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MOTS CLS
Mlatonine ;
Rythme circadien ;
Veille-sommeil ;
Insomnie
KEYWORDS
Melatonin;
Circadian rhythm;
Sleep-wake;
Insomnia
Rsum La mlatonine, hormone produite par la glande pinale, est scrte prfrentiellement pendant la nuit avec un pic situ vers 03 h 00 du matin. Ce rythme endogne est gnr
par les noyaux suprachiasmatiques de lhypothalamus et entran par lalternance jour/nuit.
La lumire articielle selon les conditions dadministration supprime ou dcale la scrtion
de mlatonine. Le rle de la mlatonine est celui dun synchroniseur endogne des rythmes
circadiens, des rythmes de temprature et de veille-sommeil en particulier. Ladministration
de mlatonine est capable dinuencer son rythme endogne selon une courbe de rponse de
phase. Cette donne constitue la base physiologique du traitement des dysrythmies (syndrome
de franchissement rapide des fuseaux horaires, syndrome de retard de phase, dsynchronisation
chez les aveugles). Lintrt de la mlatonine dans le traitement de linsomnie, en particulier
lie au vieillissement, vient dtre relanc avec la mise sur le march dune prparation
libration prolonge.
2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Summary Melatonin, a methoxyindole hormone secreted by the pineal gland, is synthesized at night under normal environmental conditions. The endogenous rhythm of secretion is
generated by the suprachiasmatic nuclei and entrained to the light/dark cycle. Light is also
able to suppress melatonin production according to the light schedule. Melatonin plays the
role of an endogenous synchroniser, able to stabilize or to reinforce the rhythms such as core
temperature and sleep-wake cycles. Exogenous melatonin is able to inuence the endogenous
secretion of the hormone according to a phase response curve. There are practical implications
for this property in situations where biological rhythms are disturbed (jet-lag, delayed sleep
phase syndrome, blind people, insomnia in elderly people). The recent development of an oral
13
controlled-release melatonin preparation has reopened the interest of this compound in the
treatment of insomnia, especially related to aging.
2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
La mlatonine, hormone scrte essentiellement par la
glande pinale, nest pas une substance de dcouverte
rcente, puisquelle a t identie ds 1958 [1]. Ce
compos lipophile de structure indolique qui drive de la
srotonine aprs deux tapes de transformation biochimique
a pour rle de renseigner lorganisme sur la position de
lalternance jour/nuit, an de mettre en phase celui-ci
avec lenvironnement. Le message hormonal qui sajuste sur
la dure de la priode dobscurit est traduit lchelle
des 24 heures et de lanne. Ainsi, la mlatonine participe la rgulation de phnomnes rythmiques, journaliers
et saisonniers. Cependant chez lHomme, son rle dans le
contrle de phnomnes saisonniers reste difcile cerner,
en particulier sous nos latitudes. Les donnes dveloppes
dans cet article concernent uniquement les interactions de
la mlatonine avec les rythmes circadiens. La scrtion
tant positionne de fac
on stable pendant la nuit, il tait
tentant et lgitime de vouloir attribuer cette neurohormone les proprits dun hypnotique naturel ds le dbut
de laventure scientique. Aprs des annes de rsultats
inconstants, la question est relance avec la mise sur le
march dune prparation libration prolonge.
Aspects physiologiques
Le rythme nycthmral de mlatonine
Le prol journalier et le mtabolisme de la
mlatonine
En labsence dun stockage intrapiphysaire, la mlatonine
est directement libre dans le sang aprs sa synthse. Le
prol plasmatique de mlatonine reprsente dlement la
scrtion hormonale. Celle-ci se situe prfrentiellement
pendant la nuit, stalant sur environ dix heures ; la concentration maximum est atteinte en moyenne vers 03 h 00
04 h 00 du matin, mais cette position varie selon le chronotype, alors que les taux diurnes sont indtectables ou trs
faibles. Si une priodicit de prlvement dune heure est
sufsante pour valuer dlement la scrtion, la mise en
vidence dpisodes scrtoires ncessite un chantillonnage plus frquent (Fig. 1) [2].
Le message mlatonine prsente une grande htrognit dun sujet lautre, alors quil est trs reproductible
chez un mme sujet dun jour lautre. Chez certains individus (5 % environ), la scrtion peut tre trs
discrte ou mme exceptionnellement absente, sans consquence vidente sur la qualit du sommeil ou les capacits
dadaptation une perturbation des rythmes. La scrtion
samortit progressivement avec lge, avec une tendance
lavance de phase, ou une disparition totale chez le vieillard
[3]. Le rsultat contradictoire (amplitude conserve),
obtenu dans des conditions de constante routine par le
14
B. Claustrat
Figure 1. Le prol plasmatique de mlatonine est trs htrogne dun individu un autre (S1, S2, S3), mais trs reproductible chez un
mme individu (S1a, b, S2a, b, S3a, b). Les ches indiquent les pics signicatifs.
1 Leffet de masquage est le rsultat de linuence dun stimulus externe sur un paramtre biologique, sans relation avec sa
variation rythmique. Par exemple, lactivit physique, nimporte
quelle heure de la journe, induit une augmentation ponctuelle de
la temprature qui se superpose au rythme circadien. Manger, dormir ou changer de posture brouillent le rythme de temprature,
tmoin de lactivit de lhorloge circadienne. Lenregistrement en
constante routine permet de dmasquer la composante endogne des rythmes en liminant ou en rpartissant rgulirement sur
les 24 heures les rponses physiologiques aux stimuli environnementaux ou comportementaux.
15
sensibilit spectrale, la lumire bleue (autour de 480 nm)
tant la plus active alors que la lumire rouge est sans effet
[16]. Il est dose-dpendant et perceptible avec un clairage de niveau domestique (environ 200 lux), condition que
lindividu y soit directement soumis. Lorsque lclairement
est administr plusieurs nuits conscutives, la scrtion de
mlatonine chappe cet effet inhibiteur et se dcale progressivement vers le matin (retard de phase).
Chez certains aveugles, en labsence totale de perception de la lumire, le rythme de mlatonine est en
libre-cours, avec une priode lgrement suprieure
24 heures. Cependant, leffet inhibiteur de la lumire est
conserv chez quelques cas [17]. Toute perturbation un
niveau quelconque de laxe de rgulation entrane de fac
on
non spcique une altration de la scrtion de la mlatonine, phnomne observ en particulier dans les lsions
cervicales o le rythme de mlatonine est aboli et certaines sympathalgies ou dysautonomies [17] ; dans lalgie
vasculaire de la face, une avance de phase de la scrtion associe une diminution de lamplitude a t dcrite
[18]. La scrtion de mlatonine des migraineux prsente
une hypersensibilit la lumire [19]. Dans les dysautonomies, diabtiques, lamplitude du rythme de mlatonine est
diminue [20].
16
Figure 3.
B. Claustrat
Aspects pharmacologiques
Les rcepteurs la mlatonine
Deux sous-types de rcepteurs (MT1 et MT2), coupls aux
protines G, ont t clons et caractriss chez les mammifres. Un troisime site de liaison appel MT3 a t
caractris comme une enzyme quinone rductase 2. Cette
enzyme participe la protection contre le stress oxydatif.
La mlatonine a aussi t dcrite comme un ligand pour
le rcepteur orphelin reli aux rtinodes (RZR/ROR). Ces
donnes dj anciennes nont pas t conrmes par des
travaux rcents. Enn, la mlatonine interagit avec des protines intracellulaires telles que la tubuline, la calrticuline
et la calmoduline (dont la liaison au Ca2+ est antagonise par
la mlatonine).
La distribution des rcepteurs MT1 et MT2 est ubiquitaire
et varie selon les espces. Les donnes chez lHomme nont
fait lobjet que de quelques publications [28]. Les rcepteurs MT1 et MT2 sont exprims seuls ou isolement dans
diffrents tissus, en particulier dans le systme nerveux
central. Le rcepteur MT1 prsente une afnit suprieure
celle de MT2. Dans lhypothalamus, ces rcepteurs sont
prsents dans les noyaux paraventriculaires o ils sont colocaliss avec les neurones CRF et les NSC. Il est noter que
chez lHomme seuls sont prsents ce niveau les rcepteurs MT1 dont lactivation contribue diminuer lactivit
lectrique neuronale, alors que lactivation des rcepteurs
MT2 prsents chez le rat modient la phase du rythme
de cette activit. Les rcepteurs MT1 et MT2 sont aussi
prsents dans lhippocampe, le cervelet o ils modulent
lactivit des interneurones gabaergiques et les synapses
glutamatergiques. Les rcepteurs MT1 sont prsents dans
les structures dopaminergiques centrales (i.e., substantia
nigra, putamen, cortex prfrontal, amygdale, hippocampe).
Les deux types de rcepteurs sont exprims dans diffrents
types cellulaires de la rtine (cellules horizontales, amacrines, ganglionnaires et segment intrieur des btonnets),
Pharmacocintique
Ladministration per os de mlatonine libration immdiate au volontaire sain conduit des prols plasmatiques
trs htrognes. Il peut subsister une concentration rsiduelle de mlatonine signicative sur plusieurs heures,
malgr un taux de renouvellement trs rapide (Fig. 4).
Ladministration dune dose aussi faible quun milligramme
conduit des taux supraphysiologiques. La phase mtabolique trs courte (demi-vie de 20 40 minutes) est
la consquence partielle dun effet de premier passage
hpatique intense, qui contribue de plus des prols htrognes. Les donnes physiologiques et cintiques ont conduit
la mise au point de prparations libration contrle,
17
qui ne permettent pas cependant dviter leffet de premier passage hpatique puisquil sagit de formes orales.
Ces prparations gnrent un pic sanguin plus faible avec
des concentrations signicatives sur une dure prolonge.
Leur utilisation doit tre privilgie lorsque la scrtion
endogne est diminue.
Effet chronobiotique
Notion cl pour comprendre les potentialits thrapeutiques
dans les troubles circadiens, ladministration de mlatonine
modie la scrtion endogne selon une courbe de rponse
de phase (PRC, cf. article de Claude Groner dans ce numro
[67]) et non selon le phnomne de rtrocontrle ngatif
classique en endocrinologie. La phase du rythme endogne
est modie diffremment (avance ou retard de phase)
selon lheure dadministration du stimulus exogne [29,30]
(Fig. 5). Lorsque la mlatonine est administre laprs-midi
ou dans la soire, une avance de phase est observe, alors
quune administration matinale ou midi conduit un retard
de phase, damplitude plus faible ou mme absent pour certains auteurs. Leffet avance de phase sobserve aussi sur le
rythme de temprature [31].
Lheure critique dadministration de la mlatonine se
situe vers 15 h 00, moment o se situe le changement de
direction de leffet (effet retard de phase avant 15 heures,
effet avance de phase aprs 15 heures). Ce repre horaire
est modul par le chronotype du sujet. Limpact de la mlatonine se situe au niveau des NSC o des rcepteurs ont t
localiss [12].
Cet effet chronobiotique est observ avec une perfusion dune dose de mlatonine aussi faible que 20 g par
trois heures, gnrant des taux sanguins voisins dun pic
nocturne, mais aussi avec une glule libration rapide
de quelques milligrammes de mlatonine. tant donn
lhtrognit de la pharmacocintique per os, avec la
possibilit dune concentration rsiduelle de mlatonine sur
Figure 4. La pharmacocintique plasmatique est trs htrogne et conduit des concentrations supraphysiologiques (> 100 pg/ml, trait
horizontal) aprs administration per os dun milligramme de mlatonine.
18
Proprits hypnotiques
Le positionnement nocturne de la scrtion de mlatonine
a conduit considrer trs tt cette hormone comme un
hypnotique naturel ou une substance capable de moduler
B. Claustrat
larchitecture du sommeil. Une relation entre les pics ou les
creux du prol plasmatique de mlatonine et les diffrents
stades de sommeil na pu tre clairement dmontre [2].
Par ailleurs, le caractre pisodique ou pulsatile de la scrtion reste discut. La question devrait tre renvisage en
considrant la frquence des prlvements sanguins, mais
aussi la limite de dtection et la prcision de la mthode de
dosage.
Considrant le couplage prcis entre laugmentation de
la scrtion endogne et louverture de la porte du sommeil , il est suggr par Lavie que la mlatonine participe
la rgulation du cycle veille-sommeil par inhibition des systmes dveil [34]. Lexistence de projections nerveuses
partir des NSC vers laire proptique ventrolatrale inhibitrice des systmes dveil est un argument.
Les rsultats concernant les effets sur le sommeil varient
selon quil sagit dune administration unique ou rpte
chez le volontaire sain ou linsomniaque, selon lheure et
la dose. Chez le volontaire sain, leffet de la mlatonine
est plus marqu 21 h 00 qu 12 h 00 sur la propension
au sommeil pour une dose de 5 mg [35]. Administre dans
laprs-midi, la mlatonine montre un effet sdatif provoquant une augmentation de la sensation de fatigue, un
allongement du temps de raction, une diminution de la
latence dendormissement, une augmentation de lactivit
et des fuseaux (stades I et II) [36,37]. Ces effets qualis de soporiques par Wirz-Justice et Armstrong ne
semblent pas lis directement un abaissement de temprature, puisquils apparaissent avec de faibles doses de
mlatonine qui ne modient pas ce paramtre [38].
forte dose (plusieurs milligrammes), un effet hypnotique inconstant est rapport par quelques auteurs et
les modications de lEEG ne sont pas dose-dpendantes.
Aprs plusieurs jours de traitement, larchitecture du sommeil prsente des modications (augmentation de la densit
du sommeil paradoxal et du stade II) compatibles avec un
effet mdi par lhorloge circadienne ou chronohypnotique
[39]. Au contraire, des benzodiazpines dont les effets
schelonnent entre une sdation faible et une anesthsie
gnrale selon la dose, un sujet motiv se maintenant en
position debout peut opposer une rsistance volontaire aux
effets de la mlatonine, mme forte dose. Il na dailleurs
jamais t rapport dintoxication aigu la mlatonine.
En labsence de toxicit immdiate, la mlatonine a fait
lobjet de multiples tudes chez linsomniaque, impliquant
diffrentes mthodes dvaluation (autoquestionnaire, actimtrie, polysomnographie). La majorit des tudes a t
ralise avec des prparations libration immdiate des
doses souvent leves (plusieurs milligrammes) pour contrebalancer la cintique dlimination trs rapide. Des effets
non spciques ont pu tre observs, consquence dune
interaction de la mlatonine avec la plupart des systmes
de neuromdiateurs lors de son administration forte dose.
La mta-analyse de Brzezinski et al., prenant en considration comme critres dvaluation la latence dapparition,
lefcacit et la dure du sommeil, conclut un effet
signicatif mais minime chez les sujets normaux et les
insomniaques, chez ces derniers en particulier lorsque la
scrtion endogne est diminue [40]. Une autre tude
mene par lAgency for Healthcare Research and Quality de
luniversit dAlberta conclut au peu dintrt de la mlatonine comme promoteur de sommeil, sauf dans linsomnie
19
Tableau 1 Classication internationale des troubles du
sommeil (American Academy of Sleep Medicine) : sousgroupe : trouble circadien du sommeil.
Syndrome de retard de phase
Syndrome davance de phase
Rythme veille-sommeil irrgulier
Syndrome hypernycthmral ou du cycle veille-sommeil
diffrent de 24 heures ou en libre-cours
Syndrome de franchissement rapide des fuseaux
horaires (ou jet-lag syndrome)
Travail post
En relation avec un trouble mdical
Autre non spci
Par drogue ou substance
20
heures ont contribu retarder lendormissement denviron
deux trois heures chez un enfant de 14 ans, sans cependant
modier lonset de mlatonine salivaire.
B. Claustrat
Figure 6. Ladministration de mlatonine acclre la resynchronisation aprs un vol transmridien partir de la cte Est des
tats-Unis (6 heures de retard par rapport lheure franc
aise).
La premire prise 16 h 00, heure locale le jour du dpart, met
demble lorganisme lheure franc
aise (22 h 00). Ladministration
au coucher pendant quatre cinq jours vers 22 h 00 23 h 00 acclre la synchronisation.
21
Travail post
Lintrt de la resynchronisation des travailleurs posts
par la mlatonine reste discut, en particulier lors dune
rotation rapide o les rythmes ne prsentent pas de
modication-type de leur phase mais plutt un amortissement de lamplitude. Ladministration de mlatonine peut
faciliter le repos de n daprs-midi avant la prise de poste,
mais les consquences sur les performances au travail ne
sont pas connues. Des tudes complmentaires sont ncessaires, prenant en compte en particulier lenvironnement
lumineux. Chez les travailleurs nocturnes permanents, les
prols de mlatonine sont htrognes, avec pour certains
sujets une tendance dcaler spontanment leur scrtion
vers la priode de repos matinal [58]. Ladministration de
lumire favorise ce dcalage, conduisant une amlioration
des performances nocturnes et du sommeil de rcupration
diurne. Cette approche luxthrapie est privilgier plutt
que ladministration de mlatonine pendant les temps de
rcupration.
Atteintes neurologiques
Ladministration de mlatonine dans les troubles neurologiques svres dorigine gntique ou acquis, en particulier
neurodgnratifs, a fait lobjet de trs nombreuses tudes.
Le rationnel du traitement repose sur lexistence dun
rythme veille-sommeil irrgulier et/ou dune perturbation
du rythme (avance ou retard de phase). Selon que les
deux symptmes sont associs ou isols, il faut en thorie
sorienter vers une prparation libration contrle ou une
prparation libration immdiate. Dans tous les cas, il est
souhaitable que lefcacit du traitement soit value par
actimtrie.
Chez des enfants prsentant des troubles du dveloppement avec retard mental associs un retard de
lendormissement et/ou un trouble du maintien du sommeil,
une tude contrle rcente impliquant une prparation de
mlatonine (5 mg) libration immdiate et prolonge sest
rvle efcace en rduisant la latence dendormissement
et en augmentant la dure du sommeil nocturne. Une amlioration clinique signicative est globalement perc
ue par
les parents et le personnel soignant [59].
La mlatonine est prescrite dans certains troubles
dorigine gntique, en particulier dans les syndromes
22
dAngelman et de Rett chez lesquels un retard de phase
et une fragmentation du sommeil peuvent tre observs
[60]. Le syndrome de Smith-Magenis, consquence dune
dltion 17p11.2, constitue un bon modle physiopathologique impliquant un trouble majeur de la scrtion de
mlatonine. En effet, les patients prsentent un prol de
scrtion diurne, donc totalement invers, avec un phnotype davance de phase trs marque (endormissement
et veil trs prcoces). Ladministration dun -bloquant
le matin et dune prparation de mlatonine libration
prolonge (Circadin ) lheure dendormissement souhaite provoque une amlioration majeure des troubles du
sommeil, avec pour consquence une meilleure intgration
familiale des patients [61]. Ces prescriptions font lobjet
dune ATU.
Le vieillissement saccompagne dune tendance
lavance de phase et dune fragmentation du sommeil
conduisant une insomnie vraie. Paralllement, il existe
une diminution de la scrtion de mlatonine, plus marque
pour certains auteurs chez les sujets insomniaques. Cette
perturbation du rythme veille-sommeil est patente chez
lAlzheimer, avec une somnolence diurne et une agitation
vesprale (sundowning). La concentration de mlatonine
est diminue dans le LCR de ces patients, par rapport
des tmoins apparis. Ces donnes cliniques et biologiques
ont conduit tester lefcacit de la mlatonine dans
lAlzheimer, ventuellement en association avec la photothrapie. Des effets positifs sont rapports, dont certains
lors dtudes en ouvert. En particulier, lactigraphie montre
un allongement du temps de sommeil. Sur des critres subjectifs, la mlatonine libration prolonge montre une
efcacit sur la dure du sommeil et les veils nocturnes
[62]. Ces tudes doivent tre reprises dans des conditions
mthodologiques strictes, en privilgiant les prparations
libration contrle, qui rpondent au concept de synchroniseur endogne.
Nous avons vu que la rgulation de la scrtion de
mlatonine est complexe, ce qui explique les nombreuses
situations pathologiques saccompagnant dun rythme de
mlatonine perturb. Ainsi, linsomnie, qui constitue une
des squelles observes dans les traumatismes crniens,
peut intgrer une avance ou un retard de phase. Dautres
atteintes de la voie de rgulation telle que tumeur de la
rgion chiasmatique saccompagnent dun rythme veillesommeil perturb, voire dune absence de rythme. Dans
certains cas, il est possible dentraner les rythmes avec
la mlatonine. La condition minimum est la persistance de
rcepteurs la mlatonine fonctionnels dans les NSC et
une voie de rgulation nerveuse intacte jusqu la glande
pinale.
B. Claustrat
mlatonine est vasodilatatrice aux doses concernes. Les
migraineux ne seront donc pas surpris de voir apparatre une
crise.
Dans une tude jet-lag, 38 % des sujets montraient une
sensation de rocking et un sujet dveloppait des difcults respirer et avaler 20 minutes aprs la prise
de mlatonine. Une revue de dermatologie a rapport
lapparition dune ruption pnienne chez deux voyageurs
italiens [63]. Lanamnse et les tests cutans dallergie
ont montr que la mlatonine tait bien en cause ! Un
cas dhpatite auto-immune sest dclar aprs prise orale
de 3 mg pendant deux semaines [64]. Dailleurs, les fabricants de complments nutritionnels sont prudents dans ce
domaine en recommandant de sabstenir aux patients prsentant une maladie auto-immune (maladie rhumatode), de
mme quaux femmes enceintes et aux sujets ayant des
antcdents de troubles psychiatriques. Ladministration
de mlatonine est une contre-indication majeure dans les
situations o son action chronobiotique pourrait renforcer lavance de phase des rythmes avec une aggravation
des symptmes, par exemple chez certains dpressifs
[65].
Un aspect qui apparat sous-estim est celui de
linteraction avec les mdicaments. En effet, la mlatonine tant mtabolise par les cytochromes hpatiques
(CYP1A2 en particulier), les composs inducteurs, substrats
ou inhibiteurs de ces cytochromes vont modier sa biodisponibilit et inversement. La mlatonine peut donc amplier
les effets secondaires ou la rponse de trs nombreux
mdicaments, dont des psychotropes (antidpresseurs et
hypnotiques surtout), des antalgiques, des antipileptiques
et des hormones strodes. Citons aussi linteraction potentielle avec la warfarine, anticoagulant, antivitamine K. Il est
donc souhaitable de se dispenser dassocier la mlatonine
un mdicament dont le mtabolisme est concern par ces
cytochromes.
Conclusion
La mlatonine constitue un marqueur biochimique dle de
lactivit de lhorloge circadienne. La dtermination de son
prol journalier peut apporter une aide au diagnostic des
troubles du rythme veille-sommeil et au suivi des manipulations thrapeutiques des rythmes avec la mlatonine
exogne et/ou la lumire. Lutilisation de leffet resynchronisant de la mlatonine se justie actuellement dans
certains troubles du rythme veille-sommeil, bien que la toxicit long terme et les interactions mdicamenteuses ne
soient pas connues. La prise en compte individuelle de la
phase de lhorloge circadienne des patients doit conduire
optimiser lheure dadministration, renforc
ant ainsi la signicativit des rsultats.
La connaissance du rle de la mlatonine dans le contrle
des rythmes circadiens, en particulier du rythme veillesommeil, reste incomplte. Signalons que dans une tude
prliminaire chez les patients pinalectomiss une prparation libration prolonge a montr un effet bnque
sur linsomnie, la vigilance diurne et sur les troubles de
lhumeur associs, renforc
ant le concept de la mlatonine
synchroniseur endogne [66].
Rfrences
[1] Lerner AB, Case JD, Takakashi Y, et al. Isolation of melatonin,
the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Am Chem
Soc 1958;80:2587.
[2] Claustrat B, Brun J, Garry P, et al. A once-repeated study of
nocturnal plasma melatonin patterns and sleep recordings in
six normal young men. J Pineal Res 1986;3:30110.
[3] Haimov I, Laudon M, Zisapel N, et al. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people. Br Med J 1994;309:167.
[4] Zeitzer JM, Daniels JE, Duffy JF, et al. Do plasma melatonin
concentrations decline with age? Am J Med 1999;107:4326.
[5] Arendt J, Bojkowski C, Franey C, et al. Immunoassay of 6hydroxymelatonin sulfate in human plasma and urine: abolition
of the urinary 24-hour rhythm with atenolol. J Clin Endocrinol
Metab 1985;60:1166.
[6] Vakkuri O. Diurnal rhythm of melatonin in human saliva. Acta
Physiol Scan 1985;124:40912.
[7] Cermakian N, Sassone-Corsi P. Les mcanismes molculaires de
lhorloge circadienne. Med Sci 2000;4:50412.
[8] Archer SN, Robilliard DL, Skene DJ, et al. A length polymorphism in the circadian clock gene Per3 is linked to delayed
sleep phase syndrome and extreme diurnal preference. Sleep
2003;26:4135.
[9] Toh KL, Jones CR, He Y, et al. An hPer2 phosphorylation site
mutation in familial advanced sleep phase syndrome. Science
2001;291:10403.
[10] Perreau-Lenz S, Kalsbeek A, Pevet P, Buijs RM. Glutamatergic clock output stimulates melatonin synthesis at night. Eur J
Neurosci 2004;19:31824.
[11] Moller M, Baeres FMM. The anatomy and innervation of the
mammalian pineal gland. Cell Tissue Res 2002;309:13950.
[12] Reppert SM, Weaver DR, Rivkees SA, et al. Putative
melatonin receptors in a human biological clock. Science
1988;242:7891.
[13] Le Bars D, Thivolle P, Vitte PA, et al. PET and plasma pharmacokinetic studies after bolus intravenous administration of 11 C
melatonin in humans. Nucl Med Biol 1991;18:35762.
[14] Kauppila A, Kivela A, Pakarinen A, et al. Inverse seasonal relationship between melatonin and ovarian activity in humans in
a region with a strong seasonal contrast in luminosity. J Clin
Endocrinol Metab 1987;65:8238.
[15] Lewy AJ, Wehr TA, Goodwin FK, et al. Light suppresses melatonin secretion in humans. Science 1980;210:12679.
[16] Brainard GC, Hanin JP, Greeson JM, et al. Action spectrum for
melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian
photoreceptor. J Neurosci 2001;21:640512.
[17] Czeisler CA, Shanahan TL, Klerman B, et al. Suppression of
melatonin secretion in some blind patients by exposure to
bright light. N Engl J Med 1995;332:611.
[18] Chazot G, Claustrat B, Brun J, et al. A chronobiological study
of melatonin, cortisol growth hormone and prolactin secretion
in cluster headache. Cephalalgia 1984;4:21320.
[19] Claustrat B, Brun J, Chiquet C, Chazot G, Borson-Chazot F.
Melatonin secretion is supersensitive to light in migraine.
Cephalalgia 2004;24:12833.
[20] OBrien IAD, Lewin IG, OHare JP, et al. Abnormal circadian
rhythm of melatonin in diabetic autonomic neuropathy. Clin
Endocrinol 1986;24:35964.
[21] Lewy AJ, Sack RL. The dim light melatonin onset as a marker
for circadian phase position. Chronobiol Int 1989;6:93102.
[22] Cardinali DP, Pevet P. Basic aspects of melatonin action. Sleep
Med Rev 1998;2:17590.
[23] Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 2005;9:1124.
[24] Strassmann RJ, Qualls CR, Lisansky EJ, et al. Elevated rectal
temperature produced by all-night bright light is reversed by
melatonin infusion in men. J Appl Physiol 1991;71:217882.
23
[25] Torres-Farfan C, Richter HG, Rojas-Garcia P, et al. mt1 melatonin receptor in the primate adrenal gland: inhibition of
adrenocorticotropin-stimulated cortisol production by melatonin. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4508.
[26] Aeschbach D, Sher L, Postolache TT, et al. A longer biological
night in long sleepers than in short sleepers. J Clin Endocrinol
Metab 2003;88:2630.
[27] Campbell SS, Dawson D. Enhancement of nighttimes alertness and performance with bright ambient light. Physiol Behav
1990;48:31720.
[28] Ekmekcioglu C. Melatonin receptors in humans: biological role
and clinical relevance. Biomed Pharmacol 2006;60:97108.
[29] Lewy AJ, Ahmed S, Latham Jackson JM, et al. Melatonin shifts
human circadian rhythms according to a phase-response curve.
Chronobiol Int 1992;9:38092.
[30] Zaidan R, Geoffriau M, Brun J, et al. Melatonin in able to
inuence its secretion in humans: description of a phaseresponse curve. Neuroendocrinology 1994;60:10512.
[31] Deacon S, English J, Arendt J. Acute phase-shifting effects of
melatonin associated with suppression of core body temperature in humans. Neurosci Lett 1994;178:324.
[32] Wirz-Justice A, Werth E, Renz C, Muller S, Krauchi K. No
evidence for a phase delay in human circadian rhythms
after a single morning melatonin administration. J Pineal Res
2002;32:15.
[33] Scheer FAJL, Czeisler CA. Melatonin, sleep, and circadian
rhythms. Sleep Med Rev 2005;9:59.
[34] Lavie P. Melatonin: role in gating nocturnal rise in sleep propensity. J Biol Rhythms 1997;12:65765.
[35] Tzischinsky O, Lavie P. Melatonin possesses time-dependent
hypnotic effects. Sleep 1994;17:63845.
[36] Cajochen C, Krauchi K, von Arx MA, et al. Daytime melatonin
administration enhances sleepiness and theta/alpha activity in
the waking EEG. Neurosci Lett 1996;207:20913.
[37] Dijk DJ, Roth C, Landolt HP, et al. Melatonin effect on daytime
sleep in men: suppression of EEG low frequency activity and
enhancement of spindle frequency activity. Neurosci Letters
1995;201:136.
[38] Wirz-Justice A, Armstrong SM. Melatonin: natures soporic? J
Sleep Res 1996;5:13741.
[39] van Den Heuvel CJ, Ferguson SA, Macchi MM, Dawson D. Melatonin as a hypnotic: con. Sleep Med Rev 2005;9:7180.
[40] Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev
2005;9:4150.
[41] Buscemi N, Vandermeer B, Pandya R, et al. Melatonin for treatment of sleep disorders. Summary, evidence report/technology
assessment No. 108 (prepared by the University of Alberta
evidence-based practice center, under contract No. 290-020023). AHRQ publication No. 05-E002-1. Rockville, MD: Agency
for Healthcare Research and Quality; 2004.
[42] Lemoine P, Nir T, Laudon M, Zisapel N. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia
patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects.
J Sleep Res 2007;16:37280.
[43] Lger D, Laudon M, Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin
excretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy. Am J Med 2004;116:915.
[44] Dahlitz M, Alvarez B, Vignau J, et al. Delayed sleep phase syndrome response to melatonin. Lancet 1991;337:11214.
[45] Luboshitzky R, Shen-Orr Z, Nave R, et al. Melatonin administration alters semen quality in healthy men. J Androl
2002;23:5728.
[46] Morgenthaler TI, Lee-Chiong T, Alessi C, et al. Response to
Zee P., melatonin for the treatment of advanced sleep phase
disorder. Sleep 2008;31:923.
[47] Arendt J, Skene DJ. Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med Rev
2005;9:2540.
24
[48] Arendt J, Aldhous M, Marks V. Alleviation of jet lag by melatonin: preliminary results of controlled double blind trial. Br Med
J 1986;292:1170.
[49] Sack RL, Auckley D, Auger RR, et al. Circadian rhythm sleep
disorders: part I, basic principles, shift work and jet lag disorders. Sleep 2007;30:146083.
[50] Claustrat B, Brun J, David M, et al. Melatonin and jet lag:
conrmatory result using a simplied protocol. Biol Psychiatry
1992;32:70511.
[51] Spitzer RL, Terman M, Williams JBW, et al. Jet lag: clinical
features, validation of a new syndrome-specic scale, and lack
of response to melatonin in a randomized, double-blind trial.
Am J Psychiatry 1999;156:13926.
[52] Edwards BJ, Atkinson G, Waterhouse J, et al. Use of melatonin
in recovery from jet-lag following an eastward ight across
10 time-zones. Ergonomics 2000;43:150113.
[53] Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, et al. Efcacy and safety
of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep
disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. BMJ
2006;332:38593.
[54] Lino A, Silvy S, Condorelli L, et al. Melatonin and jet lag: treatment schedule. Biol Psychiatry 1993;34:5878.
[55] Petrie K, Conaglen JV, Thompson L, et al. Effect of melatonin
on jet lag after long haul ights. Br Med J 1989;298:7057.
[56] Suhner A, Schlagenhauf P, Johnson R, et al. Comparative study
to determine the optimal melatonin dosage form for the alleviation of jet lag. Chronobiol Int 1998;15:65566.
[57] Arendt J. Jet-lag and shift work: therapeutic use of melatonin.
J R Soc Med 1999;92:4025.
[58] Waldhauser F, Vierhapper H, Pirich K. Abnormal circadian
melatonin secretion in night shift workers. New Engl J Med
1986;315:16145.
B. Claustrat
[59] Wasdell MB, Jan JE, Bomben MM, et al. A randomized, placebocontrolled trial of controlled release melatonin treatment of
delayed sleep phase syndrome and impaired sleep maintenance
in children with neurodevelopmental disabilities. J Pineal Res
2008;44:5764.
[60] Jan JE, Freeman RD. Melatonin therapy for circadian rhythm
sleep disorders in children with multiple disabilities: what
have we learned in the last decade? Dev Med Child Neurol
2004;46:77682.
[61] De Leersnyder H, Bresson JL, De Blois MC, et al. 1-adrenergic
antagonists and melatonin reset the clock and restore sleep
in a circadian disorder, Smith-Magenis syndrome. J Med Genet
2003;40:748.
[62] Singer C, Tractenberg RE, Kaye J, et al. A multicenterplacebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in
Alzheimers disease. Sleep 2003;26:893901.
[63] Bardazzi F, Placucci F, Neri I, DAntuono A, Patrizi A.
Fixed drug eruption due to melatonin. Acta Derm Venereol
1997;78:6970.
[64] Hong YG, Riegler JL. Is melatonin associated with the
development of autoimmune hepatitis? J Clin Gastroenterol
1997;25:3768.
[65] Carman JS, Post RM, Buswell R, et al. Negative effects
of melatonin on depression. Am J Psychiatry 1976;133:
1181.
[66] Quera-Salva MA, Hartley S, Bensmail D, Claustrat B, Brugere
L, Lofaso F. Rythmes circadiens chez des adultes jeunes aprs
pinalectomie. Communication orale, congrs du sommeil,
Lille; 2008 [abstract p. 21].
[67] Groner C. Physiologie de lhorloge circadienne endogne: des
gne horloges aux applications cliniques. Mdecine du Sommeil
2009;6:311.