos os pacientes responderam inicialmente ao tratamento (resposta completa em 13 e parcial em
5), sem diferena entre os grupos. Por m, ap s
dias, em
pacientes as contagens pla uetrias
retornaram a valores semelhantes aos registrados previamente ao tratamento, sendo tal fato sido
considerado como falha do tratamento. Novamente, no houve diferena entre os grupos em relao
falha teraputica, embora o pequeno nmero de pacientes limite essa concluso.
Em ensaio clnico randomizado, publicado por Jacobs e colaboradores(38), foi comparado o
uso de corticosteroide oral (1 mg/kg/dia de prednisona) com o de imunoglobulina humana intravenosa
(
mg kg nos dias a 5) ou a combinao de ambas, tendo como desfec o principal contagem
de pla uetas acima de 5 .
mm3 em 43 adultos com PTI sem tratamento prvio. A imunoglobulina
humana, combinada ou no ao corticosteroide, no demonstrou superioridade em relao monoterapia
com corticosteroide.
Diferentes doses de imunoglobulina umana ( ,5 g kg e g kg no dia ) foram comparadas em
ensaio clnico randomizado publicado por Godeau e colaboradores(39), envolvendo 37 adultos com
PTI. A resposta era avaliada no dia 4, sendo considerados respondedores os pacientes com plaquetas
acima de 80.000/mm3 e pelo menos o dobro do valor inicial. A ta a de resposta foi significativamente
maior no grupo que recebeu a dose de 1 g/kg (67% versus 24%; p = 0,01). No houve acompanhamento
a longo prazo dos pacientes.
Os mesmos autores publicaram o maior ensaio clnico disponvel em adultos, envolvendo 122
pacientes com PTI e contagem de plaquetas abaixo de 20.000/mm3, sem tratamento prvio(40). O
estudo envolveu um desenho 2 x 2, em que os pacientes eram randomizados inicialmente entre
receber imunoglobulina umana intravenosa ( , g kg dia nos dias a ) ou metilprednisolona ( 5
mg/kg/dia nos dias 1 a 3). Os pacientes eram ento randomizados para receber prednisona (1 mg/kg/
dia) ou placebo do dia 4 ao 21. O desfecho primrio foi o nmero de dias com contagem de plaquetas
acima de 5 .
mm3. O grupo tratado com imunoglobulina humana apresentou um nmero de dias
com contagens de pla uetas acima de 5 .
mm3 significativamente maior do ue o ue recebeu
metilprednisolona. A ta a de resposta ap s semanas foi semel ante entre os grupos (imunoglobulina
versus metilprednisolona), mas o grupo da segunda randomizao, que recebeu prednisona por via
oral, alcanou n mero significativamente maior de respostas cl nicas. Ap s ano de acompan amento,
mais da metade dos pacientes foram considerados como falha teraputica, sem diferena entre os
grupos. o ocorreram bitos ou sangramentos importantes durante o per odo de acompan amento.
Diante da potencial recuperao mais rpida da plaquetopenia, a imunoglobulina humana
intravenosa est indicada para casos de sangramento mucoso com maior repercusso clnica, como
epistaxe e gengivorragia volumosas, e de sangramento dos tratos digestivo ou urinrio.
em adultos com PTI. O benefcio obtido em crianas foi, por analogia, estendido aos adultos. Da mesma
maneira que na forma infantil da doena, diversos esquemas de administrao esto disponveis, sem
evidncia clara de superioridade de um agente sobre os demais.
m es uema posol gico simples ue pode ser adotado ambulatoriamente
o uso de
dexametasona (40 mg/dia) por 4 dias consecutivos. Essa posologia foi avaliada em estudos no
randomi ados( ) ( ) em adultos com primeiro epis dio de P I e contagens pla uetrias abai o de
20.000/mm3, mostrando respostas favorveis em mais de 5 dos casos.
Os corticosteroides esto indicados no tratamento inicial de adultos com plaquetopenia grave
(abaixo de 20.000 plaquetas/mm3) assintomtica ou com sangramentos sem repercusso clnica
significativa, como, por e emplo, pet uias, p rpura, epista e e gengivorragia leves.
487
Imunoglobulina anti-D
O uso de imunoglobulina anti-D foi comparado com o de corticosteroides (prednisona 1 mg/kg/dia por 14
dias) no tratamento inicial de adultos com PTI, em estudo conduzido por George e colaboradores(41), tendo
como desfecho principal a necessidade de esplenectomia. O uso de imunoglobulina foi capaz de postergar a
realizao do procedimento em cerca de 3 meses, mas no reduziu o nmero absoluto de esplenectomias, no
avendo, portanto, vantagem cl nica significativa e no sendo recomendada neste Protocolo.
8.3 E S P L E N E C T O M I A
Nos pacientes com falha aos corticosteroides e imunoglobulina humana, a esplenectomia a opo
teraputica de escolha. O fundamento teraputico reside no fato de o bao ser o principal responsvel pela
destruio pla uetria, al m de conter cerca de 5 da massa linfoide envolvida na produo de anticorpos.
A esplenectomia tambm a opo teraputica a PTI crnica com necessidade de uso crnico de
corticosteroides.
Reviso sistemtica avaliando a resposta teraputica da esplenectomia na PTI crnica demonstrou taxas
de sucesso a curto pra o (at
semanas) de
e, a longo pra o (5 anos), de
( ).
Os riscos da esplenectomia incluem aqueles do procedimento cirrgico em si e o maior risco de infeces
subsequentes. Os pacientes candidatos devem idealmente ser imunizados para Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae b e Neisseria meningitidis. ielograma pr -operat rio est indicado para afastar
mielodisplasia. Contagens pla uetrias acima de 5 .
mm3 devem ser atingidas para realizao da cirurgia,
podendo ser utilizada imunoglobulina humana ou corticosteroides em doses elevadas para elevao das
contagens.
8.4 D O E N A R E F R A T R I A
Ine iste consenso em relao definio e ao tratamento da P I refratria. m comit internacional de

especialistas( ) a definiu como:
presena de pla uetopenia persistente e grave (abai o de 5 .
mm3);
necessidade de tratamentos medicamentosos frequentes para manter as contagens plaquetrias; e
falha esplenectomia.
O benefcio do tratamento medicamentoso da doena refratria no foi estabelecido por meio de estudos
randomizados. Diante disso, a maior parte das recomendaes deriva de estudos observacionais e opinio de
especialistas.
Uma proporo dos pacientes considerados refratrios responde aos tratamentos de primeira linha
(corticosteroides e imunoglobulina). Porm o uso crnico de corticosteroides ou repetidas doses de imunoglobulina
expem o paciente a efeitos adversos desses medicamentos, com prejuzo em sua qualidade de vida(44).
A reviso sistemtica publicada por esel e colaboradores( 5) buscou avaliar a eficcia de agentes de
diversas classes farmacol gicas em pacientes com P I refratria a esplenectomia. A reviso incluiu
estudos,
envolvendo 5 pacientes e
estrat gias terap uticas. oram inclu dos na anlise adultos (com mais de
anos), com PTI diagnosticada h pelo menos 3 meses, submetidos a esplenectomia prvia e com plaquetometria
abai o de 5 .
mm3. Os autores conclu ram ue o n vel de evid ncia sobre a eficcia de ual uer um dos
tratamentos era muito limitado, reforando a necessidade de realizao de estudos randomizados. Apesar da
aus ncia de superioridade definida entre os medicamentos avaliados, os com maior n mero de pacientes tratados
e com respostas cl nicas mais claramente definidas foram a atioprina, ciclofosfamida, dana ol e vincristina.
A azatioprina foi o medicamento mais avaliado, com um total de 109 pacientes provenientes de 10 estudos
observacionais diferentes, que, analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa,
resposta parcial e aus ncia de resposta em, respectivamente,
(
), 5 (
)e
(
). uando avaliado
o subgrupo com contagens de plaquetas abaixo de 30.000/mm3 (n 5 ), as ta as de resposta parcial e completa
foram, respectivamente, 66% e 19%. J no subgrupo de pacientes com < 10.000 plaquetas/mm3 (n = 16), as taxas
de resposta parcial e completa foram, respectivamente, 5 e 5 , no avendo pacientes no respondedores
nas sries relatadas.
A ciclofosfamida foi utilizada num total de 83 pacientes que preenchiam os critrios para incluso na
reviso sistemtica. Esses pacientes eram provenientes de 5 estudos observacionais diferentes, ue, analisados
488
conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa, resposta parcial e ausncia de resposta
em, respectivamente,
(
),
( 5 ) e
(
). Os resultados no foram discriminados em
relao ao uso oral ou intravenoso. Quando avaliado o subgrupo com contagens de plaquetas abaixo
de 30.000/mm3 (n = 28), as taxas de resposta parcial e completa foram, respectivamente, 29% e 39%.
J no subgrupo com contagem de plaquetas abaixo de 10.000/mm (n = 20), as taxas de resposta
parcial e completa foram, respectivamente, 5 e
, com 5 dos pacientes no apresentando
resposta ao tratamento.
O danazol foi avaliado num total de 90 pacientes, provenientes de 11 estudos observacionais
diferentes, que, analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa, resposta
parcial e aus ncia de resposta em, respectivamente, ( ), 5 (5 ) e
(
). uando avaliados
os subgrupos de pacientes com contagens de plaquetas abaixo de 30.000/mm3 (n 5 ) e abai o de
10.000/mm3 (n
5), as ta as de resposta parcial foram, respectivamente,
e
. o ouve
pacientes com resposta completa nesses subgrupos.
A vincristina foi avaliada em 103 pacientes, provenientes de 12 estudos observacionais
diferentes, que, analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa, resposta
parcial e aus ncia de resposta em, respectivamente, ( ),
( 5 )e
(
). uando avaliados
os subgrupos com contagens de plaquetas abaixo de 30.000/mm3 (n = 34) e abaixo de 10.000/mm3 (n
), as ta as de resposta parcial foram, respectivamente, 5
e
. o subgrupo com contagens de
plaquetas abaixo de 30.000/mm3, a taxa de resposta completa foi 9%.
Estudo observacional publicado por Schiavotto e colaboradores(43) buscou avaliar a resposta
a estratgias de tratamento em pacientes com PTI refratria ou com contraindicao a esplenectomia
e corticosteroides. Os pacientes foram alocados de forma no randomizada para receber alcaloides
da vinca (19 pacientes), azatioprina (11 pacientes) ou danazol (17 pacientes), e as taxas de resposta
foram, respectivamente,
, 5 e 5 , sem diferena significativa entre os mesmos. Dois pacientes
(18%) do grupo da azatioprina interromperam o tratamento em virtude de efeitos adversos, 4 (21%) do
grupo ue recebeu alcaloides da vinca e paciente (5, ) do grupo tratado com dana ol. Os autores
conclu ram ue, apesar de eficcia semel ante, os efeitos adversos limitam o uso da vincristina.
Estudo realizado por Maloisel e colaboradores(44) avaliou a resposta a danazol em pacientes
com PTI crnica e refratria (n = 27) e em pacientes com contraindicao ou recusa a corticosteroides
e esplenectomia (n = 30). Foi utilizada dose inicial de 600 mg/dia, que poderia ser reduzida para at
mg dia ap s meses de tratamento se a remisso fosse mantida. A ta a de resposta global foi de
67%, tendo 9 pacientes (16%) apresentado remisso completa da doena. A resposta ao tratamento
no diferiu entre os pacientes submetidos previamente a esplenectomia e no esplenectomizados.
A durao mdia da resposta foi de 3 anos. Na maior parte dos pacientes houve boa tolerncia ao
tratamento, com efeitos adversos leves. Porm 9 pacientes (16%) abandonaram o uso de danazol por
eventos adversos significativos, sendo os mais comuns alterao de aminitransferases transaminases
(n 5) e ipertenso intracraniana (n
).
O uso de eltrombopag, um estimulador da trombopoetina, tem se mostrado efica na elevao
da contagem de plaquetas e na reduo de sangramentos em pacientes com PTI previamente tratados
com pelo menos uma linha de tratamento, atravs do resultado de ensaios clnicos randomizados (4649) com perodo curto de acompanhamento, variando de 6 semanas a 6 meses. Porm o medicamento
est associado com eventos adversos graves, como tromboembolia venosa, e sua segurana a longo
prazo desconhecida. Trata-se de um medicamento potencialmente til no tratamento da PTI crnica,
mas ue dever contar com mais elementos de eficcia, efetividade e segurana para ser considerado
como alternativa teraputica, fora de ensaios clnicos.
O romiplostim, em um ensaio clnico aberto, demonstrou melhores taxas de resposta em
comparao a placebo, com menos sangramentos, necessidade de transfuso e de esplenectomia
em pacientes adultos(5 ). Em crianas com P I crnica no responsiva a tratamento de primeira lin a,
estudo unicego demonstrou benefcio em contagem de plaquetas e taxa de sangramento com o uso do
romiplostim(5 ). Bussel e colaboradores(5 ) reali aram ensaio cl nico de fase I II incluindo
crianas
tratadas com romiplostim comparadas com 5 ue receberam placebo. A durao da P I era maior do
que 6 meses. Nenhuma criana do grupo placebo apresentou melhora enquanto 88% do grupo ativo
489

apresentou elevao significativa da contagem de pla uetas. Considerando as fracas evid ncias dispon veis,
no se pode considerar o uso de romiplostim como alternativa teraputica fora de ensaios clnicos.
Diante do exposto, recomenda-se que pacientes com PTI refratria sejam inicialmente tratados com
azatioprina ou ciclofosfamida, tendo em vista a maior experincia com seu uso e com o controle de seus efeitos
adversos. Na ocorrncia de falha teraputica, os pacientes que vinham utilizando azatioprina devero ser tratados
com ciclofosfamida e aqueles em uso de ciclofosfamida, com azatioprina, salvo se houver contraindicao. No
caso de falha de ambos os agentes, os pacientes devero ser tratados com danazol, com exceo de crianas
e adolescentes pr-pberes, em vista do potencial de virilizao desse medicamento e de segurana incerta
nessa faixa etria. A vincristina reservada aos casos de falha teraputica ou refratariedade aos demais agentes
(azatioprina, ciclofosfamida e danazol) ou a crianas e adolescentes pr-pberes com refratariedade ou falha a
ciclofosfamida e azatioprina.
8.5 F R M A C O S
mg
Dexametasona: ampolas de 4 mg/mL e comprimidos de 4 mg
etilprednisolona: ampolas de 5 mg
Imunoglobulina umana intravenosa: ampolas com ,5 ,
,5,
Ciclofosfamida: drgeas de 5 mg
A atioprina: comprimidos de 5 mg
Danazol: cpsulas de 100 e 200 mg
Vincristina: frasco-ampola de 1 mg/mL
5e
8.6 E SQUEMAS DE ADMINISTRAO

Crianas e adolescentes
Prednisona: mg kg dia, por via oral, com reduo progressiva da dose ap s ade uada resposta
teraputica.
Dexametasona: 20 mg/m2/dia (at 40 mg/dia), por via oral ou intravenosa, durante 4-8 dias.
Metilprednisolona: 30 mg/kg/dia, por via intravenosa, durante 3 dias.
Imunoglobulina humana intravenosa: 1 g/kg por dia, por via intravenosa, durante 1-2 dias (repetir no
segundo dia se a plaquetometria estiver abaixo de 20.000 plaquetas/mm3).
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, por via oral, diariamente.
Ciclofosfamida: 5 mg m2, por via oral, diariamente.
2
Vincristina: 1,4 mg/m (at a dose mxima de 2 mg), por via intravenosa, 1 vez por semana, por 4
semanas consecutivas a cada 6 semanas.
Adultos
Prednisona: mg kg dia, por via oral, com reduo progressiva da dose ap s ade uada resposta
teraputica.
Dexametasona: 40 mg/dia, por via oral ou intravenosa, durante 4-8 dias.
Metilprednisolona: 30 mg/kg/dia ou 1.000 mg/dia, por via intravenosa, durante 3 dias.
Imunoglobulina humana intravenosa: 1 g/kg por dia, por via intravenosa, durante 1-2 dias (repetir no
segundo dia se a plaquetometria estiver abaixo de 20.000 plaquetas/mm3).
A atioprina: 5 mg dia, por via oral, diariamente.
Ciclofosfamida: 5 mg m2 ou 5 mg, por via oral, diariamente.
Danazol: 400-800 mg/dia, por via oral, diariamente.
Vincristina: 1,4 mg/m2 (at a dose mxima de 2 mg), por via intravenosa, 1 vez por semana, por 4
semanas consecutivas a cada 6 semanas.
Situaes de emergncia
Ver o item 7.1.
490
8.7 T E M P O D E T R A T A M E N T O - CRITRIOS DE INTERRUPO
Os principais determinantes do tempo de tratamento so a contagem de plaquetas e o esquema

teraputico utilizado.
Os corticosteroides devem ser utilizados pelo menor perodo possvel, visando evitar o
desenvolvimento de seus efeitos adversos. Deve ser considerada a suspenso se a contagem
de plaquetas for acima de 30.000/mm3 e no ocorrerem novos sangramentos. Nessa situao,
recomendam-se 14 a 21 dias de prednisona, 4 a 8 dias de dexametasona e 3 dias de metilprednisolona.
Quando for necessrio o uso mais prolongado de prednisona, a dose deve ser reduzida gradualmente
at a suspenso definitiva.
No caso da imunoglobulina humana intravenosa, recomenda-se dose nica. Repete-se a dose
no segundo dia se as plaquetas mantiverem-se abaixo de 20.000/mm3.
Pacientes com PTI crnica e refratria devero receber tratamento com cada medicamento
por pelo menos 8 semanas para que a resposta teraputica possa ser adequadamente avaliada,
recomendando-se a manuteno do uso enquanto houver resposta teraputica. Em pacientes com
contagems de plaquetas acima de 30.000/mm3 por mais de meses (dependendo do seu ist rico e do
nmero de linhas teraputicas utilizadas), pode-se considerar a suspenso temporria do tratamento.
8.8 B E N E F C I O S E S P E R A D O S
Cessao dos sangramentos ativos;

Preveno da ocorr ncia de sangramentos clinicamente significativos
Aumento da contagem total de plaquetas.
M O N IT O R IZ A O
Crianas e adolescentes com quadro agudo de PTI devem realizar hemograma completo dirio
enquanto houver sangramento ativo ou a critrio mdico se as contagens de plaquetas estiverem
abaixo de 10.000/mm3. Reavaliao cl nica sugerida ap s semanas do uadro inicial, com nova
contagem de plaquetas. Recomenda-se ainda uma avaliao entre 3-6 meses com novo hemograma
completo, a fim de identificar os eventuais casos ue evoluiro para a forma crnica. Pacientes ue
desenvolverem a forma crnica devero ser monitorizados do mesmo modo proposto para os adultos.
Os adultos devem inicialmente ser monitorizados com hemograma completo dirio enquanto
houver sangramento ativo ou a critrio mdico, se as contagens de plaquetas estiverem abaixo de
10.000/mm3. Deve ser repetido emograma com pla uetas ap s semanas e cerca de - meses do
epis dio inicial. os pacientes com contagens normais no acompan amento, a solicitao de e ames
futuros ficar a crit rio do m dico assistente, conforme a evoluo cl nica. Para os ue evolu rem para
a forma crnica, sugerem-se avaliao mdica e hemograma com plaquetas a cada 3-4 meses nos
com quadro estvel e contagens seguras (acima de 30.000 plaquetas/mm3) nos primeiros 2 anos de
acompan amento, podendo-se espaar as avalia es ap s esse per odo nos pacientes com evoluo
favorvel.
Os pacientes com a forma crnica refratria com indicao de tratamento por este PCDT
devero realizar hemograma com plaquetas 2 a 3 vezes por semana enquanto as plaquetas estiverem
em contagens abaixo de 10.000/mm3. Quando as contagens estiverem entre 10.000 e 20.000/mm3,
hemograma com plaquetas deve ser realizado semanalmente at que 3 contagens estveis sejam
obtidas, quando o exame pode ser espaado para cada 2 ou 3 semanas a critrio mdico. Quando as
contagens estiverem acima de 20.000/mm3, hemograma com plaquetas pode ser realizado inicialmente
a cada semanas, intervalo ue pode ser ampliado para cada a semanas ap s medidas estveis.
Monitorizao clinicolaboratorial adicional, independentemente do que foi referido para
acompanhamento da doena, deve ser realizada nos pacientes em tratamento para PTI crnica e
refratria, de acordo com o medicamento em uso, conforme descrito abaixo.
Pacientes em uso de azatioprina devem realizar dosagem de aminotransferases/ transaminases
491

epticas (AS GO e AL GP) a cada semanas. Se ouver elevao dessas en imas entre -5 ve es o valor
de refer ncia, recomenda-se reduo da dose pela metade. Se ouver elevao superior a 5 ve es o valor de
referncia, o medicamento deve ser suspenso. Tambm deve ser dada ateno para a ocorrncia de leucopenia
e neutropenia. Em pacientes com contagens de leuc citos entre .
- .
mm3, sugere-se observao com
emogramas pelo menos a cada semanas e, se ouver persist ncia por ou mais semanas, reduo de 5
da dose. Se os leuc citos se situarem entre .
mm3 ou os neutr filos entre .
- .5 mm3, sugere-se
reduo de 5
da dose. Se as contagens de leuc citos estiverem abai o de .
mm3 ou as de neutr filos
3
estiverem abaixo de 1.000/mm , sugere-se a interrupo do uso do medicamento. Nos casos de suspenso,
pode ser tentado o rein cio com reduo da dose em 5
(se no reali ada previamente). os casos ue
necessitem de ou mais suspens es por to icidade, o medicamento deve ser interrompido de forma definitiva.
Pacientes em uso de ciclofosfamida devem realizar hemograma para avaliar a ocorrncia de leucopenia
a cada semanas. Se a leucometria estiver entre .5 - .5 mm3, deve ser realizada reduo da dose em
5 . a ocorr ncia de leucometria entre .
- .5 mm3, deve ser reali ada reduo da dose em 5 . O
medicamento deve ser suspenso temporariamente se a contagem de leuc citos estiver abai o de .
mm3,
em vista do risco de infeces oportunistas. Nos casos de suspenso, pode ser tentado o reincio com reduo
de dose em 5
(se no reali ada previamente). os casos ue necessitam de ou mais suspens es por
to icidade, o medicamento deve ser interrompido de forma definitiva. Dosagem de creatinina deve ser reali ada
mensalmente.
Pacientes em uso de danazol devero realizar provas hepticas (AST/TGO, ALT/TGP, fosfatase alcalina) e
perfil lip dico (colesterol total, DHL e triglicer dios) mensalmente, nos primeiros meses e, ap s, a cada meses,
e ultrassonografia abdominal anualmente. a ocorr ncia de eleva es entre -5 ve es o valor da normalidade
das aminotransferases (AS
GO e AL GP), a dose de dana ol deve ser redu ida em 5 . Eleva es
superiores a 5 ve es o valor da normalidade re uerem interrupo do medicamento e rein cio com dose 5
menor. Pacientes que apresentarem alteraes em dosagem de transaminases devem ter seus nveis avaliados
pelo menos a cada semanas at a estabili ao. Altera es no perfil lip dico devem inicialmente ser mane adas
com orienta es diet ticas, ficando o tratamento medicamentoso reservado aos casos com alterao persistente
ou a crit rio do m dico assistente. O surgimento de leso eptica suspeita de neoplasia ultrassonografia
abdominal deve acarretar suspenso imediata do uso de danazol.
Pacientes em uso de vincristina devero realizar hemograma a cada 6 semanas para avaliar a contagem
de leuc citos. Para pacientes com contagens entre .
- .
mm3, sugere-se observao com hemogramas
pelo menos a cada semanas e, se ouver persist ncia por ou mais semanas, reduo da dose em 5 . Se
a leucometria se situar entre 2.000-3.000/mm3 ou os neutr filos encontrarem-se entre .
- .5 mm3, sugerese reduo da dose em 5 . os casos em ue a contagem de leuc citos for menor de .
mm3 ou a de
3
neutr filos menor de .
mm , sugere-se a suspenso do uso do medicamento. Nos casos de suspenso, pode
ser tentado o rein cio com reduo da dose em 5
(se no reali ada previamente). Se forem necessrias
ou mais suspens es por to icidade, o medicamento deve ser interrompido de forma definitiva. Os pacientes
devero ainda ser monitorizados clinicamente, a cada 6 semanas, em relao ocorrncia de neuropatia
perifrica. Pacientes que apresentarem neuropatia perifrica sensitiva ou motora devero ser monitorizados
a cada 3 semanas. Naqueles com alteraes leves (sem qualquer repercusso na vida diria), a dose dever
ser redu ida em 5
na ueles com grau moderado (repercusso leve nas atividades de vida diria), a dose
dever ser redu ida em 5
pacientes com neuropatia grave, com limitao significativa nas atividades dirias,
devero ter o tratamento interrompido em definitivo.
1 0
adequao de uso dos medicamentos. Doentes de prpura trombocitopnica idioptica refratria devem ser
atendidos em servios de Hematologia, para seu ade uado diagn stico, incluso no protocolo de tratamento e
acompanhamento.
492
1 1
1 2
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
5.
16.
17.
18.
19.
20.
Kurtzberg J, Stockman JA, 3rd. Idiopathic autoimmune thrombocytopenic purpura. Adv Pediatr.
1994;41:111-34.
Abrahamson PE, Hall SA, Feudjo-Tepie M, Mitrani-Gold FS, Logie J. The incidence of idiopathic
thrombocytopenic purpura among adults: a population-based study and literature review. Eur J
Haematol. 2009;83(2):83-9.
Cooper N, Bussel J. The pathogenesis of immune thrombocytopaenic purpura. Br J Haematol.
2006;133(4):364-74.
Buchanan GR, Adix L. Grading of hemorrhage in children with idiopathic thrombocytopenic purpura.
J Pediatr.
(5):
- .
Zeller B, Rajantie J, Hedlund-Treutiger I, Tedgrd U, Wesenberg F, Jonsson OG, et al. Childhood
idiopathic thrombocytopenic purpura in the Nordic countries: epidemiology and predictors of chronic
disease. Acta Paediatr.
5 ( ):
- .
Stasi R, Stipa E, Masi M, Cecconi M, Scim MT, Oliva F, et al. Long-term observation of 208 adults
it c ronic idiopat ic t romboc topenic purpura. Am J ed.
5 (5):
- .
Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with
idiopat ic t romboc topenic purpura. Blood.
( ): 5 -5 .
JN G. Clinical manifestations and diagnosis of immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura in
adults.2010.
JN. G. Treatment and prognosis of immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura in adults.2010.
Marti-Carvajal AJ, Pena-Marti GE, Comunian-Carrasco G. Medical treatments for idiopathic
thrombocytopenic purpura during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2009(4):Cd007722.
Tarantino MD, Buchanan GR. The pros and cons of drug therapy for immune thrombocytopenic
purpura in children. Hematol Oncol Clin North Am. 2004;18(6):1301-14, viii.
Medeiros D, Buchanan GR. Current controversies in the management of idiopathic thrombocytopenic
purpura during c ild ood. Pediatr Clin ort Am.
( ): 5 - .
Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, Bolton-Maggs PH, Bennett CM, Neufeld EJ, et al. Severe
hemorrhage in children with newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura. Blood.
2008;112(10):4003-8.
Rosthj S, Hedlund-Treutiger I, Rajantie J, Zeller B, Jonsson OG, Elinder G, et al. Duration and
morbidity of newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in children: A prospective Nordic
study of an unselected cohort. J Pediatr. 2003;143(3):302-7.
Blanchette V, Imbach P, Andrew M, Adams M, McMillan J, Wang E, et al. Randomised trial of
intravenous immunoglobulin G, intravenous anti-D, and oral prednisone in childhood acute immune
thrombocytopenic purpura. Lancet. 1994;344(8924):703-7.
Treutiger I, Rajantie J, Zeller B, Henter JI, Elinder G, Rosthj S, et al. Does treatment of newly
diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura reduce morbidity? Arch Dis Child. 2007;92(8):7047.
Chen M, Zhang LL, Hu M, Gao J, Tong RS. Cost-effectiveness of treatment for acute childhood
idiopat ic t romboc topenic purpura (I P)--a s stematic revie . J Int ed Res.
( ):5 - .
Buchanan GR, Holtkamp CA. Prednisone therapy for children with newly diagnosed idiopathic
t romboc topenic purpura. A randomi ed clinical trial. Am J Pediatr Hematol Oncol.
( ): 5561.
Sartorius JA. Steroid treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura in children. Preliminary
results of a randomi ed cooperative stud . Am J Pediatr Hematol Oncol.
( ): 5- .
Bellucci S, Charpak Y, Chastang C, Tobelem G. Low doses v conventional doses of corticoids in
immune thrombocytopenic purpura (ITP): results of a randomized clinical trial in 160 children, 223
obrigat ria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos, benef cios
e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER
obrigat rio ao se prescrever medicamento do Componente Especiali ado da Assist ncia armac utica.
493

adults. Blood.
( ):
5- .
21. Alba rak D, I lek I, Kala c AG, G rses . Acute immune t romboc topenic purpura: a comparative stud
of very high oral doses of methylprednisolone and intravenously administered immune globulin. J Pediatr.
5( Pt ):
- .
22. Ancona KG, Parker RI, Atlas MP, Prakash D. Randomized trial of high-dose methylprednisolone versus
intravenous immunoglobulin for the treatment of acute idiopathic thrombocytopenic purpura in children. J
Pediatr Hematol Oncol.
( ):5 - .
23. Benesch M, Kerbl R, Lackner H, Berghold A, Schwinger W, Triebl-Roth K, et al. Low-dose versus high-dose
immunoglobulin for primary treatment of acute immune thrombocytopenic purpura in children: results of a
prospective, randomi ed single-center trial. J Pediatr Hematol Oncol.
5( ):
.
24. Blanchette VS, Luke B, Andrew M, Sommerville-Nielsen S, Barnard D, de Veber B, et al. A prospective,
randomized trial of high-dose intravenous immune globulin G therapy, oral prednisone therapy, and no
t erap in c ild ood acute immune t romboc topenic purpura. J Pediatr.
( ):
- 5.
5. Erduran E, Aslan Y, Gedik Y, Orhan F. A randomized and comparative study of intravenous immunoglobulin
and mega dose methylprednisolone treatments in children with acute idiopathic thrombocytopenic purpura.
urk J Pediatr.
5( ): 5.
26. Fujisawa K, Iyori H, Ohkawa H, Konishi S, Bessho F, Shirahata A, et al. A prospective, randomized trial
of conventional, dose-accelerated corticosteroids and intravenous immunoglobulin in children with newly
diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura. Int J Hematol. 2000;72(3):376-83.
27. Hedlund-Treutiger I, Henter JI, Elinder G. Randomized study of IVIg and high-dose dexamethasone therapy
for c ildren it c ronic idiopat ic t romboc topenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol.
5( ):
- .
28. O so lu S, Sa li R, O t rk G. Oral megadose met lprednisolone versus intravenous immunoglobulin for
acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. Pediatr Hematol Oncol. 1993;10(4):317-21.
29. Rosthj S, Nielsen S, Pedersen FK. Randomized trial comparing intravenous immunoglobulin with
methylprednisolone pulse therapy in acute idiopathic thrombocytopenic purpura. Danish I.T.P. Study Group.
Acta Paediatr.
5( ):
-5.
30. Shahgholi E, Vosough P, Sotoudeh K, Arjomandi K, Ansari S, Salehi S, et al. Intravenous immune globulin
versus intravenous anti-D immune globulin for the treatment of acute immune thrombocytopenic purpura.
Indian J Pediatr.
5( ):
-5.
31. Tarantino MD, Young G, Bertolone SJ, Kalinyak KA, Shafer FE, Kulkarni R, et al. Single dose of anti-D
immune globulin at 5 microg kg is as effective as intravenous immune globulin at rapidl raising t e platelet
count in newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura in children. J Pediatr. 2006;148(4):489-94.
32. Beck CE, Nathan PC, Parkin PC, Blanchette VS, Macarthur C. Corticosteroids versus intravenous immune
globulin for the treatment of acute immune thrombocytopenic purpura in children: a systematic review and
meta-anal sis of randomi ed controlled trials. J Pediatr.
5
( ):5 - .
33. El Alfy MS, Mokhtar GM, El-Laboudy MA, Khalifa AS. Randomized trial of anti-D immunoglobulin versus lowdose intravenous immunoglobulin in the treatment of childhood chronic idiopathic thrombocytopenic purpura.
Acta Haematol.
5( - ): -5 .
34. Papagianni A, Economou M, Tragiannidis A, Karatza E, Tsatra I, Gombakis N, et al. Standard-dose intravenous
anti-D immunoglobulin versus intravenous immunoglobulin in the treatment of newly diagnosed childhood
primar immune t romboc topenia. J Pediatr Hematol Oncol.
( ): 5- .
5.
e lon AJ, Saunders P , Ho ard R, Proctor SJ, a lor PR, Group RH. Clinicall significant ne l
presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based
co ort of 5 patients. Br J Haematol.
( ):
- .
36. Cheng Y, Wong RS, Soo YO, Chui CH, Lau FY, Chan NP, et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic
purpura with high-dose dexamethasone. N Engl J Med. 2003;349(9):831-6.
37. Godeau B, Lesage S, Divine M, Wirquin V, Farcet JP, Bierling P. Treatment of adult chronic autoimmune
t romboc topenic purpura it repeated ig -dose intravenous immunoglobulin. Blood.
(5):
521.
38. Jacobs P, Wood L, Novitzky N. Intravenous gammaglobulin has no advantages over oral corticosteroids as
primary therapy for adults with immune thrombocytopenia: a prospective randomized clinical trial. Am J Med.
( ):55- .
494
39. Godeau B, Caulier MT, Decuypere L, Rose C, Schaeffer A, Bierling P. Intravenous immunoglobulin
for adults it autoimmune t romboc topenic purpura: results of a randomi ed trial comparing .5
and 1 g/kg b.w. Br J Haematol. 1999;107(4):716-9.
40. Godeau B, Chevret S, Varet B, Lefrre F, Zini JM, Bassompierre F, et al. Intravenous immunoglobulin
or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe
autoimmune t romboc topenic purpura: a randomised, multicentre trial. Lancet.
5 (
): 9.
41. George JN, Raskob GE, Vesely SK, Moore D, Lyons RM, Cobos E, et al. Initial management of
immune thrombocytopenic purpura in adults: a randomized controlled trial comparing intermittent
anti-D with routine care. Am J Hematol. 2003;74(3):161-9.
42. Mikhael J, Northridge K, Lindquist K, Kessler C, Deuson R, Danese M. Short-term and longterm failure of laparoscopic splenectomy in adult immune thrombocytopenic purpura patients: a
systematic review. Am J Hematol. 2009;84(11):743-8.
43. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of
terminolog , definitions and outcome criteria in immune t romboc topenic purpura of adults and
children: report from an international working group. Blood. 2009;113(11):2386-93.
44. Psaila B, Bussel JB. Refractory immune thrombocytopenic purpura: current strategies for
investigation and management. Br J Haematol. 2008;143(1):16-26.
5. Vesely SK, Perdue JJ, Rizvi MA, Terrell DR, George JN. Management of adult patients with
persistent idiopathic thrombocytopenic purpura following splenectomy: a systematic review. Ann
Intern Med. 2004;140(2):112-20.
46. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, et al. Eltrombopag for the
treatment of c ronic idiopat ic t romboc topenic purpura. Engl J ed.
5 ( ):
- .
47. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, et al. Effect of eltrombopag on
platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a
randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;373(9664):641-8.
48. Cheng G, Saleh MN, Vasey S, Mayer B, Aivado M, Arming M, et al. Lancet. 2010.
49. Tomiyama Y, Miyakawa Y, Okamoto S, Katsutani S, Kimura A, Okoshi Y, et al. A lower starting
dose of eltrombopag is efficacious in Japanese patients it previousl treated c ronic immune
t romboc topenia. J romb Haemost.
(5):
.
5 . Kuter DJ, Rummel M, Boccia R, Macik BG, Pabinger I, Selleslag D, et al. Romiplostim or standard
of care in patients with immune thrombocytopenia. N Engl J Med. 2010;363(20):1889-99.
5 . Elalfy MS, Abdelmaksoud AA, Eltonbary KY. Romiplostim in children with chronic refractory ITP:
randomized placebo controlled study. Ann Hematol. 2011;90(11):1341-4.
5 . Bussel JB, Buchanan GR, Nugent DJ, Gnarra DJ, Bomgaars LR, Blanchette VS, et al. A randomized,
double-blind stud of romiplostim to determine its safet and efficac in c ildren it immune
thrombocytopenia. Blood. 2011;118(1):28-36.
495
T
A
E R M O
D E
Z A T IO P R IN A
, CICLOFOSFAMIDA, DANAZOL, IMUNOGLOBULINA
HUMANA
Eu, _____________________________________________________(nome do(a) paciente),

declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, danazol e
imunoglobulina humana, indicados para o tratamento de prpura trombocitopnica idioptica.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico ______
_______________________________________________________(nome do mdico que prescreve).
cessao dos sangramentos ativos;
preveno da ocorrncia de sangramentos volumosos;
aumento da contagem total de plaquetas.
efeitos adversos e riscos:
no se sabe ao certo os riscos do uso de ciclosporina e imunoglobulina humana na gravidez;
portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
a ciclofosfamida no deve ser usada durante a gestao pelo risco de m formao do feto;
a azatioprina apresenta risco para o feto durante a gravidez, porm o benefcio pode ser
maior do que o risco e isso deve ser discutido com o mdico;
o danazol est contraindicado para gestantes ou mulheres planejando engravidar;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas
do sangue, nusea, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no
fgado, febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda de cabelo, aftas,
dores nas juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos da ciclofosfamida: nusea, vmitos, queda de cabelo, risco aumentado
de infec es, anemia, to icidade para medula ssea, infec es na be iga, risco de
sangramento (reduo do nmero de plaquetas);
efeitos adversos do danazol: distrbios da menstruao, ganho de peso, calores,
inchao, escurecimento da urina, cansao, sono, espinhas, aumento da oleosidade do
cabelo e da pele, nusea, vmitos, alterao da voz;
efeitos adversos da imunoglobulina humana: dor de cabea, calafrios, febre, reaes
no local de aplicao da injeo (dor, coceira e vermelhido); problemas renais (aumento
de creatinina e ureia no sangue, seguido de olig ria e an ria, insufici ncia renal aguda,
necrose tubular aguda, nefropatia tubular pro imal, nefrose osm tica)
Estou ciente de que o(s) medicamento(s) somente pode(ro) ser utilizado(s) por mim,
comprometendo-me a devolv-lo(s) caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for
interrompido. Sei tambm que continuarei ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o
medicamento.
( ) Sim
( ) No
496

( ) azatioprina
( ) ciclofosfamida
( ) danazol
( ) imunoglobulina humana
Local:
Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
Mdico responsvel:
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________
Nota 2: A administrao intravenosa de metilprednisolona contemplada pelo procedimento

03.03.02.001-6 - Pulsoterapia i (por aplicao), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses,
Pr teses e ateriais do S S.
Nota 3: A administrao intravenosa de
03.03.02.006-7 Tratamento de defeitos da
abela de Procedimentos, edicamentos,
com o c digo D .
P rpura rombocitop
vincristina pode ser contemplada pelo procedimento

coagulao, prpura e outras afeces hemorrgicas, da
rteses, Pr teses e ateriais do S S, ue compat vel
nica Idioptica, da CID- .
Nota 4: A administrao intravenosa de imunoglobulina contemplada pelos procedimentos

. . .
- Imunoglobulina umana ,5 G in etavel (por frasco),
. . .
-5 Imunoglobulina
G 5 mg in etavel (por frasco), . . .
- Imunoglobulina umana , G in etavel (por frasco)
e 06.03.03.004-1 Imunoglobulina humana 320 mg injetvel (por frasco), da Tabela de Procedimentos,
edicamentos, rteses, Pr teses e ateriais do S S.

Protocolo.
497
F
P
L U X O G R A M A
R P U R A
D E
R A T A M E N T O
T R O M B O C IT O P N IC A
ID IO P T IC A

Paciente com diagnstico de prpura
trombocitopnica idioptica
Possui critrios
de incluso?
No
Excluso
do PCDT

contagem de plaquetas < 20.000/mm3 ou
contagem de plaquetas < 50.000/mm3 na
presena de sangramento
Sim
Possui algum
critrio de excluso?
Sim
Excluso
do PCDT
No
Situao de
emergncia ?
No
Sangramento
mucoso com
repercusso clnica?
No
Imunoglobulina
Houve resposta
teraputica*?
Trocar por
imunoglobulina
humana
Sim
Sim
Transfuses de
plaquetas e pulsoterapia
com metilprednisolona
ou imunoglobulina
Sim
Corticoide
No
contra-indicao ou hipersensibilidade ao
uso dos medicamentos preconizados
outras causas de plaquetopenia
Houve resposta
teraputica*?
Sim
Manter
acompanhamento
Houve
resposta
teraputica*?
Segunda linha de
corticoide
(dexametasona)
Manter
acompanhamento
Trocar por
corticoide
No
No
Esplenectomia
Sim
Houve resposta
teraputica*?
No
Manter
acompanhamento
No
Possui contraindicao a
esplenectomia?
No
Sim
Houve resposta
teraputica*?
Sim
Manter
acompanhamento
Gestantes: Recomenda-se que

o tratamento com prednisona
seja institudo apenas quando
houver indicao materna. A
imunoglobulina humana est
indicada
nos
casos
de
sangramentos
significativos,
falha ou contraindicao
prednisona.
Esplenectomia
Sim
Manter
acompanhamento
498
Houve resposta
teraputica*?
No
Seguir no Fluxo
PTI Refratria
* Objetivos do tratamento:
aumento da contagem de plaquetas
cessao dos sangramentos ativos
preveno da ocorrncia de
sangramentos clinicamente
significativos
L U X O G R A M A
R P U R A
D E
R A T A M E N T O
ID IO P T IC A
R E F R A T R IA
PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA REFRATRIA

prpura trombocitopnica
idioptica refratria
Diagnstico: clnico + laboratorial + diferencial

Adultos (>18 anos):
contagem de plaquetas < 20.000/mm3 por pelo
menos 3 meses; e
ausncia de resposta aos cortic ides e
imunoglobulina; e
falha ou contra-indicao esplenectomia
Crianas e adolescentes:
contagem de plaquetas < 20.000/mm3 por pelo
menos 12 meses; e
ausncia de resposta aos cortic ides e
imunoglobulina; e
falha ou contra-indicao esplenectomia
Atendimento em Servio
de Hematologia
Possui critrios
de incluso?
No
Excluso
do PCDT
Sim
Possui algum
critrio de
excluso?
Sim
contra-indicao ou hipersensibilidade
aos medicamentos preconizados
outras causas de plaquetopenia
No
Tratamento com
azatioprina ou
ciclofosfamida
No
Houve resposta
teraputica*?
Trocar por
ciclofosfamida ou
azatioprina (de
acordo com uso
prvio)
No
No
Crianas e
adolescentes
pr-pberes?
Danazol
Sim
Manter
acompanhamento.
Se recidiva, repetir
tratamento anterior
Houve resposta
teraputica*?
Sim
Sim
Manter
acompanhamento. Se
recidiva, repetir
tratamento anterior
Sim
Manter
acompanhamento.
Se recidiva, repetir
tratamento anterior
Vincristina
Houve resposta
teraputica*?
No
Vincristina
* Objetivos do tratamento:
contagem de plaquetas maior de 20.000/
mm3
cessao dos sangramentos
499
F
P
L U X O G R A M A
A N A Z O L
R P U R A
D E
IS P E N S A O
D E
Z A T IO P R IN A
, C
HUMANA
I D I O P T IIC MUNOGLOBULINA
A
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
paciente
DE AZATIOPRINA, CICLOFOSFAMIDA, DANAZOL E

I M FU LUXOGRAMA
N O G L O B U L I N A DEH U DM ISPENSAO
A N A
Paciente solicita o
medicamento
No
No
Sim
CID-10: D69.3
Exames/laudo:
contagem de plaquetas
beta-HCG (para mulheres em idade frtil)
Doses para crianas e adolescentes:
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, VO
Ciclofosfamida: 50-100 mg/m2/dia, VO
Imunoglobulina humana: 1 g/kg/dia, EV por 1 a 2 dias
Doses para adultos:
Azatioprina: 150 mg/dia, VO
Ciclofosfamida: 50-100 mg/m2 ou 150 mg/dia, VO
Danazol: 400-800 mg/dia, VO
Imunoglobulina humana: 1 g/kg/dia, EV por 1 a 2 dias

Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
No
hemograma e plaquetas. Periodicidade: dirio,
enquanto houver sangramento ativo ou a critrio mdico
(nos casos refratrios)
Para azatioprina:
TGO e TGP. Periodicidade: a cada 2 meses
hemograma. Periodicidade: a cada 2 semanas
creatinina srica. Periodicidade: a cada ms
Para danazol:
TGO, TGP, fosfatase alcalina, colesterol total, HDL e
triglicerdeos. Periodicidade: a cada ms nos 3 primeiros
meses, e ap s a cada 6 meses
ultrassonografia abdominal. Periodicidade: a cada ano
Sim
500
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
Entrevista
monitorizao


do mdico assistente
Processo
deferido?
No
Dispensar
L U X O G R A M A
R P U R A
T R O M
D E
D IS P E N S A O D E D E X A M E T A S O N A E P R E D N IS O N A
F
DE DEXAMETASONA E PREDNISONA
B O LUXOGRAMA
C I T O P N I C A I D I DE
O P D
T I ISPENSAO
C A
Paciente solicita o
medicamento
No
CID-10: D69.3
Dose:
Dexametasona: 20 mg/m2/dia (at 40 mg/dia),
por 4-8 dias, VO ou IV

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao

Sim

do mdico assistente
No
Dispensar
501
IC H A
R P U R A
ID IO P T IC A
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
.

no
sim g Quais?___________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
502
Exames
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuc citos
eutr filos
TGO/AST
TGP/ALT
Fosfatase alcalina
Creatinina
Colesterol total
HDL
Triglicerdeos
Inicial
* os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento

. Houve altera es significativas dos valores dos e ames laboratoriais
no g Dispensar
Anexo I)
no g Dispensar
no g Dispensar
. Para dana ol: reali ou ultrassonografia (a cada ano)

sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente em caso de alterao
503
G
P
U IA
D E
R P U R A
oA
oD
R IE N T A O
A O
A C IE N T E
Z A T IO P R IN A
E X A M E T A S O N
o C IC L
A
oP
ID IO P T IC A
O F O S F A M ID A
oD
A N A Z O L
oIM
H U M A N A
R E D N IS O N A
1
D O E N A
uma doena do sangue na qual ocorre destruio das plaquetas (uma das responsveis pela coagulao
do sangue).
Em muitos casos a doena no apresenta sintomas. tpico o aparecimento de manchas roxas na pele.
Pode tambm ocorrer sangramentos (na gengiva, pelo nariz, pela urina ou fezes).
Estes medicamentos no curam, porm controlam a doena. Provocam o aumento da contagem das
plaquetas e com isso a parada dos sangramentos.
Conserve o medicamento na embalagem original, bem fechados.
Azatioprina, ciclofosfamida, danazol, dexametasona e prednisona: guarde o medicamento protegido do
calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de temperatura (cozinha e banheiro).
Imunoglobulina humana: guarde o medicamento na geladeira e fora da caixa de isopor. No guarde na
porta da geladeira, nem no congelador ou freezer.
Azatioprina, ciclofosfamida, danazol, dexametasona e prednisona: tome os comprimidos, drgeas ou
cpsulas com gua, sem abrir ou triturar, de prefer ncia durante ou ap s as refei es.
Tome exatamente a dose prescrita que mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio.
Imunoglobulina humana e dexametasona injetvel: deve ser aplicada por via intravenosa em ambiente
ospitalar e sob superviso do profissional de enfermagem.
504
desagradveis, tais como dor no local de aplicao, dor de cabea, nuseas, vmitos, cansao, diarreia, dor
abdominal, febre, entre outras.
6
No faa uso de outros medicamentos sem o con ecimento do m dico ou orientao de um profissional de
sade.
tratamento.
Ciclofosfamida: totalmente contraindicada na gestao e pode causar srios problemas ao

feto. Antes do incio do tratamento com este medicamento, procure orientao sobre mtodos
contraceptivos adequados. Converse com o mdico a respeito. Caso engravide, comunique
imediatamente ao mdico.
Azatioprina: apresenta risco para o feto durante a gravidez, porm o benefcio pode ser maior do
que o risco e isso deve ser discutido com o mdico.
Danazol: contraindicado para gestantes ou mulheres que planejam engravidar.
Imunoglobulina humana: no se sabe ao certo os riscos do uso desse medicamento na gravidez;
portanto, em caso de gravidez comunique imediatamente ao mdico.

__________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
dEvolva-o farmcia do SUS
P
A R A
IM
H U M A N A

__________________________________________________________________________
505
506
SNDROME DE OVRIOS POLICSTICOS

E HIRSUTISMO/ACNE
1 METODOLOGIA DE BUSCA e aV aliao da liTeraTura
Foram consultadas as bases de dados Embase e Medline/Pubmed em 01/02/2010. Considerando

a quantidade de artigos disponveis, a estratgia de busca sistematizada restringiu-se a meta-anlises e
ensaios clnicos randomizados.
No Embase, foi utilizada a estratgia de busca polycystic ovary disease AND (goserelin OR leuprorelin
OR nafarelin acetate OR nafarelin OR triptorelin), AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim
OR [meta analysis]/lim [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim AND [humans]/lim.
No Medline/Pubmed, foi utilizada a estratgia de busca Polycystic Ovary Syndrome AND Treatment
Limits: Human, Meta-Analysis
Polycystic Ovary Syndrome AND (Gonadotropin-Releasing Hormone OR Buserelin OR Goserelin OR
Leuprolide OR Nafarelin OR Triptorelin) Limits: Human, Meta-Analysis, Randomized controlled trial
Na pesquisa de meta-anlises a respeito do tratamento da sndrome dos ovrios policsticos, foram
encontradas, no Medline/Pubmed, 32 publicaes que tiveram seus resumos avaliados. Foram excludas
12 publicaes por se tratar de anlises a respeito de infertilidade, condio no abordada neste Protocolo.
Outras 4 publicaes foram excludas por no estudarem os desfechos de interesse, 2 por terem publicao
de atualizao posterior, 1 por estudar interveno no relevante (acupuntura), 1 por no incluir pacientes
com sndrome de ovrios policsticos e 1 por trabalhar com modelo animal.
Na pesquisa a respeito dos anlogos no GnRH no Embase, foram encontradas 61 referncias, e no
Medline/Pubmed, 59 referncias. Cruzando-se as duas pesquisas, observou-se que 17 referncias se repetiam
em ambas as buscas. Desta forma, foram totalizadas 103 referncias que tiveram os resumos avaliados. Por
tratarem de infertilidade, que no ser abordada neste Protocolo, 55 referncias deixaram de ser includas.
Outras 20 foram excludas com base exclusivamente nos resumos, por motivo de idioma (1 artigo em chins)
ou por no avaliarem desfechos clnicos relevantes de interesse, quais sejam, ciclos menstruais, hirsutismo e
acne ou obesidade. Dos 28 estudos restantes, 2 no foram localizados na ntegra. Dos 26 estudos avaliados
na ntegra, 1 foi excludo por ser artigo de reviso e 4 por no apresentarem desfecho clnico.
Em 31/10/2013 foi feita a atualizao de busca desde 01/02/2010, data da reviso bibliogrfica da
Embase.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se a estratgia de busca Polycystic Ovary Syndrome
AND (Gonadotropin-Releasing Hormone OR Buserelin OR Goserelin OR Leuprolide OR Nafarelin OR
Triptorelin) e restringindo-se os limites a Humans, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, a busca
resultou em 14 artigos sendo 3 meta-anlises e 11 ensaios clnicos randomizados. Nenhum dos artigos foi
considerado no presente Protocolo, 13 por tratarem de infertilidade e 1 por no incluir avaliao de terapia
farmacolgica da sndrome de ovrios policsticos.
Na base de dados Embase, utilizando-se a mesma estratgia de busca e restries acima, a busca
resultou em 9 publicaes. Foram excludas 2 por no avaliarem tratamento da sndrome de ovrios policsticos
e 7 por avaliarem infertilidade.
Ao final, a atualizao da reviso da literatura resultou em nenhum artigo sobre terapia farmacolgica
da sndrome de ovrios policsticos, no sendo feitas alteraes no contedo do atual Protocolo.
Consultores: Andry Fiterman Costa, Poli Mara Spritzer, Brbara Corra Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves,
Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders, Heber Dobis Bernarde e Ricardo de March Ronsoni
507
2 INTRODUO
A sndrome de ovrios policsticos (SOP) pode ser clinicamente suspeitada frente a manifestaes de
hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopecia) e ciclos menstruais irregulares. Sua prevalncia em mulheres
em idade reprodutiva varia de 4% a 6,8%.(1-3)
Ocorre um padro familiar em alguns casos, sugerindo um componente gentico da doena. Em uma srie
de 29 pacientes, 55% dos irmos das pacientes apresentaram critrios para SOP ou padro precoce masculino
de calvcie, em comparao com apenas 13% dos irmos das integrantes do grupo controle. Os resultados desta
anlise suportam a hiptese de uma herana autossmica dominante(4).
Alm de irregularidades menstruais e hiperandrogenismo, mulheres com SOP podem tambm apresentar
anormalidades hipotlamo-hipofisrias, aparncia policstica dos ovrios ultrassonografia plvica, obesidade e
resistncia insulnica(5).
Vrias so as anormalidades menstruais que podem ocorrer em decorrncia do quadro de oligo
ou anovulao. A mais comum a presena de oligomenorreia ou amenorreia. A maioria das mulheres
hiperandrognicas apresenta quantidades adequadas de estrognios, embora secretados de forma acclica, e
deficincia na secreo de progesterona. Estas alteraes hormonais levam a um estmulo mitognico constante
ao endomtrio, podendo causar hiperplasia endometrial e sangramento intermitente e disfuncional (sangramento
menstrual frequente ou anormalmente abundante tipicamente associado anovulao)(5).
Como de se esperar, devido estimulao mitognica constante, a SOP responsvel pela maior parte
das neoplasias de endomtrio que ocorrem em mulheres jovens, com chance 3 vezes maior de desenvolverem
neoplasia de endomtrio do que a populao geral(6).
Algumas mulheres com SOP apresentam amenorreia prolongada associada a atrofia endometrial. Nveis
elevados de andrognios endgenos parecem ocasionar atrofia endometrial em um subgrupo de pacientes(5).
Os distrbios menstruais da SOP classicamente iniciam na peripuberdade. Mulheres afetadas apresentam
menarca normal ou levemente retardada seguida por ciclos irregulares. Algumas iniciam com ciclos regulares
e evoluem para irregularidade associada a ganho de peso. Mulheres obesas podem apresentar melhora na
regularidade dos ciclos com pequenas perdas de peso, provavelmente relacionada melhora na sensibilidade
insulina(5, 7).
O hiperandrogenismo, outra caracterstica da SOP, pode manifestar-se por hirsutismo, acne e alopecia,
mas no costuma estar associado a sinais de virilizao (aumento da massa muscular, voz grossa e aumento
do clitris)(8).
O hirsutismo definido como aumento da quantidade de pelos com uma distribuio masculina
comumente observada sobre os lbios, no mento, em torno dos mamilos e ao longo da linha alba no abdmen
inferior(8). SOP e hirsutismo idioptico situao clnica em que ocorre utilizao perifrica aumentada dos
andrognios circulantes em concentraes normais, levando a um quadro de hirsutismo isolado e ausncia de
irregularidades menstruais so responsveis pela quase totalidade dos casos de hirsutismo(8, 9). Ressalta-se
o fato de que o hirsutismo no um problema puramente cosmtico, dado que em mais da metade das vezes
resulta de uma alterao hormonal que provoca elevao dos nveis de andrognios(8). A diferenciao entre
hirsutismo e hipertricose de grande importncia por envolverem etiologias e condutas distintas. Hipertricose
refere-se a quantidades aumentadas de pelos em regies no dependentes de hormnios, como antebraos e
pernas, geralmente com um pelo fino. Esta situao no se associa a desbalano de hormnios sexuais, mas a
hereditariedade, medicamentos, inanio ou excesso de uso de glicocorticoides(9).
Mulheres com SOP tm nveis elevados de hormnio luteinizante (LH) e da frequncia e amplitude dos
pulsos de LH; em muitas delas, observam-se anormalidades no eixo reprodutivo hipotlamo-hipofisrio(10).
A concentrao de hormnio folculo-estimulante (FSH) pode ser normal ou diminuda, provocando aumento
da relao LH/FSH. Algumas mulheres hiperandrognicas apresentam elevaes moderadas dos nveis de
prolactina, possivelmente associadas ao estmulo hipofisrio promovido pelos estrognios secretados de forma
acclica(11). Alm disso, a hiperprolactinemia per se est associada a aumento de andrognios adrenais(12).
A morfologia ovariana tpica: ovrio aumentado, policstico, com uma cpsula espessada e esbranquiada.
Histologicamente, o crtex espessado e esclertico. ultrassonografia transvaginal de alta frequncia, tais
achados podem ser observados de maneira no invasiva. Cerca de 80% a 100% das mulheres com SOP
apresentam achados ultrassonogrficos tpicos(5), os quais, entretanto, so vistos em uma srie de outras
situaes: em 92% das mulheres com hirsutismo idioptico(13); em 87% das mulheres com oligomenorreia(13);
em 82% das mulheres pr-menopusicas com diabete mlito tipo 2(14); em 83% das mulheres com hiperplasia
adrenal congnita(15); em 40% das mulheres com histria de diabete mlito gestacional(16); em 26% das
mulheres com amenorreia(13); e em 3% de mulheres saudveis(17).
Desta forma, o padro morfolgico do ovrio no nem necessrio nem suficiente para o diagnstico.
Mulheres com SOP apresentam infertilidade, mas a ocorrncia de ovulaes esparsas bem documentada
e pode levar a gestaes5. Ocorre, ainda, maior incidncia de abortamentos precoces(18).
508
Sndrome de ovrios policsticos e hirsutismo/acne
Embora no haja estudos controlados que determinem a incidncia de obesidade em pacientes

com SOP, autores estimam que pelo menos 50% delas sejam obesas(5). Embora sejam mais
frequentes em obesas, resistncia insulnica e hiperinsulinemia compensatria podem ocorrer tambm
em mulheres com peso normal(19).
A relao entre andrognios e hiperinsulinemia no est clara. difcil estabelecer se os
andrognios levam a aumento da resistncia insulnica ou se a hiperinsulinemia causa hiperandrogenismo.
Possivelmente haja contribuio de ambos os fatores.
A identificao da doena em seu estgio inicial e o encaminhamento gil e adequado para
o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um melhor resultado

E28.0 Excesso de estrgeno
E28.2 Sndrome dos ovrios policsticos
L68.0 Hirsutismo
Os critrios diagnsticos de SOP foram definidos em 1990 em conferncia do Instituto Nacional
da Sade dos Estados Unidos (National Institute of Health - NIH). So eles(5):
irregularidade menstrual devido a oligo ou anovulao e
evidncia de hiperandrogenismo quer clinicamente (hirsutismo, acne, alopecia andrognica)
quer laboratorialmente (nveis elevados de andrognios sricos).
Em 2003, os critrios diagnsticos foram redefinidos no Consenso de Rotterdam(20), devendo
incluir pelo menos 2 dos 3 critrios seguintes, aps excluso de outras causas conhecidas de
hiperandrogenismo:
disfuno ovulatria;
evidncia de hiperandrogenismo clnico (sinais e sintomas) ou laboratorial (concentraes
aumentadas de andrognios sricos); ou
aparncia policstica dos ovrios ultrassonografia plvica (volume ovariano acima de 10
cm3 ou presena de 12 ou mais folculos com 0,2 a 0,9 cm).
Crticas aos critrios desse Consenso tm sido feitas, principalmente pela possibilidade de
diagnstico de SOP em paciente sem evidncias de hiperandrogenismo(21). Em funo disso, mais
recentemente, a Androgen Excess & PCOS Society passou a recomendar, para o diagnstico de SOP,
que hiperandrogenismo clnico ou laboratorial esteja presente e associado com anovulao ou ovrios
policsticos(22).
Por outro lado, necessrio fazer o diagnstico diferencial com outras causas de hiperandrogenismo
feminino, como hiperplasia adrenal, tumores secretores de andrognios, hiperprolactinemia, disfuno
tireoidiana e uso de medicamentos. Alguns critrios sugerem causas raras de hirsutismo:
incio abrupto, curta durao (tipicamente menos de 1 ano) ou piora repentina e progressiva
do hirsutismo(8);
incio aps a terceira dcada de vida;
sinais ou sintomas de virilizao, incluindo calvcie frontal, acne, clitoromegalia, aumento de
massa muscular e engrossamento da voz.
A diferenciao com hiperprolactinemia pode ser feita clinicamente uma vez que estas pacientes
apresentam poucos sinais de hiperandrogenismo, sendo o diagnstico confirmado pela dosagem de
prolactina srica. A hiperplasia adrenal congnita de apresentao tardia (tambm denominada forma
no clssica, HAC-NC) pode ser descartada pela medida srica de 17-hidroxiprogesterona antes ou
60 minutos aps injeo de 250 mcg de corticotropina. A prevalncia entre mulheres hirsutas varia
entre 2% e 10%(23-25). A confirmao do diagnstico pode ser desnecessria em alguns casos de
hirsutismo isolado, uma vez que a resposta teraputica ao tratamento antiandrognico semelhante
de pacientes com hirsutismo idioptico(26). No entanto, nas com irregularidade menstrual e infertilidade,
o diagnstico de hiperplasia adrenal ou sua excluso tm impacto positivo sobre a deciso da melhor
opo teraputica. Mulheres com tumores secretores de andrognios usualmente apresentam quadro
clnico de incio abrupto, com hirsutismo rapidamente progressivo, sinais de virilizao e amenorreia;
SNDROME DE OVRIOS POLICSTICOS E HIRSUTISMO/ACNE
4 DIAGNSTICO
509
a testosterona srica costuma ultrapassar 150 ng/dL, e os exames de imagem so necessrios para localizar a
origem adrenal ou ovariana do tumor(8,27).
Na avaliao de hirsutismo, sugere-se a utilizao de escores como o desenvolvido por Ferriman e
Gallwey(28), que permite no somente o diagnstico mas tambm uma avaliao semiquantitativa, podendo,
inclusive, ser utilizada para acompanhamento do tratamento. Este escore pontua de zero (ausncia de pelos) a
4 (completamente coberta de pelos) 9 reas do corpo que so sensveis ao efeito de hormnios. A soma desta
pontuao gera o escore de Ferriman-Gallwey, que tem 8 como ponto de corte para definir hirsutismo apenas
5% das mulheres pr-menopusicas apresentam escore superior a 8(8). Dentre as limitaes deste escore,
destaca-se a possibilidade de ocorrncia de grande quantidade de pelos em apenas 1 ou 2 reas, o que pode
no determinar um escore superior a 8 e, ainda assim, ser cosmeticamente relevante(29).
Os exames listados no Quadro 1 so necessrios para excluir outras causas de hirsutismo ou rastrear
a presena de risco metablico. Para as dosagens hormonais, devem ser considerados normais os valores de
referncia do mtodo utilizado.
Quadro 1: Exames para excluso de outras causas de hirsutismo ou rastrear a presena de risco
metablico
Exame
Testosterona
17-hidroxiprogesterona
Valores de referncia (*)

Abaixo de 80 ng/dL
Fase folicular: 0,2 a 1,8 ng/mL
Fase ltea: 0,2 a 4,7 ng/mL
Fase ps-menopausa: 0,2 a 1,7 ng/mL
4,8 a 23,3 ng/mL
Abaixo de 100 mg/dL
Prolactina srica
Glicemia de jejum
Glicemia aps sobrecarga de 75 g de glicose (para
mulheres obesas ou com histria familiar de diabetes Abaixo de 140 mg/dL
melito)
Entre 19 e 30 anos: 30 a 780 g/dL
Sulfato de deidroepiandrostestoterona (DHEA-S) (em
Entre 31 e 50 anos: 10 a 380 mcg/dL
caso de suspeita de tumor adrenal)
Ps-menopausa: 30 a 260 mcg/dL
TSH
0,3 a 4,2 mcU/mL
Colesterol total; HDL-colesterol; triglicerdios (para Respectivamente, abaixo de 200 mg/dL; acima de
pacientes com suspeita de sndrome metablica)
40 mg/dl; abaixo de 150 mg/dL.
(*) Podem variar de acordo com o mtodo utilizado.
Sero includas neste Protocolo as pacientes que apresentarem um dos critrios a seguir discriminados:
diagnstico de SOP (NIH - escolhida a definio diagnstica do NIH por ser mais especfica do que
a do Consenso de Rotterdam ou Androgen Excess & PCOS Society) com irregularidade menstrual e sinais
clnicos de hiperandrogenismo (hirsutismo, alopecia, acne) ou hiperandrogenemia (nveis sricos aumentados
de testosterona); ou
diagnstico de hirsutismo idioptico com ciclos regulares e ovulatrios, hirsutismo isolado e ausncia
de ovrios policsticos ultrassonografia plvica.
Sero excludos deste Protocolo as pacientes que apresentarem outras doenas que causem hirsutismo
(tumores produtores de andrognios, hiperprolactinemia, sndrome de Cushing, tireopatias, uso de medicamentos
associados com hirsutismo). A hiperplasia adrenal congnita tem protocolo especfico do MS.
Pacientes gestantes ou que apresentem hipersensibilidade conhecida aos medicamentos sero tambm
excludas.
7 CASOS ESPECIAIS
Mulheres com hiperplasia adrenal congnita com manifestao de hirsutismo podero ser tratados de
acordo com os critrios de tratamento deste Protocolo.
510
8 TRATAMENTO
O tratamento da SOP e hirsutismo baseia-se nos sintomas, na preveno e no controle de

alteraes metablicas e na reduo de fatores de risco cardiovasculares relacionados com resistncia
insulnica, quando houver. Existem vrias condutas teraputicas de acordo com o quadro apresentado,
sendo que algumas constituem opes para inmeras manifestaes.
8.1 TRATAMENTO DE ACORDO COM A MANIFESTAO CLNICA
Anticoncepcionais orais (ACO)

Constitui o tratamento usual de primeira linha para pacientes com irregularidades menstruais e
alteraes dermatolgicas, sendo considerado uma forma segura de induzir a regularizao dos ciclos
menstruais, alm de normalizar os nveis de andrognios na maioria dos casos em curto prazo(30).
Recomenda-se a avaliao das pacientes aps 3 meses de tratamento, para determinar a eficcia
clnica e os nveis de andrognios. Como regra geral, as pacientes devem ser mantidas sob tratamento
at que a maturidade ginecolgica seja alcanada usualmente aps 5 anos na menarca ou at que
tenha havido perda do excesso de peso(30). Neste momento, a interrupo do tratamento por alguns
meses permite avaliar a persistncia da irregularidade menstrual e a necessidade de manuteno do
tratamento.
Sangramento uterino disfuncional pode ser tratado com progesterona, embora o tratamento com
estrognios possa ser necessrio. Nestas situaes, estrognio e progesterona pode ser administrado
na forma de ACO (1 comprimido 3 a 4 vezes ao dia), dando-se preferncia para as formulaes com alta
concentrao de estrognios(30). A paciente deve ser orientada sobre a possibilidade de ocorrncia
de grande sangramento e clicas quando o tratamento for interrompido. Aps, deve ser realizado para
preveno de sangramento disfuncional o tratamento com ACO cclicos.
Entre as desvantagens do uso de ACO incluem-se a possibilidade de maior dificuldade de perda
de peso, a crena por parte da paciente que est curada e o no seguimento do acompanhamento
mdico, a impossibilidade de gestao e o desconhecimento das consequncias a longo prazo sobre a
fertilidade(30). Os ACO so tambm contraindicados para meninas na pr-menarca com baixa estatura
que ainda apresentem as epfises sseas abertas, uma vez que eles contm doses de estrgenos
capazes de inibir o crescimento. Em pacientes com risco para trombose venosa, o uso de ACO deve
ser feito com cautela(31). Da mesma forma, os ACO devem ser evitados em pacientes hipertensas,
com hipertrigliceridemia ou diabete.
Progestognios
Se usados isoladamente podem controlar os sintomas relacionados a ciclos anovulatrios,
embora no normalizem os nveis de andrognios nem tratem adequadamente o hirsutismo.
Pacientes sexualmente maduras com irregularidades menstruais podem ser tratadas com acetato de
medroxiprogesterona durante 10 a 12 dias por ms(31). A resposta adequada se traduz por sangramentos
de privao regulares alguns dias aps a administrao do progestognio cclico. Podem ser utilizados
em pacientes que no tolerem ou tenham contraindicao ao uso de ACO.
Metformina
Demonstrou pequeno benefcio na regularizao dos ciclos menstruais quando comparada com
placebo em pacientes com SOP, em meta-anlise recentemente publicada(32). Comparada com os
ACO, a metformina foi menos eficaz na regularizao dos ciclos menstruais em outra meta-anlise(33).
No entanto, a metformina uma segunda opo de tratamento do distrbio menstrual nas
pacientes com contraindicao ao uso de ACO e com alteraes metablicas, isoladas ou associadas
ao progestognio.
IRREGULARIDADES MENSTRUAIS
As irregularidades menstruais devem ser tratadas, pois a cronicidade de ciclos anovulatrios
est associada ao desenvolvimento de hiperplasia e da neoplasia endometrial(30).
Agonistas do GnRH
Embora apresentem ao antigonadotrfica similar dos ACO para tratamento de SOP, no so
recomendados, pois determinam um quadro de hipogonadismo em mulheres jovens com consequente
511
risco de osteoporose, bem como diminuio da qualidade de vida, relacionada aos sintomas climatricos.
Estas pacientes teriam de utilizar concomitantemente anlogos, estrognios e progestognios, o que dificulta
muito a adeso ao tratamento, sem os benefcios adicionais das outras opes teraputicas, como os ACO ou
progestognios, metformina e antiandrognios em diferentes associaes. Pacientes que no anticoncepcionais
orais devem ter contracepo garantida por outros mtodos.
HIRSUTISMO E ACNE/ALOPECIA
O tratamento endocrinolgico do hirsutismo e seus equivalentes acne e padro de alopecia, por exemplo
deve ser realizado em conjunto com tratamentos dermatolgicos(30) quando estes no forem eficazes
isoladamente. Dentre as medidas, destacam-se depilao (fsica ou qumica), epilao (uso de ceras, por
exemplo), destruio da papila drmica (eltrica ou a laser) ou inibio do crescimento capilar(29,30).
Deve ser ressaltado que a melhora do hirsutismo por meio de tratamento endocrinolgico no evidenciada
por pelo menos 6-12 meses, devido ao tempo de vida mdia do pelo, pois o tratamento apenas interrompe a
estimulao de crescimento de novos folculos(29,34).
ACO e progestognios
So efetivos em pacientes com SOP tpica, nas quais o hiperandrogenismo de origem predominantemente
ovariana, sendo considerados a primeira estratgia de terapia hormonal(29). Os ACO diminuem os nveis
plasmticos de testosterona por reduzirem os nveis de gonadotrofinas sricas, aumentarem a globulina ligadora
de gonadotrofinas (globulina ligadora da testosterona) e diminuirem modestamente os nveis de sulfato de
deidroepiandrostestosterona(29,30). O uso de ACO previne a transformao de unidades pilossebceas em
pelos terminais, o que ocorre com a exposio andrognica. A adequao da supresso andrognica pode ser
vista j na terceira semana de tratamento(29), embora o efeito clnico possa no ser observado em at 3 meses
para acne e em 6 a 9 meses para hirsutismo.
Novos progestognios, como os desogestrel, gestodeno, norgestimato e drospirenona, podem apresentar
menos efeitos andrognicos em termos de perfil lipdico e ser mais efetivos no controle do hirsutismo(29). Em um
estudo comparativo entre ACO contendo ciproterona e desogestrel, os resultados mostraram efeito semelhante
sobre andrognios sricos e escore de hirsutismo de Ferriman-Galway(35). Entretanto, outros trabalhos verificaram
que o acetato de ciproterona tem maior potncia antiandrognica entre os progestognios(36), e pesquisas mais
recentes(37) indicaram que ACO com acetato de ciproterona de especial utilidade para pacientes com SOP,
por ser eficaz no tratamento do hirsutismo e da acne, alm de atuar nos transtornos menstruais associados e
na disfuno do tecido adiposo em obesas(38). As formulaes com dosagem de estrognios de 30 a 35 mcg
podem ser teoricamente mais adequadas para inibir a produo de andrognios, embora no haja estudos
comparativos com doses abaixo de 20 e 15 mcg(34). Apesar destas possveis vantagens, ainda no existem
evidncias de que os ACO contendo novos progestognios sejam superiores aos progestognios usuais, no
podendo ser recomendada a escolha de um ACO especfico para tratamento das pacientes com SOP.
Antiandrognios
So eficazes para reduo do hirsutismo e da acne e, em menor intensidade, da alopecia. Agem revertendo
a transformao da unidade pilossebcea a pelo terminal induzida por andrognio(29). O efeito destes agentes
no observado at que o ciclo capilar se complete, podendo demorar de 9 a 12 meses. Na maioria dos
casos, os antiandrognios so administrados conjuntamente com os ACO. Caso sejam utilizados isoladamente,
necessria a preveno da gestao em mulheres com vida sexual ativa, pois podem acarretar efeitos sobre o
feto(30-34). Os principais antiandrognios estudados so espironolactona, ciproterona, flutamida e finasterida. As
duas ltimas no so usadas na clnica diria pelos efeitos adversos graves e falta de aprovao, respectivamente.
Espironolactona
um dos mais potentes e seguros agentes antiandrognicos e age inibindo a ligao da testosterona
em seus receptores(34). Em uma pesquisa realizada, 19 de 20 mulheres com hirsutismo moderado a grave
responderam a 200 mg/dia de espironolactona, com incio de resposta em 2 meses e pico de efeito em 6
meses(39). O efeito adverso mais comum, irregularidade menstrual, pode ser controlado pela coadministrao
de ACO ou pelo uso cclico isolado em 21 dias por ms(29).
512
Acetato de ciproterona
um progestognio com atividade antiandrognica efetiva no tratamento do hirsutismo tanto isoladamente
quanto em combinao com os ACO. Age ligando-se ao receptor andrognico e inibindo a biossntese de
andrognios; alm disso, o potente efeito progestognico que apresenta inibe a secreo de gonadotrofinas
que induzida pela baixa concentrao de testosterona. Em um ensaio clnico em que foi feita comparao

com triptorrelina e com flutamida, ficou demonstrada reduo no escore de hirsutismo de 25% no
terceiro ms de tratamento, chegando a 33% no nono ms(40). Em outro estudo que comparou um
ACO com ciproterona na sua composio com e sem a coadministrao de finasterida, demonstrouse que ambos os grupos apresentaram reduo significativa dos escores de hirsutismo em relao ao
basal, com maior diminuio no grupo que recebeu finasterida associada (38% versus 48%)(41). No
trabalho de Castelo-Branco e colaboradores(42), triptorrelina associada a ACO contendo desogestrel e
etinilestradiol foi comparada a ACO com ciproterona e etinilestradiol em 48 pacientes com SOP e com
hirsutismo grave. Aps 1 ano de seguimento, observou-se reduo semelhante no escore de hirsutismo
(41,9% versus 40,5%, respectivamente) e de hormnios sexuais nos dois grupos de tratamento, sem
alteraes na densidade mineral ssea.
Outra comparao da efetividade dos antiandrognios disponveis foi realizada em dois ensaios
clnicos. No primeiro, foram comparados flutamida, finasterida, cetoconazol e ciproterona, que obtiveram
taxas de decrscimo do escore de hirsutismo de 55%, 44%, 53% e 60%, respectivamente(43). No
outro, foram comparadas espironolactona, flutamida e finasterida, com taxas de resposta semelhantes
(reduo do escore de hirsutismo de 41%, 39% e 32%, respectivamente). Nesse estudo, o grupo
placebo apresentou piora no escore de 5,4%(44).
Assim, pela eficcia semelhante dos antiandrognios no tratamento do hirsutismo e pela maior
segurana da espironolactona, ela o representante antiandrognico recomendado como primeira
opo do grupo. Nos casos de contraindicao espironolactona, deve-se utilizar a ciproterona.
OBESIDADE E RESISTNCIA INSULNICA
O tratamento da obesidade e da resistncia insulnica melhora a hiperandrogenemia e a

ovulao em pacientes com SOP, estando a reduo de peso sempre indicada para pacientes obesas
hiperandrognicas(49, 50). Medidas no medicamentosas relacionadas com mudanas no estilo de
vida (dieta e atividade fsica regular) devem ser recomendadas.
Agentes que reduzem a insulina e j demonstraram benefcio sobre ovulao e nveis de
andrognio incluem a metformina(51,52) e, no passado, a troglitazona(53, 54), que foi retirada do
mercado por hepatotoxicidade.
Metformina
Eleva a sensibilidade ao da insulina, diminuindo a produo heptica de glicose e aumentando
sua captao perifrica. Reduo do hiperandrogenismo foi demonstrada em estudo comparado contra
placebo(55), embora outro trabalho, que avaliou 14 pacientes, no tenha demonstrado melhora da
hiperinsulinemia e do hiperandrogenismo com o uso de merformina por 12 semanas(56). Em uma
anlise de 11 meninas com SOP que eram oligomenorreicas, a administrao de metformina resultou
em ciclos menstruais regulares em 1051. Seu benefcio clnico mais evidente para pacientes que
efetivamente diminuem de peso(57). Embora seja ainda necessrio realizar estudos com maior
durao do tratamento e avaliao de efeitos a longo prazo em mulheres jovens com SOP, metformina
pode ser uma alternativa para o tratamento do distrbio menstrual em pacientes com contraindicaes
metablicas para o uso do ACO(54). importante salientar que, com a utilizao de metformina, podem
ocorrer ovulao e gestao; assim, fundamental garantir contracepo nestes casos, principalmente
se houver associao com antiandrognios(58).
Um estudo metanaltico recente, que avaliou pacientes com SOP, demonstrou reduo da
relao cintura-quadril e da glicemia com o uso de metformina, em comparao com placebo(32).
Outra meta-anlise no registrou diferenas no peso ou na glicemia de mulheres tratadas com ACO
ou metformina(33). Comparao especfica de metformina com ACO contendo ciproterona constatou
melhor efeito sobre o perfil metablico com o uso da metformina e melhor efeito sobre os andrognios
com o emprego do ACO, sendo que ambos, quando associados, foram mais eficazes no tratamento do
hirsutismo(59). Vrias outras meta-anlises apresentam resultados semelhantes(33,60-65).
O tratamento medicamentoso somente deve ser considerado quando as medidas tpicas e
Anlogos do GnRH
Apresentam eficcia muito inferior dos antiandrognios e dos ACO na reduo de
pelos(40,42,45-48). Acarretam, tambm, deficincia estrognica e maior risco para osteoporose, o
que torna necessrio associar estrgenos ou ACO, diminuindo a adeso ao tratamento. Considerando
ainda o custo elevado dos anlogos do GnRH e o desconforto da administrao injetvel, seu uso no
indicado para o tratamento do hirsutismo ou mesmo da SOP.
513
cosmticas do hirsutismo no satisfaam a paciente ou quando a queixa principal for irregularidade menstrual.
Recomenda-se inicialmente o uso de ACO enquanto a paciente no deseje engravidar. importante
ressaltar que o incio da resposta teraputica, no que se refere a hirsutismo, pode levar at 6 meses para ser
observado. Para pacientes sem resposta adequada aps 6 meses, a associao de espironolactona ao ACO
pode ser feita. A mdio prazo, em caso de resposta aqum do desejado, possvel substituir o ACO ou o
antiandrognio por outros medicamentos de diferentes molculas (por exemplo se usar espironolactona troca
por ciproterona).
Reduo de peso deve ser recomendada para todas as pacientes que apresentem sobrepeso ou obesidade,
por meio de mudanas no estilo de vida (dieta e atividade fsica). O uso de metformina deve ser considerado para
as que mostrem evidncias de resistncia insulnica ou sndrome metablica(66).
8.2 FRMACOS
Anticoncepcionais hormonais
Etinilestradiol mais levonorgestrel: comprimidos de 0,03 mg + 0,15 mg
Progestognios
Acetato de medroxiprogesterona: comprimidos de 10 mg
Noretisterona: comprimidos de 0,35 mg
Antiandrognios
Espironolactona: comprimidos de 25 e 100 mg
Ciproterona: comprimidos de 50 mg
Antidiabtico/Antiandrognico
Metformina: comprimidos de 500 e 850 mg

Anticoncepcionais hormonais
Etinilestradiol mais levonorgestrel: 1 comprimido de 0,03mg + 0,15 mg ao dia por 21 dias/ms. Doses
elevadas (3 a 4 comprimidos ao dia) e descrescentes podem ser utilizadas por curtos perodos (4 a 5
dias) para controle de sangramento disfuncional.
Progestognios
Acetato de medroxiprogesterona: 1 comprimido de 10 mg ao dia por 10 a 12 dias do ciclo
Noretisterona: 1 comprimido de 0,35 mg ao dia por 21 dias/ms
Antiandrognios
Espironolactona: 50 mg ou 100 mg, por via oral, em 1 ou 2 vezes ao dia, podendo-se administrar at
o mximo de 200 mg/dia
Acetato de ciproterona: 12,5 mg a 50 mg/dia, por via oral, do 5o ao 25o dia do ciclo menstrual, ou 25 a
50 mg/dia, por via oral, no esquema 21/7 (utilizar por 21 dias e fazer intervalo de 7 dias para o perodo
menstrual), ou 100 mg do 1o ao 10o dia do ciclo menstrual em associao com ACO no esquema
21/7
Antidiabticos
Metformina: iniciar com 425 mg ou 500 mg, por via oral, antes do jantar; aumentar 425 mg ou 500 mg/
semana at o mximo de 1,7 a 2,550 g/dia. Dividir a dose em 2 ou 3 vezes ao dia para melhorar a
tolerncia.
514
O tratamento deve ser contnuo. A ocorrncia de hiperandrogenismo novamente est associada a at 80%
de recorrncia de hirsutismo dentro de 6 meses aps a suspenso do tratamento(67). A avaliao das pacientes
em relao ao uso dirio de medicamentos e ao desenvolvimento de hirsutismo, entretanto, varia com o passar
da idade e muitas optam por suspender o tratamento. Desejo de engravidar outra indicao, mesmo que
temporria, de suspenso do tratamento..
Regularizao dos ciclos menstruais (j nos primeiros meses de tratamento);

Diminuio do volume e distribuio de pelos, acne e outras manifestaes andrognicas
(aps pelo menos 6 meses de tratamento);
Reduo do peso e melhora das manifestaes de resistncia insulnica.

Os medicamentos so bem tolerados, com baixa ocorrncia de efeitos adversos significativos.
No incio do tratamento, pode haver sintomas gastrointestinais (diarreia e nuseas), que melhoram com
o decorrer do uso(30).
Foram relatados efeitos adversos cardiovasculares mnimos quando do uso de ciproterona e
estrgeno em terapia para hirsutismo e acne. Em mulheres sob terapia combinada de ciproterona
e estrgeno, efeitos adversos no sistema nervoso central tm sido mnimos. Tenso das mamas e
galactorreia associadas com hiperprolactinemia foram descritas ocasionalmente em mulheres sob
terapia de ciproterona e estrgeno. Nusea, diarreia e indigesto so efeitos adversos relativamente
infrequentes. Elevaes das transaminases sricas ocorreram em homens e mulheres e vrios casos
de hepatite foram registrados, sendo alguns deles fatais. O incio dos sintomas de hepatite geralmente
ocorre vrios meses aps o incio da terapia. Diminuio da libido foi relatada em homens e mulheres
tratados com ciproterona associada ao estrgeno(30).
Relacionada ao uso de espironolactona, pode ocorrer hiperpotassemia, devendo haver
monitorizao de potssio srico, principalmente no incio do tratamento. Como insuficincia renal pode
predispor a este efeito, a monitorizao da funo renal (creatinina srica) tambm recomendada.
A monitorizao aminotransferases/transaminases (ALT/TGP e AST/TGO) e de bilirrubinas
recomendada antes do incio do tratamento com ciproterona e, aps, a cada 3 a 6 meses. Em caso de
elevao acima de 3 vezes o valor normal da AST, reavaliar (ou suspender) tratamento.
Avaliaes metablicas (glicemia) a cada 3 a 6 meses e de funo renal (creatinina srica) anual
so recomendadas para pacientes que fazem uso de metformina, devendo esta ser suspensa se a
depurao endgena da creatinina cair para valores inferiores a 30 mL/kg/min. O tratamento desta
alteraes fica a critrio do mdico assistente.
Pacientes com suspeita de SOP e hirsutismo devem ser encaminhadas a um servio especializado
em Ginecologia ou Endocrinologia, para seu adequado diagnstico e incluso no tratamento.
durao e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e
dispensadas e a adequao do uso do medicamento.

benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste Protocolo.
O TER obrigatrio ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia
Farmacutica.
1.
2.
3.
Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF. A prospective
study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from
Spain. J Clin Endocrinol Metab 2000 Jul;85(7):2434-8.
amanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, Filandra FA, Tsianateli TC, Spina GG, et al. A survey
of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J
Clin Endocrinol Metab 1999 Nov;84(11):4006-11.
Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the
polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States:
a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998 Sep;83(9):3078-82.
9 MONITORIZAO
515
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
516
Govind A, Obhrai MS, Clayton RN. Polycystic ovaries are inherited as an autosomal dominant trait: analysis
of 29 polycystic ovary syndrome and 10 control families. J Clin Endocrinol Metab 1999 Jan;84(1):38-43.
Barbieri RL, Ehrmann DA. Clinical manifestations of polycystic ovary syndrome in adults. In: Martin K, editor.
UpToDate. 17.3 ed. Waltham, MA: UpToDate; 2010.
Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS. Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia. Obstet
Gynecol 1983 Apr;61(4):403-7.
Dale PO, Tanbo T, Vaaler S, Abyholm T. Body weight, hyperinsulinemia, and gonadotropin levels in the
polycystic ovarian syndrome: evidence of two distinct populations. Fertil Steril 1992 Sep;58(3):487-91.
Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and management. Am J
Obstet Gynecol 1981 Aug 1;140(7):815-30.
Azziz R, Carmina E, Sawaya ME. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev 2000 Aug;21(4):347-62.
Waldstreicher J, Santoro NF, Hall JE, Filicori M, Crowley WF, Jr. Hyperfunction of the hypothalamic-pituitary
axis in women with polycystic ovarian disease: indirect evidence for partial gonadotroph desensitization. J
Clin Endocrinol Metab 1988 Jan;66(1):165-72.
Futterweit W, Krieger DT. Pituitary tumors associated with hyperprolactinemia and polycystic ovarian disease.
Fertil Steril 1979 Jun;31(6):608-13.
Higuchi K, Nawata H, Maki T, Higashizima M, Kato K, Ibayashi H. Prolactin has a direct effect on adrenal
androgen secretion. J Clin Endocrinol Metab 1984 Oct;59(4):714-8.
Adams J, Polson DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic
hirsutism. Br Med J (Clin Res Ed) 1986 Aug 9;293(6543):355-9.
Conn JJ, Jacobs HS, Conway GS. The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes
mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 2000 Jan;52(1):81-6.
Hague WM, Adams J, Rodda C, Brook CG, de BR, Grant DB, et al. The prevalence of polycystic ovaries
in patients with congenital adrenal hyperplasia and their close relatives. Clin Endocrinol (Oxf) 1990
Oct;33(4):501-10.
Koivunen RM, Juutinen J, Vauhkonen I, Morin-Papunen LC, Ruokonen A, Tapanainen JS. Metabolic and
steroidogenic alterations related to increased frequency of polycystic ovaries in women with a history of
gestational diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001 Jun;86(6):2591-9.
Polson DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S. Polycystic ovaries--a common finding in normal women.
Lancet 1988 Apr 16;1(8590):870-2.
Sagle M, Bishop K, Ridley N, Alexander FM, Michel M, Bonney RC, et al. Recurrent early miscarriage and
polycystic ovaries. BMJ 1988 Oct 22;297(6655):1027-8.
Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of
obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989 Sep;38(9):1165-74.
Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril 2004 Jan;81(1):19-25.
Spritzer PM. [Etiological diagnosis of hirsutism and implications for the treatment]. Rev Bras Ginecol Obstet
2009 Jan;31(1):41-7.
Azziz R, Carmina E, Dewailly D, amanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. The
Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force
report. Fertil Steril 2009 Feb;91(2):456-88.
New MI, Lorenzen F, Lerner AJ, Kohn B, Oberfield SE, Pollack MS, et al. Genotyping steroid 21-hydroxylase
deficiency: hormonal reference data. J Clin Endocrinol Metab 1983 Aug;57(2):320-6.
Chetkowski RJ, DeFazio J, Shamonki I, Judd HL, Chang RJ. The incidence of late-onset congenital
adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency among hirsute women. J Clin Endocrinol Metab 1984
Apr;58(4):595-8.
Kuttenn F, Couillin P, Girard F, Billaud L, Vincens M, Boucekkine C, et al. Late-onset adrenal hyperplasia in
hirsutism. N Engl J Med 1985 Jul 25;313(4):224-31.
Spritzer P, Billaud L, Thalabard JC, Birman P, Mowszowicz I, Raux-Demay MC, et al. Cyproterone
acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1990
Mar;70(3):642-6.
Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE, Haak HR, van d, V. Identification of virilizing adrenal tumors in hirsute
women. N Engl J Med 1994 Oct 13;331(15):968-73.
28. Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol
Metab 1961 Nov;21:1440-7.
29. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev
2000 Aug;21(4):363-92.
30. Rosenfield RL. Treatment of polycystic ovary syndrome in adolescents. In: Hoppin AG, editor.
UpToDate. 17.3 ed. Waltham, MA: UpToDate; 2010.
31. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN, et al.
Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001 May 17;344(20):152735.
32. Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone,
pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and
subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2010;(1):CD003053.
33. Costello M, Shrestha B, Eden J, Sjoblom P, Johnson N. Insulin-sensitising drugs versus
the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular
disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev
2007;(1):CD005552.
34. Barbieri RL. Treatment of hirsutism. In: Martin K, editor. UpToDate. 17.3 ed. Waltham, MA:
UpToDate; 2010.
35. Mastorakos G, Koliopoulos C, Creatsas G. Androgen and lipid profiles in adolescents with polycystic
ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives. Fertil Steril
2002 May;77(5):919-27.
36. Schindler AE. Antiandrogenic progestins for treatment of signs of androgenisation and hormonal
contraception. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004 Feb 10;112(2):136-41.
37. Franks S, Layton A, Glasier A. Cyproterone acetate/ethinyl estradiol for acne and hirsutism: time to
revise prescribing policy. Hum Reprod 2008 Feb;23(2):231-2.
38. Luque-Ramirez M, varez-Blasco F, Escobar-Morreale HF. Antiandrogenic contraceptives increase
serum adiponectin in obese polycystic ovary syndrome patients. Obesity (Silver Spring) 2009
Jan;17(1):3-9.
39. Cumming DC, Yang JC, Rebar RW, Yen SS. Treatment of hirsutism with spironolactone. JAMA
1982 Mar 5;247(9):1295-8.
40. Pazos F, Escobar-Morreale HF, Balsa J, Sancho JM, Varela C. Prospective randomized study
comparing the long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin, flutamide, and
cyproterone acetate, used in combination with an oral contraceptive, in the treatment of hirsutism.
Fertil Steril 1999 Jan;71(1):122-8.
41. Sahin Y, Dilber S, Kelestimur F. Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus finasteride in the
treatment of hirsutism. Fertil Steril 2001 Mar;75(3):496-500.
42. Castelo-Branco C, Martinez de Osaba MJ, Pons F, Fortuny A. Gonadotropin-releasing hormone
analog plus an oral contraceptive containing desogestrel in women with severe hirsutism: effects
on hair, bone, and hormone profile after 1-year use. Metabolism 1997 Apr;46(4):437-40.
43. Venturoli S, Marescalchi O, Colombo FM, Macrelli S, Ravaioli B, Bagnoli A, et al. A prospective
randomized trial comparing low dose flutamide, finasteride, ketoconazole, and cyproterone acetateestrogen regimens in the treatment of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1999 Apr;84(4):1304-10.
44. Moghetti P, Tosi F, Tosti A, Negri C, Misciali C, Perrone F, et al. Comparison of spironolactone,
flutamide, and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: a randomized, double blind,
placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000 Jan;85(1):89-94.
45. Dahlgren E, Landin K, Krotkiewski M, Holm G, Janson PO. Effects of two antiandrogen treatments
on hirsutism and insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1998
Oct;13(1O):2706-11.
46. Couzinet B, Le Strat N, Brailly S, Schaison G. Comparative effects of cyproterone acetate or a longacting gonadotropin-releasing hormone agonist in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol
Metab 1986 Oct;63(4):1031-5.
47. Genazzani AD, Petraglia F, Battaglia C, Gamba O, Volpe A, Genazzani AR. A long-term treatment with
gonadotropin-releasing hormone agonist plus a low-dose oral contraceptive improves the recovery of
517
the ovulatory function in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1997 Mar;67(3):463-8.
48. Cicek MN, Bala A, Celik C, Akyurek C. The comparison of clinical and hormonal parameters in PCOS patients
treated with metformin and GnRH analogue. Arch Gynecol Obstet 2003 Jun;268(2):107-12.
49. Pasquali R, Antenucci D, Casimirri F, Venturoli S, Paradisi R, Fabbri R, et al. Clinical and hormonal
characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and after weight loss. J Clin Endocrinol
Metab 1989 Jan;68(1):173-9.
50. Huber-Buchholz MM, Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in
obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab
1999 Apr;84(4):1470-4.
51. Glueck CJ, Wang P, Fontaine R, Tracy T, Sieve-Smith L. Metformin to restore normal menses in oligoamenorrheic teenage girls with polycystic ovary syndrome (PCOS). J Adolesc Health 2001 Sep;29(3):160-9.
52. Arslanian SA, Lewy V, Danadian K, Saad R. Metformin therapy in obese adolescents with polycystic ovary
syndrome and impaired glucose tolerance: amelioration of exaggerated adrenal response to adrenocorticotropin
with reduction of insulinemia/insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2002 Apr;87(4):1555-9.
53. Hasegawa I, Murakawa H, Suzuki M, Yamamoto Y, Kurabayashi T, Tanaka K. Effect of troglitazone on
endocrine and ovulatory performance in women with insulin resistance-related polycystic ovary syndrome.
Fertil Steril 1999 Feb;71(2):323-7.
54. Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, Whitcomb RW, Hanley R, Fereshetian AG, et al. Troglitazone improves
ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial.
J Clin Endocrinol Metab 2001 Apr;86(4):1626-32.
55. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free
testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996 Aug
29;335(9):617-23.
56. Ehrmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, Sturis J, Rosenfield RL, Polonsky KS. Effects of metformin on
insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. J
Clin Endocrinol Metab 1997 Feb;82(2):524-30.
57. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone,
D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD003053.
58. Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, et al. Clinical review: Insulin sensitizers
for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin
Endocrinol Metab 2008 Apr;93(4):1135-42.
59. Jing Z, Liang-Zhi X, Tai-Xiang W, Ying T, Yu-Jian J. The effects of Diane-35 and metformin in treatment of
polycystic ovary syndrome: an updated systematic review. Gynecol Endocrinol 2008 Oct;24(10):590-600.
60. Nieuwenhuis-Ruifrok AE, Kuchenbecker WK, Hoek A, Middleton P, Norman RJ. Insulin sensitizing drugs
for weight loss in women of reproductive age who are overweight or obese: systematic review and metaanalysis. Hum Reprod Update 2009 Jan;15(1):57-68.
61. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a metaanalysis. Obstet Gynecol 2008 Apr;111(4):959-68.
62. Moll E, van d, V, van WM. The role of metformin in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Hum
Reprod Update 2007 Nov;13(6):527-37.
63. Costello MF, Shrestha B, Eden J, Johnson NP, Sjoblom P. Metformin versus oral contraceptive pill in polycystic
ovary syndrome: a Cochrane review. Hum Reprod 2007 May;22(5):1200-9.
64. Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic
ovarian syndrome. Hum Reprod 2004 Nov;19(11):2474-83.
65. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and metaanalysis. BMJ 2003 Oct 25;327(7421):951-3.
66. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert
Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel
III). JAMA 2001 May 16;285(19):2486-97.
67. Kokaly W, McKenna TJ. Relapse of hirsutism following long-term successful treatment with oestrogenprogestogen combination. Clin Endocrinol (Oxf) 2000 Mar;52(3):379-82.
518
519

ciproTerona
Eu, ______________________________________________________________ (nome do(a) paciente),

declaro ter sido informada claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos
relacionados ao uso de ciproterona, indicada para o tratamento da sndrome de ovrios policsticos e
hirsutismo/acne.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico ____________________
______________________________________________________ (nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informada de que o medicamento que passo a receber pode trazer as
seguintes melhorias:
regularizao dos ciclos menstruais (j nos primeiros meses de tratamento);
diminuio da quantidade de pelos (aps pelo menos 6 meses de tratamento);
reduo do peso e melhora das manifestaes de resistncia insulnica.
Fui tambm claramente informada a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos adversos
e riscos do uso deste medicamento:
contraindicado em gestantes ou em mulheres que planejem engravidar;
contraindicado em mulheres que esto amamentando;
contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao frmaco;
efeitos adversos cardiovasculares mnimos com o uso de ciproterona e estrgeno como terapia de
hirsutismo e acne;
efeitos adversos sobre o sistema nervoso central mnimos em mulheres sob terapia combinada de
ciproterona e estrgeno;
ocasionalmente tenso das mamas e galactorreia associadas com hiperprolactinemia em mulheres
sob terapia de ciproterona e estrgeno;
diminuio da libido em mulheres tratadas com ciproterona associado ao estrgeno;
efeitos adversos relativamente infrequentes: nusea, diarreia e indigesto;
elevao das transaminases/alaninotransferases sricas pode ocorrer em homens e mulheres, tendo
sido relatados vrios casos de hepatite, alguns dos quais fatais, tendo os sintomas de hepatite se
manifestado geralmente vrios meses aps o incio da terapia;
risco de ocorrncia de efeitos adversos aumenta com o aumento da dose.
atendida, inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
( ) Sim
( ) No
520
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________
Nota: Verificar na Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual

Protocolo.
521
s ndrome de oV rios polic sTicos ( sop)
e hirsuTismo/ acne
SNDROME DE OVRIOS POLICSTICOS (SOP) E HIRSUTISMO/ACNE
Critrios de incluso
Diagnstico de SOP
irregularidade menstrual e
sinais clnicos de
hiperandrogenismo
(hirsutismo, alopecia ou
acne) ou hiperandrogenemia
(nveis sricos aumentados
de testosterona)
Dignstico de hirsutismo
idioptico
ciclos regulares e
ovulatrios e
hirsutismo isolado e
ausncia de ovrios
policsticos a ecografia
plvica
Critrios de excluso
hirsutismo secundrio a
outras doenas como
tumores produtores de
andrognios,
hiperprolactinemia,
sndorme de Cushing,
tireoidopatias ou
hirsutismo associado a
medicamentos, a
exceo de hiperplasia
adrenal congnita
gestantes
intolerncia ou
medicamentos
Paciente com suspeita/diagnstico de sndrome de

ovrios policsticos ou hirsutismo idioptico
Recomenda-se tratamento em Servio Especializado em

Ginecologia ou Endocrinologia
Possui critrio de
incluso?
No
Excluso do
PCDT
Sim

de excluso?
Sim
No
Tratamento de acordo com a manifestao clnica
No
Irregularidade
menstrual
Hirsutismo e
Acne
Obesidade /
Resistncia insulnica
Hipertenso com
hipertrigliceridemia ou
diabete; ou menina na
pr-menarca com baixa
estatura e epfises
sseas abertas?
Medidas tpicocosmticas
Medidas no
farmacolgicas
incluindo dieta e
exerccios fsicos
Progestognio
ACO
No
Sim
Alterao
metabolica
isolada ou
associada a
progestognio?
Falha aps 3
meses do
sangramento
uterino
disfuncional?
Resposta
satisfatria?
No
ACO
No
Sim
Manter
tratamento
at
maturidade
ginecolgica
ou perda de
excesso de
peso e
monitorar
Sim
ACO
Monitorar
Progestognio
Manter
tratamento
Associar
metformina
sim
no
Contra-indicao a
espirolactona?
Persistncia de
irregularidade
menstrual aps
interrupo?
No
Monitorar
No
Trocar
ACO
522
Metformina
No
Resposta
satisfatria
aps 6
meses?
Sim
Manter
tratamento
Sim
No
Ciproterona
monoterapia ou
associada a ACO
Espirolactona
monoterapia ou
associada a ACO
Resposta a
mdio prazo?
Sim
Monitorar
Resposta
satisfatria?
Sim
Resposta a
mdio prazo?
Sim
Manter
medidas
Exames exigidos para

diagnstico diferencial:
testosterona
17-hidroxi-progesterona
prolactina
glicemia de jejum
glicemia aps
sobrecarga com 75 g de
glicose (para mulheres
obesas ou com histria
familiar de diabete melito)
sulfato de
dehidroepiandrosterona
(DHEA-S) (se se suspeita
de tumor adrenal)
TSH
colesterol total, HDL e
triglicerdeos (para
pacientes com suspeita
de sndrome metablica)
No
Trocar de ACO ou
de espirolactona
para ciproterona
fluxograma de dispensao de ciproTerona

FLUXOGRAMA
DE DISPENSAO DE CIPROTERONA
s ndrome de oV rios polic
sTicos ( sop) e hirsuTismo/ acne
Paciente solicita o
medicamento
Orientar o
paciente
No
Sim

Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Encaminhar o
paciente ao mdico
assistente
No

TGO, TGP e bilirrubinas. Periodicidade: a
cada 3 a 6 meses
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento ou a cada 3 meses
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente

No
No
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
CID-10: E28.0, E28.2, L68.0

Exames:
nvel srico de testosterona (para SOP) ou
ultrassonografia plvica (para Hirsutismo)
para diagnstico diferencial: 17hidroxiprogesterona, prolactina srica, glicemia
de jejum e aps sobrecarga de glicose, sulfato de
deidroepiandrosterona, TSH, colesterol total, HDL
e triglicerdeos
B-HCG (para mulheres em idade frtil)
Dose:
Ciproterona: 12,5-100 mg/dia, VO
Dispensar
523
fluxograma de dispensao de eTinilesTradiol+ leV onorgesTrel,

FLUXOGRAMA
DE DISPENSAO,DE
ETINILESTRADIOL+
,
noreTisTerona
, medroxiprogesTerona
espironolacTona
eLEVONORGESTREL
meTformina
NORETISTERONA,MEDROXIPROGESTERONA, ESPIRONOLACTONA E METFORMINA
s ndrome de oV rios polic sTicos ( sop) e hirsuTismo/ acne
Paciente solicita o
medicamento
No

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
CID-10: E28.0, E28.2, L68.0

Dose:
Etinilestradiol mais levonorgestrel: 1 cp/dia
por 21 dias/ms, VO. Doses elevadas (3 a 4
comprimidos ao dia) e decrescentes podem ser
utilizadas por curtos perodos (4 a 5 dias) para
controle de sangramento disfuncional.
Noretisterona: 1 cp/dia por 21 dias/ms, VO
Espironolactona: 50-200 mg/dia, VO
Metformina: 425 mg-2,550 g/dia, VO
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente.
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente
524

No
Dispensar
525
sindrome de oV rios polic sTicos ( sop)
e hirsuTismo/ acne
dADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
DN: ___/___/____ Idade: ___________ Peso: ____________ Altura: _______________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Quais os tratamentos j realizados para sndrome de ovrios policsticos? Quando? __________________
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
2.2 Tem histrico familiar de sndrome de ovrios policsticos ou hirsutismo/acne?
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
no
sim g Quais?____________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
sim g Quais? A que medicamentos?_______________________________________________________
526
Para ciproterona
Inicial
3 ms
6 ms
9 ms
12 ms
Data prevista
Data
TGO
TGP
Bilirrubinas
Para espironolactona
Inicial
Data prevista
Data
Potssio srico
Creatinina srica
Periodicidade dos exames a critrio mdico
Para metformina
Inicial
3 ms
6 ms
9 ms
12 ms
Data
Glicemia
Creatinina srica
X X X X X X
X X X X X X
X X X X X X
3.1 Apresentou exames com alteraes significativas?

no g Dispensar
3.2 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Eventos AdversosAnexo I)
no g Dispensar
no g Dispensar
Data prevista
527

s ndrome de oV rios polic sTicos ( sop) e hirsuTismo/ acne
o ciproTerona o eTinilesTradiol+ leV onorgesTrel o noreTisTerona o medroxiprogesTerona
o espironolacTona o meTformina
1
DOENA
uma doena que afeta as mulheres, sendo caracterizada por um conjunto de sinais e sintomas incluindo
aparecimento de espinhas, perda de cabelo, aumento da quantidade e crescimento de plos (por exemplo,
sobre os lbios e na volta dos mamilos) e ciclos menstruais irregulares. Tambm pode causar obesidade e
diabete.
MEDICAMENTO
Este medicamento melhora os sintomas da doena, com regularizao da menstruao, diminuio dos
plos e espinhas, bem como reduo do peso.
Conserve os comprimidos na embalagem original, bem fechada.
Tome os comprimidos sem mastigar com ajuda de um lquido, durante ou aps as refeies. Tome exatamente
a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias.
Em caso de esquecimento de uma dose tome assim que lembrar. No tome a dose dobrada para compensar
528
REAES DESAGRADVEIS
desagradveis, tais como diarreia, nuseas, vmitos, gases, irritabilidade, boca seca, dificuldade para
engolir, viso turva, dores de cabea e sensibilidade aumentada nos mamilos.
Se sentir algum destes ou outros sinais/sintomas comunique-se com seu mdico ou farmacutico.
documento assinado por voc e seu mdico.

sade.

EM CASO DE DVIDAS
OUTRAS INFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

dEvolva-o farmcia do SUS
529
530
SNDROME NEFRTICA PRIMRIA EM ADULTOS

Foram utilizados como estratgia de busca as expresses Primary Nephrotic Syndrome[MeSH] e

Drug Therapy[MeSH], restringindo-se para artigos em humanos. No Pubmed/Medline, foram encontrados
405 artigos e no Embase 729 artigos. Em pesquisa adicional, utilizando-se a mesma estratgia de busca, mas
limitando-se o tipo de artigo Clinical Trial, Meta-Analysis, Practice Guideline e Randomized Controlled
Trial, foram encontrados 70 artigos. Desses, foram retirados 19, pois incluam pacientes com sndrome
nefrtica de causa secundria. Os 51 artigos restantes foram ento utilizados como referncias bibliogrficas
para a presente reviso.
Todos os artigos foram revisados, e os identificados como sendo de interesse para a elaborao deste
Protocolo foram includos no texto. Tambm foi consultado o livro UpToDate, verso 17.3, disponvel no site
www.uptodateonline.com (com acesso em 10/10/2009), bem como livros-texto e artigos no indexados.
Em 18/10/2013 foi realizada atualizao da busca. Na base Medline/Pubmed, utilizando-se os
termos nephrotic syndrome[MeSH] e Drug Therapy[MeSH], com os limites: meta-anlise, estudo clnico
controlado, ensaio clnico randomizado, reviso sistemtica, estudos em humanos e em adultos, Foram
obtidos 5 resultados. Desses, dois foram selecionados para avaliao e os demais, excludos.
Na base EMBASE, utilizando-se o termo de busca nephrotic syndrome e limitando-se para revises
sistemticas, revises da Cochrane, meta-anlises, estudos clnicos controlados e ensaio clnico randomizado,
em humanos e adultos, foram obtidos 31 resultados; desses, dois haviam sido localizados via Pubmed, 27
foram excludos, e dois foram selecionados para leitura.
Na biblioteca Cochrane, utilizando-se o termo de busca nephrotic syndrome, obtiverem-se 5 resultados;
nenhum foi selecionado.
Foram excludos estudos com crianas (menores de 19 anos), cuja metodologia no correspondia
aos critrios de busca, estudos com menos de 6 meses de durao, estudos com desfechos puramente
laboratoriais, estudos que avaliaram teraputicas no registradas no Brasil, bem como estudos cujos
resultados foram inconclusivos ou insuficientes para resultar em recomendao clnica. Na atualizao da
busca foi includo um estudo, sendo um ensaio clnico randomizado.
2 INTRODUO
A sndrome nefrtica caracterizada pela presena de proteinria macia, edema, hipoproteinemia e

dislipidemia(1). Proteinria macia definida como uma excreo urinria acima de 3,5 g de protena por 1,73
m2 de superfcie corporal em 24 horas ou acima de 50 mg/kg de peso em 24 horas.
A sndrome nefrtica acomete tanto adultos quanto crianas, sendo causada por doenas primariamente
renais (sndrome nefrtica idioptica ou primria) ou por diversas outras doenas (sndrome nefrtica secundria).
A sndrome nefrtica primria ou idioptica a mais frequente tanto em adultos quanto em crianas. Em adultos,
apenas 20%-25% dos casos so de sndrome nefrtica secundria (diabetes melito, lpus eritematoso sistmico,
amiloidose, infeces bacterianas e virais, neoplasias, medicamentos, entre outros)(2,3).
As doenas renais que causam sndrome nefrtica primria so glomeruloesclerose segmentar e
focal (GESF), glomerulonefrite membranosa idioptica (GNMI), alteraes glomerulares mnimas (AGM),
glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e mais raramente glomerulonefrite por IgA (GNIgA).
Segundo dados internacionais, os principais tipos histolgicos de glomerulonefrite que se manifestam
SNDROME NEFRTICA PRIMRIA EM ADULTOS
Consultores: Francisco Jos Verssimo Veronese, Jos Vanildo Morales, Elvino Jos Guardo Barros,
Maria Anglica Pires Ferreira, Brbara Corra Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral,
Roberto Eduardo Schneiders, Heber Dobis Bernarde e Ricardo de March Ronsoni
531

por sndrome nefrtica primria em adultos so GESF (35%) e GNMI (33%)(4). Atualmente, a GESF mostra uma
incidncia crescente e suplantou a da GNMI conforme relatado em algumas sries de casos.
Dados de um ambulatrio de referncia de um hospital tercirio no sul do Brasil mostraram que, no perodo
de 1990 a 2007, foram diagnosticados 309 casos de sndrome nefrtica em pacientes com mais de 14 anos de
idade, dos quais 219 (71%) tinham sndrome nefrtica primria, cuja distribuio dos tipos histolgicos foi: GESF
(45,6%), GNMI (28,3%), AGM (11,9%), GNMP (11,9%) e GNIgA (2,3%)(5).
Nas fases iniciais da sndrome nefrtica, as principais complicaes so infeces, trombose venosa ou
arterial e insuficincia renal aguda. Pacientes que no respondem ou no utilizam os protocolos de tratamento
especficos da glomerulonefrite podem permanecer durante meses ou anos em estado nefrtico sob risco de
desenvolver tais complicaes. Adicionalmente, outras complicaes podem ocorrer, como hiperlipidemia,
desnutrio, insuficincia renal crnica pela m evoluo da glomerulonefrite, alterao de vrias funes endcrinas
e distrbios hidroeletrolticos, entre outras(6,7).
As principais infeces bacterianas que acometem pacientes nefrticos so peritonite espontnea, infeces
cutneas e pneumonia(1,2). Complicaes tromboemblicas, principalmente trombose venosa, so vistas em at
40% dos pacientes adultos(7). As mais frequentes so trombose de veia renal (29%), tromboembolia pulmonar
(17%-28%) e trombose venosa profunda de membros inferiores (11%), podendo ocorrer ainda em outros leitos
vasculares. A trombose arterial tambm se verifica em adultos, sendo o acidente vascular cerebral isqumico uma
complicao com elevada morbimortalidade(8).
Em adultos, a presena de sndrome nefrtica aumenta o risco de doena arterial coronariana em quatro
vezes em relao a controles pareados para idade e sexo(9).
Insuficincia renal nos pacientes com sndrome nefrtica pode ocorrer de forma aguda ou em funo
da evoluo progressiva da doena renal intrnseca. Entre as possveis causas de insuficincia renal aguda
encontram-se hipovolemia, que pode ser devida ao uso de diurticos, emprego de medicamentos nefrotxicos e,
mais raramente, trombose de veias renais(10).
A evoluo para insuficincia renal crnica (IRC) depende do tipo histolgico da doena primria renal e
da resposta ao tratamento. Em torno de 50% dos pacientes com GESF ou GNMP evoluem para IRC em 10 anos,
havendo ainda a possibilidade de recorrncia nos pacientes submetidos a transplante renal(11,12). Nos casos
de GNMI, observa-se remisso espontnea em 20%-30% dos casos e outros 20%-40% evoluem para IRC em
5 a 10 anos. O tipo AGM raramente evolui para IRC progressiva(11, 12). Entretanto, independentemente do tipo
histolgico, pacientes com proteinria nefrtica (acima de 3,5 g/dia) tm risco 35% maior de evoluir para IRC em
2 anos quando comparados a pacientes com proteinria no nefrtica (abaixo de 2,0 g/dia), nos quais o risco
de apenas 4%. A leso estrutural do rim atribuda passagem das protenas pelo mesngio glomerular e pelo
interstcio renal que, associado a alteraes da hemodinmica glomerular, a secreo de citocinas e a fatores de
crescimento, resulta em glomeruloesclerose, fibrose intersticial e atrofia tubular progressivas(13).
A identificao dos fatores etiolgicos e da doena em seu estgio inicial e o encaminhamento gil e adequado
para o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um melhor resultado teraputico
e prognstico dos casos.

SADE (CID-10)
532
N04.0 Sndrome nefrtica - anormalidade glomerular minor

N04.1 Sndrome nefrtica - leses glomerulares focais e segmentares
N04.2 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite membranosa difusa
N04.3 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite proliferativa mesangial difusa
N04.4 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite proliferativa endocapilar difusa
N04.5 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite mesangiocapilar difusa
N04.6 Sndrome nefrtica - doena de depsito denso
N04.7 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite difusa em crescente
N04.8 Sndrome nefrtica outras
Sndrome nefrtica primria em adultos
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de sndrome nefrtica feito por critrios clnicos, laboratoriais e por exame
histopatolgico de material de bipsia renal. Em adultos, uma anlise clnica e laboratorial criteriosa
permite diagnosticar at 25% dos casos como sndrome nefrtica secundria(1,2,6).
O achado clnico mais caracterstico edema, que se apresenta inicialmente de forma insidiosa,
evoluindo posteriormente para edema generalizado. Na fase inicial, algumas manifestaes clnicas
decorrem de complicaes comuns, como perda aguda da funo renal, fenmenos tromboemblicos
e infeces(6).
Na avaliao inicial, a histria e o exame clnico bem elaborados permitem levantar suspeitas
de potenciais causas secundrias, como diabetes, lpus, infeces virais ou bacterianas, uso de
medicamentos, neoplasias, etc.
Proteinria nefrtica: excreo urinria acima de 3,5 g de protena por 1,73 m2 de superfcie
corporal em 24 horas ou acima de 50 mg/kg de peso em 24 horas. A relao protena/
creatinina em amostra aleatria de urina igual ou acima de 3 tem sensibilidade em torno de
90%, em qualquer nvel de funo renal, para o diagnstico de proteinria nefrtica(14-17).
Hipoproteinemia: albumina srica abaixo de 3 g/dL.
Dislipidemia: elevao dos nveis de colesterol total ou do colesterol de baixa densidade
(LDL) ou de triglicerdios, presente na grande maioria dos pacientes nefrticos.
Diagnstico histopatolgico: em todos os casos de sndrome nefrtica primria e na maioria
dos casos de sndrome nefrtica secundria, a puno bipsia renal percutnea deve ser
feita, pois o exame histopatolgico define, alm da etiologia, o planejamento teraputico e o
prognstico.
4.3 DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Outros exames so necessrios para excluir condies ou doenas sistmicas subjacentes,

como diabetes melito, hepatites virais, soropositividade para HIV, sfilis e colagenoses, como lpus
eritematoso sistmico, crioglobulinemia e vasculites sistmicas ANCA positivas (granulomatose de
Wegener, poliarterite microscpica). Como o diagnstico definitivo da glomerulopatia estabelecido
pelo exame histopatolgico de material obtido por bipsia renal, necessria a realizao de
hemograma, de provas de coagulao e de exame de imagem renal pr-bipsia. O exame comum de
urina fundamental para estabelecer a atividade da doena. Seguem-se os exames que contemplam o
diagnstico daquelas condies ou doenas: hemograma, plaquetas, creatinina srica, glicemia, exame
comum de urina, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial, anti-HIV, HBsAg, anti-HCV,
VDRL, fator antinuclear, anti-DNAds, complemento (C3, C4), crioglobulinas, anticorpo anticitoplasma
de neutrfilo (ANCAc e ANCAp) e ultrassonografia renal.
Para uso de prednisona (18-25)
Sero includos neste Protocolo os pacientes que apresentarem os dois seguintes critrios:
sndrome nefrtica definida pela presena de edema, dislipidemia e excreo urinria acima
de 3,5 g de protena por 1,73 m2 de superfcie corporal em 24 horas ou acima de 50 mg/kg
de peso em 24 horas ou ndice protena/creatinina (IPC) em amostra aleatria de urina acima
de 3; e
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomeruloesclerose segmentar
e focal (GESF), glomerulonefrite membranosa idioptica (GNMI), alteraes glomerulares
mnimas ou leses mnimas (AGM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) ou
glomerulonefrite por IgA (GNIgA).
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
4.2 DIAGNSTICO LABORATORIAL
533

Para o uso de ciclofosfamida e de ciclosporina sero necessrios apresentar, tambm, um dos seguintes
critrios abaixo:
Para uso de ciclofosfamida(18-25):
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomeruloesclerose segmentar e focal
(GESF) ou alteraes glomerulares mnimas (AGM) com pelo menos um dos seguintes: ocorrncia de
recidivas frequentes, dependncia do uso de corticosteroides, resistncia ou intolerncia ao tratamento
inicial com prednisona conforme Tabela 1.
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranosa idioptica
(GNMI) em pacientes com mdio ou alto risco de progresso para insuficincia renal, isto , proteinria
de 24 horas igual ou acima de 4 e 8 g respectivamente(23);
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranoproliferativa
(GNMP) e uma forma rapidamente progressiva da glomerulonefrite (declnio de mais de 50% da taxa
de filtrao glomerular, ao longo de dias ou semanas, geralmente em associao a manifestaes de
sndrome nefrtica aguda)(25); ou
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de nefropatia por IgA e uma forma rapidamente
progressiva da glomerulonefrite (conforme acima).(25)
Para uso de ciclosporina (21, 23-26):
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomeruloesclerose segmentar e focal
(GESF) ou alteraes glomerulares mnimas (AGM) com dependncia ou resistncia, ou efeitos
colaterais como uso de corticosteroides, ou com recidivas frequentes (ver Tabela 1.);
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranosa idioptica
(GNMI) em pacientes com mdio ou alto risco de progresso para insuficincia renal, isto , proteinria
de 24 horas igual ou acima de 4 e 8 g respectivamente (23, 25-28); ou
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranoproliferativa
(GNMP) e resistncia ao tratamento com prednisona (25);
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem uma das condies abaixo.
Para uso de prednisona e metilprednisolona:
Hipersensibilidade ou contraindicaes a prednisona; ou
Impossibilidade de adeso e de acompanhamento contnuo.
Para uso de ciclosporina:
Neoplasia maligna em atividade;
Hipertenso arterial no controlada;
Taxa de filtrao glomerular abaixo de 40 ml/min /1,73 m2 de superfcie corporal;
Hipersensibilidade ou contraindicaes a ciclosporina; ou

Para uso de ciclofosfamida:
Gestao;
Qualquer uma das evidncias de disfuno da medula ssea: a) contagem de leuccitos abaixo de
3.000/mm3; b) neutrfilos abaixo de 1.500/mm3; ou c) plaquetas abaixo de 100.000/mm3;
Hipersensibilidade ou contraindicaes aos medicamentos; ou
7 CASOS ESPECIAIS
Os casos especiais compreendem situaes a respeito da doena ou do tratamento em que a relao

risco/benefcio deve ser cuidadosamente avaliada pelo mdico prescritor, nas quais um comit de mdicos
especialistas em nefrologia, nomeado pelo gestor estadual, poder ou no ser consultado para deciso final
534

(por exemplo: idosos, gestantes, pacientes muito imunossuprimidos, pacientes com infeces virais,
pacientes com neoplasia maligna em atividade, pacientes com rim nico, coagulopatias ou outras
contraindicaes relativas a procedimentos diagnsticos como a bipsia renal).
8 TRATAMENTO
O tratamento da sndrome nefrtica consiste de medidas gerais e de medidas especficas,

selecionadas de acordo com o tipo de doena primria renal. As medidas gerais incluem restrio
de sal, uso judicioso de diurticos para tratamento do edema, de inibidores da enzima conversora
da angiotensina para reduo da proteinria, de estatinas para tratamento da dislipidemia conforme
protocolo especfico do Ministrio da Sade e anticoagulao no caso de fenmenos tromboemblicos(2
6,7).
O tratamento da doena primria renal ser definido a partir do resultado da bipsia renal e
fundamenta-se no emprego de corticosteroide e outros medicamentos imunossupressores. Os critrios
de avaliao da resposta ao tratamento esto apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 - Resposta ao Tratamento da Sndrome Nefrtica em Pacientes Adultos
Critrios Clnicos e Laboratoriais
1. Total ou completa
Desaparecimento do edema, normalizao da albumina srica e dos

lipdios sricos, proteinria de 24 horas abaixo de 0,3 g/1,73 m2 SC ou IPC
abaixo de 0,3 em amostra aleatria.
2. Parcial
Desaparecimento do edema, normalizao da albumina e dos lipdios,

proteinria de 24 horas entre 0,3-3,5 g/1,73 m2 SC ou IPC em amostra
aleatria.entre 0,3-3 (ou reduo de 50% do valor basal).
3. Resistncia
Persistncia do edema, hipoalbuminemia, dislipidemia e proteinria de 24

horas igual ou acima de 3,5 g/1,73m2 SC ou IPC em amostra aleatria igual ou
acima de 3 por mais de 6 meses de tratamento com corticosteroide.
4. Recidiva
Aps resposta parcial ou total, aparecimento de novo surto nefrtico

(frequente: 2 recidivas em 6 meses ou 4 recidivas em 12 meses).
5. Dependncia ao
corticosteroide
Duas ou mais recidivas durante o perodo de reduo da dose do

corticosteroide, ou duas recidivas consecutivas, ocorrendo em 2 semanas
do trmino da corticoterapia.
SC superfcie corporal
IPC ndice proteinria/creatininria em amostra de urina
O tratamento definido conforme o diagnstico histopatolgico.

Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)
A opo teraputica inicial prednisona, com ndices de resposta (remisso parcial ou total
da proteinria) de 40%-50% em estudos de sries de casos, sendo que a falha na resposta est
associada a maior risco de evoluo para insuficincia renal crnica(19,20). Em caso de recidiva,
pode-se empregar novo curso de corticosteroide. Nos casos de recidivas frequentes, resistncia ao
tratamento com corticosteroide, dependncia do corticosteroide ou efeitos colaterais que limitem seu
uso, esto indicadas ciclosporina ou ciclofosfamida; nesses casos recomenda-se a reduo de dose
do corticosteroide para no mximo 15 mg/dia. Ensaio clnico randomizado que comparou a associao
ciclosporina e prednisona contra placebo e prednisona, houve aumento significativo na taxa de remisso
(12% de remisso completa e 57% de remisso parcial comparados a 4% de remisso parcial no grupo
placebo), alm da preveno do declnio da funo renal(21). No entanto, a taxa de recidiva aps a
suspenso do tratamento foi elevada, em torno de 60%, dado que tambm foi verificado em outros
estudos (19,25). Em relao ao tratamento da GESF, o ndice de remisso da proteinria elevou-se
significativamente aps o prolongamento do uso da prednisona de 8-12 para no mnimo 16 semanas,
pois pacientes adultos em geral respondem mais tardiamente do que crianas. (25,29).
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
Tipo de Resposta
535

Glomerulonefrite membranosa idioptica (GNMI)
A variabilidade da histria natural da glomerulonefrite membranosa idioptica e os resultados de
diferentes ensaios clnicos tornam seu tratamento um tema controverso. Em ensaios clnicos randomizados,
no houve evidncia de benefcio do uso isolado de prednisona em relao remisso ou reduo do risco de
desenvolvimento de insuficincia renal, mesmo quando avaliados conjuntamente em meta-anlise(30-33).
O tratamento com clorambucil e prednisona em meses alternados, durante 6 meses, foi avaliado em
ensaio clnico randomizado que demonstrou maior taxa de remisso e de preservao da funo renal em
relao ao grupo controle, com um seguimento mdio de 31 meses(34). No seguimento posterior, ao longo de 10
anos, a probabilidade de remisso parcial ou completa foi de 83% no grupo tratado e de 38% no grupo controle,
e a probabilidade de sobrevida sem dilise foi de 92% no grupo tratado e de 62% no grupo controle(35). Em outro
estudo, o tratamento com clorambucil e prednisona foi superior ao com prednisona isolada quanto induo de
remisso; no entanto, aps 4 anos, no houve diferena significativa entre os grupos(36,37). Os mesmos autores
compararam posteriormente o uso de clorambucil ou ciclofosfamida em associao com prednisona(22). No
foi encontrada diferena significativa em relao taxa de remisso ou ao nvel de funo renal, mas houve
menor incidncia de efeitos adversos com ciclofosfamida (4,5%) em relao a clorambucil (12%), o que torna
ciclofosfamida o citotxico mais indicado atualmente quando corticosteroide alternado com um medicamento
citotxico por 6 meses prescrito, conduta adotada por este PCDT para os casos de mdio ou alto risco de
progresso para insuficincia renal. Outros estudos, porm, no mostraram benefcios com a utilizao de
frmacos de ao citotxica(37,38).
Em duas meta-anlises, a utilizao de ciclofosfamida foi associada a maior taxa de remisso, mas no foi
observada diferena significativa em relao preservao da funo renal(33-39). Ensaio clnico randomizado
comparou o incio precoce de imunossupresso (ciclofosfamida por 12 meses e corticosteroides) ao incio aps
sinais de deteriorao da funo renal em pacientes de alto risco para insuficincia renal crnica terminal.
Observou-se reduo da durao da fase nefrtica, mas no houve benefcio sobre a preservao da funo
renal, de forma que a deciso sobre o incio precoce deve ser individualizada.(40)
O uso da ciclosporina em pacientes com glomerulonefrite membranosa sem resposta terapia com
corticosteroide foi avaliado em ensaio clnico randomizado(27). O grupo que recebeu ciclosporina e prednisona
apresentou maior taxa de remisso em relao ao grupo prednisona e placebo, sem diferena em relao
funo renal.
Reviso recente sobre o tema(26) concluiu que os tratamentos da nefropatia membranosa idioptica
apresentam problemas como: a) no serem efetivos em todos os pacientes; b) resultarem mais em remisso
parcial do que total da proteinria; c) apresentarem uma proporo significativa de efeitos adversos; e d)
mostrarem uma ocorrncia significativa de recidivas aps a interrupo do tratamento. Entretanto, a taxa de
remisso parcial ou completa da sndrome nefrtica por glomerulonefrite membranosa atingiu at 83% em estudo
de srie de casos(35).
Alteraes glomerulares mnimas ou leses mnimas (AGM)
H poucos estudos sobre o tratamento das alteraes glomerulares mnimas em adultos. A seleo dos
frmacos e a base cientfica para sua indicao no adulto tm como referncia os estudos realizados em crianas
que apresentam sndrome nefrtica idioptica (mais de 90%), a maioria por leses mnimas. Segue-se ento
a mesma linha de tratamento adotada em nefrologia peditrica(18). A opo inicial prednisona, mas, para
pacientes adultos, o critrio de corticorresistncia s fica estabelecido aps 16 semanas de tratamento em doses
plenas(25).
As ciclofosfamida e ciclosporina esto indicadas para os casos de recidivas frequentes, resistncia,
dependncia ou efeitos colaterais com o tratamento com prednisona em dose mxima de at 15 mg/dia(41,2). O
uso desses imunossupressores na corticorresistncia ou corticodependncia tem baixo nvel de evidncia a seu
favor, mas pode ser justificado diante da tendncia de progresso para insuficincia renal crnica na ausncia de
controle da sndrome nefrtica(25,42,43).
536
Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)

Os estudos sobre tratamento da GNMP primria so por demais heterogneos e envolvem
pequeno nmero de pacientes. A incidncia da doena menor do que a dos demais tipos apresentados
anteriormente. Os estudos divergem em relao aos tipos de GNMP includos, idade dos pacientes,
s definies de resposta ao tratamento, durao do tratamento e ao tempo de seguimento(25).
O tratamento inicial da glomerulonefrite membranoproliferativa idioptica em adultos envolve o
uso de prednisona ou da associao de cido acetilsaliclico (AAS) e dipiridamol. Inexistem estudos
controlados sobre o uso da prednisona em adultos. Sua utilizao est baseada em estudos em
crianas, nos quais foi demonstrada melhora da proteinria e da funo renal(44,45).
A associao de AAS e dipiridamol foi avaliada em ensaio clnico randomizado contra placebo que
evidenciou melhora da proteinria e preservao da funo renal ao longo de 1 ano de tratamento(46).
Em outro estudo, com 3 anos de seguimento, houve melhora da proteinria sem evidncia de benefcio
quanto funo renal(47). Entretanto, a avaliao conjunta dos estudos no mostra um benefcio
consistente em relao preservao da funo renal (48), embora possa haver reduo do grau
de proteinria. Assim, no recomendado o uso de AAS e dipiridamol como terapia alternativa ao
corticosteride na GNMP.
O tratamento com ciclosporina e ciclofosfamida foi relatado em estudos de sries de casos,
com e sem associao com prednisona, com melhora da proteinria e da funo renal, mas o nvel
de evidncia baixo at o momento, sendo reservado aos casos graves de progresso rpida(49,50).
O conjunto das evidncias atuais sugere que o impacto do tratamento com prednisona na GNMP
sobre a funo renal a longo prazo pequeno, podendo ocorrer eventos adversos importantes (por
exemplo: infeces, leucopenia, maior incidncia de sangramento com os antiadesivos plaquetrios).
Quando a GNMP tem uma apresentao rapidamente progressiva, a ciclofosfamida pode ser utilizada,
em associao com corticosteroides(6,25).
Nefropatia (glomerulonefrite) por IgA com sndrome nefrtica (GNIgA)
A nefropatia por IgA pode ter vrias formas de apresentao, sendo as mais comuns alteraes
urinrias assintomticas ou hematria macroscpica recorrente. Mais raramente pode se apresentar
como glomerulonefrite rapidamente progressiva (glomerulonefrite crescntica), insuficincia renal
aguda e sndrome nefrtica. Nesta ltima, apenas 3%-5% dos casos so nefropatia por IgA, sendo mais
comum em crianas e adolescentes(1,2,5,6). Existem vrios protocolos disponveis para o tratamento(25),
desta nefropatia, mas se aplicam apenas ao tratamento dos pacientes com sndrome nefrtica.
Ensaio clnico randomizado mostrou benefcio do uso prolongado de corticosteroide em
pacientes com sndrome nefrtica por GNIgA e alteraes histolgicas leves ao exame histopatolgico
do material de bipsia(51, 52). Nesta situao, o uso de corticosteroides est indicado, ao contrrio
da controvrsia que existe quando as alteraes glomerulares j esto em estgios mais avanados
(por exemplo: esclerose segmentar e focal)(53,54). Quando a proteinria igual ou acima de 3 g/24
horas, recomenda-se o mesmo esquema utilizado na sndrome nefrtica com alteraes mnimas (no
IgA), com resposta ao corticosteroide de at 80%(25). Meta-anlise recente de estudos controlados
comparando corticosteroides com placebo em pacientes com GNIgA, alguns dos quais com sndrome
nefrtica, mostrou que os corticosteroides foram associados com menor proteinria e menor risco
de evoluo para IRC avanada(55). Entretanto, no existem evidncias de que o tratamento com
corticosteroide seja efetivo quando a perda da filtrao glomerular acima de 50%. Evidncias
oriundas de estudos no controlados mostram benefcio de pulsoterapia com corticide associado a
ciclofosfamida na forma rapidamente progressiva com crescentes ou leses necrosantes focais.(25)
8.1 FRMACOS
Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg.

Metilprednisolona: frasco-ampolas de 500 mg.
Ciclofosfamida: drgeas de 50 mg.
Ciclosporina: cpsulas de 10, 25, 50 e 100 mg e soluo oral de 100 mg/mL 50 mL.
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
537

Prednisona
GESF e AGM: 1 mg/kg/dia por via oral por 4-6 meses com reduo lenta e progressiva da dose. Podese considerar o uso de 2 mg/kg/dia em dias alternados.
GNMP: 1 mg/kg/48 horas por via oral por 6-12 meses (nos casos de monoterapia).
GNMI: no esquema de tratamento de 6 meses, associa-se prednisona (0,5 mg/kg/dia do 4o ao 30o dia
nos meses 1, 3 e 5) ciclofosfamida (2-3 mg/kg/dia por via oral nos meses 2, 4 e 6) e metilprednisolona
(1 g por via intravenosa do 1o ao 3o dia).
GNIgA: 0,5 mg/kg/dia por via oral por 6 meses, sendo que nos meses 1, 3 e 5 utiliza-se metilprednisolona
1 g/dia endovenoso por 3 dias, nos trs primeiros dias do ms, no lugar da prednisona.
Ciclofosfamida
GESF e AGM: 1,5-3 mg/kg/dia por via oral associados a prednisona (0,2 mg/kg/48 horas por 12
semanas).
GNMI: no esquema de tratamento de 6 meses, associa-se ciclofosfamida (dose de 2 a 3 mg/kg/dia por
via oral nos meses 2, 4 e 6) prednisona (do 4o ao 30o dia nos meses 1, 3 e 5 ) e metilprednisolna
(do 1o ao 3o dia).
GNMP: 1,5-3 mg/kg/dia por via oral associados a prednisona (0,2 mg/kg/48 horas por 12 semanas)
GNIgA: 1,5-3 mg/kg/dia por via oral durante 12 semanas.
Ciclosporina
GESF, AGM, GNMI e GNMP: 3-5 mg/kg/dia por via oral divididos em 2 doses, com o objetivo de manter
o nvel srico entre 100-150 ng/mL.

Prednisona
AGM e GESF: 4-6 meses. Se houver resposta total mais precoce, pode-se iniciar a reduo do
imunossupressor ao final de 8-12 semanas.
GNMP: 6-12 meses.
GNMI: 3 meses (meses 1, 3 e 5, intercalados com ciclofosfamida).
GNIgA: 6 meses.
Ciclofosfamida
AGM e GESF e GNIgA: 12 semanas.
GNMI: 3 meses (meses 2, 4 e 6, intercalados com prednisona).
Ciclosporina
AGM e GESF: 6 meses, ao longo dos quais dever ser avaliada a resposta ao tratamento. Nos pacientes
com resposta parcial ou total, o tratamento dever ser mantido por pelo menos 12-24 meses, reduzido
a uma dose mnima que controle a proteinria. Se houver recidiva da proteinria com a interrupo
da ciclosporina, reintroduzir o medicamento por tempo que no est definido na literatura (em geral
vrios anos).
GNMI: 4-6 meses, ao longo dos quais dever ser avaliada a resposta ao tratamento. Nos pacientes
com resposta parcial ou total, o tratamento dever ser mantido por pelo menos 12-24 meses, reduzido
a uma dose mnima que controle a proteinria. Se houver recidiva da proteinria com a interrupo da
ciclosporina, deve-se reintroduzir o medicamento por tempo que no est definido na literatura (em
geral vrios anos).
GNMP: nos casos de resistncia ao corticosteroide e progresso rpida da glomerulonefrite, durante
4-6 meses.
GNIgA: no utilizada.
538
Em caso de recidiva da sndrome nefrtica para qualquer glomerulonefrite, necessrio um

novo curso de tratamento cuja durao a mesma do tratamento inicial, mas que pode ser abreviada
nos casos de uma resposta precoce. Em relao ciclosporina, a tendncia manter o medicamento
por vrios anos como forma de controlar a doena. A exceo a essa conduta de retratamento para
situaes em que a proteinria igual ou maior de 3,5 g/24 horas ou o IPC igual ou acima de 3 decorrem
de leses cicatriciais (esclerose glomerular) e no por atividade da doena, o que, em alguns casos, s
pode ser determinado por uma nova bipsia renal.
Os critrios esto baseados no desaparecimento das manifestaes da sndrome nefrtica e

podem constituir uma resposta total ou parcial aos imunossupressores. So eles:
a) desaparecimento do edema;
b) normalizao da albumina e dos lipdios sricos;
c) normalizao da proteinria na resposta total (abaixo de 0,3 g/24h/1,73 m2 SC ou IPC abaixo
de 0,3) ou reduo significativa da proteinria na resposta parcial (0,3-3,4 g/24h/1,73 m(2) SC ou IPC
0,3- 2,9 , ou reduo de 50% do valor basal);
d) deve-se considerar tambm a melhora da funo renal (normalizao ou reduo de 50% do
valor basal da creatinina srica) nas glomerulonefrites acompanhadas de insuficincia renal;
e) o critrio de normalizao/reduo da proteinria e da creatinina srica no vlido para os
casos de glomerulonefrites em que j ocorreu dano crnico irreversvel (cicatriz) de grau intenso nos
rins, quando o tratamento deve ser interrompido;
f) os imunossupressores devem ser interrompidos imediatamente se o risco de desenvolvimento
de complicaes mrbidas, como infeces oportunistas, leucopenia grave (com citotxicos) ou
nefrotoxicidade intolervel (com ciclosporina), for maior do que o benefcio presumido do tratamento.
Melhora dos sintomas e sinais do estado nefrtico;

Melhora da proteinria, com remisso total ou pelo menos parcial;
Preveno da insuficincia renal aguda e da IRC progressiva.
9 MONITORIZAO
A monitorizao do tratamento ser realizada por critrios clnicos e laboratoriais. Enquanto se

mantiver a sndrome nefrtica, as avaliaes devem ser mensais ou em intervalos ainda menores nos
pacientes que utilizam medicamentos citotxicos, principalmente para deteco imediata de leucopenia,
quando o medicamento deve ser suspenso pelo risco de infeces bacterianas, virais ou fngicas
oportunistas, complicaes essas associadas a grande potencial de morbidade e mortalidade no paciente
nefrtico.
Nos pacientes em remisso, as avaliaes podem ser feitas 2-4 vezes ao ano, ou em caso de
recidiva dos sintomas. Os exames bsicos incluem dosagem de creatinina srica, proteinria de 24
horas ou ndice protena/creatinina em amostra de urina aleatria, albumina srica, colesterol total, LDL
colesterol, HDL colesterol, triglicerdios, exame qualitativo de urina, hemograma e glicose. A solicitao de
outros exames deve ser individualizada. Se identificada laboratorialmente melhora da sndrome nefrtica,
manter o tratamento at complet-lo. Se piora do quadro ou recidiva da sndrome nefrtica nos casos que
responderam inicialmente, recomenda-se modificao de dose, associao de costicosteroide com um
imunossupressor, ou mesmo mudana do tratamento.
Nos pacientes em uso de ciclosporina, a dosagem de creatinina e a avaliao do nvel srico de
ciclosporina devero ser realizadas semanalmente no primeiro ms de tratamento e, aps, a cada 4
semanas, para evitar nefrotoxicidade aguda ou crnica associada ao inibidor da calcineurina, que causa
de insuficincia renal progressiva por fibrose do tecido renal. O nvel teraputico desejado de ciclosporina
estabelecido pelo chamado nvel de vale, quando o sangue para dosagem do medicamento
coletado 1 hora antes de o paciente ingerir a prxima dose. Na fase inicial do tratamento, considera-se
a concentrao de 150-200 ng/ml um nvel aceitvel, mas, na fase de manuteno, a meta teraputica
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
8.4 CRITRIOS DE INTERRUPO DO TRATAMENTO
539

100-150 ng/mL para evitar nefrotoxicidade. Deve-se ajustar a dose diria sempre em bases individuais, pois o
metabolismo do medicamento extremamente varivel, tanto em nvel intraindividual quanto interindividual.
Para o controle da toxicidade, os pacientes em uso de ciclofosfamida devero realizar hemograma
semanalmente durante o tratamento. Em caso de reduo da contagem de leuccitos, a dose do
medicamento dever ser reduzida em 50%. Se a contagem de leuccitos estiver abaixo de 3.000/mm3,
os neutrfilos abaixo de 1.500/mm3 ou as plaquetas abaixo de 100.000/mm3, o tratamento dever ser
suspenso. Dosagens de aspartatoaminotransferase (AST/TGO) e alaninoaminotransferase (ALT/TGP)
devero ser realizadas mensalmente. Se os valores das transaminases forem superiores a 2-2,5 vezes
o valor basal (limites superiores variam conforme o laboratrio), o medicamento dever ser suspenso.
Aps normalizao ou reduo da proteinria, reduo ou desaparecimento do edema e suspenso dos

imunossupressores, as consultas sero a cada 60 ou 90 dias at o final do primeiro ano. Transcorrido esse perodo,
o paciente dever ser reavaliado a cada 6 meses nos prximos 3 anos e, aps 4 a 5 anos, se no apresentou
recidiva da sndrome nefrtica e encontra-se clinicamente estvel, a cada 12 meses.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a durao e a
monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas, a adequao de
uso do medicamento e o acompanhamento ps-tratamento. Os pacientes devem ser acompanhados, especialmente
na fase aguda, em servios especializados em Nefrologia, para seu adequado diagnstico e incluso no tratamento.
1. Nachman PH, Jennette C, Falk RJ. Primary glomerular disease.In: Brenner BM. Brenner Rectors The
Kidney.
2. Glassock RJ. Syndromes of glomerular diseases. Textbook of Nephrology. 4th ed2001. p. 649-53.
3. Schnaper HW, Robson AM, Kopp JB. Nephrotic Syndrome: Minimal Change Nephrophaty, Focal
Glomeruloesclerosis, and Collapsing Glomerulopathy. In: Schrier RW (ed). Diseases of the Kidney Urinary
Tract. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins.2007. 1585-672 p.
4. Haas M, Meehan SM, Karrison TG, Spargo BH. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome:
a comparison of renal biopsy findings from 1976-1979 and 1995-1997. Am J Kidney Dis. 1997;30(5):621-31.
5. Morales JV, Leal M, Lorentz A, Veronese FJ. Sndrome Nefrtica Primria em Adultos: Estudo de Coorte com
Seguimento de 17anos. Jornal Brasileiro de Nefrologia. 2008.
6. Morales JV. Glomerulopatias. In: Barros E, Manfro RC, Thom FS, Gonalves LFS (ed).Nefrologia, rotinas
diagnstico e tratamento. 3.ed. Porto Alegre2006. 189-212 p.
7. Orth SR, E. R. The nephrotic syndrome. N Engl J Med. 1998:1202-11.
8. Bellomo R, Atkins RC. Membranous nephropathy and thromboembolism: is prophylactic anticoagulation
warranted? Nephron. 1993;63(3):249-54.
9. Ordonez JD, Hiatt RA, Killebrew EJ, Fireman BH. The increased risk of coronary heart disease associated
with nephrotic syndrome. Kidney Int. 1993;44(3):638-42.
10. Parikh CR, Gibney E, JM. T. The Long-Term Outcome of Glomerular Diseases. In: Schrier RW (ed). Diseases
of the Kidney Urinary Tract. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins. 8th ed2007. 1811-59 p.
11. Honkanen E, Tornroth T, Gronhagen-Riska C. Natural history, clinical course and morphological evolution of
membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 1992;7 Suppl 1:35-41.
12. Donadio JV, Jr., Torres VE, Velosa JA, Wagoner RD, Holley KE, Okamura M, et al. Idiopathic membranous
nephropathy: the natural history of untreated patients. Kidney Int. 1988;33(3):708-15.
13. Ruggenenti P, Perna A, al MLe. Urinary protein excretion rate is the best independent predictorc of ESRF
in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia
540
(GISEN). 1998. p. 1209-16.

14. Morales JV, Weber R, Wagner MB, Barros EJ. Is morning urinary protein/creatinine ratio a reliable
estimator of 24-hour proteinuria in patients with glomerulonephritis and different levels of renal function?
J Nephrol. 2004;17(5):666-72.
15. Morales JV, Vaisbich MH, Heilberg IPea. Amostras Isoladas Versus Urinas de 24hs: Seu Valor na
Prtica Clnica:. Jornal Brasileiro de Nefrologia.33-401.
16. Antunes VV, Veronese FJ, Morales JV. Diagnostic accuracy of the protein/creatinine ratio in urine
samples to estimate 24-h proteinuria in patients with primary glomerulopathies: a longitudinal study.
Nephrol Dial Transplant. 2008;23(7):2242-6.
17. Chitalia VC, Kothari J, Wells EJ, Livesey JH, Robson RA, Searle M, et al. Cost-benefit analysis
and prediction of 24-hour proteinuria from the spot urine protein-creatinine ratio. Clin Nephrol.
2001;55(6):436-47.
18. Bargmann JM. Mangement of minimal change lesion glomerulonephritis.1999.
19. Burgess E. Management of focal segmental glomerulosclerosis: evidence-based recommendations.
Kidney Int Suppl. 1999;70:S26-32.
20. Meyrier A. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant. 1999;14
Suppl 3:74-8.
21. Cattran D, Appel G, Herbert Lea. A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant
focal segmental glomerulosclerosis.1999:[2220-26 pp.].
22. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F, Passerini P, Roccatello D, Cesana B, et al. A randomized study
comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide
in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 1998;9(3):444-50.
23. Cattran DC, Alexopoulos E, Heering P, Hoyer PF, Johnston A, Meyrier A, et al. Cyclosporin in idiopathic
glomerular disease associated with the nephrotic syndrome : workshop recommendations. Kidney Int.
2007;72(12):1429-47.
24. Levin A. Management of membranoproliferative glomerulonephritis: evidence-based recommendations.
Kidney Int Suppl. 1999;70:S41-6.
25. Kirsztajn GMea. Diretrizes Brasileiras de Glomerulopatias da Sociedade Brasileira de Nefrologia.
Jornal Brasileiro de Nefrologia. 2005:1-38.
26. Waldman M, Austin HA, 3rd. Controversies in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.
Nat Rev Nephrol. 2009;5(8):469-79.
27. Cattran DC, Appel GB, Hebert LA, Hunsicker LG, Pohl MA, Hoy WE, et al. Cyclosporine in patients
with steroid-resistant membranous nephropathy: a randomized trial. Kidney Int. 2001;59(4):1484-90.
28. Alexopoulos E, Papagianni A, Tsamelashvili M, Leontsini M, Memmos D. Induction and long-term
treatment with cyclosporine in membranous nephropathy with the nephrotic syndrome. Nephrol Dial
Transplant. 2006;21(11):3127-32.
29. Morales JV, Veronese FV, CA P. Tratamento da Glomeruloesclerose Segmentar e Focal Primria com
Sndrome Nefrtica em Adultos: Experincia de 15 anos. In: Cruz J, Cruz HM, Kirsztajn GM, Barros RT
(eds.). Atualidades em Nefrologia 10.2008. 182-7 p.
30. A controlled study of short-term prednisone treatment in adults with membranous nephropathy.
Collaborative Study of the Adult Idiopathic Nephrotic Syndrome. N Engl J Med. 1979;301(24):1301-6.
31. Cattran DC, Delmore T, Roscoe J, Cole E, Cardella C, Charron R, et al. A randomized controlled trial
of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 1989;320(4):210-5.
32. Cameron JS, Healy MJ, Adu D. The Medical Research Council trial of short-term high-dose alternate
day prednisolone in idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome in adults. The MRC
Glomerulonephritis Working Party. Q J Med. 1990;74(274):133-56.
33. Hogan SL, Muller KE, Jennette JC, Falk RJ. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous
glomerulopathy. Am J Kidney Dis. 1995;25(6):862-75.
34. Ponticelli C, Zucchelli P, Imbasciati E, Cagnoli L, Pozzi C, Passerini P, et al. Controlled trial of
methylprednisolone and chlorambucil in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med.
1984;310(15):946-50.
35. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, Cesana B, Locatelli F, Pasquali S, et al. A 10-year follow-up
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
541
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
542
of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in membranous nephropathy. Kidney Int.
1995;48(5):1600-4.
Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, Cesana B. Methylprednisolone plus chlorambucil as compared with
methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy. The Italian Idiopathic
Membranous Nephropathy Treatment Study Group. N Engl J Med. 1992;327(9):599-603.
Suki WN, Chavez A. Membranous nephropathy: response to steroids and immunosuppression. Am J Nephrol.
1981;1(1):11-6.
Alexopoulos E, Sakellariou G, Memmos D, Karamitsos K, Leontsini M, Papadimitriou M. Cyclophosphamide
provides no additional benefit to steroid therapy in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. Am
J Kidney Dis. 1993;21(5):497-503.
Imperiale TF, Goldfarb S, Berns JS. Are cytotoxic agents beneficial in idiopathic membranous nephropathy?
A meta-analysis of the controlled trials. J Am Soc Nephrol. 1995;5(8):1553-8.
Hofstra JM, Branten AJ, Wirtz JJ, Noordzij TC, du Buf-Vereijken PW, Wetzels JF. Early versus late start of
immunosuppressive therapy in idiopathic membranous nephropathy: a randomized controlled trial. Nephrol
Dial Transplant. 2010;25(1):129-36.
Cameron JS, Turner DR, Ogg CS, Sharpstone P, Brown CB. The nephrotic syndrome in adults with minimal
change glomerular lesions. Q J Med. 1974;43(171):461-88.
Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C, Williams DG. Adult-onset minimal change nephrotic
syndrome: a long-term follow-up. Kidney Int. 1986;29(6):1215-23.
Mak SK, Short CD, Mallick NP. Long-term outcome of adult-onset minimal-change nephropathy. Nephrol Dial
Transplant. 1996;11(11):2192-201.
Tarshish P, Bernstein J, Tobin JN, Edelmann CM, Jr. Treatment of mesangiocapillary glomerulonephritis with
alternate-day prednisone--a report of the International Study of Kidney Disease in Children. Pediatr Nephrol.
1992;6(2):123-30.
West CD. Childhood membranoproliferative glomerulonephritis: an approach to management. Kidney Int.
1986;29(5):1077-93.
Donadio Jr JV, Anderson CF, Mitchell JC, 3rd, Holley KE, Ilstrup DM, Fuster V, et al. Membranoproliferative
glomerulonephritis. A prospective clinical trial of platelet-inhibitor therapy. N Engl J Med. 1984;310(22):14216.
Zauner I, Bohler J, Braun N, Grupp C, Heering P, Schollmeyer P. Effect of aspirin and dipyridamole on
proteinuria in idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis: a multicentre prospective clinical trial.
Collaborative Glomerulonephritis Therapy Study Group (CGTS). Nephrol Dial Transplant. 1994;9(6):619-22.
Donadio Jr JV, Offord KP. Reassessment of treatment results in membranoproliferative glomerulonephritis,
with emphasis on life-table analysis. Am J Kidney Dis. 1989;14(6):445-51.
Ponticelli C, Passerini P. Treatment of the nephrotic syndrome associated with primary glomerulonephritis.
Kidney Int. 1994;46(3):595-604.
Faedda R, Satta A, Tanda F, Pirisi M, Bartoli E. Immunosuppressive treatment of membranoproliferative
glomerulonephritis. Nephron. 1994;67(1):59-65.
Lai KN, Lai FM, Ho CP, Chan KW. Corticosteroid therapy in IgA nephropathy with nephrotic syndrome: a longterm controlled trial. Clin Nephrol. 1986;26(4):174-80.
Barratt J, Feehally J. Treatment of IgA nephropathy. Kidney Int. 2006;69(11):1934-8.
Roberts IS, Cook HT, Troyanov S, Alpers CE, Amore A, Barratt J, et al. The Oxford classification of IgA
nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility. Kidney Int. 2009;76(5):546-56.
Yamamoto R, Imai E. A novel classification for IgA nephropathy. Kidney Int. 2009;76(5):477-80.
Samuels JA, Strippoli GFM, JC C. Immunosuppressive agents for treating IgA nephropathy. The Cochrane
Library. 2004.
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
543

ciclofosfamida, ciclosporina
Eu,______________________________________________________________ (nome do(a) paciente),

declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de ciclofosfamida e ciclosporina, indicadas para o tratamento da sndrome
nefrtica primria em adultos.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico _____________
______________________________________________________________ (nome do mdico que prescreve).
dos sintomas e sinais do estado nefrtico;
da quantidade de protenas na urina;
preveno da insuficincia renal aguda e da insuficincia renal crnica progressiva.
os riscos do uso da ciclosporina na gravidez ainda no so bem conhecidos; portanto, caso engravide,
devo avisar imediatamente o mdico;
ciclofosfamida no deve ser usada durante a gestao pelo risco de m formao do feto;
efeitos adversos comuns da ciclofosfamida: nusea, vmitos, queda de cabelo, risco aumentado de
infeces, anemia, toxicidade para o fgado e medula ssea, infeces na bexiga, risco de sangramento
(reduo do nmero de plaquetas);
efeitos adversos comuns da ciclosporina: problemas nos rins e fgado, tremores, aumento
da quantidade de pelos no corpo, presso alta, crescimento da gengiva, aumento do colesterol e
triglicerdios, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao, convulses, confuso,
ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos quebradios, coceira, espinhas,
nusea, vmitos, perda de apetite, soluos, inflamao na boca, dificuldade para engolir, sangramentos,
inflamao do pncreas, priso de ventre, desconforto abdominal, diminuio das clulas brancas
do sangue, linfoma, calores, aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido rico no sangue,
toxicidade para os msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada temperatura e
aumento das mamas;
contraindicaes em casos de hipersensibilidade (alergia) aos frmacos;
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvlo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que continuarei ser
( ) Sim ( ) No
( ) ciclofosfamida
( ) ciclosporina
544

Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
UF:
Nota 1: Verificar na Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual

componente da Assistncia Farmacutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.
Nota 2: A administrao intravenosa de metilprednisolona contemplada pelo procedimento 0303020016
- PULSOTERAPIA I (POR APLICA O), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses, Prteses
e Materiais do SUS.
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
___________________________
Data:____________________
545
s ndrome nefr Tica prim ria em adulTos
SNDROME NEFR TICA PRIMRIA EM ADULTOS
Adulto com diagnstico de sndrome

nefrtica primria
Diagnstico: clnico + laboratorial + anatomopatolgico + diferencial

Medidas gerais de tratamento:
restrio de sal, uso judicioso de diurtico para tratamento de
edema, de inibidores da enzima conversora de angiotensina para
reduo da proteinria, de estatinas para tratamento da dislipidemia
e anticoagulao no caso de fenmenos trombo emblicos.
Acompanhamento em Servio
Especializado em Nefrologia
Seguir medidas gerais de tratamento de

acordo com o tipo de doena primria
renal
Possui
critrios de
incluso?
No
Excluso
do PCDT
presena de edema, dislipidemia
e excreo urinria acima de 3,5
g de protena por 1,73 m2/24 horas ou acima de 50 mg/kg/24 horas
ou ndice protena/creatinina (IPC) em amostra aleatria de urina
acima de 3.
Sim
Hipersensibilidade
ou contraindicao aos medicamentos,

impossibilidade de adeso e acompanhamento contnuo.
Possui algum
critrio de
excluso?
Sim
Observar tambm critrios de excluso especficos de cada

medicamento*.
No
Diagnstico histopatolgico
GESF
AGM
No
Prednisona
Recidiva?
No
Manter
tratamento
e monitorar
No
Manter
tratamento e
monitorar
GNMI
GNMP
GNIgA
Mdio ou alto
risco de
progresso para
insuficincia
renal?
Forma
rapidamente
progressiva?
Forma
rapidamente
progressiva?
Prednisona
Sim
Sim
Novo curso de
corticoide
Ciclosporina
Recidivas
frequentes ou
dependncia,
resistncia ou
intolerncia ao
corticoide?
Sim
Prednisona
Ciclofosfamida
+ prednisona
Recidiva?
Sim
No
No
Sim
Prednisona
Ciclofosfamida
+ corticoide
pulsoterapia
No
Manter
tratamento e
monitorar
Resistncia?
No
Sim
Ciclosporina
Manter
tratamento e
monitorar
Associar corticoide
em baixa dose a
ciclofosfamida ou
ciclosporina
*Critrios de excluso:
para ciclosporina: neoplasia maligna em atividade, hipertenso arterial no controlada, taxa de filtrao glomerular abaixo de 40 ml/
min /1,73 m2 de superfcie corporal;
para ciclofosfamida: gestao, qualquer uma das evidncias de disfuno da medula ssea ( contagem de leuccitos abaixo de
3.000/mm3, neutrfilos abaixo de 1.500/mm3 ou plaquetas abaixo de 100.000/mm3.
546
fluxograma de dispensao de ciclosporina e ciclofosfamida

FLUXOGRAMA
ISPENSAO DE CICLOSPORINA E CICLOFOSFAMIDA
s ndrome nefr Tica
prim ria DE
em D
adulTos
TICA PRIMRIA EM ADULTOS
Paciente solicita o
medicamento
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
No
Orientar o
paciente
No
CID-10: N04.0, N04.1, N04.2, N04.3, N04,4,

N04.5, N04.6, N04.7, N04.8
Exame:
bipsia renal
creatinina srica
proteinria de 24h ou ndice de protena/
creatinina em amostra de urina aleatria
colesterol total
LDL
HDL
triglicerdeos
glicemia de jejum
Para ciclofosfamida ainda:
hemograma
-HCG para mulheres em idade frtil
Dose:
Ciclofosfamida: 1,5-3 mg/kg/dia, VO
Ciclosporina: 3-5 mg/kg/dia, VO
Sim
CID-10, exames e
dose esto de acordo
com o preconizado
pelo PCDT?
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
No

creatinina srica, proteinria 24 horas ou ndice protena/
creatinina em amostra de urina aleatria, albumina srica,
colesterol total, LDH, HDL, triglicerdeos, EQU, hemograma
e glicose. Periodicidade: a cada 3 a 6 meses para
pacientes em remisso e mensal para os pacientes com
doena ativa
Para ciclofosfamida ainda:
hemograma e plaquetas. Periodicidade: a cada semana
TGO e TGP. Periodicidade: a cada ms
Para ciclosporina ainda:
creatinina srica, nvel srico de ciclosporina.
Periodicidade: a cada semana no 1 ms e aps a cada
ms
Sim
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao

eventos adversos
significativos?

do mdico assistente
Processo
deferido?
No
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
SNDROME NEFR
Dispensar
547
fluxograma de dispensao
de prednisona
FLUXOGRAMA
DE DISPENSAO DE PREDNISONA
SNDROME
NEFR TICA PRIMRIA EM ADULTOS
s ndrome nefr Tica prim ria
em adulTos
Paciente solicita o
medicamento
No
CID-10: N04.0, N04.1, N04.2, N04.3, N04,4,

N04.5, N04.6, N04.7, N04.8
Dose:
Prednisona: 0,5 a 3 mg/kg/dia, VO

acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente
Sim
Realizar entrevista
com o farmacutico
Orientar o
paciente
tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
parecer do mdico
assistente
548

No
Dispensar
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
549
1 dados do pacienTe
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Quais as causas da sndrome nefrtica primria?
glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)
glomerulonefrite membranosa idioptica (GNMI)
alteraes glomerulares mnimas (AGM)
glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)
glomerulonefrite por IgA (GNIgA)
no
sim g Quais? _______________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
sim g Quais? A que medicamentos? _____________________________________________________
Data prevista*
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
550
Inicial
1o ms
2o ms
3o ms
4o ms
5o ms
6o ms

Plaquetas
ALT
AST
Albumina
Glicose
Creatinina
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdios
EQU
Ciclosporina srica
7o ms
8o ms
9o ms
Data prevista*
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Plaquetas
ALT
AST
Albumina
Glicose
Creatinina
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdios
EQU
Ciclosporina srica
*Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento.
10o ms
11o ms
12o ms
3.1 Houve alterao significativa dos exames?

no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (a dose deve ser reavaliada ou o
medicamento descontinuado)
Anexo I)
no
Dispensar
sim
Passar para a pergunta 3.3
no
Dispensar
sim
Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
Inicial
551

o ciclofosfamida o ciclosporina o prednisona
1 DOENA
uma doena que afeta primeiramente os rins, sendo caracterizada por um conjunto de sinais e sintomas
que incluem inchao, perda anormal de protena na urina e aumento de colesterol e triglicerdeos no sangue.
As complicaes da doena incluem infeces, formao de cogulos nas veias ou artrias (trombose
venosa ou arterial), insuficincia renal aguda ou crnica, desnutrio e alteraes hormonais, entre outras.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, porm melhoram os sinais e sintomas, prevenindo a insuficincia
renal.

Tome as drgeas/cpsulas/comprimidos com gua, sem mastigar, abrir ou triturar, de preferncia durante as
refeies.
Tome exatamente a dose e nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias.
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor de cabea, nuseas, vmitos,
diarreia, perda de cabelo, perda de apetite, reaes alrgicas, febre, calafrios, falta de ar, entre outras.
552

sade.
tratamento.

Ciclosporina: os riscos de uso na gravidez ainda no so bem conhecidos; portanto, caso

engravide, avise imediatamente ao mdico.
Ciclofosfamida: no deve ser usada durante a gestao pelo risco de m formao do feto.
Estes medicamentos diminuem as defesas do organismo, por isso, evite contato com pessoas com
doenas infecciosas.

11 OUTRAS INFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

Anemia
Aplstica,
Mielodisplasia
e Neutropenias
Constitucionais
SNDROME
NEFRTICA
PRIMRIA EM
ADULTOS
553
554
SOBRECARGA DE FERRO
Foi realizada busca de artigos nas bases de dados Medline/Pubmed, EMBASE e Cochrane em 03
de agosto de 2010. Foram excludos relatos de casos e pequenas sries de casos bem como estudos no
randomizados.
No Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Iron Overload [Mesh] AND therapeutics[All Fields]),
restringindo-se para artigos em humanos, com os filtros Clinical Trial, Meta-Analysis, Practice Guideline,
Randomized Controlled Trial, Review, Guideline e Controlled Clinical Trial, foram obtidos 416 artigos.
Para avaliao do papel da bipsia no diagnstico de sobrecarga do ferro, foi realizada busca com os
termos Iron Overload [Mesh] AND biopsy [Mesh], resultando em 556 artigos.
No EMBASE, utilizando-se os termos iron overload/exp AND chelation therapy/exp, restringindose para artigos em humanos, com os filtros controlled clinical trial]/lim, meta analysis]/lim, randomized
controlled trial]/lim, systematic review]/lim, foram localizados 17 artigos.
Na base de dados Cochrane, utilizando-se os termos Iron Overload, foram encontrados 27 revises
sistemticas e 125 ensaios clnicos.
Foi consultado tambm, no mesmo dia 03 de agosto, o livro UpToDate, verso 18.2.
Em 10/07/2013 foi feita atualizao da busca a partir de 01/03/2010, data da reviso bibliogrfica da
Embase.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Mesh Iron overload e Therapeutics e
restringindo-se os limites a Humans, Meta-Analysis, Randomized ControlledTrial, a busca resultou em 12
artigos. Todos os resumos foram avaliados: 2 publicaes foram excludas por no ter grupo controle, 1 por
ser estudo de farmacocintica, 3 por no avaliarem eficcia de terapia quelante, 1 por ser projeto de estudo,
1 por ser em idioma chins 1 por avaliar medicamento fitoterpico no disponvel em nosso meio e 3 foram
includas e so discutida no corpo deste Protocolo.
Na base de dados Embase, utilizando-se os mesmos termos da pesquisa original com as mesmas
restries e limites da pesquisa no Pubmed (estudos em humanos, ensaios clnicos randomizados e metaanlises), foram encontradas 5 publicaes: 1 foi excluda por ser duplicada da pesquisa do Pubmed, 1
por ser estudo piloto, 1 por no avaliar eficcia teraputica de quelantes e 1 por no apresentar grupo de
comparao. A quinta publicao discutida no corpo deste Protocolo.
Ao final, a atualizao da reviso da literatura resultou em 4 artigos que foram avaliados na ntegra e
includos na presente verso do Protocolo.
2 INTRODUO
O ferro vital para todos os organismos vivos por sua participao em mltiplos processos metablicos
essenciais, incluindo o transporte de oxignio, a sntese de DNA e o transporte de eltrons. Deve ser
cuidadosamente regulado para assegurar que sua absoro compense as perdas corporais. Ao contrrio de
outros metais, altamente conservado pelo organismo. Em indivduos sem sobrecarga de ferro, o excesso
pode ser excretado somente em processos lentos de descamao epitelial, por secrees intestinais e
por sangramento menstrual. Em indivduos normais, a taxa de excreo (ou perda) de ferro de 1 mg/dia;
mulheres no perodo menstrual apresentam perda adicional de 0,5 a 1 mg/dia(1).
Toxicidade pode ocorrer tanto por uma dose nica e excessiva de ferro quanto por acmulo crnico
proveniente de dieta, uso inadequado de sais de ferro ou transfuses sanguneas.
As principais situaes clnicas associadas sobrecarga de ferro so hemocromatose hereditria e
Consultores: Andry Fiterman Costa, Gustavo Adolpho Moreira Faulhaber, Brbara Corra Krug, Candice Beatriz
Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders, Luciana Costa Xavier e Mileine Mosca
555

hemossiderose secundria. Esta ltima situao est relacionada transfuso recorrente de concentrado de
hemcias, levando sobrecarga de ferro. As doenas mais frequentemente associadas sobrecarga transfusional
so talassemia maior, anemia falciforme, anemia aplsica refratria, sndromes mielodisplsicas, aplasia pura
de srie eritroide e leucemias agudas. Enquanto na hemocromatose hereditria o tratamento da sobrecarga
de ferro feito por sangrias (flebotomia), os quelantes do ferro so essenciais no controle da hemossiderose
secundria em decorrncia da anemia. Nos raros casos de hemocromatose hereditria, em que o paciente no
tolera flebotomia em funo de anemia ou hipotenso, o uso dos quelantes uma opo teraputica na opinio
de especialistas. Porm, h um nico estudo de fase I/II que avalia o uso de deferasirox em 49 pacientes nesta
situao clnica, com registro de boa resposta(1,2).
As talassemias so as anemias hereditrias que ocorrem por mutaes que afetam a sntese da
hemoglobina. A sntese reduzida de um dos dois polipeptdios (alfa ou beta) da globina conduz ao acmulo de
hemoglobina deficiente, resultando em hemcias hipocrmicas e microcticas. A talassemia maior um subtipo
do betatalassemia que se caracteriza por anemia grave e necessidade de transfuses sanguneas regulares(3).
As transfuses sanguneas aliviam as complicaes da anemia e a expanso compensatria da medula
ssea, permitindo o desenvolvimento normal ao longo da infncia e aumentando a sobrevida. Paralelamente,
transfuses resultam em uma segunda doena: acmulo de ferro nos tecidos que, sem tratamento, fatal na
segunda dcada de vida(4,5). Cada unidade de sangue transfundida carreia consigo 200-250 mg de ferro.
Um indivduo em terapia transfusional chega a absorver 8-16 mg de ferro/dia, enquanto que um indivduo que
no se submete terapia transfusional absorve 1-2 mg/dia. O excesso de ferro inicialmente armazenado
intracelularmente na forma de ferritina em macrfagos e, persistindo a sobrecarga, em clulas do parnquima
heptico, do miocrdio e de rgos endcrinos(6).
O corao mais suscetvel do que o fgado ao efeito txico do ferro devido sua menor capacidade de
sntese de ferritina(6). Crianas no submetidas terapia com quelantes frequentemente desenvolvem hipertrofia
ventricular esquerda e distrbios de conduo eltrica j na primeira infncia e arritmias cardacas e insuficincia
cardaca na adolescncia. No corao, mesmo pequenas quantidades de ferro livre podem gerar metablitos
txicos do oxignio. Em pacientes talassmicos, a hipertenso pulmonar crnica e a miocardite podem apressar
o processo(5).
O fgado um grande depsito de ferro transfundido. Acmulo heptico de ferro j se manifesta no segundo
ano de terapia transfusional, podendo resultar rapidamente em fibrose portal em uma porcentagem significativa
de pacientes(5).
O prognstico da talassemia foi alterado, principalmente nos ltimos 20 anos, pelo desenvolvimento
de terapia quelante de ferro (3,7). A desferroxamina, primeiro quelante introduzido em estudos de curto prazo
em pacientes com sobrecarga de ferro no incio da dcada de 1960, foi aceita como terapia-padro durante a
dcada seguinte em pases capazes de suportar seus altos custos. Nesse perodo, terapia quelante de ferro
para talassemia resultou em uma das redues mais expressivas em morbidade e mortalidade associadas a
uma doena gentica(5). Apesar disso, a morbimortalidade associada a esta entidade nosolgica ainda continua
elevada(7,8).
A anemia falciforme outra anemia hemoltica hereditria, causada pela presena da hemoglobina S, uma
hemoglobina anormal gerada pela mutao da cadeia beta da globina. A presena da hemoglobina S ocasiona a
polimerizao da hemoglobina e posterior falcizao da hemcia, o que gera sua retirada precoce da circulao
(hemlise) e maior propenso a eventos trombticos(9-11). A sobrecarga de ferro uma complicao tardia nos
pacientes com anemia falciforme. Algumas evidncias apontam para um menor impacto da sobrecarga de ferro
sobre os tecidos nos pacientes com anemia falciforme em relao aos pacientes com talassemia.
As sndromes mielodisplsicas constituem um grupo heterogneo de doenas clonais adquiridas da
medula ssea, caracterizadas por hematopoiese ineficaz e inadequada(12). Suas complicaes so quadros de
anemia crnica refratria para os quais, muitas vezes, as transfuses representam a nica opo teraputica.
A sobrecarga de ferro secundria uma complicao em alguns destes pacientes politransfundidos. Mais
raramente, os doentes de leucemias agudas podem, em virtude das repetidas transfuses durante o tratamento,
apresentar sobrecarga de ferro a ponto de requerer terapia quelante. Nos pacientes com anemia aplstica
refratria a tratamento imunossupressor e sem doador compatvel para transplante de medula ssea ou em
idosos, transfuses constituem a nica opo teraputica, podendo a sobrecarga de ferro ser uma complicao
em longo prazo.
Outras anemias raras tambm podem levar dependncia transfusional e sobrecarga de ferro, como
mielofibrose, anemia sideroblstica congnita, anemia diseritropoitica congnita, anemia de Blackfan-Diamond
no responsiva a corticoterapia, anemia de Fanconi e deficincia de piruvatoquinase, entre outras(13-15).
Informaes sobre a incidncia e prevalncia de sobrecarga de ferro no so disponveis. Dados indiretos
permitem estimar a populao que demanda transfuses frequentes e tem risco de sobrecarga de ferro.
556
Sobrecarga de ferro
No Reino Unido, a populao com betatalassemia foi estimada, em 2003, em 850 indivduos.
Havia prevalncia maior entre indianos, paquistaneses e em indivduos de origem mediterrnea.
Considerando a populao total da poca, de 59.533.800, a prevalncia estimada de betatalassemia
seria de 1/100.000 indivduos da populao, estimando-se que possivelmente 0,03 tm sobrecarga de
ferro por 100.000 indivduos da populao.
A sndrome mielodisplsica, outra causa de anemia crnica, tem dados ainda mais esparsos
no Reino Unido, com uma estimativa de prevalncia de 1 a 12,6 indivduos/100.000 habitantes. Entre
esses, aproximadamente 10% so dependentes de transfuses de sangue, com uma estimativa de
pacientes sob risco de sobrecarga de ferro de 3,2 a 11,3 pacientes/100.000 habitantes(16).
No Brasil, estima-se que existam cerca de 490 pacientes com betatalassemia maior, e que a
incidncia anual de doena falciforme, aferida no mbito do Programa Nacional de Triagem Neonatal,
seja de 3.500/ano. No h registro sobre a prevalncia de sndrome mielodisplsica no Pas(17).
A identificao dos fatores de risco e da doena em seu estgio inicial e o encaminhamento gil
e adequado para o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um

T 45.4 Intoxicao por ferro e seus compostos
E 83.1 Doenas do metabolismo do ferro
4 DIAGNSTICO
O diagnstico da sobrecarga de ferro clnico e laboratorial. Bipsia heptica e exames de

imagem podem ser confirmatrios, mas dispensveis

O portador de sobrecarga de ferro permanece assintomtico enquanto os nveis de ferro
acumulado no so superiores a 60 g. Na medida em que h progressivo acmulo de ferro, ocorre a
deposio em diversos tecidos, dando origem aos sinais e sintomas clnicos. A colorao bronzeada da
pele um dos primeiros sinais. Anormalidades endcrinas incluem diabetes melito e hipogonadismo.
Depsito heptico resulta em hepatopatia crnica, podendo evoluir para cirrose e risco aumentado
de hepatocarcinoma. Acometimento cardaco usualmente se manifesta por arritmias cardacas e
insuficincia cardaca congestiva. Dores articulares e abdominal, fadiga e perda ponderal tambm
podem estar presentes(18).
H dois exames laboratoriais teis para o diagnstico de sobrecarga de ferro:
saturao da transferrina (normal: 20%-50%); e
ferritina srica (normal: mulheres de 11-306,8 ng/mL e homens de 23,9-336,2 ng/mL).
A acurcia destes mtodos diagnsticos foi avaliada em um estudo que envolveu mais de 10.000
pacientes, o qual demonstrou que saturao da transferrina acima de 50% apresenta sensibilidade de
somente 52% e especificidade de 90,8% para o diagnstico de hemocromatose hereditria(18).
Uma anlise comparativa dos marcadores sricos com estoques hepticos de ferro (em pacientes
com sobrecarga por doena alcolica ou hemocromatose) demonstrou correlao significativa apenas da
concentrao de ferritina srica nos pacientes que no apresentavam hepatite ou cirrose alcolica(19).
A dosagem da ferritina srica o parmetro mais til para a avaliao/monitorizao dos pacientes
com sobrecarga de ferro, por ser o exame no invasivo de melhor correlao com os estoques de ferro
corpreo e por apresentar baixo custo. A ferritina uma protena de fase aguda, que pode estar elevada
em estados inflamatrios, devendo ser avaliada com cautela nesta situao(6).
SOBRECARGA DE FERRO
4.2 EXAMES LABORATORIAIS
4.3 BIPSIA HEPTICA PARA AVALIAO DA CONCENTRAO DE FERRO

A avaliao da concentrao heptica de ferro por bipsia o mtodo quantitativo mais especfico
e sensvel para determinar a sobrecarga de ferro(1). Considerado o teste diagnstico definitivo, permite
tambm a confirmao (ou no) de fibrose heptica (3). O contedo de ferro descrito em miligramas
de ferro por grama de tecido heptico seco. O emprego da bipsia heptica, porm, limitado, uma vez
557

que se trata de mtodo invasivo e com potenciais complicaes. Deve ser reservado para avaliao de casos
duvidosos ou para documentao da presena de fibrose heptica. Quando a bipsia heptica for passvel de
realizao, uma concentrao heptica de ferro acima de 3,2 mg/g de fgado seco considerada diagnstica.
4.4 EXAMES DE IMAGEM
O exame de ressonncia magntica por T2(20) o mtodo de imagem com maior acurcia diagnstica
para a aferio da concentrao de ferro heptico, tendo sido encontrada uma boa correlao com a concentrao
heptica de ferro, superior j documentada com a utilizao da ferritina, cujo aumento sofre influncia de
diversos fatores, como infeco e inflamao(21-24). Os custos elevados e disponibilidade limitada do exame
impedem seu emprego de rotina.
Sero includos neste Protocolo de tratamento os pacientes com anemia crnica no ferropriva que requeiram
transfuses sanguneas regulares (mais de 6 transfuses/ano) e apresentem uma das seguintes condies:
ferritina srica acima de 1.000 ng/mL ou
bipsia heptica com concentrao de ferro acima de 3,2 mg/g de fgado seco ou
ressonncia magntica por T2 com sobrecarga cardaca ou heptica de ferro.
Para uso dos quelantes utilizados por via oral devem, alm destes critrios, ser observados tambm os
seguintes:
Para deferiprona: pacientes com talassemia maior e impossibilidade de uso da desferroxamina por
contraindicao, intolerncia ou dificuldades de operacionalizao.
Para deferasirox: pacientes com sobrecarga crnica de ferro devido a transfuses de sangue
(hemossiderose transfusional) e impossibilidade de uso da desferroxamina por contraindicao,
intolerncia ou dificuldades de operacionalizao.
Sero excludos deste Protocolo de tratamento com quelantes de ferro os pacientes cuja doena de
base (que motivou as transfuses e, consequentemente, a sobrecarga de ferro) esteja resolvida, no sendo
mais necessria terapia transfusional. Nestes casos, flebotomia deve ser a primeira opo de tratamento. Alm
disso, todos os que apresentem histrico de hipersensibilidade respectivamente ao medicamento ou a algum
componente da frmula tambm no devem ser tratados com quelantes.
No devem fazer uso de desferroxamina: pacientes com insuficincia renal crnica grave, com depurao
de creatinina endgena abaixo de 30 mL/min, exceto se em dilise.
No devem fazer uso de deferiprona:
gestantes ou nutrizes;
pacientes com idade abaixo de 6 anos; ou
pacientes com histria de agranulocitose ou neutropenia ou, ainda, que utilizem concomitantemente
medicamento(s) que possa(m) causar estas condies.
No devem fazer uso de deferasirox:
pacientes com depurao de cretinina abaixo de 40mL/min ou creatinina srica acima de 2 vezes o
limite superior da normalidade;
pacientes com menos de 2 anos de idade;
pacientes com proteinria moderada e relao proteinria/creatinria acima de 0,5 mg/mg;
pacientes com hepatite B ou C em atividade;
pacientes com bloqueio atrioventricular grau II ou III, alargamento do segmento QT ou em uso de
cardiotnicos; ou
pacientes com sndrome mielodisplsica de alto risco e pacientes com outras malignidades de origem
hematopoitica ou no, nos quais a baixa expectativa de vida no traz benefcios da terapia quelante.
558
Sobrecarga de ferro
7 CASOS ESPECIAIS
Em casos de hemocromatose hereditria, a quelao de ferro est indicada nas seguintes

situaes:
pacientes com anemia de etiologia no ferropriva, com hemoglobina abaixo de 11 g/L;
pacientes com hipotenso sintomtica com intolerncia a flebotomia; ou
pacientes sem possibilidade de acesso venoso para realizao de flebotomia.
8.1 PACIENTES COM SOBRECARGA DE FERRO SECUNDRIA

Pacientes que apresentam sobrecarga de ferro secundria e necessitam de terapia transfusional
para manter nveis de hemoglobina adequados tm na terapia com quelante a nica opo de
tratamento. Alm dos critrios de incluso neste Protocolo, o prognstico do paciente deve tambm
ser considerado.
A literatura sobre os quelantes, de forma geral, escassa e deve-se, em parte, dificuldade
de obteno de grandes amostras de pacientes que necessitem de transfuses rotineiras que levam
sobrecarga de ferro, e, em parte, s limitaes dos diversos estudos, como seguimento de curto
prazo e avaliao somente de desfechos laboratoriais (por exemplo, reduo da ferritina e reduo da
concentrao heptica de ferro).
A desferroxamina um quelante altamente especfico que se liga ao ferro permitindo, assim,
sua fcil excreo na urina e na bile. As caractersticas farmacocinticas obrigam o desenvolvimento
de esquemas de infuso contnua. Dos medicamentos em estudo, apenas a desferroxamina tem efeito
benfico comprovado sobre a morbimortalidade em longo prazo.
Em pacientes com talassemia maior, a desferroxamina aumenta a sobrevida nos pacientes com
doena cardaca (3, 5), alm de reduzir a concentrao de ferro heptico e interromper o desenvolvimento
de fibrose heptica, o que justifica seu uso(3).
A infuso subcutnea noturna de desferroxamina deve resultar na excreo urinria de ferro
de 20 mg a 50 mg por dia(23). Pode-se minimizar o acmulo de ferro adicional e reduzir os estoques
de ferro, se a taxa de transfuso puder ser mantida abaixo de 4 unidades por ms. Uma conduta
alternativa para pacientes que j apresentam sobrecarga de ferro grave (com manifestaes como
arritmias cardacas e insuficincia ventricular esquerda) ou no toleram terapia subcutnea a infuso
contnua (24 horas/dia), por um cateter intravenoso. Esta estratgia foi usada em 17 pacientes com
betatalassemia de alto risco com um seguimento mdio de 4,5 anos, com taxas de infeco e de
trombose de 1,2 e 0,5 por 1.000 dias de cateter, respectivamente, e no houve mortalidade relacionada
ao tratamento(25). Outra estratgia utilizada em adultos a administrao de 2.000 mg de concentrado
de hemcias durante a transfuso.
Apesar dos benefcios da terapia com desferroxamina, sua efetividade limitada pela difcil
adeso ao tratamento. A principal limitao relaciona-se ao esquema de administrao, que deve
ser por via subcutnea ou intravenosa, usualmente em infuses de 8-24 horas/dia, por 5-7 dias da
semana. Outro fator limitante diz respeito ocorrncia de efeitos adversos, tais como risco aumentado
de mucormicose, principalmente em pacientes com insuficincia renal. Outros efeitos adversos so
neurotoxicidades visual e auditiva com a terapia crnica e complicaes agudas, como distrbios
gastrointestinais, hipotenso e anafilaxia. Altas doses de desferroxamina tambm se associam com
piora de doena pulmonar, incluindo hipertenso pulmonar. Manifestao importante, principalmente
em crianas, a falha no crescimento linear, associada displasia da cartilagem de crescimento dos
ossos longos.
A toxicidade associada desferroxamina pode ser evitada com a avaliao regular do contedo
de ferro no organismo pela medida da concentrao heptica de ferro. Se a concentrao heptica
no regularmente aferida, um ndice de toxicidade, definido como a dose mdia de desferroxamina
dividido pela concentrao de ferritina, deve ser calculado para os pacientes, a cada 6 meses, e no
deve exceder 0,025(26).
A deferiprona tem sido testada em pacientes com talassemia maior e anemia falciforme. Em
uma srie de 51 pacientes que no aderiram ou no toleraram o tratamento com desferroxamina, 26
receberam deferiprona por um perodo mdio de 39 meses. Estes pacientes apresentaram estabilizao
dos estoques de ferro evidenciada pelas concentraes de ferritina srica e excreo urinria de ferro.
Entretanto, 8 de 17 pacientes que tiveram os estoques hepticos de ferro avaliados mantiveram-se com
nveis acima de 15 mg/g de peso de fgado seco, considerados txicos para fgado e corao(27-31).
SOBRECARGA DE FERRO
8 TRATAMENTO
559
Em outro estudo, 19 pacientes com talassemia maior tratados continuamente com deferiprona, por uma
mdia de 4,6 anos, foram comparados com um grupo de pacientes em uso de desferroxamina. Alguns pacientes
submeteram-se a mltiplas bipsias hepticas. Em 7 de 18 pacientes, os nveis de ferro estavam acima do
considerado seguro do ponto de vista cardaco(32).
Uma meta-anlise, que incluiu estudos abertos, estudos de crossover randomizados e no randomizados,
estudos comparados e no comparados, avaliou a eficcia e efetividade da deferiprona em pacientes talassmicos,
tendo o frmaco se mostrado eficaz em reduzir estoques de ferro (avaliado por concentrao de ferritina srica
e por excreo urinria de ferro)(33). Aps uma mdia de 16 meses com doses de 75 mg/kg/dia, a maioria dos
pacientes apresentou diminuio da concentrao de ferritina(33).
Em um estudo de fase IV, 532 portadores de talassemia em tratamento com deferiprona foram
monitorizados por uma mdia de 3 anos. Agranulocitose e neutropenia foram relatadas em 0,4 e 2,1 por 100
pacientes/ano, respectivamente. Elevao transitria de AST/TGO, desconforto gastrointestinal e artralgias
foram os efeitos adversos mais comumente reportados. Durante os trs anos de seguimento, 187 pacientes
(32%) apresentaram um total de 269 eventos que levaram interrupo da terapia. Dos 111 pacientes que
interromperam permanentemente o tratamento, 47 o fizeram por efeitos adversos, 30 por falta de adeso e 14
por falha teraputica (ferritina srica acima de 4.000 ng/mL) (34). Devido aos riscos potenciais associados
deferiprona, recomenda-se que a monitorizao do tratamento seja estritamente seguida conforme preconizado
neste Protocolo.
Inexistem dados na literatura sobre o uso de deferiprona em crianas com idade menor de 6 anos.
Informaes sobre o emprego de deferiprona em crianas com 6-10 anos so limitadas, devendo o frmaco ser
administrado com extrema cautela e preferencialmente em servios especializados.
Tambm inexiste consenso na literatura sobre a comparao de desferroxamina e deferiprona em relao
efetividade(35). A maioria das evidncias atuais advm de estudos com limitaes metodolgicas.
Em pacientes com talassemia maior e terapia transfusional, 75 mg/kg de deferiprona induzem excreo
renal de ferro equivalente alcanada com 50 mg/kg de desferroxamina, quantidade suficiente para induzir um
balano negativo de ferro na maioria dos pacientes(36,37).
Maggio e colaboradores(38) realizaram um ensaio clnico randomizado aberto, comparando deferiprona
(75 mg/kg/dia) com desferroxamina (50 mg/kg/dia), com seguimento de 30 meses. A ferritina dos 144 pacientes
estudados situava-se entre 1.500-3.000 ng/mL. O desfecho primrio do estudo foi concentrao de ferritina
srica. No houve diferena entre os dois grupos em relao ao desfecho primrio. Efeitos adversos foram mais
comuns no grupo deferiprona, sendo que 5 pacientes tiveram o tratamento suspenso neste grupo.
Um ensaio clnico no randomizado comparou desferroxamina e deferiprona por 24 meses em pacientes
com sobrecarga de ferro e talassemia. Dezesseis pacientes que no toleraram o uso de desferroxamina
foram tratados com deferiprona na dose de 75 mg/kg/dia e comparados com 40 pacientes que fizeram uso de
desferroxamina (20-50 mg/kg/dia por infuso subcutnea). O desfecho avaliado foi a concentrao de ferritina,
e no houve diferena entre os dois grupos, mesmo que o grupo desferroxamina tenha apresentado uma baixa
adeso ao tratamento (39). Entretanto, o fato de o estudo no ter sido randomizado pode sugerir um vis de
seleo, o que fragiliza suas concluses.
Caro e colaboradores(35) realizaram uma reviso sistemtica da literatura a respeito da comparao de
desferroxamina e deferiprona. A anlise incluiu ensaios clnicos e sries de casos, totalizando 30 pacientes no
grupo desferroxamina e 68 pacientes no grupo deferiprona. Reduo dos estoques de ferro heptico foi mais
comumente encontrada no grupo desferroxamina do que no grupo deferiprona, num seguimento de 45 meses
(razo de chances de 19, intervalo de confiana de 95% de 2,4 a 151,4). O grau de melhora tambm foi maior
no grupo desferroxamina.
Estudo de coorte histrico avaliou pacientes tratados em um centro italiano com desferroxamina e
deferiprona entre 1995 e 2001. Com um seguimento mdio dos pacientes de 6 anos, observou-se maior taxa
de disfuno miocrdica entre os usurios de desferroxamina (20%) do que entre os usurios de deferiprona
(4%)(40). O seguimento com ampliao da coorte com 3.610 pacientes/ano em uso de desferroxamina e 750
pacientes/ano de deferiprona confirmou os dados do estudo inicial. Na comparao basal dos pacientes, os
nveis de ferritina eram significativamente superiores entre os em uso de deferiprona. Mesmo assim, 52 eventos
cardiovasculares ocorreram no grupo da desferroxamina (incluindo 10 bitos) e nenhum evento no grupo da
deferiprona(41).
A literatura no permite uma concluso definitiva a respeito da anlise comparativa entre desferroxamina
e deferiprona. Apresenta, entretanto, uma ampla experincia clnica e demonstrao de eficcia com o uso da
desferroxamina, sugerindo uma possvel superioridade desta em relao deferiprona em ensaios clnicos.
Desta forma, recomenda-se que a desferroxamina seja considerada a primeira opo de tratamento, sendo
reservada a deferiprona para pacientes com talassemia maior e que apresentem impossibilidade de uso de
560
desferroxamina, por contraindicao, intolerncia ou dificuldade de administrao.

O deferasirox, uma alternativa aceitvel para pacientes que no tolerarem ou apresentarem
contraindicaes desferroxamina ou deferiprona, um novo agente quelante de ferro, de uso
oral, aprovado para o tratamento da sobrecarga crnica de ferro devido a transfuses de sangue e
hemossiderose transfusional, em pacientes adultos e peditricos (2 ou mais anos de idade)(42).
Um ensaio clnico randomizado multicntrico, comparando mltiplas doses de deferasirox com
desferroxamina, demonstrou resultados semelhantes. Entretanto, o estudo limitado pela falta de
informaes a respeito de metodologia (mtodo de randomizao, segredo da alocao - cegamento),
comparao dos dados basais dos grupos, entre outros(43).
Um estudo de fase II comparou duas doses de deferasirox (10 e 20 mg/kg/dia) com desferroxamina
(40 mg/kg/dia, 5 vezes/semana) em pacientes com hemossiderose transfusional. Aps 48 semanas
de tratamento, ocorreu reduo semelhante dos estoques de ferro heptico tanto com a dose mais
elevada de deferasirox quanto ao desferroxamina(44).
Outro estudo, tambm de fase II, avaliou o uso de deferasirox em crianas e adolescentes com
talassemia. A avaliao de segurana e tolerabilidade foi o objetivo primrio do estudo e a avaliao
farmacocintica e de eficcia, objetivos secundrios. Dos 40 pacientes que iniciaram o estudo, 39
finalizaram - um interrompeu precocemente por reao cutnea. A dose de 10 mg/kg/dia testada foi
insuficiente para levar a um balano negativo de ferro, de maneira que os estoques de ferro na 12a
semana de tratamento estavam maiores do que no incio da avaliao(41).
Demonstrou-se que uma dose nica diria de deferasirox promove 24 horas de cobertura
ferroquelante e produz reduo progressiva da concentrao do ferro livre plasmtico (ferro no ligado
transferrina) aps mltiplas doses.
Cappellini e colaboradores(45) publicaram um estudo de fase III, randomizado e controlado, que
comparou o deferasirox com a desferroxamina. O estudo envolveu cerca de 600 pacientes (metade
deles tinha idade 16 ou menos anos de idade) com betatalassemia maior e sob transfuso regular
de hemcias. O objetivo primrio era demonstrar a no inferioridade do deferasirox em relao
desferroxamina pela determinao da concentrao heptica de ferro (CHF) por bipsia heptica antes
do incio do tratamento e 12 meses aps. As caractersticas demogrficas, clnicas e laboratoriais
de ambos os grupos de tratamento eram semelhantes e as doses de deferasirox (5-30 mg/kg/dia) e
de desferroxamina (20-60 mg/kg/dia) administradas levaram em considerao a CHF inicial de cada
paciente. Quanto ao objetivo primrio, o estudo demonstrou a no inferioridade do deferasirox quando
administrado em doses de 20-30 mg/kg/dia, que se correlacionaram com estabilizao e reduo
da CHF, enquanto doses de 5-10 mg/kg/dia no foram suficientes para reduzir a CHF nos pacientes
estudados. Em todos os grupos de tratamento, as variaes nos valores sricos de ferritina foram
dependentes da dose. Em pacientes com menos de 7 mg/g de peso seco de ferro heptico, as taxas de
reduo da CHF no foram significativas, registrando-se, inclusive, aumento da CHF no grupo tratado
com deferasirox. Este achado deveu-se ao fato de esses pacientes terem recebido doses menores,
5 e 10 mg/kg/dia, muito baixas para esse grupo que recebia transfuses regularmente. Contudo,
no subgrupo de pacientes que receberam 20-30 mg/kg/dia de deferasirox, por apresentarem CHF
significativamente mais elevada, a taxa de reduo da CHF foi maior para o grupo deferasirox.
Um estudo aberto, com 1 ano de seguimento, incluiu doentes de betatalassemia maior, com 2 ou
mais anos de idade e sobrecarga de ferro relevante (CHF basal 18,0 9,1 mg Fe/g de peso de fgado
seco e ferritina basal de 3.356 ng/mL), usurios prvios de desferroxamina ou deferiprona. A dose
inicial utilizada pela maior parte dos pacientes foi de 20 mg/kg/dia. O desfecho avaliado foi a reduo
da concentrao de ferro no fgado. Duzentos e trinta e trs pacientes completaram um ano de estudo.
A taxa de sucesso clnico foi de 57% e a reduo mdia de ferro no fgado foi de 3,4 mg Fe/g de peso
de fgado seco. A maior parte dos pacientes (78%) teve de aumentar a dose do medicamento para 30
mg/kg/dia. Os eventos adversos relacionados ao uso do frmaco foram, na sua maioria, menores a
moderados e se resolveram sem necessidade de descontinuidade do tratamento (46).
Em uma srie de casos, Raphael e colaboradores (47)avaliaram retrospectivamente 59 pacientes
peditricos (89% com doena falciforme) em uso de deferasirox para tratamento de sobrecarga de
ferro. Desses pacientes, 53% haviam sido tratados previamente com desferroxamina. A adeso ao
tratamento oral foi de 76% dos pacientes. Os nveis de ferritina srica tiveram um decrscimo de 30%
em 12 meses. As alteraes na creatinina e nas provas de funo heptica foram pequenas, sendo
que nenhum paciente precisou suspender o tratamento. Os autores concluram que a utilizao do
deferasirox no dia a dia segura e com boa adeso ao tratamento.
Estudo que incluiu 1.744 pacientes com vrias anemias dependentes de transfuso e sobrecarga
SOBRECARGA DE FERRO
Sobrecarga de ferro
561

de ferro teve por objetivo avaliar a melhor dose e estratgia teraputica para o deferasirox. A dose inicial teve
como base a oferta de ferro recebida nas transfuses e, a cada 3 meses, a dosagem de ferritina srica e
marcadores de segurana. O estudo mostrou que a dose mediana para o tratamento, em mg/kg/dia, foi de 24,3
5,5 para a talassemia maior, 19,3 5,7 para sndrome mielodisplsica, de 17,8 4,7 para aplasia de medula
ssea, de 20,2 3,8 para anemia falciforme e de 18,6 5,6 para o grupo de anemias raras. A correta dose
de incio do medicamento e o rpido acerto da dose em funo do objetivo de se reduzir a carga de ferro no
organismo mostraram-se relevantes para o sucesso teraputico, sem aumento de toxicidade(15).
O estudo Cordelia(48) foi um ensaio clnico de fase II que objetivou demonstrar a no inferioridade do
deferasirox em relao a desferoxamina na reduo de ferro cardaco em pacientes com beta-talassemia maior
e mais do que 50 transfuses levando a sobrecarga de ferro. Ao final do seguimento os autores concluem pela
no inferioridade. No estudo Thalassa(49), pacientes com talassemia no dependente de transfuso e com
sobrecarga de ferro foram randomizados para duas doses de deferasirox ou placebo. Ao final de 1 ano, os grupos
ativos apresentaram menores taxas de estoque de ferro.
O deferasirox foi tambm avaliado em um ensaio clnico randomizado de fase II para prevenir a sobrecarga
de ferro iatrognica em pacientes realizando quimioterapia para leucemia mieloide aguda(50). O estudo foi
interrompido precocemente por excesso de eventos adversos gastrintestinais e toxicidade infecciosa no grupo
que recebeu deferasirox.
Meerpohl e colaboradores realizaram meta-anlise para avaliar o uso de deferasirox em pacientes com
talassemias e sobrecarga de ferro(51). Incluram ensaios clnicos randomizados que compararam com nenhum
tratamento, placebo ou tratamento ativo. Os autores concluem que o deferasirox uma alternativa teraputica
para estes pacientes, no sendo superior a deferoxamina, devendo ser reservada para pacientes no responsivos
ou intolerantes a esta.
Os ensaios clnicos de fase I, II e III conduzidos com deferasirox incluram mais de 1.000 pacientes,
crianas com mais de 2 anos de idade, adolescentes e adultos, com diagnstico de anemia hereditria ou
adquirida dependentes de transfuso de hemcias, sobretudo betatalassemia maior, doena falciforme e
sndrome mielodisplsica(52,53). Os estudos demonstraram que o frmaco bem tolerado nas faixas etrias
avaliadas e eficaz em manter ou reduzir a concentrao de ferro no somente do tecido heptico, mas tambm
do miocrdio(54,55).
8.2 OBJETIVOS DA TERAPIA
O objetivo principal da terapia quelante reduzir os estoques de ferro do organismo. A terapia tima deve
minimizar os riscos de aparecimento de efeitos adversos e diminuir a ocorrncia das complicaes associadas
sobrecarga do ferro(6). A tentativa de manter a quantidade de ferro em nveis normais (correspondendo a
concentraes hepticas de 0,6-1,2 mg/g de peso de fgado seco) provavelmente reduz a chance de complicaes
secundrias sobrecarga de ferro. Entretanto, o risco de efeitos adversos em decorrncia do tratamento tambm
aumenta de maneira significativa. Assim, uma estratgia conservadora na terapia com quelantes manter o ferro
corpreo correspondente a concentraes hepticas de 3,2-7 mg/g de peso de fgado seco, mensurado a partir
de bipsias hepticas seriadas. O risco de toxicidade de desferroxamina com este objetivo muito pequeno(5).
Se a avaliao da concentrao de ferro heptico no puder ser realizada, a concentrao de ferritina
srica deve ser utilizada. Em uma coorte de 97 pacientes com um seguimento mdio de 12 anos, concentrao
de ferritina srica acima 2.500 ng/mL foi o nico parmetro de impacto prognstico na anlise multivariada,
estando este nvel associado a eventos cardacos e morte(56). O objetivo teraputico, considerando-se valores
de ferritina, atingir concentraes menores de 1.000 ng/mL, concentrao associada a muito baixo risco de
ocorrncia de complicaes decorrentes de sobrecarga de ferro(5).
A correta avaliao dos estoques de ferro do organismo e a deciso do momento adequado para iniciar
a terapia com quelantes constituem as principais dificuldades do tratamento dos pacientes com sobrecarga de
ferro.
O momento timo para o incio da terapia com quelantes continua um assunto controverso. Crescimento
anormal foi observado em crianas tratadas com desferroxamina com menos de 3 anos de idade; paralelamente,
anormalidades hepticas foram relatadas em crianas que recebiam terapia transfusional devido talassemia,
mesmo antes desta idade(6).
Considerando que a mortalidade aumenta com ferritina acima de 2.500 ng/mL, a terapia quelante deve ser
iniciada quando o paciente se encontrar com concentrao de ferritina entre 1.000-2.500 ng/mL ou concentrao
de ferro heptico acima de 3,2 - 7 mg/g de peso de fgado seco.
562
Sobrecarga de ferro
8.3 FRMACOS
Desferroxamina: frasco-ampola de 500 mg

Deferiprona: comprimidos de 500 mg
Deferasirox: comprimidos de 125, 250 e 500 mg

Desferroxamina: 20-60 mg/kg/dia, em infuso subcutnea atravs de bomba de infuso, durante
8-24 horas.
Dose inicial: 25 mg/kg/dia.
Dose mxima: 60 mg/kg/dia.
Esquema alternativo em adultos: 2.000 mg, por via intravenosa, durante transfuso de
concentrado de hemcias.
Deferiprona: 75 mg/kg/dia, divididos em 3 administraes, por via oral.
Deferasirox: 20 mg/kg/dia, por via oral, em dose nica inicial.
A cada 3 meses, com base na dosagem de ferritina srica e nos marcadores de segurana,
deve-se adequar a dose do medicamento.
Diminuio dos estoques de ferro do organismo, caracterizada por reduo da ferritina srica
ou concentrao do ferro heptico;
Diminuio das complicaes do excesso de ferro, como insuficincia cardaca e cirrose
heptica;
Diminuio da mortalidade relacionada sobrecarga de ferro em portadores de talassemia
maior, anemia falciforme, sndrome mielodisplsica e anemias raras.
Todos os pacientes devem ser acompanhados com avaliao trimestral de creatinina,

aminotransferases/transaminases (AST/TGO, e ALT/TGP), gamaglutamiltransferase, fosfatase alcalina,
bilirrubinas e ferritina srica. O objetivo do tratamento manter as concentraes de ferritina srica
abaixo de 1.000 ng/mL ou manter o ferro corpreo correspondente a concentraes hepticas de 3,2-7
mg/g de peso de fgado seco(5).
Pacientes em uso de desferroxamina devem ter acuidades visual e auditiva avaliadas antes
do incio do tratamento e anualmente aps o incio, uma vez que podem ocorrer catarata, neurite
ptica, perdas visual e auditiva. As reaes adversas mais comuns so cefaleia, dor abdominal, urina
avermelhada, hipotenso arterial, urticria, vertigens, diarreia, nuseas e vmitos. Se a concentrao
heptica no puder ser regularmente avaliada, um ndice de toxicidade, definido como a dose mdia de
desferroxamina dividido pela concentrao de ferritina, deve ser calculado para os pacientes, a cada 6
meses, e no deve exceder 0,02526. Pacientes com distrbios visuais prvios ou que desenvolvam tal
complicao com o tratamento no devem utilizar o medicamento.
Pacientes em uso de deferiprona devem ter hemograma antes do incio do tratamento,
semanalmente nos 3 primeiros meses aps o incio, podendo ser quinzenalmente aps os 3 primeiros
meses. Esta monitorizao laboratorial deve ser realizada pelo risco de agranulocitose que ocorre
em cerca de 1% dos pacientes tratados. A monitorizao deste potencial efeito adverso deve ser feita
continuamente. O surgimento de neutropenia abaixo de 500/mm3 impe a suspenso permanente
do uso de deferiprona. Os pacientes que apresentarem agranulocitose devem ser tratados conforme
protocolo especfico de neutropenias do Ministrio da Sade. Os efeitos adversos mais comuns so
nuseas, vmitos, colorao avermelhada da urina, diarreia, dor abdominal, aumento de apetite e
dores articulares(57-59).
Pacientes em uso de deferasirox devem ter as funes heptica e renal (creatinina e proteinria)
avaliadas antes do incio do tratamento e semanalmente aps o incio. Aps o primeiro ms de
tratamento, as avaliaes heptica e renal devem ser mensais. Est indicada a suspenso do frmaco
quando houver insuficincia heptica ou depurao de creatinina abaixo de 40 mL/min. As reaes
SOBRECARGA DE FERRO
9 MONITORIZAO
563

adversas mais comuns so dor abdominal, diarreia, nuseas, vmitos, rash cutneo, proteinria e elevao de
AST/TGO, ALT/TGP e de creatinina.
Cabe ressaltar que muitos pacientes bem quelados que continuam em transfuso regular podero
apresentar valores de ferritina srica abaixo de 1.000 ng/mL, no estando indicada a suspenso do fornecimento
do quelante. Tais pacientes continuam tendo excesso de ferro por transfuso, produzindo ferro livre, elemento
que promove a injria tecidual nos rgos. Nestes casos, deve-se orientar a reduo da dose, e no a suspenso
dos medicamentos(60).
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a monitorizao
do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas e a adequao de uso dos
medicamentos.
1. Kushner JP, Porter JP, Olivieri NF. Secondary iron overload. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2001:47-61.
2. Phatak P, Brissot P, Wurster M, Adams PC, Bonkovsky HL, Gross J, et al. A phase 1/2, dose-escalation trial
of deferasirox for the treatment of iron overload in HFE-related hereditary hemochromatosis. Hepatology.
2010;52(5):1671-779.
3. Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med. 1999;341(2):99-109.
4. Fosburg M, Nathan D, Wayne A. Treatment of Cooleys anemia: deferoxamine provocation test. Blood.
1990;76(9):1897.
5. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood. 1997;89(3):73961.
6. Giardina PJ, Grady RW. Chelation therapy in beta-thalassemia: the benefits and limitations of desferrioxamine.
Semin Hematol. 1995;32(4):304-12.
7. Vecchio C, Derchi G. Management of cardiac complications in patients with thalassemia major. Semin
Hematol. 1995;32(4):288-96.
8. Ladis V, Berdousi H, Palamidou F, Agrafioti C, Papadopoulou A, Anagnostopoulos G, et al. Morbidity and
mortality of iron intoxication in adult patients with thalassemia major, and effectiveness of chelation. Transfus
Sci. 2000;23(3):255-6.
9. WC W, JN L. Philadelphia: Willians and Wilkins. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP,
Rodgers GM, editors. Wintrobes Clinical Hematology1999. p. 1346-97.
10. Gonalves SC PP, Amaral KM, Krug BC, Silla LMR, Mattos AA. Protocolos clnicos e diretrizes teraputicas
- medicamentos excepcionais. Porto Alegre: Ministrio da Sade;. Porto Alegre: Ministrio da Sade2002.
277-92 p.
11. Rosse WF, Narla M, Petz LD, Steinberg MH. New Views of Sickle Cell Disease Pathophysiology and
Treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2000:2-17.
12. Steensma DP, Tefferi A. The myelodysplastic syndrome(s): a perspective and review highlighting current
controversies. Leuk Res. 2003;27(2):95-120.
13. Camaschella C. Hereditary sideroblastic anemias: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Semin Hematol.
2009;46(4):371-7.
14. Roggero S, Quarello P, Vinciguerra T, Longo F, Piga A, Ramenghi U. Severe iron overload in BlackfanDiamond anemia: a case-control study. Am J Hematol. 2009;84(11):729-32.
15. Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, Li CK, Seymour JF, Elalfy M, et al. Tailoring iron chelation by iron intake
and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent
anemias. Haematologica. 2010;95(4):557-66.
16. McLeod C, Fleeman N, Kirkham J, Bagust A, Boland A, Chu P, et al. Deferasirox for the treatment of iron
overload associated with regular blood transfusions (transfusional haemosiderosis) in patients suffering with
chronic anaemia: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2009;13(1):iii-iv, ixxi, 1-121.
564
17. BRATS. Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade. Deferasirox para o tratamento da
sobrecarga de ferro. [citado: out, 2009] Disponvel em: http://www.anvisa.gov.br/divulga/newsletter/
brats/ 2009/ BRATS7. pdf.
18. Beutler E, Felitti V, Gelbart T, Ho N. The effect of HFE genotypes on measurements of iron overload
in patients attending a health appraisal clinic. Ann Intern Med. 2000;133(5):329-37.
19. Chapman RW, Morgan MY, Laulicht M, Hoffbrand AV, Sherlock S. Hepatic iron stores and
markers of iron overload in alcoholics and patients with idiopathic hemochromatosis. Dig Dis Sci.
1982;27(10):909-16.
20. Kirk P, He T, Anderson LJ, Roughton M, Tanner MA, Lam WW, et al. International reproducibility of
single breathhold T2* MR for cardiac and liver iron assessment among five thalassemia centers. J
Magn Reson Imaging. 2010;32(2):315-9.
21. Olthof AW, Sijens PE, Kreeftenberg HG, Kappert P, Irwan R, van der Jagt EJ, et al. Correlation
between serum ferritin levels and liver iron concentration determined by MR imaging: impact of
hematologic disease and inflammation. Magn Reson Imaging. 2007;25(2):228-31.
22. Voskaridou E, Douskou M, Terpos E, Papassotiriou I, Stamoulakatou A, Ourailidis A, et al. Magnetic
resonance imaging in the evaluation of iron overload in patients with beta thalassaemia and sickle
cell disease. Br J Haematol. 2004;126(5):736-42.
23. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, Tyzka JM, Carson S, Nelson MD, et al. MRI R2 and R2* mapping
accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle
cell disease patients. Blood. 2005;106(4):1460-5.
24. St Pierre TG, Clark PR, Chua-anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, et al. Noninvasive
measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance. Blood.
2005;105(2):855-61.
25. Davis BA, Porter JB. Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling
intravenous catheters in high-risk beta-thalassemia. Blood. 2000;95(4):1229-36.
26. Porter JB, Jaswon MS, Huehns ER, East CA, Hazell JW. Desferrioxamine ototoxicity: evaluation of
risk factors in thalassaemic patients and guidelines for safe dosage. Br J Haematol. 1989;73(3):4039.
27. Hoffbrand AV, AL-Refaie F, Davis B, Siritanakatkul N, Jackson BF, Cochrane J, et al. Long-term trial
of deferiprone in 51 transfusion-dependent iron overloaded patients. Blood. 1998;91(1):295-300.
28. Collins AF, Fassos FF, Stobie S, Lewis N, Shaw D, Fry M, et al. Iron-balance and dose-response
studies of the oral iron chelator 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one (L1) in iron-loaded patients with
sickle cell disease. Blood. 1994;83(8):2329-33.
29. Wonke B, Wright C, Hoffbrand AV. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine. Br J
Haematol. 1998;103(2):361-4.
30. Voskaridou E, Douskou M, Terpos E, Stamoulakatou A, Meletis J, Ourailidis A, et al. Deferiprone as
an oral iron chelator in sickle cell disease. Ann Hematol. 2005;84(7):434-40.
31. Tsironi M, Polonifi K, Deftereos S, Farmakis D, Andriopoulos P, Moyssakis I, et al. Transfusional
hemosiderosis and combined chelation therapy in sickle thalassemia. Eur J Haematol.
2005;75(4):355-8.
32. Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, Templeton DM, Cameron RG, McClelland RA, et al. Longterm safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for thalassemia major. N
Engl J Med. 1998;339(7):417-23.
33. Addis A, Loebstein R, Koren G, Einarson TR. Meta-analytic review of the clinical effectiveness of
oral deferiprone (L1). Eur J Clin Pharmacol. 1999;55(1):1-6.
34. Ceci A, Baiardi P, Felisi M, Cappellini MD, Carnelli V, De Sanctis V, et al. The safety and effectiveness
of deferiprone in a large-scale, 3-year study in Italian patients. Br J Haematol. 2002;118(1):330-6.
35. Caro J, Huybrechts KF, Green TC. Estimates of the effect on hepatic iron of oral deferiprone
compared with subcutaneous desferrioxamine for treatment of iron overload in thalassemia major:
a systematic review. BMC Blood Disord. 2002;2(1):4.
36. Olivieri NF, Koren G, Hermann C, Bentur Y, Chung D, Klein J, et al. Comparison of oral iron chelator
L1 and desferrioxamine in iron-loaded patients. Lancet. 1990;336(8726):1275-9.
37. Olivieri NF, Brittenham GM, Matsui D, Berkovitch M, Blendis LM, Cameron RG, et al. Iron-chelation
therapy with oral deferipronein patients with thalassemia major. N Engl J Med. 1995;332(14):918-22.
SOBRECARGA DE FERRO
Sobrecarga de ferro
565

38. Maggio A, DAmico G, Morabito A, Capra M, Ciaccio C, Cianciulli P, et al. Deferiprone versus deferoxamine in
patients with thalassemia major: a randomized clinical trial. Blood Cells Mol Dis. 2002;28(2):196-208.
39. Galanello R, Piga A, Forni GL, Bertrand Y, Foschini ML, Bordone E, et al. Phase II clinical evaluation of
deferasirox, a once-daily oral chelating agent, in pediatric patients with beta-thalassemia major. Haematologica.
2006;91(10):1343-51.
40. Piga A, Gaglioti C, Fogliacco E, Tricta F. Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and
cardiac disease in patients with thalassemia major: a retrospective analysis. Haematologica. 2003;88(5):48996.
41. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, Del Vecchio GC, Forni GL, Gamberini MR, et al. Cardiac
morbidity and mortality in deferoxamine- or deferiprone-treated patients with thalassemia major. Blood.
2006;107(9):3733-7.
42. NICE: The All Wales Medicines Strategy Group Final Appraisal Report deferasirox (Exjade)-June 2008.
[citado: 21 out 2009]. Disponvel em: http://www.wales.nhs.uk/sites3/Documents/371/ deferasirox%
20Exjade% 20FAR. pdf.
43. Galanello R. Evaluation of ICL670, a once-daily oral iron chelator in a phase III clinical trial of beta-thalassemia
patients with transfusional iron overload. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:183-5.
44. Piga A, Galanello R, Forni GL, Cappellini MD, Origa R, Zappu A, et al. Randomized phase II trial of deferasirox
(Exjade, ICL670), a once-daily, orally-administered iron chelator, in comparison to deferoxamine in thalassemia
patients with transfusional iron overload. Haematologica. 2006;91(7):873-80.
45. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, Bejaoui M, Perrotta S, Agaoglu L, et al. A phase 3 study of deferasirox
(ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood. 2006;107(9):3455-62.
46. Taher A, El-Beshlawy A, Elalfy MS, Al Zir K, Daar S, Habr D, et al. Efficacy and safety of deferasirox, an
oral iron chelator, in heavily iron-overloaded patients with beta-thalassaemia: the ESCALATOR study. Eur J
Haematol. 2009;82(6):458-65.
47. Raphael JL, Bernhardt MB, Mahoney DH, Mueller BU. Oral iron chelation and the treatment of iron overload
in a pediatric hematology center. Pediatr Blood Cancer. 2009;52(5):616-20.
48. Pennell DJ, Porter JB, Piga A, Lai Y, El-Beshlawy A, Beloul K, et al. A multicenter, randomized, open-label
trial evaluating deferasirox compared with deferoxamine for the removal of cardiac iron in patients with (beta)thalassemia major and iron overload (CORDELIA). Blood. 2012;120(21).
49. Taher AT, Porter J, Viprakasit V, Kattamis A, Chuncharunee S, Sutcharitchan P, et al. Deferasirox reduces
iron overload significantly in nontransfusion-dependent thalassemia: 1-year results from a prospective,
randomized, double-blind, placebo-controlled study. Blood. 2012;120(5):970-7.
50. Kennedy GA, Morris KL, Subramonpillai E, Curley C, Butler J, Durrant S. A prospective phase II randomized
study of deferasirox to prevent iatrogenic iron overload in patients undertaking induction/consolidation
chemotherapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2013;161(6):794-801.
51. Meerpohl JJ, Antes G, Rcker G, Fleeman N, Motschall E, Niemeyer CM, et al. Deferasirox for managing iron
overload in people with thalassaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2:CD007476.
52. Metzgeroth G, Dinter D, Schultheis B, Dorn-Beineke A, Lutz K, Leismann O, et al. Deferasirox in MDS patients
with transfusion-caused iron overload--a phase-II study. Ann Hematol. 2009;88(4):301-10.
53. Porter J, Galanello R, Saglio G, Neufeld EJ, Vichinsky E, Cappellini MD, et al. Relative response of patients
with myelodysplastic syndromes and other transfusion-dependent anaemias to deferasirox (ICL670): a 1-yr
prospective study. Eur J Haematol. 2008;80(2):168-76.
54. Wood JC, Kang BP, Thompson A, Giardina P, Harmatz P, Glynos T, et al. The effect of deferasirox on cardiac
iron in thalassemia major: impact of total body iron stores. Blood. 2010;116(4):537-43.
55. Pennell DJ, Porter JB, Cappellini MD, El-Beshlawy A, Chan LL, Aydinok Y, et al. Efficacy of deferasirox in
reducing and preventing cardiac iron overload in beta-thalassemia. Blood. 2010;115(12):2364-71.
56. Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, Wayne AS, Liu PP, McGee A, et al. Survival in medically treated
patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med. 1994;331(9):574-8.
57. Brittenham GM, Nathan DG, Olivieri NF, Pippard MJ, Weatherall DJ. Deferiprone versus desferrioxamine in
thalassaemia, and T2* validation and utility. Lancet. 2003;361(9352):183; author reply -4.
58. Richardson DR. Deferiprone: greater efficacy at depleting myocardial than hepatic iron? Lancet.
2002;360(9332):501-2.
59. Taher A, Sheikh-Taha M, Koussa S, Inati A, Neeman R, Mourad F. Comparison between deferoxamine and
deferiprone (L1) in iron-loaded thalassemia patients. Eur J Haematol. 2001;67(1):30-4.
566
Sobrecarga de ferro
SOBRECARGA DE FERRO
60. Glickstein H, El RB, Link G, Breuer W, Konijn AM, Hershko C, et al. Action of chelators in ironloaded cardiac cells: Accessibility to intracellular labile iron and functional consequences. Blood.
2006;108(9):3195-203.
567

desferroxamina, deferiprona, deferasirox
Eu,_______________________________________________________________ (nome do(a) paciente),

relacionados ao uso de desferroxamina, deferiprona e deferasirox para o tratamento de sobrecarga de ferro.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico _____________
os seguintes benefcios:
diminuio dos estoques de ferro do organismo;
diminuio das complicaes decorrentes do excesso de ferro, como as cardacas e hepticas; e
diminuio da mortalidade em portadores de talassemia.
desferroxamina e deferasirox na gestao: fator de risco C (significa que risco para beb no pode ser
descartado, mas um benefcio potencial pode ser maior que os riscos);
deferiprona na gestao: estudos em animais demonstraram anormalidades nos descendentes; no
foram feitos estudos em humanos; e no h classificao sobre a gestao pela FDA (Food and Drug
Administration).
em gestantes, a deciso deve ser individualizada e, caso se opte por usar o medicamento, faz-lo
apenas aps o primeiro trimestre;
efeitos adversos mais comuns da desferroxamina: reaes no local de aplicao da injeo (dor,
inchao, coceira, vermelhido), urina escura, vermelhido da pele, coceira, reaes alrgicas, viso
borrada, catarata, distrbios de audio, zumbidos, tontura, dificuldade para respirar, desconforto
abdominal, diarreia, cibra nas pernas, taquicardia, febre, retardo no crescimento (em pacientes que
iniciam o tratamento antes dos 3 anos de vida), distrbio renal, suscetibilidade a infeces (Yersinia e
mucormicose);
efeitos adversos mais comuns da deferiprona: infeces (febre, dor de garganta, sintomas gripais),
dor e inchao nas articulaes, dor abdominal, nusea, vmitos, alterao de apetite, urina escura,
elevao de enzimas hepticas (ALT), diminuio das clulas brancas do sangue e agranulocitose
(reversveis com a suspenso do tratamento);
efeitos adversos mais comuns da deferasirox: distrbios gastrointestinais (incluindo nuseas,
vmitos, diarreia, dor abdominal, distenso abdominal, constipao, indigesto); elevao da creatinina
srica, erupo cutnea, dores de cabea; reaes menos comuns: tontura, febre, dor de garganta,
ansiedade, distrbios do sono, cansao, mudana na cor da pele e inchao de extremidades.
Estou ciente de que o medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvlo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que continuarei ser
( ) Sim
( ) No
( ) desferroxamina
( ) deferiprona
( ) deferasirox
568
Sobrecarga de ferro
Local:
Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel:
_____________________________________
CRM:
UF:
___________________________
Data:____________________
SOBRECARGA DE FERRO
Nota: Verificar na Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual

Protocolo.
569
sobrecarga de ferro
Pacientes com anemia crnica no ferropriva que
realizam transfuses sanguneas regulares (mais de 6
transfuses/ano) e
Uma das seguintes condies:
ferritina srica acima de 1.000 ng/mL;
bipsia heptica com concentrao de ferro acima de
3,2 mg/g de fgado seco; ou
ressonncia magntica por T2 com sobrecarga
cardaca ou heptica de ferro.
Em casos de hemocromatose hereditria, a quelao
de ferro est indicada nas seguintes situaes:
pacientes com anemia de etiologia no ferropriva,
com hemoglobina abaixo de 11 g/L;
pacientes com hipotenso sintomtica com
intolerncia a flebotomia; ou
pacientes sem possibilidade de acesso venoso para
realizao de flebotomia.

Sobrecarga de ferro
Diagnstico: clnico
+ laboratorial
Excluso
do PCDT
SOBRECARGA DE FERRO
Possui critrios de
incluso para tratamento?
No
Sim
de excluso?
Sim
No
talassemia maior ou
contraindicao a
desferroxamina*?
Sim
No
Manter
tratamento
No
Deferiprona
Desferroxamina
Intolerncia ou
reaes adversas
importantes ?
Paciente com dificuldade de

administrao, intolerncia
ou reaes adversas
importantes?
Sim
Sim
Substituir por
Deferasirox
Substituir por
Deferiprona
No
Sim
Intolerncia ou
reaes adversas
importantes ?
No
Substituir por
Deferasirox
Manter
tratamento
Monitorizar resposta, adeso

ao tratamento e efeitos
adversos
doena de base causadora
da sobrecarga de ferro
resolvida, sem necessidade
de terapia transfusional;
contraindicao ou
medicamentos preconizados
no protocolo.
Para desferroxamina:
pacientes com
insuficincia renal crnica
grave, com depurao de
creatinina endgena abaixo
de 30 mL/min, exceto se em
dilise.
Para deferiprona:
idade < 6 anos; ou
histria de agranulocitose
ou neutropenia ou, ainda,
que utilizem
concomitantemente
medicamento(s) que
possa(m) causar estas
condies.
Para deferasirox:
depurao de cretinina
abaixo de 40mL/min ou
creatinina srica acima de 2
vezes o limite superior da
normalidade;
idade < 2 anos;
proteinria moderada e
relao proteinria/
creatinria acima de 0,5 mg/
mg;
hepatite B ou C em
atividade;
bloqueio atrioventricular
grau II ou III, alargamento do
segmento QT ou em uso de
cardiotnicos; ou
sndrome mielodisplsica
de alto risco e outras
malignidades de origem
hematopoitica ou no.
*Deferasirox primeira escolha de tratamento em pacientes com contraindicaes a deferiprona ou desferroxamina.
570
Sobrecarga de ferro
fluxograma de Dispensao de desferroxamina,

deferiprona e deferasirox
LUXOGRAMA DE DISPENSAO DE DESFERROXAMINA, DEFERIPRONA E DEFERASIROX
sobrecargaFde
ferro
SOBRECARGA DE FERRO
CID-10: T 45.4, E 83.1

Exames:
ferritina srica;
bipsia heptica; ou
ressonncia magntica (no obrigatrios)
Outros exames:
para desferroxamina: acuidade visual e
auditiva.
para deferiproma: hemograma
para deferasirox: creatinina e proteinria
Dose:
Desferroxamina: 20 60 mg/kg/dia em
infuso SC ou 2.000 mg via IV durante
transfuso de concentrado de hemceas
Deferiprona: 75 100 mg/kg/dia, VO
Deferasirox: 20 40 mg/kg/dia, VO
Paciente solicita o
medicamento
Orientar o
paciente
No
Sim

Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente
Realizar entrevista
com o farmacutico

creatinina AST/TGO, ALT/TGP, Gama-GT, fosfatase
alcalina, bilirrubinas e ferritina srica. Periodicidade:
cada 3 meses
Para desferroxamina ainda:
acuidade visual e auditiva. Periodicidade: a cada 12
meses
Para deferiprona ainda:
hemograma. Periodicidade: semanalmente nos 3
primeiros meses e aps quinzenalmente
Para deferasirox ainda:
creatinina e proteinria. Periodicidade: semanalmente
no primeiro ms e aps mensal
Sim
parecer do mdico
assistente
Sim
No
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou
alteraes nos exames no
compatvel com o curso do
tratamento ou eventos
No
SOBRECARGA DE FERRO
No
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Dispensar
571
sobrecarga de ferro
1 dados do pacienTe
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
2.1 Qual a situao clnica associada sobrecarga de ferro?
hemocromatose hereditria g1 opo a flebotomia. Indicao de quelantes de ferro se houver intolerncia
a flebotomia ou anemia de etiologia no ferropriva, com hemoglobina abaixo de 11 g/L
hemossiderose secundria (sobrecarga transfusional) g indicao de quelantes de ferro
talassemia maior
anemia falciforme
anemia aplsica refratria
sndromes mielodisplsicas
aplasia pura de srie eritroide
leucemias agudas
2.2 Qual idade de diagnstico? ________________________________________________________________
no
sim g Quais? ___________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
Nome comercial
Nome genrico
Data de incio
Prescrito
no sim
no sim
no sim
no sim

no
sim g Quais? A que medicamentos?_________________________________________________________
572
Sobrecarga de ferro
Inicial
Data prevista
Data
Creatinina
AST/TGO
ALT/TGP
GGT
Fosfatase alcalina
Bilirrubinas
Ferritina srica**
Proteinria
Data prevista
Data
Creatinina
AST/TGO
ALT/TGP
GGT
Fosfatase alcalina
Bilirrubinas
Ferritina srica**
Proteinria
* os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento.
** pacientes bem quelados que continuam em transfuso regular podero apresentar valores de
ferritina srica abaixo de 1.000 ng/mL, no estando indicada a suspenso do fornecimento do
quelante. Nestes casos, deve-se orientar a reduo da dose, e no a suspenso dos medicamentos.
7 sem
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Plaquetas
1 sem
8 sem
2 sem
9 sem
3 sem
4 sem
10 sem
5 sem
11 sem
6 sem
12 sem
SOBRECARGA DE FERRO
Para deferiprona
Inicial
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Plaquetas
573
4 ms
5 ms
6 ms
7 ms
8 ms
9 ms
10 ms
11 ms
12 ms
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Plaquetas
Para deferiprona:
3.1 Neutropenia abaixo de 500/mm3?
no g Dispensar
sim g No dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente. Indica a suspenso permanente do
uso de deferiprona. Os pacientes que apresentarem agranulocitose devem ser tratados conforme protocolo
especfico de neutropenias do Ministrio da Sade
Para desferroxamina:
3.2 Houve avaliao da acuidade visual e auditiva antes do incio do tratamento e anualmente aps o incio?
no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para realizao desta avaliao. Pacientes
com distrbios visuais prvios ou que desenvolvam tal complicao com o tratamento no devem utilizar o
medicamento.
sim g Passar para a pergunta 3.2.1
3.2.1 Avaliaes foram normais?
no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente.
simg Dispensar
Para deferasirox:
3.3 Houve alterao significativa nas enzimas hepticas ou creatinina abaixo de 40 mL/min?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente. Est indicada a suspenso do frmaco
quando houver insuficincia heptica ou depurao de creatinina abaixo de 40 mL/min.
Para todos medicamentos:
no g Dispensar
no g Dispensar
574
SOBRECARGA DE FERRO
Sobrecarga de ferro
575

sobrecarga de ferro
o desferroxamina o deferiprona
o deferasirox
1 DOENA
uma condio causada pelo acmulo de ferro proveniente da dieta, uso inadequado de sais de
ferro e transfuses de sangue.
Se no tratada podem ocorrer complicaes no corao e no fgado.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos diminuem os estoques de ferro no organismo e as complicaes do seu

excesso no corao e no fgado.
Diminuem a mortalidade em portadores de talassemia maior, anemia falciforme, sndrome
mielodisplsica e anemias raras.
Conserve o medicamento na embalagem original, bem fechados

Guarde os medicamentos protegidos do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de
temperatura (cozinha e banheiro).
Tome exatamente a dose prescrita nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo
horrio.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro
para compensar a que foi esquecida.
Deferasirox: tome os comprimidos sem mastigar, com gua, 30 minutos antes das refeies.
Deferiprona: tome o comprimido sem mastigar, com gua, de preferncia junto s refeies.
Desferroxamina: deve ser aplicado por via subcutnea ou intravenosa em ambiente hospitalar e
sob a superviso de um profissional de enfermagem.
576
desagradveis, tais como nuseas, vmitos, diarria, dor no abdmen e problemas na pele, entre
outras.
Desferroxamina: pode causar reaes no local da aplicao, tais como dor, vermelhido, inchao
ou coceira.
Sobrecarga de ferro

Responsabilidade, documento assinado por voc ou pelo responsvel legal e pelo mdico.

tratamento.
9 EM CASO DE DVIDAS
10 OUTRAS INFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
SOBRECARGA DE FERRO

577
578
EDITORES E EQUIPE TCNICA

EDITORES
Paulo Dornelles Picon
Mdico Internista
Mestrado e Doutorado em Cardiologia pela UFRGS
Professor Associado da FAMED - UFRGS
Professor Titular da FAMED - Universidade de Passo Fundo/RS
Maria Inez Pordeus Gadelha
Mdica
Cancerologista pelo Instituto Nacional do Cncer/MS
Especialista em Educao para a Sade e MBA Executivo em Sade - UFRJ
Secretaria de Ateno Sade - Ministrio da Sade
Rodrigo Fernandes Alexandre
Farmacutico
Mestre em Farmcia pela Universidade Federal de Santa Catarina
Especialista em Economia e Avaliao de Tecnologias em Sade pela Universidade de So Paulo
Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos - Ministrio da Sade
EQUIPE DA COORDENAO EXECUTIVA

Alessandra Moura Martins
Graduanda em Administrao pela Faculdade
Monteiro Lobato
Assistente Administrativa
Alexandre Forte Lombardi
Tecnlogo em Processos de Produo Mecnica
pela FATEC-SP / UNESP
MBA em Gesto de Processos e Projetos Organizacionais
Analista de Sustentabilidade Social do HAOC
Brbara Corra Krug
Farmacutica pela UFRGS
Especialista em Administrao Hospitalar pela PUCRS
Mestrado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Candice Beatriz Treter Gonalves
Farmacutica pela PUCRS
Especialista em Farmcia em Oncologia
Cleusa Ramos Enck

Nutricionista
Especialista em Administrao Hospitalar
Mestrado em Educao
Superintendente de Desenvolvimento Humano e
Institucional do HAOC
Izolda Machado Ribeiro
Enfermeira
MBA Executivo em Sade
Especialista em Servios de Sade
Gerente de Projetos do HAOC
Karine Medeiros Amaral
Mestrado em Cincias Farmacuticas pela UFRGS
Doutorado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Mrcia Galdino da Silva
Administradora pela Unio Educacional de Braslia
Especialista em Auditoria e Gesto em Sade
Consultora Tcnica - DAET/SAS MS
579
GRUPO TCNICO
Ana Claudia Sayeg Freire Murahovschi
Fisioterapeuta
Ministrio da Sade

Farmacutica
Consultora do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
Andry Fiterman Costa

Mdico
Luciana Costa Xavier

Farmacutica
Ministrio da Sade
Brbara Corra Krug

Farmacutica
Maria Anglica Pires Ferreira

Mdica
Beatriz Antunes de Mattos

Mdica
Maria Inez Pordeus Gadelha

Mdica
Ministrio da Sade

Farmacutica
Mileine Mosca
Farmacutica
Ministrio da Sade
Clarice Alegre Petramale

Mdica
Ministrio da Sade

Mdico
Consultor do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
Gabriela Vilela de Brito

Farmacutica
Ministrio da Sade
Priscila Gebrim Louly

Farmacutica
Ministrio da Sade
Heber Dobis Bernarde

Farmacutico
Ministrio da Sade
Ricardo de March Ronsoni

Farmacutico Bioqumico
Ministrio da Sade
Ivan Ricardo Zimmermann

Farmacutico
Ministrio da Sade
Roberto Eduardo Schneiders

Farmacutico Bioqumico
Ministrio da Sade
Jos Miguel do Nascimento Jnior

Farmacutico
Ministrio da Sade
Rodrigo Fernandes Alexandre

Farmacutico
Ministrio da Sade
Jlia Souza Vidal

Farmacutica
Ministrio da Sade
Vania Cristina Canuto Santos

Economista
Ministrio da Sade
580
Consultores
CONSULTORES
Alessandro Finkelsztejn
Claudia Mengarda
Mdico Neurologista Contratado do HCPA
Mdica Ginecologista e Obstetra
Mestrado e Doutorado em Epidemiologia pela UFRGS
Mestrado em Clnica Mdica pela UFRGS
Andry Fiterman Costa
Claiton Viegas Brenol
Mdico Internista do HCPA
Mdico Reumatologista
Mestrado e Doutorado em Medicina pela UFRGS

Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna
Brbara Corra Krug
da FAMED/UFRGS
Professor do Programa de Ps-Graduao em Cincias Mdicas
Especializao em Administrao Hospitalar - PUCRS
da FAMED/UFRGS
Beatriz Antunes de Mattos
Cludio Augusto Marroni

Mdico gastroenterologista
Mdica pela UFCSPA
Mestrado em Farmacologia
Especializao em Pneumologia e Medicina Interna pela UFRGS
Doutorado em Cincias em Gastroenterologia

Professor Associado da Fundao Universidade Federal de
Cincias da Sade de Porto Alegre
Farmacutica pela PUCRS

Especializao em Farmcia em Oncologia pelo HMV
Cristiane Kopacek
Mdica Endocrinologista Peditrica do Servio de Referncia

em Triagem Neonatal do RS
Carisi Anne Polanczyk
e do Hospital da Criana Santo Antnio - Porto Alegre
Mestrado e Doutorado em Cincias da Sade: Cardiologia
Mestrado em Endocrinologia pela UFRGS
e Cincias Cardiovasculares pela UFRGS

Professora adjunta da UFRGS
Elvino Jos Guardo Barros
Chefe do Servio de Cardiologia do HMV
Mestrado em Nefrologia pela UFRGS
Carlos Oscar Kieling

Mdico Contratado do Servio de Pediatria e do Programa de
Transplante Heptico Infantil do HCPA
Mestrado em Pediatria pela UFRGS
Doutorado em Gastroenterologia e Hepatologia pela UFRGS
Carlos Roberto de Mello Rieder

Mdico neurologista do Servio de Neurologia do HCPA
Doutorado em Clinical Neuroscience, Birmingham University,
Inglaterra
Professor do PPG Cincias da Sade (UFRGS) e Cincias da
Reabilitao (UFCSPA)
Professor de Neurologia, Universidade Federal Cincias da Sade
de Porto Alegre (UFCSPA)
Carolina da Fonte Pithan

Mdica Hemoterapeuta do Hospital Presidente Vargas
Mdica Hematologista do Hospital Nossa Senhora da
Conceio (HNSC)
Especialista em Hematologia e Hemoterapia - HCPA e Clnica
Mdica no Hospital Pompia, Caxias do Sul
Mestrado em Epidemiologia pela UFRGS
Doutorado em Medicina pela UFSP

Professor Associado da FAMED UFRGS
Emilio Hideyuki Moriguchi

PhD in Medicine - Tokai University, School of Medicine
Coordenador do Ncleo de Geriatria e Gerontologia do HMV
Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna da
Faculdade de Medicina da UFRGS
Francisco Jos Verssimo Veronese, PhD

Mdico do Servio de Nefrologia do HCPA
Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna
da FAMED - UFGRS
Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna da UFRGS
Gilberto Bueno Fisher

Professor Titular de Pediatria - UFCSPA
Doutorado em Pneumologia pela UFRGS
Guilherme Becker Sander

Mdico Gastroenterologista do HCPA
Mestrado em Cincias em Gastroenterologia pela UFRGS
Doutorado em Gastroenterologia pela FAMED - UFRGS
581

Guilherme Geib
Jos Geraldo Lopes Ramos
Mdico do Servio de Oncologia do HCPA e do Centro de Oncologia do
Professor Associado do Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da
HMV.
FAMED UFRGS
Mestrado em Epidemiologia pela UFRGS
Doutorado em Medicina pela UFRGS
Gustavo Adolpho Moreira Faulhaber
Jos Miguel Dora
Mdico Contratado do Servio de Medicina Interna do HCPA
Mdico da Assessoria de Operaes Assistenciais do HCPA
Professor Permanente do Programa de Ps Graduao em Medicina
Doutor em Endocrinologia pela UFRGS
da UFRGS
Mestrado e Doutorado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Jos Roberto Lapa e Silva

Professor Titular de Pneumologia da FAMED - UFRJ
Henrique Jorge Guedes Neto
Mestrado em Pneumologia e Tisiologia pela UFRJ
Mdico voluntrio da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa
Doutorado em Imunopatologia pelo National Heart and Lung Institute/
de So Paulo
Imperial College London
Responsvel pelo ambulatrio de Linfedemas e Angiodisplasias da

Santa Casa de So Paulo
Jos Vanildo Morales
Professor do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Cincias
Professor Associado do Departamento de Medicina Interna da FAMED
Mdicas da Santa Casa de So Paulo
- UFRGS
Doutorado
Doutorado em Nefrologia pela UFRGS
Heber Dobis Bernarde
Farmacutico pela Universidade Positivo
Especialista em Avaliao de Tecnologias em Sade pelo IECS-
Mestrado em Cincias Farmacuticas pela UFRGS
Argentina
Consultor Tcnico DAF/SCTIE - MS
Henrique Neves da Silva Bittencourt
Leila Beltrami Moreira

Professora Associada do Departamento de Farmacologia da UFRGS
Mdico Hematologista do Servio de Hematologia/Oncologia do Centro
Coordenadora da Comisso de Medicamentos do HCPA
Hospitalar Universitrio Sainte-Justine - Montreal, Canad
Pesquisadora do Instituto para Avaliao de Tecnologias em Sade
Professor Adjunto da FAMED da Universidade de Montreal, Canad
Doutorado em Clnica Mdica pela UFRGS
Doutorado em Clnica Mdica pela FAMED - UFRGS
Ida Vanessa Doederlein Schwartz
Luciana Costa Xavier

Farmacutica pela UFMG
Mdica Geneticista do HCPA
Especialista em Gerenciamento de Projetos pela FGV
Professora Adjunta da FAMED - UFRGS
Especializanda em Avaliao em Sade pela ENSP/Fiocruz
Doutorado em Cincia Gentica pela UFRGS
Analista Tcnica de Polticas Sociais DAF/SCTIE-MS
Ivan Ricardo Zimmermann
Luiz Roberto de Fraga Brusch
Farmacutico Bioqumico pela UFSC
Mdico Reumatologista
Especialista em Economia e Avaliao de Tecnologias em Sade pela
Consultor Tcnico da SES- RS
USP
Consultor em Reumatologia do MS
Doutorando em Cincias da Sade pela UnB

Analista Tcnico de Polticas Sociais DAF/SCTIE/MS
Mrcia Lorena Fagundes Chaves

Mdica Neurologista Chefe do Servio de Neurologia do HCPA
Jane Mattei
Mestrado e Doutorado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Mdica Oncologista
Maria Anglica Pires Ferreira

Mdica Executiva da Comisso de Medicamentos do HCPA
Jos Augusto Bragatti

Mdico do HCPA
C efe da
nidade de Eletroencefalografia do HCPA
582
Mestrado em Pneumologia pela UFRGS
Consultores
Mileine Mosca
Ricardo de March Ronsoni
Farmacutica pela UNIVILLE
Especializanda em Economia e Avaliao de Tecnologias em Sade
Mestrado em Sade Pblica pela ENSP/Fiocruz
pela USP
Especializando em Economia e Avaliao de Tecnologias em Sade pela
Consultora Tcnica do DAF/SCTIE/MS
USP
Consultor Tcnico DAF/SCTIE - MS
Paulo Silva Belmonte de Abreu

Professor Associado Departamento de Psiquiatria FAMED - UFRGS
Roberto Eduardo Schneiders
Mestre em Health Sciences pela the Johns Hopkins University,
Baltimore, MD, USA
Especialista em Sade Pblica pela UFSC
Doutor em Clnica Mdica UFRGS
Especialista em Avaliaes Econmicas de Tecnologias em Sade pelo
Chefe do Departamento de Psiquiatria da UFRGS
IECS-Argentina
Coordenador do Ambulatrio de Esquizofrenia do HCPA
Mestre em Cincias da Sade pela UnB

Analista Tcnico de Polticas Sociais DAF/SCTIE/MS

Professor Associado da FAMED - UFRGS
Rossana Corbo Ramalho de Mello
Professor Titular de Farmacologia da FAMED - Universidade de
Mdica Endocrinologista do Hospital do Cncer do INCA
Passo Fundo-RS
Professora Adjunta do Departamento de Radiologia da UFRJ
Mestrado em Endocrinologia pela UFRJ

Doutorado em Medicina Nuclear pela UFRJ
Poli Mara Spritzer

Professora Titular do Departamento de Fisiologia da UFRGS
Tania Weber Furlanetto
Coordenadora da Unidade de Endocrinologia Ginecolgica, do
Professora do Programa de Ps-Graduao em Medicina: Cincias
Servio de Endocrinologia do HCPA
Mdicas UFRGS
Coordenadora do Instituto Nacional de Hormnios e Sade da
Mestre em Endocrinologia pela PUC-RJ
Mulher
Doutorado em Endocrinologia, EPM-UNIFESP
Mestrado em Fisiologia pela UFRGS

Doutorado em Endocrinologia pela USP/Ribeiro Preto
Themis Reverbel da Silveira

Professora dos Programas de Ps-Graduao de Cincias da Sade da
Rafael Henriques Candiago
Criana e do Adolescente e de Gastroenterelogia da UFRGS
Mdico Psiquiatra
Professora de Medicina da FAMED - ULBRA Canoas
Mestrado e Doutorado em Cincias Mdicas: Psiquiatria - UFRGS
Mestrado em Gastroenterologia pela UFRGS

Doutorado em Gentica pela UFRGS
Rafael Selbach Scheffel

Mdico Endocrinologista
Mdico contratado do Servio de Medicina Interna do HCPA
Doutorando do PPG de Endocrinologia da UFRGS
Regina Helena Elnecave

Mdica Endocrinologista Peditrica do HCPA
Mestrado em Cincias Biolgicas
Doutorado em Medicina pela UFRGS
Professora da FAMED UFRGS
Ricardo Machado Xavier

Medico Reumatologista
Professor Associado da FAMED UFRGS
Doutorado em Imunologia pela Shimane Medical University
583
584
TABELA DE REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS

Anexo I
Data da
Entrevista
Evento adverso
*Intensidade
Conduta
Observar as reaes adversas j relatadas de acordo com o medicamento utilizado.

* Intensidade: (L) Leve; (M) Moderada; (A) Acentuada
Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamentos de venda livre) (NF) no farmacolgica
(nutrio, ingesto de gua, exerccio, outros) (EM) encaminhamento ao mdico assistente (OU)
outro (descrever)
585
586
CARTA-MODELO
Anexo II
Carta do Farmacutico para o Mdico
Data: ___/___ /____
Prezado Dr.(a)
Em virtude do trabalho de acompanhamento farmacoteraputico realizado nas unidades de
dispensao do SUS, estamos encaminhando o paciente______________________________________
(nome do paciente), em uso do(s) medicamentos(s) ____________________________________ para:
avaliao sobre os eventos adversos apresentados:
avaliao das seguintes alteraes dos exames laboratoriais:
A prxima dispensao do(s) medicamento(s) _______________________________________

depender de seu parecer favorvel continuidade do tratamento.
Atenciosamente,
________________________________________
Assinatura e carimbo do farmacutico responsvel
Carta do Mdico para o Farmacutico

Data: ___/___ /____
Prezado Farmacutico(a)
As manifestaes clnicas e/ou as alteraes dos exames laboratoriais acima descritas foram
por mim avaliadas.
A reao apresentada parece ser:
provvel: Justificativa:
improvvel: Justificativa:
Conduta:
Autorizo a continuidade do tratamento.
No autorizo a continuidade do tratamento.
Atenciosamente,
_____________________________________
Assinatura e carimbo do mdico responsvel
587
588
FICHA DE REGISTRO DE
INTERVENO FARMACUTICA
Anexo III
Nome do paciente: __________________________________________________

CID-10: ____________________________________________________________
Mdico assistente: __________________________________________________
Farmacutico responsvel: ___________________________________________
Tratamentos: _______________________________________________________
589
590
TABELA DE REGISTRO DA DISPENSAO

Anexo IV
1 ms
2 ms 3 ms 4 ms 5 ms
6 ms
7 ms
8 ms 9 ms 10 ms 11 ms 12 ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Quantidade
dispensada
Prxima dispensao
(Necessita de parecer
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Quantidade
dispensada
Prxima dispensao
(Necessita de parecer
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
591
592
593
594
Este livro foi produzido em dezembro de 2013.

Foi utilizado no revestimento da capa dura papel couch 150g/m2;
na guarda papel couch fosco 225g/m2; e, no miolo, papel couch fosco 115g/m2.
Reviso da linguagem e padronizao tcnica:
Officium - Assessoria, Seleo e Habilitao Ltda.
Produo eletrnica e editorao grfica: Kromak Images (gerada em Adobe Illustrator CS5.5
e Adobe InDesign CS5.5 nos tipos arial, arial Bold e arial italic).
Impresso e acabamento: Grfica Editora Pallotti, So Leopoldo-RS
595

PCDT

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

PCDT

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

MINISTRIO DA SADE

SECRETARIA DE ATENO SADE

2013 MINISTRIO DA SADE.

Elaborao, distribuio e informa es:

Brasil. inist rio da Sa de. Secretaria de Ateno Sa de.

. Protocolos cl nicos. . Diretri es diagn sticas. . Diretri es

Coordenao-Geral de Documentao e Informao

t los ara inde a o

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

Ministrio da Sade ________________________________________________________________

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

ESTRUTURA E MONTAGEM DOS

A estrutura de cada captulo compreende seis mdulos: 1. Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas; 2.

MDULO 1 - DIRETRIZES DIAGNSTICAS E TERAPUTICAS

Jos Gomes Temporo

1 MeTodologia de busca e aV aliao da liTeraTura

classificao esTaT sTica inTernacional de doenas e problemas relacionados

Apresenta os critrios de diagnstico para a doena, subdivididos em diagnstico clnico, laboratorial

criT rios de incluso

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

criT rios de excluso

Compreendem situaes a respeito da doena ou do tratamento em que a relao risco/benefcio deve

Constitui-se de um grupo tcnico-cientfico capacitado que proposto em determinados PCDT em que

10.4 BENEFCIOS ESPERADOS

Descreve quando e como monitorizar a resposta teraputica ou a toxicidade do medicamento.

13 REGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR

14 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER

Refere-se necessidade de preenchimento do TER, cuja obrigatoriedade exclusiva para os

So numeradas e listadas segundo a ordem de aparecimento no texto, sendo identificadas por

MDULO 2 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

O Termo de Esclarecimento e Responsabilidade (TER) tem por objetivo o comprometimento do

Cada PCDT apresenta dois fluxogramas: o de tratamento (mdico) e o de dispensao

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

Os fluxogramas adotam a seguinte padronizao:

Define o incio dos fluxos, estabelecendo a situao do paciente.

Detalha e/ou explica questes ou condutas.

Especifica uma ao que necessita de ateno e/

Especifica um caminho aberto e mais

Estabelece critrios de interrupo

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

MDULO 5 - FICHA FARMACOTERAPUTICA

Apresenta dados de identificao do paciente, do cuidador (se necessrio) e do mdico assistente.

MDULO 6 - GUIA DE ORIENTAO AO PACIENTE

Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

3 CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS RELACIONADOS

. Acromegalia e gigantismo ipofisrio

Por ser uma doena insidiosa, o atraso no diagn stico em geral de a

Os e ames de imagem permitem determinar a origem do e cesso de GH. Como a principal

Para anlogos da somatostatina

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

8 . 3 T EMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO

Controle da secreo de GH e IG Controle do tumor e dos sinais e sintomas relacionados

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

R EGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR

T ERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

for cure of acromegal . J Clin Endocrinol etab.

Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

Observao: Este ermo obrigat rio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente