~Diagnstico de enfermedades hepticas~

INTRODUCCIN

El diagnostico de las enfermedades hepticas suele ser un desafo

debido a que los signos clnicos son variados e inespecficos. A pesar
del rango de pruebas diagnsticas, tanto de funcin como de dao
heptico, raramente se identifica definitivamente el problema con
una sola prueba. Muchos signos clnicos de enfermedad heptica slo
se relacionan algunas veces con anormalidades especficas de
laboratorio, un ejemplo la ictericia. Adems, el hgado tiene una gran
capacidad funcional de reserva y muchos signos clnicos no aparecen
hasta

que

existe

una

disfuncin

heptica

significativa.

Como

resultado, los anlisis de laboratorio permiten la deteccin y

caracterizacin tempranas de una enfermedad heptica. Tambin hay
otras enfermedades sistmicas que pueden producir anormalidades
en los resultados de las pruebas hepticas.
Los objetivos de la evaluacin clnicopatolgica de la enfermedad
heptica son:

Identificar y caracterizar el dao y la disfuncin heptica.

Identificar posibles causas primarias de una enfermedad

heptica secundaria.

Diferenciar las causas de ictericia.

Valorar los riesgos anestsicos potenciales.

Evaluar el pronstico.

Evaluar la respuesta a los xenobiticos, es decir, frmacos y

toxinas.

Monitorizar la respuesta a la terapia.

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

PLANTEAMIENTO DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD HEPTICA

En la mayora de casos, se puede deducir un diagnstico provisional a
partir de los resultados de las pruebas de laboratorio y de las tcnicas
de imagen, sin embargo el diagnstico definitivo de la enfermedad
heptica primaria depende finalmente del examen histolgico de
muestras procedentes de la biopsia del hgado.
En la mayora de casos, las causas primarias extra hepticas causan
enfermedades hepticas secundarias y stas se identifican antes de
que se considere la realizacin de una biopsia de hgado.
La edad, el sexo y la raza del paciente pueden ayudar en la
realizacin del diagnstico diferencial; por ejemplo, las hepatitis
crnicas son ms prevalentes en las hembras de mediana edad de los
Doberman.

Las

enfermedades

agudas

tienen

una

instauracin

repentina, aunque las enfermedades crnicas tambin pueden

aparecer de repente, debido a que los signos slo se manifiestan
cuando la capacidad funcional de reserva del hgado se agota. No
obstante, una encuesta detallada a los dueos suele dar evidencias
de una enfermedad previa recurrente de bajo grado. Una historia de
prdida de peso y de ascitis tambin es sugerente de una
enfermedad crnica.
El examen fsico es importante para identificar las alteraciones
subyacentes que provocan enfermedad heptica secundaria. Por
ejemplo, en el hiperadrenocorticismo cutneo, los cambios (piel fina,
comedones y calcinosis de la piel) pueden verse en conjuncin con
hematomegalia y fosfatasa alcalina srica elevada. Es ms, la
2

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

importancia de la historia y del examen fsico no puede ser
sobrestimada, y cualquier resultado de un test siempre debe ser
interpretado en contraste con estos hallazgos.
El planteamiento diagnstico de la enfermedad heptica incluye:

Historia Clnica
Examen fsico
Pruebas de laboratorio
Examen del lquido asctico
Tcnicas de imagen
Biopsia del hgado

ENZIMAS HEPATICAS INDICATIVAS DE ALTERACION DE LA

PERMEABILIDAD
ENZIMAS

DEL

DE

LA

MUSCULO

MEMBRANA

DEL

ESQUELETICO

HEPATOCITO
INDICATIVOS

Y
DE

ALTERACION DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA

ALT (Alanina Aminotransferasa)
Tambin conocida como ALT srica (SALT): Es una enzima citoslica
que se encuentra en los hepatocitos a concentraciones 10.000 veces
ms altas que la concentracin srica normal. La medicin de su
liberacin en suero se considera la prueba de eleccin para detectar
dao hepatocelular en perros y gatos, ya que tiene una elevada
sensibilidad. La probabilidad de obtener resultados falsos negativos,
es decir ALT, dentro del rango de referencia en animales con un dao
heptico activo significativo es muy baja. La ALT se considera una
enzima especfica heptica en perros y gatos porque, aunque existen
otras fuentes tisulares (el corazn, el rin y otros msculos) estas
isoenzimas o estn presentes en concentraciones bajas o su tiempo o
su tiempo de vida media en suero es corto. Sin embargo puede
aumentar en muchas enfermedades musculares graves, como por
ejemplo la distrofia muscular en perros. Adems, los aumentos en la

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

ALT no son especficos de dao heptico primario; puede observarse
aumento de igual magnitud en hepatopatas secundarias (reactivas).
Su tiempo de vida medio en suero en perros se ha descrito en varios
textos y est entre 3 horas y 4 das. El tiempo de vida medio es
significativamente ms corto en gatos y por tanto el rango de
referencia normal es ms bajo y los pequeos aumentos son ms
significativos. Cuando hay una liberacin de ALT por una necrosis de
los hepatocitos o por una fuga debida a una alteracin en la
permeabilidad de la membrana celular y/o una alteracin del
metabolismo celular, se observa un aumento inmediato de esta
enzima. Las hepatopatas agudas, como la hepatitis infecciosa canina
o las toxinas hepticas, pueden provocar un aumento rpido de hasta
100 veces, en la actividad de la ALT. Los aumentos no suelen ser tan
marcados en las hepatitis crnicas, aunque son persistentes.
Una cada de la actividad de la ALT puede ser un signo de mal
pronstico si refleja una prdida de hepatocitos, una disminucin
gradual de la enzima despus de un dao agudo normalmente indica
un buen pronstico, en los perros las actividades deberan caer a un
50% cada 3 4 das, y retornar a la normalidad pasada 2 3
semanas. La actividad disminuye ms lentamente de lo que sera
predecible por el tiempo de vida media de la enzima, puesto que la
ALT se deriva de la fuga, dao celular y de los hepatocitos que estn
regenerando.
La ALT puede aumentar:
Despus de un dao heptico agudo.
Una obstruccin extra heptica del conducto biliar.
En algunos casos de neoplasia heptica primaria y metastsica.
Induccin de las enzimas microsomales despus de la administracin
de frmacos hepatotxicos.
Dosis teraputicas de anticonvulsivantes, con el fenobarbital aumenta
4 o 5 veces, mientras que dosis toxicas pueden ser 50 veces.
Reacciones idiosincrsicas junto con el desarrollo de disfuncin
heptica.
4

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

Glucocorticoides, dosis de prednisolona a 4mg/kg puede producir
aumentos de 10 veces ms.

Planeamiento lgico ante un paciente con incremento inespecfico de la actividad

de la ALT srica.

AST (Aspartato Aminotransferasa)

sta es otra enzima hepatocelular que se libera cuando hay dao
celular, aunque, a diferencia de la ALT, tambin se encuentra en
cantidades significativas en el musculo esqueltico y en el musculo
cardiaco. Sin embargo la inflamacin del musculo es relativamente
poco habitual en los perros y en los gatos, y puede identificarse
midiendo de forma simultnea una enzima especfica del msculo,
por ejemplo la creatinina kinasa (CK). En la enfermedad heptica los
aumentos de la AST normalmente son paralelos en la AST y en la CK,
5

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

pero no en la ALT, probablemente indican dao muscular. La AST
tambin puede incrementarse por la hemolisis y la liberacin de
RBCs.
Puesto que parece que la AST no tiene ventajas sobre la ALT como
marcador de dao heptico en trminos de especificidad, tiene un
valor limitado. Sin embargo, debido a que una parte de la AST
hepatocelular est ligada a las mitocondrias en vez de libre en el
citosol, algunos clnicos argumentan que es necesario un dao ms
grave para su liberacin, es decir necrosis celular ms que
incremento en la permeabilidad de la membrana. Por tanto, la
liberacin de la AST suele quedar ligeramente por detrs de la ALT,
pero puesto que tiene un tiempo de vida media ms corto, su
presencia probablemente indica un dao ms profundo o persistente
que el que sugiere el incremento de solamente la ALT.
Los aumentos en la AST en las hepatitis agudas aumentan de forma
paralela a los de la ALT, ya aunque estos incrementos raramente
superan un aumento de 50 veces. Aunque los niveles de AST
disminuyen durante varias semanas, suelen normalizarse antes que la
ALT; una elevacin persistente de la AST es un signo de mal
pronstico. Incrementos pequeos en la AST se pueden ver en la
hepatitis crnica y en enfermedades colestticas. Unas vez ms, el
tiempo de vida media en plasma es de 1 hora en gatos y es menor
que en perros (5 horas) y por tanto, pequeos incrementos son
significativos; se ha sugerido que la AST es un marcador ms sensible
de enfermedad heptica significativa en gatos.
Sorbitol deshidrogenasa y Glutamato deshidrogenasa
Los hepatocitos son ricos en sorbitol deshidrogenasa (SDH) y
glutamato deshidrogenasa (GLD) en muchas especies. La SDH se
localiza en el citoplasma y el GLD se asocia con las mitocondrias. La
GLD se distribuye por el lbulo heptico con la mayor concentracin
en el rea central. La SDH y la GLD son particularmente valiosas para
la deteccin de lesiones hepatocelulares en estas especies que se
6

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

carecen de una

elevada actividad de ALT en el hgado. La GLD se

mide de forma rutinaria en laboratorios clnicos de algunos pases. En

perros, la sensibilidad de la GLD para la deteccin de la enfermedad
heptica es similar a la de la ALT.
Creatina Kinasa
El citoplasma de las clulas del msculo esqueltico tiene elevados
niveles

de

actividad

de

creatin

Kinasa

(CK),

AST

Lactato

deshidrogenasa (LD). La CK cataliza la reaccin reversible de la

creatinina fosfato en presencia de adenosina difosfato (ADP) para
formar creatinina y adenosina trifosfato (ATP), la fuente de energa
para contraccin muscular. La creatinina se forma de manera
irreversible a partir de la creatina por deshidratacin no enzimtica.
Rpidamente difunde a la circulacin a una velocidad relativamente
constante proporcional a la masa muscular. La creatinina se filtra
libremente por el glomrulo y se excreta en la orina.
El aumento de la actividad CK en la circulacin suele ser indicativo de
lesin en el msculo esqueltico. La magnitud del incremento
depende de la lesin y el nivel tisular. Los niveles se reducen varios
das tras la iniciacin de una alimentacin de soporte apropiada. Las
enfermedades metablicas como la deficiencia de fosfofructoquinasa,
hipotiroidismo,

hiperadrenocorticismo

e hipertermia

maligna

en

perros y la distrofia muscular en perros y gatos pueden asociarse con

un aumento de CK en la circulacin.
Lactato deshidrogenasa
La lactato deshidrogenasa (LD) es una enzima citoslica que cataliza
la oxidacin del L-lactato al piruvato. Tiene una elevada actividad en
varios tejidos. La enzima se compone de dos tipos de cadenas
peptdicas, M y H, cada una de ellas bajo un control gentico
separado. La composicin variable de las subunidades de los dos
monmeros resulta en cinco isoenzimas (LD1-5). Las isoenzimas LD4
y LD5 predominan en hgado y msculo esqueltico. Debido a la

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

elevada actividad tisular, lesiones titulares relativamente mnimas o
hemlisis pueden resultar en una elevada actividad circulante.

ENZIMAS HEPATICAS INDICATIVAS DE ALTERACIONS DE FLUJO

BILIAR O INDUCCIN POR FARMACOS
Fosfatasa alcalina (ALP)
Es

un

miembro

de

la

familia

de

las

enzimas

denominada

metaloproteinas de cinc que divide los grupos de fosfatos terminales

de los steres de fosfato orgnico. Estas enzimas funcionan en las
interfases membranosas, y funcionan mejor en un pH alcalino. Las
funciones exactas de la ALP en el metabolismo intermediario an
tienen que definirse. A diferencias de las transaminasas, la ALP est
unida a las membranas celulares mediante uniones de glucosil
fosfatidilinositol.

Estos

ganchos

deben

partirse

mediante

fosfolipasas endgenas antes de que las enzimas solubles puedan

distribuirse en la circulacin sistmica. La liberacin de ALP desde su
unin a la membrana se facilita en presencia de cidos biliares que
ejercen una influencia de tipo detergente sobre el gancho de la
membrana; esta accin tambin aumenta la liberacin de ALP en los
trastornos colestsicos.
La actividad de la ALP srica aumentada en el perro es la alteracin
bioqumica ms frecuente en los perfiles bioqumicos ordinarios.
Tambin es una prueba bioqumica que puede rebatir un escrutinio
diagnstico en el perro, teniendo la ALP la especificidad ms baja de
las enzimas hepticas ordinarias.

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

Los tejidos que contienen ms ALP en los perros en orden
decreciente, son mucosa intestinal, rin (corteza), placenta, hgado y
hueso.

Las concentraciones tisulares de ALP en gatos han sido

variables en los informes; Hoffmadenn encontraron una actividad de

la ALP tisular mayor en intestino, seguido de corteza renal, hgado y
hueso. Everett la encontraron en rin, seguido de intestino, hueso e
hgado, y Foster y Thoday en rin, seguido de intestino, hgado y
hueso.
Las colestasis y los frmacos de induccin producen la liberacin de la
ALP heptica en la sangre. El nivel de actividad de la ALP no se puede
utilizar para distinguir entre colestasis intra y extra heptica, y su
valor, incluso como pruebas de colestasis, est limitado por la
presencia de un nmero de isoenzimas; ste es el caso particular de
los perros, en los que existe una isoenzima inducida por esteroides.
La ALP tiene mayor especificidad para colestasis en gatos que en
perros, puesto que no existe las izoenzimas inducidas por esteroides.
Adems el tiempo de vida media de la ALP heptica en gatos slo es
de 6 horas, comparada con los 3 das de los perros, y tambin hay
una pequea actividad de la ALP total en el hgado felino, por tanto
incrementos menores son ms significativos en los gatos que en los
perros. Sin embargo, la ALP no es tan sensible en gatos como en
perros y puede ser normal en gatos ictricos.
Causas de incremento de ALP en perros.
Enfermedad

heptica

Osteomielitis
Reparacin de fractura
Osteosarcoma
Hiperparatiroidismo renal

primaria
-

Colestasis:
Intraheptica
Extraheptica
Inflamacion heptica
Parenquimatosa
Colangitis
Hiperplasia nodular
Neoplasia

Condiciones extrahepticas
-

Metabolismo seo:
Crecimiento
9

secundario
Enfermedad
gastrointestinal:
Gastroenteritis
Pancreatitis
Hipertiroidismo
Gestacin
Fallo cardiaco derecho
Sepsis:
Infecciones sistmicas

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

Pimetra
Enfermedad urolgica:
Nefritis
Clculos csticos

Inducidos por frmacos

-

Corticoesteroides:
Yatrognico

Hiperadrenocorticismo
Endgeno (estrs)
Anticonvulsivantes:
Fenobarbital
Primidona
Fenitona
Azatioprina

Gama Glutamil Transferasa (GGT)

La GGT es una peptidasa que se localiza en la membrana celulares de
varios tejidos. Transfiere el grupo grama glutamil de pptidos y
compuestos que los contiene en algn aceptor. Se elimina de la
circulacin por el receptor de la protena sialoglucoproteina (receptor
de galactosa) en el hgado. Un aumento de la actividad de la GGT se
asocia con la enfermedad heptica colestica o un aumento en los
niveles de glucocorticoides circulantes en perros. Las medicaciones
anticonvulsivantes provocan un incremento mnimo o ninguno en la
actividad circulante de GGT en perros, en contraste con lo que ocurre
en humanos. Consecuentemente, la GGT puede ser un marcador til
de hepatitis crnica provocada por medicaciones anticonvulsivantes.
Existe una relacin discordante entre la fosfatasa alcalina (FA) y GGT
en la lipidosis heptica felina. A pesar de que ambas enzimas son
indicadoras de colestasis, la actividad de la FA circulante aumenta de
forma dramtica en comparacin con la actividad de la GGT. La
actividad de la GGT circulante es un marcador til de enfermedad del
tracto biliar en caballos y rumiantes, en los que los niveles de
fosfatasa alcalina circulante tiene una utilidad diagnostica limitada. El
aumento en la GGT circulante es debido a un aumento de la sntesis
estimulada por la bilis retenida.
El hueso no tiene actividad de GGT. En contraste con el incremento
que aparece en la actividad circulante de FA en asociacin con el
crecimiento y las enfermedades seas, la actividad de GGT circulante
permanece sin cambios. El calostro y la primera leche del pecho
tienen una elevada actividad de GGT. Los neonatos lactantes pueden
tener una elevada actividad de GGT circulante. El aumento de la GGT
10

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

circulante junto con un aumento de bilirrubina circulante pueden ser
particularmente problemticos en los potros enfermos en los que los
cambios

bioqumicas

mimetizan la enfermedad colestasica. La

medicin del nivel circulante de GGT puede emplearse como un

marcado de la transferencia pasiva de inmunoglobulinas. Las lesiones
tubulares agudas resultan en un aumento rpido de GGT en la orina
pero no en la circulacin. La medicin de la actividad de la GGT en la
orina es indicador til de nefrotoxicidad antes de que aparezcan
cambios en los niveles circulantes de nitrgeno ureico o creatinina.

PRUEBAS DEPENDIENTES DE LA FUNCIN HEPATICA

PRUEBAS

HEPATICAS

DEPENDIENTES

SINTETICA DEL HIGADO

Albmina

11

DE

LA

FUNCIN

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

Una reduccin del nivel de albumina en la circulacin suele deberse a un

aumento de la prdida o una reduccin de la sntesis. El aumento de la
perdida suele deberse a enfermedades renales o intestinales. La reduccin
de la produccin suele ser consecuencia de una insuficiencia heptica
provocada por una marcada prdida de masa de parnquima, derivaciones
portosistmicas congnitas o una regulacin negativa de la sntesis de
albmina. La reduccin de la sntesis de albumina puede ser precipitada por
una hiperglobuminemia o por una liberacin de citoquinas provocada por
una inflamacin extraheptica. La velocidad a la que se desarrolla una
hipoalbuminemia depende de la gravedad de la causa incitante, la velocidad
de sntesis heptica y a la vida media de la albmina. (De Kaneko JJ: Serum
proteins and the dysproteinemias. En Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss ML.
Clinical biochemistry od documestic animals. San Dieg, Academic Press,
1997, pp 117-138.)

La albmina se sintetiza de forma exclusiva pro los hepatocitos y

atraviesa los espacios llenos de linfa de Dise y el endotelio poroso
hacia los sinusoides hepticos para la liberacin en la circulacin
sistmica. La principal funcin de la albmina es evitar la prdida de
plasma de los capilares por ejercer la presin coloide osmtica. La
hipoalbuminemia, una reduccin significativa del nivel de albmina
circulante (generalmente menos de 1.5 g/dl), puede resultar en
edema y efusin pleural y/o peritoneal. Una reduccin del nivel de
albmina en la circulacin suele deberse a un aumento de la prdida
o una reduccin de la sntesis. El aumento de la prdida suele
deberse a enfermedades renales o intestinales. La reduccin de la
produccin suele ser consecuencia de una insuficiencia heptica
12

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

provocada por una prdida significativa de masa parenquimatosa o
derivaciones portosistmicas o por regulacin negativa de la sntesis
de albmina. La reduccin de la sntesis de albmina puede ser
precipitada por hiperglobulinemia o por liberacin de citoquinas
provocadas por inflamacin extraheptica. La velocidad a la que se
desarrolla una hipoalbuminemia depende de la gravedad de la causa
incitante, la velocidad de sntesis heptica y la vida media de la
albmina.
Como la albmina y muchas de las globulinas se producen en el
hgado, el contenido de protena de la linfa heptica se aproxima al
90% de la concentracin de protenas plasmticas totales. El aumento
de la presin venosa heptica (pe como la insuficiencia cardiaca
derecha) provoca la prdida de linfa heptica en el abdomen y
contribuyen a la formacin de ascitis rica en protenas. Los linfticos
eferentes

capsulares

distendidos

pueden

observarse

microscpicamente.
Amonio, urea, y cido rico

El amonio se forma de la hidrolisis de la glutamina en los intestinos y por la

accin de las proteinas y ureasas bacterianas y las amino oxidasas del
contenido del colon. El amino se transporta hacia el higado en la circulacin
portal, donde se metaboliza a urea por el ciclo de la urea de Krebs-Henseleit

13

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

localizado en los hepatocitos. La urea entra en la circulacin sistmica y se
filtra en el glomrulo.

El nivel de amonio en la circulacin esta derivado de la desaminacin

de los aminocidos libres por parte del hgado y del metabolismo
bacteriano en el contenido intestinal. El contenido en amonio de la
vena porta es aproximadamente de cinco a diez veces superior que el
nivel en la circulacin. El amonio generado se metaboliza a urea por
el ciclo de Krebs en los hepatocitos. La eliminacin anormal
provocada por la prdida de masa hepatocelular o deficiencias
congnitas en enzimas de ciclo de la urea llevan a un exceso d
amonio en la circulacin. La hiperamonemia puede tambin aparecer
en rumiantes tras la ingestin de grandes cantidades de urea.
La hiperamonemia se ha ligado histricamente a la disfuncin
cerebral denominada encefalopatia heptica (coma). La encefalopata
heptica es un sndrome metablico complejo asociado con una
marcada

enfermedad

heptica

una

circulacin

portal

congnitamente anormal. Si la amonemia es un contribuyente

principal en su patogenie, es debatible, pero existe una correlacin
razonable con la concentracin arterial de amonio. La concentracin
de amonio en sangre venosa es un indicador poco fiable de le
encefalopatia heptica. La administracin oral de la soluciones de
sales de cloruro de amonio mejora su uso como una prueba
diagnstica pero incrementa el riesgo de inducir una encefalopatia. La
determinacin del nivel de cidos biliares ha reemplazado en gran
medida el uso clnico del cloruro de amonio. Una reduccin de laurea
en la circulacin es una indicacin indirecta de una alteracin en el
metabolismo del amonio, ya que su formacin es dependiente de una
metabolismo adecuado del amonio en el hgado.
El nivel de urea puede aumentar en la circulacin como resultado de
una hemorragia gastrointestinal. El aumento de la formacin de
amonio relaciona con el intestino generado por la degradacin de
sangre rica en protenas rpidamente se metaboliza en el primer paso
14

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

de la sangre portal por el hgado. El resultado es un incremento de la
urea en la circulacin sin que exista una alteracin prerrenal
concomitante que provoque una reduccin en la tasa de filtracin
glomerular.
El cido rico se deriva del catabolismo de las bases purificas y
circula como urato ionizado. En humanos y primates no humanos, su
nivel en la circulacin est regulado por los riones, pero en la
mayora de los otros mamferos, es eliminado por el hgado. Los
hepatocitos

oxidan

el

cido

rico

para

formar

la

alantoina

hidrosoluble, que se excreta va renal. Una reduccin en su

metabolismo junto con una reduccin del metabolismo del amonio
provocada por derivaciones protosistemicas puede resultar en la
formacin de cristaluria de urato amnico con o sin utolitiasis. Los
dlmatas estn predispuestos a la cristaluria de urao amnico con
urolitisis por una alteracin metablica nica en el hgado que
provoca una oxidacin incompleta del cido rico.
Factores de coagulacin
Todos los factores de coagulacin exceptuando el factor VIII derivado
del endotelio se producen exclusivamente en los hepatocitos.
Sintetizan otras protenas plasmticas, como la plasmina y la
antitrombina III, que juegan un papel clave en la regulacin del
sistema de coagulacin. Los macrfagos hepticos tambin eliminan
los productos de degradacin de al fibrina de la circulacin.
Consecuentemente existe un elevado riesgo de alteraciones de la
coagulacin
mediciones

provocadas
del

tiempo

por

enfermedades

de protrombina

hepatobiliares.

(PT) y el

Las

tiempo de

tromboplastina parcial activada (APTT) son pruebas de chequeo

razonables para alteraciones de coagulacin. La sntesis de la forma
activa de los factores II,VII,IX, y X es dependiente de vitamina K.
Cuando hay una deficiencia de Vitamina K, las formas inactivas de
estos factores de coagulacin pueden detectarse en al circulacin.
Son denominadas protenas inducidas por ausencia / antagonismo de
15

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

vitamina K, y su determinacin es otro mtodo para valorar la
integridad del sistema de coagulacin. Una reduccin del flujo de bilis
en el tracto intestinal provocado por una enfermedad colestatica intra
o extrahepatica puede alterar la absorcin de vitamina K. La
administracin de vitamina K al paciente con ictericia antes de un
procedimiento invasivo es una practica prudente. El aumento de los
constituyentes biliares en al circulacin como resultado de la
colestasis parece tener potencial de alterar la funcin palquetearia
que puede valorarse por la determinacin del tiempo de sangrado de
mucosas.
Glucosa
El higado modula el nivel de glucosa en al circulacin medinate la
glucognesis y la glucogenlisis, la formacin y degradacin de
glucgeno, y la gluconeognesis, conversin de aminocidos y
glicerol a glucosa. Generalmente, la prdida de masa hepatocelular
es avanzada antes de que se desarrolle una hipoglucemia secundaria
a

una

enfermedad

heptica

crnica.

La

hipoglucemia

puede

desarrollarse como resultado de una necrosis heptica difusa. La

presencia de alteraciones microvasculares congnitas en el hgado o
derivaciones portosistemicas puede alterar la capacidad del hgado
de regular de forma adecuada el nivel de glucosa en la circulacin.

Colesterol y lipoprotenas
El hgado es el principal rgano implicado en la sntesis de colesterol,
apoliproteinas, y todas las lipoprotenas en la circulacin, con la
excepcin de los quilomicrones. A pesar del papel integral del hgado
en el metabolismo lipdico y la ocurrencia de dilipidemia en la
enfermedad heptica, no existen pruebas que sean clnicamente
16

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

tiles. Una reduccin del nivel circulante de colesterol se asocia con
las derivaciones portosistemicas congnitas. La causa de la reduccin
se desconoce, pero puede estar relacionada con una alteracin del
metabolismo de los cidos biliares. Los acantocitos se observan en
asociacin con la enfermedad heptica crnica y las derivaciones
portosistemicas congnitas. Su formacin se deba a una composicin
anormal

de

los

lpidos

de

la

membrana

eritrocitaria

que

probablemente sea un reflejo observable de un metabolismo lipidito

heptico alterado.
PRUEBAS

HEPATICAS

DEPENDIENTES

DE

LA

FUNCIN

EXCRETORA DEL HIGADO

Bilirrubina

La bilirrubina no conjugada es un compuesto pigmentado producido

en gran medida por la degradacin del grupo hemo de los hemates
envejecidos por parte del sistema mononuclear y macrfagos. Una
pequea proporcin de bilirrubina no conjugada se deriva de los
17

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

citocromos hepticos y la eritropoyesis no efectiva. La albuminemia
transporta la bilirrubina no conjugada insoluble en agua hacia el
hgado. La bilirrubina no conjugada tambin se denomina bilirrubina
indirecta. La literatura se refiere a la bilirrubina no conjugada como
bilirrubina libre, independientemente de si esta o no unida a la
albumina. En el contacto con la membrana sinusoidal de los
hepatocitos, la bilirrubina no conjugada se disocia de la albumina, se
transporta a travs de la membrana y se une a la ligandina
citoplasmtica. La captacin hepatocelular es un proceso muy
eficiente, que resulta en una vida media de la bilirrubina no
conjugada de solo minutos. La zona de anin orgnico para la
captacin de cidos biliares.es distinta al de la bilirrubina.
La bilirrubina se conjuga con el cido glucoronido para formar
bilirrubina conjugada hidrosoluble, tambin denominada bilirrubina
directa. El proceso metablico de la gluronidacin esta catalizada por
un

miembro

de

la

familia

de

las

uridinas

difosfato

glucoronosiltransferasas (UGT).
De los tres pasos relacionados con los hepatocitos implicados en la
eliminacin de la bilirrubina captacin, conjugacin y excrecin- el
proceso de excrecin est limitado por la velocidad. El complejo
proceso excretorio canalicular est sujeto a los efectos adversos de
los constituyentes liberados de zonas de infecciones bacterianas
extra hepticas. Las sustancias inflamatorias y relacionadas con
infecciones pueden paralizar la membrana canalicular, resultando en
una colestasis funcional denominada colestasis por sepsis. La
hiperbilirrubinemia puede ser dramtica con cambios histopatolgicos
mnimos en el hgado. La colestasis se resuelve de forma espontnea
cuando se maneja con xito la enfermedad extra heptica.
Los cidos biliares conjugados son los principales constituyentes de la
bilis que impiden el flujo de la bilis, denominado como flujo biliar
dependiente de cidos biliares, la bilis lleva bilirrubina conjugada y el
exceso de colesterol hacia el tracto intestinal para la excrecin. Las
bacterias intestinales convierten aproximadamente la mitad de la
18

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

bilirrubina a urobilinogeno, un compuesto ms soluble e incoloro, pare
del urobilinogeno es reabsorbido por los intestinos pero la mayora se
reexcreta por el hgado hacia la bilis, el reciclaje del urobilinogeno no
tiene funcin conocida pero es un ejemplo del proceso denominado
circulacin entero heptica. Los riones excretan la pequea cantidad
de urobilinogeno que entra en la circulacin sistmica. En la
exposicin de la orina al aire, el urobilinogenono se oxida a urobilina.
El urocromo un compuesto de urobilina, es el principal pigmento en la
orina que ejerce un color amarillo. La oxidacin del urobilinogeno
fecal forma la estercobilina, que ejerce un color marrn. La medicin
del urobilinogeno urinario con una tira reactiva es una prueba arcaica
que se empleaba para diferenciar hiperbilirrubinemia provocada por
obstruccin extra heptica de la enfermedad colestatica intra
heptica. No es una prueba fiable por las variables incontrolables que
afectan su circulacin entero heptica. Un aumento en el nivel de
bilirrubina conjugada o no conjugada circulante ejerce un color
amarillo en los tejidos, denominado ictericia, cuando la concentracin
excede aproximadamente los 2 mg/dl. Las causas comunes de
ictericia son un destruccin acelerado de los eritrocitos, denominada
ictericia hemoltica, y la enfermedad hepatobiliar. La zona de la
enfermedad heptica puede ser intra o extra heptica, la forma
predominante de la bilirrubina en la circulacin o la determinacin del
cociente de bilirrubina conjugada respecto a la no conjugada se
empleaba histricamente para el diagnstico diferencial de ictericia
en humanos pero en medicina veterinaria no es aplicable por la
diversidad

de

especies.

La bilirrubina conjugada que aumenta en la circulacin como

resultado de enfermedades hepatobiliares va ligada a la albumina en
una o dos formas, una q est unida de forma no covalente y otra q
est unida de forma covalente. La forma unida de forma no covalente
se disocia con facilidad, tiene una vida media en el plasma de menos
de 24 horas. Una pequea fraccin que se disocia de forma
espontnea de la albumina y es filtrada por los riones resulta en
19

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

bilirrubinuria.
La bilirrubina conjugada puede unirse de forma fuerte a la albumina
por uniones covalentes. El complejo bilirrubina conjugada albumina se
denomina biliproteina o bilirrubina delta. Niveles elevados de
biliproteina provocan una hiperbilirrubinemia prolongada e ictericia
tras
La

la
ictericia

resolucin
hemoltica

de

la

puede

enfermedad

generalmente

hepatobiliar.

identificarse

por

encontrar una reduccin marcada del hematocrito. En rumiantes la

anemia hemoltica es una causa ms comn de ictericia que la
enfermedad heptica. La diferenciacin de la ictericia extra heptica
de la enfermedad colestatica intra heptica es problemtica. Los
perfiles de enzimas hepticas concomitantes pueden ser sugestivos
de lesin hepatocelular u obstruccin extra hepticas como la
enfermedad predominante que resulta en ictericia, pero estos perfiles
no son diagnsticamente definitivos. En general, los perfiles de
enzimas hepticas deben simplemente considerarse indicadores de
enfermedad heptica. La ecografa es til para valorar el sistema
hepatobiliar

en

busca

de

enfermedades

en

perros

gatos.

Frecuentemente, el examen histolgico es necesario para definir

mejor cualquier hallazgo anormal en el hgado.
cidos biliares sricos
Los cidos biliares son el constituyente principal de la bilis, y no son lo
mismo que los pigmentos biliares. La concentracin srica de los
cidos biliares totales en ayunas es un reflejo de su circulacin
enterohepatica. Los cidos biliares se sintetizan en el hgado a una
velocidad que compense las pequeas prdidas fecales, mientras que
la circulacin enteroheptica mantiene un pool grande de cidos
biliares que es reciclado varias veces por comida. La disfuncin
heptica y/o las desviaciones portosiremicas permiten que los cidos
biliares lleguen a la circulacin sistmica, donde se pueden medir, La
medicin de los cidos biliares en la orina tambin ha sido propuesta
como prueba de funcin del hgado.
20

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

Los cidos biliares (cido clico y cido quenodeoxiclico) son
sintetizados en el hgado a partir del colesterol y son conjugados,
principalmente con taurina, antes de la excrecin e las sales biliares.
Los cidos biliares conjugados son ionizacdos al Ph de la luz intestinal
y son lpido-insolubles, lo que previene su absorcin a travs de la
mucosa intestinal. Solo cuando se ha completado la absorcin de la
grasa, a travs de micelarizacion, se reabsorben a travs de unos
receptores especficos de ilion. Algunos de los cidos biliares
primarios (cido clico y quenodeoxicolico) son metabolizados a
cidos biliares secundarios (cidos deoxicolico y litocolico) por las
bacterias, antes de la reabsorcin, y aproximadamente un 5% se
escapa del reciclaje y se pierde en las heces. Cuando retornan al
hgado, los cidos biliares son eliminados de forma eficiente de la
sangre portal por los hepatocitos y son re-excretados.
La tasa de sntesis y el tamao y la distribucin del pool de cidos
biliares del hgado puede ser anormal cuando hay una enfermedad
heptica, y si hay una, o una combinacin de las siguientes
condiciones:

Una reduccin de la masa hepatocelular

Un impedimento de la reduccin de los hepatocitos.
Alteracin en la circulacin enterohepatica, incluyendo:
Interrupcin del flujo de la sangre portal al hgado.
Obstruccin del flujo biliar desde el hgado.

Por tanto, los FSBA sern anormales si la funcin heptica es

suboptima, y si hay una desviacin prorosistemica o si se produce una
obstruccin biliar e incrementos en ls cidos biliares sricos (SBA) no
son especficos de ciertos tipos de enfermedad. Estn presentes en
obstrucciones

del

conducto

biliar

extrahepatico,

as

como

enfermedades hepticas primarias o en PSS congnito.

cidos biliares urinarios
La medicin de los cidos biliares de la orina tambin ha sido
propuesta como test de funcin heptica en los perros y los gatos,
puesto

que

tericamente

proporciona

una

evaluacin

de

produccin acumulada y de su excrecin (Balkman et al., 2003).

21

la

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

Para corregir las variaciones de la densidad de la orina y la dilucin de
los cidos biliares, los resultados se expresan como la ratio cidos
biliares: creatinina (parecida a la ratio protena: creatinina). Se
encontr que en el anlisis de la cantidad de acidos biliares sulfatados
y no-sulfatados no ofrece ninguna ventaja sobre la medicin de los
cidos biliares urinarios totales (TUBA), a diferencia de la situacin en
humana. Existe alguna controversia por lo que refiere a la sensibilidad
y especificidad de los TUBA, y de si ofrece alguna ventaja diagnostica,
en comparacin con la medicin de los SBA dinmicos. (Streiner et
al., 2003).
Identificacin de patrones en la enfermedad heptica
Hepatitis aguda y necrosis heptica
La patologas inflamatorias agudas (ya sea por causas txicas o infecciosas)
normalmente causan incrementos rpidos de la ALT de moderado a marcado. Otras
enzimas hepatocelulares pueden incrementarse, pero las elevaciones en la AST y la
actividad de la arginasa pueden ser indicativas de un dao ms grave. La colestasis
entraheptica, causada por inflamacin de los hepatocitos, induce un crecimiento de la
ALP y la GGT ms lento. Dependiendo de la gravedad del dao heptico habr un
impedimento variable en la circulacin de los acidos biliares, y en los casos graves, ir
seguido hiperbilirrubinemia. La hipoalbuminemia no es caracterstica debido al agudo
de la alteracin.
Hepatitis crnica
La evaluacin histopatolgica del tejido del hgado suele ser necesaria para diferenciar
tipos especficos de hepatitis crnica; las pruebas de laboratorio simplemente
proporcionan evidencia de un dao y una disfuncin persistentes, identificando la
necesidad de una biosia. En la mayora de alteraciones, los incrementos persistentes de
moderados a graves, en la ALT y en la ALP son ms caractersticos . Las actividades
absolutas pueden fluctuar de forma espontnea y el clnico no debe asumir que la
disminucin en la actividad de las enzimas en un determinado momento es
necesariamente indicativa de remisin.
La biopsia heptica est indicada si hay elevaciones persistentes en la actividad de las
enzimas o un incremento de FSBA. La ictericia sugiere un impedimento heptico
22

~Diagnstico de enfermedades hepticas~

significativo y puede anunciar el desarrollo de cirrosis. Una vez la enfermedad
avanzada, la albmina srica es probable que est disminuida y puede ser un mal
indicador para el pronstico.
Cirrosis
La fibrosis heptica, y la regeneracin nodular en la cirrosis, el resultado final de varias
formas de hepatitis crnica, estn asociadas con disfuncin heptica significativa
incrementada y eventualmente ictericia. Se puede desarrollar hipoalbuminemia, urea
baja en sangre y, finalmente, coagulopatias y ascitis, y en animales, es habitual que se
desarrollen PSS secundarios mltiples. La hipoglicemia es un marcador del estadio final
de la cirrosis, y un indicador de mal pronstico. La elecroforesis de las protenas sricas
puede demostrar hipoalbuminemia y disminucin de las protenas de fase aguda. Las
actividades enzimticas pueden estar elevadas, pero tambin pueden ser normales si no
hay una inflamacin activa o si permanece tan solo un mnimo de tejidos hepatocelular
Glucocorticoides
En perros, tanto los corticoides endgenos, como los exgenos inducen un aumento en
la ALP/GGT con incremento mnimo en la ALT/AST. Los gatos parecen resistentes a
estos cambios. La respuesta en perros es bastante variables y, en algunos individuos,
puede persistir por lo menos 6 semanas despus de la administracin de incluso una
sosis nica de esteroides, Cunado se presenta una hepatopata esteroidea grave, se
pueden desarrollar incrementos moderados en la ALT, pero normalmente el incremento
es desproporcionado respecto a la magnitud del incremento en la ALP. Puede haber un
dao heptico suave y un incremento de leve a moderado en la FSBA, muy
ocasionalmente rara. Tambin puede haber hiperglicemia e hipercolesterolemia, si no
hay hisroeia de administracin exgena de esteroides, entonces las pruebas dinmicas
de hormonas para el hiperadrenocorticismo se deberan considerar si los signos clnicos
son compatibles con el diagnostico.

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