Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell

lymphoma): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru

diagnostic, tratament i urmrire
H. Tilly1, U. Vitolo2, J. Walewski3, M. Gomes da Silva4, O. Shpilberg5, M. Andr6,
M. Pfreundschuh7 i M. Dreyling8 din partea Grupului de lucru ESMO pentru
Ghidurile Clinice*
1
Department of Hematology, Centre Henri Becquerel, Rouen, Frana; 2Department of Oncology and Hematology, Hematology 2 Section, San
Giovanni Battista Hospital, Torino, Italia; 3Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre, Varovia, Polonia; 4Portuguese
Institute of Oncology, Lisabona, Portugalia; 5Institute of Hematology Davidoff Center, Rabin Medical Center, Beilinson Hospital, Petah Tikva,
Israel; 6Department of Hematology, Centre Hospitalier Universitaire UCL Mont-Godinne Dinant, Yvoir, Belgia; 7Innere Medizin I, Universitt des
Saarlandes, Homburg; 8Department of Medicine III, University of Munich, Germania

Incidena
Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse
large B-cell lymphoma) reprezint 30%58% dintre seriile
de limfom. Incidena brut n Uniunea European este de
34/100 000/an. Incidena crete odat cu naintarea n
vrst de la 0,3/100 000/an (3539 de ani) pn la 26,6/
100 000/an (8084 de ani) [1].

n cadrul unui institut de anatomo-patologie cu experien.

Raportul histologic trebuie s precizeze diagnosticul conform
clasificrii actuale a Organizaiei Mondiale a Sntii [2].
Diferena dintre subtipul cu celule similare celor de
centru germinal i subtipul cu celule similare celulelor B
activate, analizat prin profilul expresiei genelor i sugerat
de imunohistochimie, nu influeneaz n prezent alegerea
tratamentului [3].

Diagnostic

Stadializare i evaluarea riscului

Diagnosticul trebuie s fie stabilit pe baza analizei unui

eantion chirurgical/obinut prin excizia unui ganglion
limfatic sau a biopsiei din esut extraganglionar care s
ofere material suficient pentru probele fixate cu formalin.
Biopsiile cu ac gros pot fi indicate ca test diagnostic unic
la puinii pacieni care necesit tratament de urgen. Sunt
obligatorii analize minime de imunohistochimie (CD45,
CD20 i CD3).
Se recomand colectarea materialului proaspt congelat
pentru caracterizarea molecular, dei profilul expresiei
genelor este nc n curs de investigare. Pentru asigurarea
unei caliti adecvate, trebuie s fie garantat procesarea

Se recomand efectuarea unei hemoleucograme complete,

a testelor de biochimie seric de rutin, printre care i lactat
dehidrogenaza (LDH) i acidul uric, precum i a unui test
de screening pentru virusul imunodeficienei umane i
pentru hepatita B i C. Este recomandat i electroforeza
proteinelor serice.
La pacienii candidai pentru terapie n scop curativ trebuie
s se efectueze cel puin o tomografie computerizat (CT)
toracic i abdominal, precum i puncie-aspiraie i biopsie
din mduva osoas. Trebuie luat n considerare puncia
lombar n scop diagnostic la pacienii cu risc nalt [V, D].
Este puternic recomandat examinarea prin tomografie
cu emisie de pozitroni (PET) cu [18F] deoxiglucoz pentru
stabilirea mai bun a gradului de extensie a bolii i n vederea
evalurii rspunsului la tratament conform criteriilor
revizuite [4].
naintea administrrii tratamentului trebuie evaluate
statusul de performan i funcia cardiac (fracia de
ejecie a ventriculului stng).

*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de lucru ESMO pentru ghidurile clinice: februarie 2002,

ultima actualizare: iulie 2012. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat
anteriorAnn Oncol 2010;21 (Suppl 5): v172v174.

H. Tilly 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n
Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78vii82, 2012. doi:10.1093/annonc/mds273

Tilly et al.

Stadializarea este efectuat conform sistemului Ann

Arbor [I, A] (Tabelul 1). n scopul stabilirii prognosticului,
trebuie s se calculeze Indicele Internaional de Prognostic
(IPI, International Prognostic Index) i IPI ajustat n funcie
de vrst (aa-IPI, age adjusted-IPI) [I, A] [5].
Tabelul 1. Clasificarea Ann Arbor
Stadiu
I
II

III
IV

Implicarea unei singure regiuni limfatice (I) sau implicarea

localizat a unui singur organ sau a unei singure regiuni
extralimfatice (IE)
Implicarea a dou sau mai multe regiuni limfatice de
aceeai parte a diafragmului (II) sau implicarea
localizat a unui singur organ sau a unei singure regiuni
extralimfatice i a uneia sau mai multor regiuni limfatice
de aceeai parte a diafragmului (IIE)
Implicarea unor regiuni limfatice aflate de-o parte i de alta
a diafragmului.
Implicarea difuz sau diseminat a unuia sau mai multor
organe extralimfatice cu sau fr implicarea ganglionilor
limfatici.

Tratament
Strategiile terapeutice trebuie s fie stratificate n
funcie de vrst, de IPI ajustat n funcie de vrst i de
fezabilitatea abordrilor cu doze intensificate (Tabelul 2).
Trebuie luat n considerare includerea ntr-un studiu clinic
oricnd este disponibil aceast opiune.
n cazurile cu povar tumoral mare sunt necesare
precauii, de exemplu administrarea de prednison 100
mg p.o. cteva zile ca tratament de prefaz, pentru
evitarea sindromului de liz tumoral. Trebuie s fie evitate
reducerile dozei din cauza efectelor toxice hematologice.
Neutropenia febril justific utilizarea profilactic a
factorilor de cretere hematopoietici la pacienii tratai cu
intenie curativ i la toi pacienii vrstnici.
Pacienii tineri cu risc sczut (aaIPI = 0) fr boal
voluminoas
n prezent, terapia standard este reprezentat de 6
cicluri de chimioterapie combinat cu ciclofosfamid,
doxorubicin, vincristin i prednison (CHOP) n asociere

Tabelul 2. Strategiile terapeutice recomandate n limfomul difuz cu celule B mari

Tineri <61 de ani
Risc IPI sczut, fr boal voluminoas
R-CHOP21 6

Se ia n considerare profilaxia SNC la pacienii

cu risc de progresie la nivelul SNC
Vrstnici >60 ani
Sntoi
R-CHOP21 8
(R-CHOP21 6 pentru risc IPI sczut)
sau
R-CHOP14 6 plus 8 R

Risc IPI sczut cu boal

voluminoas sau
risc IPI sczut-intermediar
R-ACVBP i consolidare secvenial
Sau
R-CHOP21 6 + IF-RT la nivelul
maselor tumorale voluminoase

Risc IPI intermediar-nalt sau risc IPI nalt

>80 de ani fr disfuncie cardiac

Cu stare fizic afectat sau fragili sau >60 de ani cu

disfuncie cardiac
nlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau doxorubicin
lipozomal sau altele:
R-C(X)OP21 6
sau
ngrijire paliativ

Regimuri atenuate:
R-miniCHOP21 6

R-CHOP21 8 sau R-CHOP14 6 plus 8 R

Se iau n considerare regimurile mai intensive:
R-CHOEP14 6
sau
R-ACVBP plus HDCT cu TACS
sau
R-dose-dense (similar R-CHOP14) plus R-HDCT cu TACS

Se ia n considerare profilaxia SNC la pacienii

aflai la risc
Prima recidiv/progresie
Eligibili pentru transplant
Neeligibili pentru transplant
Regimuri de chimioterapie pe baz de sruri de platin (R-DHAP,
Regimuri pe baz de platin i/sau gemcitabin
R-ICE) ca tratament de salvare
Studii clinice cu medicamente noi
La pacienii sensibili la chimioterapie: R-HDCT plus TACS pentru
consolidarea remisiunii
Se ia n considerare transplantul alogenic la pacienii cu recidiv dup
R-HDCT plus TACS sau la pacienii cu factori de risc la momentul
recidivei
>2 recidive/progresie
Eligibili pentru transplant
Neeligibili pentru transplant
Transplant alogenic
Studii clinice cu medicamente noi
Studii clinice cu medicamente noi
ngrijire paliativ

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma):

Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

cu 6 doze de rituximab administrate la interval de 21 de

zile [I, A] [6]. Terapia de consolidare prin radioterapie la
nivelul localizrilor iniiale nu a demonstrat beneficii clare
[I, A] [7].
Pacienii tineri cu risc sczut-intermediar (aaIPI = 1)
sau cu risc sczut IPI (aaIPI = 0) cu boal voluminoas

Consolidarea prin radioterapie la nivelul maselor

tumorale voluminoase nu a demonstrat beneficii [III,
C]. Rolul radioterapiei n remisiunea parial va trebui
demonstrat la pacienii tratai cu rituximab i evaluai prin
PET [18].

Regimul R-CHOP 21 6 plus radioterapie la nivelul

localizrilor anterioare ale bolii voluminoase s-au dovedit
eficace la acest grup de pacieni pe baza rezultatelor
studiului MINT [6].
Alternativ, s-a demonstrat c administrarea unei forme
intensificate a chimioterapiei cu RACVBP (rituximab,
doxorubicin, vindesin, ciclofosfamid, bleomicin i
prednisolon la interval de 2 sptmni urmat de consolidare
secvenial) mbuntete supravieuirea n comparaie cu
8 cicluri de R-CHOP la aceast categorie de pacieni, ns
n cadrul acestui studiu a fost omis radioterapia n ambele
brae [I, A] [8]. La acest grup de pacieni sunt recomandate
RCHOP21 6 plus radioterapie la nivelul bolii voluminoase
anterioare sau regimul intensificat R-ACVBP [II, B] [8, 9].

Standardul actual este reprezentat de 8 cicluri de

chimioterapie combinat plus CHOP n asociere cu 8 doze
de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [19].
R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat
prelungirea supravieuirii fa de RCHOP-21 [I, C] [10,
20]. Dac se administreaz rituximab-CHOP la interval de
14 zile, sunt suficiente 6 cicluri de CHOP plus 8 cicluri de
rituximab [21]. La pacienii cu boal localizat, nu au fost
demonstrate beneficiile consolidrii prin radioterapie [I, A]
[22] la pacienii tratai nainte de introducerea rituximab.

Pacieni tineri cu risc nalt i nalt-intermediar (aaIPI 2)

n prezent nu exist un tratament standard pentru acest
subgrup. Prin urmare, n special aceast populaie de
pacieni trebuie s fie tratat preferabil n studiile clinice. Cel
mai frecvent sunt administrate 6-8 cicluri de chimioterapie
cu CHOP n combinaie cu 8 doze de rituximab la interval
de 21 de zile [III, B]. Regimul cu doze dense R-CHOP
administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat avantaje
n privina supravieuirii fa de regimul standard R-CHOP
administrat la interval de 21 de zile [I, C] [10].
n plus, n acest studiu, R-CHOP 14 nu a demonstrat
o evoluie mai bun pentru fiecare subgrup de DLBCL,
inclusiv pentru grupul pacienilor tineri cu risc crescut.
Totui, studiul nu a avut o putere suficient pentru a
compara diferite subgrupuri clinice [10]. Tratamentul
intensiv cu RACVBP sau R-CHOEP este frecvent utilizat,
ns aceste regimuri nu au fost comparate n mod direct
cu R-CHOP pentru aceast categorie [II, B]. n era
rituximabului, chimioterapia cu doze mari (HDC, high-dose
chemotherapy) cu transplant de celule stem ca tratament de
consolidare dup imunochimioterapie a prezentat rezultate
promitoare n studiile recente de faza II [II, C] [1113].
Recent, au fost prezentate 4 studii randomizate care au
comparat R-HDC + TACS versus chimioterapie plus R.
n dou studii au fost demonstrate beneficii privind SFP
pentru HDC plus TACS, ns fr impact, n prezent,
asupra supravieuirii [14, 15], n timp ce n dou studii
nu s-a demonstrat o mbuntire n braul HDC [16, 17].
Prin urmare, HDC plus TACS de linia nti rmne un
tratament experimental n terapia de linia nti sau poate
fi recomandat la pacienii selecionai cu risc nalt [II, C].

Pacienii cu vrste ntre 6080 de ani

Pacienii cu vrste >80 de ani

Este recomandat o evaluare geriatric complet pentru
a facilita procesul decizional de alegere a unei terapii pentru
aceti pacieni. Tratamentul R-CHOP poate fi utilizat de
obicei pn la vrsta de 80 de ani la pacienii sntoi.
Combinaia rituximab cu chimioterapie atenuat, de
exemplu R-miniCHOP, poate induce remisiune complet
i supravieuire ndelungat la pacienii sntoi cu vrste
peste 80 de ani [III, B] [23]. Pot fi luate n considerare
nlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau cu doxorubicin
lipozomal sau chiar omiterea acesteia de la nceputul
terapiei sau dup cteva cicluri la pacienii cu disfuncie
cardiac sau cu stare fizic afectat n alt mod [IV, C].
Profilaxia la nivelul SNC
Pacienii cu risc IPI nalt-intermediar sau nalt, mai ales
cei cu mai multe localizri extraganglionare sau cu niveluri
crescute ale LDH, prezint un risc mai mare de recidiv la
nivelul sistemului nervos central (SNC) [24].
Profilaxia la nivelul SNC trebuie s fie recomandat la
aceast populaie, ns injectarea intratecal de metotrexat
nu reprezint probabil metoda optim. Administrarea
intravenoas a unor doze mari de metotrexat asociat cu
un control eficient al bolii poate reprezenta o alternativ
interesant [IV, C] [25, 26]. Va trebui stabilit dac implicarea
unor regiuni specifice, de exemplu sinusurile paranazale,
regiunea cervical superioar sau mduva osoas necesit
tratament profilactic [27]. n limfomul testicular trebuie s
se administreze profilaxie la nivelul SNC.
Unele DLBCL extraganglionare necesit consideraii
speciale
Tratamentul DLBCL primar al sistemului nervos central
trebuie s includ metotrexat n doze mari. Asocierea
citarabinei n doze mari pare s mbunteasc rata
remisiunii complete i prognosticul [28]. Iradierea SNC se
realizeaz de obicei ca terapie de consolidare.

Tilly et al.

DLBCL testicular primar (LTP) este caracterizat printr-un

risc crescut de recidiv extraganglionar, la nivelul SNC i
al testiculului controlateral cu prognostic nefavorabil [29].
Tratamentul standard al LTP localizat (stadiile I - II) const
n R-CHOP21 plus profilaxie la nivelul SNC i iradiere
testicular controlateral [III, A] [30]. Modalitatea optim
de realizare a profilaxiei la nivelul SNC rmne incert:
chimioterapie intratecal, asocierea metotrexatului n doze
mari pe cale intravenoas sau ambele.
Limfomul mediastinal primar cu celule B mari reprezint
probabil o categorie distinct. R-CHOP 21 nu a fost stabilit
ca opiune terapeutic definitiv, iar radioterapia rmne
controversat [31].

Evaluarea rspunsului
Testele radiologice cu rezultate anormale la momentul
iniial trebuie repetate dup 3-4 cicluri i dup ultimul ciclu
de tratament. Puncia-aspiraie i biopsia medular trebuie
s fie repetate numai la finalul tratamentului dac a existat
implicare iniial la acest nivel [4].
PET este puternic recomandat pentru evaluarea de dup
tratament pentru definirea remisiunii complete conform
criteriilor de rspuns revizuite [4]. n cazul consecinelor
terapeutice, confirmarea histologic a rezultatelor pozitive
la PET este puternic recomandat n acest moment. PET
efectuat precoce, dup 1-4 cicluri de tratament, s-a dovedit
a avea valoare predictiv pentru evoluia clinic n unele
studii, ns n altele nu au fost demonstrate corelaii, iar
rezultatele acesteia nu trebuie s conduc la modificarea
tratamentului n afara unui studiu clinic.

Urmrire
Anamnez i examen clinic la fiecare 3 luni timp de
1 an, la fiecare 6 luni timp de nc 2 ani i apoi o dat pe
an, cu concentrarea ateniei asupra dezvoltrii unor tumori
secundare sau a altor reacii adverse pe termen lung ale
chimioterapiei [V, D].
Hemoleucogram i LDH la 3, 6, 12 i 24 de luni, apoi
numai la nevoie, pentru evaluarea simptomelor suspecte sau
a rezultatelor clinice la pacienii candidai pentru terapie
ulterioar [V, C].
Examinrile radiologice adecvate minime prin CT
la 6, 12 i 24 de luni dup terminarea tratamentului
reprezint practica curent, ns nu exist dovezi definitive
c efectuarea de rutin a investigaiilor imagistice la
pacienii n remisiune complet ofer avantaje n privina
prognosticului [27, 32]. Nu este recomandat supravegherea
de rutin prin examinare PET. Pacienii cu risc nalt cu
opiuni curative pot necesita controale mai frecvente.

DLBLC recidivat i refractar

Incidena
n total, >30% dintre DLBCL vor recidiva n final. Prin
urmare, se estimeaz c incidena n Uniunea European va
fi de aproximativ 1/100 000/an.

Diagnostic
Oricnd este posibil, trebuie obinut o verificare
histologic, care este obligatorie n cazul recidivelor aprute
la >12 luni dup stabilirea diagnosticului iniial, n special
pentru a confirma statusul pozitiv CD20. Biopsia cu ac gros
ghidat imagistic poate fi adecvat n acest context.

Stadializare i evaluarea riscului

Pacienii care rmn candidai pentru terapie curativ
trebuie s fie supui acelorai examinri ca i n cazul
diagnosticului iniial.
Tratament
Urmtoarele recomandri se aplic pacienilor cu
terapie adecvat de linia nti cu un regim pe baz de
antracicline i cu asocierea rituximab.
La pacienii potrivii cu status de performan adecvat
(fr disfuncie major de organ, vrsta <6570 de ani),
este recomandat un regim de salvare cu asocierea dintre
rituximab i chimioterapie urmat, la pacienii care rspund,
de tratament cu doze mari cu suport de celule stem
[II, A] [33, 34]. Regimurile de salvare, de exemplu R-DHAP
(rituximab, cisplatin, citozin arabinozid i dexametazon)
sau R-ICE (rituximab, ifosfamid, carboplatin i
etopozid) nu au determinat evoluii diferite [35]. Va trebui
s fie confirmat avantajul posibil al R-DHAP n subtipul cu
celule B similare cu cele de centru germinal [36]. BEAM
(carmustin, etopozid, citozin-arabinozid i melfalan)
reprezint regimul cu doze mari utilizat mai frecvent.
Iradierea suplimentar pe cmpul implicat sau iradierea
de tip iceberg pot fi utilizate mai ales n puinele cazuri
cu boal n stadiu limitat, ns acestea nu au fost evaluate
n studii controlate. Nu este recomandat tratamentul de
ntreinere cu rituximab la pacienii care au rspuns [I, D]
[37]. Probabil c trebuie luat n considerare transplantul
alogenic dup chimioterapie la pacienii cu boal refractar,
recidiv precoce sau recidiv dup TACS [III, B] [38].
Pacienii care nu sunt candidai pentru terapie cu doze
mari pot fi tratai cu acelai regim sau cu alte regimuri de
salvare, de exemplu R-GEMOX (rituximab, gemcitabin i
oxaliplatin), care pot fi asociate cu radioterapia pe cmpul
implicat [39] sau, preferabil, pot fi nrolai n studiile clinice
care testeaz activitatea medicamentelor noi.
Evaluarea rspunsului
Criteriile de rspuns sunt identice cu cele pentru
evaluarea tratamentului de linia nti [4]. Trebuie s
fie efectuat o evaluare dup 3-4 cicluri din regimul de
salvare (naintea tratamentului cu doze mari) i dup
finalul ntregului tratament. Rezultatele PET de dinaintea
tratamentului cu doze mari sunt corelate cu evoluia clinic.
Urmrire
Urmrirea pacienilor aflai la al doilea rspuns poate fi
similar cu cea efectuat pentru primul rspuns.

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma):

Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.

10.

11.

Conflicte de interes
Dr. Andr a raportat fonduri pentru cercetare din partea
Roche, Celgene, Mundipharma i GlaxoSmithKline. Prof.
Tilly a raportat: comitet consultativ pentru Celgene, Roche,
Seattle Genetics; granturi de cercetare din partea Amgen,
Celgene; conferine pentru Celgene, Amgen, Janssen-Cilag.
Dr. Vitolo a raportat: comitet consultativ pentru Roche;
conferine pentru Celgene, Mundipharma. Prof. Walewski a
raportat: comitet consultativ pentru Mundipharma, Celgene,
GlaxoSmithKline, Janssen Cilag; granturi de cercetare din
partea Roche, GlaxoSmithKline, Mundipharma, Cephalon;
conferine pentru Roche, Mundipharma; fonduri de cltorie
din partea Roche, Celgene, Genzyme. Dr. Gomes da Silva
a raportat: consultan i fonduri de cltorie din partea
Celgene, Roche. Prof. Shpilberg a raportat: granturi de
cercetare din partea Roche, Janssen. Prof. Pfreundschuh a
raportat: comitet consultativ pentru Roche, Celgene, Pfizer,
Onyx; granturi de cercetare din partea Roche, Amgen. Prof.
Dreyling a raportat consultan/onorarii: Celgene, Janssen,
Mundipharma, Pfizer, Roche; fonduri de cercetare pentru
instituie: Celgene, Janssen, Pfizer, Mundipharma, Roche.

12.

13.

14.

15.

16.

Bibliografie
1. Morgan G, Vornanen M, Puitinen J et al. Changing trends in the incidence of non-Hodgkins lymphoma in Europe. Biomed Study Group.
Ann Oncol 1997; 8 (Suppl 2): 4954.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: IARC 2008.
3. Held G, Pfreundschuh M. Hematology: germinal center or nongerminal
center DLBCL? Nat Rev Clin Oncol 2009; 6: 188190.
4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for
malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.
5. The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. N Engl
J Med 1993; 329: 987994.
6. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised
controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7: 379391.
7. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352:
11971205.
8. Recher C, Coiffier B, Haioun C et al. Intensified chemotherapy with
ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the
treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH032B): an open-label
randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 18581867.
9. Pfreundschuh M, Ho AD, Cavallin-Stahl E et al. Prognostic significance
of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemother-

17.

18.

19.
20.

21.

22.

23.

apy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera

International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol 2008; 9: 435444.
\Cunningham D, Smith P, Mouncey P et al. R-CHOP14 versus
R-CHOP21: result of a randomized phase III trial for the treatment of
patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings; 29(Suppl
15): (Abst 8000): 504s.
\Tarella C, Zanni M, Di Nicola M et al. Prolonged survival in poor-risk
diffuse large B-cell lymphoma following front-line treatment with rituximab-supplemented, early-intensified chemotherapy with multiple autologous hematopoietic stem cel support: a multicenter study by GITIL
(Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi). Leukemia 2007; 21:
18021811.
\Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E et al. Dose-dense and high-dose
chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell transplantation
for primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor prognosis: a phase II multicenter study. Haematologica 2009; 94: 12501258.
\ Fitoussi O, Belhadj K, Mounier N et al. Survival impact of rituximab
combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation
in high-risk diffuse large B-cell lymphoma for GELA. Haematologica
2011; 96: 11361143.
Stiff PJ, Unger JM, Cook J et al. Randomized phase III U.S./Canadian
intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP {+/-} R for eight cycles to CHOP {+/-} R for six cycles followed by autotransplant for patients with high-intermediate (HInt) or high IPI grade diffuse aggressive
non-Hodgkin lymphoma (NHL). J Clin Oncol 2011; 29(Suppl 15): (Abst
8001) (ASCO Meeting Abstracts) 504s.
Vitolo U, Chiappella A, Brusamolino E et al. A randomized multicentre
phase III study for first line treatment of young patients with high risk
(AAIPI 23) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): rituximab (R)
plus dose-dense chemotherapy CHOP14/MEGACHOP14 with or without intnesified high-dose chemotherapy (HDC) and autologous stem cell
transplantation (ASCT). Results of DLCL04 trial of Italian Lymphoma
Foundation (FIL). Ann Oncol 2011; 22: 106.
Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al. Conventional chemoimmunotherapy (RCHOEP- 14) or high-dose therapy (R-MEGA-CHOEP) for
young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: Final results
of the randomized MEGA-CHOEPTrial of the German High-Grade
Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2011;
22: 106107.
Milpied N-J, Legouill S, Lamy T et al. No benefit of first-line rituximab
(R)-highdose therapy (R-HDT) over R-CHOP14 for young adults with
diffuse large b-cell lymphoma. Preliminary results of the GOELAMS
075 Prospective Multicentre Randomized Trial. J Clin Oncol 2010; 116:
685 (ASH Annual Meeting Abstracts 2010).
Moser EC, Kluin-Nelemans HC, Carde P et al. Impact of involved field
radiotherapy in partial response after doxorubicin-based chemotherapy
for advanced aggressive non-Hodgkins lymphoma. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2006; 66: 11681177.
Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab
compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell
lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.
Delarue R, Tilly H, Salles A et al. R-CHOP14 compared to R-CHOP21 in
elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: results of the interim
analysis of the LNH036B GELA study. Blood 2009; 114: (Abstracts
406) 52.
Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of
biweekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with
aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: 105116.
Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP
plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients:
a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol
2007; 25: 787792.
Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with
diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial.
Lancet Oncol 2011; 12: 460468.

Tilly et al.
24. Kridel R, Dietrich PY. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell
lymphoma. Lancet Oncol 2011; 12: 12581266.
25. Tilly H, Lepage E, Coiffier B et al. Intensive conventional chemotherapy
(ACVBPregimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis
aggressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2003; 102: 42844289.
26. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA et al. Intravenous methotrexate as
central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk
of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer 2010; 116: 42834290.
27. Barosi G, Carella A, Lazzarino M et al. Management of nodal diffuse
large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of
Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the
Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;
91: 96103.
28. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M et al. High-dose cytarabine plus highdose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with
primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009; 374:
15121520.
29. Zucca E, Conconi A, Mughal TI et al. Patterns of outcome and prognostic
factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the
International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;
21: 2027.
30. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ et al. First-line treatment for primary
testicular diffuse large B-Cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS
Prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol. 2011; 29: 27662772.
31. Martelli M, Ferreri AJ, Johnson P. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68: 256263.
32. Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for pa-

33.
34.

35.
36.

37.

38.

39.

tients in complete remission from aggressive lymphoma? Ann Oncol

2006; 17: 883884.
Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to highdose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777783.
Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and ICE as secondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed
or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004; 103:
36843688.
Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab
era. J Clin Oncol 2010; 28: 41844190.
Thieblemont C, Briere J, Mounier N et al. The germinal center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a
Bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011; 29: 40794087.
Gisselbrecht C, Glass B, Laurent G et al. Maintenance with rituximab
after autologous stem cell transplantation in relapsed patients with CD20
diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): CORAL final analysis. J Clin
Oncol 2011; 29(Suppl). (abstr 8004) 505s.
Glass B, Hasenkamp J, Wulf G et al. High-dose chemotherapy followed
by allogeneic stem cell transplantation in high-risk relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: results of a prospective study
of the German high-grade non-Hodgkin lymphoma study group. J Clin
Oncol 2012; 30(Suppl). (abstr 8004).
El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol
2007; 18: 13631368.