-

Farmacologie general

SCOALA POSTLICEALA
DIMITRIE
CANTEMIR
TG-MURES

IOAN

RAD

FARMACOTOXICOLOGIE SI
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
GENERAL
S U P O R T

( t e o r i e

s i

D E

l a b o r a t o r

C U R S
t e h n o l o g i c )

Farmacologie general

2008
CUPRINS
CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 3
1.1. Aspecte introductive..........................................................................................3
1.2. Efecte secundare................................................................................................4
1.3. Efecte toxice......................................................................................................5
1.4. Reacii adverse de tip mutagen..........................................................................8
1.5. Reacii adverse de tip teratogen.........................................................................9
1.6. Efecte adverse de tip cancerigen......................................................................13
1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas).................13
1.8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive.............................24
1.9. Tolerana (tahifilaxia)......................................................................................27
1.10. Farmacodependena (dependena medicamentoas)......................................29
1.11. Intoxicaiile medicamentoase.........................................................................32
1.12. Dopajul medicamentos...................................................................................35
1.13. Reacii adverse rezultate la ntrerupereaFarmacoterapiei..............................35
CAPITOLUL II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA.............................................................................39
2.1. Generaliti.......................................................................................................39
2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalena i incidena
reaciilor adverse [9]..........................................................40
2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic.......................... 41
2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice.....................................................43
2.5. Sistemul de farmacovigilen..........................................................................45
BIBLIOGRAFIE....................................................................................................47

Farmacologie general

CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA
1.1. Aspecte introductive

Este ramura farmacologiei care studiaz aspecte diverse legate de manifestri nedorite
nocive rezultate n urma administrrii medicamentelor i numite n general reacii adverse,
dar i alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau rspuns al organismului la administrarea
substanelor medicamentoase.
Organizaia Mondial a Sntii definete reaciile adverse ca reacii nedorite,
duntoare i care apar la doze terapeutice.
Desigur, pentru apariia reaciilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac
obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, exist anumii factori favorizani, dintre care
amintim:
-

polimedicaia;

administrarea de substane medicamentoase cu indicaii terapeutice necunoscute;

diveri poluani (chimici, fizici etc.);

stri fiziologice particulare (sarcin, alptare, vrst naintat, copii de vrst mic
etc.);

complian deficitar;

ali factori (subnutriia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.).

n funcie de mecanismul incriminat n producerea lor, reaciile adverse pot fi de mai multe
tipuri, i anume:
-

reacii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de baz;

reacii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;

reacii adverse produse prin mecanism imunologic (reacii alergice);

reacii adverse produse ca urmare a unei adaptri fiziologice, i anume sensibilizare

sau up regulation, i desensibilizare sau down regulation.
n continuare vom prezenta principalele manifestri nedorite sau neateptate care fac

obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.

1.2. Efecte secundare

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea
i frecvena de apariie a acestora este n general dependent de doz, factorul favorizant fiind
supradozarea.

Farmacologie general

Ca exemple de efecte secundare amintim:

-

uscciunea gurii, datorat reducerii secreiei salivare, provocat de parasimpatolitice;

hipotonicitate digestiv sau chiar constipaie, produs de parasimpatolitice;

sindrom de blocare excesiv a S.N.C. cu manifestri depresive, produse de simpatolitice

etc.;

somnolen produs de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu hipnotice;

sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin blocarea

excesiv a transmisiei neuronale dopaminergice (D2);

sindrom astmatic (bronhoconstricie) provocat sau agravat de -

adrenolitice

neselective (propranolol);
-

insuficien cardiac produs de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de exemplu:

1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu
(verapamil);

aritmii rezultate prin creterea excitabilitii miocardului contractil (efect batmotrop

pozitiv), ca de exemplu :1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.;

reacia Herxheimer determinat de cantitile mari de toxine

eli- berate prin moartea

masiv a spirochetelor speciei Treponema

palidum n urma utilizrii unor doze mari de atac, din antibioticul
utilizat;
-

carene vitaminice aprute n urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de

tipul Tetraciclinei i fr un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte
modaliti,

gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrrii

medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene n urma blocrii
prostaglandinelor E2 etc.

1.3. Efecte toxice

Ca i n cadrul efectelor secundare, acest tip de reacii adverse cresc proporional cu
doza administrat.
Acest tip de reacii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate n
partea stng a curbei Gauss, obinut n urma nregistrrii pe un grafic cartezian a modului
de apariie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creterii treptate a dozelor.
Dintre factorii favorizani putem sublinia pe cei amintii la nceput,

la care putem

aduga substanele medicamentoase cu toxicitate intrinsec mare i indice terapeutic mic, ca

de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc.
Efectele toxice pot fi uoare sau grave, pn la efecte mortale, i pot fi ntlnite n
funcie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme i aparate din organism.
n continuare se va prezenta, n mod succint, modul n care diferite clase de
medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, i anume:

Farmacologie general

a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.

La nivelul S.N.C. pot aprea diferite tulburri de ordin neurologic sau psihic, n funcie
de medicamentul administrat sau de reactivitatea individual a pacientului tratat, i anume:
-

efecte psihice de tip psihotic, n cazul supradozrii corticosteroizilor;

manifestri psihotice, halucinaii, la administrarea medicamentelor antiinflamatoare

nesteroidiene (A.I.N.S);

tulburri de memorie la pacienii tratai cu anticolinergice.

b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular

La acest nivel pot aprea:
-

leziuni degenerative n urma administrrii antibioticelor citostatice ( daunorubicina

etc.);

aritmii rezultate n urma administrrii de cardiotonice etc.;

leucopenie i trombopenie dup administrarea de citostatice;

risc de tromboembolie sau tromboze datorate creterii coagulabilitii sngelui n urma

administrrii de contraceptive perorale;

methemglobinemie n urma administrrii de substane cu caracter oxidant care

transform Fe2+ hemoglobinic n Fe3+ inactiv din punct de vedere al legrii oxigenului, ca
de exemplu: paracetamol, fenacetin etc.

anemie megaloblastic provocat de antiepileptice de tip fenitoin etc.

c) Reacii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator

-

alveolit,

fibroz

pulmonar

urma

administrrii

de

citotoxice

(bleomicin,

ciclofosfamid etc.);
-

sindrom astmatic etc.

d) Reacii adverse la nivelul aparatului digestiv

-

diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale

mucoasei tractului digestiv etc.;

ulcer gastric provocat de medicamentele care stimuleaz secreia acid sau iritante, ca
de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc.

e) Reacii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul)

-

citoliz produs de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida, paracetamolul,

antimalarice, IMAO, citostatice etc.;

steatoz hepatic provocat de: tetracicline, corticosteroizi etc.;

granulomatoz provocat de: chinidin, hidralazin etc.;

carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;

sindrom de hepatit virotic produs de: IMAO, halotan etc., care este rar ntlnit, dar
letal n procent de pn la 20%;

ciroz produs de metotrexat administrat n cantiti mari;

adenom i tromboz suprahepatic produs de contraceptive perorale;

colestaz

intrahepatic

icter

produse

de:

contraceptive

fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizani etc.;

perorale,

estrogeni,

Farmacologie general

hepatit subacut i acut cu leziuni cronice, produs de: paracetamol, rifampicin,

izoniazid, sulfonamide, IMAO etc.;

f) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului

La nivelul rinichiului pot aprea diferite tipuri de reacii adverse n urma administrrii
unor medicamente, ca de exemplu:
-

cristaluria n urma administrrii sulfamidelor cu eliminare rapid;

nefropatii provocate de aminoglicozide, n special, dar i de unele cefalosporine, ca de

exemplu: cefaloridina;

tubulopatii cronice nsoite de poliurie provocate de: tetracicline, sruri de litiu etc.

g) Reacii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor

g1) Reacii adverse de tip toxic la nivelul ochiului
La acest nivel s-au nregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt:
-

glaucom, prin creterea presiunii intraoculare n urma administrrii de glucocorticoizi;

retinit pigmentar provocat de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu:

tioridazina, clorpromazina etc.
g2) Reacii adverse de tip toxic la nivelul urechii

tulburarea auzului pn la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide

(vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic n doze mari;

tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc.

h) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau esutului
conjunctiv
-

distrucii musculare (rabdomiolize) produse de: anestezice generale de tip halotan,

analgezice antipiretice (paracetamol, salicilai), antiinflamatoare nesteroidiene,
antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice

anti D 2 , antibiotice

(peniciline) etc.;
-

miopatii fr mialgie, produse de corticosteroizi;

miastenii produse de polimixine, -blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc.;

miopatii cu mialgii produse de: fluorochinolone etc.;

polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina);

tremor, produs de neuroleptice etc.;

colagenoz la indivizi acetilatori leni datorit deficienei de N acetiltransferaz n urma

administrrii de izoniazid etc.

i)

Reacii adverse de tip toxic la nivelul pielii

Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai simple pn

la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermic toxic etc., unele chiar cu sfrit letal.
Afeciunile toxice la nivelul pielii sunt ntlnite cu frecven mai mare la persoane n
vrst i la femei. n continuare se vor prezenta cteva dintre reaciile adverse de tip toxic cu
manifestare la nivelul pielii, i anume:
a. pruritul poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive
perorale etc.;

Farmacologie general

b. erupii cutanate care sunt de mai multe feluri i pot fi provocate de: contraceptive
orale,

steroizi,

sulfamide,

bromuri,

penicilin,

ioduri,

antituberculoase

antihistamini-ce

cloramfenicol,

antimalarice,

fenitoin,

aminoglicozide,
-adrenolitice,

fenilbutazon etc.;
c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri i poate fi provocat de: barbiturice,
acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoin, pirazolone,
salicilai, bromuri, ioduri etc.
d. Porfirie produs de: rifampicin, sulfamide, griseofulvin, barbiturice, fenitoin,
androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.;
e. Tulburri pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice,
contraceptive orale, tetracicline, fenitoin etc.;
f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamid etc.), contraceptive orale, retinol, sruri
de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;
g. Necroliz epidermic toxic, care poate fi produs de barbiturice, cloramfenicol,
rifampicin, sulfamide, fenilbutazon etc.

1.4. Reacii adverse de tip mutagen

Reaciile adverse de acest tip sunt rezultat al alterrii genotipului care, mai rapid sau n
timp, dau modificri fenotipice.
Modificrile genotipului pot rezulta n urma aciunii a diferii factori din mediul extern, i
anume:
- factori fizici, ca de exemplu: radiaiile etc.;
- factori chimici: substane mutagene.
Dintre farmaconii incriminai n producerea reaciilor adverse de tip
mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.

1.5. Reacii adverse de tip teratogen

Substanele cu efect teratogen acioneaz asupra dezvoltrii biologice
intrauterine a fiinei umane, afectnd anumite organe, sisteme, esuturi
etc., n funcie de faza de dezvoltare.
Substanele cu efect teratogen produc malformaii, cuvntul teraton deriv din limba
greac i nseamn monstru.
Foarte multe medicamente pot produce malformaii la ft, chiar dac pentru organismul
matern nu sunt toxice.
Placenta este o membran lipidic cu pori mari, care este uor permeabil pentru
substane liposolubile cu GMR<1000, dar datorit prezenei porilor i a sistemelor

Farmacologie general

membranare de transport activ spre ft pot penetra i diferite substane hidrosolubile polare
sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este n primele 3 luni, dar posibilitatea producerii
reaciilor adverse de tip teratogen exist i n alte faze ale dezvoltrii intrauterine.
Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc n diferite
faze de dezvoltare i anume:
a) Efecte adverse asupra gametogenezei
Gametogeneza are loc n organele sexuale masculine i feminine.

Exist puine

informaii privind reacii adverse produse de medicamente care s afecteze n acest stadiu.

b) Efecte adverse asupra blastogenezei

Aceast etap are loc n primele 2 sptmni de la fecundare. Substanele toxice care
afecteaz zigotul sau blastomerul n aceast faz au efect letal asupra acestuia, urmnd
expulzarea acestuia.
n aceast perioad se difereniaz din celulele mugurelui embrionar dou straturi, i
anume: endoblastul i ectoblastul, ulterior difereniindu-se i mezoblastul.
c) Reacii adverse asupra embriogenezei
Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-rin a embrionului
cuprins ntre sptmnile 3 i 8.
Diferitele substane toxice sau medicamentoase pot afecta embrio-nul, avnd ca
urmare:
-

efect letal i expulzarea embrionului;

sau efect teratogen etc.

Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, n funcie de perioada n care

afectarea poate fi maxim.

n perioada embriogenezei, din cele trei membrane se difereniaz diferitele organe, i anume:
-

din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele;

din mezoblast: sistemul osos, esut conjunctiv, muscular, aparatul circulator, renal etc.;

din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.

Afectarea maxim a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate

avea loc ntr-un anumit interval de timp, ca de exemplu:

-

S.N.C. ntre zilele 15 25;

ochii ntre zilele 24 42;

urechile ntre zilele 20 36;

gonadele ntre zilele 37 45 etc.

n continuare se vor prezenta cteva exemple de substane contraindicate pentru a fi

administrate femeii nsrcinate datorit riscului teratogen, i anume:

-

antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaii cranio-faciale;

androgeni i progesteroni pot duce la masculinizarea ftului feminin;

estrogeni care pot duce la feminizarea ftului masculin;

Farmacologie general

glucocorticoizi care pot da: malformaii cardiovasculare, cranio-faciale, ale membrelor

etc.;

medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malformaii: cardiovasculare, cranio-faciale etc.;

medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaii ale membrelor;

litiul malformaii cardiace;

tranchilizantele benzodiazepinice;

anticoagulante cumarinice;

derivai de vitamina A (izotretinoina)

d ) Efecte adverse produse n perioada fetogenezei

Fetogeneza este perioada de timp ncepnd cu sptmna a IX-a i pn la sfritul
vieii intrauterine. n aceast perioad sunt posibile ur-mtoarele tipuri de efecte adverse:
-

defecte fiziologice;

tulburri de histogenez ale sistemului nervos;

malformaii minore asupra aparatului genital extern;

efect letal etc.

n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente contraindicate la gravide (n

timpul sarcinii), datorit potenialului fetotoxic, i anume:

-

neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal,

sedare etc.;

anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop negativ

(bradicardie), convulsii etc.;

salicilai - pot produce hemoragii;

antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;

antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;

anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;

-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie etc.;

cloramfenicol - sindrom cenuiu;

tetracicline - dentiie anormal, colorat n galben;

aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestat prin surdi-tate congenital,

tulburri vestibulare etc.;

antimalarice;

sulfamide - pot produce icter

nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului de

glucozo 6 fosfatdehidrogenaz etc.

e ) Efecte adverse produse n perioada prenatal i obstetrical
Medicamentele care pot produce tulburri n aceast perioad sunt substanele
medicamentoase cu efect ocitocic i tocolitic.
Suferinele produse n aceast perioad pot afecta fetusul imediat sau tardiv.
Dintre medicamentele stimulante ale motilitii uterine care pot produce accidente
obstetricale,

ca:

avort,

asfixie,

natere

prematur,

amintim:

ocitocina,

ergometrina,

Farmacologie general

prostaglandine, 1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de contact (antrachinona

etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.

Dintre medicamentele inhibitoare ale motilitii uterine, care pot produce accidente obstetricale, ca
iniierea naterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice (izoxuprina), 2-adrenomimetice (salbutamol
etc.), antiinflamatoare nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT 2 (indometacin,
fenilbutazon

etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu),

analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc.

f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor
Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mam i care sunt eliminate prin
secreia lactat.
Pentru a ajunge n laptele matern substanele medicamentoase tre-buie s traverseze
bariera snge/lapte, care este o membran semiper-meabil lipidic cu pori mari, permind
astfel ptrunderea multor sub-stane nedisociate att lipo- ct i hidrosolubile.
Datorit pH-ului laptelui matern de ~ 7, n lapte se pot concentra substane bazice.
Reaciile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, i anume:
-

ca efect secundar al aciunii farmacodinamice principale;

mecanism toxic;

mecanism imunoalergic etc.

Exist medicamente care, n timpul administrrii lor trebuie ntrerupt alptarea, i

anume:
-

antibiotice

sau

chimioterapice

ca:

tetraciclina,

cloramfenicolul,

aminoglicozide,

metronidazol (tulburri neurologice, deprimare medular);

-

antitiroidiene pot produce hipotiroidism;

antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot produce:

acidoz, hemoragii, tulburri respiratorii, convulsii etc.;

analgezice-antipiretice

derivai

de

anilin

(paracetamol),

care

pot

produce

methemglobinemie;
-

anticoagulante orale pot provoca sngerri;

glucocorticoizi pot produce insuficien corticosuprarenal i ncetinirea creterii;

opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependen etc.;

purgativele antrachinonice pot produce diaree;

sedativele pot da somnolen;

antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea secreiilor

bronice etc.;
n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente care pot suprima lactaia, i

anume:
-

alcaloizii din ergot (bromocriptina);

contraceptive orale;

estrogeni;

diuretice (furosemid) datorit hipohidremiei;

10

Farmacologie general

parasimpatolitice produc hiposecreie exocrin etc.

1.6. Efecte adverse de tip cancerigen

Exist substane care pot induce proliferarea i dezvoltarea celu-lelor canceroase.
Timpul de laten pentru apariia tumorilor poate fi uneori de 20 30 de ani.
Dintre substanele cu potenial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine,
rezultate n urma transformrii aminofena-zonei n pH-ul acidului gastric, azocolorani,
aflatoxine produse de mucegaiuri, substane alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice
coninute n fumul de igar sau n gudronul de crbune etc.

1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran

medicamentoas)
Intolerana este un gen de reacie advers caracterizat printr-un rspuns
farmacodinamic anormal att din punct de vedere calitativ, ct i cantitativ, avnd la baz
un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectiviti.
Acest tip de reacii adverse pot avea dou tipuri de etiologii:
-

congenital (nnscut)

sau dobndit etc.

1.7.1. Intolerana congenital

Acest tip de intoleran apare la prima doz administrat dintr-un medicament sau
dup primele administrri. Cauza determinant este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se
datoreaz unei anomalii genetice (gen absent). Aceast deficien enzimatic poate fi latent
mult timp, declanarea intoleranei manifestndu-se n momentul n care se administreaz un
medicament care este biotransformat de ctre enzima deficitar sau absent.
n ultimii ani a aprut o nou tiin numit farmacogenetica, tiin care studiaz
aceste aspecte cu determinare genetic.
Cnd exist un teren pentru manifestri idiosincrazice, pot fi evideniate dou tipuri de
manifestri, i anume:
-

manifestri farmacocinetice;

manifestri farmacodinamice etc.

1.7.1.1. Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic

Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal
pe care medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape
farmacocinetice. Consecinele acestor manifestri pot fi datorate tipului de distribuie respectiv
metabolizare (rapid sau lent) i modului de eliminare. Acest tip de manifestri sunt de dou
feluri i anume:

11

Farmacologie general

farmacoterapice, care pot conduce la ineficien terapeutic, cnd medicamentul se

administreaz la subieci metabolizatori rapizi;

farmacotoxicologice, cnd medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori

leni, cnd creterea concentraiei plasmatice poate atinge niveluri superioare
domeniului terapeutic etc.
n continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii responsabile de reacii

adverse de tip idiosincrazic cu manifestri farmacocinetice, i anume:

a. Deficit de pseudocolinesteraz
Aceast enzim este biosintetizat n ficat i este ntlnit n plasm. Enzima are rolul
de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorit structurii anormale a
enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei substane este mic, conducnd la creterea
dozei plasmatice de suxametoniu pn n domeniul toxic. Acest deficit enzimatic este ntlnit
cu frecven crescut n ri din Asia Mic, de exemplu: Iran, Irak etc.
b. Tulburri de acetilare
N-acetiltransferaza hepatic prezint mai multe forme polimorfe care difer n privina
vitezei cu care se acetileaz diferitele medicamente n procesul biotransformrilor. Din acest
punct de vedere, persoanele care prezint anomalii genetice de acest tip se pot ncadra n
dou grupe, i anume:
-

persoane la care acetilarea se face rapid;

persoane la care acetilarea se face lent etc.

Distribuia celor dou categorii este dependent i de apartenena rasial, procentul

primei categorii fiind mai ridicat la rasa galben, ajungnd pn la 90 % n Japonia sau 95
100 % la eschimoii canadieni.
Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida,
hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc.
Timpul de njumtire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 3 ori mai mare la acetilare
lent, conducnd la concentraii plasmatice de pn la 10 ori mai mari la aceast categorie de
persoane. Datorit acetilrii lente, procentul de izoniazid nemetabolizat este de aproximativ
10 ori mai mare la acetilatorii leni dect la cei rapizi.
Aceast anomalie de biotransformare are urmtoarele consecine farmacologice:
dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria acetilatorilor rapizi;
la acetilatorii leni, izoniazida i alte medicamente din aceast categorie produc reacii adverse puternice.
n continuare se vor prezenta cteva din reaciile adverse prezente la indivizii acetilatori leni, dup
administrarea unor medicamente, ca de exemplu:
-

la izoniazid n urma asocierii cu rifampicina poate s apar hepatita iatrogen,

neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.;

la fenelazin, reacii hepatice i la nivelul S.N.C.;

c. Tulburri de oxidare
i acest gen de tulburri idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme

enzimatice dependente de citocromul

P450.

12

Farmacologie general

Aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit la europeni n procent de 9 10

%.
Dintre tulburrile enzimatice cu repercusiuni asupra oxidrii amintim cele determinate
de:
c.1. Existena de forme polimorfe ale hidroxilazelor
Datorit existenei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la care
exist aceast anomalie pot fi mprite n trei grupe din punct de vedere al vitezei proceselor
oxidative determinate pe anumite substane medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, i
anume:
-

metabolizatori leni;

metabolizatori intermediari;

metabolizatori rapizi etc.

Enzima implicat n metabolismul substanelor amintite este 4-hidroxilaza.
Exist medicamente asemntoare debrisoquinului

din punct de vedere

al

polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de

exemplu:
-

-adrenolitice (metoprolol, timolol);

antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);

sparteina etc.
Exist medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin n ce privete enzimele

oxidative implicate n metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc.

c.2. Polimorfismul alchilazelor
Exist subieci la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine
anormal, conducnd la o cretere exagerat a methemoglobinei.
1.7.1.2. Manifestri idiosincrazice de tip farmacodinamic
Reaciile adverse de acest tip au manifestri farmacotoxicologice care pot fi de dou
feluri:
-

reacii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv;

reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecven i
intensitate crescut chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament
etc.
n continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implic manifestri de ordin

farmacodinamic.
a) Reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G6-PD)
Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaii polimorfe ale acestei enzime.
Incidena indivizilor avnd aceast enzimopatie este mai ales n zona n care este rspndit
malaria, apariia acestei deficiene poate fi o modalitate de aprare mpotriva parazitului. n
deficien enzimatic, cantitatea de glutation redus este mic, rolul enzimei este meninerea

13

Farmacologie general

concentraiei normale n hematii. n deficiena de glutation redus este defavorizat dezvoltarea

protozoarului, dar totodat se reduce i rezistena eritrocitului la substanele oxidante care vor
produce hemoliza accentuat, cum ar fi:
-

antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc.

Acest deficit enzimatic este ntlnit la aproximativ 3 % din

populaia globului.
Hemoliza rezultat n deficit enzimatic poate fi redus sau de proporii, rezultnd
anemie grav, uneori chiar cu consecine letale.
Manifestarile clinice a deficienelor ar fi urmtoarele:
-

anemie acut hemolitic;

anemie cronic;

icter fiziologic provocat la nou-nscut etc.

b) Reacii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfat-

glucuroniltransferaz (UDP-glucuroniltransferaza)
Deficiena acestei enzime afecteaz att biotransformarea prin glucuronoconjugare a
unor componente endogene ca bilirubina, avnd consecine creterea concentraiei plasmatice
i apoi icter, ct i a unor substane medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o
biotransformare a stadiului II de metabolizare a metaboliilor rezultai n urma metabolizrilor din stadiul I.
Substanele medicamentoase care sufer glucuronoconjugare sunt: sulfamide,
barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc.
c) Acatalazia
Eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizeaz reacii de transformare a apei
oxigenate (H2O2) n ap.
Din punct de vedere al procentului n care se gsete enzima la diferite persoane,
exist:
-

indivizi acatalazici;

indivizi hipocatalazici;

indivizi normali etc.

La persoanele care manifest acest deficit enzimatic, n urma contactului dintre apa

oxigenat i snge nu rezult efervescen. Rspndirea acestei afeciuni este mic, fiind
ntlnit n unele ri ca: Elveia, Japonia etc.

d) Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADH-methemoglobinreductaz

n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobin,
consecinele fiind creterea methemoglobiei la valori cu 20 50 de ori mai mult dect la
indivizii normali. Frecvena enzimopatiei este mic, i anume la aproximativ 1 % din persoane.
Substanele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin
deficit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care

14

Farmacologie general

au ca rezultat scderea capacitii de oxigenare a esuturilor, deoarece methemoglobina nu

transport oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc.
Dintre methemoglobinizante amintim: derivai de anilin din categoria analgeziceantipiretice (paracetamol, fenacetin), sulfamide, antimalarice etc.

e) Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducie de -ALA sintetaza
hepatic
Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de
apariia porfiriilor hepatice acute.
Aceste suferine sunt rezultat al dereglrii metabolismului porfirinic, iar ca manifestri
pot fi (ca rezultat al acumulrii acestora n ficat): diferite tulburri gastro-intestinale dureroase
sau diferite tulburri neurologice (nevrite periferice), tulburri psihice, fotodermatoze cutanate
etc.
Substanele medicamentoase care produc inducia acestei enzime pot da la doze uzuale
terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice sunt:
-

alcool etilic;

hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;

sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);

benzodiazepine (clordiazepoxid);

anticonvulsivante (fenitoina);

analgezice-antipiretice (aminofenazona);

contraceptive orale;

antimicotice (griseofulvina) etc.

f) Hemoglobinopatii
Hemoglobina normal este format din 4 lanuri peptidice:
- 2 lanuri
- 2 lanuri
Exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cu toate implicaiile

fiziologice i fiziopatologice care deriv din aceast stare patologic, ca de exemplu:

-

hemoglobina Zrich are n lanurile o molecul de histidin nlocuit cu o molecul

de arginin. Administrarea de medicamen-te din clasa sulfamidelor la aceste persoane
poate conduce la anumite suferine ca: anemie prin hemoliz, hiperbilirubinemie cu
icter.

hemoglobina H care are 4 lanuri beta. Persoanele care au acest tip de hemoglobin
sunt sensibile la substane oxidante, manifestrile fiind aproximativ identice cu cele
ntlnite la administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobin Zrich.
g) Reacii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienei genetice de fenilalanil-4-

hidroxilaz.
Deficitul enzimei menionate conduce la fenilcetonurie n urma metabolizrii
fenilalaninei la acid fenilpiruvic i fenilacetic, nu n tirozin. Datorit acestei deficiene de
metabolizare, la bolnavii care au aceast suferin tirozina devine aminoacid esenial, fiind

15

Farmacologie general

necesar introducerea acestuia n organism prin aport exogen. La rndul su, tirozina este
transformat de ctre enzimele corespunztoare n catecolamine n dopa i apoi n dopamin,
adrenalin etc. Rolul catecolaminelor n organism este foarte important, deoarece sunt
neurotransmitori etc. Problema rezultat n urma acestei deficiene este c att fenilalanina,
ct i metaboliii rezultai n urma oxidrii sunt toxici pentru S.N.C.
De aceea, cnd exist acest deficit, pot rezulta deficiene mintale la copii, manifestate
prin retardare. Problema poate fi rezolvat prin regim dietetic lipsit de fenilalanin.
La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor adrenergici
(prin externalizare), ceea ce d efecte hipertensive grave la administrarea unor doze
terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat deficienei unei cantiti adecvate de
mediatori.
h) Rezistena la medicament pe fondul unei condiionri genetice
Rezistena la aciunea diferitelor medicamente este o reacie advers pe fond genetic,
care se manifest printr-un rspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea
medicamentelor n doze uzuale terapeutice.
Ca exemple de afeciuni care se ncadreaz n aceast grup amintim:
-

rahitismul rezistent la vitamina D, boal care presupune administrarea de doze

superioare celor terapeutice uzuale;

rezistena la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizeaz prin

absena efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc.
i) Glaucomul cortizonic
La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, n sacul conjunctival poate rezulta

o cretere intens

a presiunii intraoculare, conducnd chiar la apariia glaucomului.

Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut.

j) Hipertermia malign
Aceast suferin poate aprea n cursul anesteziei generale, avnd ca manifestri:
hiperpirexie, rigiditate muscular etc., avnd drept cauz modificarea capacitii de legare a
ionilor de calciu de ctre musculatura striat.

1.7.2. Intolerana dobndit

1.7.2.1. Generaliti
Reaciile adverse care sunt ncadrate n aceast grup sunt numite n exprimarea
curent alergii i apar ca rezultat al unei hipersensibiliti produse de anumite substane
medicamentoase, avnd un caracter temporar sau permanent.
Producerea reaciilor alergice presupune un mecanism imunologic care const n:
-

contactul organismului cu un medicament alergizant, n urma cruia rezult anticorpi

(imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor;

16

Farmacologie general

i un contact ulterior al organismului cu aceeai substan, contact care poate duce la

declanarea reaciei alergice.
Substanele care determin formarea anticorpilor sunt:

antigeni complei: macromolecule proteice, polizaharide etc.;

i antigeni incomplei (haptene), care pot forma antigeni complei dup legarea de
proteine etc.
n continuare se vor prezenta cteva substane din a II-a categorie (haptene) care sunt

implicate n generarea de reacii de tip alergic, i anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine,

sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc.
Exist

situaii

care

se

poate

produce

hipersensibilizarea

ncruciat

(co-

sensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare fa de

sulfamide antibacteriene, procain etc.
Apariia reaciilor alergice poate depinde de anumii factori care favorizeaz acest tip de
reacii adverse, ca de exemplu:
-

factori dependeni de medicament (potenial alergic intrinsec al medicamentului i

frecvena contactului cu organismul;

factori dependeni de organism, n care putem aminti: reactivitatea individual (mai

intens la femei), calea de administrare cu inciden crescut la preparatele
administrate topic pe piele i mucoase etc.
Reaciile alergice au cteva particulariti distincte i anume:

absena relaiei gradate doz/efect (doze foarte mici pot produce alergii grave);

organismul sensibilizat prezint un coninut ridicat de anticorpi, ca de exemplu:

imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi pui n eviden prin teste cutanate sau
reacii serologice etc.

1.7.2.2. Tipuri de reacii alergice [9]

Reaciile alergice se mpart, n funcie de mecanismul imunologic implicat, n patru
categorii, i anume:
a) Reacii alergice de tip I (tip anafilactic)
Aceste reacii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au la baz cuplarea
antigenului cu IgE, de pe suprafaa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declannd eliberarea
unor mediatori ai inflamaiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Aceti
mediatori eliberai vor aciona pe receptorii specifici situai la nivelul diferitelor organe,
rezultnd:
-

alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.

sau alergii majore ca astmul bronic sau ocul anafilactic etc.

Medicamentele care pot determina reacii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza,

anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.

b) Reacii alergice de tip II
Acest tip de reacii alergice de tip imediat apar n urma formrii de anticorpi IgG sau
IgH care acioneaz mpotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic.

17

Farmacologie general

Manifestri clinice rezultate n urma reaciilor alergice de tip II sunt:

-

anemia hemolitic imun (produs de penicilin, rifampicin, sulfamide, fenacetin

etc.);

trombocitopenie imun, produs de: sulfamide, rifampicin, tiazide diuretice etc.;

granulocitopenie (produs de peniciline, sulfamide, aminofenazo- n, hipoglicemiante,

fenilbutazon etc.).
Tot n aceast categorie pot fi ncadrate i hepatita cronic imun produs de:

metildopa, fenilbutazon sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc.

c) Reacii alergice de tip III [9]
Sunt tot reacii alergice de tip imediat, rezultate n urma formrii unor complexe
circulante ntre antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe care se fixeaz n vasele mici,
producnd inflamaii ale acestora.
Manifestrile clinice ale acestor procese sunt:
-

boala serului, care poate fi produs de peniciline (forma retard), sulfamide etc.;

eozinofilie pulmonar, care poate fi produs de: sulfamide, furazolidon etc.;

glomerulonefrit cronic poate fi produs de srurile de aur;

d) Reacii alergice de tip IV [9]

Sunt alergii ntrziate datorate sensibilizrii limfocitelor T, care elibereaz limfokina,
substan generatoare de infiltrate monocelulare.
Manifestrile clinice a acestui tip de reacii alergice sunt:
-

dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina

etc.;

eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazid,
acid acetilsalicilic etc.

e) Reacii alergice autoimune [9]

Din aceast categorie avem urmtoarele tipuri de manifestri de
tip alergic:
-

hepatite autoimune pot fi produse de sulfamide, izoniazid, fenotiazine etc.;

miastenii autoimune pot fi produse de D-penicilamina;

anemie hemolitic autoimun poate fi produs de -metildopa etc.

f) oc alergic medicamentos [9]

Este mai frecvent la persoane cu polimedicaie sau avnd diferite suferine, ca: nevroze,
tulburri endocrine etc.
ocul alergic medicamentos este cea mai grav reacie alergic, cu o frecven de
manifestare n continu cretere.
ocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are n general un debut rapid, o
simptomatologie alarmant, evoluie rapid i un sfrit care poate fi exitus (moarte) sau
restabilire prin intervenie de urgen asupra pacientului.
1.7.2.3. Modaliti profilactice de investigare i tratament a manifestrilor de tip
alergic

18

Farmacologie general

Pentru a preveni manifestrile alergice iatrogene, se propun cteva msuri de ordin

profilactic, i anume:
-

utilizarea cu mult discernmnt a medicamentelor cu potenial alergizant ridicat;

evitarea utilizrii topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante,

ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc.
Ca metode de investigare a manifestrilor de tip alergic, exist

urmtoarele modaliti:
-

anamneza atent a bolnavilor;

teste in vitro (test de hemaglutinare pasiv etc.);

teste cutanate (intradermoreacie etc.)

Ca mod de tratament al manifestrilor de tip alergic se indic:

oprirea urgent a administrrii medicamentului;

utilizarea

de

medicamente

antialergice

(antihistaminice

H 1,

adrenalin

sau

corticosteroizi administrate i.v. lent).

1.8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive

1.8.1. Generaliti
Reaciile adverse de acest tip constau n deprimarea capacitii de aprarea a
organismului mpotriva diferitelor particule cu rol antigenic. n terapie se utilizeaz
medicamente cu rol de modulare a sistemului imunitar.
Mecanismele implicate n producerea reaciilor adverse imunosupresive pot fi diferite, i
anume:
-

mecanism farmacodinamic secundar;

mecanism toxic;

mecanism imunoalergic.

1.8.2. Tipuri de reacii adverse produse de imunosupresive [9]

n continuare vor fi amintite dou tipuri de reacii adverse datorate imunodepresiei, i anume:
-

agranulocitoza, cu manifestri clinice acute, cu o evoluie rapid spre exitus;

i deficiena imunitar latent, o form cronic latent care poate conduce la: infecii
foarte grave sau tumori maligne.

1.8.2.1. Agranulocitoza
Agranulocitoza poate fi declanat de numeroase medicamente, ca de exemplu:
-

analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.);

antiinflamatoare nesteroidiene;

sulfamide, antibiotice i chimioterapice (peniciline, cefalosporine, cloramfenicol);

anestezice generale;

19

Farmacologie general

antiepileptice (carbamazepin, fenitoin etc.);

neuroleptice fenotiazinice;

antiaritmice (propranolol);

antihistaminice H1 i H2;

antitiroidiene;

antidepresive triciclice;

antihipertensive (alfa-metildopa etc.).

Viteza de instalare a bolii este dependent de mecanismele implicate n producerea ei,

mecanismul imuno-alergic avnd evoluie foarte rapid.

n continuare se va prezenta perioada de timp pn la debutul bolii, produs de diferite
medicamente, n funcie de mecanismul de producere implicat, i anume:
-

fenotiazinele pot produce agranulocitoz prin mecanism toxic, viteza de instalare fiind
3-12 sptmni;

metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient nesensibilizat, boala

n 7-10 zile;

metamizolul poate declana boala prin mecanism imunologic la persoan sensibilizat

n 6-10 ore;
Pentru tratamentul agranulocitozei se impun urmtoarele msuri:

oprirea imediat a tratamentului;

spitalizare n camer steril;

tratament de urgen cu antibiotice n doze mari;

transfuzie de granulocite;

transplant medular, n cazul n care aplazia este ireversibil.

1.8.2.2. Deficiena imunitar latent

Aceast suferin poate avea cauze diverse, i anume:
-

infestri virale (HIV);

substane toxice;

diferite stri careniale;

medicamente.
n continuare se vor prezenta cteva medicamente care produc deficien imunitar

latent prin diferite mecanisme, i anume:

a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele, cloramfenicolul, pot
produce aceast boal prin aciune hipoplazic-medular pe seria alb sau general.
b.
tranchilizante

Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice feno-tiazinice,

benzodiazepinice,

antibiotice

(tetraciclina,

rifam-picina,

eritromicina,

cotrimoxazol, digoxina pot produce aceast deficien- imunitar prin deprimarea imunitii
celulare.
c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, antiepileptice
(fenitoina), nicotina n exces, streptomicina, pot produce deficien imunitar latent prin
deprimarea imunitii umorale (scderea sintezei de anticorpi).

20

Farmacologie general

d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii i citostaticele, pot induce aceast

suferin prin inhibarea sintezei proteice, n limfocite etc.

1.8.3. Modaliti de profilaxie a reaciilor adverse de tip imunodepresiv [9]

Reaciile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorit evoluiei care se poate
derula precum s-a artat:
-

rapid, iminen de moarte rapid, n cazul ocului toxiinfecios;

sau lent, cnd pot rezulta tumori maligne sau alte suferine grave.
innd cont de cele afirmate, se impun, n primul rnd, msuri profilactice, ca de
exemplu:

o bun cunoatere a medicamentelor cu potenial farmacotoxicolo-gic imunodepresiv;

limitarea utilizrii medicamentelor care pot produce acest tip de reacii adverse;

utilizarea cu mult pruden a antibioterapiei profilactice n chirurgie;

limitarea pe ct posibil a antibioterapiei n perioada copilriei, perioad n care se

dezvolt sistemul imunitar;

utilizrea antibioticelor sau sulfamidelor numai dup efectuarea antibiogramei;

asocierea medicamentelor cu potenial imunodepresiv cu imunostimulante la bolnavii

cu risc.

1.9. Tolerana (tahifilaxia)

Acest tip de manifestare const ntr-o sensibilitate sczut a organismului la aciunea
diferitelor medicamente.
Tolerana poate fi de dou tipuri:
-

nnscut (congenital);

sau dobndit.

1.9.1. Tolerana nnscut

Poate fi de mai multe feluri, i anume:
-

tolerana de specie, ca de exemplu: iepurele, tolereaz atropina datorit faptului c

posed atropinesteraza, o enzim care metabolizeaz acest alcaloid;

sau tolerana de grup cnd anumite populaii prezint un anumit deficit enzimatic cu
repercusiuni asupra metabolizrii diferitelor medicamente .

1.9.2. Tolerana dobndit

Acest tip de manifestare const n scderea efectului medicamentului n urma
administrrii repetate, fiind nevoie de creterea dozei pentru obinerea acelorai efecte.
Tolerana dobndit este de dou feluri, i anume:
-

acut (tahifilaxie);

21

Farmacologie general

cronic (obinuin).

1.9.2.1. Tolerana acut

Tolerana acut const n scderea treptat a efectului produs de medicamente prin
administrri repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de toleran are urmtoarele
caracteristici:
-

fenomenul este reversibil, dup ntreruperea tratamentului;

tolerana se instaleaz rapid;

efectul se diminueaz treptat, pn la dispariie;

durata efectului este scurt, dup ntreruperea tratamentului.

Tahifilaxia are urmtorul mecanism de producere:

epuizarea sau saturarea unor receptori;

desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).

Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt:

efedrina, 2-adrenomimetice, nitrii organici coronarodilatatori etc.

1.9.2.2. Tolerana cronic (obinuina)

Tolerana cronic const n scderea efectului substanelor medicamentoase dup
administrarea repetat, fiind necesar creterea dozei pentru obinerea aceluiai efect.
Datorit obinuinei, organismul poate s suporte la un anumit moment chiar doze toxice
fr probleme. Un tip de obinuin este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates, regele
Pontului, care a experimentat o astfel de toleran cronic dobndit.
Tolerana cronic are urmtoarele caracteristici:
-

se instaleaz lent;

este necesar creterea treptat a dozelor;

fenomenul este reversibil dup o perioad de timp mai ndelungat.

i n cazul acestui tip de toleran, mecanismul farmacodinamic este desensibilizarea

receptorilor prin down regulation.

Acest tip de toleran poate fi dat de substane medicamentoase, ca: hipnotice
barbiturice, agoniti opioizi etc.

1.10. Farmacodependena (dependena medicamentoas)

1.10.1. Generaliti
Farmacodependea poate fi definit ca starea psihic sau/i fizic care se instaleaz n
organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substan medicamentoas,
ducnd, n funcie de diferii factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substana
respectiv n mod continuu sau periodic.
Farmacodependena apare cnd n contextul existenei persoanei apar anumite
circumstane favorizante, dintre care amintim:
-

mediul socio-cultural al persoanei;

particularitile psiho-somatice individuale;

22

Farmacologie general

utilizarea de substane care produc farmacodependen.

1.10.2. Faze ale farmacodependenei

n funcie de perioada de timp i de ali factori prezentai anterior, se poate instala
farmacodependena, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta n ordinea apariiei
dup administrarea de substane care dau farmacodependen, i anume:
a) Dependena psihic
Acest tip de farmacodependen const n dorina individului, dezvoltat pe un fond
psihic alterat, de a procura substana incriminat, utiliznd orice modalitate posibil cu
scopul de a nltura disconfortul psihic i de a crea senzaia de bine, n pofida faptului c
indivizii respectivi cunosc bine consecinele acestui fapt n plan personal, familial i social, ct
i prevederile legale care limiteaz utilizarea acestor substane cu scop protector asupra
entitilor amintite anterior.
b) Tolerana a fost studiat anterior i reprezint starea adaptativ a organismului,
manifestat prin scderea efectului substanei respective la administrarea repetat a unor
doze similare, pentru obinerea acelorai efecte fiind necesar creterea dozei. Scderea
efectului este rezultatul diminurii reactivitii neuronilor la anumite doze din substana
administrat.
c) Dependena fizic
Este starea patologic care este evideniat n momentul ntreruperii administrrii unei
substane care creeaz dependen, sau la o reducere semnificativ a dozelor. Dependena
fizic este evideniat prin apariia sindromului de abstinen sau sevraj. Mecanismul
instalrii acestui tip de dependen const n hipersensibilizarea unui sistem care este
dependent funcional de sistemul asupra cruia acioneaz drogul, ca de exemplu:
-

la administrarea opioidelor sunt sensibilizai receptorii adrenergici, prin reglare

ascendent (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergic este modulat de
neurotransmisia prin opioide endogene care inhib eliberarea de catecolamine,

sau, n cazul barbituricelor, sunt sensibilizai receptorii glutamatergici a cror

modulare este realizat de sistemul GABA prin inhibarea eliberrii acidului glutamic, n
urma stimulrii ndelungate a neurotransmisiei inhibitoare.
n cazul dependenei fizice, sindromul de abstinen este caracterizat att prin

tulburri psihice, ct i somatice.

d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaie cronic, caracterizat prin cele
trei tipuri de dependen definite anterior, i anume: fizic, tolerana, psihic, conducnd la
tulburri majore de comportament de ordin psihic i vegetativ, astfel nct tratamentul acestei
suferine este dificil, presupunnd condiii speciale pentru readucere la starea normal.
Exist diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate dup mai multe criterii:
d1) Dup numrul substanelor administrate:
-

monotoxicomanii, cnd s-a administrat o singur substan;

23

Farmacologie general

politoxicomanii, cnd toxicomania apare ca urmare a administrrii ndelungate a mai

multor substane euforizante.
d2) n funcie de substana administrat:

toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante, alcool etc.

toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.

1.10.3. Substane care pot provoca farmacodependen

n continuare vom aminti categorii de substane care pot crea acest sindrom, i anume:
-

depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);

opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.);

halucinogene (heroina, LSD);

canabis;

solveni organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc.).

1.10.4. Norme legislative privind farmacodependena

Datorit consecinelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat msuri prin
organizaii care reglementeaz regimul acestor substane, i anume:
-

Convenia unic asupra stupefiantelor, elaborat de O.N.U.;

Convenia unic asupra substanelor psihotrope, elaborat de O.N.U.
La nivelul Organizaiei Naiunilor Unite funcioneaz urmtoarele comisii care

reglementeaz circulaia substanelor incriminate n toxicomanii:

-

Comisia pentru stupefiante;

O.I.C.S. (Organismul Internaional de Control al Stupefiantelor);

La nivel european exist:

Centrul European de monitorizare pentru medicamente i adicie la medicamente, cu

sediul la Lisabona (1994);

Centrul European de informare asupra medicamentelor i adiciei la medicamente.

n Romnia, circulaia stupefiantelor este reglementat de prevederile Legii nr. 73-

/1969, cu alte completri ulterioare.

1.11. Intoxicaiile medicamentoase

1.11.1. Generaliti
Intoxicaiile medicamentoase sunt stri patologice rezultate prin administrarea n mod
accidental sau voit a unor substane toxice.
Intoxicaiile pot fi, n funcie de modul n care apar, mprite n: intoxicaii acute
(crime, sinucideri, intoxicaii accidentale) sau cronice (toxicomanii, dopaj medicamentos etc.).

24

Farmacologie general

Intoxicaiile acute pot fi clasificate, n funcie de doza administrat i evoluia clinic a

strii pacientului, n:
a.Intoxicaii supraacute, n cazul n care sunt ingerate doze superioare celor letale.
Evoluia acestui tip de intoxicaie este rapid (minute, ore) spre exitus, dac nu se intervine
foarte urgent.
b.Intoxicaii acute propriu-zise, cnd pacientul a ingerat doze de substan superioare
dozelor terapeutice (doze toxice), evoluia bolnavului depinznd foarte mult de primul ajutor
acordat.
c.Intoxicaii subacute, rezult n urma acumulrii n organism a unor substane
medicamentoase datorit supradozrii, att prin administrare, ct i datorit unor probleme
la nivelul organelor epuratoare.

1.11.2. Simptomatologia n intoxicaii acute medicamentoase [24]

n caz de intoxicaii acute, sunt monitorizai urmtorii parametri care preced o bun
interpretare a rezultatelor investigaiilor pentru a ajunge la concluzii corespunztoare, i
anume:
a) Statusul S.N.C.
Acest parametru este influenat n mod diferit de anumite clase, i anume:
-

stimulantele S.N.C. produc efecte ale stimulrii, ca: agitaie, tremor, euforie, cefalee,
delir, convulsii etc.

blocantele S.N.C produc: astenie, somnolen, miastenie, colaps, com etc.;

stimulare iniial urmat de inhibiie produs de: anticolinesterazice, atropin,

antidepresive triciclice etc.

b) Tensiunea arterial i pulsul

Diferitele categorii de medicamente pot influena tesiunea arterial
i ritmul cardiac n diferite moduri, ca de exemplu:
b1) Hipertensiune arterial i tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivai de amfetamin);
b2) Hipotensiune arterial i tahicardie (neuroleptice fenotiazinice, antidepresive triciclice,
teofilina, antihipertensive cu efect periferic;
b3) Hipotensiune cu bradicardie (-blocante, blocante ale canalelor de calciu, agoniti ai
receptorilor 2 presinaptici etc.).
c) Frecvena respiratorie
Exist urmtoarele modificri ale frecvenei respiratorii, i anume:
-

tahipnee, care este produs de medicamente care produc acidoz metabolic (salicilai
etc.);

dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produs de opioide etc.

d) Temperatura corpului.
Acest parametru este influenat de multe medicamente care acioneaz asupra S.N.C.,
ca de exemplu:
-

doze toxice de amfetamin, atropin, hormoni tiroidieni pot provoca febr;

25

Farmacologie general

majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice, opioide, alcool provoac

hipotermie etc.

e) Diametrul pupilei
Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaie n urmtoarele moduri, i
anume:
-

mioz (micorarea diametrului pupilei) este produs de medicamente

ca: opioide,

anticolinesterazice, parasimpatomimeti-ce etc.;

f)

midriaza, produs de parasimpatolitice, amfetamin etc.

Tranzitul digestiv poate fi modificat n urmtoarele moduri:

-

tranzit accelerat n intoxicaii cu colinomimetice, propulsive etc;

sau tranzit diminuat n intoxicaii cu parasimpatolitice, opioide etc

g) Aspectul epiteliilor (piele i mucoase)

Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei intoxicaiei, ca de exemplu:
-

cianoza poate sugera o methemoglobinemie;

icterul poate sugera o hepatit acut;

uscciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaie cu parasimpatolitice etc.;

hipersecreia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine, poate sugera o

intoxicaie cu anticolinesterazice sau parasimpatomimetice.

1.11.3. Modalitile de intervenie a personalului medical n intoxicaii acute

cu diferite substane
Conduita de urgen presupune urmtorii pai:
a) Msuri pentru asigurarea meninerii funciilor vitale, ca de exemplu:
-

respiraie artificial;

ventilaie mecanic;

masaj cardiac extern;

administrarea de substane simpatomimetice etc., pentru meninerea funciilor

respiratorii;

oxigenoterapie, dac este cazul.

b) Msuri de mpiedicare a absorbiei toxicului n mediul intern al organismului, ca de

exemplu:
-

splturi gastrice;

provocare de vom;

administrare de purgative etc.

c) Msuri prin care este grbit eliminarea toxicului:

-

modificarea pH-ului n mod corespunztor, nct s se realizeze disocierea electrolitic a

substanei i s fie mpiedicat absorbia tubular din urina primar etc.

d) Hemodializa, dac este cazul;

e) Administrarea unui antidot general sau specific.

26

Farmacologie general

Pn la obinerea rezultatelor de laborator n urma investigaiei pe anumite lichide

biologice etc., se poate administra un antidot general, cum ar fi crbune absorbant etc.
Dup descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.

1.12. Dopajul medicamentos

Dopajul medicamentos const n utilizarea de substane medicamentoase pentru a mri
randamentul n activiti sportive sau intelectuale. Exist convenii internaionale care combat
dopajul pe considerente de ordin etic, i anume:
-

Comitetul Internaional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989;

Convenia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din Strasbourg.

Romnia,

convenia mpotriva dopajului este ratificat prin Legea numrul 171 din 1998.
In continuare se vor prezenta n mod succint grupele de medicamente utilizate i cteva
substane din fiecare grup care utilizate produc dopaj i anume:
a. Stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina, amfepramona, stricnina,
metilfenidat etc.
b. Analgezice morfinomimetice: codein, morfin, dextropropoxifen, petidin, dionin,
heroin etc..
c. Steroizi anabolizani: metiltestosteron, nandrolon, testosteron etc.
d. -blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc.
e. diuretice: furosemid, spironolacton, clortalidon hidroclortiazid, acetazolamid
etc.

1.13. Reacii adverse rezultate la ntreruperea

farmacoterapiei
6.12.1. Generaliti
Cnd se ntrerupe brusc administrarea unui medicament dup o administrare
ndelungat, pot rezulta reacii adverse, uneori cu manifestri clinice grave, dezvoltate pe
fondul adaptrii fiziologice a pacienilor respectivi la agresiunea medicamentoas.
La ntreruperea brusc a unui tratament medicamentos pot aprea urmtoarele tipuri
de reacii adverse:
-

reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu antagoniti farmacologici;

reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu agoniti farmacologici;

i reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale.

1.13.1.1. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului

cu antagoniti farmacologici[9]
Acest tip de reacii se dezvolt pe fondul receptorilor antagonizai de anumite substane
medicamentoase, sensibilizare produs n urma unui proces de externalizare a receptorilor
respectivi.

27

Farmacologie general

Ca exemple de reacii adverse rezultate printr-un astfel de meca-nism amintim:

-

reacii

adverse

rezultate

la

ntreruperea

tratamentului

cu

antihistaminice

H2

(ranitidin, cimetidin etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-intestinal

pn la perforare;
-

reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu -adrenolitice (propranolol),

care pot conduce la hipertensiune arterial sau angin pectoral;

reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu anticolinesterazice centrale

(atropin, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburri extrapiramidale etc.
Mecanismul implicat n producerea reaciilor adverse de acest tip este creterea

numrului de receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafaa membranei n urma

blocrii acestor tipuri de receptori timp ndelungat i fixarea agonistului fiziologic pe un
numr masiv de recep-tori n momentul ntreruperii medicaiei blocante, rezultnd astfel
efecte exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea receptorilor.
1.13.1.2. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu agoniti
farmacologici[9]
Acest tip de sindrom apare ca rezultat al ntreruperii administrrii (n urma unui
tratament de lung durat) cu substane medicamentoase din categoria agoniti ai receptorilor
farmacologici aparinnd unui sistem modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii.
Ca exemple de agoniti din aceast categorie amintim:
-

medicamente morfinomimetice care sunt agoniti ai receptorilor opioizi i k, i care

moduleaz neurotransmisia adrenergic;

medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agoniti ai neurotransmisiei

GABA, neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia glutamatergic sau
adrenergic.
La ntreruperea administrrii acestui tip de agoniti apare sindromul de abstinen, de

retragere,

manifestat

prin

suprastimularea

neurotransmisiilor

modulate

de

ctre

medicamente.
Mecanismul implicat n acest sindrom este urmtorul:
medicamentele de tip agonist (morfin etc.) stimuleaz receptorii din sistemul modulator sau
inhibitor, n cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. n urma stimulrii receptorilor
modulatori n sistemele

amintite,

este

deprimat

eliberarea

mediatorului

la

nivelul

heterosinapsei n sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, n sistemul

modulator are loc externalizarea receptorilor cu o cretere a cmpului receptorilor prin
mecanism hetero up-regulation. n momentul ntreruperii medicaiei agoniste, pe sistemul
modulator are loc o exacerbare a funcionrii sistemului modulator, avnd consecinele clinice
ale agonizrii acestuia de ctre neurotransmitorul endogen.
1.13.1.3. Reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale [9]
Acest tip de reacii adverse pot aprea pe fondul unor insuficiene funcionale ale unei
glande endocrine, rezultate n urma administrrii de hormoni pe cale exogen. Funcionarea
glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonat

de concentraia

sanguin a produsului final de lan metabolic (hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-

28

Farmacologie general

back) pozitiv sau negativ, n urma aciunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din
hipotalamus i hipofiz.
Pe baza concentraiei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secret neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol de
control a funcionrii endocrine a corticosuprarenalei.
n urma administrrii de corticosteroizi timp ndelungat, se reduce secreia de
corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back negativ de
lanul hipotalamo-hipofizar. La ntreruperea brusc a administrrii corticosteroizilor, apare
fenomenul de insuficien, fenomen manifestat pn la repunerea n funcie a glandei
periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelai mecanism, de ctre centrii nervoi care
controleaz funcionarea glandei. Pentru perioada de timp necesar pentru adaptarea glandei
endocrine la noile condiii, apare fenomenul de insuficien funcional, caracterizat prin
reacii adverse caracteristice carenei hormonale.
Medicamente care declaneaz tulburri la oprirea brusc a administrrii lor
Din

aceast

benzodiazepine),

categorie

putem

antiparkinsoniene,

aminti:

medicamente

antihipertensive

antiepileptice

(cloni-dina),

(barbiturice,

antiastmatice

( 2

adrenomimetice), antianginoase (2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism antihistaminice

H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc.
Medicamentele din aceast clas nu se ntrerup niciodat brusc, ci ntreruperea
tratamentului are loc dup reducerea treptat a dozelor administrate.
Medicamente care pot provoca tulburri la oprirea brusc
Din acest grup putem aminti:
-

medicamente neuroleptice;

tranchilizante (benzodiazepine);

hipnotice (glutetimid);

simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale);

sedative (bromuri) etc.

i la acest grup de medicamente este bine ca dozele s se reduc treptat.

Medicamente care se presupune c ar determina tulburri la oprirea brusc

Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.

i la ntreruperea tratamentului cu medicamentele menionate este important s fie luate toate

msurile pentru a ndeprta posibilele reacii adverse de acest tip.

CAPITOLUL II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
2.1. Generaliti
Procesul epidemiologic medicamentos este un fenomen real, motiv pentru care
medicamentul, ca focar epidemiologic trebuie luat n studiu, astfel aprnd o nou ramur a

29

Farmacologie general

farmacologiei, cu denumirea de farmacoepidemiologie, aceasta fiind o tiin de grani ntre

farmacie i epidemiologie.
Farmacoepidemiologia, ca ramur cu caracter aplicativ a farmacologiei, este bazat pe
farmacotoxicologie i studiaz contraindicaiile i precauiile n practica farmacoterapic,
respectiv farmacografic.
Farmacoepidemiologia are urmtoarele categorii de obiective, i anume:
a. Obiective cu caracter general, ca de exemplu:
- studiul declanrii, manifestrii i sistrii bolilor produse de medicamente;
- instituirea unor msuri corespunztoare att din punct de vedere profilactic, ct i
curativ, legate de procesul epidemiologic medicamentos.
b.Obiective particulare
Dintre obiectivele particulare ale acestei ramuri amintim:
- studiul tipurilor de reacii adverse raportate la diferite condiii, n contextul n care au
aprut, ca de exemplu: categorie de vrst, zon geografic, grupa farmacologic etc.;
- studiul modului n care crete procentul reaciilor adverse i al intoxicaiilor n corelaie
cu consumul de medicamente;
- studiul, respectiv instituirea unor msuri prin care s fie defavorizat procesul
epidemiologic medicamentos;
- respectarea contraindicaiilor i precauiilor, respectiv instituirea celor mai drastice
msuri de ordin farmacoterapic i farmacografic;
- elaborarea unor legi generale privind procesul epidemiologic medicamentos.

2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor

unor studii privind prevalena i incidena reaciilor adverse [9]
n urma studiilor derulate n acest scop, s-a ajuns la urmtoarele concluzii:
- ntre 3 7 % din numrul total de bolnavi spitalizai au ajuns n aceast stare critic
datorit unui proces epidemiologic medicamentos;
- ntre 5 35 % dintre bolnavii internai n spital acuz diferite tipuri de reacii adverse;
- procentul de reacii adverse crete proporional, cu numrul de medicamente
administrate concomitent;
- exist diferene mari ntre medicamente privind efectele farmaco-toxicologice;
- din numrul total de reacii adverse nregistrate, exist medicamente utilizate doar n
procent de 1 % (din totalul medicamentelor utilizate), dar procentul reaciilor adverse
produse de acestea se ridic la 30 % din total;
- din totalul medicamentelor care produc reacii adverse, locul de leader este ocupat de
ampicilin, dup care un loc important l ocup contraceptivele orale;
- prin administrarea unui singur medicament s-a nregistrat un numr de 16 % reacii
adverse;
- prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a crescut la 100 %;
- s-a constatat c un procent de numai 1 % din medicamente au fost implicate n
aproximativ 40 % din cazurile letale declarate;

30

Farmacologie general

- cauzele cele mai frecvente de decese datorate reaciilor adverse produse de medicamente
sunt urmtoarele: hemoragii i ulceraii digestive (corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu
alte localizri (anticoagulante), anemie aplastic (cloramfenicol), oc anafilactic (peniciline),
infecii (imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazid) etc.

2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic

2.3.1. Definiie
Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de totalitatea tulburrilor
produse n organism, cu implicaii economico-sociale, rezultate n urma manifestrii reaciilor
farmacotoxicologice ale unei substane medicamentoase.

2.3.2. Etapele procesului epidemiologic

Procesul epidemiologic are urmtoarele etape:
a) Debut
Aceast etap are loc de obicei la introducerea medicamentului n terapie;

b) Evoluie, care poate fi ascendent sau descendent i este dependent de cantitatea de

substan medicamentoas ingerat, ct i de anumii factori care pot fi determinani sau
favorizani;
c) Stingerea focarului epidemiologic
Aceast faz are loc n momentul scoaterii medicamentului respectiv din terapie.
n continuare vom prezenta cteva substane care au declanat procesul epidemiologic
n anumite zone geografice, ct i modul n care

s-a soluionat procesul respectiv, ca de

exemplu:
c1 Talidomida, tranchilizant care a produs malformaii n anumite zone din Europa de vest,
procesul epidemiologic constnd n inhibarea proceselor de cretere ale braului i
antebraului, afectarea producndu-se

n timpul vieii uterine, rezultnd copii cu bra i

antebra foarte scurt. Stingerea focarului a avut loc prin scoaterea medicamentului din
terapie.
c2 Acidul acetilsalicilic, medicament analgezic-antipiretic, d reacii adverse digestive
(sindrom ulceros etc.). Dup descoperirea efectului antiagregant plachetar la administrarea n
doze mici, dar prin folosirea continu procesul epidemiologic medicamentos nregistreaz o
cretere.
c3 Aminofenazona, analgezic antipiretic de tip pirazolon are diferite reacii adverse, ca de
exemplu:
- modificri de tip alergic;
- leucopenie;
- favorizarea cancerului gastric prin eliberarea de nitrozamine etc.

31

Farmacologie general

n urma acestor observaii, la recomandarea Centrului de Farmacovigilen al O.M.S.,

acest medicament s-a scos din terapie n multe ri, iar n alte ri se elibereaz doar pe baz
de prescripie medical. Ca urmare a acestor msuri, procesul epidemiologic indus de
aminofenazon nregistreaz o pant descendent.

2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic medicamentos

Manifestarea acestui proces poate avea loc n diferite moduri, i anume:
- sporadic, procesul se manifest rar;
- endemic, manifestarea procesului epidemiologic este legat de o anumit zon, de o
anumit populaie, se manifest permanent, dar frecvena de apariie este mic;
- epidemic, procesul epidemiologic se manifest limitat ca timp sau regiune geografic, dar
frecvena de apariie a bolii este mare;
- pandemic, un tip de epidemie care afecteaz un teritoriu geografic sau populaional mare,
uneori extinzndu-se la nivelul globului pmntesc.

2.3.4. Factori care declaneaz procesul epidemiologic medicamentos

Factorii incriminai n declanarea procesului epidemiologic medi-camentos sunt
mprii n dou grupe, i anume:
a) Factori determinani
Dintre factorii determinani amintim:
-

izvorul

epidemiogen,

care

este

dependent

de

structura

chimic

substanei

medicamentoase care declaneaz reacia advers;

- i particularitile biologice ale populaiei sensibile, unde se pot aminti; reactivitatea
individual, structura genotipului, diferite stri patologice etc.

b) Factori care favorizeaz apariia procesului epidemiologic medicamen-tos

Dintre aceti factori amintim:
- consumul exagerat de medicamente, manifestat att prin dozele administrate, ct i prin
frecvena administrrii;
- diferite asocieri medicamentoase urmate de interaciuni;
- alimentaie;
- zona climateric;
- factori socio-culturali (nivel de trai, stres, nivelul educaiei sanitare etc.) etc.

2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice

Formele activitii farmacoepidemiologice pot fi de dou tipuri:
- activiti de prevenire a procesului (profilaxia);
- i activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.

32

Farmacologie general

2.4.1. Activitatea profilactic

Acest tip de activitate const n:
- cunoaterea amnunit a reaciilor adverse, contraindicaiilor i precauiilor care sunt
necesare a fi tiute nc nainte de introducerea n terapie a medicamentului;
- fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare i circulaie a medicamentelor cu
potenial farmacotoxicologic;
- o educaie sanitar adecvat etc.
Referitor la momentul apariiei reaciilor adverse ale unor medicamente, exist
urmtoarele dou tipuri, i anume:
- reacii adverse cunoscute nainte de autorizare pe piaa mondial;
- reacii adverse depistate dup introducerea n terapie.
2.4.1.1. Reacii adverse depistate nainte de autorizare
Reaciile adverse de acest tip pot fi mprite n dou grupe:
- reacii adverse previzibile dependente de doz, durata administrrii etc.;
- i reacii adverse imprevizibile, independente de doz, i anume: reaciile de tip alergic i
idiosincrazice.
Dintre exemplele de reacii adverse de acest tip amintim:
- anemia aplastic, rezultat n urma tratamentului cu cloramfenicol; - anemia hemolitic
rezultat n urma administrrii de antimalarice la bolnavi avnd deficient enzima
glucoz 6 fosfatdehidrogenaza

G-6 PD.

Msurile profilactice care se impun n cazul reaciilor adverse cunoscute sunt:

- prescrierea de doze minime eficace;
- monitorizarea concentraiei plasmatice la medicamentele metabo-lizate de sisteme
enzimatice care prezint polimorfism, ca de exemplu n cazurile: izoniazidei, sulfamidelor,
hipoglicemiantelor, propranol-olului etc.;
- anamneza amnunit a bolnavilor, pentru depistarea unor eventuale sensibilizri
anterioare.
2.4.1.2. Profilaxia reaciilor adverse necunoscute
Cunoaterea

ntregului profil farmacotoxicologic al medicamentu-lui nainte de

utilizarea n terapie nu este posibil, deoarece:

- sunt reacii adverse care nu se pot evidenia n cadrul cercetrii pe animale de laborator,
ca de exemplu: ameeal, greuri, insomnie, depresie etc.;
- exist reacii adverse cu inciden nou;
- exist deosebire privind efectele terapeutice la om fa de animale (ex. cazul talidomidei )
etc.
Din punct de vedere statistic, s-a observat c:
- aproximativ 50 % dintre reaciile adverse observate sunt evideniate numai n urma
administrrii la om;

33

Farmacologie general

- exist reacii adverse cu inciden rar i care sunt evideniate la 1/10 000 1/50 000
din indivizii tratai cu o anumit substan medicamentoas, care sunt depistate n urma
activitii de farmacovigilen;
Deoarece situaia se prezint astfel, este necesar s fie luate urm-toarele msuri:
- monitorizarea atent a medicamentelor nou introduse n terapie;
- utilizarea cu mult pruden a medicamentelor nou introduse;
- neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul gravidelor i copiilor pn
la vrsta de 15 ani.

2.4.2. Activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos [9]

Acest tip de activitate presupune:
- depistarea ct mai rapid posibil a reaciilor adverse i intoxicaiilor medicamentoase;
- diagnosticarea corect a reaciilor adverse i intoxicaiilor produse de diferite
medicamente.
Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este organizat n cadrul
sistemului de farmacovigilen, care presupune nregistrarea i raportarea tuturor reaciilor
adverse sau a intoxicaiilor iatrogene observate.
Reaciile adverse rezultate n urma administrrii medicamentelor pot fi de mai multe
feluri din punct de vedere al gravitii, i anume:
- uoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot sau alte msuri
terapeutice;
- moderate, care impun modificarea tratamentului i pot prelungi timpul pn la
vindecare;
- severe, care necesit ntreruperea tratamentului, pe lng alte msuri terapeutice care se
impun;
- letale, care determin moartea bolnavului.
n funcie de categoriile de reacii adverse se impune un tratament ct mai adecvat, i
anume:
- n cazul reaciilor adverse independente de doz trebuie neaprat sistat tratamentul i
totodat evitarea unei expuneri n viitor;
- n cazul reaciilor adverse dependente de doz, se reduce cantitatea administrat pn la
limitele minime posibile, astfel nct s se obin un efect farmacoterapic.

2.5. Sistemul de farmacovigilen

Acest sistem este organizat la nivel mondial i naional n urmtorul mod:
- exist un sediu central n cadrul O.M.S. (Organizaia Mondial a Sntii care
funcioneaz din 1968;
- exist reele naionale de Farmacovigilen n cadrul diferitelor ri, care trimit informaii
O.M.S. privind reaciile adverse depistate n urma administrrii unor medicamente.

34

Farmacologie general

Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra informaiile primite de la
reelele naionale i a ntocmi anumite rapoarte, care sunt trimise reelelor naionale, care la
rndul lor iau hotrri privitor la anumite probleme de ordin farmacoepidemiologic.
n Romnia sistemul de farmacovigilen este organizat n baza unui ordin al
Ministerului Sntii i cuprinde urmtoarele entiti:
- Comisia Medicamentului, care funcioneaz n cadrul Ministerului Sntii;
- Centre n teritoriu la nivelul Universitilor de Medicin i Farmacie;
- Nuclee de Farmacovigilen la nivelul clinicilor universitare i spitalelor judeene.
Factorii umani implicai n activitatea de farmacovigilen sunt: medici, farmaciti, ct
i personalul tehnic auxiliar.
Activitatea

sistemului

de

farmacovigilen

const

depistarea,

examinarea,

nregistrarea reaciilor adverse produse de medicamente.

Obiectivele activitii de farmacovigilen sunt:
- observarea ct mai rapid i complet a reaciilor adverse produse de medicamente;
- cunoaterea msurilor profilactice i modalitilor curative specifice pentru fiecare tip de
reacie advers etc.
Metodele de investigare n farmacovigilen (FV) sunt:
- farmacovigilen prin metoda spontan, care const n raportri individuale realizate de
medici, farmaciti sau alte persoane;
- farmacovigilen prin metoda intensiv, care const n studii bine organizate de ctre
echipe de specialiti asupra unui numr mare de persoane, ca de exemplu: toi bolnavii
internai ntr-un spital, ntr-o anumit perioad de timp.
Farmacovigilena la scara unei populaii, care const n nregistrarea reaciilor adverse
observate n urma unui consum cunoscut de medicamente, n cadrul populaiei respective.

BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia Elemente de semiologie i farmacologie, Editura Fundaiei Romnia de
Mine, 2007 ;
2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacii alergice la medicamente, Ed. Medical, 2002;
3. Benga Gh., Biologie celular i molecular, Editura Didactic i pedagogic Bucureti,1976;
4. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor Vol.1,
Editura Intelcredo Deva, 2002
5. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor Vol.2,
Editura Intelcredo Deva, 2003

35

Farmacologie general

6. Cinca Rodica, Popovici Marinela i colab., Curs de Farmacologie, Editura Mirton, Timioara,
2006
7. Cotru M., Stan T., Popa Lidia, Preda I., Kincsesz-Ajtay Maria, Toxicologie, Ed. Didactic i
Pedagogic, Bucureti, 1991;
8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura, Petril-Ciobanu
Alexandra, Darie Viorica - Cercetri farmacologice experimentale privind aciunea diluiilor
homeopate de Chamomilla la nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureti, 1994, 62
(1-2), p. 12-15.
9. Cristea

Aurelia Nicoleta, - Farmacologie general, Editura Didactic i Pedagogic,

Bucureti, 1998
10. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura Medical, Bucureti, 1999
11. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediia 1, Editura Medical, Bucureti,
2005
12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medical, Bucureti,1996;
13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 UMF - TG. MURES
14. Cuparencu B., Pleca Luminia Actualiti n farmacologie i fiziopatologie, Editura Dacia,
Cluj-Napoca, 1995;
15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd

edition, Gloria Publishing

House, Cluj-Napoca, 1998;

16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuiu Georgeta, Structur chimic, Editura Dacia, ClujNapoca,1983;
17. Diaconu E. i Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafic, Cluj, 1988
18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnic, Bucureti, 1985
19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truia,E.,

Popescu, A., Biochimie medical, Ed. Medicala

Bucureti, 1996;
20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti,1977;
21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medical, Bucureti, 1983
22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practic, vol.I i II , Ed. Medical, Bucureti, 1989
23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureti 1995;
24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie general, Editura University Press,
2003;
25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Mruteri M., Farmacologie Experimental, U.M.F. TgMure, 1998;
26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medical, Bucureti, 2004
27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre de Bruxeles,
Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996;
28. Gligor Virginia, Tudor Rodica, Popovici Marinela, Curs de farma-cologie, vol. I. Lito UMF
1993.
29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ;

36

Farmacologie general

30. Hulic I., Fiziologie uman, Editura medical,Bucureti,1996

31. Haieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruciag L., Chimie terapeutic,
vol.I., Editura Medical, Bucureti, 2006 ;
32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medical Universitar Iuliu
Haieganu Cluj Napoca, 2002;
33. Ionescu-Varo, M., Biologie celular, Editura Didactic i Pedagogic Bucureti, 1976;
34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754-803
35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic Science of Poisons, 6th
Editions, McGraw Hill, 2001;
36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie molculaire-Mcanismes daction des mdiateurs et des
mdicaments. Edition Arnette, Paris, 1993;
37. Leucua, S., Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1975;
38. Leucua, S., Pop, R.D., Farmacocinetic, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1981;
39. Leucua, S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Editura Medical, Bucureti,
1989;
40. Leucua, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medical, Bucureti, 1996;
41. Leucua,S., Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, 2001;
42. Leucua Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002
43. Loghin Felicia, Toxicologie general, Editura

Medical Universitar Iuliu Haieganu

Cluj-Napoca, 2002;
44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton & Lange, Stamford
Press, Connecticut,USA, 1998;
45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1984;
46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medical, Editura Medical, Bucureti,1986;
47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrie, A., Milica Enoiu, Biotehnologii utilizate n
prepararea medicamentelor, vol. I. Editura Medical,2001;
48. Mooc, I., Structura moleculelor i activitatea biologic, Editura Facla, Timioara, 1984;
49.Mungiu ,O.C., Algeziologie general, Editura Polirom, Iai, 1999;
50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare farmacologic, Editura
Polirom, Iai, 1999;
51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamental, Editura U.M.F. Gr.T.Popa,
Iai, 1995;
52. Murean Ana, Medicaia n boli cardiovasculare, Ed. Medical Universitar Iuliu
Haieganu, Cluj-Napoca, 2005;
53. Mycek H., Farmacologie ilustrat, Editura Callisto, 2000.
54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1978;
55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular, Edit.Univ. Carol Davila Bucureti, 1996
56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom, Iai, 2001;

37

Farmacologie general

57. Popovici, L., Hulic, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura Medical,
Bucureti, 1982;
58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton, Timioara, 2006;
59. Popovici Marinela, Dumitracu,V., D. Ana, Ioana Ana, Cheverean Adelina, uta,N.,
ipo Simona, Lengyel Dana, Malia Ioana, Barac Beatrice, Ghid practic de farmacologie,
Ediia a III-a, Editura Mirton, Timioara, 2004;
60. Raicu, P., Genetica general i uman, Editura Humanitas, Bucureti, 1997 ;
61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2nd edition.Churchill Livingstone,1991 ;
62. Restian,A., Medicina cibernetic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ;
63.

Rosetti-Coloiu

Matilda,

Oeleanu,

Biocatalizatorii

D.,

practica

medical

farmaceutic,Editura Medical Bucureti,1980 ;

64. Rusu, V., Baran, T., Brteanu ????,D.D.,Biomembrane i patologie. Editura Medical
Bucureti,vol.I 1988,vol.II 1991 ;
65. Simionovici, M.,

Crstea, Al.,

Vladescu,V.,

Cercetarea Farmacologica si Prospectarea

Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983;

66.

Schorderet,

M.,

Pharmacologie-

Des

concepts

fondamentaux

aus

applications

therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve, 1992;

67. Rcz Istvn, Gygyszerformulls, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1984;
68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia i Fiziologia Omului, Editura Didactic
i Pedagogic, Bucureti, 1979;
69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucureti, vol. I,1985,vol. II,1987,
vol.III 1994;
70.

Stnescu,V.,

Savapol

E.,

Incompatibiliti

medicamentoase,

Editura

Medical,

Bucureti,1980;
71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R., Indreptar pentru
prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureti, 1997;
72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala, Bucuresti, 1998.
73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medical, Bucureti, 1999,
Ediia a 6-a
74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a, Ed.Medical,
Bucureti, 2001
75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrri practice pentru Medicina Generala,
Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto, Constanta, 1997.
76. Simionovici,M., Carstea, Al.,

Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea

Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983;

77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1984;
78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia i fiziopatologia sistemului endocrine, Editura
Medical, Bucureti, 1989;
79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest, 2000;

38

Farmacologie general

80. Voicu, V. A., Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997;

81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfee membranare, Editura
Academiei Romne, Bucureti, 1994;
82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Drug Intelligence
Publications, Hamilton, 1971;
83. Zgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitar Carol Davila,Bucureti,
1996;
84. xxxx Agenda Medical 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006
85. xxxx Agenda Medical 2005-Ediia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005
86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 2004
87. xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg, 2001
88. xxxx European Pharmacopoeia, 5th, Council of Europe, Strasbourg, 2004
89. xxxx European Pharmacopoeia, 6th, Council of Europe, Strasbourg, 2007
90. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a IX-a,Editura Medical Bucureti 1976
91. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical Bucureti 1993
92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2006;
93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2007;
94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2007;
95. xxxx Revista terapeutic, farmacologie i toxicology clinic, nr. 3, vol. 7 2003
96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville
97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville
98.

xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul Sntii, titlul XVII: Medicamentul,

Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006

99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanelor i preparatelor
stupefiante i psihotrope Monitorul Oficial partea I nr. 1095/2005
100. xxxx Hotrrea Guvernului Romniei nr. 1915/2006 pentru aprobarea normelor
metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor,
substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr. 18/2007.

39