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Mycobacterias
G. Rodrguez
Importancia
Las mycobacterias son agentes de enfermedades infecciosas que han acompaado al hombre
a lo largo de su historia.
Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae son los agentes etiolgicos ms frecuentes
de las dos enfermedades ms conocidas de este gnero. Poco tiempo despus que Roberto Koch
descubriera M. tuberculosis en 1882, fueron identificadas otras mycobacterias, constituyendo
el grupo de las mycobacterias atpicas. El hallazgo de estas ltimas estuvo vinculado por aos
a colonizacin transitoria o contaminacin de la muestra clnica, pero es a partir de 1950 que
se les ha asignado un rol en determinadas patologas; por ejemplo, actualmente M. Avium
Complex y enfermedad pulmonar y diseminada en pacientes con SIDA.
Desde un punto de vista histrico evolutivo, existen evidencias de tuberculosis (TBC)
espinal desde el neoltico, pero es a partir de la revolucin industrial donde la enfermedad
adquiere carcter endmico, debido a una mayor aglomeracin de la poblacin en las urbes,
lo cual facilit su diseminacin.
Desde 1945, con el descubrimiento de las drogas antituberculosas, la utilizacin del examen
radiolgico de trax y la implementacin de programas estrictos de control de diagnstico y
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Clasificacin y nomenclatura
En 1950, Timpe y Runyon propusieron una clasificacin til de Mycobacterium en cuatro
grupos, que se basaba en la velocidad de crecimiento (rpido o lento, segn sea superior o
inferior a una semana), produccin de pigmento en presencia o ausencia de luz (fotocromgeno, escotocromgeno y no cromgeno) y caractersticas coloniales. En la tabla 1 se presenta
una clasificacin modificada de la original de Runyon, que incluye los miembros del gnero
Mycobacterium de importancia humana actualmente.
Mycobacterium tuberculosis
En la prctica se acostumbra sealar como sinnimos a M. tuberculosis y bacilo tuberculoso,
pero conviene recordar que, taxonmicamente, existen dos especies emparentadas genticamente y, a la vez, aunque poco frecuente, agentes de tuberculosis, que son Mycobacterium
bovis y Mycobacterium africanum.
MORFOLOGIA, ESTRUCTURA Y COMPOSICIN
La morfologa caracterstica suele ser bacilar, ligeramente curvada, siendo la observable en frotis
provenientes de cultivo ms regular que la que se observa en frotis de materiales patolgicos.
Como todas las clulas procariotas, las mycobacterias poseen un citoplasma, la membrana
celular y un espacio periplsmico que lo separa de una gruesa y compleja pared celular.
A continuacin se describirn las particularidades de estas estructuras en M. tuberculosis,
las cuales son tiles para diferenciarlo de otras bacterias y comprender su interaccin.
Naturaleza de la envoltura de M. tuberculosis
La envoltura bacteriana provee proteccin y soporte a las bacterias y tambin posee mecanismos que permiten el intercambio de sustancias entre la bacteria y el medio ambiente. Hay
una marcada similitud tanto qumica como estructural entre las envolturas de la mayora de
las bacterias. M. tuberculosis y otras mycobacterias son biolgicamente similares a las bacterias Gram positivas (aunque frente a la tincin de Gram las mycobacterias son dbilmente
Gram positivas o no se tien), pero tienen aspectos distintos. En especial, se debe destacar
que aunque ambos poseen peptidoglicano, las molculas unidas o asociadas a este polmero
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La pared celular est constituida por tres capas. Con tinciones convencionales su apariencia
es:
capa interna moderadamente electrn-densa, compuesta por el peptidoglicano cuya
estructura es similar a la de otras bacterias;
capa media, ms ancha que la anterior y electrn-transparente, compuesta por polisacrido,
el arabinogalactano, cuyos extremos distales estn esterificados con cidos grasos de alto
peso molecular, los cidos miclicos, de tamao y estructura nica para las mycobacterias
(70-90 tomos de carbono).
capa externa de grosor variable, electrn-opaca, de la cual no puede conocerse con las
tcnicas actuales, su exacta composicin, aunque se le atribuye una estructura glucolpida.
Adems de los componentes anteriores existen protenas asociadas a la pared, algunas con
funcin enzimtica (necesarias para la construccin y reconstruccin de los polmeros de la
pared durante el proceso de divisin celular y crecimiento), otras, recientemente descubiertas,
con funcin de porina. Estas ltimas, encontradas en bajo nmero, lo que est de acuerdo
con la baja permeabilidad de las mycobacterias a las molculas hidroflicas.
Membrana citoplsmica
La membrana plasmtica de las mycobacterias aparece en cortes ultrafinos como una membrana biolgica trilaminar clsica, es decir, dos capas electrn-densas separadas por una capa
transparente. Sin embargo, tiene como caracterstica la presencia de molculas de lipopolisacridos, lipoarabinomananos (LAM), lipomananos y fosfatidil-inositol-mansidos.
Fisiologia y metabolismo
El metabolismo de las mycobacterias es muy variable, encontrndose las mycobacterias de
crecimiento rpido, que crecen en menos de tres das en medios simples, as como mycobacterias que crecen lentamente y necesitan medios ms ricos, hasta M. leprae que an no ha
podido ser cultivada en medios sin clulas.
Los medios de cultivo pueden ser slidos o lquidos, dependiendo de su uso. Los medios
slidos pueden ser en base de agar o en base de huevos (Lowenstein-Jensen), siendo este
ltimo el ms usado. En tres a cinco semanas se observa el desarrollo de colonias para las
mycobacterias de crecimiento lento (por ej.: M. tuberculosis).
Desde el punto de vista de los requerimientos atmosfricos M. tuberculosis y la mayora de
las mycobacterias, son aerobios estrictos, excepto M. bovis que es microaerfilo. El crecimiento
es favorecido con una atmsfera de 5-10% de CO2. La temperatura ptima de crecimiento
es variable; M. tuberculosis lo hace a 37 C con un rango entre 30 y 42 C.
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Muchos patgenos bacterianos causan dao en los tejidos del husped por desencadenar
una respuesta inflamatoria local o sistmica. Esta hiptesis es una posible explicacin del
dao pulmonar causado por M. tuberculosis y hay gran inters en detectar qu antgenos
son los responsables del desencadenamiento de esta respuesta destructiva del hospedero. Se
sabe poco acerca de los antgenos ms importantes responsables de esta respuesta, pero los
implicados en la actualidad son:
cidos miclicos de la pared celular (factor cuerda). Son txicos cuando son inyectados
a animales y pueden desencadenar una respuesta inflamatoria;
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Clnica
Tuberculosis primaria. Primoinfeccin tuberculosa
En cualquier rea donde el bacilo se localice provocar una reaccin inflamatoria que constituye el chancro de inoculacin, habitualmente pulmonar y mucho menos frecuentemente
digestivo, cutneo o mucoso.
Alrededor del bacilo se agrupan una serie de clulas mononucleadas linfocitos y macrfagos
con algunas clulas gigantes (clulas de Langhans). El centro de este folculo o granuloma
suele necrosarse y luego se calcifica. En la mayora de los casos se produce la destruccin de
las mycobacterias y la nica evidencia de infeccin es un test cutneo de hipersensibilidad
a la tuberculina positivo y otras veces los bacilos pueden persistir en forma latente. En una
minora de casos los antgenos en el complejo primario (foco pulmonar inicial ms ganglio
linftico regional) alcanzaran una concentracin suficiente, que el desarrollo de hipersensibilidad resultara en una necrosis y calcificacin visible radiolgicamente.
Junto con el desarrollo de hipersensibilidad pueden asociarse manifestaciones alrgicas
como eritema nodoso o queratoconjuntivitis flictenular.
La mayora de estos casos quedan en esta primoinfeccin que da lugar a la alergia tuberculnica y a la inmunidad tuberculosa, que provoca un estado defensivo en el organismo
hacia nuevas infecciones o a la diseminacin de la infeccin en curso. Esta inmunidad fallar
bajo alguna circunstancia que produzca inmunodepresin, provocando una enfermedad
tuberculosa meses o aos despus de la infeccin por el mismo bacilo: reinfeccin endgena
o por reinfeccin exgena (adquisicin de un nuevo bacilo del exterior).
Enfermedad tuberculosa
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Cadena epidemiolgica
Reservorio: hombre, representado por el enfermo bacilfero, o animal, 1-3% de todas las
tuberculosis, se reconoce sobre todo transmisin por bovinos (leche no pasteurizada).
MECANISMO
DE TRANSMISIN
va respiratoria: sin lugar a dudas la ms frecuente, llevndose a cabo por gotitas de pflgge
o ncleos goticulares de Wells;
va digestiva: generalmente a travs de la leche contaminada;
va cutaneomucosa: excepcional.
Poblacin sana susceptible
El determinante de riesgo ms importante es el contacto directo con el paciente y la infecciosidad de este. Los casos con microscopa positiva son altamente infecciosos, en tanto aquellos
con cultivo positivo solamente, son mucho menos infecciosos.
El grado de positividad del esputo y los patrones de tos son tambin importantes. Antes
de la aparicin del SIDA se estableca que la presencia de cavidad era necesaria para la contagiosidad, sin embargo, los pacientes con SIDA y tuberculosis pulmonar pueden ser altamente
contagiosos en ausencia de cavitacin (radiografa de trax normal).
Influencia de la antibioticoterapia en la transmisin de la infeccin
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Antes que existieran drogas efectivas, la mitad de los pacientes con tuberculosis pulmonar
moran en 2 aos, y slo 25% se curaban. Con el advenimiento de la quimioterapia los tratamientos con largos perodos de reposo en cama, aislamiento prolongado y colapsoterapia,
se tornaron innecesarios.
M. tuberculosis es inhibido in vitro, a concentraciones alcanzables en suero humano en
dosis teraputicas, por una serie de antimicrobianos que son conocidos como agentes antituberculosos y han sido clasificados tradicionalmente en los siguientes grupos:
Antituberculosos mayores: isoniacida, rifampicina.
Antituberculosos secundarios: pirazinamida, estreptomicina, etambutol.
Antituberculosos menores: PAS.
Los mecanismos de accin de los agentes antituberculosos no estn an totalmente aclarados. Isoniacida probablemente acta inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos y etambutol
interferira con el metabolismo glucdico.
Resistencia de M. tuberculosis a los agentes antimicrobianos
La aparicin de resistencia constituye el principal problema del tratamiento. Podemos clasificar
las cepas en sensibles y cepas resistentes, que se desarrollaran en presencia de antimicrobianos
por seleccin de mutantes resistentes, y que aparecen en forma espontnea con diferente
frecuencia para los frmacos antituberculosos, como se esquematiza en el siguiente cuadro.
Es de importancia resear los conceptos de: resistencia primaria, aquella que muestran
las cepas de enfermos que nunca recibieron tratamiento; resistencia secundaria, la que es
consecutiva generalmente a un tratamiento incorrecto.
El nico mecanismo demostrado hasta el presente capaz de originar resistencia en M.
tuberculosis es el resultado de mutacin espontnea a nivel cromosmico.
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BCG es una vacuna con microorganismos vivos atenuados en forma irreversible, derivada
de una cepa de M. bovis (bacilo de Calmette y Guerin, en honor a sus creadores). Esta cepa
entra en los macrfagos y se replica brevemente antes de ser destruida, y debera desencadenar el mismo tipo de respuesta inmune que M. tuberculosis, asumiendo que los antgenos ms
importantes estn expresados. Ya han sido administrados billones de dosis a nivel mundial
teniendo escasos efectos colaterales (chancro de inoculacin, adenopata localizada), que
la hacen una de las vacunas ms seguras conocidas. Una contraindicacin es el paciente
inmunodeprimido (SIDA).
La vacunacin en nios produce una disminucin del 60-80% de la incidencia de tuberculosis en una poblacin dada. Su uso es recomendable en reas de alta prevalencia de
infeccin tuberculosa.
En tanto que la BCG no previene la infeccin, generalmente previene contra la progresin
a enfermedad clnica y su efectividad en prevenir la enfermedad generalizada en nios es
sorprendente (7-8 veces menos que en poblacin no vacunada).
El efecto de la vacunacin con BCG en la hipersensibilidad a la tuberculina depende de
la edad de vacunacin y el intervalo al realizar el test cutneo, disminuyendo el porcentaje
de test positivo cuando menor haya sido la edad en que se administr la ltima dosis. En un
estudio hecho en la ciudad de Montreal, se encontr 7.9% de test positivo a la edad de 25
aos cuando la vacuna se administr antes del ao, en tanto el porcentaje ascendi al 25.9%
cuando la administracin fue luego de los 5 aos de edad.
Existen intensas investigaciones para desarrollar vacunas ms efectivas que BCG para
proteger contra tuberculosis, aunque, por otra parte, debido al bajo costo de BCG, la seguridad
de la misma y que estimula una respuesta mediada por clulas, as como humoral, se estudia
la posibilidad de usar a BCG como vehculo para una vacuna multivalente. Esto sera posible
al saber que es factible introducir en M. bovis BCG, DBA clonado que codifica antgenos
protectores contra una variedad de bacterias y virus.
Mycobacterias atpicas
Todas las mycobacterias no comprendidas dentro del complejo tuberculoso ni M. leprae han
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recibido muy distintos nombres. Desde 1969 se las engloba bajo el trmino de mycobacterias
atpicas.
CARACTERES MICROBIOLGICOS
Para que una mycobacteria atpica sea considerada como agente etiolgico de una infeccin
por mycobacterias, esta debe ser hallada, identificada y debe descartarse la presencia de
mycobacterias del complejo tuberculoso y M. leprae. De lo contrario, sern estos ltimos los
responsables del proceso, siendo las mycobacterias atpicas simples acompaantes.
LOCALIZACIN ANATOMOCLNICA
Agente etiolgico
M. kansasii
Cuadro clnico
Igual a tuberculosis
M. xenopi
M. szulgai
Ganglionar
M. avium complex
M. scrofulaceum
Cutnea
M. avium complex
M. ulcerans
Osteoarticular
M. marinum
M. avium complex
Generalizada
M. scrofulaceum
M. avium complex
Sepsis
M. kansasii
En el paciente con SIDA las mycobacterias atpicas constituyen una causa de infeccin frecuente. No suelen encontrase ni cavernas ni granulomas como en tuberculosis y se presentan
habitualmente como formas diseminadas. Mycobacterium avium complex es responsable del
80% de las infecciones generalizadas en estos pacientes.
Epidemiologia
Si bien en la tuberculosis la cadena epidemiolgica (reservorio, transmisin, husped susceptible) est determinada, en las mycobacteriosis esto no sucede as, ya que los reservorios
son diferentes y variados.
Reservorio - el hombre enfermo es un reservorio de estas mycobacterias, pero en general
desempea un papel poco importante en la transmisin de la infeccin. El reservorio principal
y la fuente de infeccin est en el medio ambiente contaminado (los alimentos, el suelo, el
agua).
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Mycobacterium leprae
La enfermedad de Hansen o lepra ha sido, ms que ninguna, a lo largo de la historia una de
las de mayor impacto psicosocial. Aislados, marcados, sealados, rehuidos por la sociedad, los
pacientes han sentido su enfermedad como un verdadero estigma. Desde 1940 con el advenimiento de antibioticoterapia adecuada, un diagnstico precoz y un equipo multidisciplinario
en el tratamiento, han hecho que estos conceptos tiendan a desaparecer.
CARACTERES MICROBIOLGICOS
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de su inmunidad celular que hace que sus clulas macrofgicas ingieran los bacilos pero no
los destruyan.
Clnica
Se distinguen tres formas clnicas de lepra.
Lepra lepromatosa
En ella el paciente tiene ndulos cutneos simtricos, placas y la dermis engrosada. Como
el bacilo crece a temperaturas bajas, las reas fras del cuerpo como nariz, lbulo de la oreja,
son reas propensas. Puede ocurrir prdida de las cejas, especialmente las porciones laterales.
El aparato respiratorio, particularmente la mucosa nasal, est infiltrada por estos microorganismos, produciendo una congestin nasal crnica y epistaxis. En la era preantibitica y,
ocasionalmente en la actualidad, la progresin de este proceso puede llevar a la destruccin
del tabique nasal, siendo responsable de las deformidades a este nivel. La neuropata, cuando
est presente en la forma lepromatosa, es simtrica y generalizada. La reaccin de la lepromina
es negativa.
Lepra tuberculoide
Es el otro polo de la enfermedad. Los pacientes con esta forma de lepra slo tienen escasas
manchas hipopigmentadas, anestsicas, con bordes elevados y eritematosos. Se encuentra
afectacin de troncos nerviosos perifricos, asimtrica. A diferencia de la forma lepromatosa,
no existen sntomas y signos respiratorios. La reaccin de la lepromina es positiva.
Lepra borderline
La mayora de los pacientes tiene una forma intermedia, entre lepromatosa y tuberculoide,
compartiendo formas clnicas de una y otra. La leprominoreaccin es positiva.
Epidemiologa
La enfermedad predomina en Asia, Africa, Amrica Latina y pases del Pacfico. Hay 10 millones de casos en el mundo. El reservorio aceptado es el hombre y las fuentes de infeccin radican
en la localizacin de la enfermedad en ste, sobre todo la forma lepromatosa no tratada.
El mecanismo de transmisin es a travs de la piel, aparato respiratorio y aparato digestivo,
siendo esta ltima localizacin de escaso inters. El contacto ntimo y prolongado hara que
los sujetos predispuestos pasen de la infeccin al inicio de la enfermedad. Sufre lepra quien
tiene un trastorno de su inmunidad celular que le impide destruir los bacilos.
Tratamiento
El tratamiento de lepra, como el de otras mycobacterias, es largo, y, a menudo, esto ocasiona
fallas en el cumplimiento del mismo. Dos problemas se originan:
emergencia de cepas resistentes a las drogas, en particular, dapsona;
persistencia de bacilos sensibles a los antibiticos que quedan en estado latente luego del
tratamiento adecuado.
Las drogas que se utilizan en el tratamiento son: dapsona, antibitico que acta en la
sntesis de folatos, rifampicina, clofazimine, etionamida, estreptomicina.
Se encuentra en estudio la utilizacin de nuevos macrlidos y quinolonas.
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Inmunoterapia
Mtodos de estudio
INTRODUCCIN
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Muestras contaminadas
Expectoracin
Orina
Jugo gstrico
Exudados
Muestras no contaminadas
Lquido cefalorraqudeo
Lquido pleural
Lquido articular
Biopsias
DE
ZIEHL-NEELSEN
Se trata de una coloracin diferencial basada en la capacidad de las mycobacterias de incorporar colorantes y luego retenerlos ante la accin de una mezcla de alcohol y cido, lo que es
conocido como cido-alcohol resistencia. Las particulares caractersticas de la pared de las
mycobacterias parece ser responsable de esta propiedad, pudiendo formar complejos cido
estables, cuando se exponen a colorantes aninicos, con los lpidos de la pared, especialmente
los cidos miclicos, o tambin constituyendo complejos fucsina-ARN.
Con un frotis seco y fijado se recorren los siguientes pasos:
Coloracin
Fucsina + calor
Aproximadamente 5 min.
Decoloracin
Coloracin de contraste
Aproximadamente 3 a 5 min.
Aproximadamente 1 min.
Se debe lavar con agua corriente a baja presin entre paso y paso. Despus se seca y se
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observa con lente de inmersin. Las mycobacterias se ven rosadas sobre un fondo de leucocitos,
fibrina y escasa flora asociada, coloreados de azul.
La observacin debe recorrer unos 200 campos microscpicos y se informa segn el
siguiente criterio semicuantitativo:
Baciloscopa negativa -
Baciloscopa positiva +
Baciloscopa positiva ++
Baciloscopa positiva +++
DE FLUORESCENCIA
AURAMINA RODAMINA
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sales, glicerina, fcula de papa, huevo, y verde de malaquita (este ltimo inhibe la flora
asociada).
La inoculacin en animales se ha dejado de usar por ser poco prctica y no definitiva en
algunas situaciones.
Identificacin de los aislamientos
En nuestro pas los laboratorios clnicos pblicos y privados realizan el examen microscpico
de la muestra y slo algunos realizan los cultivos. La identificacin definitiva y las pruebas de
sensibilidad se realizan en la Comisin Honoraria de Lucha Antituberculosa, (CHLA, 18 de
Julio 2175 esquina Beisso) donde est el laboratorio de referencia con el personal y el equipo
adecuado. La CHLA cubre el pas por medio de una extensa red de puestos que recuperan y
envan las cepas aisladas al laboratorio central, adems de realizar diagnstico precoz, control
de los casos, prueba tuberculnica, pautas de tratamiento y administracin de vacunas.
M. tuberculosis puede ser diferenciado de otras mycobacterias por pruebas simples y observacin de caractersticas micro y macroscpicas, as como el estudio de sus requerimientos.
M. tuberculosis crece lentamente, es no cromgeno, productor de niacina, reduce nitratos,
produce una catalasa sensible al calor, es generalmente sensible a la isoniacida, etc.
Estudio de sensibilidad
La sensibilidad de las mycobacterias se estudia como para otros grmenes, poniendo en contacto el bacilo con el antibitico a probar; pero existen algunas diferencias con el antibiograma
utilizado de rutina en los laboratorios, por ejemplo, no se utiliza el medio de Mueller Hinton,
ni el mtodo de difusin en agar (Kirby-Bauer). En su lugar se emplea Lowenstein-Jensen y
distintas tcnicas para el antibiograma. Mencionaremos solamente una, la cual consiste en
inocular un medio control y simultneamente medios que contienen en solucin el antibitico a probar en diferentes concentraciones. El inculo bacteriano debe ser de concentracin
conocida. La resistencia o sensibilidad se determina por comparacin entre el control y los
otros medios.
Nuevos mtodos para aislamiento, identificacin y sensibilidad
Mtodos radiomtricos
DE COMPONENTES CELULARES
DNA fingerprinting, basado en la fragmentacin del ADN por una endonucleasa de restriccin
especfica; el ADN despus se separa electroforticamente y se trata con una sonda que hibridiza con una secuencia repetitiva del ADN (IS 6110). Los aislamientos que muestren esta
secuencia pueden ser identificados como M. tuberculosis. Esta tcnica parte de cultivo puro.
REACCIN
EN CADENA DE LA POLIMERASA
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(PCR)
A diferencia de otras pruebas, PCR no necesita partir de cultivo puro pudiendo hacerlo
directamente de la muestra clnica. En esta tcnica se ampla una secuencia del genoma de
M. tuberculosis para despus ser reconocida. El resultado de la PCR puede estar listo en 48
hs. Una muestra conteniendo 10 bacilos puede ser positiva por PCR (para la baciloscopa
se necesitan 10.000). La tcnica puede ser til para la deteccin rpida de resistencia, si se
conocen los genes responsables de la misma.
Las deficiencias de la tcnica estn en los riesgos de contaminacin cruzada y que no resulta
de utilidad en el control de tratamiento, ya que no distingue entre bacilos vivos y muertos.
Metodos indirectos
Se han estudiado mtodos inmunolgicos para la deteccin de anticuerpos por tcnicas
inmunoenzimticas, aglutinacin, etc. Estos tienen dificultades para su desarrollo debido a
la falta de antgenos purificados especficos.
Prueba de la tuberculina
Siendo la respuesta inmune esencialmente de tipo celular, las pruebas cutneas se transforman
en una ayuda importante. Se pueden realizar pruebas cutneas frente a todas las mycobacterias,
pero nos referiremos a la prueba tuberculnica.
Esta prueba estudia la hipersensibilidad frente a antgenos proteicos de M. tuberculosis.
La tuberculina de Koch (OT: old tuberculin) era un extracto de caldo de bacilo tuberculoso.
En 1934 Siebert cre un precipitado proteico que llam derivado proteico purificado (PPD)
y que se usa hasta hoy.
La reaccin se prueba con la intradermorreaccin de Mantoux. Se inyectan en la dermis
de la cara anterior del antebrazo 0,1 ml de tuberculina de 5 UT. Despus de 72 hs se mide el
dimetro de la induracin producida (no del eritema). La interpretacin de los dimetros de
las induraciones es la siguiente:
10 mm
Positiva
5-9 mm
Dudosa
0-4 mm
Negativa
El PPD positivo (ms de 10 mm) permite separar una poblacin infectada de otra que
no lo est, siendo un buen estudio de masas. De todos modos, debe considerarse el contexto
del paciente, su sintomatologa y signologa, as como estudios radiogrficos y datos epidemiolgicos.
Concepto de viraje. Si se realizan dos pruebas tuberculnicas con un intervalo de dos
meses en un ao, y la primera es negativa y la segunda positiva con una diferencia de 6 mm
o ms, se habla de viraje e indica una infeccin actual. Puede o no acompaarse de hallazgos
clnicos o radiolgicos.
CRITERIO
DIAGNSTICO
EPIDEMIOLGICO
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Microscopa
Bibliografa
Bloom, B.R. Tuberculosis. Pathogenesis, protection and control. ASM Press, Washington, 1994.
Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR. Infectious Diseases. 2nd. Ed. Saunders, Pa., 1998
Chin J, (ed): El control de las enfermedades transmisibles, Organizacin Panamericana de la Salud, (OPS,
Publicacin cientfica 581). Washington, 2001
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