Los pptidos bioactivos en alimentacin:

nuevos agentes promotores de salud

JAVIER VIOQUE Y FRANCISCO MILLN.
CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTFICAS. INSTITUTO DE LA GRASA (SEVILLA).

El concepto de componente bioactivo y su relacin con los alimentos no es una idea nueva,
aunque s lo es el hecho de querer explotar su potencial y conocer las bases cientficas de
su modo de accin. Un componente bioactivo sera aquel compuesto qumico que ejerce un
efecto beneficioso para alguna funcin corporal del individuo produciendo una mejora en su
salud y bienestar o reduciendo un riesgo de enfermedad.
Durante las ltimas dcadas hemos vivido un resurgimiento del inters por todo lo natural
debido especialmente a la conciencia pblica que se ha generado alrededor de los
productos alimenticios seguros y saludables.
Nunca antes se haba centrado tanto la atencin en los efectos beneficiosos de los
alimentos como ahora. El concepto de que los alimentos pueden ser promotores de salud
ms all de su valor nutricional tradicional est ganando aceptacin entre los cientficos y
profesionales de la salud y por tanto los profesionales de la nutricin y la diettica deben
estar cualificados y en posicin de traducir la evidencia cientfica en la aplicacin prctica de
la dieta diaria para el consumidor.
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as protenas representan uno de

los componentes principales de
los alimentos, tanto desde un
punto de vista funcional como nutricional.
Por una parte, determinan las propiedades fsicas y organolpticas de muchos
alimentos. As, la consistencia y textura de
la carne, queso o pan, dependen en gran
medida de la naturaleza de las protenas
que los constituyen. Pero tambin, en alimentos elaborados con una presencia
menor de protenas pueden jugar un papel muy importante, influyendo en caractersticas funcionales, como la absorcin
de agua o aceite o la formacin de emulsiones, geles y espumas. Adems, las protenas tambin constituyen un aporte nutricional importante, representando una
fuente de energa, nitrgeno y amino cidos esenciales.
En los ltimos aos, el estudio de las
protenas de los alimentos como componentes beneficiosos, no solo desde un
punto de vista funcional o nutricional, est recibiendo una gran atencin. En este
sentido, se viene investigando la presencia de diferentes pptidos bioactivos en
protenas de diversos tipos de alimentos.
Los pptidos bioactivos son secuencias de
aminocidos (trozos de la protena) de pequeo tamao, entre 2 y 15 aminocidos,
inctivas dentro de la protena intacta pero que pueden activarse al ser liberados
bien durante la digestin del alimento en
el organismo del individuo o por un procesado previo del mismo. En el segundo
caso se encontraran por ejemplo las protenas de la leche, que son hidrolizadas
(fragmentadas) durante la fabricacin del
queso. Tambin, las protenas de los alimentos pueden digerirse de manera artificial en el laboratorio mediante el uso de
reactores de hidrlisis enzimtica para liberar los pptidos bioactivos.

Estos pptidos tendran efectos beneficiosos para el organismo en diversos casos (Tabla 1). As pues, las caractersticas
nutricionales de una protena determinada no se limitaran solo al aporte de nitrgeno y energa que representan, as
como a los contenidos en amino cidos
esenciales, sino tambin habra que considerar la actividad de pptidos bioactivos que pueden ser liberados de estas
protenas durante el procesado del alimento o la digestin gastrointestinal ejerciendo diversas funciones metablicas
beneficiosas para el organismo.
Los pptidos bioactivos han sido encontrados principalmente en las protenas de la leche y en derivados de esta como quesos o yogurts. Pero tambin se ha
observado su existencia en otras protenas animales, pescados y diversos vegetales como soja, arroz o garbanzo e incluso hongos.
A continuacin se describen los principales pptidos bioactivos encontrados
hasta la fecha:

Pptidos con actividad opioide

Se ha descrito la existencia de pptidos derivados de protenas alimentarias
con actividad opioide. El aislamiento por
primera vez en 1975 de pptidos opioides endgenos denominados encefalinas, condujo a la deteccin en 1979 de la
actividad opioide de pptidos derivados
de hidrolizados proteicos de las protenas
de la leche. Estos son pptidos pequeos,
entre 5 y 10 amino cidos de longitud.
Los ms abundantes son las -casomorfinas denominadas as por derivar de la hidrlisis de la -caseina y por su parecido
efecto fisiolgico al de la morfina. Otros
pptidos aislados, aunque con menor actividad opioide, son las exorfinas generadas a partir de la hidrlisis de la a-casei-

TABLA 1: PPTIDOS BIOACTIVOS Y SUS EFECTOS SALUDABLES

Pptidos

Efecto beneficioso

Opioides

Regulan el trnsito intesitnal

Mejoran la digestin y absorcin

Inmunomoduladores

Estimulan la respuesta inmune

Transpor tadores de minerales

Mejoran la absorcin de minerales y metales

Antitrombticos

Reducen los riesgos de padecer trombos

Inhibidores del enzima conver tidor

de angiotensina

Reducen el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares

Antioxidantes

Previenen enfermedades degenerativas y envejecimiento

Antimicrobianos

Reducen el riesgo de infecciones

Hipocolesterolmicos

Reducen el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculaes

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na, las -lactorfinas derivadas de la a-lactoalbumina y las -lactorfinas provenientes de la hidrlisis de la b-lactoglobulina.
La caracterstica comn en la secuencia
amino acdica de todos estos pptidos es
la presencia de un residuo de Tirosina en
el extremo N-terminal as como la presencia de otro residuo aromtico (Phe o Tyr)
en la tercera o cuarta posicin del pptido.
Se ha observado en ratas y perros que
las casomorfinas afectan la funcin gastrointestinal inhibiendo la tasa de vaciado
gstrico y la motilidad intestinal y por lo
tanto relentizando el paso del alimento a
travs del tracto intestinal. Tambin se ha
descrito la presencia en el organismo de
mujeres lactantes de -casomorfinas generadas a partir de -caseina de la propia
glandula mamaria y se ha sugerido que
pueden producir cambios neurolgicos
en dichas mujeres.
Otras funciones propuestas para estos
pptidos es la de ejercer una accin antidiarreica o modular el transporte intestinal de amino cidos.

aminocido Xa puede determinar la especificidad por uno u otro receptor opioide.

Pptidos immunomoduladores
Se ha observado que pptidos derivados de la hidrlisis de la -caseina y la caseina son capaces de estimular la fagocitosis de eritrocitos por macrfagos del
peritoneo as como ejercer un efecto protector frente a infecciones causadas por
Klebsiella pneumoniae tras su administracin intravenosa en ratones. As mismo
se ha descrito que la secuencia C-terminal de la -caseina de vaca (que incluye a
una -casoquinina) induce una proliferacin significativa de linfocitos de ratas.
Tambin, recientemente se ha descrito
que la inmunoreactividad de linfocitos
humanos era estimulada por varios pptidos bioactivos de protenas de leche.
As, los pptidos Tyr-Gly y Tyr-Gly-Gly correspondientes a fragmentos de la -lactoalbumina y la -caseina de vaca respectivamente incrementaban significativamente la proliferacin de linfocitos. Sin
embargo, el mecanismo por el cual estos
pptidos ejercen el mecanismo inmunomodulador no es bien conocido.

Pptidos transportadores
de minerales

Pptidos con actividad opioide

antagonista
Se ha descrito tambin la existencia de pptidos derivados de la hidrlisis
de la leche capaces de antagonizar la actividad de los pptidos opioides descritos
anteriormente. Los principales, conocidos
como casoxinas, son derivados de la caseina y s1-caseina humana o bovina.
As, las casoxinas A, B y C corresponden
a los fragmentos aminoacdicos 35-41,
58-61 y 25-34 respectivamente de la caseina. Por otro lado, la casoxina D es
derivada de la s1-caseina. Tambin se
han obtenido peptidos opioides antagonistas a partir de esteres metlicos de
otros fragmentos. Por ejemplo, la casoxina-6 que es un ester metlico del fragmento 33-38 de la -caseina. Tambin,
steres metlicos de pptidos derivados
del lactoferrn, y conocidos como lactoferroxinas tienen actividad opioide antagonista. En general, los pptidos opioides
antagonistas tienen la estructura Xa-Aromtico-X b-Tyr-OCH 3. La naturaleza del

Tambin conocidos como caseinofosfopptidos son fosfopptidos derivados

de la hidrlisis de caseina que pueden
formar sales solubles organofosforadas y
funcionar como transportadores de diferentes minerales. La casena esta fosforilada y los grupos fosfato estn como monosteres de los dos aminocidos con
grupos hidrxilo, serina y treonina. Los
grupos fosfato parece que no se encuentran al azar en la cadena proteica, sino
agrupados en secuencias del tipo Ser(P)Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu. Aunque los casei-

nofosfopptidos son ms conocidos por

su capacidad de unir Ca, tambin se ha
observado que pueden acomplejarse con
macroelementos como Mg o Fe o oligoelementos como Zn, Ba, Cr, Ni, Co y Se.

Pptidos con actividad

antitrombtica o casoplatelinas
Estos pptidos son derivados del extremo C-terminal de la -caseina bovina.
Presentan actividad inhibidora de la
agregacin de plaquetas as como de la
unin de la cadena del fibringeno humano a receptores especficos de la plaqueta. Los principales pptidos antitrombticos de la k-caseina son los correspondientes a la secuencia aminoacdica
Met-Ala-Ile-Pro-Pro-Lys-Lys-Asn-Glu-AspLys, correspondiente a los amino cidos
106 a 116. Tambin tienen actividad los
fragmentos menores 106-112. 112-116 y
113-116. Los residuos Ile108, Lys112 y Asp115
parecen ser importantes en el efecto inhibidor que es debido a la competencia entre los pptidos y la cadena g por el receptor de la plaqueta.

Pptidos inhibidores del enzima

convertidor de la angiotensina
La funcin ms conocida y extendida
de los pptidos bioactivos aislados hasta
ahora es la de inhibicin del enzima convertidor de angiotensina (ECA). Este enzima es una Zn-metalopeptidasa que se
expresa como un ectoenzima unido a
membrana en clulas endoteliales, fundamentalmente del sistema vascular. Por
un lado, actua incrementando la presin
sanguinea al hidrolizar el decapeptido
angiotensina I en el octapptido vasocontrictor angiotensina II. Por otro tambin degrada el pptido bradiquinina
que es un potente vasodilatador (Figura
1). Esta peptidasa se encuentra localizada

FIGURA 1
Mecanismo de accin de la enzima conver tidora de angiotensina

ANGIOTENSINA I
(DRVYIHPFHL)
ENZIMA CONVERTIDORA
DE ANGIOTENSINA
HIDRLISIS

BRADIQUININA

HIDRLISIS
ANGIOTENSINA II
(DRVYIHPF + HL)
VASO CONSTRICTOR

VASO DILATADOR

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en multiples zonas del organismo, como

pulmn, rin, corazn, msculos, pncreas, cerebro, arterias, utero e intestino.
Los pptidos inhibidores de ECA son de
pequeo tamao, muchos di y tripeptidos, que son absorbidos facil y rapidamente en el estmago e intestino. Pueden entrar en el sistema circulatorio e inhibir esta peptidasa, lo cual genera una
bajada de la presin arterial. En este sentido, ya que la hipertensin est relacionada directamente con las enfermedades
coronarias estos pptidos van a reducir
los riesgos de generacin de este tipo de
enfermedades. As, se han realizado ensayos de inhibicin in vitro de la ECA, pero tambin in vivo, donde se ha observado que ratas hipertensas ven reducidas
su presin arterial tras la ingesta de pptidos inhibidores de ECA demostrndose
de esta forma el carcter beneficioso de
su ingesta.
Pptidos inhibidores de ECA fueron
aislados por primera vez en 1979 de un
hidrolizado de gelatina obtenido con colagenasa. Desde entonces han sido encontrados en protenas de leche fundamentalmente, y conocidos como casoquininas. Aunque tambin se han descrito
en protenas de pescado, maiz, trigo o
arroz. En nuestro laboratorio hemos obtenido y purificado pptidos inhibidores de
ECA a partir de las protenas hidrolizadas
del garbanzo, girasol o colza.

Pptidos antioxidantes
Compuestos oxidantes se producen
constantemente en los seres vivos. Estos
compuestos pueden generar daos en
protenas, lpidos o ADN. Este dao ha sido relacionado con el desarrollo de diversas enfermedades y con el envejecimiento. El dao oxidativo tambin tiene
una gran importancia en los alimentos
pudiendo afectar a su calidad nutricional
y funcional. Los pptidos antioxidantes
pueden limitar este dao oxidativo, tanto
en alimentos (usndolos como antioxidantes naturales), como proteger frente a
la oxidacin a las clulas del organismo
cuando sean ingeridos en la dieta. Pptidos antioxidantes se han obtenido a partir de protenas de leche, soja, huevo o
pescado. En nuestro laboratorio hemos
observado que las protenas de garbanzo
hidrolizadas tambin generan pptidos
con actividad antioxidante.

Pptidos antimicrobianos
y antivricos
Pptidos resultantes de la hidrlisis de
protenas de leche han mostrado activi-

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dad antimicrobiana frente a bacterias

gram-positivas, gram-negativas, levadura e incluso hongos. Tambin pptidos

pared arterial. El colesterol es un componente esencial de los seres vivos, sin embargo, tambin representa un factor de

Un componente bioactivo es aquel compuesto qumico

que ejerce un efecto beneficioso en la salud
de protenas hidrolizadas de huevo mostraron actividad antibactericida.
En nuestro laboratorio hemos observado que pptidos obtenidos a partir de protenas hidrolizadas de colza pueden inhibir la infeccin celular por el virus del HIV.

Pptidos hipocolesterolmicos
Las enfermedades cardiovasculares
representan el mayor problema de salud
en nuestro medio. La cardiopata isqumica es la complicacin principal de la
aterosclerosis, proceso inflamatorio que
se desarrolla por la interaccin entre el
colesterol transportado en las lipoprotenas de baja densidad, los monocitos-macrfagos, las plaquetas y las clulas de la

riesgo en muchas enfermedades cardiovasculares. Por otro lado, es sabido que

la dieta es en parte responsable de los niveles de colesterol en sangre. As, se ha
observado que una disminucin de la ingesta de colesterol reduce los riesgos de
padecer este tipo de enfermedades. En
este sentido, aquellos mecanismos o
substancias que reducen la incorporacin
de colesterol a la sangre son considerados beneficiosos para la salud. Se ha observado que hidrolizados proteicos de soja reducen la absorcin de colesterol. Y se
ha demostrado que estos hidrolizados
disminuyen los niveles de colesterol en
sangre de personas hipercolesterolmicas, y decrecen la absorcin in vivo del

rn atribuidos. Las posibilidades son muy

numerosas, no solo por la diversidad del
componente proteico de los alimentos. A
esto hay que sumarle que estas protenas
pueden ser hidrolizadas de muy distinta
forma en funcin de las proteasas que se
usen para su digestin. En cada caso obtendremos un perfil peptdico diferente.
Hoy da ya se comercializan diversos
productos alimentarios, todos derivados
de la leche, enriquecidos en pptidos bioactivos. En la Figura 2 se muestran algunos de estos productos. Concretamente
estos tres estn enriquecidos con pptidos inhibidores del enzima convertidor
de angiotensina.
Sin duda, el campo de los pptidos
bioactivos es altamente prometedor en el
area de los alimentos funcionales. Existe
un gran inters por parte del consumidor,
la industria y los cientficos. Los consumidores ven la posibilidad de mejorar la
salud o prevenir enfermedades mediante
una alimentacin ms saludable. La industria percibe este campo como una
oportunidad de ampliar su mercado y diversificar su oferta con la opcin de productos elaborados con un alto valor aadido. Por ltimo, los cientifcos apreciamos este campo como un area donde se
plantean nuevos retos continuamente en
la bsqueda de nuevos pptidos bioactivos, pero tambin en la verificacin y
comprobacin mediante ensayos in vivo
de los efectos beneficiosos para la salud
de los nuevos pptidos.

FIGURA 2
Ejemplos de productos enriquecidos en pptidos
bioactivos que se comercializan hoy da

Ameal (Calpis, Japn)

Evolus (Valio, Finlandia)

Bio Zate (Davisco, USA)

colesterol en ratas e in vitro en cultivos

celulares. Esto es debido a que los pptidos disminuyen la solubilidad micelar del
colesterol. Para su absorcin el colesterol
es solubilizado en micelas formadas por
cido blicos. Sin embargo, los pptidos
que forman parte de los hidrolizados
compiten con el colesterol por las micelas
disminuyendo la solubilidad final de este
y por tanto la absorcin por las clulas
del epitelio digestivo. En nuestro laboratorio hemos obtenido hidrolizados proteicos hipocolesterolmicos tras hidrlisis
de las protenas del girasol con pepsina.
Estos hidrolizados disminuyen de forma
significativa la solubilidad micelar del colesterol.
Como vemos, una gran variedad de
pptidos con actividad biolgica en diversas fuentes alimenticias han sido descritos hasta la fecha. Sin duda, a medida
que continuen las investigaciones y se
amplie el espectro de protenas alimentarias analizadas, nuevos pptidos sern
descritos y otros efectos beneficiosos se-

CENTRO DEL CSIC: Instituto de la Grasa.

Departamento: Fisiologa y Tecnologa de
Productos Vegetales.
Nombre Investigador: Francisco Milln
Rodriguez.
E-mail: frmillan@cica.es
Tendencias de Investigacin:
La actividad del grupo est centrada en la
obtencin, purificacin y caracterizacin de
pptidos bioactivos a partir de diversas
fuentes proteicas. En la actualidad se est
investigando la presencia de pptidos antioxidantes, hipocolesterolmicos o inhibidores
del enzima convertidor de angiotensina a
partir de las protenas de garbanzo, girasol o
colza. Estas protenas son hidrolizadas
mediante el uso de proteasas microbianas
como alcalasa y flavorzima o digestivas
como pepsina y pancreatina para la obtencin de un hidrolizado proteico a partir del
cual mediante tcnicas cromatogrficas
purificamos los pptidos con actividad biolgica. As mismo, se estn realizando tambin ensayos con cultivos celulares para
determinar la tasa de absorcin celualr de
estos pptidos y su resistencia a la hidrlisis.

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