LA MEDICINA PERSONALIZADA: UNA NUEVA FORMA DE ENTENDER LA MEDICINA

LA MEDICINA PERSONALIZADA: UNA

NUEVA FORMA DE ENTENDER LA
MEDICINA
Dr. Antoni L. Andreu
Programa de Medicina Molecular
Hospital Vall dHebron. Barcelona

Resumen
Los avances en el conocimiento de la gentica humana han permitido empezar a vislumbrar un
cambio de paradigma en como la ciencia mdica afronta la enfermedad. Estamos en el umbral
de una nueva forma de entender la medicina, la llamada medicina personalizada en la que el
reto se establece en tratar no la enfermedad sino el individuo particular que la padece,
adaptando los tratamientos a las caractersticas biolgicas individuales de cada paciente. El
conocimiento de las bases genticas de cada individuo ha abierto la puerta a nuevas
aproximaciones en el enfoque teraputico de las enfermedades que se engloban dentro del
rea que se conoce como las nuevas terapias. De estas aproximaciones, el rea de la
farmacogenmica, definida como el rea de la farmacologa que estudia el efecto de los
medicamentos en funcin del fondo gentico de cada individuo, es una de las que ms
repercusin tendr en un futuro inmediato.
Palabras

clave:

medicina

personalizada,

medicina

genmica,

nuevas

terapias,

farmacogenmica.

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El desarrollo de la investigacin cientfica y tcnica, as como los cambios en la provisin de

servicios en los sistemas de salud han iniciado un proceso de transformacin en el que la
accin teraputica se focaliza sobre el paciente que sufre una enfermedad ms que sobre la
enfermedad sufrida por el paciente. Por lo tanto, en este nuevo escenario estratgico el
elemento central es el individuo y esa individualidad ha implementado un cambio conceptual
que denominamos Medicina personalizada.
En el pasado reciente han coexistido dos aproximaciones en el abordaje de la enfermedad. La
investigacin orientada hacia la enfermedad o hacia los mecanismos de produccin de la
enfermedad y la investigacin de la patologa centrada en los pacientes, es decir, se realizaba
una investigacin clnica dirigida sobre aquellas enfermedades en el propio paciente. La
creciente interaccin entre los investigadores de perfil ms clnico y los de corte ms bsico
permiti adems trasladar los conocimientos bsicos a la prctica clnica, lo que a su vez ha
provocado que seamos capaces de evaluar las acciones realizadas en el diagnstico,
tratamiento y prevencin de las enfermedades. Esta herramienta permite, discernir si los
procesos que aplicamos a un paciente o a un colectivo son adecuados desde el punto de vista
de las estrategias planteadas. En los ltimos aos, esto se ha traducido en la incorporacin de
estas estrategias en forma de guas de prctica clnica, procesos asistenciales, protocolos, etc.
Un paso ms en este sentido es la personalizacin de esta medicina molecular, fruto del xito
indiscutible que supuso la caracterizacin del genoma humano, ya que los cambios,
mutaciones o polimorfismos que presentar un paciente, y que determinarn la respuesta a un
medicamento especfico, sern distintos de los que presente otro paciente afecto de la misma
enfermedad. Esto ha permitido y seguir permitiendo introducir elementos predictivos de
padecer una enfermedad, como puede ser la presencia de mutaciones en oncogenes o genes
reguladores de tumores.
Este nuevo escenario determina que la medicina personalizada persiga unos objetivos desde
una perspectiva individualizada: entender la enfermedad molecularmente; comprender cmo

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se produce la respuesta a los tratamientos, especialmente a los farmacolgicos; particularizar

la respuesta y ser capaces de predecir el riesgo individual de padecer la enfermedad o de
responder a un medicamento. Esta evolucin ha tenido tres fases, (1) la secuenciacin del
genoma humano, (2) la caracterizacin de sus productos de transcripcin y (3) el desarrollo
imparable del mapa proteico (el proteoma compuesto por las ms de 150.000 protenas de de
nuestro sistemas biolgico). Todo ello permitir evolucionar desde un nivel de estructura
molecular hasta un nivel ms profundo, en el que se pretende entender el proceso patolgico
que produce estas alteraciones moleculares. La secuenciacin del genoma humano ha
originado a su vez otros proyectos paralelos, como es la genmica comparativa que estudia las
relaciones entre los genomas de distintas especies y la genmica funcional que intenta
predecir mediante modelos matemticos la estructura de las protenas fabricadas por los
genes
Actualmente se sabe que el nivel de modificacin que determina la expresin patolgica de
una determinada funcin no se sita exclusivamente en el genoma o secuencia primaria de
ADN, sino que hay modificaciones que se producen sobre una secuencia modificada
previamente. Este concepto se denomina epigentica. As pues, definimos la epigentica como
los cambios qumicos de la secuencia de ADN, del epigenoma, que modula la expresin de
estos genes o protenas. Ms an, ya se est empezando a hablar del quinoma humano, es
decir, la identificacin de todas las cinasas de un individuo.
Este nuevo escenario ha generado de forma paralela la necesidad de desarrollar un marco
legislativo especfico en el que por una parte se facilite el fomento y el acceso a las terapias
avanzadas y en el que por otro lado se garanticen los ms estrictos estndares de seguridad
para los pacientes. En este sentido, y dentro del marco desarrollo por el reglamento EC
1394/2007, se ha constituido en el seno de la Agencia Europea del Medicamento el Comit de
Terapias Avanzadas, constituido por un equipo de expertos cuya misin es evaluar la calidad,

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seguridad y eficacia de los medicamentos de terapias avanzadas as como monitorizar el

desarrollo cientfico en el rea.

El cambio hacia la medicina

personalizada
La consecuencia inmediata de la decodificacin del genoma humano es la posibilidad
tecnolgica de secuenciar el genoma de un individuo en particular y, de esta manera,
obtener informacin sobre las bases biolgicas del funcionamiento de sus protenas,
sus vas metablicas y su perfil bioqumico general.

Es decir, la posibilidad de

ahondar en las bases bioqumicas de la respuesta interindividual. Este cambio implica

varios niveles de desarrollo en los procedimientos de diagnstico gentico, el
desarrollo de nuevas molculas teraputicas, la terapia gnica y las vacunas gnicas,
la nanomedicina, as como la terapia celular y la ingeniera de tejidos. Por lo tanto
introduce la posibilidad de optimizar nuestras estrategias de intervencin tanto a nivel
diagnstico como de tratamiento pero tambin en la prevencin. Este cambio implicar
una modificacin significativa en cuanto a los elementos predictivos de la enfermedad
puesto que seremos capaces de identificar genes ligados a enfermedades con un alto
impacto social, como las cardiovasculares; desarrollar medicamentos especficos, con
menos efectos secundarios y adaptados al perfil del paciente; determinar la
predisposicin a situaciones como la muerte sbita y, de manera destacada, frenar la
expansinn de las enfermedades genticas mediante la realizacin de pruebas de
diagnstico prenatal. Por lo tanto, la extensin generalizada de este tipo de
actuaciones tendr sin duda un impacto significativo en los parmetros de salud de la
poblacin y, como consecuencia, en una disminucin de la carga econmica que
representa para el conjunto de la sociedad.

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Un buen ejemplo de este tipo de actuaciones son los programas de cribado neonatal
que estn logrando una disminucin muy significativa de algunas enfermedades
genticas como la fenilcetonuria o la fibrosis qustica de pncreas. Obviamente, an
nos quedan algunos aos para alcanzar un buen nivel de eficiencia, pero la
disminucin de la incidencia de estas enfermedades ya est detectndose de manera
significativa en todos los estudios epidemiolgicos que se han llevado a cabo en los
ltimos aos.

1.Interaccin entre gen y medicamento: el

desarrollo de la farmacogenmica

La generalizacin de los estudios genticos permitir diagnsticos especficos y,

como consecuencia, aproximaciones teraputicas farmacolgicas tambin ms
especficas y con menores efectos secundarios, e incluso conocer los riesgos de
padecer ciertas patologas. Todo ello es posible gracias a las tecnologas impulsadas
en los ltimos aos, que han mejorado las plataformas de secuenciacin que
permiten llegar a la ultrasecuenciacin, capaz de secuenciar genomas completos a
muy alta velocidad y con un coste razonable. En paralelo y complementndose, hay
un importante desarrollo de la farmacogentica y de la farmacogenmica.
En este sentido, otro de los grandes avances se ha producido en la tecnologa de
arrays, que se basa en la inmovilizacin de molculas biolgicas en soportes de
silicio, para que se puedan hibridar con ADN especficos de pacientes. Esta evolucin
tambin ha dado pie al desarrollo de laboratorios en chip, para la miniaturizacin de
los dispositivos de diagnstico. Evidentemente esto no hubiera sido posible sin un
desarrollo adecuado en el rea de la bioinformtica.
En el rea de la oncologa se han producido importantes avances en cuanto a la
optimizacin del tratamiento farmacolgico en funcin de (i) las caractersticas
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metablicas de individuo o (ii) las caractersticas genticas del tumor. En el rea de la

variabilidad interindividual de la respuesta metablica a quimioterpicos cabe citar
algunos ejemplos significativos que incluyen: (i) la deteccin de polimorfismos en el
gen TPMT asociados a la toxicidad de la mercaptopurina, (ii) como los genotipos en la
regin promotora del gen de la timidilato sintasa influencian la eficiencia del
tratamiento con 5-fluoracilo o (iii) los polimorfismos del gen de la UDP-glucuronosil
transferasa 1A1 como elemento predictivo en la valoracin del tratamiento con
irinotecan. Hoy en da resulta esencial, a la hora de plantear un tratamiento con
quimioterapia estudiar el genotipo del paciente en cuanto a los genes implicados en el
metabolismo de los medicamentos que se le van a administrar. Esta prctica se est
implementando de manera acelerada en la prctica clnica, de manera que resulta
habitual el estudio de genotipos especficos para tomar decisiones teraputicas en el
tratamiento oncolgico. Un buen ejemplo es la reciente aprobacin por parte de FDA
de vemurafenib, un agente inhibidor de la protena BRAF en el tratamiento del
melanoma

metastsico

en

aquellos

pacientes

portadores

de

mutaciones

prooncognicas en el gen BRAF. Por otro lado, hoy en da sabemos que los pacientes
afectos de cncer de colon con mutaciones en el gen KRAS son pobres
respondedores a la terapia con panitumumab o cetuximab y que los pacientes afectos
de cncer de pulmn con mutaciones en el gen EGFR responden de manera eficiente
al tratamiento con Tarceva. En este sentido, no hay duda de que en futuro inmediato
veremos muchos ms ejemplos de como los estudios genticos pueden utilizarse
para ajustar de manera individualizada los tratamientos quimioterpicos en pacientes
oncolgicos. Los anteriores son algunos ejemplos de estudios de farmacogenmica
implementados ya en la prctica clnica y que representan situaciones en las cuales
un pequeo nmero de genes ejercen un control importante sobre el metabolismo de
un agente quimioterpico. No obstante, en la respuesta farmacolgica, suelen
intervenir mltiples genes y, por lo tanto, se requieren aproximaciones ms generales
para identificar genes reguladores de respuesta a medicamentos. En este contexto se
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esta utilizando la tecnologa de microarrays que es capaz de estudiar 20.000 genes a

la vez en una sola muestra. Esta aproximacin se esta usando con xito en el diseo
de aproximaciones teraputicas para algunas enfermedades como las leucemias
agudas, los linfomas difusos de clulas B o el cncer de mama.

Una situacin similar se est viviendo en el rea de la terapia antimicrobiana y

antiviral. En este caso, hablamos tanto de las caractersticas del pacientes (ej: perfiles
metablicos de citocromos implicados en el metabolismo de antibiticos), como la
sensibilidad de los medicamentos en funcin del genoma del agente infeccioso (ej:
estudio de quasiespecies del virus de la hepatitis C (VHC) en la eficiencia del
tratamiento con interfern/ribavirina). Muy recientemente se han abierto grandes
esperanzas en cuanto a la introduccin de telaprevir, un frmaco que inhibe la
replicacin del VHC, particularmente del genotipo 1, uno de los ms importantes
desde un punto de vista epidemiolgicos en el rea mediterrnea ante el cual los
tratamientos con interfern y ribavirina son poco eficaces. En este contexto, uno de
los campos ms prometedores se dirige a como mejorar la eficacia de los
tratamientos antriretrovirales y como predecir sus efectos secundarios. Algunos
ejemplos significativos que se estn introduciendo de manera rutinaria en la prctica
clnica incluyen el estudio de los polimorfismos en el gen HLA-B*5701 para predecir la
eficiencia del abacavir, el estudio del genotipo de CYP2B6 para predecir los efectos
secundarios sobre el sistema nervioso central del efavirenz o el estudio de los alelos
del UGT1A1 para predecir la hiperbilirrubinemia producida por el atazanavir.

2.Terapia celular y terapia gnica

La terapia gnica y la terapia celular representan dos reas de la investigacin

biomdica fuertemente relacionadas. La terapia gnica puede definirse como el uso de
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material gentico para manipular las clulas de un paciente en el tratamiento de una

enfermedad congnita o adquirida, mientras que la terapia celular consiste en la
infusin o trasplante de clulas a un paciente con el mismo fin teraputico.
El concepto de terapia gnica se introdujo en los aos 80 cuando se evalu en
modelos animales el efecto de la introduccin de genes manipulados distintos de los
que portaba el organismo husped. En el ao 2004, la terapia gnica salta a la clnica
humana con el tratamiento gnico de nios afectos de inmunodeficiencia severa
combinada (nios burbuja). 13 pacientes respondieron positivamente al tratamiento
pero el xito qued ensombrecido por el hecho de que los vectores portadores de los
genes manipulados (retrovirus) son virus integrativos que al integrar su propio material
gentico produjeron la disrupcin de genes represores de tumores que indujeron la
aparicin de leucemia en dos pacientes. Este duro golpe a las expectativas de
implementacin de la terapia gnica en el tratamiento de las enfermedades genticas
ha frenado muy significativamente el desarrollo de estrategias efectivas en esta rea.
No

obstante,

en

los

ltimos

aos

se

han

desarrollado

nuevos

vectores

adenoasociados (virus con ADN de cadena sencilla) que no son integrativos y por lo
tanto minimizan los peligros potenciales de otros tipos de vectores vricos capaces de
integrarse en el genoma o de provocar respuesta inmune que son mucho ms
prometedores. En este contexto, muy recientemente la Agencia Europea del
Medicamento acaba de aprobar el primer medicamento de terapia gnica para uso
humano, el Glybera, un adenoasociado que contiene el gen de la lipoprotein lipasa
(LPL) y que se utilizar para los pacientes afectos de dficit congnito de LPL. El
medicamento se inyecta intramuscularmente y el virus adenoasociado introduce el gen
correcto en las clulas musculares del paciente donde el gen fabricara la protena
funcional. Un resultado positivo en esta rea abrira la puerta a nuevos tratamientos
con nuevos genes que permitiesen la correccin de defectos congnitos manteniendo
unos niveles adecuados de bioseguridad.

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La terapia celular por excelencia el trasplante de mdula sea. Este tipo de terapia es
el tratamiento de eleccin para varios tipos de leucemia y de linfoma as como para las
talasemias comunes (deficiencias de alfa y de betaglobina) y tambin para
enfermedades ms raras como el sndrome de la inmunodeficiencia severa combinada
comn (SCID). La clave para el xito del trasplante de mdula sea es la identificacin
de un donante inmunolgicamente compatible.
Ambos tipos de aproximacin teraputica (la terapia gnica y la celular) se combinan
en el tratamiento de la SCID. Los dos tipos de SCID que han sido tratados mediante la
combinacin terapia gnica y terapia celular son la SCID producida por mutaciones en
la adenosin desaminasa (ADA-SCID) y la producida por mutaciones en el receptor de
la IL-2 (X-SCID). Ms recientemente, se est impulsando de manera muy significativa
la investigacin para el uso de linfocitos T para tratar determinados tipos de cncer.
Muchos tumores son reconocidos como extraos por las clulas T del paciente pero
estas son incapaces de expandirse de manera efectiva para eliminar las clulas
tumorales. Entonces una aproximacin teraputica consistira en cultivar clulas T
intratumorales fuera del paciente para poder reintroducirlas de nuevo en cantidades
superiores y poder reducir el tamao del tumor para hacerlo ms accesible a
tratamientos quirrgicos o de quimioterapia. Este tratamiento es especialmente
efectivo en tumores muy extendidos.

3.Nanomedicina

Los avances tecnolgicos tambin han permitido llevar a cabo miniaturizacin de

tecnologas dedicadas a la monitorizacin, reparacin, construccin y control de
sistemas

biolgicos

humanos

molecularmente

mediante

nanoestructuras

nanodispositivos.

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Existen tres categoras de nanodispositivos, aunque slo estn operativas las

micromatrices de material gentico o microarrays, que son dispositivos con un elevado
nmero de genes inmovilizados sobre un soporte slido (cristal, plsticoK). Los otros
dispositivos se estn desarrollando y tendrn su importancia en el futuro. Entre ellos
estn el lab-on-a-chip, que son dispositivos miniaturizados (un microlaboratorio) para
la realizacin de anlisis de laboratorio (cromatografa, electroforesis, etc.), y los
biosensores o dispositivos miniaturizados, que reconocen un elemento en una muestra
e interpretan su presencia gracias a una combinacin de sistemas biolgicos y fsicoqumicos.

4.Informtica biomdica y telemedicina

Todas estas nanotecnologas han permitido asimismo avances no slo a nivel

molecular, sino tambin a nivel ms externo, como son los obtenidos en el campo de
la

imagen

mdica:

resonancia

magntica

de

alta

definicin,

ecografas

tridimensionales, etc.
Toda la informacin que con estas tcnicas se genere deber integrarse en la historia
clnica del paciente; sta dejar de ser una historia con unos cuantos datos para
convertirse en un nuevo modelo de historia mdica electrnica, la cual incluir de
manera estructurada los datos moleculares del paciente. Detrs de todo este proceso
se encuentra la epidemiologa gentica. Gracias a estos nuevos modelos de bases de
datos mdicos se podrn plantear grandes estudios epidemiolgicos que relacionen
informacin gentica, datos ambientales, estilos de vida, etc., ligados a bases de datos
de muestras y tejidos. Esto tambin permitir registros de enfermedades que hasta
ahora eran difciles de obtener, con datos moleculares y clnicos que posibilitarn
conocer la historia natural de la enfermedad. En un futuro no muy lejano, esto se
traducir en la implementacin de guas clnicas que incluirn datos moleculares de los
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pacientes, el establecimiento de guas de prescripcin, la ayuda protocolizada para la

valoracin del riesgo, gua clnica y algoritmos basados en una mejor evidencia
cientfica y clnica.

5.Clules madre e ingeniera de tejidos

Algunos tratamientos con medicamentos podrn ser sustituidos por terapias celulares,
utilizando clulas del propio paciente o de un donante, o incluso ser posible la reconstitucin o regeneracin completa de tejidos y rganos. Las tecnologas crticas
que han permitido impulsar estas tcnicas son la ingeniera de clulas y tejidos para la
reparacin de daos y disfunciones en el organismo, as como la identificacin de las
clulas pluripotenciales y su capacidad de diferenciacin controlada.
Las clulas madre son clulas totipotentes, es decir, con capacidad de diferenciarse y
se han identificado no solamente en el embrin sino tambin en tejidos diferenciados
del adulto. El blastocito tiene una parte muy diferenciada e identificada de acmulo
tisular denominada masa celular interna. Las clulas que contienen esta masa son las
clulas madre embrionarias, que son capaces de diferenciarse en cualquiera de los
tejidos del organismo. En el proceso natural de diferenciacin se llega a un organismo
adulto en el que existe residualmente alguna de estas clulas, las denominadas clulas madre del adulto.
En el adulto se han identificado clulas madre en algunos tejidos, pero no en todos,
entre los que se encuentra la sangre perifrica, el hgado, el pncreas y el hueso.
stas son multipotentes, pero no proliferan en cultivo, lo que limita su capacidad de
uso. Unas de las clulas que s tienen capacidad de divisin muy potente son las clulas madre hematopoyticas, y actualmente representan parte del arsenal teraputico
en la terapia celular. Se utilizan en mltiples enfermedades, pero bsicamente en las
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producidas por el dficit de un tipo celular especfico, como la enfermedad de Parkinson, la diabetes o la enfermedad de Alzheimer, entre otras.

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Informacin a pacientes
La generacin de nuevo conocimiento en la ciencia mdica requiere un extraordinario rigor en
cuanto a cmo transmitir a los pacientes una informacin veraz en la que se distinga
perfectamente los mbitos de la investigacin y del conocimiento transferido a la ciencia
clnica bajo los parmetros de la medicina basada en la evidencia. Resulta esencial que, en
este tipo de nuevos tratamientos los pacientes estn adecuadamente informados de esa
frontera a veces difcil de definir y que se les transmita una informacin objetiva que no
incremente de manera artificial sus propias expectativas. En este sentido, la Agencia Espaola
del Medicamentos y productos Sanitarios ha publicado una nota informativa advirtiendo
sobre la oferta a ciudadanos y pacientes de tratamientos no autorizados a basados en el uso
de clulas madre para un amplio espectro de enfermedades. La nota informativa establece de
momento y con excepcin de los trasplantes de precursores hematopoyticos, no existe
ningn medicamento basado en clulas madre que haya recibido la autorizacin para su
comercializacin en Espaa y recomienda que aquellos pacientes que crean que pueden
beneficiarse de un tratamiento de este tipo acudan a su mdico para discutir las diferentes
modalidades de acceso a este tipo de medicamentos.
De forma paralela ser necesario, sin duda, la generacin de guas de pacientes, documentos
informativos, consentimientos informados adecuadamente dirigidos a este tipo de
diagnsticos y tratamientos y, en general, una adecuada formacin continuada de los
profesionales mdicos y farmacuticos, resulta esencial para lograr una adecuada implicacin
del paciente en esta nueva forma de entender la medicina. .

Perspectivas

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La realidad tecnolgica, la capacidad de provisin de servicios sanitarios y los elementos de

regulacin legislativa en este campo hacen que deba contemplarse la perspectiva de la
generalizacin de este tipo de terapias con prudencia y realismo. No cabe duda de que la
generalizacin de las tecnologas genmicas y, fundamentalmente, la reduccin en los costes
de produccin, tendr una repercusin inmediata en la aceleracin de la transferencia de las
acciones de medicina personalizada a la prctica clnica. De hecho, estos ltimos aos se estn
produciendo incorporaciones cada vez ms significativas a la cartera de servicios del Sistema
Nacional de Salud

(nuevos quimioterpicos, nuevas pruebas de diagnstico gentico,

estudios de microarrys, secuenciacin de nueva generacin, etc) de manera que en los

prximos cinco aos se generalizar una forma de afrontar el tratamiento de la enfermedad
basado en la perspectiva de que lo que hay que tratar es al paciente individual ms que a la
enfermedad. No obstante este proceso debe monitorizarse bajo bases regulatorias estrictas y
siempre bajo los principios que guan la medicina basada en la evidencia.

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Conclusin
Hemos pasado de un modelo clsico de medicina no personalizada a una aproximacin
multidisciplinar en la que se combinarn todos los hallazgos clnicos con los de las nuevas
tcnologas genticas, lo que nos permitir identificar los mejores tratamientos para un
individuo en concreto. Ester cambio progresivo que se est viviendo en la manera de
entender la medicina nos permitir un mejor abordaje de los procesos patolgicos y un mejor
uso de los recursos sanitarios.

Bibliografa
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