Frmacos antituberculosos

J. Honorato Prez, M. Escolar Jurado, E. Garca Quetglas

y J. R. Azanza Perea
Servicio de Farmacologa Clnica. Clnica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.

Introduccin
El tratamiento de la enfermedad tuberculosa ha adquirido en los ltimos aos unas
caractersticas muy peculiares debido fundamentalmente a la aparicin de bacterias
resistentes a la quimioterapia, que clsicamente vena emplendose en el tratamiento de los pacientes tuberculosos.
El fenmeno de las resistencias de Mycobacterium tuberculosis no es nuevo, y ha
ido evolucionando a lo largo de los aos
segn los frmacos que se empleaban con
ms frecuencia en una determinada poca.
Sin embargo, el fenmeno de la multirresistencia al menos a isoniazida y rifampicina, y en algunas cepas de Mycobacterium tuberculosis hasta a los cinco
frmacos ms utilizados (isoniazida, estreptomicina, rifampicina, etambutol y pirazinamida), que se ha producido en estos aos, es especialmente peligroso en la
actualidad debido a la falta de frmacos
alternativos y eficaces.
Aunque no parecen estar muy claras las
causas que provocan la aparicin del fenmeno de multirresistencias, es posible
que pueda ponerse en relacin con una
cierta falta de rigor en la utilizacin de los
frmacos antituberculosos durante pasadas dcadas, en las que pareca que este
problema estaba solucionado por completo y fcilmente. Otro factor importante ha
sido la aparicin del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), ya que los
pacientes que lo padecen son un terreno
de fcil asentamiento no slo de infecciones por Mycobacterium tuberculosis sino
de otras micobacterias atpicas con menos
sensibilidad a los frmacos. El tratamiento de estos pacientes es: especialmente difcil, tiene escasa eficacia, porcentajes de
curacin muy bajos y fcil desarrollo de
resistencias. El problema es que, una vez
producida la multirresistencia a dos o ms
frmacos, estas cepas pueden transmitirse a otros enfermos ocasionando una tuberculosis inicialmente multirresistente 1, y

Medicine 1998; 7(84): 3931-3942

no slo con mayor capacidad para afectar

a individuos inmunodeprimidos con positividad al virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), sino a personas inmunolgicamente normales. Nos encontramos
pues ante verdaderos reservorios humanos multirresistentes que pueden ser fuentes de infeccin muy peligrosas si no se
diagnostican y tratan lo ms rpida y eficazmente posible2.
La aparicin del fenmeno de multirresistencias trae como consecuencia que los
tratamientos sean cada vez ms largos,
ms txicos, ms frecuentemente ineficaces y ms caros, por lo que conviene conocer con detalle las caractersticas ms
importantes de los frmacos que se emplean en estos enfermos.

Frmacos antituberculosos
de primera lnea
Los frmacos de primera lnea en el tratamiento de la infeccin tuberculosa, es
decir, los medicamentos con los que en
principio debe comenzarse el tratamiento
son: isoniazida, rifampicina, etambutol,
estreptomicina y pirazinamida.

zado. En la actualidad contina siendo

probablemente el mejor frmaco de este
grupo por su balance positivo beneficio/
riesgo, su bajo coste, fcil administracin,
y mejor aceptabilidad por parte de los pacientes. Todo ello hace que est indicado
como frmaco de primera eleccin en pacientes con bacilos tuberculosos sensibles.

Mecanismo de accin
La isoniazida acta inhibiendo la sntesis
oxgeno-dependiente de los cidos miclicos, componente lipdico fundamental en la
estructura de la membrana de las micobacterias3. Interfiere, en el bacilo, el alargamiento de un cido graso de 26 tomos
de carbono, con lo que inhibe la sntesis de cidos grasos de cadena muy larga,
que son los precursores de los cidos miclicos de la membrana. La desestructuracin de la membrana incapacita al bacilo
para crecer y dividirse. Es importante el
tiempo que la isoniazida est en contacto
con el bacilo, ya que si no es muy prolongado el bacilo puede recuperar la capacidad
de sintetizar cidos miclicos, lo que no sucede si el contacto dura varias horas, en
cuyo caso la inhibicin producida por la isoniazida adquiere carcter de irreversible.
Tambin ha sido invocado como mecanismo de accin el hecho de que la isoniazida pueda interferir la sntesis de ADN
por parte del bacilo. La isoniazida es bactericida frente a bacilos en fase de crecimiento rpido, tanto extracelulares como
intracelulares, sin embargo, es bacteriosttica frente a bacilos en fase de reposo.

Isoniazida
Es la hidrazida del cido isonicotnico (fig.
1), y desde su introduccin en 1952 ha
sido el frmaco antituberculoso ms utili-

Espectro
La isoniazida es muy eficaz frente a Mycobacterium tuberculosis y Mycobacte-

CONHNH 2

Fig. 1. Isoniazida.

3931
Idepsa 98

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (IV)

rium bovis. Entre las micobacterias atpicas, la ms sensible a la isoniazida es
Mycobacterium kansasii.

Resistencias
Aproximadamente uno de cada 10 6 bacilos tuberculosos son genticamente resistentes a la isoniazida. Como en cada lesin tuberculosa puede haber entre 10 7 y
109 microorganismos, es lgico pensar que
el tratamiento de los pacientes con isoniazida, como frmaco nico, pueda dar
lugar a la seleccin de cepas resistentes
a medida que van desapareciendo las cepas sensibles. Por ello es importante la utilizacin de una terapia combinada con isoniazida. La incidencia de resistencia
primaria vara considerablemente de una
a otra poblacin, pero est muy en relacin con la tasa de exposicin a la isoniazida.

Farmacocintica
La isoniazida se absorbe muy bien cuando se administra tanto por va oral como
parenteral. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre una y dos
horas despus de la administracin por va
oral. La biodisponibilidad puede llegar a
ser de un 90%, aunque un efecto de primer paso puede reducirla sensiblemente.
La isoniazida difunde ampliamente a todos los tejidos y fluidos. En lquido cefalorraqudeo se alcanzan concentraciones
de aproximadamente el 20% de las plasmticas en circunstancias normales, pero
cuando se produce una inflamacin menngea la concentracin a este nivel iguala prcticamente a las concentraciones sricas4. Tambin alcanza concentraciones
eficaces en derrame pleural, lquido asctico y material caseoso tisular.
Entre el 75% y el 95% de la dosis administrada se elimina a travs de la orina,
en su mayor parte en forma de metabolitos, ya que sufre un proceso muy amplio
de metabolizacin en el hgado. La biotransformacin heptica se produce preferentemente por procesos de acetilacin e
hidroxilacin. Existe una heterogeneidad
gentica en relacin con la rapidez a la
que puede ser metabolizada la isoniazida,
lo que se traduce en una modificacin de
la vida media de eliminacin. En los individuos acetiladores rpidos, la vida media de eliminacin es de 1,5 horas y prcticamente el doble en los acetiladores
lentos. La concentracin media plasmti-

ca de isoniazida activa en los acetiladores

rpidos es aproximadamente entre el 30%
y el 50% de la que se produce en acetiladores lentos. Estas modificaciones no suelen tener trascendencia clnica a la hora
de dosificar la isoniazida, ni repercuten de
una forma directa sobre su eficacia, aunque pueden tener trascendencia a la hora
de la produccin de reacciones adversas.
Entre un 10% y un 15% de isoniazida se
elimina a travs de la leche materna.
En pacientes con insuficiencia renal grave, la vida media de eliminacin puede llegar a ser de 17 horas. La fraccin de dosis extrada mediante hemodilisis es del
75%.

Indicaciones
La isoniazida est indicada en la profilaxis y tratamiento de la tuberculosis en
cualquiera de sus expresiones clnicas. La
utilizacin de isoniazida con fines teraputicos debe realizarse asocindola a otros
frmacos antituberculosos para evitar en
lo posible la aparicin de resistencias.
Tambin conviene asociar a la isoniazida
la administracin de piridoxina para disminuir la incidencia de efectos secundarios, fundamentalmente neuropata perifrica, y sobre todo en pacientes con
nutricin deficiente, ancianos, diabticos,
embarazadas, insuficiencia renal y alcohlicos5.

Dosificacin
La dosis ms recomendable en adultos es
la de 5 mg/kg/d 300 mg administrados
una sola vez al da.
En situaciones clnicas especialmente graves, como puede ser una meningitis, y
tambin en nios, se aconseja una dosis
de 10 mg/kg/d sin sobrepasar los 300
mg/d en nios.
Tambin es eficaz emplear regmenes de
dosificacin intermitentes administrando
dos veces por semana una dosis de 15
mg/kg sin superar los 900 mg en adultos,
y de 20-40 mg/kg en nios, tambin sin
sobrepasar los 900 mg en cada administracin.
Como profilaxis, la isoniazida suele utilizarse con dosis de 4-5 mg/kg/d en adultos y 10 mg/kg/d en nios.
La va de administracin ms comnmente
utilizada es la oral aunque tambin existen formulacion es para utilizarla por va
intramuscular.

3932
Idepsa 98

Cuando es necesario administrar piridoxina se aconseja el empleo de una dosis de

10 mg/d.
No es necesario realizar modificaciones de
la dosificacin en pacientes con insuficiencia renal o heptica moderadas. nicamente cuando existe una insuficiencia
heptica grave es aconsejable reducir las
dosis en un 50%. En acetiladores lentos,
con insuficiencia renal moderada a grave
se recomiendan dosis de 150-200 mg/d.

Reacciones adversas
Los efectos secundarios ms frecuentes
son hepticos y neurolgicos.
Aproximadamente el 15% de los pacientes presentan ligeras elevaciones de transaminasas, sin ninguna expresin clnica,
que suelen desaparecer sin necesidad de
interrumpir el tratamiento, pero que deben ser vigiladas estrechamente en pacientes ancianos6.
Aunque los signos de toxicidad heptica
pueden aparecer en cualquier momento,
lo ms frecuente es que se manifiesten entre las cuatro y ocho semanas despus de
haber comenzado el tratamiento. La hepatotoxicidad est en relacin con la edad,
probablemente por la progresiva disminucin de la capacidad de regeneracin del
dao heptico que se produce con el transcurso de los aos. Otros tipos de pacientes en los que puede estar incrementada
la hepatotoxicidad son: estados de malnutricin, alcohlicos con lesin heptica
previa, embarazadas, pacientes que reciben dosis altas de isoniazida y en acetiladores lentos. Debido a todo ello, los pacientes tratados con isoniazida deben
vigilarse al menos una vez al mes para
tratar de detectar sintomatologa que exprese dao heptico, como puede ser: anorexia, malestar general, fatiga, nuseas,
ictericia, etc. La aparicin de este tipo de
sintomatologa o un aumento importante
de las transaminasas hacen necesario
plantearse la posibilidad de interrumpir el
tratamiento.
Aproximadamente el 2% de los pacientes
tratados con una dosis de 5 mg/kg/d de
isoniazida pueden presentar neuropata perifrica. Dosis ms altas aumentan la incidencia de esta reaccin adversa hasta un
10% o un 20%. La neuropata es ms frecuente en: acetiladores lentos, diabticos,
estados de malnutricin y pacientes con
anemias. Tambin puede presentarse en
forma de neuritis ptica con atrofia. Otras

FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
reacciones adversas neurolgicas pueden
ser: convulsiones, ataxia, mareo, parestesias y, muy raramente, encefalopata txica. Algunas alteraciones mentales que
aparecen con escasa frecuencia son: reacciones psicticas, alteracin de la memoria, euforia, dificultad en la asociacin de
ideas, etc.
La utilizacin conjunta de piridoxina 1050 mg/d reduce de una manera muy notable tanto la incidencia como la gravedad
de las reacciones adversas que se manifiestan a travs del sistema nervioso. Ello
es debido a que la isoniazida se combina
con el piridoxal y un fosfato e inhibe su
capacidad de actuar como co-enzima, con
disminucin de las concentraciones de
GABA a nivel cerebral, lo que podra estar en la base de muchas reacciones adversas neurolgicas. La administracin de
piridoxina vendra a suponer una teraputica de suplencia que paliara este
dficit.
Otras reacciones adversas que pueden producirse son: hematolgicas (agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia, anemia),
artritis, artralgias de rodillas y codos, vasculitis asociada a anticuerpos antinucleares que desaparecen con la interrupcin del
tratamiento, reacciones de hipersensibilidad con fiebre, rash cutneo, etc.
A pesar de esta amplia variedad de reacciones adversas, la isoniazida debe considerarse como un frmaco de buena tolerancia, ya que los efectos secundarios,
exceptuando la hepatotoxicidad, suelen tener un carcter leve y en su inmensa mayora ceden con la interrupcin del tratamiento.

Interacciones
La isoniazida inhibe el metabolismo heptico de diazepam, fenitonina y probablemente de cido valproico, por lo que
reduce su aclaramiento y prolonga su vida
media de eliminacin. Aunque estas interacciones pueden no tener demasiada importancia en el caso del diazepam, s son
trascendentes en el caso de la fenitona y
el cido valproico, por lo que es aconsejable la monitorizacin de las concentraciones plasmticas de estos dos frmacos si se utilizan conjuntamente con
isoniazida.
El cido para amino saliclico (PAS) puede incrementar las concentraciones plasmticas de isoniazida por inhibicin de su
acetilacin.

La isoniazida produce una ligera inhibicin de la monoaminooxidasa, por lo que

debe utilizarse con precaucin en pacientes que reciben tratamiento antidepresivo
con inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO) y antidepresivos tricclicos para
evitar reacciones tipo tiramina 7. En este
sentido, la combinacin de isoniazida con
alimentos ricos en tiramina y bebidas alcohlicas debe evitarse.
Se han comunicado algunos casos de potenciacin del efecto anticoagulante de la
warfarina por isoniazida, por lo que conviene vigilar el tiempo de protrombina en
pacientes que reciben ambos frmacos 8.
La utilizacin concomitante de isoniazida
con paracetamol potencia los posibles efectos hepatotxicos9.
El uso conjunto de isoniazida y zalcitabina puede producir un incremento de la incidencia de neuropata perifrica que puede llegar a ser muy dolorosa y slo
parcialmente reversible. Conviene evitar el
uso conjunto de ambos frmacos y, si no
es posible, hay que vigilar atentamente la
aparicin de los primeros sntomas de neuropata y entonces suspender uno de los
dos frmacos. Aun as, la neuropata puede empeorar o tardar varias semanas en
recuperarse.
Se ha descrito una disminucin del efecto
de la insulina cuando se utiliza conjuntamente con isoniazida.
En algunos trabajos se ha evidenciado una
disminucin de la biodisponibilidad de
isoniazida cuando se administra conjuntamente con anticidos o con alimentos,
por lo que conviene espaciar su administracin. La isoniazida puede interferir
con la determinacin de glucosa en
orina.

Contraindicaciones
y precauciones
La isoniazida est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al frmaco
as como en madres lactantes, insuficiencia heptica grave y alcoholismo activo.
Debido al riesgo de que el paciente pueda
experimentar visin borrosa o mareos no
se aconseja la conduccin de vehculos o
el manejo de maquinaria peligrosa al menos durante las primeras semanas del tratamiento.
Debe recomendarse vivamente no consumir bebidas alcohlicas durante el tratamiento con isoniazida y evitar alimentos
ricos en tiramina.

Rifampicina
Es un derivado semisinttico de la rifamicina B, un antibitico macrocclico complejo, producido por Streptomyces mediterranei (fig. 2). Su efecto antituberculoso se
conoce desde 1965 y fue introducido en
clnica en los primeros aos de la dcada
de los setenta. Desde entonces y fundamentalmente en combinacin con isoniazida ha sido uno de los frmacos ms utilizados en el tratamiento de la tuberculosis
debido a su alto ndice de eficacia.

Mecanismo de accin
La rifampicina se fija de manera especfica a la subunidad b de la ARN-polimerasa, dependiente del ADN, de las bacterias,
inhibe su actividad y bloquea la formacin de las cadenas del ARN. La ARN-polimerasa del ncleo de las clulas eucariotas no fija a la rifampicina, por lo que
en ellas no acta sobre la sntesis de ARN
nuclear. En clulas de mamferos puede
actuar sobre la polimerasa mitocondrial,
pero son necesarias concentraciones mucho ms elevadas que las que actan sobre las clulas bacterianas, y prcticamente
imposibles de alcanzar con las dosis que
convencionalmente se utilizan con fines
teraputicos10.
La rifampicina es bactericida frente a microorganismos tanto intra como extracelulares.

Espectro
La rifampicina es un antibitico de amplio
espectro, activa frente a numerosas micobacterias tanto tpicas como atpicas, y
bacterias grampositivas y gramnegativas.
Es eficaz frente a prcticamente todos los
cocos y bacilos grampositivos aerobios y
anaerobios. Algunas cepas de enterococos
y algunos bacilos gramnegativos son menos sensibles. Acta frente a estafilococos
meticiln-resistentes y neumococos resistentes a la penicilina. Conviene resaltar su
actividad frente a diversas cepas de:
Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, Escherichia coli,
Pseudomonas, Proteus y Klebsiella11. Mycobacterium tuberculosis es muy sensible. La rifampicina es muy eficaz frente a
bacilos extracelulares de crecimiento rpido, algo menos frente a los de crecimiento lento o intermitente, y menos frente a
los intracelulares. Mycobacterium kansa3933

Idepsa 98

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (IV)

O
H3 C

CH 3

CH 3

CH 3

O
OH

CH3

OH

H3 C

O
OH

H 3 CO

OH
NH

H3 C

CH= N

CH 3

OH
H3 C

Fig. 2. Rifampicina.

sii es generalmente sensible. Menos del

50% de Mycobacterium avium-complex
son sensibles. Tienen sensibilidad variable Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum y Mycobacterium ulcerans.
Mycobacterium fortuitum chelonae suele
ser resistente.
La rifampicina tiene tambin accin antifngica y antivrica pero de escasa importancia prctica.

Resistencias
Las resistencias a rifampicina se desarrollan muy rpidamente si se utiliza como
frmaco nico.
La resistencia natural se debe a la dificultad del frmaco para penetrar en la bacteria.
El mecanismo de resistencia se produce
por cambios de la ARN-polimerasa codificados por mutaciones cromosmicas, que
producen una sustitucin de aminocidos
especficos en la enzima de lo que resulta que sta no reconoce al frmaco, y por
lo tanto lo convierte en ineficaz 12.

Farmacocintica
La rifampicina cuando se administra por
va oral se absorbe muy bien, alcanzando
las concentraciones plasmticas mximas
entre dos y cuatro horas despus de su
administracin. Con dosis de 600 mg y
1,2 g por va oral se alcanzan concentra-

ciones mximas plasmticas respectivamente de 10 mg/l y 30 mg/l, la administracin por va intravenosa (iv) de 600 mg
da lugar a concentraciones plasmticas de
17 mg/l.
La administracin conjunta con alimentos
reduce aproximadamente en un 20% la
absorcin de rifampicina.
La rifampicina se distribuye ampliamente
por tejidos y fluidos orgnicos alcanzando concentraciones elevadas en aparato
respiratorio, digestivo, huesos y vlvulas
cardacas.
Atraviesa la barrera hematoenceflica y
placentaria. En personas sanas, la concentracin en lquido cefalorraqudeo es
muy baja, pero con meninges inflamadas
puede alcanzar hasta un 50% de las concentraciones plasmticas.
La fijacin a protenas plasmticas es de
un 75%, y su volumen de distribucin de
0,9 l/kg.
La rifampicina se metaboliza en el hgado
por un proceso de desacetilacin, transformndose en desacetil-rifampicina, que
tambin tiene actividad antimicrobiana y
que se elimina a travs de la bilis. Hasta
el 50% de la forma original se elimina por
rin y vas biliares, alcanzndose concentraciones teraputicas en orina y bilis
(100-400 mg/l con una dosis de 600 mg
por va oral) y establecindose una recirculacin enteroheptica. Al competir en
la excrecin por va biliar con la bilirrubi-

3934
Idepsa 98

na puede producirse una hiperbilirrubinemia transitoria en los primeros das de tratamiento que posteriormente suele ceder,
aunque no es muy raro que persista durante bastante tiempo.
La vida media de eliminacin es de 2,5-3
horas. La rifampicina puede inducir su propio metabolismo a travs de citocromo P450
al comienzo del tratamiento, por lo que la
vida media de eliminacin puede reducirse a menos de dos horas. Esta autoinduccin alcanza su expresin mxima
aproximadamente despus de la administracin de seis dosis cuando se utiliza
la pauta de una sola administracin al
da13.
Rifampicina es extraible del plasma mediante hemodilisis o dilisis peritoneal.

Indicaciones
La rifampicina est indicada en el tratamiento de todas las formas clnicas de tuberculosis tanto pulmonares como extrapulmonares. Debido a la rpida induccin
de resistencias a que da lugar cuando se
utiliza en monoterapia, debe emplearse en
combinacin con otros frmacos antituberculosos.
Tambin est indicada en el tratamiento
de infecciones producidas por micobacterias atpicas y en la profilaxis de meningitis meningoccica y meningitis por Haemophilus influenzae.

FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
En asociacin con betalactmicos o vancomicina puede ser til en el tratamiento
de endocarditis estafiloccica. Asimismo
est indicada en asociacin con cotrimoxazol en el tratamiento de infecciones producidas por estafilococos meticiln-resistentes en pacientes con hipersensibilidad
a b-lactmicos14.

Dosificacin
En los adultos, la dosis ms utilizada es la
de 10 mg/kg/d con un mximo de 600 mg
si el peso es superior a los 50 kg, y de 400
mg si es inferior a 50 kg. Tambin puede
administrarse 600-900 mg dos veces por
semana. La va ms frecuentemente utilizada es la oral y debe administrarse toda
la dosis una vez al da, una hora antes de
desayunar o ms de dos horas despus, ya
que la presencia de alimento en el estmago reduce su absorcin.
En nios, la dosis recomendada es de 1020 mg/kg/d, con un mximo de 600 mg/d.
No es necesario modificar las dosis en pacientes con insuficiencia renal pero s hay
que reducirlas en casos de insuficiencia
heptica grave o ictericia obstructiva.
Para la profilaxis de meningitis la dosis a
utilizar en el adulto es de 600 mg/12 h,
durante dos das. En nios de tres meses
a un ao se emplean 5 mg/kg/12 h, y en
mayores de un ao 10 mg/kg/12 h tambin durante dos das.
La rifampicina puede administrarse tambin por va intravenosa.

Reacciones adversas
Aunque las reacciones adversas de poca
entidad que produce la rifampicina son relativamente frecuentes, en general slo es
necesario interrumpir el tratamiento a causa de las mismas en aproximadamente el
2% de los pacientes.
Las reacciones adversas ms importantes
estn relacionadas con la hepatotoxicidad
de la rifampicina, aunque es muy rara la
produccin de una hepatitis txica. Pueden aparecer elevaciones de la bilirrubinemia con ictericia de tipo colosttico, que
como ya se ha citado se debe a la competencia entre la captacin de bilirrubina
y el frmaco en la clula heptica. Suelen
aparecer durante los primeros das del tratamiento para ir desapareciendo posteriormente en unos cuantos das.
Tambin puede producirse elevacin de la
fosfatasa alcalina y SGPT que aparece con
ms frecuencia en pacientes alcohlicos o

en los que son tratados simultneamente

con isoniazida.
En los nios, probablemente por la utilizacin de dosis relativamente ms elevadas, la hepatotoxicidad es ms frecuente.
Dado que la rifampicina suele utilizarse
con otros frmacos hepatotxicos es frecuente que se produzca una potenciacin
de su toxicidad y que resulte muy difcil
dilucidar qu frmaco es el responsable de
estas reacciones adversas.
Se han detectado reacciones adversas neurolgicas como mareos, cefalea, fatiga, ataxia, parestesias, desorientacin y falta de
capacidad de concentracin.
La rifampicina puede producir reacciones
de hipersensibilidad frecuentemente asociadas a la presencia de anticuerpos antirifampicina. Las ms graves se producen
cuando se utilizan dosis elevadas mayores de 900 mg y en esquemas de dosificacin intermitentes, aunque en realidad
son muy poco frecuentes.
Otras reacciones de este tipo que pueden
presentarse son fiebre, sofocos, picores sin
rash cutneo, urticaria, vasculitis, eosinofilia, trombocitopenia y hemlisis.
Se ha descrito la aparicin de insuficiencia renal aguda, necrosis tubular, glomerulonefritis y nefritis intersticial, siempre
en relacin con la administracin intermitente. Las alteraciones renales suelen ceder tras la supresin del tratamiento.
Tambin se ha descrito un sndrome gripal inducido por rifampicina con disnea,
sibilancias, a veces prpura con trombocitopenia y leucopenia. En estos casos conviene reducir la dosis y, si no cede el cuadro, suspender el tratamiento.
Se han comunicado casos muy aislados de
colitis pseudomembranosa en relacin con
la administracin de rifampicina.
Al comienzo del tratamiento pueden producirse alteraciones digestivas como vmitos, nuseas, anorexia, flatulencia, hiperacidez gstrica y diarrea que suelen
ceder con la reduccin de la dosis o incluso espontneamente.

Interacciones
La rifampicina es un potente inductor enzimtico, por lo que puede acelerar el
aclaramiento de muchos frmacos, se han
descrito hasta 95 diferentes, que se metabolizan por medio del citocromo P450. Los
ms significativos aparecen en la tabla 1.
Cuando se utiliza alguno de estos frmacos junto con rifampicina conviene valo-

TABLA 1
Frmacos cuyo metabolismo es inducido
por la rifampicina
Alfentanil
Doxiciclina
Anticonceptivos
orales
Estrgenos
Barbitricos
Fenitona
Cimetidina
Fluconazol
Claritromicina Haloperidol
Cloranfenicol
Indinavir
Clofibrato
Isoniazida
Corticoides
Itraconazol
Ciclosporina
Ketoconazol
Dapsona
Metadona
Diazepam
Metoprolol
Digoxina
Mexiletina
Diltiacem
Nifedipino
Disopiramida Nortriptilina

Propafenona
Propranolol
Quinidina
Ritonavir
Saquinavir
Sulfonilureas
Teofilina
Tetraciclinas
Tocainida
Verapamil
Warfarina
Zidovudina

Modificada de las referencias 15 a 19.

rar la respuesta teraputica por si es necesario aumentar la dosificacin. Siempre

que sea posible, debera realizarse una monitorizacin de las concentraciones plasmticas que permitira llevar a cabo un
ajuste preciso de la dosis.
En el caso de los anticoagulantes orales,
el descenso de su efecto comienza a aparecer cinco a ocho das despus de que se
empieza el tratamiento con rifampicina y
perdura hasta cinco a siete das despus
de haber suspendido la administracin de
este frmaco. El aumento del aclaramiento de la metadona puede dar lugar a la
aparicin de sndromes de deprivacin en
pacientes adictos.
Al acelerar el metabolismo de la isoniazida, la rifampicina puede producir una elevada concentracin de metabolitos de la
isoniazida y potenciar su hepatotoxicidad.
Los barbitricos y el ketoconazol disminuyen las concentraciones plasmticas de
rifampicina.
El ritonavir, saquinavir e indinavir producen un fenmeno de inhibicin enzimtica que retrasa la metabolizacin de rifampicina y aumenta sus concentraciones
plasmticas.
Los anticidos pueden disminuir hasta un
30% la absorcin de rifampicina cuando
se administran por va oral, por lo que
conviene separar convenientemente su administracin.
La rifampicina puede disminuir la eliminacin de contrastes por va biliar y dificultar la interpretacin de este tipo de exploraciones radiolgicas 20.

Contraindicaciones y precauciones
La rifampicina est contraindicada en pacientes con alergia demostrada al frmaco.
3935

Idepsa 98

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (IV)

Como antibacteriano se considera contraindicado en mujeres embarazadas, aunque como antituberculoso se acepta su
empleo exclusivamente cuando hay resistencia documentada a la asociacin etambutol-isoniazida.
Debe realizarse un control clnico y analtico muy estricto y frecuente en pacientes con insuficiencia heptica y/o etilismo
crnico. La administracin por va oral
debe realizarse una hora antes o dos horas despus de las comidas.
La rifampicina puede interferir con la determinacin analtica de bilirrubina total y
la prueba de la bromosuftalena en sangre.
Debe suspenderse el tratamiento en caso
de que el paciente presente un sndrome
gripal intenso, ictericia, hemorragias, cansancio excesivo o diarreas profusas.
Conviene advertir al paciente que la rifampicina puede teir de un color rojoanaranjado la orina, heces, saliva, sudor
y lgrimas, sin que ello tenga ninguna importancia especial. Tambin puede teir o
alterar de forma permanente las lentes de
contacto blandas.

Derivados de rifampicina.
Rifabutina
El xito de la rifampicina en el tratamiento
de la tuberculosis ha hecho que se desarrollara una abundante investigacin en
busca de derivados de este preparado que
pudieran ofrecer mejor rendimiento teraputico. La rifabutina es uno de los frutos
de este tipo de investigacin.
La rifabutina es un derivado de la rifampicina ms eficaz que ella frente a Mycobacterium avium cmplex. Intrnsecamente tambin es ms eficaz que la
rifampicina frente a Mycobacterium tuberculosis (concentracin mnima inhibitoria [CMI]): 0,03-0,06 mg/l), incluyendo un 30% de las cepas resistentes a la
rifampicina. Tambin son sensibles a
la rifabutina un porcentaje importante de
cepas de Mycobacterium marinum, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium gordonae y Mycobacterium leprae. Su
actividad es similar a la rifampicina frente al resto de las bacterias excepto frente
a Legionella pneumophila que es menos
sensible.
La rifabutina se absorbe bien por va oral,
con una biodisponibilidad del 50%. Administrando 100 mg por va oral se alcanzan concentraciones sricas de 0,2

mg/l y con 300 mg se alcanzan 0,5 mg/l.

La administracin con las comidas no modifica la tasa de absorcin. Se distribuye
con gran afinidad por los tejidos donde alcanza concentraciones cinco a diez veces
superiores a las plasmticas. La fijacin
proteica es del 85% y su volumen de distribucin de 9,3 l/kg.
Se metaboliza en el hgado dando lugar a
diversos metabolitos, algunos con gran utilidad antibacteriana. Induce su propio metabolismo, con lo que la administracin
prolongada disminuye su vida media de
eliminacin. La eliminacin se produce por
va renal en un 5% como frmaco original, y un 53% en forma de metabolitos,
alcanzando concentraciones urinarias mximas 100 veces superiores a la plasmtica. Por va biliar se elimina un 5% con
concentraciones tambin superiores a las
plasmticas, y por va fecal la eliminacin
es de un 30%. La vida media de eliminacin es de 40 horas.
Las indicaciones de la rifabutina son: tratamiento de tuberculosis e infecciones provocadas por micobacterias atpicas (complejo Mycobacterium avium intracelular)
resistentes a otros tratamientos. Profilaxis
de infecciones provocadas por micobacterias atpicas en pacientes con infeccin
avanzada por VIH y con recuento CD4
200 mm3. Las dosis habitualmente utilizadas son de 150-300 mg/d por va oral
en una sola dosis, mientras que en los nios la dosis habitual es de 75 mg/d por
va oral. En pacientes con insuficiencia renal con filtrado glomerular (FG) superior
a 50 no es preciso realizar cambios posolgicos, con FG de 10 a 50 se administran 150 mg/d, y FG < 10, 75 mg/3 d. No
es preciso modificar la dosificacin en pacientes con insuficiencia heptica.
La rifabutina puede inducir el metabolismo de numerosos frmacos con un espectro parecido al de la rifampicina, por lo
que conviene tener en cuenta los tratamientos concomitantes con medicamentos
que aparecen en la tabla 1.
Las reacciones adversas ms frecuentes
son leucopenia, plaquetopenia, elevacin
de transaminasas, alteraciones gastrointestinales, hipersensibilidad cutnea, mialgias, artralgias, uvetis, disgeusia y anemia. En general las reacciones adversas
tienen poca entidad y no suelen ser lo suficientemente importantes como para provocar la interrupcin del tratamiento.
No debe utilizarse la rifabutina en pacientes con hipersensibilidad a la rifampi-

3936
Idepsa 98

cina y rifabutina as como en embarazo,

lactancia y nios.
Deber realizarse un especial control clnico con determinaciones analticas peridicas de hemograma, recuento plaquetario y enzimas hepticas, especialmente en
pacientes con insuficiencia heptica previa. Conviene advertir a los pacientes que
la rifabutina puede teir de rojo la orina,
heces, saliva y lgrimas, sin que ello tenga ninguna trascendencia. Tambin puede teir o alterar de forma permanente las
lentes de contacto blandas.

Etambutol
El etambutol es un frmaco sinttico que
se descubri en 1961 a travs de un screening en el que se buscaban sustancias
con actividad antituberculosa. Su estructura aparece en la figura 3.

Mecanismo de accin
Aunque no se conoce completamente el
mecanismo de accin del etambutol parece que acta inhibiendo la sntesis y estabilizacin del ARN bacteriano. Tambin
parece inhibir la incorporacin de cidos
miclicos a la pared bacteriana 21.
El etambutol es bacteriosttico actuando
incluso frente a cepas resistentes a isoniacida y rifampicina.

Espectro
Es activo frente a Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium kansasii y la
mayor parte de las cepas de Mycobacterium avium.

Resistencias
Las resistencias al etambutol se desarrollan lentamente in vivo y aparecen ms
fcilmente cuando se emplea como monoterapia. El etambutol retrasa la aparicin de resistencias a otros frmacos antituberculosos. En algunos trabajos se han
descrito resistencias cruzadas con otros
frmacos22.

Farmacocintica
La biodisponibilidad del etambutol cuando se administra por va oral se sita entre el 75% y el 80%, y la presencia de comida en el estmago no modifica su
absorcin.
La concentracin plasmtica mxima se
alcanza entre dos y cuatro horas despus

FRMACOS ANTITUBERCULOSOS

HO

H3 C

H
N

CH 3

N
H
OH

Fig. 3. Etambutol.

de la administracin por va oral. Dosis de

25 mg/kg dan lugar a concentraciones
plasmticas de 5 mg/l. La distribucin es
amplia en distintos compartimentos orgnicos, y en lquido cefalorraqudeo se alcanzan concentraciones entre el 10% y el
50% de las plasmticas cuando hay inflamacin menngea.
La fijacin a protenas plasmticas es de
un 40%.
Entre el 20% y 25% de la dosis administrada se transforma en el hgado a metabolitos inactivos, y el resto se excreta sin
cambios por va renal. La vida media de
eliminacin es de tres a cuatro horas. El
etambutol es dializable.

Indicaciones
El etambutol est indicado en el tratamiento de todas las expresiones clnicas
de tuberculosis y otras infecciones micobacterianas asociado a otro frmaco antituberculoso, preferentemente isoniazida.

Dosificacin
La dosis ms habitualmente empleada en
el adulto es de 15-25 mg/kg/d, con un
mximo de 2,5 g/d administrados en una
dosis por va oral. Tambin se puede administrar dos veces a la semana, incrementando la dosis a 50 mg/kg. A partir
del segundo mes el tratamiento debe reducirse a la dosis de 15 mg/kg/d. No es
recomendable administrar el etambutol a
nios menores de cinco aos debido fundamentalmente a lo problemtico que resulta valorar su agudeza visual.
En los nios, la dosis ms habitual es la
de 15-20 mg/kg/d por va oral, tambin
en una sola dosis.

En pacientes con insuficiencia renal es necesario realizar un ajuste de dosis. Cuando

el FG es menor de 50 ml/min se emplean
15-25 mg/kg/d; con FG situado entre 30 y
50 ml/min se administran 15 mg/kg/d;
cuando est situado entre 10 y 30 ml/min
se utilizan 7,4-15 mg/kg/d, y cuando el
FG es inferior a 10 ml/min se emplean
5 mg/kg/d. Tanto en hemodilisis como en
dilisis peritoneal es aconsejable la administracin de una dosis del 50%.
No es necesario introducir modificaciones
de dosificacin en casos de insuficiencia
heptica. Aunque el etambutol se elimina
a travs de la leche materna, estas cantidades son mnimas, por lo que no es necesario interrumpir la lactancia. No hay
datos sobre que haya podido producir alteraciones teratognicas, por lo que en
principio es un frmaco considerado como
probablemente seguro en casos de embarazo23.

Reacciones adversas
El etambutol administrado a dosis de 15
mg/kg/d presenta muy pocas reacciones
adversas, en principio en menos del 2%
de los pacientes.
La reaccin adversa ms frecuente que
puede aparecer aproximadamente en el
0,8% se manifiesta a travs de una prdida de la agudeza visual. Por encima de
los 15 mg/kg/d y de forma dosis-dependiente se ha descrito la aparicin de neuritis retrobulbar con reduccin de la agudeza y campo visual, con alteracin de la
apreciacin de colores (rojo y verde preferentemente) y escotomas. Por ello es
conveniente realizar una exploracin visual antes de iniciar el tratamiento con
etambutol, prevenir a los pacientes para

que informen de cualquier sntoma que

perciban en este sentido, y realizar controles peridicos. Esta alteracin es generalmente reversible cuando se interrumpe
el tratamiento. Otras reacciones adversas
que se han descrito ya con menos frecuencia son picores, dolores articulares,
alteraciones gastrointestinales, dolor abdominal, cefaleas, somnolencia, confusin
mental, desorientacin y alucinaciones.
Aunque se han descrito algunos casos de
anafilaxia, leucopenia y toxicidad pancretica, pueden ser considerados como extraordinariamente raros 24.
Las reacciones adversas son ms frecuentes en pacientes ancianos 25. El etambutol reduce la eliminacin urinaria de cido rico, por lo que puede producirse
aproximadamente en el 50% de los pacientes un aumento de la uricemia. Este
efecto puede constatarse 24 horas despus
de la administracin de la primera dosis y
hasta 90 das despus de haber interrumpido el tratamiento. Es posible que la
isoniazida y la piridoxina puedan contribuir a la produccin de este efecto secundario.

Interacciones
No se han descrito interacciones con otros
frmacos que tengan inters clnico.

Contraindicaciones y precauciones
El etambutol est contraindicado en el tratamiento de pacientes alrgicos al etambutol as como en pacientes con neuritis.
Deber utilizarse con precaucin en nios
menores de cinco aos.
Debido al riesgo de que el paciente pueda
experimentar alteraciones visuales, no se
recomienda la conduccin de vehculos o
el manejo de maquinaria peligrosa durante el tratamiento, sobre todo si ste es muy
prolongado o se estn empleando dosis
elevadas. Deber someterse a un estrecho
control clnico la funcin visual.
El tratamiento debe ser suspendido en el
caso de que el paciente experimente prdida de agudeza visual, erupciones o palidez cutnea, o episodios intensos de vmitos, anorexia, ictericia u otros sntomas
de hepatotoxicidad.
El paciente debe ser instruido para que detecte rpidamente cualquier sntoma de
prdida de la agudeza visual, empezando
por la alteracin en la percepcin de los
colores.
3937

Idepsa 98

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (IV)

Estreptomicina
La estreptomicina es un aminoglucsido
cuya estructura aparece en la figura 4 y
que fue descubierto por Waksman en
1944. Fue el primer frmaco verdaderamente eficaz en el tratamiento de la tuberculosis, y desde su introduccin fue
considerado con gran euforia como la solucin de esta enfermedad. Posteriormente su toxicidad y la aparicin de resistencias han reducido considerablemente su
utilizacin. La estreptomicina est producida por Streptomyces griseus.

Mecanismo de accin
Comparte el mecanismo de accin de los
frmacos aminoglucsidos, por lo tanto acta sobre la sntesis proteica bacteriana y
es bactericida. In vivo es bacteriosttico
actuando frente a los bacilos de localizacin intracelular.

de Yersinia y Brucella. Ocasionalmente, cepas de Mycobacterium kansasii y Mycobacterium marinum son sensibles.

Las concentraciones mximas sricas son

de 100 mg/l cuando se utilizan 2 g por
va intramuscular y se alcanzan una hora
despus de su administracin.
Se distribuye ampliamente por tejidos y
fluidos orgnicos a concentraciones relativamente bajas, pero se produce una acumulacin en tejidos por fijacin a determinadas clulas, incluyendo odo interno y rin. La fijacin proteica es del
40%.
Difunde a travs de la barrera placentaria
pero muy poco a travs de la menngea,
incluso en presencia de inflamacin. El volumen de distribucin es de 0,26 l/kg. La
estreptomicina se elimina completamente
por filtracin glomerular. El 50% de la dosis es eliminable mediante hemodilisis, y
entre un 20% y 25% mediante dilisis peritoneal. La vida media de eliminacin es
de 2,5 horas.

Resistencias
Las resistencias aparecen rpidamente cuando se utiliza estreptomicina como monoterapia y se retrasan considerablemente cuando se asocia con isoniazida y rifampicina.
La estreptomicina tambin reduce la aparicin de organismos resistentes cuando se
utiliza conjuntamente con otros frmacos
antituberculosos. Aproximadamente el 1
106 bacilos tuberculosos son originariamente
resistentes a estreptomicina. La resistencia
cruzada primaria a estreptomicina se produce ms frecuentemente en poblaciones de
pacientes que tienen una alta incidencia de
resistencia a isoniazida.
El mecanismo ntimo de la resistencia se debe
a alteraciones mutagnicas que producen
sustituciones de aminocidos en las protenas diana que no reconocen el frmaco26.

Indicaciones

Espectro
La estreptomicina es activa frente a Mycobacterium tuberculosis (CIM: 0,2-10 mg/l)
y Mycobacterium bovis (CIM: 8 mg/l) F.
turalensis, Yersinia pestis y otras especies

Farmacocintica

La estreptomicina est indicada en el tratamiento de todas las formas de tuberculosis, siempre en combinacin con otros
frmacos antituberculosos.

La estreptomicina no se absorbe a travs

del tracto gastrointestinal, por lo que debe
ser utilizada por va parenteral.

NH

H2 N

NH

NH

NH
OH

OH
H

OH

O
O

CH 3
OH

HO
O
HO

H
N
CH 3

HO

Fig. 4. Estreptomicina.

3938
Idepsa 98

HN 2

FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
Tambin puede estar indicada en el tratamiento de brucelosis, infecciones micobacterianas atpicas y tularemia. La estreptomicina puede estar indicada en la
profilaxis de la endocarditis bacteriana.

Dosificacin
En los adultos, la dosis ms utilizada es
la de 15 mg/kg/d por va intramuscular.
En nios se utilizan 20-30 mg/kg/d distribuidos en dos dosis.
En pacientes con insuficiencia renal es necesario realizar un ajuste posolgico en el
siguiente sentido: FG < 50 ml/min-0,5-1
g/d; FG 10-50 ml/min-0,5-1 g/d, cada uno
o tres das; FG < 10 ml/min-0,5-1 g/4 d.
No es preciso realizar modificaciones posolgicas en pacientes con insuficiencia
heptica.

Reacciones adversas
La reaccin adversa ms frecuente producida por la estreptomicina es la hipersensibilidad, y sobre todo la ototoxicidad que
incluye ambas funciones, tanto vestibular
como auditiva, y ocurre ms a menudo en
nios y en pacientes mayores de 40 aos.
La prdida de audicin puede ser permanente y conviene realizar controles de
audiometra peridicos en todos los pacientes que reciben estreptomicina, sobre
todo a las edades citadas. Deben considerarse muy detalladamente las primeras
manifestaciones de este tipo de toxicidad
como pueden ser la aparicin de alteraciones del equilibrio, sordera, tinnitus, etc.
Conviene vigilar tambin de una forma
precisa la funcin renal, sobre todo cuando se utilizan dosis elevadas.
Otras reacciones adversas que aparecen
con menos frecuencia son: ataxia, bloqueo
neuromuscular, neuropata perifrica, cefalea, letargo, parestesias, neuritis ptica,
visin borrosa, nistagmus y erupcin
exantemtica, urticaria, estomatitis, nuseas, vmitos, anorexia, etc.

transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina, lactodeshidrogenasa, sodio, potasio, calcio y/o magnesio.

do como bactericida en medio cido. Debido a ello es altamente eficaz frente a bacilos de localizacin intracelular 28.

Contraindicaciones y precauciones

Espectro

El tratamiento con estreptomicina debe ser

suspendido en el caso de que el paciente
experimente algn episodio intenso de
sordera, hematuria, disnea, aumento o
descenso de la frecuencia de miccin o de
volumen de orina, debilidad muscular y
aumento de la sed.
La estreptomicina atraviesa la barrera placentaria y han sido descritas sorderas y
malformaciones en neonatos, por lo que
no debe ser utilizada durante el embarazo27.
Como ya se ha citado, los grupos ms predispuestos a la produccin de nefro y ototoxicidad por parte de la estreptomicina
son los pacientes con insuficiencia renal,
ancianos, los que reciben dosis elevadas
y en nios.

La pirazinamida es activa frente a Mycobacterium tuberculosis (CIM: 16-32 mg/l)

a pH 5,5 pero muy poco activa a pH neutro o alcalino. Por ello es eficaz nicamente
frente Mycobacterium tuberculosis intracelulares de crecimiento lento y Mycobacterium tuberculosis en zonas pericavitarias con inflamacin activa y pH cido.

Pirazinamida
Es un frmaco sinttico anlogo de la nicotinamida que fue utilizado por primera
vez con xito en el tratamiento de la tuberculosis en 1952. En principio se le consider como un frmaco de segunda lnea,
pero posteriormente su relevancia se ha
reforzado al comprobar su eficacia en tratamientos cortos asociados con isoniazida
y rifampicina.

Mecanismo de accin
Aunque la estructura de la pirazinamida
(fig. 5) es similar a la de la isoniazida, su
mecanismo de accin es diferente actuan-

Resistencias
La pirazinamida cuando se utiliza como
monoterapia produce un desarrollo rpido
de resistencias. No est suficientemente
aclarado el mecanismo ntimo de la produccin de resistencias.

Farmacocintica
Se absorbe bien cuando se administra por
va oral. La administracin de 1 g vo produce concentraciones plasmticas de aproximadamente 45 mg/ml a las 2 h y 10
mg/ml a las 15 h.
Difunde bien a tejidos y fluidos. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica alcanzando concentraciones en lquido cefalorraqudeo similares a las sricas. La
fijacin a protenas plasmticas es de un
50%.
La pirazinamida es metabolizada en el hgado a cido pirazinoico, un metabolito
activo. El 70% de la dosis administrada
por vo se elimina por va renal. La vida
media de eliminacin se sita entre las 10
y 16 horas y se encuentra prolongada en
pacientes con insuficiencia renal.

Interacciones
La estreptomicina puede potenciar la toxicidad de anestsicos generales, anfotericina B, cefalosporinas, clindamicina,
diurticos de asa y bloqueantes neuromusculares. A su vez la indometacina y
el cisplatino pueden aumentar la toxicidad
de la estreptomicina.
La estreptomicina puede interferir con la
determinacin srica de nitrgeno ureico,

O
N
NH 2

Fig. 5. Pirazinamida.

3939
Idepsa 98

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (IV)

Indicaciones

Contraindicaciones y precauciones

La pirazinamida est indicada en el tratamiento de la tuberculosis, asociada a otros

frmacos. Es especialmente eficaz en el
tratamiento de tuberculosis en nios 29.

La pirazinamida est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al frmaco.

Debe realizarse un estrecho control clnico y analtico en pacientes con insuficiencia renal y/o gota y evitarse las situaciones prolongadas al sol debido a la
posible aparicin de fotosensibilidad. Debe
vigilarse de una forma muy estrecha la
funcionalidad heptica en tratamientos con
dosis elevadas y tambin en tratamientos
prolongados.
La aparicin de sintomatologa heptica o
modificaciones analticas que expresen una
alteracin heptica hace necesario replantearse de una forma muy concreta la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

Dosificacin
En adultos, las dosis ms empleadas son
de 15-30 mg/kg/d por va oral, con un
mximo de 2 g/d, administrados en una
sola dosis. La dosis en los nios es similar a la del adulto.
En pacientes con insuficiencia renal es necesario ajustar las dosis cuando el FG es
inferior a 50 ml/min. Con un FG entre 30
y 50 ml/min la dosis administrada es de
15 mg/kg/d y FG menor de 30 ml/min no
se recomienda la utilizacin de pirazinamida.
En hemodilisis, la extraccin es del 50%.
Cuando se produce una insuficiencia heptica es necesario reducir la dosis a la
mitad. En insuficiencia heptica grave no
se recomienda la utilizacin de pirazinamida. En embarazo slo se debe utilizar
si no existe otra alternativa suficientemente eficaz. No existen problemas para
su utilizacin durante la lactancia.

Reacciones adversas
El factor limitante ms significativo para
la utilizacin de la pirazinamida es su hepatotoxicidad que se manifiesta como
hepatitis txica, especialmente con dosis
elevadas (40-50 mg/kg/d). Con dosis inferiores (30 mg/kg/d) se reduce considerablemente su hepatotoxicidad, especialmente si la duracin del tratamiento no
supera los tres meses30.
La pirazinamida bloquea la eliminacin de
cido rico, por lo que frecuentemente induce hiperuricemia, aunque las crisis gotosas no aparecen ms que en el 1% de
los pacientes. Puede asociarse con alopurinol.
Otras reacciones adversas pueden ser: fotosensibilidad, erupciones cutneas, alteraciones gastrointestinales, anemia sideroblstica y fiebre. Se han descrito casos
muy aislados de ataques agudos de porfiria.

Interacciones
El PAS puede retrasar o inhibir parcialmente la hiperuricemia producida por pirazinamida.

Frmacos antituberculosos
de segunda lnea
Constituyen un grupo de frmacos utilizables en el tratamiento de la tuberculosis que se caracterizan porque su ndice
beneficio/riesgo es menor que el de los frmacos de primera lnea. Por ello slo se
recurre a ellos cuando no es posible utilizar los frmacos de primera lnea por problemas de toxicidad o desarrollo de resistencias.

Capreomicina
La capreomicina es un bacteriosttico o
bactericida en medio neutro extracelular
activo frente a Mycobacterium tuberculosis (CMI: 10-40 mg/l). Es eficaz frente a
cepas resistentes a la mayora de los tuberculostticos, pero tiene resistencia cruzada con viomicina y aminoglucsidos.
Pueden ser sensibles a la capreomicina
Mycobacterium kansasii y otras micobacterias31.
La capreomicina se utiliza por va parenteral y su biotransformacin se produce a
nivel heptico. El volumen de distribucin
es de 0,37-0,42 l/kg. La eliminacin se
produce fundamentalmente por va renal,
encontrndose en orina hasta el 50%-60%
de la dosis administrada en forma activa
y alcanzando concentraciones urinarias de
1,6 g/l cuando se administra 1 g por va
intramuscular (im). La vida media de eliminacin es de 2 horas.
La dosis a emplear en adultos es de 15
mg/kg/d por va im, con un mximo de 1
g/d, administrado en una sola dosis. En

3940
Idepsa 98

los nios se emplean 20 mg/kg/d, con un

mximo de 1 g/d, tambin administrado
por va im y en una dosis. Las concentraciones plasmticas que se alcanzan tras
la administracin de 1 g por va intramuscular se sitan entre 30-35 mg/l.
En pacientes con insuficiencia renal se
puede utilizar la dosis convencional cuando el FG se mantiene por encima de 50
ml/min. Con FG entre 50 y 10 ml/min la
dosis a utilizar es de 7,5 mg/kg/1 2 d.
Con FG inferior a 10 se utilizan 7,5
mg/kg/3 d.
Debe evitarse la utilizacin de capreomicina durante el embarazo y nicamente se
puede emplear cuando no existe otra alternativa vlida. No hay contraindicacin
para su utilizacin durante la lactancia.
Las reacciones adversas ms caractersticas se deben a la toxicidad tica y vestibular de la capreomicina, que es similar a
la de los aminoglucsidos. Tambin presenta nefrotoxicidad tubular y glomerular
que puede originar alcalosis y prdida de
potasio y otros iones. La prdida de audicin puede afectar hasta el 3%-11% de los
pacientes.
Otras reacciones adversas que pueden presentarse son alteraciones alrgicas, dermatolgicas, urticaria, erupciones exantemticas, fotodermatitis, eosinofilia,
leucocitosis y leucopenia. Muy raramente
se ha descrito la aparicin de bloqueos
neuromusculares.
La capreomicina est contraindicada en el
tratamiento de pacientes alrgicos al preparado. En pacientes con alteraciones
auditivas debe valorarse peridicamente la
agudeza auditiva. En pacientes con insuficiencia cardaca congestiva tratados con
cardiotnicos digitlicos debe vigilarse peridicamente las concentraciones plasmticas de potasio. Tambin conviene estar
atentos a la funcin renal, especialmente
en pacientes con insuficiencia, aunque sea
de carcter leve. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento en
el caso de que aparezcan signos de nefrotoxicidad u ototoxicidad. No debe asociarse la capreomicina con otros frmacos
potencialmente ototxicos o nefrotxicos.

Cicloserina
La cicloserina es un anlogo estructural
del aminocido D-alanina producido por el
Streptomyces orchidaceus. In vitro tiene
actividad bacteriosttica frente a Mycobacterium tuberculosis a la concentracin

FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
de 5-20 mg/ml. Su mecanismo de accin
se debe a la capacidad de competir con la
D-alanina, inhibiendo la sntesis de la pared bacteriana en un paso previo al de los
b-lactmicos. Es un antibitico bactericida activo frente a Mycobacterium tuberculosis (CMI: 10-20 mg/l), incluyendo
cepas resistentes a isoniazida y otros
tuberculostticos. La tasa de resistencia
primaria es inferior al 1%. Ocasionalmente son sensibles a la cicloserina Mycobacterium kansasii y Mycobacterium
avium cmplex. La mayora de cepas de
Nocardia tambin son sensibles y Staphylococcus aureus y alguna enterobacteriacea son sensibles a CMI superiores a
50 mg/l.
La cicloserina se absorbe bien por va oral,
alcanzndose concentraciones plasmticas
de 10 mg/l a las tres a cuatro horas de la
administracin por va oral de 250 mg. El
frmaco se distribuye bien a tejidos y fluidos orgnicos, alcanzando concentraciones similares al plasma en numerosos territorios orgnicos. Atraviesa la barrera
hematoenceflica alcanzando concentraciones en el lquido cefalorraqudeo situadas entre el 30% y el 50% de las concentraciones plasmticas, dependiendo del
grado de inflamacin menngeo.
La fijacin proteica es inferior al 20% y el
volumen de distribucin de 8-17,9 l/kg.
El 35% del frmaco administrado se metaboliza a nivel heptico, producindose
eliminacin por va renal del 60%-70% del
frmaco administrado en forma activa.
Atraviesa la barrera placentaria y puede
encontrarse en la leche materna. La vida
media de eliminacin es de diez horas.
La dosis ms empleada en el adulto es de
250-500 mg/12 h por va oral. En los nios la dosis ms empleada es de 10-20
mg/kg/d, con un mximo de 1 g por va
oral, dividido en dos dosis. En pacientes
con insuficiencia renal se puede utilizar la
dosis normal mientras el FG se mantiene
por encima de 50 ml/min. Cuando el FG
est situado entre 10 y 50 ml/min se utiliza una dosis de 250-500 mg/d, y con FG
inferior a 10 ml/min-250 mg/d. A travs
de hemodilisis se extraen el 50% de la
dosis. En dilisis peritoneal no se conocen datos suficientes para pronunciarse en
este sentido. No es necesario establecer
modificaciones de dosificacin en los pacientes con insuficiencia heptica.
Las reacciones adversas ms frecuentemente producidas por la cicloserina afectan al sistema nervioso central y son do-

sisdependiente. Las ms frecuentes son

contracciones musculares, temblores, hiperreflexia, alteraciones visuales, crisis
convulsivas y ausencias. Las reacciones
de tipo psquico ms frecuentes son somnolencia, aturdimiento, confusin, nerviosismo, irritabilidad, reacciones psicticas, depresivas y paranoides 32.
Conviene tener precaucin con la utilizacin de cicloserina en pacientes embarazadas, evitndola y en todo caso emplendola nicamente cuando no existe otra
alternativa. Est contraindicada tambin su
utilizacin durante la lactancia materna.
No conviene administrarla a pacientes con
epilepsia puesto que pueden potenciarse
sus reacciones adversas. La isoniazida, la
etionamida, el etambutol y el etanol pueden potenciar la toxicidad de la cicloserina sobre el sistema nervioso central. Conviene realizar una monitorizacin de las
concentraciones sricas en pacientes con
insuficiencia renal para tratar de mantener las concentraciones en plasma por debajo de los 30 mg/l.

Etionamida
Es un derivado del cido isonicotnico que
inhibe la sntesis de los cidos miclicos
de forma similar a la isoniazida33. Presenta
actividad bacteriosttica a la concentracin de 0,6-2,5 mg/ml frente a Mycobacterium tuberculosis y es bactericida frente a Mycobacterium tuberculosis a CMI 8
mg/l. Es eficaz frente a bacilos resistentes
a otros tuberculostticos. Mycobacterium
leprae suele ser sensible a CMI 0,05 mg/l
y algunas cepas de M. ulcerans tambin
son sensibles.
La etionamida se absorbe bien administrada por va oral, alcanzando concentraciones sricas de 20 mg/l tras la administracin por va oral de 1 g.
Se distribuye ampliamente por todo el organismo atravesando la barrera hematoenceflica hasta alcanzar concentraciones
en lquido cefalorraqudeo similares a las
plasmticas. La fijacin proteica es del
30%, y el volumen de distribucin de 2,8
l/kg. Se metaboliza a nivel heptico transformndose en sulfxidos de espectro antimicrobiano similar al frmaco original, y
despus en metabolitos inactivos. La eliminacin renal es inferior al 1% como tal
frmaco activo. La vida media de eliminacin es de 2 horas.
Las dosis habitualmente empleadas son de
250-500 mg/12 h, por va oral en el adul-

to, y de 20 mg/kg/d por va oral, con un

mximo de 750 mg dividido en tres dosis
en los nios. En casos de insuficiencia renal no es necesario hacer cambios de
dosificacin hasta que el FG es inferior
a 10 ml/min, en cuyo caso se utilizan
5 mg/kg/d. En pacientes con insuficiencia
heptica grave es conveniente disminuir
las dosis.
La utilidad de la etionamida en clnica
se ve limitada por sus abundantes y frecuentes reacciones adversas que afectan
fundamentalmente al aparato digestivo,
con la aparicin de irritacin gastrointestinal, nuseas, pirosis, vmitos y anorexia. Es frecuente el verse obligado a reducir la dosis a la mitad en el 50% de los
pacientes con la consiguiente disminucin
de la eficacia. Tambin puede producir
reacciones adversas de tipo neurolgico
que comprenden desde neuropatas perifricas hasta alteraciones psiquitricas.
Produce cierto grado de hepatotoxicidad
que es potenciada por la rifampicina. La
neurotoxicidad puede responder a la administracin de nicotinamida o piridoxina. Se han descrito casos de bocio y
neuritis tica y perifrica. Con menor frecuencia se han descrito alteraciones olfatorias, mentales, temblor, cefalea, ginecomastia, impotencia, alopecia e hipoglucemia.
Debe evitarse la utilizacin de etionamida
en el embarazo y recurrir a ella slo en el
caso de que no exista otra alternativa. No
se dispone de datos suficientes sobre su
utilizacin en madres lactantes.

cido para amino saliclico

El PAS inhibe la sntesis de folatos y acta como bacteriosttico frente a Mycobacterium tuberculosis. Es activo frente a
poblaciones de crecimiento extracelular.
Administrado como monoterapia es de escasa utilidad por su baja actividad, pero
en asociacin con isoniazida y estreptomicina retrasa la aparicin de resistencias.
La necesidad de que las dosis a utilizar
sean altas y la frecuencia de molestias que
origina contribuyeron a su sustitucin por
el etambutol. Sin embargo, su bajo coste
contina favoreciendo su empleo en pases de bajo desarrollo, y cubri una etapa muy prolongada como frmaco de
primera lnea en el tratamiento de la tuberculosis en pasadas dcadas.
La absorcin del PAS por va oral no es
muy completa, alcanzndose concentra3941

Idepsa 98

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (IV)

ciones mximas sricas de 7,8 mg/l tras
la administracin de 4 g por va oral.
Se distribuye por todos los tejidos y lquidos orgnicos aunque apenas atraviesa la
barrera hematoenceflica. La fijacin proteica es del 60%-70% y el volumen de distribucin de 2,4 l/kg. A travs de un mecanismo de acetilacin se metaboliza en
el hgado ms del 50% del frmaco administrado, excretndose por orina los metabolitos resultantes con mucha rapidez,
ya que la vida media de eliminacin es de
una hora, y nicamente aumenta algo en
casos de insuficiencia renal.
Las dosis a utilizar en los adultos son de
200 mg/kg/d (9-12 g/d, oral), distribuidos
en tres-cuatro dosis. En los nios la dosis
a emplear es de 200-300 mg/kg/d por va
oral o intravenosa, tambin en tres dosis.
No es necesario hacer modificaciones de
la dosificacin en pacientes con insuficiencia renal. El PAS es extrable por
hemodilisis en un 50%. Es un frmaco
clasificado dentro de la categora de probablemente seguro durante el embarazo.
Las reacciones adversas que produce el
PAS son bastante frecuentes, y aunque no
son graves s son lo bastante molestas
como para disminuir de una forma muy
significativa el cumplimiento del tratamiento. Las reacciones adversas ms frecuentes son las molestias gastrointestinales que pueden adquirir una sintomatologa
muy variada, y cuadros de hipersensibilidad con manifestaciones como fiebre, malestar generalizado, dermatitis, agranulocitosis, etc. Se han descrito tambin casos
de hipotiroidismo, hiperplasia linfoide, sndrome pseudolpico y sndrome mononuclesico.
Puede interferir parcialmente la acetilacin
de la isoniazida y la absorcin de la rifampicina debido a la bentonita que lleva
como excipiente.
Tambin puede modificar la prueba de
Coombs y la determinacin de SGOT srica.

Otros frmacos
Asimismo pueden ser utilizados en el tratamiento de la tuberculosis otros grupos
farmacolgicos que han sido descritos en

otros apartados de esta obra, como pueden ser: ciprofloxacino, ofloxacino, amikacina, kanamicina, clofacimina, claritromicina, etc.32-35.

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