OPIOIDES

a) Mecanismo de accin
Los receptores opioides estn localizados en los terminales presinpticos en el
sistema nervioso central (cerebro, tronco cerebral y reas medulares), vas
sensitivas perifricas, y otros territorios (plexo mientrico y mdula adrenal). Se
han identificado cinco clases, denominados (1 y 2), , , , y , aunque slo
se aceptan como autnticos receptores opioides los tres primeros. Los
receptores , y , son activados por los opioides exgenos y los por las
endorfinas. Los receptores han sido detectados en muestras tisulares de
animales (conducto deferente del ratn) y se desconoce su funcin y localizacin
en el hombre, aunque se cree que estn relacionados con las beta endorfinas y
la respuesta al estrs y a la acupuntura(3-5). En la tabla I se representan la
localizacin, tipos y efectos de los diversos receptores, as como sus activadores
opioides exogenos o endgenos. En el nio, los receptores opioides existen
desde el nacimiento y aunque son ms primitivos y escasos, son ya operativos,
aumentando progresivamente en las primeras semanas de vida(6).
Segn su actividad intrnseca (eficacia), los opioides se clasifican en:
a) Agonistas: reconocen un determinado receptor y producen una respuesta
celular que se traduce en un efecto farmacolgico.
b) Agonistas parciales: reconocen el receptor, pero la respuesta biolgica es
inferior al efecto mximo. Son esencialmente agonistas parciales para los
receptores y agonistas para el resto. La actividad intrnseca nunca ser
mxima y el efecto tendr un techo. Si ocupan un receptor ejerciendo efectos
dbiles, lo bloquean para el efecto del agonista puro.
c) Agonistas-antagonistas: activan parcial o totalmente unos receptores y
bloquean otros. La accin agonista es, en general, sobre los receptores ,
comportndose sobre los como antagonistas o agonistas parciales.
d) Antagonistas: reconocen un determinado receptor y lo ocupan sin inducir los
cambios celulares que traducen el efecto farmacolgico(3).
En la tabla II se representan los diferentes modos de actividad intrnseca de los
opioides sobre los receptores.
c2) Efectos adversos: secundarios a la activacin de receptores opioides
centrales o perifricas y en relacin con la dosis y el nivel srico de opioide.
Afortunadamente el nivel srico que se requiere para la aparicin de efectos
adversos es mucho ms elevado que el necesario para la obtencin de
analgesia y aun as estos efectos pueden ser fcilmente detectados y tratados.
Son menos frecuentes en la administracin sistmica que en la intrarraqudea).
El ms temido e importante es la depresin respiratoria (DR), siendo el resto

ms leves y de menor repercusin clnica. Los efectos adversos comunes a

todos los opioides se representan en la tabla I, y en la V se matizan los ms
especficos de cada uno de ellos. La depresin respiratoria es secundaria a la
activacin de los receptores y de los centros neuronales
bulboprotuberanciales. Est relacionada directamente con la dosis y el nivel
srico de opioide, y potenciada por diversos factores:
1) Edad: los prematuros, el neonatos y el lactantes menores de 3 meses son
muy sensibles y de mximo riesgo por su peculiar farmacocintica(30).
2) Baja reserva respiratoria: en la insuficiencia respiratoria aguda o crnica,
sobre todo en la patologa obstructiva de la va area (la hipercapnia per se
disminuye el volumen de distribucin de la morfina y aumenta la concentracin
plasmtica y cerebral) y en pacientes con pausas de apnea y alteraciones en el
control de la ventilacin.
3) Baja reserva neurolgica: disminucin de la conciencia de cualquier
etiologa.
4) Asociacin con frmacos depresores del SNC: sedantes (barbitricos y
antihistamnicos que disminuyen la sensibilidad del centro respiratorio a la
hipoxia) o antidepresivos tricclicos. Sorprendentemente se ha comunicado que
las benzodiacepinas pueden disminuir el efecto de DR cuando se utilizan
conjuntamente en la ventilacin mecnica(35).
5) Va de administracin: a) Oral: escepcional.
b) Intravenosa: tras la administracin rpida (en bolus) de dosis de carga o
mantenimiento. En la perfusin continua con dosis elevadas (> 50 g/kg/hora), o
cuando con dosis convencionales aumenta progresiva e inadvertidamente el
nivel de sedacin(36). En el caso de la morfina, la DR, aparece entre los 5 - 10
minutos de la administracin i.v., a los 30 minutos de la administracin i.m. y a
los 90 de la s.c.. Se ha descrito DR tarda despus de la administracin
sistmica de fentanilo, alfentanil o sulfentanil que puede deberse a medicacin
intercurrente que producen DR, alteraciones farmacocinticas de tipo gentico,
cambios en la funcin heptica o renal o recirculacin enterosistmica de la
fraccin ionizada que queda depositada en la mucosa gstrica por su bajo
pH(19). Cuando se han empleado dosis altas de fentanilo, sobre todo en
perfusin continua, la liberacin de los depsitos tisulares puede producir DR
entre 20 minutos y 7 horas despus de retirada la perfusin(18).
c) Epidural: la DR precoz ocurre entre la 1 y 2 horas siguiente a la
administracin y corresponde a la absorcin del opioide por el plexo venoso y su
redistribucin cerebral. La rpida absorcin sistmica del fentanilo epidural
comporta una DR precoz y en general leve por la baja dosis administrada. La DR
tarda es consecuencia del ascenso rostral de opioide hacia los centros

respiratorios y es el caso de la morfina, apareciendo en las 6 primeras horas de

la administracin intratecal o epidural, si bien el riesgo persiste hasta las 24
horas(37). Existen factores que pueden potenciar la DR tarda:
1) Efecto residual de morfina parenteral u otros depresores del SNC
adminisitrados en la induccin o el mantenimiento de la anestesia.
2) Dbil tolerancia individual al opioide.
3) Elevacin de la presin intratorcica (favorece la progresin venosa de
opioides hacia las venas cerebrales).
4) Perforacin dural inadvertida.
5) Dosis superiores a > 100 g/kg en nios. 5) Insuficiencia respiratoria
subyacente(19).
6) Administracin conjunta con i.v.. Si hace menos de 24 horas que se han
administrado opioides epidurales y se necesitan dosis adicionales de morfina i.v.,
se pautarn dosis a la baja, monitorizando cuidadosamente la funcin
respiratoria.
c2) Efectos colaterales: no relacionados (o slo en parte) con los receptores
opioides. El prurito se acompaa a veces de vasodilatacin cutnea (flush de la
cara y torso), sudoracin y disestesias. Es secundario a liberacin de histamina
(receptores opioides de los mastocitos), o a la activacin de centros neuronales
espinales o supraespinales relacionados con el prurito. Aparece asociado a la
utilizacin de morfina en perfusin i.v. continua, y ms an en la administracin
intratecal (prurito segmentario o facial). A dosis equianalgsicas la meperidina
produce ms liberacin de histamina que la morfina, pero con el fentanilo apenas
la hay(38). A veces la liberacin de histamina es muy intensa produciendo desde
una simple urticaria, hasta una autntica reaccin anafilctica con
broncoespasmo y laringoespasmo por lo que la morfina y la meperidina deben
evitarse en pacientes con hiperreactividad bronquial o ditesis alrgica. Los
opioides pueden producir hipotensin debido a mecanismos centrales
(estimulacin -adrenrgica, estimulacin vagal y depresin de los centros
medulares reguladores vasomotores) o perifricos (liberacin de histamina o
efecto directo sobre la fibra lisa). La vasodilatacin es general, ventajosa y sin
repercusin hemodinmica a no ser que haya una hipovolemia importante
preexistente, fallo de bomba subyacente sin apoyo inotr- pico o dependencia
extrema de inotrpicos. Durante la administracin rpida se bloquea la respuesta
autnoma al dolor. Al revertir la vasoconstriccin se produce vasodilatacin
arterial y venosa con probable secuestro esplcnico de la volemia. Aunque el
fentanilo, alfentanil y sulfentanil apenas producen liberacin de histamina y la
tolerancia hemodinmica es buena, pueden producir hipotensin si se
administran en bolo muy rpido (menos de 1 minuto). La asociacin de

benzodiazepinas aumenta el efecto hipotensor(19). La morfina y el fentanilo

producen bradicardia, mientras que la meperidina es taquicardizante por efecto
atropnico, adems ningn opioide produce per se depresin miocrdica, salvo
la meperidina(39). Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales, en
general, no producen depresin hemodinmica. C3)

2. Mecanismo de accin
Los anestsicos locales deprimen la propagacin de los potenciales de accin en
las fibras nerviosas porque bloquean la entrada de Na+ a travs de la membrana en
respuesta a la despolarizacin nerviosa, es decir, bloquean los canales de Na+
dependientes del voltaje (v. cap. 3, I). Aunque a concentraciones elevadas pueden
bloquear canales de potasio, a las concentraciones utilizadas en la clnica el
bloqueo de la conduccin nerviosa no se acompaa de alteraciones en la
repolarizacin o en el potencial de reposo. La actividad de muchos de estos
frmacos es mayor cuando el nervio est sometido a estmulos repetidos o, lo que
es lo mismo, cuando mayor es la probabilidad de apertura del canal en respuesta a
un cambio de potencial. Este fenmeno es idntico al que ocurre en el caso de los
antiarrtmicos del grupo I (v. cap. 38) e implica que la mol- cula del frmaco alcanza
ms rpidamente su sitio de accin cuando los canales se encuentran abiertos.
Asimismo, los derivados cuaternarios, incapaces de atravesar las membranas
biolgicas, slo son activos cuando se inyectan en el espacio intracelular y, en este
caso, la dependencia del bloqueo de la frecuencia de estimulacin es mxima. Por
el contrario, con los compuestos apolares el bloqueo se desarrolla
independientemente de que los canales se encuentren o no abiertos. Todos estos
datos indican que el sitio de fijacin para anestsicos locales est situado en la
porcin interna de la regin transmembrana del canal y que la forma no ionizada del
anestsico acta como vehculo transportador para atravesar la fase lipdica de la
membrana neuronal. Una vez que la molcula de anestsico se halla en el interior
del canal, la forma ionizada es la responsable de la interaccin con el receptor y, por
lo tanto, de la actividad farmacolgica. La fraccin ionizada slo puede acceder al
sitio de fijacin para anestsicos locales desde el interior de la clula, a travs del
poro axoplsmico del canal cuando ste se encuentra abierto (fig. 18-2). Si la
frecuencia de estimulacin incrementa, la probabilidad de que los canales de sodio
se encuentren abiertos y, por lo tanto, expuestos al anestsico local, tambin
incrementa. La mutacin experimental de diversos residuos aminocidos en la
estructura molecular de canal de sodio ha permitido localizar aminocidos
imprescindibles para la fijacin de anestsicos locales en el segmento S6 del
dominio IV de la subunidad a de dicho canal. Los mismos residuos son tambin
importantes para la fijacin de otros bloqueantes de canales de sodio, como son los
antiarrtmicos del grupo I y el antiepilptico difenilhidantona. A nivel
electrofisiolgico, los anestsicos locales no modifican el potencial de reposo,
disminuyen la velocidad de despolarizacin y, por lo tanto, la velocidad de 295 18

Anestsicos locales M. A. Hurl conduccin; al bloquear el canal en su forma

inactiva, alargan el perodo refractario. Como consecuencia, el n- mero de
potenciales de accin que el nervio puede transmitir por unidad de tiempo va
disminuyendo a medida que aumenta la concentracin de anestsico hasta que el
bloqueo es completo y el nervio es incapaz de despolarizarse. La interaccin del
anestsico local con el canal es reversible y termina cuando su concentracin cae
por debajo de un nivel crtico (concentracin bloqueante m- nima). Los anestsicos,
a concentraciones superiores a las necesarias para bloquear especficamente los
canales de sodio dependientes del voltaje, pueden interactuar de forma inespecfica
con los fosfolpidos de la membrana de forma similar a los anestsicos generales,
originando alteraciones conformacionales que interfieren en el funcionamiento de
canales inicos, llegando a reducir la permeabilidad del nervio para los iones Na+ y
K+ en la fase de reposo. Este mecanismo es particularmente relevante para la
benzocana.

5. Reacciones adversas
La toxicidad afecta principalmente el SNC y es consecuencia de la alta
concentracin plasmtica alcanzada y de su rpido paso al cerebro debido a su
liposolubilidad. La causa ms frecuente de intoxicacin es la inyeccin intravascular
accidental. La absorcin sistmica de los anestsicos locales depende de: a) la
dosis; b) el lugar de la inyeccin, particularmente en relacin con la perfusin local;
c) la inyeccin intravascular accidental; d) la rapidez de la inyeccin; e) la adicin de
vasoconstrictores, y f) las propiedades fisicoqumicas del anestsico, como
liposolubilidad y fijacin a protenas tisulares. El metabolismo de los anest- sicos
locales de tipo amida est disminuido en pacientes con hepatopatas. Dosis
crecientes de anestsico local originan un patrn constante de sintomatologa
neurolgica, cuya secuencia temporal es la siguiente: entumecimiento perioral y
lingual, aturdimiento y acufenos, inquietud y verborrea, dificultad para pronunciar
palabras, nistagmos, escalofros, espasmos musculares y convulsiones
generalizadas. Finalmente, puede sobrevivir una depresin generalizada del SNC
con coma, paro respiratorio y muerte. Los signos de excitacin deben tratarse con
tiopental (50 mg IV) o diazepam (5-10 mg IV) debiendo asistir la respiracin en todo
caso. Los accidentes cardiovasculares pueden afectar la presin arterial o,
directamente el corazn. La hipotensin pura requiere reposicin intensa de lquidos

e infusin de a-adrenrgicos. El corazn, como tal, es mucho ms resistente a la

accin depresora directa que el SNC, pero puede resultar comprometido por la
hipotensin y la hipoxia. La bupivacana es ms cardiotxica que la lidocana porque
se disocia muy lentamente del canal de sodio en distole. Es 70 veces ms potente
que la lidocana bloqueando la conduccin cardaca. Los estudios realizados hasta
ahora sugieren que la ropivacana, a dosis equimolares, carece de accin
cardiotxica. Si hay alteracin de la contractilidad del miocardio se aplicarn
agentes b-adrenrgicos (dopamina y dobutamina). La asistolia exige la utilizacin de
medidas de reanimacin. Reacciones ms infrecuentes son las reacciones
alrgicas, ms comunes con los preparados de tipo ster, que pueden tener
localizacin drmica o ser de carcter asmtico a anafilctico; exigen el tratamiento
sintomtico correspondiente. Pueden producir irritacin local, siend el msculo el
ms sensible. La prilocana produce metahemoglobina.