Inmunologia y Genetica

a
Manual CTO
de Medicina y Ciruga
9. edicin
Inmunologa
Gentica
NOTA
La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigacin y la experiencia
clnica amplan nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar informacin completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicacin. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mdicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparacin o la publicacin de esta obra garantizan que la informacin contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha informacin. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
informacin con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaa a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la informacin
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administracin. Esta recomendacin resulta de particular importancia
en relacin con frmacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores tambin deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.
---------
No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro, su tratamiento informtico, la transmisin
de ningn otro formato o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico, por fotocopia, por registro
y otros medios, sin el permiso previo de los titulares del copyright.
CTO EDITORIAL, S.L. 2014
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ISBN Inmunologa: 978-84-16153-11-4
ISBN Gentica: 978-84-16153-55-8
ISBN Obra completa: 978-84-16153-00-8
Depsito legal: M-14652-2014
1
1
Manual CTO
9. edicin
Inmunologa
Autora
Sara Calleja Antoln
Grupo (TO
Editorial
Q)
(.)
-e
e
,_
03. Clulas del sistema inmunitario............ .. ..
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
o
o
e::
e::
Linfocitos T . .. - - _ ............ - -- ... .. -- -- -

Linfocitos B.... ...... - -- _ .
Linfocitos granulares grandes. Clulas NK
Clulas presentadoras de antgeno .... ... .. - -
1.1.
1.2.
Introduccin. Inmunidad- - _
rganos del sistema inmunitario __
02. lnmunoglobulinas............. .
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
Estructura y funcin de las inmunoglobulinas . . . . .

Clases de inmunoglobulinas ......... . .. .........
Antgeno, inmungeno, eptopo, idiotipo,
hapteno e isotipo... . .. . -..-- - --- - -- ------Unin antgeno-anticuerpo: afinidad y avidez.....
Cambio de clase de inmunoglobulina _ .- - -
9
12
12
13
04. Complejo principal
de histocompatibilidad... ..
01. Estructura del sistema inmunitario.
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
1
2
Introduccin.... .. -.... . -- -
Molculas HLA de clase I y de clase 11 .....
Gentica del sistema HLA y nomenclatura _
HLA y enfermedad- - .... - . -
05. Respuesta inmunitaria
5
s
6
8
B
s
--
5.1.
5.2.
5.3.
5.4.
5.5.
5.6.
................. .. 14
14
14
15
16
17
... 17
Respuesta inmunitaria.... . . . ...... - -
Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria.. 17
Respuestas de las clulas T. Cooperacin
y citotoxicidad..
18
19
Alorreactividad -- _ - ... ... . .. - - - . . .
20
Envejecimiento e inmunidad ------ ------ -- - 20
Inmunologa
06. Complemento.
6.1.
6.2.
6.3.
6.4.
6.5.
6.6.
6.7.
.............................
21
Funciones del complemento............. .......

Vas de activacin del complemento
Va comn....... . ..... .... ...
Regulacin del complemento
Receptores para el complemento
Complemento e inflamacin
Cascada de las cininas -
21
7.1.
7.2.
7.3.
7.4.
Trasplante de rganos_
Reacciones de hipersensibilidad
Alergia - - Inmunidad tumoral
08. Inmunodeficiencias .............
1 nd iC8
09. Inmunoterapia
9.1.
9.2.
21
22
9.3.
9.4.
22
22
38
lnmunosupresores clsicos .... ....... ........... - Anticuerpos monoclonales

y protenas de fusin. . ........ . ............ .....
Gammaglobulinas _
Otros frmacos
38
39
40
40
22
22
Bibliografa .
07. Inmunologa clnica
23
23
- -- 25
25
........ ..... .. ... 27
29
8.1.
8.2.
8.3.
8.4.
8.5.
8.6.
8.7.
8.8.
29
Concepto de inmunodeficiencia... .
29
Clnica de los defectos inmunitarios
30
Inmunodeficiencias secundarias.....
30
Inmunodeficiencias primarias
Inmunodeficiencias primarias humorales.....
31
Inmunodeficiencias primarias combinadas
33
Defectos primarios de la funcin fagoctica.
34
Defectos primarios
por disregulacin inmunolgica ..... ........... . .................... ... . . ....... 34
8.9. Sndromes bien definidos
que cursan con inmunodeficiencia (primaria) ..... ....... 34
8.1O. Deficiencias primarias del complemento
35
35
8.11. Sndromes autoinflamatorios ..... . ... --
35
8.12. Evaluacin de la inmunidad .. ..... ---- . .. .... ..
--
. ................................................ .................... 41
Inmunologa
ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNITARIO
ORIENTACIN
MIR
En este tema se trata la estructura general del sistema inmunitario. Se debe prestar atencin a las clulas
y molculas pertenecientes a la inmunidad innata y a la adaptativa. En los ltimos aos han cobrado
importancia en el examen cuestiones relacionadas con los receptores presentes en las clulas de la
inmunidad innata.
1.1. Introduccin. Inmunidad

La inmunologa es la ciencia que estudia el sistema inmunitario (SI) y las
patologas con l relacionadas. El sistema inmunitario es el encargado de
proteger al individuo de las agresiones procedentes tanto del medio exter
no como del medio interno, as como de ser capaz de aprender a tolerar los
agentes no patognicos.
Los diversos componentes que lo forman (clulas y molculas solubles), se
distribuyen por todos los sistemas del organismo siendo el aparato digesti
vo el de mayor concentracin.
Esta disposicin ubicua hace que sea imprescindible la existencia de com
plejos y precisos mecanismos de intercomunicacin y coordinacin, as
como de "seales" de recirculacin que permitan la movilidad de estas clu
las.Clsicamente se pueden diferenciar dos mecanismos de inmunidad, la
innata o tambin llamada inespecfica, y la adaptativa o especfica.
Inmunidad innata o inespecfica

Sus componentes se encuentran siempre presentes y dispuestos para ac
tuar inmediatamente sin requerir tiempo de latencia para el desencadena
miento de las acciones defensivas. La inmunidad innata no es especfica de
antgeno y carece de memoria. Es decir, sus respuestas no registran un au
mento de su eficacia en sucesivas exposiciones al mismo (MIR 10-11, 209).
Aunque no es especfica de antgeno, s que es capaz de diferenciar patro
nes de estructuras microbianas conservadas o pertenecientes a grandes
grupos de microorganismos, denominados PAMP (pathogen-associated mo
lecular patterns) (MIR 11-12, 215), (LPS, secuencias de ADN viral, ADN bac
teriano ... ), activando as diferentes mecanismos de activacin intracelular,
que van a condicionar u orientar la respuesta adaptativa que van a reclutar
(MIR 09-1o, 214). Tambin tiene la capacidad de reconocer seales endge-
nas de dao celular (como por ejemplo el cido rico), llamados en su con
junto DAMP (danger-associated molecular patterns). Los PAMP y los DAMP son
reconocidos por receptores que las clulas de la inmunidad innata poseen de
forma mayoritaria, aunque no exclusivamente, en su membrana plasmtica y
que de forma genrica reciben el nombre de PPR (pattern recognition recep
tors), siendo los principales los receptores TLR (toll like receptor) y los NLR (nod
like receptor). Muestran especial inters el TLR2 y el TLR4 por su implicacin en
el reconocimiento de polisacridos (MIR 09-10, 217). Algunos polimorfis
mos genticos en la secuencia del gen NOD2, se han asociado con suscepti
bilidad a enfermedad inflamatoria intestinal.
La inmunidad innata o natural est constituida, entre otros, por los siguien
tes componentes:
Las barreras epiteliales.
Inmunidad innata celular: fagocitos (monocitos-macrfagos y leuco
citos polimorfonucleares [PMN]) y clulas agresoras naturales (clulas
natural killer).
Inmunidad innata humoral: lisozima, complemento e interferones (MIR
13-14,61).
RECUERDA
Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad natural.
Inmunidad adaptativa o especfica

Se caracteriza por la especificidad de sus componentes por el antgeno
y por poseer memoria (exposiciones posteriores producen una respuesta
inmunitaria, cada vez ms potente y rpida, frente al antgeno en cuestin).
Tras la entrada, por primera vez, de un germen en el organismo se desarrolla
una respuesta inmunitaria primaria. Dicha respuesta se puede estructurar
en tres etapas:
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 9. edicin
Reconocimiento del antgeno.

Periodo de latencia, que dura varios das, en los que los linfocitos espec
ficos amplifican su nmero (expansin clonal), a la vez que se diferencian
en clulas efectoras.
Respuesta efectora, que consiste en:
Secrecin de anticuerpos especficos.
Desarrollo de actividad citoltica especfica.
Liberacin de factores que activan las clulas fagocticas.
Adquisicin de memoria inmunitaria.
rganos linfoides secundarios (perifricos)
1.2. rganos del sistema inmunitario

Los linfocitos son las principales clulas responsables de la respuesta in
munitaria adaptativa. Estn distribuidos por todo el organismo en rganos
bien delimitados, o en forma de acumulaciones difusas; al conjunto de estas
estructuras se le denomina sistema linftico y estn en intercomunicacin
continua gracias al trnsito, desde unas a otras, de los linfocitos a travs de
las circulaciones sangunea y linftica. Los rganos linfoides se dividen en
dos grandes categoras: rganos linfoides primarios (centrales) y secunda
rios (perifricos).
rganos linfoides primarios (centrales)

Se consideran rganos linfoides primarios aqullos en los que se originan y
maduran, hasta alcanzar su competencia funcional, las clulas del sistema
inmunitario.
Mdula sea
Los linfocitos proceden de las clulas madre hematopoyticas pluripoten
tes, stas son de origen mesodrmico y aparecen inicialmente en el saco
vitelino del embrin para luego trasladarse al hgado (en la sexta semana) y
ms tarde (a partir del quinto mes) a la mdula sea, que es el rgano hema
topoytico fundamental para el resto de la vida.
Los linfocitos que maduran (se diferencian) en la mdula sea se denominan
linfocitos B (del ingls bone marrow) y estn especializados en la produccin
de anticuerpos y, por tanto, son los principales actores de la inmunidad hu
moral.
El microambiente de la mdula sea que determina la maduracin de los
linfocitos B no se conoce con precisin. Se cree que implica la liberacin de
factores solubles (como la IL-7) y estimulaciones yuxtacrinas (entre clulas
adyacentes) que llevan a cabo las clulas del estroma medular. Tambin es
muy importante la interaccin de las clulas inmaduras con protenas de la
matriz extracelular.
Timo
Es un rgano linfoepitelial, de forma bilobulada, imprescindible para la ad
quisicin de la inmunocompetencia de los linfocitos T durante los primeros
aos de la vida. Aunque es en el timo donde los linfocitos T adquieren su
diferenciacin y madurez, no se debe olvidar que sus precursores se origi
nan, al igual que ocurre con los linfocitos B, en la mdula sea desde la que
migran hacia el timo. El periodo clave de este proceso lo constituiran el de
sarrollo ontognico y la infancia, ya que la extirpacin del timo a un adulto
(o al final de la adolescencia, con el desarrollo completo del sistema inmuni
tario), no implica un dficit inmunitario.
01 Estructura del sistema inmunitario
El rgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y cuar

ta bolsas farngeas, y es el primer rgano linfoide que aparece. El tamao
del timo aumenta a lo largo de la vida fetal y posnatal hasta alrededor de la
pubertad, momento a partir del que empieza a involucionar. En el adulto,
la produccin y maduracin de los linfocitos T tiene lugar en la mdula. Es
importante conocer que el desarrollo de estos linfocitos en el timo sigue
una distribucin corticomedular, situndose en la mdula, de forma mayo
ritaria, los linfocitos T con mayor grado de madurez, desde donde circularn
a los rganos linfoides secundarios.
Son los rganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunolgicamente

competentes, toman contacto con los antgenos y donde se producen las
respuestas inmunitarias frente a los estmulos antignicos. Bsicamente,
existen tres tipos de rganos linfoides secundarios: los ganglios linfticos,
el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (MIR 08-09, 242).
El funcionamiento de los tres es similar, distinguindose bsicamente por
la procedencia de los antgenos que penetran en ellos y que provienen,
respectivamente, de:
1. Linfa (medio extracelular de los tejidos), en el caso de los ganglios lin
fticos.
2. Sangre, en el caso del bazo.
3. Luz intestinal, en el caso de las placas de Peyer (tejido MALT del intestino).
Ganglios linfticos
A travs de la linfa, los antgenos procedentes del medio extracelular de los
tejidos son conducidos hacia los ganglios linfticos, bien directamente o
mediante clulas presentadoras de antgenos procedentes de esos tejidos.
La localizacin anatmica de los ganglios linfticos se sita en zonas de con
Auencia de varios vasos linfticos (Figura 1).
Tienen una forma similar a la del rin, con una longitud y grosor, respec
tivamente, inferiores a 1 y 0,5 cm, en condiciones fisiolgicas. Cuando se
desencadena una respuesta, su tamao aumenta. Histolgicamente se dis
tinguen tres zonas (Figura 2).
Corteza. Donde se localizan los linfocitos B, formando los folculos lin
foides primarios y secundarios, en los que se sita el centro germinal.
Esta estructura (el centro germinal) es la zona en la que se genera el
microambiente adecuado para la presentacin antignica entre los lin
focitos B y los linfocitos T. as como para el desarrollo, a partir de esos
linfocitos B, de clulas plasmticas y linfocitos B memoria.
Paracorteza. Poblada por linfocitos T dispuestos de manera difusa.
Mdula. Contiene linfocitos B yT. Los cordones medulares, que parten
de la paracorteza como prolongaciones de tejido linfoide en la mdula,
contienen la mayor parte de las clulas plasmticas que existen en el
ganglio.
Los linfocitos T son la poblacin linfocitaria mayoritaria en el ganglio,
considerado en conjunto.
Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

En la submucosa de los principales puntos de posible entrada de microor
ganismos, se sitan agregados de tejido linfoide, difusos en la lmina propia
y/o en ndulos como las amgdalas y las adenoides (en la nasofaringe) o las
placas de Peyer (en el intestino).
Tambin existen linfocitos intraepiteliales situados entre las clulas del epite
lio, por encima de la membrana basal.
Inmunologa
I O1
Bazo
Piel
Nodos linfticos
mesentricos
Placas
de Peyer
Nodos linfticos
perifricos
Linfticos eferentes
Figura 1. Esquema de la circulacin linftica
RECUERDA
En el MALT, la poblacin linfocitaria mayoritaria son los linfocitos T.
Cordones
medulares
Linftico
aferente
El MALT desempea un papel importante en la respuesta inmunitaria local

de la superficie de las mucosas (Figura 3).
Hilio
secundario
Clula plasmtica
Figura 2. reas funcionales del ganglio linftico
Figura 3. Clulas del sistema inmunitario asociadas a los bronquiolos

terminales y alvolos
Bazo
En el bazo se eliminan los hemates envejecidos (pulpa roja), pero adems
es un rgano linfoide secundario (pulpa blanca) y en situaciones extremas
puede producir hematopoyesis extramedular, al igual que el hgado. El te
jido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo de manguitos
(tejido linfoide periarteriolar) y contiene reas de linfocitos T y B, siendo los
linfocitos B los mayoritarios. El bazo es el rgano linfoide secundario donde
los linfocitos Ty B vrgenes entran en contacto con los antgenos circulantes
en la sangre, para poner en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa; hay
que recordar que el bazo carece de circulacin linftica.
La esplenectoma aumenta el riesgo de padecer infecciones por bacterias

encapsuladas, ya que es el rgano en el que mayoritariamente se produce
su eliminacin mediante la fagocitosis de estas bacterias, una vez han sido
opsonizadas (rodeadas por inmunoglobulinas).
../ MIR 13-14, 61

../ MIR 1 1 -12, 215
../ MIR 1 0-11 , 209
../ MIR 09-10, 214, 217
./ MIR 08-09, 242
moleculares de diferentes grupos de patgenos y para molculas

que sealizan dao celular.
I deas clave
" Es posible clasificar los componentes del sistema inmunitario en
los pertenecientes a la inmunidad innata y los pertenecientes a la
inmunidad adaptativa.
" La inmunidad adaptativa posee receptores especficos de antge

nos y memoria inmunolgica que optimiza la respuesta en sucesi
vos contactos.
" La inmunidad innata no posee receptores especficos de antgeno

y carece de memoria, sin embargo, posee receptores para patrones
---
Inmunologa
I NMUNO G LO BULINAS
ORIENTACIN
MIR
En los ltimos aos, este tema ha perdido la importancia que tuvo en otras pocas. No obstante, es imprescindible
tener claros los conceptos que se describen en este captulo porque no slo son fundamentales y pueden ser
objeto de preguntas, sino porque van a ser necesarios para poder abordar cuestiones relacionadas con la
inmunologa que pueden aparecer en otras asignaturas como I nfecciosas, Pediatra, entre otras.
2. 1 . Estructura y funcin
de las inmu noglobulinas
Los anticuerpos son glucoprotenas sintetizadas por los linfocitos B (en los
que se puede encontrar en forma de receptores de membrana) y clulas
plasmticas (que los secretan como protenas solubles) en respuesta al
estmulo antignico.
Se trata de un tetrmero (est formado por cuatro cadenas peptdicas) for

mado por dos cadenas pesadas H idnticas entre s en una misma molcula
de inmunoglobulina (de heovy: 'pesado; en ingls) y dos cadenas ligeras L
(de /ight:'ligero'), tambin idnticas, que se ensamblan adoptando una con
figuracin espacial en forma de "Y" (Figura 4).
Dominios
variables
RECUERDA
Regla mnemotcnica de las cinco clases bdsicas de lg: GAMDE: lgG,

lgA, lgM, lgD e lgE.
Su caracterstica fundamental es que tienen la propiedad de unirse espec

flcamente al antgeno que indujo a su formacin, son por ello uno de los
elementos fundamentales de la respuesta inmunitaria especfica. Se las de

nomina inmunoglobulinas (lg) porque son protenas formadas por grupos
globulares y son capaces de transferir pasivamente la inmunidad al adminis
trarse a otro individuo. Clsicamente reciben tambin el nombre de gam
maglobulinas por su migracin electrofortica en la fraccin gamma (y) en
un proteinograma.
Cadena ligera
Existen cinco clases bsicas o isotipos de lg que, agrupadas de mayor a me

nor concentracin en el suero de un adulto normal, son: lgG, lgA, lgM, lgD
e lgE. La frecuencia de una determinada clase de lg en los mielomas es di
rectamente proporcional a la concentracin de dicha lg en suero (G, A, M,
D y E).
Estructura de las inmunoglobulinas
Cadenas pesadas
Figura 4. Dominio de las inmunoglobulinas
Primeramente hay que referirse, como modelo bsico, a la molcula de

lgG, y posteriormente se analizarn las diferencias de sta con las otras
clases.
La secuencia de aminocidos de la cadena pesada es la que determina la

clase y la subclase de la lg (es decir, lgG4, lgD . . . ). Existen cinco clases b
sicas de cadenas pesadas, que se designan con la letra minscula griega

homloga de la latina con la que se nombra la molcula de lg completa:
gamma (y) (lgG). alfa (a) (lgA). mu () (lgM). delta (8) {lgD) y psilon (e) (lgE).
A su vez. existen cuatro subclases de cadena gamma (y) y dos de alfa (a)
(MIR 1 2-1 3, 212).
nicamente existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda (:>..).
Las lg con cadenas ligeras kappa (K) predominan sobre las de tipo lamb
da (:>..). en una proporcin aproximada de 2:1 . En una molcula de inmu
noglobulina determinada, las dos cadenas ligeras son siempre idnticas.
independientemente de las cadenas pesadas a las que estn unidas, es
decir que pueden existir molculas de inmunoglobulina de clase G (y)
con cadenas ligeras K y molculas de inmunoglobulina de clase G (y) con
cadenas ligeras :>.., y as para cada clase de inmunoglobulina.
Cada cadena ligera est unida a una de las pesadas mediante enlaces disul
furo, y las pesadas tambin estn unidas entre s por puentes disulfuro. Estas
uniones son enlaces covalentes que constituyen las "regiones bisagra"de las
inmunoglobulinas, siendo stas las zonas ms sensibles a la degradacin
enzimtica. Las cadenas de las lg, tanto pesadas como ligeras. presentan
una parte o regin variable (V} en el extremo aminoterminal y otra cons
tante (C) en la porcin carboxiterminal. Se nombran como VL y CL para las
cadenas ligeras y VH y CH para las cadenas pesadas. Esta regin variable es
la que determina la especificidad de la inmunoglobulina por el antgeno.
El conjunto de inmunoglobulinas de un individuo es capaz de reconocer
millones de antgenos diferentes. pero cada molcula es especfica para un
nico antgeno.
Digestin enzimtica
de las inmunoglobulinas
Si se realiza con papana se obtienen tres fragmentos (Figura 5):
Dos idnticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona de la
molcula responsable de la unin al antgeno (fraccin antigen binding).
Un Fab est constituido por la mitad aminoterminal de una cadena pe
sada unida a la cadena ligera (contiene los dominios variables y un do
minio constante de la cadena pesada y de la ligera).
Un fragmento Fe (fraccin cristalizable). formado por las dos mitades
carboxiterminales de las cadenas pesadas (slo contiene dominios
constantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobulinas (ac
tivacin del complemento, unin a receptores de Fe presentes en las
membranas de algunas clulas) (MIR 08-09, 239).
Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antge

nos). llamado F(ab)2 (fraccin Fab doble) y dos pptidos grandes llamados
pFc'. as como pequeos fragmentos peptdicos que derivan de la zona de la
molcula situada entre F(ab)2 y pFc'.
Funciones de las inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas funcionan como "enlace" entre el antgeno que re
conocen mediante el Fab y la respuesta inmunitaria que desencadenan
a travs del Fe, que puede interaccionar con diversos componentes so
lubles (complemento) y celulares (macrfagos, clulas NK) a los cuales
activa.
Unin especfica con el antgeno. Reside en el fragmento Fab, en
una hendidura que se forma en la conjuncin de las regiones VH y
VL. es decir, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada. El
grado de complementariedad para el antgeno (Ag) que presenta
esta hendidura es lo que determina la especificidad del anticuerpo.
Dentro de las regiones VH y VL existen tres regiones hipervariables
(HR 1, 2 y 3). que son las que forman las paredes del sitio de combi
nacin con el antgeno y determinan su complementariedad para
ste.
Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de las ca
denas pesadas. concretamente CH2 y CH3 (que pertenecen a la regin
Fe). Las ms importantes son:
Activacin del complemento (va clsica).
Unin a los receptores para el Fe de las clulas fagocticas. con lo
que facilita la fagocitosis.
Unin a los receptores para el Fe de los mastocitos, basfilos y eosi
nfilos. induciendo as su degranulacin.
Unin a los receptores para el Fe de la membrana de las clulas NK.
Capacidad de atravesar membranas del organismo, como la pla
centa (slo la lgG).
RECUERDA
La regin Fe es la zona de la/g a la que se fija el complemento.
2.2. Clases de inmunoglobulinas

La inmunoglobulina predominante en el suero
y en el espacio extravascular es la lgG; se difunde
muy bien a travs de las membranas y es tambin
la que predomina en las secreciones internas. Es la
nica lg que atraviesa la placenta: la lgG proceden
te de la madre es la principal inmunoglobulina del
feto y del recin nacido, y persiste en la circulacin
del nio durante los primeros 6-8 meses de vida.
Fab
l
c::i
CJ
c::i
e::,
pFc 1
c::i
CJ
c::i
e::,
Pepsina
Figura 5. Digestin enzimtica de inmunoglobulina G
02 lnmunogl obulinas
Papana
Fe
Existen cuatro subclases, determinadas por pe

queos cambios de aa (aminocidos) en sus ca
denas pesadas, denominadas lgG 1, lgG2. lgG3 e
lgG4, cuya proporcin respecto del total de lgG
srica es 70, 20. 6 y 4%, respectivamente. es de
cir, son tanto ms abundantes cuanto menor es
el nmero de su subtipo. Es importante recordar
que la subclase lgG4 es la nica lgG que no fija
complemento por la va clsica (Tabla 1 ).
----
Inmunologa I
(%)
de la lgG en el suero
111111!!1111111111
70
20
6
+++
Paso de la placenta
Fijacin de complemento
+++
+++
+++
+++
Unin a Fe de clulas
+++
+++
23
23
23
Vida media (das)
Tabla 1 . Subclases de inmunoglobulinas G
es sino un fragmento que proviene del receptor de la membrana basal

de la clula epitelial de las mucosas a travs de la que sta capta de for
ma selectiva a la lgA dimrica para ser secretada. La unin del CS a la lgA
confiere adems una mayor resistencia al ataque de enzimas proteolti
cas presentes en el medio extracelular. Al cubrir zonas sensibles a dicho
ataque, como la "regin bisagra''. lo que permite es que los anticuerpos
de clase lgA puedan actuar en las secreciones y proteger las mucosas,
impidiendo o bloqueando la adhesin de los microorganismos. Algunos
autores sostienen que la lgA tambin puede actuar como una barrera
contra alrgenos alimentarios.
lgD. Su concentracin srica es muy baja en los sujetos sanos. Los linfoci
tos B vrgenes, cuando alcanzan el estadio de plena madurez inmunolgica,
coexpresan lgD de membrana junto con lgM; se sugiere que el papel fisiol
gico de la lgD reside, sobre todo, en actuar como receptor de los linfocitos B
para el antgeno.
RECUERDA
La lgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.
Caractersticas de las otras clases

de inmunoglobulinas
JgM. La forma secretada es un pentmero de cinco molculas de lgM.
Tambin existe en su forma monomrica, como protena de membrana
en la superficie de los linfocitos B. Cada uno de los cinco monmeros de
la forma secretada se mantiene unido gracias a puentes disulfuro inter
monmeros situados en el dominio CH3. La polimerizacin est determi
nada por la cadena J (proviene del inglsjunction), que es sintetizada por
las propias clulas secretoras de anticuerpos (clulas plasmticas) y que se
une covalentemente a travs de un puente disulfuro a la cadena pesada .
El carcter pentamrico confiere a los anticuerpos de clase lgM una gran
eficiencia para activar el complemento y para aglutinar antgenos particu
lados, ya que, al contener cinco regiones Fe, lgicamente son cinco veces
ms potentes que una forma monomrica. Como desventaja, por su gran
peso molecular, la lgM no difunde fuera de los vasos siendo por ello exclu
sivamente intravascular y no cruzando tampoco la barrera fetoplacentaria.
lgA. Est presente en suero y secreciones. Es la lg predominante en las mu
cosas y secreciones externas: tubo digestivo, rbol traqueobronquial, naso
faringe, leche y calostro, saliva, lgrimas, bilis y flujo vaginal, donde acta
localmente neutralizando posibles patgenos.
lgE. La concentracin srica de lgE es muy pequea en sujetos sanos.

Interviene fundamentalmente en la defensa frente a helmintos, gracias
a su unin a receptores de membrana especficos para la Fe de la lgE
(RFclgE) presentes en los eosinfilos, y tambin genera las reacciones
alrgicas, por su capacidad para unirse a los basfilos y mastocitos, me
diante receptores de gran afinidad que estas clulas poseen para su ex
tremo Fe. La activacin de los eosinfilos por medio de estos receptores
produce la liberacin de la protena catinica del eosinfilo (PCE), mientras
que los basfilos y mastocitos liberan mltiples molculas vasoactivas e
inflamatorias, destacando la histamina (Tabla 2).
Concentracin en suero (mg/dl)

Vida media en suero (das)
Paso por placenta
----1 .200
200
120
o.os
23
Actividad reagnica
Actividad antibacteriana
+++
Actividad antivrica
+++
+++
+++
Zona bisagra sensible

a enzimas proteolticas
+++
Tabla 2. Clases de inmunoglobulinas G

La lgM es la inmunoglobulina ms efi
caz para fijar complemento, al ser un
pentmero.
Luz del bronquio, intestino...
Liberacin a la luz de la lgA con parte

del receptor: el componente secretor
Figura 6. Proceso de secrecin de la lgA y componente secretor
8
?
+++
RECUERDA
Existen dos subclases de lgA: lgA 1 e lgA2 (en

funcin de cambios de aminocidos en su ca
dena pesada a.). La lgA2 constituye slo el 1 0%
de la lgA srica, mientras que en las secrecio
nes es algo superior al 50%. La lgA srica es, en
su mayor parte, monomrica (ms del 80%),
no obstante existe tambin una lgA dimrica,
que es la forma mayoritaria en las secreciones,
que est constituida por dos molculas de lgA
unidas por una cadena J. Esta lgA dimrica pre
dominante en las secreciones y mucosas con
tiene, adems, un polipptido denominado
componente secretor (CS) (Figura 6), que no
O2
?
?
2.3. Antgeno, inmungeno, eptopo,

idiotipo, hapteno e isotipo
2.4. Unin antgeno-anticuerpo:

afinidad y avidez
Antgeno. Supone cualquier molcula que pueda ser reconocida

por una inmunoglobulina o por el receptor de la clula T (RCT)
(Figura 7).
La unin antgeno-anticuerpo se produce por enlaces dbiles o no covalen

tes, siendo por tanto reversible.
Afinidad. Fuerza de unin entre el eptopo y el anticuerpo. Pueden existir
anticuerpos de igual especificidad, pero diferente afinidad. La afinidad au
menta en las sucesivas reexposiciones al antgeno (sta es precisamente
una de las caractersticas de la respuesta inmunitaria secundaria).
Avidez. Es la fuerza de unin global del anticuerpo por el antgeno. Un
conjunto de anticuerpos de baja afinidad (por ejemplo, lgM pentamrica)
pueden dar lugar al reconocimiento de un antgeno con avidez alta.
2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina
Figura 7. Antgeno y eptopos

lnmungeno. Son aquellos antgenos capaces de desencadenar
una respuesta inmunitaria, de manera ms concreta se suele aplicar
a aquellos antgenos capaces de inducir la activacin del clon de lin
focitos B que lo ha reconocido de manera especfica. No todos los
antgenos son inmungenos.
Eptopo. Representa la regin concreta del antgeno a la que se une el
anticuerpo (entre 15 y 20 aminocidos). Un antgeno puede tener varios
eptopos distintos. que sern reconocidos por distintos anticuerpos. A los
eptopos tambin se les llama determinantes antignicos.
ld iotipo. Es la zona del anticuerpo que se une al eptopo (se localiza en
los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras).
Haptenos. Son sustancias no proteicas de poco peso molecular, que
por s solas no son inmungenas, pero que pueden comportarse como
tales si se unen covalentemente a otra molcula ms grande (a la que
se denomina portador o carrier).
lsotipo. Es sinnimo de clase de inmunoglobulina y viene definido por
el tipo de cadena pesada que lleve (G, A, M, D, E).
I d e a s c l a v e ff!"S
" Existen cinco clases de inmunoglobulinas que, ordenadas de mayor
a menor abundancia en el suero, son: lgG, lgA, lgM, lgD y lgE (pala
bra mnemotcnica GAMDE).
" La inmunoglobulina prototipo est formada por dos cadenas pe
sadas (H) y dos cadenas ligeras (L). Existen cinco tipos de cadenas
pesadas (y, a, , 6 y e).
" La clase de inmunoglobulina viene determinada por la cadena pe
sada que tiene.
Los linfocitos B maduros pero vrgenes, que presentan como receptores de

membrana lgM e lgD, tras el reconocimiento especfico del antgeno, su
fren un proceso de activacin, proliferacin e interaccin con los linfocitos
T. Durante este proceso dejan de expresar lgD y las clulas plasmticas pa
san a sintetizar la misma lgM que antes se expresaba en la membrana, pero
ahora en forma de molcula de secrecin. Algunos de los miembros del
clon experimentan el cambio de clase de la lg, pasando a secretar lgG o lgA
en lugar de lgM, pero conservando la misma regin VH-VL propia de dicho
clon, es decir, la misma especificidad de reconocimiento del antgeno. Este
cambio de clase es inducido en el linfocito B por la interaccin en la sinap
sis inmunolgica con el linfocito T de los receptores de membrana CD40,
del linfocito B con CD40L (CDl 54) del linfocito T. El mecanismo gentico de
base es una reordenacin en la que intervienen las regiones S (conmutador,
del ingls switch) que existen delante de cada gen C.
Exclusin isotpica. Una misma clula B y su clon (clulas derivadas de
una misma clula progenitora por divisin celular) solamente expresan
cadenas ligeras K o l, y jams ambos tipos simultneamente.
Exclusin allica. Una clula B slo expresa los genes de las cadenas
pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas homlogos
(el materno o el paterno). El otro jams ser expresado por esa clula.
P R E G U NTA S
M I R
" La primera inmunoglobulina que se fabrica en respuesta a un ant

geno es lgM; las otras inmunoglobulinas se secretan fundamental
mente en la respuesta secundaria.
" lgA es la inmunoglobulina de las secreciones externas (mucosas,
leche materna . . . ). En las secreciones se presenta como dmeros,
mientras que en el suero predomina la forma monomrica.
" Las nicas lg capaces de activar el complemento por la va clsica
son la lgG (excepto lgG4) y la lgM.
" lgG predomina en el medio interno: suero, medio extracelular y flui
dos corporales (LCR, lquido pleural. .. ).
" La zona de unin al antgeno se forma en el extremo terminal de las

cadenas ligera y pesada.
./ M I R 1 21 3 , 2 1 2
./ M I R 0809, 239
Inmunologa
CLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
O R I E N TA C I N
M I R
Este es un tema que se debe estudiar en profundidad, ya que, adems de caer preguntas directas sobre l,
es totalmente necesario dominarlo para poder entender la respuesta inmunitaria que se trata en el Captulo 5
y los mecanismos de algunos tipos de rechazos (Captulo 7) y de algunos frmacos inmunosupresores (Captulo 9).
El RCT slo reconoce al antgeno cuando ste es "presentado'; forman

do un complejo con las molculas del CPH (complejo principal de his
tocompatibilidad) (MIR 1 1 -12, 21 6), bien de clase I o de clase 11, propias
del individuo, en cuyo timo se desarrollan. Este condicionamiento del
reconocimiento del antgeno a su asociacin con las molculas del CPH
(molculas HLA) se conoce como restriccin histocompatible (Figura 8)
o restriccin por el CPH.
La excepcin a la restriccin histocompatible son los superantgenos. Una
caracterstica del fenmeno de la restriccin por el CPH es la alorreactivi
dad: una gran proporcin de los linfocitos T de un individuo son capaces
de reconocer como extraas las molculas del CPH de otro individuo de
su misma especie (antignicamente distintas de las suyas) sin que medie
inmunizacin previa. El linfocito percibe la diferencia con las molculas
CPH propias, e interpreta que se trata de su propio CPH, pero que lleva in
corporado un pptido antignico. Este fenmeno es la base del rechazo
agudo del trasplante alognico, como se expondr ms adelante.
Los linfocitos son las clulas leucocitarias de estirpe linfoide. En reposo, son
clulas pequeas, redondas, de muy escaso citoplasma. Se han identificado
tres clases principales de linfocitos: B. T y NK.
La tasa de renovacin linfocitaria es muy elevada; se calcula que cada da se
producen 1 09 linfocitos en los rganos linfoides primarios y que diariamente
se renueva el 2% de los linfocitos. En un organismo humano sano existen
alrededor de 1 0 12 clulas linfoides.
Los linfocitos implicados en la respuesta inmunitaria adaptativa son los B y T.
Estos reconocen antgenos especficos, y tras el estmulo antignico, desarro
llan una serie de transformaciones (proceso que se conoce como activacin)
que consiste en un proceso de proliferacin (expansin clonal) y diferencia
cin a clulas efectoras.
El linfograma normal presenta 75-85% de linfocitos T (aproximadamente
dos tercios son (04+ y un tercio C08+), 5-1 5% de linfocitos B y 5-1 5% de c
lulas NK. Estos valores son dinmicos y presentan diferencias segn la edad
del individuo (MIR 12-13, 215).
3.1 . Linfocitos T
Se pueden distinguir cuatro rasgos generales que diferencian la biologa de
los linfocitos T (LT) respecto de los otros linfocitos.
Se desarrollan en el timo, a partir de los progenitores linfoides deriva
dos de la CHP (clula hematopoytica pluripotencial). Se les denomina
T por originarse en el timo (los B lo hacen en la mdula sea).
Poseen el receptor de la clula T (RCT). Es una molcula de reconoci
miento especfica para cada antgeno, como las inmunoglobulinas,
pero nicamente est presente en la membrana y no es liberado al me
dio extracelular en forma soluble en respuesta al antgeno. Todo esto se
expondr con ms detalle en otros apartados del captulo.
Presentan diversidad de funciones, de esta forma, existen linfocitos T
reguladores, colaboradores y citotxicos.
--
Figura 8. Restriccin histocompatible
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 9 . edicin
Receptor de la clula T (RCT)

El RCT ( TCR en terminologa anglosajona) es bastante similar, bioqumica,
funcional y genticamente, a las inmunoglobulinas. Son molculas que
varan en su composicin qumica para adaptarse a antgenos concretos,
unindose de modo especfico. No obstante, las inmunoglobulinas y el
RC T son molculas distintas, codificadas por genes diferentes. El RCT es un
heterodmero compuesto por dos cadenas polipeptdicas distintas unidas
por un enlace disulfuro; siempre se presenta como una molcula integral
de la membrana plasmtica del linfocito T (no existen formas solubles),
es decir, tiene una porcin extracelular, otra transmembrana y una cola
intracitoplsmica.
El RC T est compuesto por dos cadenas que pueden ser a y 13, o, y y o. El
95% de los linfocitos T de sangre perifrica tienen el RC T tipo 2 (RCT-2),
formado por una cadena a y otra 13 (linfocitos T-al3). Menos del So/o de lin
focitos T expresan el RCT -1 , formado por cadenas y y o, y se les denomina
linfocitos T-yo. Los linfocitos T-yo, de forma mayoritaria, no expresan en su
membrana ni CD4, ni CDS, por lo que tambin se les denomina clulas
"dobles negativas". No se sabe con exactitud cul es su cometido ni cmo
funciona el propio receptor yo, pero parecen estar implicados en fenme
nos de tolerancia.
El porcentaje de linfocitos T-yo es superior en los linfocitos intraepiteliales
en mucosas que en sangre perifrica, por lo que se supone que juegan un
papel importante en la defensa de stas. El aumento de la poblacin yo en
sangre perifrica aparece en diversas patologas, como son los sndromes
linfoproliferativos neoplsicos. En la mucosa duodenal, se ha observado que
los pacientes con enfermedad celaca presentan un mayor porcentaje de
linfocitos T-yo intraepiteliales que los individuos no celacos.
La estructura molecular, la organizacin y el reordenamiento de los genes
que codifican las cadenas del RCT son bastante similares a los de las inmu
noglobulinas. Las cadenas a y y son muy parecidas genticamente a las ca
denas ligeras, nicamente tienen genes V y J (lo que supone una similitud
con las cadenas ligeras de las inmunoglobinas), mientras que las 13 y o po
seen genes V, D y J, como las cadenas pesadas (MIR 03-04, 32).
La segunda seal (coestimulacin antignica) se produce tras la interaccin

entre el receptor CD2S (presente en la superficie del linfocito T) y el 87 (CDSO
o CDS6 de la clula presentadora de antgeno).
RECUERDA
Las clulas presentadoras de antgenos expresan 87 en su superficie

cuando ingieren antgenos extraos.
Hasta tal punto es totalmente necesaria esta interaccin para la activacin

del linfocito T que si no sucede, se produce el fenmeno de anergia, en el
que el LT no es capaz de transformarse en una clula efectora. Esta aner
gia clonal es uno de los mecanismos de adquisicin de tolerancia inmu
nolgica a nivel perifrico (en rganos linfoides secundarios). En algunos
linfocitos T la anergia induce su apoptosis mediada por la va FAS/FASL
(CD95/CD95L). Por tanto, slo podr activarse una clula T si ambas seales
( TCR-CD3 y CD2S) estn presentes.
El RCT presenta una gran especificidad pero baja afinidad por el antgeno,
por lo que en la unin entre la CPA (clula presentadora de antgeno) y el
LT se necesita a las denominadas molculas accesorias para estabilizarla. As
las molculas CD4 y CDS son capaces de reconocer y unirse a la molcula
del CPH en la que est siendo presentado el antgeno (CD4 se une a CPH de
clase 11 y CDS a CPH de clase 1).
En fases iniciales de la activacin aparece una nueva molcula en la mem
brana, CDl 52 (CTLA4) que interacciona con 87 (CDSO/CDS6) de forma muy
similar a CD2S, compitiendo con ella. La principal diferencia entre ambas
molculas es que CDl 52 codifica una seal negativa que desactiva el lin
focito T. Se trata de una seal reguladora fisiolgica que sirve para inhibir la
respuesta inmunitaria, una vez vencida la infeccin.
El RCT reconoce pptidos unidos a las molculas del CPH de antgenos que
previamente han sido procesados por otra clula. La excepcin es la capa
cidad de ciertos antgenos (superantgenos). Asociado al dmero RCT se en
cuentra un complejo de molculas encabezado por CD3, que est involu
crado en la transmisin de la seal de activacin a travs de la membrana
plasmtica (transduccin) y es un marcador caracterstico del linfocito T.
Sinapsis inmunolgica linfocito T activo (Figura 9):

CD69, CD25, CPH 11 (DR)
Cambio isotipo lg:
CD40-CD40L
Primera seal:
HLA---TCR-CD3
Segunda seal:
CD2S---87 (coestimulacin, seales antiapoptticas)
CTLA4---87 (inhibicin)
Si no hay segunda seal:
Anergia (tolerancia/apoptosis)
Sinapsis inmunolgica
Activacin linfocita ria
Se denomina sinapsis inmunolgica al conjunto de interacciones que se

producen entre el linfocito T y la clula presentadora de antgeno (CPA), con
la finalidad de producir la activacin del linfocito T y poner, as, en marcha
la respuesta inmunitaria. Estas interacciones consisten, principalmente, en
seales recibidas por receptores de membrana.
Los linfocitos T se clasifican segn el grado de activacin que posean.

Linfocitos T quiescentes. Tambin llamados "vrgenes" o en reposo.
Son los que no han tomado contacto todava con su antgeno.
Linfocitos T activados (tambin llamado efectores). Son aquellos a los
que les ha sido presentado su antgeno especfico y han recibido, ade
ms, las seales de coestimulacin de la clula presentadora de antgeno.
Tras activarse, este tipo de linfocitos expresan:
Receptor de alta afinidad para IL-2 (CD25), que a su vez es una inter
leucina estimuladora de la actividad de estas clulas.
CPH de clase 11. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase 1, pero
nicamente los activados tienen tambin CPH de clase 11 (marcador
tardo de activacin).
CD69 (marcador precoz de activacin).
Secuencia de l a sina psis inmunol gica

En primer trmino, tiene lugar el reconocimiento especfico por el RCT del an
tgeno presentado por molculas del CPH. Tras este reconocimiento antigni
co, se produce la transduccin de la primera seal de activacin mediada por
CD3. Sin embargo, para la activacin completa del linfocito T es totalmente
necesario que se produzca una segunda seal o seal coestimuladora.
l '.1 r. P l 1 1 l ;i s r!P.I s i s t P. m a i n m u n i t a r i o
--- -
Inmunologa I
ClulaT
O3
ClulaT
Seal 1
Sea l 2
TCR
Pptido
antignico
Clula
dendrtica
Clula
dendrtica
Figura 9. Segundas seales de activacin (CD28) e inhibicin posterior a la resolucin de la infeccin (CDl 52)
Diferenciacin de los linfocitos T

La maduracin de los linfocitos T. tanto en el nio como en el adolescente,
se produce en el timo, a partir de precursores provenientes de la mdula
sea. En el adulto, dicho rgano se va atrofiando y se acepta que en parte
los linfocitos T pueden madurar en la mdula sea, con un papel no claro
del intestino. Los linfocitos T inmaduros reciben el nombre de timocitos y,
segn el estadio de diferenciacin, se pueden subdividir en tres grandes
subpoblaciones cuyo estudio es de gran inters para comprender las leuce
mias de clulas T:
Pretimocitos. Son los progenitores linfoides derivados de la CHP (clula
hematopoytica pluripotencial) de la mdula sea. No expresan CD4 ni
CD8 ("dobles negativos"). Viajan de la mdula sea al timo para seguir ma
durando ah.
Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresin de CD4 y CD8
("dobles positivos").
Timocitos tardos. Caracterizados por expresar RCT con abundancia
y adems una u otra de las molculas CD4 o CD8 (nunca "dobles posi
tivos o negativos"). Sus caractersticas funcionales y los marcadores de
superficie son indistinguibles de los linfocitos T maduros de la periferia.
RECUERDA
La suma del CD4 y CDB no es el total de CD3, ya que hay que tener
en cuenta a los linfocitos yo dobles negativos.
Procesos d e tolerancia central d e l li n focito T

Seleccin de los linfocitos T
Durante la maduracin de los linfocitos T en el timo, tiene lugar una serie de
procesos encaminados a lograr la tolerancia de los mismos, es decir, impe
dir que existan linfocitos T autorreactivos (capaces de reconocer antgenos
propios). Los procesos de tolerancia que tienen lugar en el timo se denomi
nan procesos de tolerancia "centrales: entre los que destacan los procesos de
seleccin. La seleccin est determinada por la interaccin entre el RCT que
adquieren los timocitos en desarrollo y las molculas del complejo principal
de histocompatibilidad (CPH) expresadas por las clulas del estroma del timo.
Seleccin positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan las mol
culas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados (apoptosis, muer
te celular programada, va FAS/FASL [CD95/CD9SL)). Los timocitos que no
reconocen el CPH tampoco seran capaces de reconocer el sistema HLA
pptido antignico, por lo que jams podran llegar a activarse, es decir, son
eliminados porque nunca van a ser tiles al organismo (MIR 10-11, 222).
Seleccin negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta afini
dad por las molculas del CPH propias son eliminados porque, si sa
liesen del timo, se comportaran como linfocitos autoinmunitarios. Los
timocitos capaces de interaccionar con las molculas CPH de clase II se
convierten en linfocitos T CD4 y los que lo hacen con CPH de clase 1, en
linfocitos T CD8.
La principal diferencia entre los linfocitos T CD4+ y los CD8+ es la clase de

CPH que son capaces de reconocer. Existen linfocitos, tanto T (04+ como
T CD8+, colaboradores y citotxicos.
Fenotipo de los linfocitos T adultos

Los linfocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan fenotpica
mente por expresar las siguientes molculas de superficie: RCT, (02, (03,
receptor para las lectinas, fitohemaglutinina y concanavalina A (mitgenos)
y, adems, uno de los siguientes (pero no los dos):
CD4. Los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antgenos presen
tados junto con el CPH de clase 11. Predominan sobre los CD8 en una
relacin 2:1 . Esta relacin se invierte en la infeccin por VIH (por linfo
penia selectiva CD4) y, de forma transitoria, en otras infecciones vira
les (por expansin de la poblacin CD8). La mayor parte de los (04+
desarrollan funciones colaboradoras (helper), tanto para la respuesta
de anticuerpos como de inmunidad celular, aunque tambin existen
T (04+ con actividad citotxica (el 1 0%) que participan en reacciones
de hipersensibilidad retardada.
CDS. Los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos presentados junto con
el CPH de clase l. La mayora son citotxicos, pero tambin existen co
laboradores. Los linfocitos T CD8+ helper 2 colaboran en la respuesta de
anticuerpos, igual que los (04 helper 2. En los pacientes con SIDA existe
una cantidad de inmunoglobulinas sricas superior a la de los sujetos
sanos. Los linfocitos colaboradores que coordinan la elaboracin de an
ticuerpos en los pacientes con SIDA son fundamentalmente CD8+.
-i----

Linfocitos de memoria. Son los que se activaron durante una respues
ta primaria y que, una vez pasada sta, permanecen en reposo durante
mucho tiempo (incluso toda la vida). Estn preparados para, cuando se
vuelven a encontrar con el antgeno (respuesta secundaria), responder
de un modo ms rpido, selectivo e intenso. Son difciles de distinguir
de los activados T y ambos circulan por la sangre y el sistema linftico.
Una caracterstica distintiva es que los de memoria expresan CD45 Ro
(los linfocitos vrgenes expresan CD45 Ra) y carecen de CD62L.
Activacin linfocitaria por superantgenos

La inmensa mayora de los antgenos se sitan en el surco creado entre los ex
tremos de las cadenas a y p del CPH de clase II y son reconocidos, asimismo, por
los extremos de las cadenas a y p del receptor de la clula T. Se trata, pues, de
una interaccin similar a la del antgeno con el idiotipo de las inmunoglobulinas.
Los superantgenos, a diferencia de los antgenos convencionales, se unen
directamente a una zona lateral de la cadena p del RCT que es muy poco
polimrfica, sin tomar contacto con la zona polimrfica (donde se sita la es
pecificidad del RCT por el antgeno). Al no ser capaces de discriminar selecti
vamente los RCT especficos, los superantgenos pueden estimular de modo
totalmente inespecfico, hasta el 20% de la totalidad de los linfocitos T peri
fricos que, al activarse, secretarn citocinas e interleucinas masivamente. La
enorme cantidad de citocinas actuando sobre sus correspondientes recepto
res es la responsable del cuadro clnico. Un ejemplo de enfermedad inducida
por superantgenos es el shock txico estafiloccico (MIR 04-05, 245).
3: Linfocitos B
Los linfocitos 8 son clulas especializadas en la produccin de anticuerpos.
Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros, expresan el receptor
de la clula 8, que consiste en inmunoglobulinas de membrana asociadas a
otras molculas. Tambin tienen receptores para las lectinas pokeweed (solo
presentes en los linfocitos 8) y fitohemaglutinina que, se debe recordar, tam
bin tienen los linfocitos T. Su denominacin como linfocitos 8 se debe a su
origen en la mdula sea (en ingls, bone marrow). Los linfocitos 8 maduros
circulan por la sangre y el sistema linftico y, cuando encuentran el antgeno
(Ag) para el que son especficas sus inmunoglobulinas de membrana, expe
rimentan una serie de cambios madurativos caracterizados por proliferacin
y diferenciacin hacia clula secretora de anticuerpos (clula plasmtica), que
secreta grandes cantidades de inmunoglobulina con las mismas regiones va
riables (misma especificidad) que las que expresaban en la membrana antes
de ser estimulados por el antgeno. Los linfocitos 8, tanto en reposo como
activados, expresan CPH de clase I y tambin CPH de clase 11 (pueden actuar
como clulas presentadoras de antgeno).
Receptor de la clula B
El receptor caracterstico del linfocito 8 y el que le proporciona la especifici
dad para el antgeno es la inmunoglobulina de superficie (de membrana).
Asociadas a la inmunoglobulina de superficie, existen una serie de molcu
las cuyo conjunto constituye el receptor de la clula 8 (RCB). La misin de
ste es activar la clula cuando se fije en l el antgeno.
RECUERDA
Los linfocitos 8 no presentan restriccin histocompatible.
. -- - . .. . : ...
Las principales molculas que forman parte del receptor son las siguientes:
lnmunoglobulina. Generalmente es lgM, pero tambin puede ser lgD
(linfocito 8 maduro pero virgen, que expresa lgM e lgD).
CD 19. Forma un complejo con el CD21 que contiene una tirosincinasa.
CD 21. Receptor para el fragmento C3d del complemento y virus
Epstein-8arr.
En el proceso de activacin del linfocito 8, del mismo modo que en el del
T, es necesaria la interaccin de otras molculas de membrana, adems del
propio receptor antignico.
Linfocitos B CDS+. Una subpoblacin de los l infocitos 8 maduros expresa la
molcula CDS, que paradjicamente es caracterstica de las clulas T, y se les
denomina linfocitos 8-1. La poblacin mayoritaria de linfocitos 8 (linfocitos
8-2) no expresan en su membrana la molcula CDS. Estos linfocitos 8 CDS+
secretan abundante lgM y algo de lgG e lgA. Esta subpoblacin de linfocitos
8 tienen un importante papel en la respuesta de anticuerpos timoindepen
dientes, como por ejemplo, la producida frente a bacterias encapsuladas.
3. "'I Linfocitos granulares grandes.

Cl ulas N K
Los trminos LGL (large granular lymphocyte) y linfocito NK (clulas agresoras
naturales o natural killer) son prcticamente sinnimos y constituyen el 5-1 5%
de las clulas mononucleadas de la sangre perifrica en personas sanas, tienen
un tamao algo superior al de los tpicos linfocitos pequeos y una granula
cin azurfila en su citoplasma. Los LGL son muy importantes en los primeros
momentos de una infeccin vrica, cuando el virus se est multiplicando y
todava no se ha desarrollado la respuesta de linfocitos T. Su misin, conside
rada como perteneciente al sistema de inmunidad natural (innata), es destruir
clulas anormales (neoplsicas o infectadas) y contener la infeccin hasta que
el sistema de linfocitos T se encuentre plenamente operativo.
Una de las principales funciones biolgicas de las clulas NK es la de destruir
clulas que carecen de CPII clase l. Dado que el bloqueo de la expresin del
CPH en la clula infectada es una estrategia viral para burlar al sistema inmu
nitario, eso les convierte en un mecanismo alternativo de defensa antiviral y,
en determinadas ocasiones, de defensa antitumoral, ya que algunas clulas
tumorales tambin pierden la expresin de CPH clase I y se convierten as en
dianas de los NK. Asimismo, los linfocitos NK poseen receptores activadores,
KAR (killer activation receptor), que reconocen diversos antgenos microbia
nos. El linfocito NK posee, adems, la capacidad de amplificar la respuesta
de inmunidad, especfica o adaptativa, de anticuerpos; esta capacidad vie
ne dada por la existencia de receptores para Fe de la lgG en su membrana
(CDl 6). Esta aptitud para reconocer anticuerpos constituye el nexo de la c
lula NK con la inmunidad adaptativa. Fenotpicamente, las molculas que
definen a los linfocitos NK son CD94, CD56 y CDl 6 (Tabla 3).
Marcador caracterstico
Tipo celular
Linfocito B
lg de superficie, (019, (020, (021
Linfocito T
CD2, CD3, CDS,CD7
NK
CD16, CD56
Mieloide
CD14
Leucocitos
CD45
--
Tabla 3. Marcadores celulares
Inmunologa I
Los receptores KIR (killer ce// immunog/obulin-like receptor), como el L y -49, al
unirse al CPH de las hipotticas clulas diana, apaciguan a las clulas NK ci
totxicas. Si la clula carece de CPH, el receptor KIR dejar de transmitir la se
al inhibitoria y la clula NK desencadenar el mecanismo efector citoltico
sobre la clula diana. Los genes de los receptores KIR son muy polimrficos,
con gran diferencia interindividual; diferentes polimorfismos se han asocia
do con diversas presentaciones clnicas de la infeccin por virus de la familia
de los herpes.
3.4. Clulas presentadoras

de antgeno
Se denomina clula presentadora de antgeno (CPA) a aqulla que e s capaz
de presentar antgenos de origen externo a travs de molculas CPH de cla
se 11. Estas clulas son capaces de internalizar el microorganismo, digerirlo y
procesarlo. Se considera que pertenecen a esta clase las clulas de estirpe
monocitomacrofgica, las clulas dendrticas y los linfocitos B. Se debe re
cordar que estas clulas, al igual que todas las clulas nucleadas del organis
mo, tambin expresan CPH de clase l.
Los monocitos-macrfagos, al igual que los linfocitos NK, poseen CDl 6, el
receptor para la regin Fe de las inmunoglobulinas. Es importante recor
dar que se consideran monocitos a las clulas de esta estirpe que estn
circulando por el torrente sanguneo, mientras que cuando se localizan
en tejidos, se les llama macrfagos. En algunos casos, estos macrfagos
reciben nombre propio, en funcin del tejido en el que se ubiquen (clulas
de Kupffer, en el hgado; osteoclastos, en el hueso; microgla o clulas "del
Ro Hortega: en el sistema nervioso). Su funcin principal es localizar a los
invasores e iniciar las respuestas destinadas a restaurar el dao producido
por los mismos, es decir, comenzar la lucha frente a los mismos y los meca
nismos de reparacin de los tejidos daados, para lo que secretan diversos
tipos de citocinas e interleucinas (IL-1 , TNF, I L -6, PDGF, VEGF, interferones,
quimiocinas . . . ).
'
Ideas clave
" Los linfocitos T se caracterizan por expresar en su membrana una

molcula para reconocer antgenos: el RCT (receptor antignico de
la clula T ). Asociado a esta molcula se encuentra CD3, por lo que
se puede afirmar que todos los linfocitos T son CD3 positivos.
" Los linfocitos T se pueden dividir en dos grupos bsicos: los CD4+
(la mayora son colaboradores) y los CD8+ (la mayora son cito
txicos).
" Los linfocitos T slo pueden reconocer antgenos si estos les son pre
sentados en el interior de molculas del complejo principal de histo
compatibilidad (HLA). Los CD4+ reconocen antgenos presentados
en el HLA de clase II y los C08+ reconocen en el HLA de clase l.
" El acto de presentacin supone la formacin de una sinapsis inmu
nitaria entre la clula que presenta el antgeno (HLA) y el linfocito
T. En este proceso se intercambia informacin, en forma de interac
ciones moleculares, entre ambas clulas.
" Las tres seales fundamentales de la sinapsis inmunitaria son:
1 ) presentacin del antgeno, 2) seal de coestimulacin (B7/CD28),
3) citocinas que modulan la respuesta (IL-4, IL- 1 2 . . . ).
O3
Clulas dendrticas
Son clulas presentadoras de antgeno que tienen unas prolongaciones
alargadas en su membrana con la finalidad de obtener una mayor superficie
de contacto. Existen dos clases distintas:
Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en su membrana una
gran cantidad de CPH de clase II y se localizan intersticialmente en casi
todos los rganos (piel, corazn, pulmn, hgado, intestino . . . ). Cuando
toman contacto con un Ag, migran a travs de los vasos linfticos hacia
la paracorteza de los ganglios linfticos regionales; all se transforman en
clulas dendrticas interdigitantes encargadas de presentar antgenos a
los linfocitos T helper. El prototipo de clula dendrtica interdigitante es
la clula de Langerhans (clulas dendrticas de la piel) (MIR 04-05, 244).
Clulas dendrticas foliculares. Se localizan en los rganos linfoides
secundarios (sobre todo, el bazo y los ganglios), en reas ricas en linfo
citos B, como los folculos (a lo que debe su denominacin). No tienen
CPH de clase 11, pero s receptores para complemento e inmunoglobuli
nas, y estn relacionadas con el aclaramiento de inmunocomplejos y el
desarrollo de los linfocitos B de memoria.
Las clulas dendrticas foliculares no funcionan como CPA de los linfocitos T;
se cree que son fundamentales para presentar el antgeno a los linfocitos B
del folculo y para generar las respuestas secundarias de anticuerpos. Los
monocitos producen I L -1 y otras citocinas importantes para que los linfoci
tos T puedan activarse. Los linfocitos B activados tambin pueden producir
IL-1, pero no est claro que lo hagan las clulas dendrticas. El tipo de res
puesta inflamatoria que ponga en marcha la CPA condiciona y polariza el
tipo de respuesta inmunitaria adaptativa que va a tener lugar.
./ MIR 1 2-13, 2 1 5
./ M I R 1 1 - 1 2, 2 1 6
./ M I R 1 0-1 1 , 222
./ MIR 04-05, 244, 245
./ MIR 03-04, 32
" Tras formarse la sinapsis inmunitaria y reconocerse el antgeno, los

linfocitos T se activan y presentan un fenotipo distinto, destacando
en el mismo la expresin de: 1 ) CD25 (receptor de alta afinidad para
IL-2), 2) HLA de clase 11, y 3) CD69.
" Los linfocitos T colaboradores se subdividen tomando como base
principalmente las citocinas que producen y su funcin. Destacan
T H 1 , TH2, T reguladores y T H 1 7.
" Los linfocitos B se caracterizan por expresar en su membrana inmu
noglobulina de superficie (su molcula para reconocer antgenos).
La lg de superficie se asocia a la molcula C01 9, por lo que se puede
afirmar que los linfocitos B son C019+.
" Los linfocitos NK son clulas citotxicas que identifican y eliminan
clulas infectadas por virus o con mutaciones. Se caracterizan por
expresar CD16, C056 y CD94.
" Las clulas presentadoras de antgenos (CPA) son las que pueden
presentar antgenos a todos los linfocitos T (tanto CD4 como CD8)
porque expresan tanto HLA de clase 1 (como todas las clulas nu
cleadas) como de clase 11.
----
" Los superantgenos son molculas capaces de activar hasta un 20%

de linfocitos T de sangre perifrica de forma inespecfica.
Inmunologa
COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILIDAD
O R I E NTACIN
MIR
La materia tratada en este captulo es complementaria de la que se estudi en el Captulo 3. Para resolver
una pregunta MIR relacionada con la activacin linfocitaria o la tolerancia, es esencial manejar los conceptos
expuestos en los tres temas. Tambin se tratarn los mecanismos bsicos de rechazo de rganos,
por lo que se est ante un tema de mxima importancia que no se puede dejar de estudiar.
4.1. I ntroduccin
La discriminacin entre lo propio y lo extrao es esencial para que el siste
ma inmunitario pueda destruir cualquier agente invasor, una vez reconoci
do como ajeno o daino al organismo. Los linfocitos T no son capaces de
reconocer directamente a los antgenos, sino que tienen que ser mostrados
junto con molculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH).
RECUERDA
La funcin del HLA es presentar antgenos peptdicos a los linfocitos T.
Este complejo CPH-pptido antignico s puede ser identificado por los lin
focitos T por medio de su receptor especfico (RCT) y, una vez realizado el
reconocimiento del antgeno, se desencadena la respuesta inmunitaria. Los
antgenos de histocompatibilidad deben su nombre a que se descubrieron
por su participacin en los mecanismos de rechazo de rganos trasplanta
dos entre individuos genticamente distintos. Se ha descrito CPH en todos
los vertebrados estudiados, su equivalencia en lengua inglesa es MHC (com
plejo mayor de histocompatibilidad). El CPH humano y de grandes simios
recibe el nombre de HLA, por human leukocyte antigen (antgenos leuco
citarios humanos). A partir de ahora se usar de manera indistinta ambas
terminologas: CPH y HLA.
Es importante aclarar que en la molcula de HLA-1 nicamente la cadena

a. es codificada por los genes HLA. Se encarga de la presentacin de
pptidos endgenos, provenientes de la sntesis proteica de la misma
clula que los presenta. Es como un "control de calidad" intracelular. Se
encuentran en la membrana de prcticamente todas las clulas nuclea
das y plaquetas. No expresan CPH de clase I hemates, sincitiotrofoblas
to y algunos timocitos. Se distinguen dos tipos de molculas HLA-1, las
clsicas y las no clsicas. Las molculas HLA de clase I clsicas son HLA
A, HLA-8 y HLA-C; son molculas de expresin ubicua. De entre las no
clsicas destaca HLA-G; su expresin queda restringida a tejidos fetales
y hepticos, por lo que se intuy su implicacin en los fenmenos de
tolerancia entre tejidos mediante la inhibicin de las clulas NK (linfo
citos natural killer). Se ha demostrado la relacin entre el desarrollo de
preeclampsia y la baja expresin de HLA-G en tejidos fetales (Figura 1 O).
HLA clase II
Pptido antignico
4.2. Molculas H LA
de clase I y de clase 1 1
Las molculas HLA son glucoprotenas de membrana. Se distinguen dos cla
ses de HLA:
HLA de clase 1 (HLA-1). Estn compuestas por una cadena a. que con
tiene zonas polimrficas y una cadena p constante, la p2 microglobulina.
HLA clase I
- --
Figura 10. HLA clase I y II
Inmunologa
4.3. Gentica del sistema H LA

y nomenclatura
HLA de clase 11 (HLA-11). Compuestas por dos cadenas, una cadena lla
mada o. y la otra p, conteniendo regiones polimrficas. Presenta pptidos
de origen exgeno, es decir, de antgenos que han sido captados del ex
terior por las clulas que los presentan. Slo tendrn H L A -11 aquellas c
lulas con capacidad endoctica y/o fagoctica, las denominadas CPA: ma
crfagos-monocitos, clulas dendrticas y linfocitos B (MIR 09-1 O, 21 5).
como excepcin cabe recordar que los linfocitos T, solo cuando estn
activados (pero no de manera constitutiva), expresan HLA-11 de forma
transitoria . Las tres molculas HLA-11 principales son HLA-DR, HLA-DP
y HLA-DQ (MIR 1 3-1 4, 57; MIR 06-07, 245).
Los genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (Cr6p) humano.
Los genes de clase 11 (DR, DO y DP) se sitan ms centromricos y los de clase
I ms telomricos. Entre los genes de clase II y los de clase I se encuentra un
fragmento del Cr6p al que se denomin "regin gentica del HLA de clase 111''.
Ese nombre es meramente descriptivo, pues la regin del HLA de clase 111 no
contiene genes que den lugar a protenas HLA, es decir, como protena no exis
te el HLA-111 (Figura 1 1 ).
Las molculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamilia de las

inmunoglobulinas, al igual que el RCT (curiosamente son tres molculas capa
ces de reconocer o interactuar con antgenos). Sus aminocidos se disponen
formando dominios globulares similares a los que forman las lg (Tabla 4).
Los genes HLA siguen un mecanismo de herencia autosmica

codominante, es decir, no slo tenemos dos alelos para cada gen (ya
que somos diploides), una copia de origen materno y otra de origen pa
terno, sino que cada uno de esos alelos se expresar dando lugar a una
protena (MIR 03-04, 35). Por ejemplo, en la membrana de un macr
fago de un individuo existirn dos variantes de la molcula HLA-A (la
correspondiente al alelo HLA-A heredado del padre y la del alelo HLA-A
heredado de la madre), dos variantes de la molcula HLA-B, dos de HLA
C, dos de HLA-DR, y as sucesivamente. El tipaje HLA de un individuo
viene definido, entonces, por las dos variantes de cada gen HLA.
El hecho de que los linfocitos T no reconozcan el antgeno mas que en com

binacin con molculas HLA, aade a la fase de reconocimiento inmunitario
un grado adicional de complejidad que puede tener repercusiones funcio
nales. Las molculas CPH deben poseer la cualidad de poder combinarse
con cualquier pptido, aunque la afinidad de esta combinacin dependa de
la estructura del pptido y de la molcula CPH correspondiente.
HLA-1
HLA-11
Todas las clulas no GR
CPA (linfocitos B,
monocitos-macrfagos
y clulas dendrticas)
y linfocitos T activados
Tipo de HLA
Lo expresan
I O4
Los genes HLA se heredan en haplotipo (trmino que define a un conjunto

de genes que se heredan juntos) y los fenmenos de recombinacin gen
tica en estos genes son muy poco frecuentes.
Tabla 4. Caractersticas de los distintos tipos de molcula HLA
El sistema de genes HLA es muy polimrfico. La definicin clsica de po

limorfismo gentico es la de una variante que aparece en ms del 1 o/o de
la poblacin sana, es decir, una variante de la normalidad. Los genes HLA
admiten variaciones en su secuencia de nucletidos sin alterar su funciona
lidad. Las posiciones polimrficas de estos genes se concentran en las regio
nes que van a codificar las zonas de la molcula HLA donde se presenta el
antgeno. Estas variantes para cada locus (gen) HLA hace necesaria una no
menclatura que nombre cada una de ellas, as, por ejemplo, en el gen H L A -B
se puede encontrar diferentes variantes como HLA-827, HLA-85, entre otras.
El hecho de que cada individuo posea varias molculas de clase I y de clase II

puede constituir una ventaja, pues permitir combinar ms eficazmente un
mayor nmero de pptidos. La coleccin de molculas CPH que cada indivi
duo posee, le confieren un carcter especfico de individualidad para orga
nizar la respuesta inmunitaria.
La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no emparentados, abso

lutamente idnticos, permite la aplicacin del sistema en los estudios de
paternidad dudosa y en la identificacin de individuos a partir de restos hu
manos, pero tambin es la base de los fenmenos de rechazo agudo de
trasplantes en parejas donante-receptor no HLA idnticas.
Composicin
Cadena pesada o. + p2
microglobulina
Cadena o. + Cadena P
Tipos
HLA DR, DP. DO
Origen del AG
HLA A, B, C
Intracelular RER
Extracelular
Procesado del AG en
Citoplasma
Fagolisoma
Cromosoma 6
Clase II
Centrmero
Figura 1 1 . Gentica del HLA
DP
DQ
11
Clase 111
--C4 Bf
C2
11
TNFa TNFl3
Clase I
Manual CTO de Medicina y Ciruga , 9. edicin
4.4. H LA y enfermedad
Algunos alelos H L A s e encuentran con gran frecuencia entre los pacientes
afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmente autoinmunitarias e
inflamatorias. Por ejemplo, el 95% de los individuos con espondilitis anquilo
poytica son HLA-827 positivos, mientras que la frecuencia de este antgeno
en la poblacin general es inferior al 1 0%.
La susceptibilidad que ciertos antgenos parecen conferir ante algunas en
fermedades puede cuantificarse mediante el clculo del riesgo relativo (RR).
No se ha encontrado ninguna asociacin absoluta entre una molcula del
CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antgeno
presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la poblacin libre de
la enfermedad, por tanto, la presencia del alelo HLA asociado sera un factor
ms de predisposicin a la enfermedad en cuestin. No obstante, la asocia
cin ms fuerte de un HLA con una enfermedad es la del DRl 5 (DR2) con la
narcolepsia, la enfermedad celaca presenta una fuerte asociacin con DQ2
y DQ8 con un alto VPN (valor predictivo negativo, en este caso no ser DQ2
y/o DQ8 excluye, con una altsima probabilidad, la celiaqua).
Otras enfermedades con importante asociacin con HLA son la coriorreti
nopata en perdigonada o enfermedad de Birdshot (HLA-A29), artritis reu
matoide (HLA-DR4 y DRl), enfermedad de Behc;et (HLA-851 ) y la hipersen-
I d e a s c l a v e RS
" El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) est compuesto por
un grupo de molculas que, por su estructura y funcin, se clasifican en
dos tipos: CPH de clase I y CPH de clase 11. A estas molculas tambin
se les denomina con la nomenclatura HLA (Human Leukocyte Antigen).
" Las molculas HLA de clase I presentan antgenos sintetizados en la pro
pia clula que los expresa. Los de clase II presentan antgenos exgenos,
que han sido capturados y fagocitados por las clulas que los expresan.
" Todas las clulas del cuerpo, menos los hemates, expresan en su
membrana molculas CPH de clase l. Los principales son los HLA-A,
HLA-8 y HLA-C.
" Los CPH de clase 11 (HLA-DR, DP y DQ) slo los expresan conjuntos
concretos de clulas: monocitos, macrfagos, clulas dendrticas
04 C o m p l e j o p r i n c i p a l de h i s t o c o m p a t i b ilidad
sibilidad al antirretroviral abacavir (HLA-8'57:01). En algunas enfermedades

la asociacin con unas variantes HLA determinadas, se produce debido a
que son enfermedades genticas cuyos genes responsables se localizan
cercanos a los del HLA y las mutaciones se han heredado en desequilibrio
de ligamiento de forma ancestral (por ejemplo, en mutaciones causantes
de hemocromatosis hereditaria y algunas deficiencias del complemento
como C2).
En las enfermedades inmunomediadas, como la artritis reumatoide, se han
encontrado condicionantes genticos, de los que el ms importante es el
HLA. No obstante, el mecanismo patognico es complejo, por lo que pue
den considerarse como enfermedades polignicas modificadas con factores
ambientales. Para entender el complejo papel del HLA en estos procesos au
toinmunitarios se debe considerar el papel fisiolgico de las molculas CPH
en la respuesta inmunitaria: un combinado HLA-pptido particular puede
semejarse espacialmente y, por tanto, parecer idntico a la combinacin for
mada por otra molcula CPH del mismo individuo y un antgeno propio, lo
que explicara ciertas reacciones autoinmunitarias.
P RE G U N T A S
MIR
./ MIR 1 3-14, 57
v'MIR 09-1 0, 2 1 5
./ MIR 06-07, 245
./ MIR 03-04, 35
y del sistema retculo endotelial, linfocitos B y linfocitos T activados

(los T en reposo no lo expresan).
" Se denominan clulas presentadoras de antgenos profesionales
a aquellas que expresan CPH de clase 11.
" El sistema gentico que codifica el CPH es uno de los ms polimr
ficos que se conocen, est en el cromosoma 6 (brazo corto) y se
hereda de modo autosmico codominante.
" El conjunto de genes CPH de un cromosoma 6 se hereda en bloque,
como si fuese uno solo (haplotipo).
" La herencia del HLA tiene pocas posibilidades de recombinacin,
por lo que la probabilidad de tener un hermano HLA idntico es
aproximadamente del 25%.
Inmunologa
RESPUESTA INMUNITARIA
O R I E N TACIN
M I R
Tema prioritario. Se debe enlazar con el Captulo 3. Se debe prestar especial atencin a los grupos
de linfocitos T desde el punto de vista funcional, y a las novedades en la caracterizacin y funcin
de los T colaboradores (TH17 y T reguladores).
5.1 . Respuesta inmunitaria

La respuesta inmunitaria abarca el conjunto de procesos que desarrollan las
clulas del sistema inmunitario cuando penetra una sustancia inmunognica
en el organismo. En la elaboracin de esta respuesta hay una serie de fases:
Reconocimiento del antgeno.
Identificacin, activacin y expansin de los escasos linfocitos especfi
cos para dicho antgeno, formando clones.
Diferenciacin efectora de las clulas del sistema inmunitario.
Desarrollo de la respuesta: accin de las clulas, o sus productos (anti
cuerpos). sobre el antgeno.
Clsicamente, se distinguen dos grandes tipos de respuesta efectora:
Respuesta humoral, desarrollada por los linfocitos B y coordinada por
los TH2.
Respuesta celular, desarrollada, fundamentalmente, por los linfocitos
T citotxicos y coordinada por los TH 1; puede ser muy heterognea.
5.2. Respuesta de anticuerpos primaria

y secundaria
La respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa frente
a bacterias, antgenos solubles (toxinas), virus, protozoos y otros parsitos
extracelulares.
Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria.
La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el sistema
inmunitario entra en contacto con el antgeno en cuestin. Se caracte
riza porque, despus de la exposicin al antgeno, hay:
Fase de latencia de 5-7 das. En esta fase todava no aparecen
anticuerpos.
Fase de incremento. La concentracin de los anticuerpos sricos

aumenta en progresin geomtrica hasta alcanzar:
Fase de meseta. La secrecin se mantiene durante unos das (de
3-5) y, luego, desciende lenta, pero progresivamente, en los si
guientes 10-15 das.
En la respuesta primaria, los anticuerpos son siempre de la clase lgM
y con baja afinidad por el antgeno (MIR 05-06, 242).
La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmunitario
encuentra un antgeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones.
Se distingue de la primaria por:
Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de latencia
ms corta.
Los anticuerpos duran ms tiempo en el suero (fase de meseta ms
prolongada).
El ttulo de anticuerpos alcanza un valor mucho ms alto (mayor
potencia).
Cambio de clase: los anticuerpos, en vez de lgM son lgG, lgA o lgE
(revisar cambio de clase o isotipo del linfocito B en el Captulo 3,
apartado Secuencio de lo sinopsis inmunolgico) (MIR 09-1 O, 216).
La afinidad de los anticuerpos por el antgeno es mayor.
RECUE R DA
La presencia de lgM especfica para el microorganismo sospechado,

permite detectar primoinfecciones agudas.
Las caractersticas de mayor potencia y rapidez de la respuesta secundaria

se deben a:
Un mayor nmero de linfocitos B yT. seleccionados para el Ag, que en la
respuesta primaria (clulas de memoria). Las estrategias de vacunacin
se basan en generar linfocitos de memoria por exposicin a antgenos
atemperados respecto a su patogenicidad, de modo que, en caso de
$
infeccin por el patgeno, se pueda establecer rpidamente una res
puesta secundaria.
Las clulas B de memoria generadas han experimentado hipermuta
ciones somticas puntuales en la zona de unin al antgeno que les
confieren mayor afinidad por ste.
saria para generar el cambio de isotipo de inmunoglobulina y para generar

la memoria inmunolgica B. Se debe recordar que existe una subpoblacin
de linfocitos B que expresan el marcador CDS, muy implicadas en la res
puesta de anticuerpos timoindependiente. Esta poblacin celular no gene
ra memoria, pero puede producir cierta cantidad de lgG. Su funcionalidad
es mnima en nios, especialmente menores de 2-3 aos.
RECUERD A
Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antgenos poliscaridos

conjugndose con un carrier proteico, de modo que se consiga una respuesta
T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas conjugadas
(MIR 07-08, 244; MIR 06-07, 246) contra los meningococos (MIR 03-04, 36).
Antgenos T-dependientes
La mayor parte de los linfocitos B productores de anticuerpos contra antgenos

T-independientes se encuentran en el bazo. Tras una esplenectoma, se produ
cen respuestas deficientes frente a ese tipo de antgenos.
La respuesta primaria est mediada por clulas vrgenes y la secun

daria por clulas de memoria.
La mayora de los linfocitos B especficos necesitan la ayuda de linfocitos T

colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia clulas secre
toras de anticuerpos. Estos linfocitos B productores de la respuesta de an
ticuerpos T-dependiente (timo-dependiente) se localizan en los folculos
linfoides de los ganglios y en la mdula sea.
La cooperacin TB se establece gracias al papel de los linfocitos B como
clulas presentadoras de Ag (CPA).
Los linfocitos B, especficos para un eptopo, tras reconocer el Ag con su lg
de superficie, endocitan todo el antgeno, lo procesan (degradacin y des
naturalizacin) y pasan a expresar pptidos del antgeno en su membrana,
unidos a las molculas CPH de clase 11.
5.3. Respuestas de las clulas T.

Cooperacin y citotoxicidad
Tras la activacin especfica de antgeno del linfocito T en la sinapsis inmu
nolgica (vase el apartado 3.1. Linfocitos T), se pueden presentar diferentes
mecanismos efectores. Se puede clasificar al linfocito T desde el punto de
vista funcional en T citotxico y en T colaborador (cooperador o helper).
Linfocitos T citotxicos
Los linfocitos T colaboradores (helper) 2, con un RCT capaz de reconocer el

antgeno unido al CPH de clase 11, se unen a l y se activan, transmitiendo a
su vez seales de activacin al linfocito B:
IL-4 promueve la proliferacin de los linfocitos B activados, as como la
diferenciacin de los linfocitos B que estn proliferando.
IL-6 acta promoviendo la diferenciacin.
Interaccin CD40 (clula B) con CD40L (CD154) de la clula T colabora
dora (helper) induciendo el cambio de isotipo de las lg del linfocito B de
lgM a lgG, A, E.
Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la eli

minacin de otros microorganismos intracelulares: Candida, Pneumocystis,
Toxoplasma, mycobacterias, entre otros.
Como resultado final de la respuesta Tdependiente, se genera un gran n

mero de clulas secretoras de anticuerpos especficos y linfocitos B memo
ria, que permitirn la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos con
el mismo antgeno.
Los linfocitos T citotxicos (TC) reconocen el antgeno en asociacin con las

molculas CPH en la membrana celular de otras clulas y, una vez activadas,
lisan dichas clulas (clulas diana).
Antgenos T-independientes
Hay un pequeo nmero de sustancias, conocidas como antgenos T-inde
pendientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos sin ne
cesidad de la cooperacin de los linfocitos T. Entre ellos estn:
Lipopolisacrido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram ().
Flagelina polimrica microbiana.
Polisacridos: dextrano, levano, entre otros.
Polmeros de D-aminocidos.
Se caracterizan por ser estructuras polimricas en las que los determinan
tes antignicos se repiten muchas veces adems de por ser resistentes a la
degradacin metablica y no ser presentados a travs de la molculas del
sistema HLA. Frente a estos antgenos, la respuesta siempre tiene caracte
rsticas de respuesta primaria, aunque se hayan tenido contactos previos
con el antgeno: se producen slo anticuerpos lgM y no existe memoria
inmunitaria, ya que la interaccin entre el linfocito B y el linfocito T es nece
0 5 Resouesta i n m u n i t a r i a
En la respuesta de citotoxicidad especfica, los linfocitos T helper juegan un

papel fundamental como clulas colaboradoras (TH 1 ). La funcin coope
radora depende, en su mayor parte, de la accin de las interleucinas (JL-2,
INF-y. . . ) que actan sobre las clulas efectoras ( T citotxicos) y sobre los
macrfagos, dando lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada.
El principal papel biolgico de los linfocitos TC es intervenir en la elimina

cin de las clulas infectadas por virus y clulas no infectadas, pero que son
detectadas como extraas, tales como las tumorales o las de los rganos
trasplantados. La mayor parte de los linfocitos TC son CDS+, pero tambin
existe cierta proporcin de linfocitos T CD4+ citotxicos con especificidad
restringida a molculas CPH de clase 11.
Generacin de linfocitos T citotxicos. Al igual que la respuesta de anti
cuerpos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad:

Seleccin por el Ag de los escasos linfocitos especficos existentes antes
del estmulo antignico.
Amplificacin clonal de los linfocitos seleccionados mediante un proceso
de proliferacin selectiva. El nmero incrementado de linfocitos T CDS+
especficos garantiza que la respuesta secundaria sea ms potente y rpida.
La respuesta citotxica, se desarrolla en tres etapas:

Reconocimiento del Ag. Los linfocitos T citotxicos reconocen el Ag uni
do a molculas CPH propias, o bien reconocen exclusivamente (sin nece
>
Inmunologa I
Produce
Interviene
sidad de que presenten ningn antgeno) las icas
clulas
en
alogn
es
present
CPH
s
la
molcu
TH1
IL-2, IFN-y, TNF-cx
Inmunidad celular
(por ejemplo, en el caso de un trasplante de r
ganos de un donante no HLA idntico).
TH2
IL-4, IL-5, IL-6
Inmunidad humoral
Activacin. Se activan y expresan receptores
de IL-2. Para que puedan proliferar y manifes
tar su funcin citoltica, requieren que otras
TH3
IL-1 O, TGF-p
Funciones reguladoras
clulas los estimulen con I L -2 (suelen ser lin
focitos TH 1 prximos).
Destruccin de las clulas diana. Como
TH17 IL-17, IL-22
Inflamacin, infecciones
respuesta a la IL-2, los linfocitos citotxicos
proliferan y se activan de modo que, al entrar Tabla 5. Caractersticas de los linfocitos TH
en contacto con las clulas diana que expresan el antgeno inducen su apoptosis (principalmente va perforinas/
caspasas). Una vez han destruido la clula, pueden seguir ejerciendo su
efecto citotxico sobre otras, ya que la accin ltica es especfica contra
la diana y no existe dao contra la propia clula efectora de la respuesta.
O5
Implicacin
Infecciones por microorganismos
de crecimiento intracelular
Infecciones de crecimiento extracelular.
Respuestas lgE (mastocitos
y eosinfilos)
Regulacin inhibicin de la respuesta
inmunitaria. Regulacin linfocitos
autorreactivos
Infecciones fngicas y bacterianas
IFN-y
Linfocitos T colaboradores
Los linfocitos T colaboradores modulan la respuesta inmunitaria ofreciendo
su colaboracin, en forma de citocinas, a otras clulas del sistema inmunita
rio. Los linfocitos T pueden ser funcionalmente colaboradores, independien
temente de que sean CD4+ o CD8+. Estas clulas se clasificaban clsicamen
te en diversas categoras determinadas por el patrn de citocinas que son
capaces de producir (Figura 1 2 y Tabla 5):
TH1, producen IL-2 e IF-y. Controlan las reacciones de inmunidad celu
lar, que son especialmente tiles en infecciones por microorganismos de
crecimiento intracelular o que son capaces de resistir dentro de las clulas
(micobacterias). Aportan citocinas que potencian la actividad de linfoci
tos T citotxicos, NK y macrfagos (MIR 06-07, 226; MIR 03-04, 53).
TH2, producen IL-4, IL-5, IL-6 y colaboran en las reacciones de inmuni
dad humoral (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre LB y
clulas plasmticas, fundamentales para neutralizar toxinas e infeccio
nes por grmenes de crecimiento extracelular (MIR 03-04, 34).
TH3, producen IL-1O y TGF-p, tienen funciones reguladoras o supreso
ras. Expresan los marcadores CD25 y FOXP3 (adems de CD3 y CD4). Se
han descrito alteraciones en el nmero y/o funcin de las clulas T re
guladoras (Treg) en grupos de pacientes con diferentes enfermedades
inmunomediadas (enfermedad inflamatoria intestinal, espondiloartro
patas, uvetis no infecciosas. . . ).
TH 1 7, producen entre otras IL-17 e IL-22. Participan de forma impor
tante en la defensa frente a infecciones por hongos, como la Condido
y frente algunas infecciones bacterianas. La disregulacin de la res
puesta inmunitaria, hacia esta va, parece estar detrs de la fisiopa
togenia de algunas enfermedades de base inmunolgica como la
psoriasis, espondiloartropatas y enfermedad inflamatoria intestinal,
entre otras, hasta ahora consideradas mediadas principalmente por
una disregulacin TH 1 .
El tipo de respuesta de linfocitos colaboradores que se desarrolle frente a un
antgeno concreto es tremendamente importante y puede significar que el
desarrollo de la respuesta concluya en desenlaces tan opuestos como la cura
cin o la aparicin de formas graves de enfermedad. Que un linfocito virgen
TH se convierta en TH1, TH2, Treg o THl 7, depende de mltiples factores, tanto
genticos como adquiridos (muchos no estn todava bien caracterizados). El
mejor conocido es la citocina con la que se ha coestimulado en el momento
de reconocer el antgeno. Si es IL-1 2, se convertir en TH 1 , y si, por el contrario,
es IL-4, se convertir en TH2; un microambiente rico en TGF-P, IL- 1 0 e IL-2, favo
rece la induccin de Treg y TGF-P e IL-6 hacia TH-17 (MIR 1 3-14, 35).
IL-4
IL-5
IL-17
IL-22
TGF-P
IL-10
Figura 1 2. Grupos efectores de TH. Se representan las principales

interleucinas implicadas en la activacin de los diferentes grupos, as
como las producidas por ellos
5.4. Alorreactividad
La alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una gran pro
porcin de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de inmu
nizacin previa, las molculas CPH alognicas distintas a las propias (de otro
individuo genticamente distinto de la misma especie), es decir, las variantes
polimrficas expresadas por otras personas. Es importante comprender la alo
rreactividad para el posterior estudio de los fenmenos de trasplante en el re
chazo de rganos y en la enfermedad injerto contra husped. No se conocen
los mecanismos exactos del alorreconocimiento. Se consideran varias posibili
dades de reconocimiento por parte del RCT, siendo la principal que las regio
nes polimrficas de las molculas CPH alognicas, no presentes en el individuo
receptor, son reconocidas como el CPH propio con un Ag incorporado.
--- - -----
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 9.i.l edicin
La existencia de una gran proporcin de linfocitos T alorreactivos determina

que la respuesta a estos antgenos tras una estimulacin primaria sea ya
muy considerable.
5.5. Tolerancia
Se trata de un estado de ausencia de reactividad especfica para antgenos
concretos que se adquiere de forma activa. La ms importante es la autoto
lerancia, que permite que el sistema inmunitario de un individuo no ataque
a las clulas de su propio organismo. Los mecanismos de tolerancia pueden
establecerse a nivel central, durante la gnesis y diferenciacin de las clu
las (timo en clulas T y mdula sea en clulas B) y a nivel perifrico, sobre
clulas adultas. La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos
B en la mdula sea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T
en el timo, de tal modo que se considera que la presencia de un pequeo
nmero de linfocitos B levemente autorreactivos es normal.
RECUERDA
En sangre perifrica no debe existir ningn linfocito T autorreactivo.
No obstante, estos permanecen inactivos por la falta de colaboracin de los

linfocitos TH2. Se conocen varios mecanismos para establecer la tolerancia:
Delecin clonal. Representa el principal mecanismo de la "tolerancia
a nivel central" por el que se eliminan las clulas autorreactivas. Gra
cias a l se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los rganos
linfoides y van hacia tejidos perifricos no respondan a antgenos pro
pios.
Anergia clona!. Prdida de la capacidad de respuesta a su antgeno
de clulas concretas. Se produce cuando la clula presentadora de
antgeno confiere estimulacin antignica al linfocito TH con activa
cin de la 1 . seal (CD3) en ausencia de coestimulacin antignica
(2. seal).
I d e a s c l a v e ,g
" La respuesta inmunitaria (inmunidad adquirida o especfica) con
siste en el conjunto de acciones especficas que conducen a la eli
minacin de la infeccin o situacin de peligro para el organismo.
" La respuesta inmunitaria se puede dividir en varias fases, entre las
que destacan: el reconocimiento del antgeno extrao, la expan
sin de los linfocitos especficos para ese antgeno, y el desarrollo
de la respuesta efectora propiamente dicha.
" Existen dos tipos de respuesta efectora: 1 ) humoral (anticuerpos),
desarrollada por los linfocitos B y coordinada por losTH2, 2) celular,
desarrollada bsicamente por los linfocitos T citotxicos.
" La respuesta primaria (tras el primer contacto con el antgeno) tiene
un tiempo de latencia, entre su inicio y la respuesta efectora, de algo
menos de una semana. Al final de la respuesta primaria se generan
clulas de memoria.
" La respuesta secundaria (los sucesivos contactos con el antgeno)
es llevada a cabo por las clulas de memoria y tiene un tiempo de
latencia muy corto (horas).
0 5 Resouesta inmunitaria
Supresin activa. Inhibicin de la actividad celular por interaccin con

otras clulas, bsicamente mediante secrecin de citocinas inhibitorias
como TGF- e IL-1O (poblacin TH3).
Desviacin de la respuesta. Por ejemplo, al cambiar una respuesta de
THl aTH2.
5.6. Envejecimiento e inmunidad

Al iniciarse la vida adulta, comienza una disminucin lenta y permanente en
la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, rgano que comienza a
atrofiarse despus de la adolescencia y que, en la mitad de la edad adulta,
slo tiene un 15% de su tamao original.
La capacidad de detectar molculas extraas se va perdiendo con la edad,
lo que conlleva que la incidencia de infecciones y neoplasias se incremente.
Los anticuerpos se elaboran de forma ms lenta y menos efectiva, por lo
que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe, a veces no se pro
duce y los resultados de las campaas de vacunacin en la tercera edad no
suelen ser los esperados. Tambin es frecuente en el anciano, la aparicin
de autoanticuerpos a ttulos bajos. Algunos estudios han observado que la
prevalencia de anticuerpos antinucleares (ANA) positivos a ttulo bajo en
poblacin mayor de 65 aos, podra encontrarse alrededor del 1 5%. Sin em
bargo, la mayora de las veces stos no son patognicos ni causan clnica
mente la enfermedad autoinmunitaria, pues hay que recordar que este tipo
de enfermedades, con alguna excepcin como el pnfigo y el penfigoide,
no son tpicas de ancianos.
./ MIR 1 3-1 4, 35
./ MIR 09-1 0, 21 6
./ MIR 07-08, 244
./ MIR 06-07, 226, 246
./ MIR 05-06, 242
./ MIR 03-04, 34, 36, 53
" En la respuesta primaria de anticuerpos, la lg elaborada es la lgM.

En la respuesta secundaria, los anticuerpos elaborados son lgG, lgA
e lgE y se produce la maduracin de la afinidad, por lo que, adems
de ser ms rpida, es ms eficaz.
" La mayora de respuestas de anticuerpos son T-dependientes.
" En la respuesta de anticuerpos T-independiente, la latencia es ms
corta pero no se produce memoria inmunolgica.
" Las vacunas conjugadas estn formadas por antgenos polisacri
dos y protenas que aumentan la inmunogenicidad para obtener
una respuesta T-dependiente.
" La alorreactividad consiste en que los linfocitos T de un individuo
reconocen, sin necesidad de inmunizacin previa, las clulas de
otra persona genticamente distinta (molculas CPH alognicas).
" Aunque los linfocitos T CDS+ y los NK tienen diferentes modos de
identificar a las clulas diana, el mecanismo de eliminacin es el
mismo: induccin de apoptosis en dicha clula.
- --- -
" La tolerancia consiste en la falta de respuesta frente a antgenos

propios o inofensivos (alimentos . . . ).
Inmunologa
COM PLEMENTO
Va clsica
Este tema es muy poco importante

para el MIR. Aunque hace aos
generaba un gran nmero de preguntas,
en los ltimos tiempos han aparecido
muy pocas.
Se inicia por la unin del Cl q al Fe de las inmunoglobulinas G y M (excepto

G4). Por tanto, esta va es el nexo del sistema del complemento con la inmu
nidad especfica. Necesariamente, para que se active esta va, el anticuerpo
se debe encontrar unido especficamente a su antgeno, por lo que forma
entonces los denominados inmunocomplejos. En definitiva, la va clsica se
activa cuando reconoce inmunocomplejos (antgeno-anticuerpo).
El sistema del complemento consiste en una cascada de activacin enzimti

ca de un conjunto de protenas, cuya finalidad principal es la de producir la lisis
bacteriana. Los componentes del complemento son ms de 30 protenas s
ricas. la mayora de ellas se sintetizan en el hepatocito. Se encuadra dentro de
la inmunidad innata o inespecfica, aunque como se ver, posee un nexo con
la inmunidad especfica o adaptativa gracias a una de sus vas de activacin.
Va alternativa
6.1. Funciones del complemento
Va de las lectinas (MBL)
Lisis del microorganismo o clula diana (Figura 1 3).

Actuar como anafilotoxinas reclutando clulas para la respuesta inflama
toria.
Amplificacin de la respuesta humoral espe
cfica.
Eliminacin de los inmunocomplejos: funcin realizada por la va clsica.
Va clsica
6.2. Vas de activacin

del complemento
Clsicamente, se describan dos vas de activacin
del complemento: la va clsica y la va alternativa.
Recientemente se ha descrito una tercera va de ac
tivacin, la va de las lectinas unidoras de manosa
(en ingls, va de las MBL), que es importante cono
cer, puesto que en la actualidad ya se han caracterizado inmunodeficiencias causadas por alteraciones en protenas propias de esta va. Es prioritario
conocer las diferencias en la activacin de cada va.
La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos mi

croorganismos a travs de los factores C3 y factor B (FB). El principal des
encadenante es el reconocimiento de LPS (lipopolisacrido). Es, sobre todo
en los primeros aos de vida, el principal mecanismo de defensa frente a
bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 245).
Su mecanismo de activacin es, en esencia. equivalente al de la va al

ternativa, siendo especficamente manosas los antgenos microbianos
reconocidos y siendo lectinas las protenas del complemento que inician
esta va.
Complejos antgeno:
anticuerpo
Va MB-lectina
Va alternativa
Unin de lectina
a manosas
Superficies
de microorganismos
Activacin del complemento
Movilizacin de clulas
inflamatorias
Figura 1 3. Tabla del complemento
Opsonizacin
potenciacin
de la fagocitosis
de agentes patgenos
Eliminacin
de patgenos
6.3. Va comn
6.6. Complemento e inflamacin
Independientemente d e l a va que inicie l a activacin, todas convergen en

la formacin de una e3 convertasa, punto desde el que se pone en marcha
una ruta comn para la formacin del complejo de ataque a la membrana,
eAM (en ingls, MAe). El eAM se forma por el ensamblaje de las protenas
es, e6, C7, e8 y (9 sobre la membrana microbiana, formando en ella un
poro, cuyo efecto esencial es producir un notable desequilibrio osmtico en
el microorganismo, que conduce a su lisis.
El sistema del complemento interviene de forma decisiva en el desenca

denamiento de la inflamacin, debido a la actividad quimiotctica de las
anafilotoxinas C3a, e4a y esa. De ellas, la ms potente es esa. De su accin
se derivan los siguientes efectos:
En neutrfilos. Aumento de las molculas de adhesin, potenciacin
del estallido respiratorio (produccin de radicales libres).
En mastocitos. Provocan la degranulacin, con el consecuente au
mento de la permeabilidad.
6.4. Regulacin del complemento
Circulacin extracorprea y complemento
El complemento, por su va alternativa, sufre una activacin permanente

mente por la hidrlisis espontnea de e3, por lo que necesita unas vas de
regulacin finas y precisas que eviten la produccin de daos tisulares al
propio individuo por el estado de inflamacin continuo.
Existen varias formas de regulacin del complemento:
Labilidad de las protenas del complemento, es decir, se degradan f
cilmente.
e, lnh, que se une e inactiva Cl r y e1 s del complejo e , .
Protenas d e control del complemento (eeP), que inactivan la forma
cin de (3 convertasas.
6.5. Receptores para el complemento

CR1 (= C035). Su ligando es, sobre todo, el componente e3b, y en me
nor medida, el ie3b, as como e4b. Sus principales funciones son:

Receptor opsnico en fagocitos, mediante el que reconocen y en
gullen mejor los microorganismos recubiertos con e3b.
Los eritrocitos y plaquetas captan a travs de este receptor inmu
nocomplejos opsonizados y los llevan a los fagocitos "carroeros"
del sistema reticuloendotelial.
Su defecto se ha asociado a pacientes con lupus.

CR2 (= (021). Se une a varios productos de degradacin derivados del
C3b (como iC3b y C3dg). Tambin puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.
6.7. Cascada de las cininas

Son el tercer sistema de formacin d e mediadores en cascada del plasma;
los otros son el sistema del complemento y la cascada de la coagulacin.
En la va de las cininas, el e, inh inhibe la enzima kalicrena, que es la res
ponsable de la conversin del ciningeno en bradicinina, molcula que
incrementa notablemente la permeabilidad vascular.
En los pacientes con edema angioneurtico familiar, est aumentada la
actividad de la enzima por la deficiencia del e, inhibidor, cuantitativa o
cualitativa (MIR 1 1 -1 2, 21 8). La deficiencia de factores de complemento
ms frecuente en Europa es la de e1 inh.
P R E G U N TA S
M I R
./ MIR 1 1 -1 2, 2 1 8
./ MIR 08-09, 245
" Existen tres vas de activacin: la clsica, la alternativa y la de las lectinas.
I d e a s c l a v e ff6
" El complemento en un sistema multiproteico de activacin en
cascada cuya misin consiste en marcar a las clulas potencial
mente peligrosas para ser fagocitadas y, si fuese posible, llenar la
membrana plasmtica de poros por donde entren agua e iones
que produzcan la descompensacin de la homeostasis intracito
plsmica.
0 6 C o m p l e mento
Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpreos se produce

una notable produccin de anafilotoxinas, con las consiguientes secue
las clnicas. El contacto del plasma con las membranas de los aparatos
de hemodilisis produce la activacin de la va alternativa del comple
mento, lo que causa una granulopenia transitoria durante los primeros
minutos de la dilisis. Unos efectos similares, pero ms intensos, ocurren
durante el bypass cardiopulmonar; en este caso, tambin se activa la va
clsica.
" La principal deficiencia de factores del complemento a escala mun

dial es la de C9. En Europa es la de e1 inhibidor (C1 inh).
" El dficit de los factores de la va clsica se asocia a una mayor pre
disposicin a padecer enfermedades autoinmunitarias, mientras
que el dficit de los factores de la va comn produce mayor sus
ceptibilidad a infecciones.
--
Inmunologa
,
,
I NMUNOLOGIA CLINICA
O R I E N TA C I N
MIR
Este es un tema muy importante. En los ltimos aos, las preguntas de inmunologa clnica se han
consolidado, y lo cierto es que algunas son tan clnicas que equivalen a las de otras asignaturas (Infecciosas,
Reumatologa . . . ). Se debe estudiar el tema con detenimiento, sin pasarlo por alto.
La inmunologa clnica comprende mltiples facetas, entre las que se en

cuentra el trasplante, la patologa alrgica, la autoinmunidad y las inmuno
deficiencias.
Estas ltimas. por ser un tema amplio e importante en el estudio del MIR,
sern tratadas en un captulo propio.
7.1. Trasplante de rganos
RECU ERDA
En rganos slidos, lo primero que hay que comprobar es la com

patibilidad ABO.
RECUERDA
En el trasplante de mdula sea, la compatibilidad HLA debe ser del

7 00%, pero no se tiene en cuenta la compatibilidad ABO.
Generalidades
Tipos de trasplante
En la prctica, antes de realizar un trasplante se deben tener en cuenta

tres elementos en la evaluacin de la compatibilidad donante-receptor
Segn la pareja donante-receptor:

Xenotrasplante. El donante y el receptor son de especies animales dis
tintas.
Alognico. Donante y receptor son de la misma especie, pero distintos
genticamente.
Singnico. Donante y receptor son genticamente idnticos.
Autlogo. De clulas o tejidos procedentes del propio receptor.
(MIR 04-05, 103-UR):
En primer lugar, el grupo sanguneo ABO.

El grado de semejanza entre los fenotipos CPH entre donante
y receptor. La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y
receptor vara de unos trasplantes a otros. En el trasplante heptico
por razones an no muy bien aclaradas, la importancia de la compa
tibilidad CPH donante-receptor es inferior a la del resto de los rga
nos slidos.
Una peculiaridad especial la representa el trasplante de crnea. tejido
que, por no estar vascularizado, no es accesible para los linfocitos T cito
txicos en condiciones normales y, por tanto, la compatibilidad CPH ca
rece totalmente de importancia. Asimismo distintos HLA parecen tener
una importancia diferente en el rechazo de los injertos, atribuyndose
una mayor influencia al DR. La gradacin de la importancia de la com
patibilidad sera en el siguiente orden:
DR > B > A > C
La posible existencia, previa al trasplante, de anticuerpos en el recep

tor que puedan estar dirigidos contra los antgenos CPH del donante
(prueba cruzada).
Segn la topologa del trasplante:

Ortotpico. El injerto se coloca en el receptor en su lugar anatmico
original.
Heterotpico. La localizacin del injerto en el receptor es diferente a su
lugar anatmico original.
Tipos de rechazo
Rechazo hiperagudo. Aparece a las pocas horas del trasplante. Est cau
sado por la existencia de anticuerpos preformados en la sangre del recep
tor contra el CPH del donante que fijan complemento sobre las clulas
del injerto, destruyndolas rpida y masivamente. Es una de las peores
complicaciones de un trasplante, pero se puede prevenir realizando una
prueba cruzada pretrasplante con suero del receptor y linfocitos del do
nante.

Rechazo agudo. Aparece a las pocas semanas del trasplante de un rgano
CPH no compatible. La causa es la alorreactividad de los linfocitos T a tra
vs de una respuesta primaria de los linfocitos T CDS contra las molculas
CPH de clase I del injerto, as como por la activacin de los linfocitos T CD4
contra las molculas CPH de clase II expresadas por las clulas dendrticas
y monocitos del donante que se hallan presentes en el tejido trasplantado y
que son distintas a los HLA del receptor (MIR 10-11, 207; MIR 05-06, 244).
RECUERDA
A mayor expresin de 87 por las clulas presentadoras del antgeno

del donante, mayor es la tasa de rechazo agudo.
El rechazo agudo acelerado ocurre unos das despus del trasplante, y

se debe a la reactivacin de clulas T sensibilizadas previamente (es una
respuesta secundaria).
Rechazo crnico. Aparece aos despus del trasplante y se ve bajo la
forma de una arteriosclerosis acelerada en el rgano injertado (arteritis
obliterante), lo que hace que, por lo general, el envejecimiento de los
rganos trasplantados tenga lugar de una forma siete veces ms rpida
que el que se desencadena de forma natural. La causa est poco clara,
pero en trasplante renal parece tener una relacin clara con las diferen
cias en HLA entre donante y receptor. No se conocen frmacos para
controlarlo (MIR 03-04, 235) (Tabla 6).
Prev e n c i n del rechazo

El rgano ideal para trasplante es aqul que comparte todas las molculas
CPH presentes en el receptor. Esta situacin es extremadamente rara y la
alternativa razonable es encontrar la mayor compatibilidad posible.
RECUERDA
Las diferencias entre las molculas HLA de clase II inducen a una

respuesta alognica ms fuerte que la inducida por las diferencias
en clase/.
En el trasplante de rganos slidos, la compatibilidad debe establecerse, en

primer lugar, a nivel de las molculas CPH de clase 11, especialmente DR. ya
que dichas molculas estn directamente implicadas en la activacin de la
poblacin mayoritaria de los linfocitos T helper (los CD4+).
Trasplante de progenitores hematopoyticos

Consiste en administrar al receptor del trasplante la infusin intravenosa de
los progenitores del donante.
Pueden producirse varias complicaciones: principalmente el rechazo de la
mdula sea trasplantada y la enfermedad de injerto contra husped, en
Hiperagudo
Rechazo
Agudo
Patogenia
RHS
Tipoll
RHS
Tipo IV
Tarda en aparecer
Horas postrasplante
Meses postrasplante
Comentario
Prevencin: prueba cruzada

con suero del receptor
y linfocitos del donante
Alorreactividad
Tabla 6. Caractersticas de los distintos tipos de rechazo

0 7 l n m u n o l o !l a clnica
ocasiones fatal. Ambos fenmenos se deben a las respectivas diferencias

genticas que puedan existir entre el donante y el receptor. Por ello, la pareja
donante-receptor idnea es la formada por dos hermanos HLA-idnticos O
el autotrasplante o trasplante autlogo siempre que sea posible.
A pesar de ello, en el caso del trasplante alognico HLA idntico, tambin se
producen rechazos y, en mayor o menor medida, cuadros de enfermedad
de injerto contra husped, lo que sugiere la existencia de otros sistemas de
histocompatibilidad menores, algunos de ellos de herencia ligada al cro
mosoma Y por lo que se han observado diferencias entre los trasplantes de
progenitores hematopoyticos en funcin del gnero de la pareja donante
receptor.
El mejor test funcional disponible para evidenciar si existe compatibilidad
entre donante y receptor es el cultivo mixto de linfocitos, donde se coculti
van linfocitos de ambos. La activacin y proliferacin de los linfocitos implica
que se han reconocido clulas extraas y, por tanto, hay incompatibilidad.
En muchas ocasiones, el paciente que requiere un trasplante de mdula sea
no dispone de hermanos HLA-idnticos; en estos casos, se puede realizar un
trasplante haploidntico de un hermano, o de los padres, o un trasplante
de mdula procedente de donantes voluntarios HLA-idnticos (banco de
donantes). Los resultados obtenidos con mdula procedente de donantes
no relacionados familiarmente, HLA-idnticos, son similares a los obtenidos
cuando el donante y el receptor son hermanos.
Los mejores resultados se obtienen en los pacientes afectados de leuce
mia mieloide crnica, y los peores, en pacientes con aplasia medular grave.
Cuando el receptor presenta diferencias CPH con el donante, el xito del
trasplante es muy inferior.
En leucemias, se ha observado que los trasplantes de mdula alognicos
dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las recidivas son me
nos frecuentes. La explicacin que se ha dado es que aparece una reaccin
de injerto contra leucemia (forma leve y beneficiosa de la enfermedad de
injerto contra husped), que reconoce como extraas las clulas malignas
y las destruye.
Enfermedad d e l injerto
contra el h u sped ( E I C H )
Se desarrolla cuando se trasplantan clulas inmunocompetentes procedentes
del donante a un individuo inmunodeprimido HLA-incompatible. Las clulas
T del sujeto trasplantado no pueden reaccionar contra aqullas y rechazarlas
(por la inmunodepresin), mientras que las del donante reconocen a las del
receptor como extraas y atacan al endotelio vascular, tejidos y rganos.
Constituye una grave complicacin del trasplante alognico de progeni
tores hematopoyticos, aunque tambin puede aparecer en otros injertos
(trasplante intestinal). La EICH no aparece exclu
sivamente en los trasplantes. Tambin puede
Crnico
presentarse cuando se realizan transfusiones de
Arterioesclerosis acelerada
sangre a un paciente inmunodeprimido o con
(arteritis obliterante)
una inmunodeficiencia celular. Si un paciente pre
Aos postrasplante
senta un dficit inmunitario celular grave y precisa
No existe tratamiento
una transfusin, la sangre que se le vaya a admi
Envejecimiento
nistrar debe ser previamente irradiada con el fin
acelerado del rgano
de impedir que los linfocitos T alorreactivos proliferen y desarrollen la enfermedad.
---------
p
Inmunologa
I O7
Las manifestaciones clnicas de la EICH son ms comunes en pacientes ma

ores y mimetizan un proceso autoinmunitario. Las ms comunes son las al
;eraciones cutneas, hepticas (colangitis con colestasis). gastrointestinales
(malabsorcin), artritis y bronquiolitis obliterante.
No obstante, los atpicos tienen una predisposicin gentica a desarro

llar respuestas de lgE frente a molculas antignicas presentes en material
usualmente no infeccioso ni patgeno (plenes, caros . . . ), antgenos ino
cuos, contra los que la mayora de la poblacin no presenta tales respuestas.
Dentro de las manifestaciones cutneas, lo ms caracterstico es la presen

cia de un rash maculopapular. En los casos ms graves aparece la necrlisis
epidrmica txica.
Los trminos alergia atpica o atopia se usan, de forma mayoritaria, para de

signar a todo tipo de reacciones alrgicas mediadas por lgE. Sin embargo,
en algunas de las manifestaciones clnicas de los individuos atpicos, exis
ten mecanismos inmunolgicos que implican a componentes del sistema
inmunolgico, ms all de la lgE.
Segn el momento de aparicin; la EICH se clasifica en:

Aguda. Se desarrolla dentro de los primeros 3 meses postrasplante
(generalmente entre los 15 y 30 primeros das).
Crnica. Se considera que existe una EICH crnica si sta se produce
despus del tercer mes del trasplante o si una aguda se prolonga ms
all de los 3 primeros meses. Se considera que, a los 6 meses de sufrir un
trasplante alognico, al menos el 20% de los pacientes presenta alguna
manifestacin de EICH crnica. El pronstico es peor en los pacientes
que sufren inmunodeficiencias. En el resto de los pacientes, si se so
meten a un adecuado tratamiento inmunosupresor a largo plazo (2-3
aos), la enfermedad revierte en la mayor parte de ellos.
7.2. Reacciones de hipersensibilidad

Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respues
ta inmunitaria dirigida contra elementos que no deberan ser considerados
como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una forma inadecuada.
Hay cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, descritos porGell y Coombs:
Tipo l. Hipersensibilidad mediada por lgE. Se ver con extensin ms
adelante.
Tipo 11. Anticuerpos citotxicos. Existen anticuerpos circulantes que se unen
a clulas diana. La lisis se produce por fijacin del complemento o por ci
totoxicidad mediada por anticuerpos (NK). Como consecuencia de la ac
tivacin del complemento, se liberan fragmentos quimiotcticos (como
CSa) que provocan la infiltracin de polimorfonucleares. Son ejemplos de
este mecanismo la enfermedad hemoltica del recin nacido (por incom
patibilidad Rh) y el rechazo hiperagudo de trasplantes (MIR 06-07, 243).
Tipo 111. Patologa por depsito de inmunocomplejos. Los inmunocomple
jos son agregados de antgeno, anticuerpos y complemento que normal
mente son retirados de la circulacin por fagocitosis directa o por trans
porte de los mismos hacia rganos, como el bazo. donde tambin son
fagocitados por los monocitos-macrfagos. En el Captulo 6, Complemento,
se trata el tema de los inmunocomplejos con ms extensin (ejemplos son
la enfermedad del suero y algunas de las manifestaciones del LES).
Tipo IV. Son las reacciones tardas mediadas por clulas. El prototipo es la
reaccin de Mantoux: se produce tras la administracin de tuberculina a
un paciente que previamente est sensibilizado. La reaccin aparece a las
48-72 h como una induracin en el rea de inyeccin. Ejemplos de pato
loga mediada por hipersensibilidad de tipo IV son el rechazo agudo de
los trasplantes (no confundir con el hiperagudo) y los granulomas.
7.3. Alergia
Respuesta de lgE
Las lgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de basfilos y mastoci
tos a travs de receptores de alta afinidad para el Fe de la lgE. Si un individuo
sensibilizado entra de nuevo en contacto con el mismo alrgeno, ste inte
raccionar con las lgE fijadas en la membrana de los mastocitos y basfilos.
Esta interaccin induce en las clulas un estado de activacin que determi
na la rpida y brusca liberacin de mediadores inflamatorios preformados
que contienen en sus grnulos (histamina y otros) y la sntesis de novo de
otros mediadores (prostaglandinas y leucotrienos).
Son ellos los que determinan la sintomatologa clnica, al inducir en los teji
dos a los que acceden:
Vasodilatacin.
Aumento de la permeabilidad vascular.
Contraccin de la musculatura lisa.
Hipersecrecin mucosa.
Acumulacin de infiltrados inflamatorios.
La sintomatologa aparece de forma brusca en cuestin de 2 a 20 minutos,
tras la exposicin al alrgeno. Las manifestaciones pueden quedar circuns
critas a un rgano o territorio (por ejemplo, rinitis) o bien dar lugar a una
reaccin sistmica (shock anafilctico).
Alrgenos
Los antgenos que estimulan la formacin de respuestas de Ac lgE causan
tes de las enfermedades atpicas se denominan alrgenos. Puede tratarse
de protenas o glucoprotenas que forman parte de productos naturales o
de sustancias qumicas de naturaleza haptnica -que se denominan hapte
nos- (por ejemplo, la penicilina) que, al unirse a una protena portadora del
organismo, se convierten en material inmunognico.
Existen tres tipos de alrgenos, segn la va de contacto con el mismo:
lnhalables (aeroalrgenos).
Alrgenos por ingestin (medicamentos, alimentos . . . ).
Alrgenos por inoculacin (frmacos y venenos de picaduras de insectos).
Los aeroalrgenos son los que provocan con mayor frecuencia alergia atpi
ca de las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). Forman parte de la com
posicin del material particulado de la atmsfera normal.
Entre ellos destacan:
Plenes.
Material desprendido o producido por animales (descamacin de piel,
pelo . . . ).
Partculas fecales de caros microscpicos del polvo domstico.
Esporas fngicas.
Productos de polvo industrial.
Todos los individuos sanos desarrollan respuestas de lgE frente a compo

nentes de helmintos; esta respuesta desempea un papel fundamental en
la proteccin del husped frente a dichas infestaciones.
M a n u a l CTO de Medici n a y Ciruga, 9 . edicin

Los distintos materiales alergnicos son mezclas antignicas complejas. El
aislamiento y la identificacin bioqumica del componente que acta como
alrgeno es de gran importancia para lograr la mxima fiabilidad en la estan
darizacin de los preparados que se usan en las pruebas diagnsticas y en la
inmunoterapia hiposensibilizante.
Factores genticos y ambientales

que controlan la sntesis de lgE
Cuando los dos padres tienen antecedentes de atopia, hay un 50% de pro
babilidades de que los hijos desarrollen enfermedades atpicas. Cuando es
slo uno de ellos, la posibilidad baja al 30%.
Existen dos mecanismos de control gentico de la sntesis de lgE, uno rela
cionado con CPH y otro independiente de HLA.
Ciertas condiciones ambientales actan como factores promotores de las
respuestas de Ac lgE frente a alrgenos en individuos genticamente predis
puestos. Tales condiciones incluyen polutos atmosfricos irritables (tabaco,
N02, gases de combustin de motores diesel). La exposicin a los aeroalr
genos durante la primera infancia y la exposicin al alrgeno durante infec
ciones vricas de las vas respiratorias favorecen el desarrollo de enfermeda
des respiratorias atpicas.
Basfilos y mastocitos
Mediadores preformados
contenidos en los grnulos
Los grnulos citoplsmicos de basfilos y mastocitos contienen numero
sos mediadores preformados, como aminas vasoactivas, proteoglicanos,
proteasas neutras, factores quimiotcticos, hidrolasas cidas y enzimas
oxidativas:
Histamina. Es la principal amina vasoactiva en el ser humano. En otras
especies, los grnulos de los mastocitos tambin contienen serotonina,
pero esto no ocurre en mastocitos humanos; las plaquetas humanas s
contienen serotonina.
La histamina acta sobre las estructuras hsticas a travs de los recep
tores:
Hl (contraccin de la musculatura lisa bronquial y gastrointestinal,
vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular).
H2 (secrecin de cido por las clulas parietales gstricas, per
meabilidad incrementada de las barreras epiteliales y aumento de
la secrecin de moco). Existe un receptor H3 de la histamina que
est implicado, nicamente, en la sntesis y liberacin de la misma.
Heparina. Principal proteoglicano.
Proteasas neutras. Las ms conocidas de los grnulos de los mastoci
tos humanos son la quimasa y la triptasa.
Triptasa. Tiene actividad proteoltica sobre C3, generando C3b y
C3a.
Quimasa. In vitro, convierte la angiotensina I en angiotensina II y tie
ne la capacidad de degradar componentes de la membrana basal
de las uniones dermoepidrmicas.
La lgE se fija en la membrana de estas clulas (mastocitos y basfilos) a tra

vs de receptores de alta afinidad para el Fe de lgE, a los que se denomina
de tipo 1 (FclgEI) para distinguirlos de los de baja afinidad, o de tipo 11, (CD23)
presentes en la membrana principalmente de eosinfilos. El receptor est
compuesto por una cadena a, una cadena p y dos cadenas y idnticas. Una
sola clula cebada o mastocito puede unir cientos de molculas lgE con
especificidades distintas.
La unin de la lgE con su receptor en el eosinfilo lleva a una forma especial
de citotoxicidad mediada por anticuerpos, mediada, entre otras, por la pro
tena catinica del eosinfilo, que desencadena la muerte de las clulas de
los helmintos.
Activacin de basfilos y mastocitos mediada por lgE: liberacin de media
dores.
La unin del alrgeno con los anticuerpos lgE fijados en los basfilos y mas
tocitos desencadena la activacin de estas clulas, lo que conduce a varios
tipos de respuesta celular:
Degranulacin, al cabo de 30-40 segundos se produce la exocitosis de
los grnulos, con la liberacin de mediadores preformados (histamina);
producen los efectos antes mencionados.
Formacin de productos del metabolismo del cido araquidnico. El
entrelazamiento de los receptores FclgEI determina la activacin de
la enzima fosfolipasa A2, que libera cido araquidnico a partir de los
fosfolpidos de membrana. La metabolizacin por la va de la ciclooxi
genasa origina prostaglandinas, principalmente, PGD2 y tromboxano
A2, mientras que su metabolizacin por la va de la lipooxigenasa ge
nera leucotrienos (en concreto, LTC4) a partir del que se obtienen otros
como LTD4 y LTB4. A los leucotrienos (LTC4 y LTD4) se les llamaba sus
tancia de reaccin lenta de la anafilaxia (SRS-A) debido a una mayor
duracin de su accin. La accin inflamatoria de estos metabolitos in
cluye contraccin de la musculatura lisa (broncoconstriccin), vasodila
tacin e hiperpermeabilidad vascular, edema e hipersecrecin mucosa,
as como un potente efecto quimiotctico para los neutrfilos (LTB4).
Factor activador de plaquetas (PAF). Los basfilos y mastocitos activa
dos de diversas especies producen factor activador de plaquetas (PAF)
a partir de un precursor almacenado, que causa agregacin plaquetaria
con formacin de microtrombos y secrecin de mediadores contenidos
(como la serotonina, en el caso de las plaquetas humanas). El PAF tiene
tambin propiedades espasmognicas, que al igual que las de los leu
cotrienos son mucho ms prolongadas que las de la histamina. Adems,
los leucocitos atrados al lugar de la reaccin por los factores quimiotc
ticos liberados por los mastocitos pueden, a su vez, liberar mediadores
que refuerzan y prolongan los citados efectos inflamatorios.
Ana fi l a x i a generalizada o shock anafilctico

Se trata de una reaccin sistmica, a menudo incluso de carcter explosivo
(minutos), que refleja la liberacin masiva de mediadores, principalmente
histamina y leucotrienos (SRS-A), por basfilos sanguneos y mastocitos de
mltiples territorios. Las manifestaciones clnicas aparecen con gran rapidez
tras la exposicin al alrgeno en cuestin.
--- -------
Factores quimiotcticos. Incluyen el factor quimiotctico de los eosi

nfilos de la anafilaxia (ECF-A) y otro factor con actividad quimiotctica
restringida para los neutrfilos (NCF).
07 Inmunologa clnica
Fija cin de la l g E a eosinfilos, basfilos

y m astocitos
Los primeros sntomas suelen ser angustia y malestar profundos, y manifesta

ciones de rinitis y conjuntivitis aguda (estornudos, rinorrea, congestin nasal,
Inmunologa I
r conjuntiva!), prurito y eritema generalizados, seguidos de
lagrimeo y escozo
en d'1versas regiones;
es frecuente eI edema 1aringeo,
dema
angioe
urticaria y
vmitos,
diarrea
y
dolor
abdominal.
En
los
casos
ms
cer
graves,
apare
ueden
parece broncospasmo, taquicardia, arritmias e hipotensin.
Los signos de shock pueden constituir la primera manifestacin y causar la
muerte en los primeros momentos.
Los principales alrgenos implicados son medicamentos, venenos inocula
dos por insectos, alimentos y, con menor frecuencia, caspas de animales y
gas de xido de etileno en las membranas de hemodilisis. Los sntomas
suelen desaparecer a las 2 horas, pero pueden reaparecer a las 8 horas, m o
tivo por el que se debe ingresar a los pacientes durante 2 4 horas. El trata
miento requiere de identificacin precoz del cuadro, y de la administracin
de adrenalina por va intramuscular (MIR 12-13, 1 63).
7.4. Inmunidad tumoral

lnmunovigilancia
Se conoce desde hace mucho tiempo el fenmeno de la desaparicin de
algunos tumores malignos de modo espontneo. A principios del siglo xx,
Erhlich sugiri que las clulas malignas podan ser detectadas y eliminadas
por el sistema inmunitario. El principio de la inmunovigilancia sostiene que,
cuando surgen clulas aberrantes, son reconocidas y eliminadas por las c
lulas del sistema inmunitario (fundamentalmente por las clulas T y NK). Los
fallos en esta respuesta inmunitaria seran uno de los mltiples factores que
en ltimo trmino llevaran a la aparicin del tumor.
Al existir reconocimiento por parte del sistema inmunitario, ello implica que
deben existir antgenos en las clulas malignas que no existen en el resto de
las clulas del organismo.
Esta teora estuvo en vigencia hace unos aos, cayendo en el olvido con pos
terioridad. ltimamente han aparecido una serie de estudios y evidencias que
han llevado a replantearse el estudio de la inmunidad tumoral. Dichas eviden
cias son, entre otras, la alta incidencia de tumores malignos en los pacientes con
inmunodeficiencias primarias (linfomas, carcinoma gstrico), adquiridas (Kaposi,
linfomas . . . ) o iatrgenas por inmunosupresores (linfomas, carcinoma gstrico).
Otro acontecimiento reciente es la consecucin de remisiones de tumores
malignos mediante inmunoterapia (en tumores como el carcinoma renal y
melanoma con resultados equivalentes, incluso a veces superiores, a otras
tcnicas teraputicas como quimioterapia o radioterapia).
Sistema inmunita rio y tumor

Las biopsias y piezas de extraccin quirrgica de tumores slidos suelen
mostrar un infiltrado de clulas mononucleares entre las clulas del estroma
y del tumor. Estas clulas son una mezcla de fagocitos, monocitos, linfocitos
B, T y NK, y a veces clulas plasmticas. El volumen de esas clulas llega a
representar, en algunos casos, ms de la mitad del total del tumor.
La reaccin del sistema inmunitario contra los tumores implica que en ellos
debe haber antgenos que no se encuentran en tejidos normales.
Los detractores de la teora de la inmunovigilancia sostienen que el sistema
inmunitario es ineficaz contra las clulas neoplsicas, basndose en el hecho
O7
de que los tumores humanos son heterogneos en cuanto a la presenta

cin de antgenos debido, sobre todo, a la inestabilidad gentica propia de
las clulas malignas. Como consecuencia de dicha inestabilidad, aparecen
muchos tipos de expresin antignica. el sistema inmunitario destruir las
clulas que expresen antgenos detectables y dejar intactas a aqullas que
no los expresen; en otras palabras, se seleccionar a la poblacin que carece
del antgeno y, a la larga, todas las clulas presentes en el tumor eludirn el
sistema inmunitario.
Mecanismos de escape a l a resp uesta

inmunitaria
El crecimiento de un tumor implica que las clulas malignas consiguen elu
dir la respuesta inmunitaria frente a ellas o, al menos, la modulan para que
sea menos intensa que la capacidad proliferativa del tumor. Existen varios
mecanismos que utilizan las clulas malignas para evitar su destruccin.
Modulacin antignica. Los antgenos son modulados por la clula
maligna, y sta deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja.
Seleccin de clulas que no expresan los antgenos. Ya se vio con
anterioridad.
Factores bloqueantes. La secrecin de productos inmunosupresores
como histamina y citocinas (TGF-13) por parte de las clulas del tumor.
Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de expresin de mo
lculas como CD80 (87) con la consiguiente anergia por ausencia de
seal coestimuladora.
Expresin de molculas protectoras en la superficie celular. Algu
nos tumores expresan una variedad mutante de la ICAM-1 (protena
de adhesin celular), que tiene una gran homologa con las protenas
reguladoras del complemento (pertenecen a la misma superfamilia) y
protege a las clulas de la lisis mediada por complemento.
Expresin de fas-ligando (CD95L). Esta molcula induce la apoptosis
de los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas.
Adems de estos mecanismos, las clulas tumorales suelen aumentar su ca
pacidad de diseminacin disminuyendo su adhesin, por ejemplo median
te la inactivacin de molculas como la cadherina E (MIR 09-1 O, 21 1 -GT).
Antgenos oncofetales
Algunos tumores expresan antgenos que, si bien no son especficos de tu
mor, no es normal que se expresen en clulas adultas diferenciadas, puesto
que slo lo hacen de modo normal durante el desarrollo embrionario.
Los mejor caracterizados son:
a-fetoprotena. Constituye la primera globulina en el suero embriona
rio. Se comienza a producir en el saco vitelino y luego en endodermo
e hgado. Tras el nacimiento, cesa su produccin y es paulatinamente
sustituida por la albmina. Niveles altos en adulto implican una desdife
renciacin del tejido heptico hacia formas embrionarias, caractersticas
asociadas a la presencia de un hepatocarcinoma o a la regeneracin
heptica (hepatitis, cirrosis . . . ).
Antgeno carcinoembrionario. Es una protena de superficie presente
en la membrana de las clulas del intestino fetal. Los niveles altos en un
adulto se asocian, asimismo, a procesos de desdiferenciacin celular en
tejidos endodrmicos: tumores y procesos de regeneracin tras des
trucciones celulares de origen inflamatorio. Aunque no es un marcador
tumoral utilizable en diagnstico, una vez confirmada la existencia del
tumor, sirve para valorar la masa tumoral y valorar la evolucin posope
ratoria (recidivas, metstasis. . . ).

P R E G U NTAS
MIR
./ MIR 12-13, 163

./ MIR 10-1 1 , 207
./ MIR 09-10, 21 1 -GT
./ MIR 06-07, 243
./ MIR 05-06, 244

./ MIR 04-05, 103-UR
./ MIR 03-04, 235
I d e a s c l a v e PS
" El estudio de expresin de molculas y la cuantificacin de las po
blaciones de linfocitos (B, T CD4,T CDS y NK) y el cociente CD4/CD8
mediante citometra de flujo es una de las herramientas ms utiliza
das para valorar el grado de competencia inmunitaria.
" En un trasplante de rganos, la primera compatibilidad que se debe
asegurar es la de grupo sanguneo ABO, debido a la presencia en la
sangre de los anticuerpos naturales frente a los GS.
" La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor
vara de unos trasplantes a otros, siendo mximo en mdula sea
y poco i mportante en el trasplante heptico.
" Se ha determinado que la principal compatibilidad de CPH, de cara
a la compatibilidad de rgano, es la de los CPH de clase 11, concre
tamente DR.
" Se han descrito tres tipos de mecanismo de rechazo: hiperagudo
(inmunidad humoral), agudo (inmunidad celular) y crnico (no se
conoce su causa).
" La enfermedad de injerto contra husped (EICH) es una situacin
parecida al rechazo agudo de rganos en la que el rechazado es el
l 7 l n m 11 n n l n n r l n i r
cuerpo del receptor del tejido y los atacantes los linfocitos T del do
nante. La casi totalidad de los casos se producen tras un trasplante
de mdula sea, y su clnica es similar a un cuadro autoinmunitario:
alteraciones cutneas, hepticas (colangitis con colestasis), gas
trointestinales (malabsorcin), artritis y bronquiolitis obliterante.
" La manifestacin ms especfica de la EICH es la bronquiolitis oblite
rante, mientras que lo ms frecuente son las manifestaciones cutneas.
" La hipersensibilidad consiste en el desarrollo de una respuesta in
munitaria dirigida contra elementos que no deberan ser conside
rados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una
forma inadecuada.
" Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad
(RHS): 1 (anafilctica), 11 (citotxica). 111 (por inmunocomplejos) y IV
(mediada por clulas).
" El rechazo hiperagudo es una reaccin de hipersensibilidad tipo II
y el rechazo agudo es de tipo IV.
" La inmunovigilancia es una teora que sostiene que, al surgir clulas
mutantes con potencialidad maligna, stas son reconocidas y elimi
nadas por las clulas del sistema inmunitario (fundamentalmente,
las clulas T y NK). Los fallos en esta respuesta inmunitaria, como el
retardo en la respuesta, llevaran a la aparicin de tumores.
- --
Inmunologa
I NMUNO DEFICIENCIAS
O R I E N TA C I N
M I R
Una pregunta obligada en el examen MIR es sobre las inmunodeficiencias, tanto en forma de caso clnico
como conceptual. Es un tema complicado y extenso, pero en el que hay que detenerse y priorizar. Se debe
prestar especial atencin a los microorganismos "propios" de cada grupo de inmunodeficiencias y a rasgos
sindrmicos, que ayudarn al estudiante a orientar el caso clnico.
8.1. Concepto de inmunodeficiencia

Las alteraciones cuantitativas o cualitativas en uno o ms de los componen
tes de la respuesta inmunitaria producen una descoordinacin de las res
puestas inmunitarias que se manifiesta a nivel clnico, por lo general, como
una mayor susceptibilidad a las infecciones.
Las anomalas intrnsecas (genticas) de los componentes del sistema in
munitario, que a su vez pueden ser congnitas o adquiridas, son la causa
del grupo de sndromes y enfermedades denominadas inmunodeficiencias
primarias. Las inmunodeficiencias secundarias se producen por agentes o
situaciones ajenos al sistema inmunitario, pero que, al alterarlo, dan lugar a
una respuesta inmunitaria deficitaria, algunos autores citan al sndrome de
Down y al sndrome de Turner, como causas congnitas de inmunodeficien
cia secundaria.
Las inmunodeficiencias ms frecuentes son las secundarias, globalmente en
primer lugar, la malnutricin y en el mundo desarrollado las iatrgenas (in
munosupresores, esplenectomas . . . ) y, en segundo lugar, el SIDA.
8.2. Clnica de los defectos inmunitarios

Las infecciones de repeticin suelen ser el motivo que hace sospechar que
se est ante una inmunodeficiencia aunque, a veces, otros signos y carac
tersticas sindrmicas del paciente como, por ejemplo, la facies tpica del
sndrome de Di George, nos orienten hacia el diagnstico antes de que apa
rezca el dficit inmunitario.
Adems del sndrome infeccioso de repeticin, los pacientes con inmuno
deficiencias (ID) padecen una mayor incidencia de neoplasias, enfermeda
des autoinmunitarias y atopia. Estas asociaciones son ms frecuentes en las
ID primarias que en las secundarias.
Como se vio en captulos anteriores, cuando la agresin por un germen

pone en marcha la respuesta inmunitaria, ambas variantes, especfica e ines
pecfica, actan en estrecha conexin; esta respuesta global y coordinada
no es igual para todos los grmenes.
Tampoco los diferentes componentes del sistema inmunitario tienen la mis
ma importancia en la defensa contra un agente infeccioso determinado.
Por esta razn, deficiencias en diferentes componentes del sistema inmuni
tario producirn una patologa infecciosa diferente en cada caso:
Dficit de anticuerpos. Las infecciones y sepsis suelen ser por Haemophilus,
neumococo y estafilococos. Las de origen fngico son muy infrecuentes y
las infecciones vricas estn causadas casi exclusivamente por enterovirus.
En nios aparecen infecciones pu lmonares, otitis y meningitis; tambin
son frecuentes las diarreas por Giardia lamblia. En adolescentes y adultos
son caractersticas las neumonas de repeticin, bronquitis crnica, sinusitis
crnica (enfermedad sinopulmonar crnica) y otitis media crnica.
Dficit de complemento. Presentan una elevada incidencia de infec
ciones de repeticin por bacterias capsuladas, especialmente por el
gnero Neisseria y enfermedades por depsito de inmunocomplejos
cuando el dficit afecta a alguno de los factores de la va clsica. La sin
tomatologa infecciosa es especialmente relevante durante los prime
ros aos de vida, especialmente las meningitis.
Dficit de inmunidad celular. Presentan infecciones graves y recu
rrentes por virus latentes como el herpes simple o varicela zster. Estos
pacientes presentan infecciones por microorganismos que habitual
mente no son patgenos (oportunistas), como hongos, levaduras y
Pneumocystis. La candidiasis mucocutnea aparece, prcticamente, en
todos ellos. Tambin pueden presentar infecciones por otros microor
ganismos como las micobacterias.
Inmunodeficiencias combinadas. Afectan tanto a la inmunidad ce
lular (mediada por clulas T) como a la humoral (anticuerpos) y son,
por lo general, las ms graves. Cualquier microorganismo, incluidos los
no patgenos, puede dar lugar a infecciones graves, sobre todo, los de
crecimiento intracelular obligado.
M a n u a l CTO de Medicina y Ciruga, 9." edicin

Es tan bajo el nivel de inmunidad de estos pacientes que, si se realiza
una transfusin sangunea, los escasos linfocitos presentes en la san
gre del donante pueden desencadenar una enfermedad injerto contra
husped mortal.
Dficit de clulas fagocticas. Los agentes infecciosos ms frecuen
tes suelen ser bacterias pigenas, en especial Staphylococcus aureus, as
como bacterias de crecimiento intracelular obligado, si los monocitos
macrfagos estn afectados. Otras infecciones comunes en estos pa
cientes son las de origen fngico (Tabla 7 y Tabla 8).
Clnica
Dficit inmunitario
Anticuerpos
Infecciones respiratorias: neumonas, otitis

y sinusitis de repeticin
Inmunidad celular
Formas graves de enfermedades por virus

Candida. Oportunistas
Fagocitosis
Infecciones por hongos y bacterias saprofitas

como estafilococo coagulasa-negativo
Complemento
Patologa por inmunocomplejos (clsica)

Predisposicin a infecciones por bacterias
encapsuladas
8.4. Inmunodeficiencias primarias

La mayor parte son de origen gentico, por lo que su diagnstico es ms
frecuente en la infancia. Son entidades descritas clnicamente mucho antes
de su caracterizacin gentica, por lo que la actualizacin y revisin de su
clasificacin es constante.
El objetivo de este texto es facilitar una breve descripcin de las inmunode
ficiencias primarias (IDP) ms representativas (Tabla 9), no pretendiendo y
sacrificando para una mayor simplificacin la clasificacin "acadmica"de las
mismas (Figura 14).
Anticuerpos
(50%)
Tabla 7. Orientacin diagnstica de las inmunodeficiencias
Tipo de dficit inmunitario

Microorganismo
Anticuerpos
Estafilococos
Complemento
Inmunidad
celular
Neumococos
Haemophilus
Fagocitosis
Neisseria
Virus ADN
Brotes repetidos
virus
Figura 14. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarias
Enterovirus
Hongos
Giardia /amblia
Resto (23%)
(combinadas, otras ID...)
o
o
o
o
Tabla 8. Infecciones en sujetos inmunodeprimidos
8.3. I nmunodeficiencias secundarias

Son las causadas por agentes que alteran, de forma indirecta, un sistema in
munitario previamente normal, desencadenando un cuadro de inmunode
ficiencia. Son mucho ms frecuentes que las primarias y, por lo general, me
nos selectivas en cuanto al componente del sistema inmunitario afectado.
Si se soluciona el problema que origin la inmunodeficiencia secundaria,
generalmente es posible recuperar la funcin del sistema inmunitario. Las
ms frecuentes son las debidas a malnutricin, frmacos, diabetes mellitus,
uremia, e infeccin VIH.
Patologa asociada
Sndrome infeccioso de repeticin que lleva asociado, a consecuencia del
mismo, una serie de sndromes como malnutricin, retraso en el crecimiento,
anemia ferropnica, organopatas pulmonares y cuadros diarreicos crnicos.
Las IDP se asocian con mayor frecuencia de la esperada a:
Autoinmunidad. Las enfermedades autoinmunitarias son ms frecuen
tes en las ID que conservan, al menos de manera parcial, la formacin
de anticuerpos, en tanto que su incidencia es menor en las formas com
binadas graves. Las enfermedades autoinmunitarias ms frecuentes son
aqullas en las que la autoagresin se dirige hacia clulas sanguneas:
anemias hemolticas, trombocitopenias y neutropenias.
Las colagenosis son especialmente frecuentes en las deficiencias del
complemento. En los pacientes con inmunodeficiencias, adems de las
enfermedades autoinmunitarias, tambin es tpica la presencia de au
toanticuerpos sin significado clnico concreto. Los ms frecuentes son
los dirigidos contra la lgA, cardiolipina, antgeno microsomal tiroideo.
factor reumatoide y ANA.
Neoplasias. La incidencia de tumores es de 10 a 100 veces mayor de
la esperada en grupos de edad similar. Son ms frecuentes en las ID
asociadas a alteraciones de las clulas T, por ejemplo, en el sndrome de
ataxia-teleangiectasia.
------
Las iatrgenas (frmacos, incluyendo la corticoterapia prolongada) son las

ms frecuentes en los pases desarrollados y la malnutricin, en los pases en
vas de desarrollo (MIR 08-09, 236).
Inmunologa I
Enfermedad
Sndrome de Bruton
Sndrome hiper-lgM
inmunodeficiencia variable comn
Inmunodeficiencia
combinada grave
Inmunodeficiencia
combinada grave
Tipo de dficit
Anticuerpos
Anticuerpos
AR
Linfocitos
Ausencia de B
Dficit de CD40L en linfocitos T
Dficit de CD40 en linfocitos B
lnmunoglobulina
Muy bajas
lgM elevadas
lgG, lgA e lgE bajas
Anticuerpos
Combinada
Ausencia de T
Bajas
AR
Combinada
Ausencia de T y B
Bajas
Dficit de ADA
Dficit de HLA de clase II
Sndrome de Wiskott- Aldrich
AR
AR
Combinada
Combinada
Descenso progresivo de T y B
Normal (LTCD4+ bajos)
Complejo
Bajas
Normales o bajas
lgM baja
lgA e lgE elevadas
Sndrome de ataxia-telangiectasia
AR
Complejo
Sndrome de Di George
Enfermedad granulomatosa crnica
Cr22q
AR (30%)
X (70%)
Sndrome hiper-lgE
AD o AR
Complejo (celular)
Fagocitosis
O8
Bajas
lgM elevadas
lgA e lgE bajas
Normales o bajas
Fagocitosis
Fagocitosis
lgE elevadas
Tabla 9. Principales inmunodeficiencias primarias

Las neoplasias ms frecuentes son las de origen linforreticular (linfoma
no Hodgkin). seguidas por el carcinoma gstrico (en los dficits de an
ticuerpos).
Atopia. Las enfermedades de origen atpico son especialmente fre
cuentes en las deficiencias de lgA. Tambin es frecuente la aparicin de
dermatitis similar a la de origen atpico en las ID combinadas, as como
en las deficiencias de la funcin fagoctica.
S.S. I nmunodeficiencias primarias

humorales
Son las IDP ms frecuentes. Engloban a las entidades cuyo cuadro clnico evi
dencia un fallo en la formacin de anticuerpos especficos. La inmunidad me
diada por las clulas T suele ser normal. La sintomatologa ms habitual consiste
en infecciones de repeticin causadas por bacterias extracelulares. La localiza
cin ms frecuente de estas infecciones es el tracto respiratorio (neumonas y
bronquitis de repeticin), seguido del digestivo (diarreas intermitentes).
Otras infecciones frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, meningitis y pioder
mitis. Como enfermedades asociadas destacan las autoinmunitarias, gastri
tis atrficas, los eczemas y los tumores, en particular carcinomas gstricos.
Las complicaciones ms frecuentes son las bronquiectasias, otitis y sinusitis
crnicas, as como sndromes malabsortivos.
Agammaglobulinemia ligada al sexo

(sndrome de Bruton)
Causa
Se debe a deleciones e n el gen de la tirosina-cinasa d e Bruton (BTK) localiza
do en el cromosoma X). Esta deficiencia condiciona un "stop" en la diferen
ciacin de los linfocitos B a nivel intramedular.
Clnica
Las infecciones tpicas del dficit de anticuerpos suelen comenzar entre
los 6 meses y el ao de vida, cuando han desaparecido los anticuerpos
maternos. Estos pacientes pueden padecer un cuadro de artritis reuma
toide like causada frecuentemente por Mycop/asma spp. Otro cuadro que
incide en estos pacientes es un sndrome similar a la dermatomiositis,
que evoluciona hacia una meningoencefalitis generalmente fatal, y que
es producido por una infeccin por virus ECHO. Son muy frecuentes las
diarreas por G. lamblia, pero slo el 1 0% de los pacientes desarrollan dia
rreas crnicas que, dada su edad, pueden hacer pensar en una enferme
dad celaca.
Diagnstico
Se requieren los siguientes datos: sexo masculino, comienzo en la edad infan
til, valores de lgG srica inferiores a 200 mg/dl, lgA e lgM sricas prcticamente
indetectables. Es caracterstica la ausencia de linfocitos B circulantes (< 2% de
LB) y de clulas plasmticas en los tejidos (como en intestino). La inmunidad
mediada por clulas Tes normal (MIR 06-07, 182; MIR 03-04, 1 69).
El tratamiento de eleccin, como para la mayora de las deficiencias de an
ticuerpos, es la administracin peridica de gammaglobulina por va paren
teral.
Sndrome hiper-lgM
Causa
Se debe a mutaciones en los genes de las molculas que median el cam
bio de clase de la inmunoglobulina, siendo los principales CD40 ligando
(CD40L) y CD40. Las alteraciones en el gen CD40L (tambin llamado CDl 54)
presentan un patrn de herencia ligada al cromosoma X (regla mnemotc
nica "ligando-ligada"), mientras que CD40 tiene un patrn de herencia auto
smica recesiva.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 9." edicin
C l nica
Clnica
Los pacientes presentan un cuadro clnico de dficit de inmunidad humoral

(neumonas, sinusitis, otitis . . . ). Tambin son muy sensibles a las infecciones
por Cryptosporidium. Los niveles de lgM estn elevados, mientras que los de
lgG, lgA e lgE estn muy bajos y a diferencia de los pacientes con sndrome
de Bruton, los linfocitos B se encuentran en nmero normal.
La gran mayora de los pacientes estn asintomticos, pero algunos presen

tan infecciones respiratorias o digestivas de repeticin, de origen general
mente bacteriano.
Inmunodeficiencia variable comn
En estos pacientes hay mayor incidencia de trastornos autoinmunitarios

(especialmente diabetes tipo 1}, alergia y enfermedad celaca que en la
poblacin general (uno de cada 200 alrgicos es deficiente en lgA).
Es la segunda IDP ms frecuente (MIR 08-09, 246) y la ms frecuente con

sintomatologa infecciosa. Se considera que, en realidad, es un sndrome
que agrupa varias enfermedades que aparecen despus de la infancia y
cuya expresin primaria es una produccin de anticuerpos alterada. Apa
rece a partir de la adolescencia, siendo la edad de comienzo ms frecuente
entre los 20 y los 30 aos. Afecta tanto a varones como a mujeres. Los
hallazgos inmunolgicos son muy variables. Las cifras de lgG son bajas,
pueden oscilar entre su ausencia y 500 mg/dl; la lgM e lgA pueden te
ner valores muy variables. Los linfocitos B suelen ser normales en nmero,
aunque un pequeo porcentaje de pacientes puede tenerlos disminuidos
(MIR 07-08, 245).
Se han descrito reacciones graves tras la administracin de hemoderivados

(MIR 03-04, 254).
La etiologa es, por lo general, desconocida (se han descrito mutaciones en

genes relacionados con la diferenciacin de linfocitos B, en el 20% de los
pacientes); existe un defecto intrnseco del linfocito B, que es incapaz de
madurar a clula plasmtica o, si lo hace, las clulas plasmticas no segregan
las IG que producen. Un dato caracterstico es la ausencia de clulas plasm
ticas en tejidos.
La enfermedad suele pasar desapercibida (85% de los pacientes est asin

tomtico). Si los pacientes son sintomticos, el pronstico depende de las
enfermedades asociadas (infecciones recurrentes bacterianas de vas altas
respiratorias, alergia, autoinmunidad).
El cuadro clnico corresponde al reseado para las deficiencias de anti

cuerpos (bronquitis y sinusitis crnicas, neumonas de repeticin . . . ). Las
infecciones ms frecuentes son las de senos paranasales y pulmonares,
seguidas por las intestinales. La incidencia de enfermedades autoinmu
nitarias es alta. Son muy frecuentes la anemia perniciosa y la aclorhidria
gstrica que, probablemente, tenga que ver con la alta incidencia de
carcinomas gstricos en estos pacientes. Son tambin frecuentes los
linfomas.
Debe tenerse en cuenta que algunos anticonvulsivos como las hidantonas

suprimen la produccin de lgA. Los criterios diagnsticos establecidos (So
ciedad Europea de Inmunodeficiencias) requieren que el paciente tenga
ms de 4 aos de edad.
RECUE R DA
Es una inmunodeficiencia de anticuerpos primaria y adquirida.
El pronstico (principalmente infeccioso), bien tratada, es relativamente

bueno, pudiendo llegar a la octava dcada, pero siendo muy variable en
funcin de las complicaciones a diferentes niveles (bronquiectasias, hiper
tensin portal. . . ) ya presentes al momento del diagnstico. Una de las cau
sas principales de mortalidad en estos pacientes es el linfoma. Los hijos de
enfermas (no tratadas) nacen con niveles bajos de inmunoglobulinas que
progresivamente van aumentando hasta llegar a igualarse con los de nios
nacidos de madres sanas.
Deficiencia selectiva de lgA

La produccin, niveles sanguneos y funcionalidad del resto de inmunoglo
bulinas, as como la inmunidad celular, son normales.
Segn las publicaciones al uso, la frecuencia es de 1/800 en individuos cau
csicos e inferior en japoneses y afroamericanos, y es la IDP ms frecuente.
Dichos estudios se suelen referir a EE.UU.
lll l n m 1 1 n n n P f i r i P n r i
RECUE R DA
Si cursa con clnica hay que sospechar e investigar otro dficit de

anticuerpos asociado, como el dficit de subclases de lgG2 e lgG4.
Si se confirma, puede recibir tratamiento con gammag/obulinas.
Pronstico
Diagnstico diferencial
Tratamiento
Las infecciones de repeticin se tratarn con antibiticos; no debe emplear
se gammaglobulina. Las vacunas contra Haemophilus spp y neumococos
pueden ser de utilidad en pacientes con sndrome infeccioso de repeticin.
Se recomienda portar identificacin con el diagnstico de deficiencia selec
tiva de lgA.
Deficiencia selectiva de subclases de lgG

Definicin
Se define como la existencia de valores inferiores a los normales de una o
ms subclases de lgG, con normalidad de la cantidad total de lgG srica. Es
frecuente la inmunodeficiencia conjunta de subclases lgG2 e lgG4 y en un
importante nmero de casos asociado a dficit parcial o total de lgA. Suelen
presentar clnica infecciosa recurrente ORL y de vas altas respiratorias. Los
criterios diagnsticos requieren edad del paciente que sea mayor de 7 aos
y dos subclases de lgG (G 1 , G2 o G3) disminuidas.
Trata miento
El tratamiento de la deficiencia debe efectuarse con gammaglobulina, si
existe una clnica infecciosa suficientemente grave y deficiencia en la ca
pacidad de produccin de anticuerpos frente a antgenos proteicos y po
lisacridos.
--
Inmunologa
Hipogammaglobulinemia
transitoria de la infancia
Durante los ltimos meses de la gestacin, la lgG
materna pasa a travs de la placenta mediante un
mecanismo activo y persiste en la sangre del recin
nacido hasta los 6-8 meses de vida. La primera lg que
prod uce el nio es la lgM, seguida por lgG e lgA. La
lgG adquirida pasivamente se cataboliza, mientras
que el lactante inicia su propia produccin de lgG.
I O8
mg/dl
1 .200
1 .000
800
600
400
Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de vida,

200
existe una hipogammaglobulinemia fisiolgica,
con valores de lgG bajos. En algunos nios, este d
ficit fisiolgico se prolonga hasta los 3 aos. en cuyo
0 1 2 3 4 5 6 7 s O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 12
caso se dice que padecen una hipogammaglo
Nacimiento
Meses
bulinemia transitoria de la infancia (Figura 15). El
origen de este trastorno no est aclarado, aunque Figura 15. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia
parece existir una mayor frecuencia en nios con
familiares afectos de inmunodeficiencias primarias de anticuerpos.
Inmunodeficiencia combinada severa
La hipogammaglobulinemia transitoria produce sintomatologa muy raras
veces y generalmente conservan una adecuada respuesta frente a vacunas.
No est indicado administrar gammaglobulina, excepto en los casos ex
traordinarios en que se producen infecciones muy graves y repetidas.
Es un sndrome que agrupa varias enfermedades congnitas con ausencia

virtual tanto de inmunidad mediada por clulas T como la subsiguiente alte
racin en una correcta respuesta humoral.
Patogen i a
8.6. I nmunodeficiencias primarias

combinadas
Representan cerca del 25% de las IDP Todas son hereditarias y estn causa
das por la ausencia o por una alteracin funcional grave de los linfocitos T y B.
Cuando se conoce el gen responsable, es posible su diagnstico prenatal estu
diando el genotipo tras obtener clulas por amniocentesis, y en algunos casos
se ha realizado, incluso, el tratamiento con trasplante de mdula intratero.
La ausencia o la alteracin grave de la inmunidad mediada por las clulas T,
as como la escasa o nula produccin de Ac, ocasiona cuadros clnicos de
extrema gravedad, que, en ausencia de tratamiento correctivo, suelen con
ducir al fallecimiento durante la infancia.
Aunque estos pacientes sufren todo tipo de infecciones, las ms frecuentes
suelen ser las de origen vrico, as como las producidas por hongos y por
bacterias de crecimiento intracelular (MIR 07-08, 182).
Los datos que permiten sospechar una ID combinada son:
Aparicin temprana de infecciones graves repetidas y de difcil control.
Anorexia intensa con paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural
y sndrome diarreico.
Candidiasis oral resistente al tratamiento tpico.
Neumonas intersticiales.
Historia familiar de fallecimientos tempranos.
Ante la sospecha de la trada: candidiasis, diarreas, neumonas, debe evitarse
la vacunacin con grmenes vivos. En el caso de tener que transfundirlos, y
para evitar la enfermedad del injerto contra el husped, la sangre o sus deri
vados deben ser frescos y previamente irradiados con objeto de eliminar la
funcionalidad de los linfocitos T.
La patogenia de este sndrome es mltiple (heterogeneidad gentica), aun

que recientemente se van identificando muchos de los genes responsables
y definiendo, por tanto, entidades clnicas concretas. En la mayora de los
casos, los linfocitos T estn ausentes o muy disminuidos. El timo de estos
pacientes suele ser de pequeo tamao y no se visualiza en la radiografa
de trax.
Diagnstico
S e establece ante una historia clnica sugerente. Entre los datos d e labora
torio, destaca:
Hipogammaglobulinemia intensa. Afecta por lo general a todas las
IG (aunque, en algn caso, la lgM puede estar conservada).
Linfopenia. Ms intensa a medida que se deteriora el estado general
del paciente.
Ausencia de linfocitos funcionantes. Pueden carecer de linfocitos T
o haberlos en bajo nmero. Cuando existen linfocitos T, estos presen
tan incapacidad, prcticamente total, de responder con proliferacin
a mitgenos como fitohemaglutinina o concanavalina.
Tratamie nto
Trasplante de mdula sea (MIR 07-08, 242):
Inmunodeficiencia combinada severa ligada al sexo. Es la ms frecuente.
Se debe a mutaciones en el gen de la cadena y comn del receptor de
la IL-2 (situado en el cromosoma X). Los linfocitos T de sangre perifrica
estn ausentes o en nmero muy bajo; los linfocitos B suelen estar nor
males o elevados (MIR 04-05, 190).
Inmunodeficiencia combinada severa autosmica recesiva. Son un
grupo de enfermedades con heterogeneidad gentica. Los linfocitos T
estn muy bajos o ausentes; los linfocitos B pueden ser normales, muy
bajos o estar ausentes.
Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)

El cuadro clnico de esta enfermedad es el de la inmunodeficiencia com
binada severa. La ausencia de esta enzima del metabolismo de las purinas
origina la acumulacin, en los linfocitos T y B, de metabolitos (dATP), por lo
que se bloquea la sntesis de ADN y los linfocitos pierden su capacidad de
proliferar. La entidad se asocia con frecuencia a anomalas en los cartlagos.
Se trata de una enfermedad autosmica recesiva que se debe a delecin, o
mutaciones puntuales, en el gen que codifica la enzima. Los homocigotos
slo presentan ID cuando la actividad de la enzima es inferior al So/o de la nor
mal. Los heterocigotos no presentan alteraciones de la respuesta inmunitaria.
Disgenesia reticular
Es la ms infrecuente y grave de las ID combinadas. Estos pacientes presen
tan pancitopenia: carecen de linfocitos T y B y de clulas mielomonocticas,
lo que provoca infecciones extraordinariamente graves desde los primeros
das de vida. Sin trasplante de mdula sea, fallecen en el primer trimestre.
8.7. Defectos primarios

de la funcin fagoctica
Constituyen un grupo de enfermedades en las que se alteran uno o varios
de los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalas del funcionalismo
leucocitario pueden afectar a la quimiotaxis, la fagocitosis o a la capacidad
bactericida; existen tambin trastornos de carcter mixto:
Trastornos de la quimiotaxis. Es la deficiencia de adhesin leucocitaria.
Trastornos de la capacidad bactericida. Destacan la deficiencia de
glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa, la deficiencia de mieloperoxidasa y
la enfermedad granulomatosa crnica.

Se caracteriza por falta de capacidad bactericida de los granulocitos y por
falta de produccin de radicales libres de oxgeno. La clnica infecciosa suele
comenzar durante el primer ao y las localizaciones ms frecuentes son las
pulmonares, hepticas, genitourinarias, en ganglios linfticos y seas.
Los grmenes ms frecuentes son los que habitualmente no son patge
nos para personas sanas como estafilococos coagulasa (+) y (-), Escherichia
coli, Serratia marcescens y hongos. Son tpicas las infecciones por bacterias
catalasa-positivas. Paradjicamente, las bacterias como el neumococo y el
estreptococo p-hemoltico rara vez infectan a estos pacientes, ya que pro
ducen su propio perxido de hidrgeno, que acabar siendo letal para ellos.
Fisiopatologa
A nivel molecular, existe un fallo en la activacin del complejo NADPH
oxidasa, enzima formada por cuatro cadenas peptdicas: el citocromo b558
(heterodmero: p91 y p22) y otras dos protenas. Su funcin normal es cata
bolizar el paso de un electrn al oxgeno para formar el anin superxido;
con posterioridad se forma perxido de hidrgeno.
La mieloperoxidasa de la clula utiliza el Hp2 para formar el anin hipocl oroso,
que es tremendamente oxidante y microbicida. En el transcurso del metabolis
mo microbiano, las bacterias producen perxido de hidrgeno. y aquellas que
son catalasa-positivas lo degradan inmediatamente. Sin embargo, las catalasa0 8 I n m u n o d e f i ciencias
negativas no lo degradan y aportan a la clula enferma el perxido de hidrge

no que necesitaba para poder activar la maquinaria de destruccin microbiana.
Por tanto, no suele haber problemas para eliminar bacterias catalasa-negativas.
Gentica
Es una enfermedad con heterogeneidad gentica. El 70% de los casos se
debe a alteraciones en el gen de la p91 del citocromo b588, situado en el
cromosoma X y, por tanto, con herencia ligada al sexo. Los otros genes del
complejo NADPH-oxidasa tienen herencia autosmica recesiva.
Diagnstico
Negatividad repetida de la prueba de reduccin del nitro-azul de tetrazolio
(NBT). En la actualidad se han desarrollado test que emplean la citometra de
flujo para estudiar la capacidad oxidativa.
Tratamiento
Es sintomtico. lFN-y como profilaxis infecciosa. En algunos casos se ha logrado
la correccin del defecto mediante trasplante alognico de mdula sea.
Dficit de adhesin leucocitaria (LAD1)

Producido por mutaciones en el gen de la p2 integrina (CDl 8). Sntomas
desde el nacimiento, con el dato caracterstico de retraso en la cada del
cordn umbilical, onfalitis y alteracin en cicatrizacin. El pronstico en los
casos de deficiencia grave de CDl 8, es deletreo a los 2 aos de vida sin
tratamiento (trasplante de progenitores hematopoyticos).
8.8. Defectos primarios

por disregulacin inmunolgica
Sndrome de Chediak-Higashi
Las clulas fagocticas presentan grnulos gigantes debido a la fusin an
mala de lisosomas (cuerpos de inclusin gigantes en todas las clulas con
grnulos, dato patognomnico). El cuadro clnico se caracteriza por infec
ciones pigenas recurrentes con frecuente localizacin cutnea, nistagmo,
fotofobia y albinismo parcial. En ocasiones asocian ditesis hemorrgica y
neuropata. Su herencia es autosmica recesiva. El tratamiento comprende
desde la administracin de factores estimulantes de granulocitos (G-CSF),
hasta el trasplante de progenitores hematopoyticos.
8.9. Sndromes bien definidos

que cursan con inmunodeficiencia
(primaria)
Sndrome de Di George
Es una embriopata causada por microdeleciones en el brazo largo del cro
mosoma 22, que afecta a los rganos derivados del tercer Y cuarto arcos
farngeos. Suele ser espordica. Los pacientes presentan una amplia gama
de anomalas en su fenotipo: ausencia total o parcial de la glndula tmica,
----- -
Inmunologa
ausencia total o parcial de paratiroides, facies con micrognatia, hipertelorismo
e implantacin baja de pabellones auriculares. La manifestacin clnica ms
temprana es la tetania, debida a la hipocalcemia por ausencia de paratiroi
des. Otras malformaciones frecuentes son las cardacas, en particular en la
salida de los grandes vasos. Pueden asociar adems retraso mental leve, d
ficit de atencin e hiperactividad, alteraciones esquelticas (polidactilia . . . ).
Es frecuente que el nmero de linfocitos T est disminuido y que stos pre
senten caractersticas de inmadurez. Las cifras de IG sricas suelen ser nor
males o discretamente disminuidas; en general, la produccin de anticuer
pos no est abolida, pero s alterada. El espectro de infecciones depende del
grado de afeccin del sistema inmunitario de cada paciente, habiendo casos
sin sintomatologa infecciosa. El pronstico es diferente para cada pacien
te, as como la estrategia teraputica incluyendo en los casos de sndrome
completo (con afectacin grave del sistema inmunolgico) el trasplante de
progenitores hematopoyticos (MIR 12-13, 214).
Sndrome hiper-lgE
Suelen ser casos espordicos, aunque existe una forma autosmica domi
nante (sndrome de Job, con mutaciones en el gen STAT3) con penetrancia
incompleta. Se caracteriza por dermatitis crnica pruriginosa e infecciones
bacterianas sinopulmonares y cutneas, acompaadas de cifras elevadas de
lgE y eosinofilia. La manifestacin clnica ms tpica es la aparicin de absce
sos cutneos recidivantes por Staphylococcus aureus.
El sndrome de Job presenta adems unos rasgos fenotpicos faciales y cor
porales caractersticos (hipertelorismo, ensanchamiento del puente nasal,
retencin de piezas de la dentadura primaria, hiperlaxitud ligamentosa, es
coliosis . . . ).
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Herencia ligada al cromosoma X (gen WASP). Cursa con eczema, trombo
citopenia e infecciones recurrentes. Datos de ditesis hemorrgica (epistaxis,
melenas, hematomas, petequias). Infecciones de localizacin ORL, neumo
nas, sepsis, candidiasis. El defecto inmunolgico es complejo, con disminu
cin de lgM, aumento de lgE, disminucin de la respuesta proliferativa de
linfocitos T. El tratamiento curativo consiste en el trasplante de progenitores
hematopoyticos (MIR 11-12, 139; MIR 05-06, 189).
Sndrome de ataxia-telangiectasia
Se encuadra dentro del grupo de inmunodeficiencias primarias con defec
tos en la reparacin del ADN. Su herencia es autosmica recesiva, con mu
taciones en el gen ATM. Se caracteriza por ataxia cerebelosa, telangiectasias
cutneo-mucosas (frecuentemente con localizacin ocular), infecciones
(sinopulmonares), neoplasias. Presentan disminucin de la concentracin
srica de lgA, linfopenia T y aumento de alfafetoprotena (AFP).
8.1 O. Deficiencias primarias

del complemento
De forma general, las inmunodeficiencias del complemento se caracterizan
por incremento a la susceptibilidad por infecciones bacterianas por bacte
rias encapsuladas. Los dficits de los factores de la va clsica pueden asociar,
adems, clnica compatible de enfermedades mediadas por inmunocom
plejos.
I O8
Adems de las deficiencias en factores que intervienen en la activacin del

complemento, se han identificado mltiples defectos de protenas regula
doras ("inhibidoras") del mismo, cuyos cuadros clnicos no cursan con in
fecciones sino con sntomas derivados de un "exceso de funcin como el
sndrome hemoltico urmico atpico (factor I y factor H).
Angioedema hereditario (AEH)

Angioedema mediado por bradiquinina, no por histamina (no subyace pa
tologa alrgica). De caractersticas clnicas tpicamente no eritematosas,
no pruriginosas, sin respuesta a tratamiento con antihistamnicos ni corti
coides. Cursa tpicamente en brotes en ocasiones precedidos de factores
desencadentes (traumatismos, intervenciones quirrgicas, procedimien
tos odontolgicos). Si los brotes afectan localizaciones faciales y cervicales
(angioedema lingual, de glotis . . . ), pueden comprometer seriamente la va
area, siendo potencialmente mortales, si no reciben el diagnstico y trata
miento adecuado. Se han descrito tres tipos principales de AEH, todos ellos
con herencia autosmica dominante:
Tipo l. Por mutaciones en el gen del Cl inhibidor, que condicionan una
disminucin en la concentracin srica de Cl inhibidor.
Tipo 11. Por mutaciones en el gen del C l inhibidor, que condicionan una
disminucin en la funcin de Cl inhibidor, con concentraciones sricas
normales.
Tipo 111. Hasta hace pocos aos se incluan aquellos AEH sin alteracin
cuantitativa o funcional en Cl inhibidor. Recientemente se ha identifi
cado una mutacin en el gen del factor XII de la coagulacin (factor
de Hageman) como causante de AEH-111 en parte de estos pacientes.
El estmulo hormonal estrognico parece desempear un papel como
desencadenante.
8.1 1. Sndromes autoinflamatorios

Incluidos en la clasificacin de las inmunodeficiencias primarias. Se deben
a mutaciones en genes que intervienen en la respuesta inmune innata. Se
diferencian dos grandes grupos, los que se deben a defectos en el inflamo
soma y las no relacionadas con el inflamososma.
Entre las inflamosomopatas se encuentran, la fiebre mediterrnea familiar, el
sndrome hiper-lgD, sndrome de Muckle-Wells. De las no relacionadas con
el inflamosoma destacan el sndrome peridico asociado al receptor del TNF
(TRAPS), enfermedad inflamatoria intestinal de inicio precoz, el sndrome PAPA
(pioderma gangrenoso, acn, artritis piognica estril), dficit del antagonista
del receptor de la IL-1 (sndrome DIRA).
8.12. Evaluacin de la inmunidad

Un diagnstico correcto de una inmunodeficiencia (ID) comienza con una
historia clnica/exploracin y una serie de analticas bsicas; encabezadas
por frmula, recuento y velocidad de sedimentacin y cuantificacin de in
munoglobulinas. Deben seguir pruebas ms especficas, segn la clnica del
paciente.
Valoracin de la inmunidad celular

Cuantificacin de las poblaciones de linfocitos T CD4, T CDS y NK y el co
ciente CD4/CD8, mediante citometra de flujo. Puede orientar hacia un

diagnstico de dficit de inmunidad celular, pero la normalidad en el n
mero y proporcin de las clulas no descarta la existencia de una alteracin
funcional.
Pruebas funcionales
Las pruebas ms empleadas en la clnica son:
Pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada a antgenos
como PPD, candidina estreptocinasa y estreptodornasa (ADNasa). Al

ser reconocida la sustancia como extraa, los monocitos-macrfagos
secretan citocinas que atraen a otras clulas y desencadenan la tpica
reaccin inflamatoria con induracin del rea afectada.
Un individuo sano, mayor de 3 aos, debe responder al menos a uno de
estos antgenos, puesto que a lo largo de su vida ha debido sufrir alguna
infeccin por estreptococos o Candida y debe tener memoria inmunitaria
de los citados antgenos. La tuberculina (PPD) contiene, entre otros, mu
ramildipptidos que activan a los macrfagos y clulas de Langerhans.
Respuesta proliferativa. Consiste en estimular in vitro los linfocitos del
paciente con mitgenos tipo lectinas (como fitohemaglutinina o conca
navalina A) o estimulando directamente el RCT con un anticuerpo anti
CD3, o con antgenos especficos. La proliferacin obtenida en los linfoci
tos del paciente y las molculas secretadas en los sobrenadantes de estos
cultivos celulares, se comparan con la de las clulas de personas sanas.
Valoracin de la inmunidad humoral

Se deben estudiar los anticuerpos y el complemento, puesto que hay dficit
de complemento que tienen sintomatologa parecida a algunos dficit de
anticuerpos.
Anticuerpos. Las concentraciones de las diferentes clases de lg se al
teran no slo en los dficit de funcin humoral, sino tambin en los
de funcin celular: las inmunodeficiencias primarias de funcin celular
casi siempre se acompaan de alteraciones de las lg, y en el SIDA existe
hipergammaglobulinemia policlonal. Ante un caso de sospecha de d
ficit de inmunidad humoral con niveles de lg normales, se debe cuan
tificar las subclases de lgG y realizar pruebas funcionales para evaluar la
" Las inmunodeficiencias (ID) son enfermedades que aparecen
como consecuencia de una descoordinacin de la respuesta in
munitaria.
" Se las divide en dos grandes grupos: primarias (fallo en el propio sis
tema inmunitario) y secundarias a otras patologas. Aunque las se
cundarias son las ms frecuentes, las ID primarias son las ms pre
guntadas en el MIR.
" Las inmunodeficiencias primarias suelen ser de origen congnito
y las secundarias suelen ser adquiridas.
" La clnica que ms destaca en las inmunodeficiencias es el aumento
en el nmero de infecciones.
" Adems de las infecciones, en las ID aparecen autoinmunidad (a ve
ces es el cuadro predominante), anafilaxia y tumores (sobre todo, el
linfoma no Hodgkin).
" Existen diversos grupos de ID primarias, destacando de forma prc
tica las predominantemente de anticuerpos, las combinadas, las del
complemento y las de la fagocitosis.
n R l n m 1 1 n n rl P f i r i P n r. i
respuesta de anticuerpos tras vacunacin con toxoide tetnico o virus

gripal. Se deben cuantificar las concentraciones de anticuerpos espec
ficos frente a los microorganismos ms habituales, as como la respues
ta frente a vacunas de antgenos proteicos y polisacardicos. Hay que
realizar cuantificacin de LB en sangre, mediante citometra de flujo.
Complemento. Para determinar si existe dficit de complemento, se
realiza la prueba CH50 y la cuantificacin de C3 y C4. El CH50 es un test
que consiste en utilizar el complemento del suero del paciente en un
ensayo de hemlisis. Se enfrentan hemates de carnero y un anticuer
po dirigido contra ellos (slo pueden lisarse en presencia de comple
mento), y luego se aaden diluciones del suero del paciente, aportando
complemento en concentraciones decrecientes. La CH50 es la dilucin
del suero en la que se consigue el 50% de hemlisis. En las fases agudas
de enfermedades infecciosas o autoinmunitarias, puede haber cifras ba
jas de CH50 por el consumo de factores de complemento. Si la sospe
cha clnica persiste a pesar de un CH50 normal, se debe testar mediante
estudios funcionales las vas alternativa y MBL.
Valoracin de la funcin fagoctica

Las dos pruebas ms empleadas son el test de reduccin de azul de tetra
zolio (NBT es una prueba funcional que indica la capacidad de estas clulas
de experimentar la "explosin metablica") y el test de inhibicin de la mi
gracin (MIT). Existen en la actualidad pruebas desarrolladas para citometra
de flujo, para estudiar la combustin oxidativa, la capacidad fagoctica y la
quimiotaxis.
v" MIR 1 2- 1 3, 214
v"' MIR 1 1 -12, 1 39
v" MIR 0 8 -09, 236, 246
v" MIR 07-08, 182, 242, 245
v" MIR 0 6 -07, 1 82
v" MIR 05-06, 1 89
v" MIR 04-05, 1 90
v" MIR 03-04, 1 69, 254
" Las ID de anticuerpos se caracterizan por infecciones de repeticin

por bacterias de crecimiento extracelular que afectan al aparato
respiratorio (neumonas, otitis . . . ) y digestivo (diarreas).
" En las ID combinadas destaca el fallo en la inmunidad celular (in
fecciones por virus hongos, parsitos unicelulares y micobacterias)
que conlleva una deficiencia de la inmunidad humoral (de ah el
nombre de combinadas).
" La ID primaria ms frecuente es el dficit aislado de lgA, asintom
tica en la mayora de los pacientes. No requiere tratamiento espe
cfico, pero se recomienda seguimiento. Precaucin con la adminis
tracin de hemoderivados. La ID combinada ms frecuente es la ID
combinada grave ligada al X.
" De forma general, el tratamiento de las deficiencias de anticue r
pos consiste en la administracin sustitutiva de inmunoglobulinas
(contraindicacin en dficit asilado de lgA).
" Generalmente, el tratamiento de las deficiencias combinadas con
lleva el trasplante de progenitores hematopoyticos.
----
" El sndrome de Bruton es una deficiencia de anticuerpos (agam

maglobulinemia ligada al X) que se caracteriza por la ausencia de
linfocitos B en la sangre perifrica.
Inmunologa I
Casos c l nicos .,
Nio de 1 1 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener muguet
de repeticin, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 1 O meses
tuvo una neumona por Pneumocystis carinii. En la analtica, hipogam
maglobulinemia, linfopenia grave con ausencia de linfocitosTy de c
lulas NK y elevados linfocitos B. De qu diagnstico se trata?
1)
2)
3)
4)
5)
Sndrome de hiper-lgM ligado al cromosoma X,

Infeccin porVIH.
Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma K
Sndrome de Wiscott-Aldrich.
Dficit de subclases de lgG.
O8
Un nio de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo

materno muertos por neumona en la infancia, ha presentado, des
de los 1 O meses de vida, dos neumonas y 5 episodios de otitis me
dia. Se encuentra marcada hipogammaglobulinemia con recuento
y frmula leucocitarios normales. Cul de los siguientes estudios
solicitara, en primer lugar, en el proceso diagnstico del paciente?
1)
2)
3)
4)
5)
Gammagrafa con captacin de Ga.

Biopsia del tejido linfoide amigdalino/adenoideo.
Cuantificacin de linfocitos circulantes T, B y NK.
Biopsia de timo.
Cuantificacin de sublases de lgA (lgA 1 , lgA2).
RC: 3; MIR 06-07, 182
RC: 3; MIR 04-05, 190
Inmunolog a
I NMUNOTERAPIA
O R I E N TA C I N
MIR
De forma aislada se han preguntado cuestiones relacionadas con inmunoterapia. Es necesario tener una idea
global y puede ser de ayuda tambin para otras asignaturas. La inmunoterapia es un campo muy amplio
y cada vez de mayor relevancia clnica.
En la actualidad son mltiples las patologas con base inmunolgica, cuyos

enfermos son susceptibles de recibir tratamientos con frmacos que poseen
la capacidad de modular y/o disminuir diferentes componentes de la res
puesta inmunolgica. El manejo clnico correcto de estos frmacos requiere
un conocimiento tanto de su mecanismo de accin, como de las vas inmu
nolgicas a las que afectan, adems de sus posibles efectos adversos y riesgos
derivados de su uso, especialmente la susceptibilidad a ciertas infecciones.
Por tanto, se intentar plasmar de forma resumida y clara los principales grupos
de frmacos que se utilizan en inmunologa. En muchos casos sus indicacio
nes aprobadas, especialmente en el caso de los biolgicos, se van ampliando
a lo largo de los aos, y suelen situarse en escalones teraputicos finales, tras
el fracaso de otros frmacos y/o en combinacin con ellos (con diferencias y
matices en relacin con cada molcula y con cada indicacin, que no compe
ten a este manual). Su uso fuera de indicacin, o como tratamiento compasivo
no es infrecuente, atendiendo al posible beneficio en pacientes en los que las
medicaciones habitualmente utilizadas no son eficaces.
9.1. l nmunosupresores clsicos

Corticoides
De accin inespecfica sobre varios componentes del sistema inmunolgico.
Tienen una potente accin antiinflamatoria al actuar sobre la produccin de
factores proinflamatorios. En dosis altas aade un efecto inmunosupresor.
Suelen utilizarse para el control rpido en fases agudas de inflamacin. Su uso
prolongado conlleva mltiples efectos adversos (alteraciones metablicas en
tre otras) por lo que tienden a ser reemplazados por frmacos inmunomodu
ladores, que ayuden a disminuir su dosis y retirarlos, pasadas las fases iniciales
de la inflamacin.
lnhibidores de la calcineurina
La calcineurina es una molcula que interviene, principalmente, en diver
sas seales de activacin intracitoplasmtica del linfocitoT. Los frmacos de
este grupo desarrollan su accin inmunosupresora de forma muy especfica

sobre los linfocitos T. Son principalmente la ciclosporina y el tacrolimus. Se
utilizan en mltiples enfermedades de base inmunolgica, as como en la
prevencin del rechazo de algunos rganos trasplantados y mdula sea.
Su toxicidad es principalmente nefrolgica (mayor en el caso de la ciclospo
rina) y neurolgica (MIR 12-13, 213).
lnhibidores de m-Tor
lnhibidores de m-Tor en su implicacin en el desarrollo correcto del ciclo
celular y por lo tanto con efecto antiproliferativo. Everolimus y sirolimus son
los dos frmacos principales de este grupo. Se utilizan principalmente en
diferentes pautas de prevencin de rechazo de trasplante, aprovechando su
menor nefrotoxicidad, respecto a los inhibidores de la calcineurina.
Principalmente antiproliferativos
Inhiben el metabolismo de los nucletidos, mediante la interrupcin de la sn
tesis de pirimidinas o purinas. Por su mecanismo de accin algunos poseen
mayor especificidad sobre la proliferacin de los linfocitos T y B, como el mico
fenolato y la leflunamida, mientras que otros son de accin ms inespecfica
sobre diversas estirpes celulares, como el metotrexato y la azatioprina. Su uso
es diverso en mltiples enfermedades de etiologa autoinmune, aunque prin
cipalmente el metrotexato es de amplio uso en enfermedades con afectacin
articular y la azatioprina es usada en enfermedades autoinmunes e inflama
torias del aparato digestivo. El micofenolato parece ser til en enfermedades
autoinmunes que cursan con autoanticuerpos patognicos.
Agentes alquilantes
Su efecto es altamente inespecfico, sin embargo a pesar de su potencial
toxicidad, son de uso frecuente en situaciones que pueden cursar con alta
morbimortalidad. Requiere especial monitorizacin la leucopenia que pro
ducen de forma habitual. Los frmacos de este grupo ms usados en enfer
medades de etiologa inmunolgica son la ciclofosfamida y el clorambucil o.
Algunas situaciones de posible riesgo vital donde son usados son vasculitis
sistmicas (principalmente con afectacin renal) y nefropata lpica grave.
Inmunologa
R E C UERDA
No todos /os inmunosupresores clsicos tienen el mismo mecanis

mo de accin.
9.2. Anticuerpos monoclonales

y protenas de fusin
comprendidos dentro de los denominados frmacos biolgicos, en la
actualidad existen mltiples frmacos que se dirigen contra diferentes
molculas implicadas en la respuesta inmunolgica, tanto citocinas,
como otras, como son algunas molculas de adhesin leucocitaria y
protenas presentes en las membranas linfocitarias. Su uso no se limita a
las enfermedades inmunomediadas, sino que se utilizan en otras pato
logas principalmente tumorales. Conceptualmente su respuesta es ms
especfica que la de los inmunosupresores tradicionales, y potencial
mente con menores reacciones adversas inespecficas, al dirigirse con
tra molculas concretas, inhibiendo acciones especficas de la respuesta
inmunolgica. Destacan por la importancia en nmero y diversidad de
patologas aprobadas y pacientes a tratamiento, las molculas dirigidas
contra el TNF.
RE C UERDA
Dentro de los frmacos biolgicos se incluyen diferentes tipos

de molculas.
Anti-TNF
lnfliximab, adalimumab y golimumab son anticuerpos monoclonales anti
TNF. Todas ellas son molculas completas de anticuerpo, la primera de ellas
con un componente quimrico murino y humano (y ms antigua), mientras
que las dos ltimas son completamente humanizadas.
Otras molculas que bloquean TNF son certolizumab-pegol y etaner
cept. En ambos casos no son molculas completas de anticuerpo. El
etanercept, concretamente, es una protena de fusin, formada por un
fragmento Fe de una lgG 1 humana y una molcula de receptor soluble
de TNF humano.
Sus indicaciones aprobadas, se encuentran en el mbito de las espondi
loartropatas, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, pso
riasis . . . pudiendo variar entre unas molculas y otras, principalmente por
su diferente antigedad dentro del arsenal teraputico, y los resultados
obtenidos en ensayos en diferentes patologas. Es obligado, previo a la
utilizacin de este grupo de frmacos, descartar la existencia de tuber
culosis latente en el paciente, debido al alto riesgo de reactivacin de la
infeccin.
Anti-CD20
El rituximab es una anticuerpo completo con componente quimrico muri
no y humano, dirigido contra la molcula CD20, presente en clulas linfoides
de estirpe B. Su uso inicial fue en neoplasias linfoides B, pero actualmente sus
indicaciones aprobadas comprenden enfermedades autoinmunes que son
linfoma no Hodgkin, leucemia linftica crnica, artritis reumatoide, granu
lomatosis con poliangetis y poliangetis microscpica. Se destaca el riesgo
I O9
de reacivacin de VHB (virus hepatitis 8) y de leucoencefalopata multifocal

progresiva (virus JC).
Anti-lL-1a y p y sus receptores

Anakinra y canakinumab pertenecen a este grupo, algunos de ellos se diri
gen contra receptores de IL-1 y otros directamente contra IL-1 - Su uso gira,
principalmente, en torno a un grupo de patologas denominadas inflamoso
mopatas pertenecientes a los sndromes autoinflamatorios incluidos en la
clasificacin de las inmunodeficiencias primarias (crioporinopatas). Anakin
ra tiene indicacin en artritis reumatoide. Canakinumab tiene indicacin en
sndromes peridicos asociados a criopirinopatas (CAPS), artritis idioptica
juvenil de comienzo sistmico y gota artrtica.
Otras molculas
Tocilizumab. Anti-lL-6R (antirreceptor de IL-6), con indicacin en artritis reu
matoide, artritis idioptica juvenil sistmica y poliarticular.
Ustekinumab. Dirigida contra la subunidad p40, comn a la IL-12 e IL-23.

Indicacin en psoriasis en placa y artritis psorisica.
Belimumab. Dirigido contra la molcula BAFF o Blys, implicada en la
supervivencia de los linfocitos B. Indicacin en lupus eritematoso sist
mico.
Natalizumab. Anti-a4 integrina (molcula relacionada con la migracin
y adhesin leucocitaria), indicado en esclerosis mltiple remitente-recu
rrente.
Eculizumab. Anti-CS (factor del sistema del complemento), impide su es
cisin en esa y CSb y la formacin del complejo de ataque a la membrana

(CAM). Indicado en dos patologas relacionadas con deficiencias de factores
reguladores del complemento, la hemoglobinuria paroxstica nocturna y el
sndrome hemoltico urmico atpico.
Omalizumab. Anti-lgE, indicado en asma mediado por lgE con sensibilidad
alrgica demostrada. Fuera de indicacin, parece ser til en algunos pacien

tes con otros trastornos dentro del espectro de la atopia, urticaria crnica
idioptica y trastornos eosinoflicos.
Abatacept. Protena de fusin formada por un fragmento Fe de lgG 1 hu
mana y una molcula C TLA4 humana, que inhibira la coestimulacin de los

linfocitos T por medio de su receptor CD28, compitiendo con las molculas
CD80/CD86 (87). Indicaciones en artritis reumatoide y artritis idioptica ju
venil poliarticular.
Basiliximab. Anti-CD25 (cadena a del receptor de la IL-2), indicado en re

chazo agudo en trasplante renal alognico de novo.
Ranibizumab y bevacizumab. Anti-VEGF (vascular endotelio/ growth factor).
Ranibizumab es una molcula incompleta de anticuerpo indicado en DMAE
neovascular (degeneracin macular asociada a la edad en su forma exudati
va, edema macular secundario a oclusin venosa retitiniana). Bevacizumab
es un anticuerpo completo con indicacin, entre otras, en cncer de mama,
colon y recto, metastsicos.
Muromonab (OKT3). Anti-CD3 murino, produce deplecin de linfocitos T.
Ha sido usado en el rechazo agudo de trasplantes alognicos, principalmente

renal y cardaco.
9.3. Gammaglobulinas
9.4. Otros frmacos
Son inmunoglobulinas obtenidas de la fraccin no celular de la sangre de do

nantes. En ellas estn representadas, por tanto, las especificidades ms prevalen
tes en la poblacin. Sufren procesos en la industria farmacutica para estabilizar
las inmunoglobulinas, purificar la lgG y dejar la menor concentracin posible
de otras clases de inmunoglobulinas (relacionadas con un mayor nmero de
reacciones adversas relacionadas con la infusin) y cumplir con los controles
microbiolgicos establecidos. Se utilizan principalmente con dos finalidades:
sustitutivas en inmunodeficiencias primarias y secundarias y como inmunomo
duladoras en algunas enfermedades inmunomediadas (MIR 13-14, 53).
Citocinas
En su uso como terapia sustitutiva existe, adems de preparados para uso

intravenoso, algunas para administracin subcutnea.
Entre las indicaciones inmunomoduladoras/antiinflamatorias, se encuen
tran la prpura trombocitopnica idioptica, el sndrome de Guillain-Barr,
enfermedad de Kawasaki.
R E C UERDA
Las inmunoglobulinas tienen indicaciones en inmunodeficiencias

y en patologas inflamatorias y/o autoinmunitarias.
I deas clave
J!!S
" La inmunoterapia es un campo muy amplio que engloba desde los

corticoides hasta modernos frmacos biolgicos.
" Su aplicacin es diversa y se extiende mayoritariamente en el cam
po de las enfermedades inmunomediadas (autoinmunidad, infla
macin, trasplante, atopia . . . ).
" Los inmunosupresores clsicos poseen diferentes mecanismos que
los hacen ms efectivos frente a distintas dianas inmunolgicas.
09 I n m u n o t e r a p i a
IL-2. De indicacin en carcinoma metastsico de clulas renales. Uso fuera

de indicacin en melanoma.
lnterferones. IFN-a. con propiedades antivirales, usado en el tratamiento
de algunas hepatitis vricas (VHB, VHC). IFN-P de uso en esclerosis mltiple
remitente-recurrente. IFN-y usado en la enfermedad granulomatosa crnica
(inmunodeficiencia primaria) y la osteopetrosis maligna grave.
Adems de las citados en este captulo existen otras molculas y trata
mientos que se utilizan en enfermedades inmunomediadas como las te
rapias de desensibilizacin en pacientes con hipersensibilidad alrgica, la
plasmafresis en enfermedades autoinmunes con anticuerpos patogni
cos (vasculitis ANCA positivos . . . ) y leucocitoafresis (granulocitoafresis),
con indicacin en enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Be
h<;et ocular entre otras.
PREGUNTAS
MIR
./ MIR 1 3-14, 53
./ MIR 1 2-1 3, 213
" Los frmacos biolgicos no slo engloban a los anticuerpos mono

clonales (mab), sino tambin a otras molculas como ciertas prote
nas de fusin (cept), entre otras.
" El uso de inmunoglobulinas puede ser no slo sustitutivo (en el
caso de las inmunodeficiencias), tambin pueden utilizarse como
inmunomoduladores (en algunas patologas autoinmunitarias e in
flamatorias).
Inmunologa
I Bibliografa
Bibliografa
Inmunologa
1' Abbas AK. Inmunologa celular y molecular, 7. ed. Madrid. Elsevier, 201 2.
1' Grupo CTO. Manual de Inmunologa. 8. ed. Madrid. CTO Editorial, 2012.
i, Rich R. Clinical lmmunology. Principies and Practice, 3d ed. Philadelphia.
Mosby Elsevier, 2009.
r, Roitt l. Inmunologa. Fundamentos, 12. ed. Panamericana, 2014.
LJ Snchez-Ramn S. Inmunodeficiencias. Madrid. Marbn, 2013.
i, Shoenfeld Y. Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases. Towota.

Humana Press, 2008.
M a n u a l CTO
9. edicin
Gentica
Autora
Sara Ca l l ej a Antol n
Grupo CTO
Editorial
Q)
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(.)
01.
03. Herencia y enfermedad ...

3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
C'C
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7
8
8
8
04. Mecanismos mutacionales ..... .. .................. ....
12
' .
05. liecno1 og,a
' genet,ca ......... . . . ..
13
La clula . .. - - - -
cidos nucleicos..... ............
5.1 .
5.2.
Citogentica ..... ....... . ... . ..... ......... ......... .

Biologa molecular .... ... . . . .
.. .......................
.... ...... ........ 13

13
02. Regulacin y expresin de los genes ...

2.1 .
2.2.
2.3.
Herencia autosmica ....... . . . . . . .. . ........ ............. ......

Herencia ligada al sexo.... . . .. .. .. ..
.. - - - ---Herencia au tosmica influida por el sexo.........
Herencia mitocondrial . . .
--
Anomalas cromosmicas
Q)
Introduccin a la gentica
1.1.
1.2.
06. Gentica del cncer ..

6.1.
6.2.
Factores que afectan a la transcripcin.. . .. ................. ............ s

Regulacin postranscripcional ( ARNm) ........ .
s
6
Traduccin - - - - - - - -- -
6.3.
6.4.
El cncer como enfermedad gentica ....... . . . ....... . . . .. . . . . 1 s

Caractersticas de las clulas
de los tumores malignos....... ..... -
. ............. 1 s
Oncogenes y transformacin celular...
16
Herencia del cncer - - - --- -- - --- - - - 1 6
07. Glosario.... . .
Bibliografa....
- --
15
18
. ............. 20
Gentica
,
,
I NTRODUCCION A LA GENETICA
O R I E N TA C I N
MIR
Las preguntas de gentica en el MIR suelen basarse en conceptos bsicos y en problemas de probabilidades.
En este tema se tratan conceptos que debes manejar y que sin duda has estudiado en diversas etapas de
tu vida acadmica, incluso mucho antes de afrontar la universidad. Por eso, hay que dedicarle una lectura
comprensiva y prestar atencin a las preguntas que se repasarn en los test de clase.
La gentica surge como la ciencia que estudia la herencia y la expresin de

los caracteres hereditarios. Desde ese concepto clsico, culminado con los ex
perimentos de Mendel, hasta nuestros das, los conocimientos de la gentica
se han extendido a todos los campos de la biologa y, por supuesto tambin,
a la medicina. En este Manual se pretende, de una manera concisa y con claro
carcter prctico, facilitar el acceso a los conceptos bsicos de la asignatura.
1 . 1 . La clula
La clula define a la unidad bsica morfolgica y funcional d e vida. E n fun
cin de la manera en que organiza su material gentico, se divide en dos
tipos fundamentales: clula eucariota y clula
procariota.
La clula eucariota se caracteriza por tener una
estructura llamada ncleo, delimitada por una
membrana (membrana nuclear) que contiene
el material gentico en forma de ADN asociado
a diversas protenas formando la cromatina que
durante los procesos de divisin celular se con
densa dando lugar a los cromosomas. Tipos de
cromosomas segn la situacin del centrmero:
Metacntricos, central.
Submetacntricos, ligeramente desplaza
do del centro.
Subtelocntricos o acrocntricos, cercano
a uno de los extremos del cromosoma (los
brazos son desiguales).
Telocntricos, en un extremo cromosmico.
Estructura de la clula eucariota

Membrana plasmtica (Figura 1 ). Delimita a la clula. Fundamental
mente es una bicapa lipdica, en la que aparecen mltiples molculas

insertadas (protenas, glicolpidos, entre otras), que permiten a la clula
relacionarse con el medio externo.
Citoplasma. Es el medio coloidal que se encuentra entre la mem
brana plasmtica y la membrana nuclear. Contiene unas estructuras
membranosas llamadas orgnulos y el citoesqueleto, compuesto por
diversas estructuras (actina y tubulina, fundamentalmente) implica
das en la forma y movilidad de los componentes celulares.
Retculo endoplasmtico liso (REL). Se sintetizan cidos grasos y mol
culas fosfolipdicas.
Membrana
Vescula picntica
Ribosomas
Ncleo
Vacuolas
Liposomas
Aparato de Golgi
La clula procariota. No tiene ncleo. El ADN se

almacena como una molcula circular.
Membrana citoplasmtica
Figura 1 . Componentes de la clula eucariota
o
Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 9. edicin
Retculo endoplasmtico rugoso (RER).
Contiene los ribosomas en los que se pro
duce el proceso de la traduccin (sntesis de
protenas desde el ARN mensajero).
Mitocondrias. Son las fbricas de energa de
la clula, en ellas tienen lugar los procesos
oxidativos de la respiracin celular. Contienen
su propio ADN, de caractersticas similares a l
d e las clulas procariotas (MIR 09-1 O , 21 8).
Anafase
GO-Gl
Metafase
G2
Telmero
Brazo P
Centrmero
Brazo Q
Procesos de divisin
de la clula eucariota
Todas las clulas somticas de un individuo contienen el mismo nmero de cromosomas.
En la especie humana los cromosomas estn
duplicados, por ello somos individuos diploides
(2n) (Figura 2 y Figura 3). Los cromosomas de
cada par se denominan homlogos y contienen
los mismos genes, pero difiriendo su proceden
cia (materna o paterna). Cada cromosoma vi
sualizado en metafase contiene dos cromtidas
exactas, llamadas cromtidas hermanas (ambas
del mismo origen). Es importante nombrar a la
pareja de cromosomas sexuales, que en el caso
de los individuos masculinos no son homlo
gos (XY).
Telmero
Figura 2. Cromosoma en distintos momentos del ciclo celular
M (mitosis)
En una clula en divisin continua
M itosis
Es e l proceso d e divisin celular por e l que, a partir
de una clula 2n, se originan dos idnticas (cada
una de ellas 2n). Requiere la duplicacin previa del
ADN (fase S del ciclo celular) y la divisin en dos
ncleos y, por tanto, dos clulas (cariocinesis y cito
cinesis). Las fases de la mitosis son (Figura 4):
Profase. Migracin de los centrolos (polarizacin de la clula), formacin del huso mit- Figura 3. Ciclo celular
tico, desaparicin de la membrana nuclear y
condensacin de la cromatina formando los cromosomas.
Prometafase. Desplazamiento de los cromosomas.
Metafase. Mxima visualizacin de los cromosomas en la placa metafsica.
Anafase. Separacin de cromtidas hermanas y migracin hacia los po
los celulares.
Telofase. Divisin del citoplasma (citocinesis) y formacin de dos clu
las independientes.
M eiosis
Obtencin d e cuatro clulas haploides (n) a partir d e una diploide (2n). Es
el proceso fundamental para la formacin de los gametos o clulas de la
reproduccin sexual. Fases de la meiosis:
Primera divisin meitica: (Figura 5)
Profase 1:
Leptoteno, condensacin de cromatina, formacin de cromo
somas.
Zigoteno, bsqueda del cromosoma homlogo y formacin
del complejo sinaptinmico.
01 I n t r o d u c c i n a la g e n t i c a
M (mitosis)
(
\
En una clula que se detiene

en GO y podra reentrar en ciclo
con los estmulos adecuados
Paquiteno, sinapsis entre cromosomas homlogos y recombi

nacin gentica entre cromtidas homlogas.
Diploteno, visualizacin de las zonas de sobrecruzamiento

o quiasmas entre las cromtidas homlogas.
Diacinesis, desaparicin de la membrana nuclear y separa

cin de los cromosomas que permanecen unidos por los
quiasmas.
Metafase l. Mxima visualizacin de los cromosomas en la placa
metafsica.
Anafase l. Disyuncin o separacin de los cromosomas (uno a
cada polo celular). Los errores en esta fase dan lugar a las aneu
ploidas.
Telofase l. Formacin de membrana nuclear y separacin ce
lular.
---------Segunda divisin meitica. Consta de profase 11, metafase 11, anafase 11

y telofase 11, y es fundamental para la separacin de cada cromtida en
una clula que ser, por tanto, haploide.
Gentica
IO1
Cromatina
Divisin del
centrolo
Citoplasma
Cromatina
condensndose
Cromosomas
con dos cromtidas
Interfase
Clula normal
Microtbulos
del huso
Microtbulos
cinetocricos
Centrmero
Profase temprana
Separacin
de cromosomas
hijos
Cromosomas
en placa ecuatorial
Migracin
de centrolos
hacia los polos
polares
Metafase
Profase tarda
Cromosomas
en la proximidad del polo
Acortamiento
de microtbulos
Cinetocoro
Anafase
Agrupamiento
de cromosomas
citocinesis
Reconstruccin
de envoltura nuclear
Desaparicin
de microtbulos y steres
Telofase
Figura 4. Distintas fases de la mitosis
Citocinesis
(Divisin del citoplasma)
Dos clulas hijas
Finalmente, se debe sealar que existen dife

rencias fundamentales entre la meiosis de los
gametos masculinos (espermatognesis) y la
de los gametos femeninos (oognesis}, es de
cir, en la oognesis las dos clulas formadas
tras la primera d ivisin meitica no reciben
la misma cantidad de citoplasma, por lo que
es la mayor el oocito secundario y la menor el
primer corpsculo polar; en la mujer la meiosis
se interrumpe en la profase 1, no reinicindose
hasta el momento de la ovulacin y finalizan
do slo tras la fecundacin.
1 2
3 4
1 2
3 4
2 3
2 3
1 .2. cidos nucleicos

Los cidos nucleicos son polmeros formados por
la unin de su estructura fundamental, el nucle
tido, mediante enlaces de tipo fosfodister.
La pareja superior realiza una recombinacin sencilla, slo afecta a dos cromtidas
En la pareja inferior, el proceso es ms complejo y engloba a todas las cromtidas
Los diferentes tipos de nucletidos, as como Figura 5. Recombinacin de dos parejas de cromosomas
la estructura, estabilidad y organizacin, ge
neran diferentes tipos de cidos nucleicos. Los nucletidos estn for
ARN
mados por una pentosa (azcar), una base nitrogenada y un grupo
En cuanto a las claves del ARN:
fosfato.
Mayoritariamente se encuentra en forma de cadena sencilla.
Existen tres formas principales, ARN mensajero (ARNm), ribosomal
Segn la pentosa se define:
2-desoxirribosa: ADN (cido desoxirribonucleico).
(ARNr) y de transferencia (ARNt).
Inestable, de vida media corta, est implicado en los procesos de expre
Ribosa: ARN (cido ribonucleico).
sin y regulacin de los genes.
Segn la base nitrogenada se diferencian:
Purinas: guanina (G) y adenina (A), comunes para ADN y ARN.
Pirimidinas: uracilo (U), exclusivo para ARN; timina ( T}, exclusivo del
RECUERD A
ADN, y citosina (C) comn a ADN y ARN.
El ADN es estable y transmite y almacena la informacin gentica.
El ARN es una molcula implicada en los procesos de expresin
de los genes.
ADN
Los conceptos clave sobre la estructura del ADN son:
Doble cadena.
Complementariedad de bases (A-T, G-C).
Estabilidad, constituye la forma de almacenar y transmitir la informacin
gentica.
I d e a s c l a v e fa.6
" Diferencias entre clula eucariota (ncleo y ribosomas 805) y proca
riota (sin ncleo y con ribosomas 705).
l1 l n t rn rl 1 1 r r i n I
nP.nP.tir.a
P RE G U N T A S
MIR
../ MIR09-10, 21 8
" Discriminacin bsica entre mitosis (generacin de dos clulas 2n

a partir de una clula 2n) y meiosis (generacin de 4 clulas n a par
tir de una clula 2n).
" Caractersticas de las molculas de ADN y ARN.
---
Gentica
,
,
REGULACION Y EXPRESION DE LOS GENES
lntensificador. Al que se unen protenas denominadas factores de trans
En este tema se incide en trminos

bsicos especficos de los procesos
de expresin de los genes. Se deben
leer y asimilar estos conceptos, pues
se darn por obvios y conocidos en
muchas de las preguntas.
cripcin y otras protenas reguladoras. Controlan la tasa de transcrip

cin.
Silenciador. Reprimen la transcripcin.
Regulacin
postranscripcional (ARNm)
2.2.
Todas las clulas somticas de nuestro organismo contienen la misma in

formacin gentica (genotipo); sin embargo, el conjunto de los genes que
expresan (fenotipo) es diferente entre ellas, dando lugar a clulas de extirpes
y funciones totalmente distintas. Incluso una misma clula puede expresar
genes diferentes en funcin de mltiples factores; un ejemplo clsico son
los linfocitos T que, en funcin de su estado de activacin y de las vas por
las que se han activado, expresarn genes distintos (activacin de la expre
sin del gen), que posteriormente pueden volver a no expresar (represin)
(MIR 08-09, 243).
Bsicamente el paso de la informacin gentica a su producto proteico se
resume en dos conceptos clave:
Transcripcin. Paso de ADN a ARNm (sucede en el ncleo).
Traduccin. Paso de ARNm a protena (sucede en el citoplasma a nivel
del RER).
Factores que afectan

a la transcripcin
2.1 .
Organizacin del ADN. La cromatina debe estar

descondensada para poder ser transcrita.
Hormonas
En la transcripcin se ha formado el ARNm, por la accin de la ARN poli

merasa 11 a partir de una cadena molde de ADN. Este ARNm slo contiene
la informacin correspondiente a los exones del gen, no siendo transcri
ta la secuencia de los intrones (vanse las definiciones en el Captulo 1.
Glosario). Una vez formado el transcrito (ARNm) diversos factores pueden
modificar la expresin.
Splicing alternativo. Un mismo gen (ADN) puede generar diferentes
ARNm omitiendo unos u otros exones. Para algunos genes este fen
meno es fisiolgico, mientras que en otros casos se produce por mu
taciones en las secuencias adyacentes a los lmites entre exn e intrn,
confundiendo a la maquinaria de corte (splicing) que reconoce dnde
comienza y termina el exn (MIR 08-09, 244).
Vida media del ARNm. Viene condicionada por su secuencia, por el
nivel de traduccin y por unas molculas de ARN denominadas ARN
corto de interferencia (ARNsi).
Factor de
transcripcin
Secuencia del en
Metilacin de ADN. Ocurre en los dobletes CG

("islas" CG), a mayor metilacin, menor expresin.
Regiones de los genes. Los genes contienen tres
tipos de regiones que intervienen en su transcrip
cin (Figura 6):
Promotor. Sobre su secuencia se unen la ARNpolimerasa y los factores de transcripcin,
contienen secuencias tpicas (TATA, CAAT y
GC). Inician la transcripcin basal.
Protena
de unin
a TATA
Transcripcin
Receptores hormonales
Figura 6. Promotor de un gen
Manual CTO de Medicina y C iruga, 9. edicin
RECUERDA
Los principales mecanismos de regulacin de la expresin de los

genes suceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y pos
transcripcional (MIR 08-09, 243).
2.3. Traduccin
gentico y su aa correspondiente. El ARNt se une al ARNm en funcin de la

complementariedad de las bases del anticodn/codn.
ADN
ARN
Es el proceso por el que, a partir de una molcula de ARNm, se sintetiza una

protena (Figura 7). Tiene lugar en los ribosomas del RER. El ribosoma de las
clulas eucariotas est formado por dos subunidades (una 605 y otra 405).
Se denomina cdigo gentico a la lectura de la secuencia de nucletidos
del ARNm, lectura que se realiza siempre siguiendo unas mismas reglas y
que cumple estas caractersticas bsicas:
Es universal, para virus, procariotas y eucariotas.
Se organiza en codones o tripletes, cada tres nucletidos se escribe la
secuencia necesaria para codificar un aminocido (aa).
Las combinaciones de los cuatro nucletidos que existen organizados
en distintas combinaciones de tripletes (43 = 64) es superior al nme
ro de aminocidos que existen (20). De este modo, cada aminocido
puede ser codificado por ms de un triplete, sto se denomina cdigo
degenerado.
Cada triplete slo codifica un aminocido, por ello el cdigo no tiene
ambigedades.
Existen codones que sealizan el comienzo y el final de la traduccin.
El transporte de los aminocidos hacia el ribosoma y su unin en un orden
determinado establecido por la secuencia del ARNm, se produce gracias
a la molcula del ARNt. Esta molcula contiene un triplete de nucletidos
denominado anticodn, que es complementario a los codones del cdigo
I deas clave
J!!S
" La secuencia de los genes eucariotas contiene segmentos codifi

cantes (exones) intercalados con segmentos no codificantes (intro
nes). Los genes procariotas no contienen intrones.
02 Reaulacin v expresin de los nenes
Pptido
Transcripcin
t
-
Maduracin
(splicing)
Traduccin
Plegamiento
Cadena a
Cadena 13
/
Protena (heterodmero)
Figura 7. Sntesis de una protena compuesta por dos pptidos

codificados por genes distintos (heterodmero)
P R E G U N TAS
MIR
../ MIR 08-09, 243, 244
" Los genes (ADN) contienen secuencias promotoras e intensificado

ras, que regulan su expresin.
" El ADN se transcribe a ARN primario (copia del gen) y debe ser
procesado para eliminar los intrones (splicing) y obtener el ARNm
(mensajero), que ser traducido a pptido en los ribosomas.
Gentica
H ERENCIA Y ENFERMEDAD
Este tema es fundamental

en el marco de las preguntas
de gentica en el MIR. Hay que prestar
atencin y comprender los tipos
de herencia, las correlaciones
fenotipo/genotipo y las consecuentes
probabilidades de transmisin.
La herencia es la transmisin de unas determinadas caractersticas entre

individuos de una generacin a otra. Este captulo se centrar en los me
canismos bsicos de la herencia implicados en las enfermedades genticas
humanas. Se debe recordar que los individuos de la especie humana son
diploides, es decir, que para cada gen han heredado dos copias o alelos,
uno de procedencia paterna y otro de procedencia materna. Se va a utilizar
la siguiente nomenclatura: 'A' (alelo "enfermo") y 'a' (alelo "sano").
Ejemplos de enfermedades con cada tipo de herencia se muestran en las
tablas de este captulo.
3.1. Herencia autosmica

Es la herencia que se transmite en genes que se encuentran en los autoso
mas o cromosomas no sexuales.
Autosmica dominante
Para que se transmita la enfermedad, slo se requiere un alelo enfermo. Para
estas enfermedades existirn dos genotipos y dos fenotipos bsicos:
Aa o aA: enfermo.
aa: sano.
La mayora de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos caracte
rsticas que no aparecen en sndromes recesivos: edad tarda de aparicin
y expresin clnica variable. Esta ltima caracterstica est en funcin de la
penetrancia y expresividad del gen afectado.
Se conocen ms de 1.500 enfermedades que siguen esta herencia (Tabla 1 ).
La ms frecuente es la hipercolesterolemia familiar.
Corea de Huntington
Distrofia miotnica
Enfermedad de Alzheimer
Esclerosis tuberosa
Esferocitosis hereditaria
Hipercolesterolemia familiar
Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2
Osteognesis imperfecta
Otosclerosis
Poliposis colnica familiar
Poliquistosis renal del adulto
Sndrome de Marfan
Ataxia espinocerebelosa 1 y 2 (SCA 1 y 2 [MIR 13-14, 58))
Tabla 1 . Enfermedades con herencia autosmica dominante
RECUERDA
La enfermedad con herencia autos6mica dominante ms frecuente

en nuestro medio es la hiperco/esterolemia familiar.
Patrn hereditario. Los alelos dominantes (patolgicos o no) siguen un pa

trn caracterstico (MIR 13-14, 58; MIR 1 1-12, 221):
Transmisin vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor afec
tado. No hay portadores sanos (aunque s modificaciones de la expre
sin).
Afecta a ambos sexos por igual, el individuo sano es genotpicamente
homocigoto recesivo.
Un enfermo tendr un 50% de hi jos afectados y un 50% de hijos sanos.
Los hijos sanos de un afectado slo tendrn h ijos sanos.
Cierta proporcin de afectados se debe a una mutacin de novo o es
pontnea, en la que el gen sano pasa a defectuoso, ste con patrn de
herencia dominante.
Se debe tener en cuenta que algunas de las enfermedades con herencia

autosmica dominante no se manifiestan hasta la edad adulta, por lo que
pueden ser aparentemente sanos fenotpicamente progenitores de hijos
enfermos, ya que en algunas de ellas se produce, adems, el fenmeno
de anticipacin, debido a que su mecanismo mutacional es la expansin
de tripletes (vase el Captulo 4) (MIR 12-13, 211 ).
1
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 9:1 edicin
Autosmica recesiva
Herencia ligada al cromosoma X
Un individuo slo puede ser enfermo si ha heredado dos alelos enfermos.

Los genotipos/fenotipos posibles son:
aa: sano.
aA o Aa: sano portador.
AA: enfermo.
Existe herencia ligada al cromosoma X dominante y recesiva. Como los indi

viduos masculinos solo portan un cromosoma X (XY) en el caso de heredar
el alelo enfermo, siempre sern fenotpicamente enfermos.
X recesiva. Todas las hijas de un varn enfermo sern portadoras sanas
Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y trans

mitir la enfermedad (MIR 1 0-11, 1 99).
(MIR 1 2-13, 209; MIR 11-1 2, 220; MIR 07-08, 142). No se transmite nunca
de padre enfermo a hijo varn enfermo (ya que el padre slo transmite su
cromosoma Y a los hi jos varones).
Patrn de herencia:
X dominante. Pueden existir mujeres afectadas, aunque la gravedad de la
Transmisin horizontal, en la que padres sanos pueden tener hijos en

fermos.
Un progenitor enfermo tiene hijos sanos, a no ser que el otro progenitor
tambin sea portador y/o enfermo.
Se pueden producir los siguientes casos:

Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfermos
y 50% portadores.
Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos sern enfermos,
otro 25% sern sanos y el 50% restantes portadores (MIR 13-14, 36).
Slo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50% sanos.
afectacin suele ser menor que en los varones afectados. Esto se explica
debido al fenmeno de Lyon o inactivacin de un cromosoma X en las mu
jeres. En cada clula XX uno de los dos cromosomas X est inactivado, esta
inactivacin es independiente para cada clula y cls_icamente se ha defini
do como aleatoria.
Actualmente los conceptos de herencia ligada al X recesiva y dominante
son muy discutidos, decantndose la mayora de los autores por los trmi
nos herencia ligada al X con expresividad variable y penetrancia incom
pleta.
Herencia ligada al cromosoma Y
La consanguinidad favorece la reunin en un individuo de genes recesivos

poco frecuentes, de tal forma que en poblaciones endogmicas son ms
habituales las enfermedades de base gentica transmitidas con herencia
recesiva.
Slo se pueden transmitir de varn a varn. En el cromosoma Y se encuen

tran genes determinantes para una correcta definicin del sexo fenotpico
(gen SRY, relacionado con sndrome del testculo femineizante) y para el de
sarrollo de la espermiognesis.
La ventaja selectiva del heterocigoto hace que a veces aparezca cierta en

fermedad en mayor porcentaje de lo esperado (MIR 07-08, 256). Un ejem
plo se muestra en los individuos heterocigotos para el gen de la anemia
falciforme, ms resistente al paludismo que los homocigotos sanos (con dos
copias no alteradas del gen de la anemia falciforme).
3.3. H erencia autosmica

influida por el sexo
La enfermedad monognica autosmica recesiva ms frecuente es la ane

mia drepanoctica (Tabla 2).
Poliquistosis renal infantil
Dficit de o.1 -antitripsina
Talasemia o.
Enfermedad de Tay-Sachs
Talasemia p
Enfermedad de Wilson
Xeroderma pigmentosum
Fibrosis qustica
Anemia drepanoctica
Hemocromatosis
Tabla 2. Enfermedades con herencia autosmica recesiva
Otro ejemplo es la calvicie; los heterocigotos para un par de alelos autosmi

cos son calvos si son varones, y tienen pelo normal si son mujeres. Por tanto,
el gen responsable del fenotipo de la calvicie se manifiesta como dominan
te en los hombres y recesivo en las mujeres.
3.4. H erencia mitocondrial
RECUERDA
La enfermedad monognica autosmica recesiva ms frecuente

es la anemia drepanoctica con diferentes frecuencias genticas
geogrflcas.
Como se expuso en el primer captulo, las mitocondrias son unas estruc

turas membranosas contenidas en el citoplasma de las clulas eucariotas.
Recuerdan a organismos procariotas especialmente por el hecho de que
contienen su propio material gentico (ADN) con la organizacin tpica de
estos organismos.
3.2. H erencia ligada al sexo
- ---
Es la herencia que se transmite en genes que se localizan en los cromoso

mas sexuales (X o Y).
03 H e r e n c i a v e n f e r m e d a d
Muchas enfermedades, cuyos /oci se sitan en autosomas, se expresan en

ambos sexos, pero con frecuencias distintas: la hemocromatosis es una
enfermedad autosmica recesiva que tiene una incidencia 1 O veces infe
rior en mujeres. Se piensa que este hecho es debido a factores ajenos a la
enfermedad, como la prdida de hierro menstrual o la ingesta de hierro
ms reducida en mujeres.
El ADN mitocondrial se transmite de manera casi exclusiva por va ma

terna (tanto a hijos varones, como a mujeres), ya que slo el ovocito
aporta mitocondrias durante la fecundacin al cigoto (MIR 13-14, 50;
Gentica
MIR 06-07, 241 ). El ADN mitocondrial sufre una alta tasa de mutacio
nes, por lo que en un mismo individuo y clula pueden existir diferen
tes ADN mitocondriales (heteroplasmia). Esta caracterstica confiere una
gran variabilidad a la expresin de las enfermedades con herencia mi
tocondrial.
Algunos cuadros de encefalopata y miopatas se transmiten caracterstica

mente por herencia mitocondrial.
Algunos ejemplos de enfermedades que se transmiten con este tipo de
herencia son la neuropata ptica de Leber, el sndrome MELAS (del ingls
myoencephalopathy, Jactic acidosis and stroke-/ike episodies) y el sndrome
MERRF {epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rotas).
3.5. Anomalas cromosmicas

Las alteraciones cromosmicas que pueden originar patologas son de dos
tipos: estructurales y numricas.
Cualquier anomala cromosmica puede presentarse de modo congnito
en la totalidad de las clulas del organismo (el cigoto ya presentaba la alte
racin), o bien en clulas aisladas (mosaicismo). Se considera que del 65%
al 80% de las alteraciones cromosmicas del cigoto se asocian con abortos
espontneos.
La mayora de los casos son espordicos y no existe una historia familiar; el
riesgo de recurrencia en madres que tienen ya un hijo con una alteracin
cromosmica es del 1%. Existen anomalas cromosmicas adquiridas (slo
afectan a algunas clulas y tejidos del organismo) en patologas como el
cncer, la exposicin a mutgenos qumicos y radiaciones ionizantes. En los
casos adquiridos suele haber una gran heterogeneidad en las alteraciones
cromosmicas, mientras que en los congnitos la alteracin es la misma
para todas las clulas afectadas.
I O3
Duplicacin. Repeticin de un segmento cromosmico.

Inversin. Cambio de sentido de un segmento cromosmico.
Transposicin. Un segmento delecionado de un cromosoma se trasla
da a otra posicin, bien dentro del propio cromosoma o a otro distinto.

En el 1 5% de las deleciones, el fragmento se traspone en otro cromoso
ma; el contenido gentico de la clula es el mismo, por lo que no suele
afectar al individuo donde se presenta (reordenamiento balanceado
o equilibrado) pero, al separarse los cromosomas en la meiosis, unos
gametos llevan el cromosoma delecionado y otros el que tiene el frag
mento aadido, lo que originar que, en la descendencia, aparezcan
monosomas o trisomas parciales.
Traslocacin. Se produce una delecin en dos cromosomas y, en la
reparacin, se intercambian los segmentos. Se denomina tambin tras
locacin balanceada o recproca. La nomenclatura de las traslocaciones
consiste en: la letra t y, entre parntesis, los cromosomas implicados por
orden numrico, separados por punto y coma. Por ejemplo, la trasloca
cin 8-14 del linfoma de Burkitt se indicara as t(8;14).
Cromosomas dicntricos. Es una traslocacin o transposicin en la
que el segmento traslocado lleva centrmero; por tanto, el nuevo cro
mosoma tendr dos centrmeros.
Cromosomas en anillo. Se produce una delecin en los dos polos de
un cromosoma y en la reparacin se empalman ambos extremos.
lsocromosomas. Delecin de un brazo y duplicacin del otro, dando
lugar a cromosomas con ambos brazos idnticos.
Roturas cromosmicas. Hay cuadros clnicos, de herencia autosmi
ca recesiva, en los que se observan abundantes roturas cromosmicas,
como el sndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia y el xerodermapig
mentosum, que, como se vio anteriormente, se deben a una reparacin
defectuosa de las lesiones en el ADN.
Traslocacin robertsoniana (Figura 9). Es una situacin intermedia
entre las anomalas numricas y estructurales. Se produce por la fu
sin de cromosomas acrocntricos. Los brazos largos de ambos cro
mosomas quedan preservados. Los gametos que producen los por
tadores de esta traslocacin dan lugar a trisomas o monosomas de
Anomalas cromosmicas
estructurales
Consisten en una reordenacin lineal de los ge
nes sobre los cromosomas (Figura 8). La inci
dencia es de 1 cada 2.000 nacimientos, siendo las
ms frecuentes las deleciones y traslocaciones.
Delecin. Prdida de un segmento cromo
smico y, por tanto, de la informacin con
tenida en l. Una delecin se nombra con el
nmero del cromosoma y el brazo afectados,
seguida del signo menos.
Microdelecin. Son deleciones no obser
vables por tcnicas citogenticas habituales
(pero s por tcnicas de biologa molecular).
Tienen inters clnico las deleciones:
1 3q14. Brazo largo del cromosoma 13,
asociada al retinoblastoma.
22q 1 1 . Brazo largo del cromosoma 22,
asociada al sndrome de Di George.
5p 1 5. Brazo corto del cromosoma 5,
que origina el sndrome del maullido de
gato.
Delecin
Dicntricos
Transposicin
----
Traslocacin
En anillo
Figura 8. Anomalas cromosmicas estructurales
Inversin
lsocromosomas
Manual CTO de Me dicina y Ciruga, 9 . edicin
Cromosomas
recombinados
14
14
Las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocacin robertsoniana t(14;21 ) en las clulas geminales son:
.
.

:
t
Resultados tras la fusin con un gameto normal
. ... ... .. . . .
.:
.:
.:
Figura 9. Traslocacin robertsoniana, un portador asintomtico puede tener hijos con trisoma
un cromosoma completo. El individuo con fenotipo normal portador
de la traslocacin posee 45 cromosomas (uno de ellos en realidad es
doble). Algunos casos de sndrome de Down o de Patau se producen
por este mecanismo. Los enfermos presentan 46 cromosomas, uno de
ellos doble.
Anomalas cromosmicas numricas

El nmero euploide de cromosomas es 46 (diploide); existe una anomala
numrica cuando hay una variacin (ganancia o prdida) del nmero eu
ploide.
Poliploida. La clula tiene un nmero de cromosomas distinto de 46,
pero mltiplo de 23 (triploide, 69; tetraploide, 92; entre otros), el 1 ,7%
de las concepciones son de embriones poliploides, pero todos acaban
como abortos espontneos.
Aneuploida. Situacin en la que una clula tiene un nmero de cro
mosomas distinto del euploide y que no es mltiplo de 23. Las trisomas
son las aneuploidas ms frecuentemente observadas en la especie hu
mana.
Las aneuploidas distintas de las trisomas y el sndrome de Turner que afec
tan a todas las clulas del organismo no son compatibles con la vida, pero s
se pueden observar en material de abortos y en grupos celulares aislados en
patologas genticas adquiridas (cncer y exposicin a mutgenos qumicos
y radiaciones).
Anomalas cromosmicas ms frecuentes

Trisomas
El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo, por tanto, uno de ms. Ms
de la mitad de los abortos espontneos presentan aneuploida. La trisoma
03 Herencia y enfermedad
ms frecuente en la especie humana es la del par 1 6, pero slo se advierte

en abortos espontneos.
Slo se ven en la prctica mdica pacientes con trisomas de los gonosomas
y de los pares 2 1 , 1 3, 1 8 y 9 (el 92% de los embriones afectos de trisoma 9
completa no llegan a nacer). A la edad adulta slo llegan los pacientes de
sndrome de Down y los portadores de trisomas de gonosomas.
Trisoma del 21. Sndrome de Down. Es la trisoma ms frecuente en
clnica: 1/700 nacidos vivos, a pesar de esto, el 78% de los fetos con esta
trisoma no llegan a nacer (abortos espontneos).
El 95% de los enfermos tienen cariotipo 47,+21 y se han originado por
falta de disyuncin (separacin de cromosomas o cromtidas) en la
meiosis. Un 1 % son mosaicos: coexisten clulas 46 y 47,+21, y se origina
ron por falta de disyuncin en una de las primeras mitosis de la vida em
brionaria. El 3-4% tienen un reordenamiento balanceado (traslocacin
robertsoniana), siendo la ms frecuente t( 14q;21 q). Los genes responsa
bles de la patologa tpica del sndrome estn en la regin 21 q22. 1 del
cromosoma. En esta zona se sitan cinco genes, siendo los ms intere
santes la superxido dismutasa-1 (SOD1) y GART. SODl es una enzima
que cataboliza el paso de radicales de oxgeno a perxido de hidrge
no. La sobreexpresin podra tener que ver con el envejecimiento pre
maturo de los pacientes. El gen GART codifica tres enzimas bsicas en la
sntesis de purinas, cuyos niveles estn aumentados permanentemente
en los pacientes. Esto podra explicar las anomalas neuropsquicas del
sndrome. El riesgo de recurrencia es de 1 -2% segn dos factores: edad
de la madre y posibilidad de que los progenitores sean portadores de
una traslocacin.
Trisoma del 18. Sndrome de Edwards. Predomina en mujeres. El
95% de los fetos afectados acaba como abortos espontneos, y de los
que llegan a nacer, el 90% muere en el primer ao de vida.
Origen: no disyuncin cromosmica en la meiosis. El riesgo de recurren
cia es del 1 %.
Gentica I
Trisoma del 1 3. Sndrome de Patau. El 90% muere en el primer ao
de vida.
Origen: en el 80% de los casos, una no disyuncin meitica; en el res
tante 20%, uno de los padres es portador de una traslocacin entre los
cromosomas 13 y 14: t(13;14q).
Alteraciones de los cromosomas sexuales

Son menos graves que las alteraciones en autosomas. Producen como rasgo
principal infertilidad, mientras que las autosmicas originan malformaciones
graves y retraso mental. Las ms frecuentes son:
Sndrome de Turner (45,X). Es la nica monosoma compatible con la
vida. Frecuencia: 1 /5.000 mujeres. Aunque es la aneuploida ms habi
tual en embriones humanos, la mayor parte no llega a nacer, siendo la
frecuencia de abortos espontneos de los fetos 45,X del 99%.
Un 50% son monosomas puras (45,X): todas sus clulas tienen 45 cro
mosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un cario
tipo 46,XX, pero uno de los cromosomas X es anormal, existiendo dele
ciones en su brazo corto.
La patologa del sndrome se debe a la no expresin de algunos genes,
situados en el segmento homlogo del cromosoma X, que deben estar
duplicados para un metabolismo celular normal. Se debe recordar que
estos genes no se inactivan por efecto Lyon.
Sndrome de la "superhembra" o triple X (47,XXX). Origen: no
disyuncin meitica. Es un sndrome mal definido. En la mayor par
te de las ocasiones no aparece patologa. Se ha asociado con retraso
mental leve y psicosis. En pacientes que poseen ms de tres cromo
somas X (48,XXXX, 49,XXXXX, etctera) aparece retraso mental y cua
dros psicticos, que son ms intensos cuanto mayor sea el nmero de
cromosomas X.
Sndrome de Klinefelter (47,XXY). Aparece en hombres. Origen: no
disyuncin meitica. En el 60% de los casos, el cromosoma X extra es
de origen materno. A veces aparece el mosaico 46,XY/47,XXY. Sus c
lulas tienen un corpsculo de Barr, caracterstica propia de las clulas
"femeninas''.
Sintomatologa: microrquidia, azoospermia y ginecomastia. En algunos
casos aparece retraso mental y conducta antisocial.
Sndrome del "supermacho" (47,XYY). En estudios de cribado reali
zados sobre recin nacidos que luego fueron controlados, se evidenci
" Concepto de fenotipo y genotipo. El patrimonio gentico de un in
dividuo recibe el nombre de genotipo. El fenotipo es la expresin
observable de la expresin gnica.
" Locus gentico. El lugar concreto que ocupa un gen en el genoma
humano (localizacin en un determinado segmento de un cromo
soma concreto).
" Alelos. Son las distintas variantes de la secuencia de un gen poli
mrfico. Si las dos copias son iguales en un individuo, ser homoci
goto para ese gen, si son distintas, ser heterocigoto.
O3
que son ms altos que la media, suelen tener inteligencia normal o algo
disminuida, generalmente no son estriles (pueden tener hijos sanos) y
tienen un riesgo elevado de padecer problemas conductuales.
Sndrome del cromosoma X frgil o de Martin-Bell. Es, en frecuen
cia, la segunda causa de retraso mental tras el sndrome de Down y la
primera ligada al sexo. Se trata de un sndrome recesivo ligado a la fra
gilidad de la regin Xq27.3 (telmero del brazo largo del cromosoma X).
El mecanismo de la enfermedad es, como en la corea de Huntington, la
expansin de secuencias de tripletes. El sndrome se denomina as por
que el telmero presenta un aspecto deshilachado, como si se hubiese
roto por mnimas manipulaciones (frgil).
Sintomatologa: retraso mental y genitales, orejas y nariz de mayor ta
mao del normal. El 30% de las mujeres portadoras tienen retraso men
tal moderado.
Otras anomalas en cromosomas sexuales. Son anomalas frecuen
tes entre los cromosomas X e Y la formacin de ISOCROMOSOMAS (de
lecin de un brazo y duplicacin del otro) o la delecin de un brazo o
de todo el cromosoma, dando lugar a cuadros clnicos no puros por
aparecer en el mismo individuo varios cariotipos.
Molas hidatiformes. Constituyen un caso excepcional de alteraciones
numricas en embriones. Conviene recordar que las molas se originan
a partir de un embarazo anormal, las vellosidades corinicas crecen de
modo anormal y constituyen un tumor invasivo (vase Seccin de Gine
cologa y obstetricia, para ms informacin). Las molas son de dos tipos:
Completa: no contiene feto. Las clulas tienen un cariotipo 46,XX,
siendo todos los cromosomas de origen paterno. Todos los marca
dores son homocigotos, es decir, los dos cromosomas de cada pa
reja son idnticos entre s. Se piensa que se origina por fecundacin
de un ovocito sin ncleo.
Parcial: contiene restos de placenta y/o un feto atrfico. Son triploi
des, el contenido haploide adicional puede ser paterno o materno.
./ MIR 1 3-14, 36, 50, 58

./ MIR 12-13, 209, 2 1 1
./ MIR 1 1 - 1 2, 220, 221
./ MIR l 0-1 1 , 1 99
./ MIR 07-08, 142, 256
./ MIR 06-07, 241
" Alelo dominante. Se expresa con estar presente.

" Alelo recesivo. Solamente se puede expresar si ambos alelos son
iguales.
" Alelo codominante. Se expresa independientemente de cul sea el
otro alelo de ese gen presente en el individuo.
" Las aneuploidas son anomalas cromosmicas numricas en las
que el nmero de cromosomas no es el euploide (46) y no es ml
tiplo de 23.
Gentica
MECANISMOS MUTACIONALES
mutacin sin sentido. Asimismo, inserciones o deleciones de un nucle

tido pueden alterar la pauta de lectura del gen.
Independientemente del tipo

de herencia de una enfermedad,
sta puede estar causada por
un tipo concreto de mutacin.
Es especialmente importante conocer
la expansin de tripletes y las
enfermedades genticas derivadas.
Mutacin es la alteracin en la secuencia del ADN.

El concepto clsico de que mutacin era igual a enfermedad se encuentra
en desuso en la actualidad.
No se debe confundir mecanismo mutacional con tipo de herencia. Las mu
taciones se clasifican de diferentes maneras en funcin de cmo se originan
y de qu cambios producen.
Mutaciones espontneas. Se producen de manera natural general
mente durante la replicacin del ADN en el ciclo celular.
Mutaciones inducidas. Se ocasionan por la accin de agentes exter
nos (radiaciones, agentes qumicos . . . ) (MIR 04-05, 247).
Mutaciones somticas. Pueden afectar a cualquier clula, menos a los
gametos, por ello no se transmiten a la descendencia.
Mutaciones germinales: afectan a los gametos. se transmiten a la des
cendencia.
Mutacin puntual. Afecta a un nico nucletido. Se asimila al trmino
SNP (single nucleotide polymorphism) (MIR 1 0- 1 1 , 214). Si no produce
cambio de aminocido (aa), se denomina mutacin silente. Si se pro
duce cambio de aa, se denomina mutacin de cambio de sentido. Si
produce un codn de parada (codn stop) prematuro, se denomina
" Una enfermedad gentica es aquella que se produce a consecuen
cia de una informacin gentica alterada.
Otros tipos de mutaciones son las ganancias (inserciones) o prdidas (dele

ciones) de ms de un nucletido y el cambio en el sentido de orientacin
del ADN (inversin).
Mutacin por expansin de tripletes. Algunos genes contienen
una zona de repeticin de un triplete de nucletidos determina
dos. Estas regiones son inestables lo que puede, en el proceso de
replicacin de ADN, aumentar el n mero de repeticiones por en
cima del nmero de los alelos normales y dando lugar a enferme
dades.
Ejemplos de enfermedades cuyo mecanismo mutacional es la expan
sin de tripletes son el sndrome del X frgil (triplete CGG), la corea de
Huntington (CAG), la ataxia de Friedrich (GAA) (MIR 10-1 1 , 1 99) y la
distrofia miotnica de Steinert (CTG).
Mutaciones de splicing. Afectan a nucletidos situados en las regiones
flanqueantes entre exones e intrones, lo que produce prdida de exo
nes o ganancia de intrones.
RECUERDA
La ataxia de Friedrich, corea de Huntington, distrofia miotnica

de Steinert y sndrome del X frgil, se producen por expansin de
tripletes.
P R E G UNTAS
M I R
./ MIR 1 0-1 1 , 199, 214

./ MIR 04-05, 247
" Existen diferentes tipos/mecanismos de mutaciones causantes de

enfermedades, destacando las mutaciones puntuales, la expansin
de tripletes y las mutaciones de splicing.
Gentica
,
,
TECNOLOGIA GENETICA
O R I E N TA C I N
MIR
El tema de la biotecnologa ha irrumpido con fuerza en los ltimos aos. Aunque, principalmente, no slo
compete a las tcnicas para el estudio gentico pues tambin incluye a otros campos como la inmunologa.
Es necesaria su lectura y quedarse con la utilidad de las principales tcnicas y su fundamento bsico.
De manera simple se podran dividir las tcnicas de estudio gentico en dos

grandes grupos: la citogentica y la biologa molecular.
Primers u oligonucletidos son secuencias, de aproximadamente

25 nucletidos, diseadas para ser especficas de las zonas iniciales
(primer 5 ') y finales (primer 3 ') del fragmento de ADN que se quiere am
plificar. Son necesarios, ya que dan la "seal" a la Taq polimerasa para
comenzar a funcionar.
Cloruro magnsico (Mg CI), el magnesio es el cofactor necesario para
la Taq polimerasa.
5.1 . Citogentica
La citogentica engloba el estudio de los cromosomas. Esta tecnologa ha
evolucionado desde el clsico cariotipo (visualizacin de los cromosomas
en metafase a travs de un microscopio), hasta las modernas tcnicas de
FISH (f/uorescence in situ hybridization). Estas tcnicas se han utilizado para el
estudio de aneuploidas (monosomas y trisomas) y para la determinacin
de traslocaciones cromosmicas, fundamentalmente.
5.2. Biologa molecular

Cuando se requiere una aproximacin mayor al estudio de los genes (deter
minacin de la secuencia gentica, anlisis de mutaciones . . . ), las tcnicas
de la citogentica no aportan el grado de resolucin necesario. Se entra en
tonces en el mbito de la biologa molecular.
Reaccin en cadena de la polimerasa

La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) es la tcnica bsica de la bio
loga molecular. Si el objetivo es el estudio de un determinado gen de un
individuo, se necesita amplificar de manera especfica el fragmento concre
to del genoma que interesa. Por medio de la PCR se obtienen millones de
copias de ese fragmento. Sin entrar en detalle, se debe conocer los elemen
tos bsicos de una PCR:
ADN problema (el ADN del individuo a estudio).
Taq polimerasa es la enzima encargada de unir nucletidos para
sintetizar las molculas de ADN a partir del molde del ADN del pa
ciente.
La PCR consiste en ciclos de temperatura repetidos en un nmero determi

nado de veces en una mquina llamada termociclador. Cada ciclo consta de
tres fases:
Desnaturalizacin. Se produce a 95 C. el ADN pasa a estar en forma
de cadena sencilla.
Anillamiento. Generalmente entre 54 C y 64 C, la temperatura se baja
para permitir que los primers se unan especficamente a su secuencia
complementaria sobre el ADN desnaturalizado del individuo. La tempe
ratura de anillamiento viene determinada por la secuencia de nucleti
dos del primer.
Elongacin. La Taq polimerasa se une al ADN del paciente en las re
giones donde han hibridado los primers y comienza a generar una ca
dena de nucletidos complementaria al ADN molde. La temperatura
ptima es de 72 C. ya que esta enzima proviene de la bacteria Thermus
aquaticus, cuyo hbitat natural son aguas a altas temperaturas.
El producto de amplificacin obtenido tras realizar la PCR (amplicn) pue
de ser posteriormente analizado por diferentes tcnicas. A continuacin, se
describen muy brevemente algunas de ellas.
Secuenciacin directa. Consiste en la obtencin de la secuencia nu
cletido a nucletido.
RFLP (restriction fragment /ength polymorphism). Tras someter al
amplicn a una digestin enzimtica, se obtienen fragmentos de ADN
de diferente tamao. Se utilizan las denominadas enzimas de restric
cin; existen mltiples enzimas de restriccin, y es su accin especfica
de secuencia. En funcin de si esa secuencia se encuentra o no en nues
tro amplicn, la enzima cortar o no el ADN.
- --
+:
Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 9. edicin
Otras tcnicas
8/ot. Las tcnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte fsico
(generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una molcula
para su posterior estudio. En funcin de qu molcula se trate, se habla
de Southem Blot (ADN), Northem Blot (ARN), Western Blot (protenas).
Arrays. Sobre una superficie denominada chip, se colocan fragmentos
de ADN complementarios a los genes que interesa estudiar y se en
frentan con los del paciente. Su mayor aplicabilidad se produce en el
estudio de expresin de genes (MIR 06-07, 235).
Espectrometra de masas. Explicado de forma sencilla, un espectr
metro de masas es un equipo en el que se convierten las protenas en
iones en estado gaseoso, para luego acelerarlas en un gradiente de po
tencial elctrico y, a continuacin, hacerlas pasar a travs de un tubo de
vaco de gran longitud en "vuelo libre: ya sin campo elctrico.
El tiempo que tarda en llegar la protena ionizada desde donde se pro
dujo hasta el detector situado al final del tubo de vaco, es proporcional
a su masa. La sensibilidad de estos sistemas permite calcular la masa
con una resolucin inferior al Dalton (la masa del protn), y esto es sufi
ciente para distinguir no slo entre varias protenas, sino tambin entre
diferentes modificaciones postraduccionales como fosforilacin, aceti
lacin, glicosilacin, entre otras (MIR 04-05, 241 ).
" Sonda gnica. Fragmento de cido nucleico monocatenario com
plementario de una regin que se quiere localizar y a la que se une
por complementariedad de bases.
" La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) permite amplificar
fragmentos concretos de ADN, obteniendo millones de copias del
mismo.
0 5 Te c n ologa g e n t i c a
Citometra de flujo. Principalmente dirigida al estudio de molculas

presentes en las membranas celulares, mediante su identificacin con
anticuerpos monoclonales marcados con molculas capaces de emi
tir fluorescencia al ser excitadas con una luz lser (MIR 06-07, 242;
MIR 05-06, 245). La citometra de flujo no es una tcnica propiamente
del estudio gentico, se emplea, principalmente, en los laboratorios de
inmunologa.
RECUERD A
La ctogentica se encarga del estudio de los cromosomas.

La biologa molecular comprende el estudio de tcnicas genticas
a nivel de secuencia.
La citometra de flujo permite el recuento de clulas y su identifi
cacin mediante molculas generalmente presentes en su membrana plasmtica.
PREG UNTAS
MIR
./ MIR 06-07, 235, 242

./ MIR 05-06, 245
./ MIR 04-05, 241
" Animal transgnico es aquel al que se le ha transfectado en sus c

lulas un gen ajeno a ellos (humano o de otra especie), haciendo que
lo exprese.
" Los arrays permiten el estudio simultneo de la expresin de varios
genes.
" La citometra de flujo permite estudiar clulas marcadas con anti
cuerpos modificados para emitir fluorescencia y de ese modo iden
tificarlas (ejemplo: una clula CD3+ y CD4+ sera un linfocito T CD4).
Gentica
,
,
GENETICA DEL CANCER
O R I E N TA C I N
MIR
En este tema se debe prestar atencin al concepto de oncogn y a las caractersticas generales de las clulas
tumorales. Repasa los principales cnceres familiares, complementando la informacin con la de los manuales
de sus especialidades concretas (digestivo, ginecologa. . .).
6.1 . El cncer
como enfermedad gentica
La totalidad de las clulas malignas presentan algn tipo de alteracin ge
ntica que transmiten a sus clulas hi jas y que es la responsable del fenotipo
maligno.
Esta alteracin puede ser tan sutil como una simple mutacin en una base
en un nico gen (e-ras, por ejemplo), o ser tan evidente como una poliploi
da (clulas con hasta 90 cromosomas).
El cncer se puede considerar como una enfermedad gentica espordica y,
en casos excepcionales, hereditaria.
' 2. Caractersticas de las clulas

de los tumores malignos
A este proceso se le llama inhibicin por contacto. Las clulas transfor

madas continan creciendo porque son incapaces de inhibir su creci
miento, aunque cubran toda la superficie.
Alteracin de membrana. Los ganglisidos de la membrana celular
son de cadena ms corta que los de las clulas normales.
La relacin ncleo-citoplasma est desplazada a favor del ncleo.
Otras alteraciones bioqumicas son: citoesqueleto desagregado, sn
tesis de colgeno anormal y resurgimiento del fenotipo fetal (desdife
renciacin).
Como consecuencia de la desdiferenciacin, aparece la expresin de
molculas tpicas de clulas embrionarias que pueden ser utilizadas
como marcadores tumorales (Tabla 3). Su presencia no significa que
exista un tumor, aunque ayuda mucho para orientar el diagnstico y
juegan un papel en el seguimiento (por ejemplo, detectar precozmente
una recidiva).
Marcador
Tumores en los que aparece
a-feto protena
Testculo y carcinoma heptico
Ca 125
Ovario y endometrio
Ca 19.9
Pncreas
Crecimiento exagerado
Antgeno carcinoembrionario (CEA)
Gastrointestinales
Estas clulas no envejecen, por lo que proliferan continuamente. La ausen

cia de envejecimiento es debida, entre otras causas, a la sobreexpresin de
la enzima telomerasa. lo que impide que se acorten los telmeros de los
cromosomas.
Antgeno prosttico especfico (PSA)
Prstata
13-hCG
Ovario y testculo
Las caractersticas biolgicas que diferencian las clulas tumorales y malig

nas de las clulas normales, se describen a continuacin.
Alteraciones celulares
Prdida de la inhibicin por contacto. Si se pone en cultivo clulas di
ploides, segn va aumentando su nmero, confluyen unas sobre otras,
y llega un momento en el que cubren toda la superficie y cesa la repro
duccin celular.
Tabla 3. Principales marcadores tumorales
Alteraciones genticas
La gran mayora de las veces, la alteracin gentica es tan grande que puede
evidenciarse por tcnicas citogenticas y pueden observarse alteraciones
tanto en el nmero como en la forma de los cromosomas. En otros casos
donde la alteracin es menos evidente (mutaciones puntuales) es necesario
recurrir a tcnicas de biologa molecular.
o
Angiognesis
Las clulas tumorales y las transformadas son capaces de producir el TAF
(factor de angiognesis tumoral) que algunos autores consideran como
miembro de la familia de los FGF (del ingls fibroblast growth factor). Dicho
factor induce a la formacin de vasos sanguneos, lo que permite que el
tumor est bien vascularizado y sus clulas no se necrosen por falta de nu
trientes (MIR 04-05, 231 ).
lnvasividad
Genes de factores supresores. Son genes implicados en el control de sa
Metstasis
lida del ciclo celular. Se debe recordar que tambin se les conoce como an
tioncogenes.
Refiere la capacidad que adquieren las clulas tumorales para desprenderse

del tumor primario y migrar a travs de la circulacin sangunea y/o linftica,
lo que da lugar a tumores secundarios. En el desarrollo de las metstasis
se encuentran implicados mecanismos de alteracin en genes de enzimas
proteolticas y de molculas de adhesin celular. En los tumores con alta
capacidad invasiva se han detectado niveles elevados de metaloproteina
sas (enzimas proteolticas), siendo stas, adems, insensibles al control por
sus molculas reguladoras: los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas
(TIMP). Asimismo se ha observado que las uniones entre clulas estn dismi
nuidas, por lo que los tumores presentan niveles disminuidos de la molcula
E-cadherina (MIR 09-1 O, 2 1 1 ).
6.3. Oncogenes
y transformacin celular
Se denomina oncogn a un gen que, como consecuencia de una alteracin en
su cdigo o en su regulacin, codifica una protena capaz de desencadenar la
transformacin maligna en la clula portadora de ese gen. Una clula normal
no posee oncogenes, tiene genes de control del ciclo celular, que en sus varian
tes sanas suelen recibir el nombre de protooncogenes; cuando uno de estos
genes se altera o se desregula, pasa a denominarse oncogn (MIR 12-13, 21 O).
Atendiendo al mecanismo de accin de las protenas por ellos codificadas,
se puede clasificar a estos genes en cuatro grupos:
Control de la entrada en el ciclo celular. La existencia de una protena
codificada por un oncogn hara que la clula entrase en ciclo (y, por
tanto, se dividiese), sin que nadie le hubiese dado la orden para ello, y
una vez originadas dos clulas h i jas, volveran ambas a entrar en ciclo.
Es el mecanismo por el que actuaban los primeros oncogenes descritos,
como por ejemplo: SRC, RAS, HER2 y MYC.
Control de la salida del ciclo celular. A los genes normales (no altera
dos) que codifican molculas encargadas de desmontar la maquinaria
de divisin celular, cuando se descubrieron, se les llam antioncogenes
(u oncogenes recesivos). Las protenas que codifican son los factores su
presores, por ejemplo, Rb y p-53. Las formas patolgicas de los factores
supresores son incapaces de inducir la salida del ciclo celular, mante
nindose por ello activa la maquinaria de divisin celular.
Control de la muerte celular programada (apoptosis). Al alterarse el
gen en cuestin, la clula se negara a suicidarse cuando fuera instada a
ello, por haberse detectado cualquier mutacin en la misma. Son genes
de este tipo BCL-2 y FAS.
Sistema de reparacin de lesiones en el ADN. Si se alteran los me
canismos de reparacin, es fcil que surjan mutaciones en cualquiera
de los genes de los tres grupos estudiados anteriormente que, al no ser
reparadas, llevan a la enfermedad de modo rpido.
0 6 Gentica del cncer
Los oncogenes pueden comportarse de modo dominante o recesivo:

Oncogenes dominantes. Producen transformacin, aunque la otra
copia del gen est sana. Suelen codificar formas anmalas (hiperfuncio
nantes) de protenas que inician el ciclo celular.
Factores supresores (oncogenes recesivos). Para que induzcan la
transformacin celular, es preciso que las dos copias del gen estn al
teradas. Si existe una copia sana, se comporta como dominante y la
enfermedad no se desarrolla. Suelen codificar protenas cuya misin es
sacar a la clula del ciclo celular y pasarla a GO.
Cuando no se expresan o lo hacen de forma ineficiente, dejan de ejercer el

control sobre dicho ciclo, lo que impide que la clula deje el ciclo de divisin
y vuelva a GO. Entonces, el ciclo celular se vuelve incontrolado. Cuando exis
ten lesiones en el ADN, p53 detiene la maquinaria del ciclo celular el tiempo
necesario para que el sistema de reparacin del ADN repare los defectos. Si
el dao de las molculas es tan intenso que el sistema es incapaz de reparar
lo, p53 se encarga de enlazar con la maquinaria de autodestruccin celular
(apoptosis). La prdida de funcin de p53 impedir que una clula pueda
reparar su ADN, con lo que ir acumulando mutaciones, es decir, se ir ha
ciendo ms anaplsica y agresiva; adems, ser incapaz de autodestruirse.
De forma esquemtica podran resumirse las alteraciones genticas presen
tes en el cncer en:
Activacin de oncogenes.
lnactivacin de genes supresores.
Alteraciones en genes reparadores de ADN.
Alteracin de genes de apoptosis.
Inestabilidad gentica.
Alteracin de la actividad de las telomerasas.
6.4. Herencia del cncer

El cncer. de forma general, no se hereda segn los postulados clsicos de
la herencia mendeliana. La patologa oncolgica que se va a encontrar en la
prctica mdica es de origen adquirido, aunque pueden existir situaciones
con una predisposicin gentica.
Actualmente se estima que, aproximadamente, entre un 5 y 10% de los cn
ceres muestran una base hereditaria. Es en estos casos de sndromes here
ditarios donde en algunas ocasiones pueden aplicarse las caractersticas de
la herencia mendeliana, pero influenciada por una gran variabilidad en la
expresividad gentica.
El caso mejor estudiado de herencia de cncer es el del cncer de colon,
donde se ha comprobado que, adems del gen predisponente, es necesaria
una serie de mutaciones en otros genes que tienen lugar a lo largo de la
vida, siguiendo las leyes del azar. La nica diferencia entre un sujeto que he
reda el gen predisponente y otro sano es que, en el primero, el camino que
tiene que realizar una clula para llegar a ser maligna es ms corto.
La prdida de funcin de los factores supresores precisa la alteracin de los
dos genes situados en ambos cromosomas homlogos. Existen sujetos he
terocigotos que heredan de sus progenitores un cromosoma con una copia
alterada (oncogn recesivo) y otro con una copia sana. Este ltimo se com-
p
Gentica I
porta de modo dominante, por lo que no manifestarn la enfermedad. En
estos sujetos es probable que, segn avanzan los aos, alguna de sus clulas
pierda o mute la copia del gen sano y pase a tener, por tanto, dos onco
genes. Este tipo de mecanismo de oncognesis aparece, generalmente, en
personas de ms de 50 aos, por lo que representa el mecanismo de gnesis
ms frecuente del cncer hereditario (MIR 03-04, 161 ).
La situacin de heterocigoto se producir en las familias portadoras de mu
taciones en estos genes y en ellas habr una alta incidencia de tumores. El
mecanismo de herencia, aunque aparentemente dominante, en realidad es
recesivo, pero modificado por la influencia del ambiente (mutgenos qumi
cos, radiaciones. . . ).
El sndrome de Li Fraumeni es el sndrome de cncer familiar mejor cono
cido y se debe a la herencia, en heterocigosis, de una copia alterada del gen
de p53 (el ms frecuentemente alterado en patologa tumoral humana) situa
do en el brazo corto del cromosoma 1 7 (Crl 7p). Se trata de familias donde
" Las clulas malignas contienen alteraciones genticas.
" La base gentica de la mayora de sndromes de cncer familiar es la
mutacin en lnea germinal de un alelo de un gen supresor de tumo
res e inactivacin somtica del otro alelo por factores ambientales.
" El gen diana ms frecuentemente afectado en las neoplasias huma
nas es p53.
" Rb y p53 son genes que intervienen en la salida del ciclo celular.
O6
son muy frecuentes los tumores (siendo el tumor ms tpico el sarcoma de

partes blandas), pudiendo padecer un mismo individuo varios tumores dife
rentes a lo largo de la vida. Los tumores que padecen con mayor frecuencia
son los de colon, mama y piel (MIR 03- 04, 237).
RECUERDA
Los marcadores tumorales generalmente no son especfficos. En

algunos casos son tiles como informacin complementaria al
diagnstico, pronstico y seguimiento.
La herencia del cncer no sigue un patrn mendeliano.
P R E G U N TA S
M I R
../ MIR 12-13, 210

../ MIR 09-10, 21 1
../ MIR 04-05, 231
../ MIR 03-04, 1 6 1 , 237
" Src, Ras, Her2 y Myc intervienen en la entrada al ciclo celular.

" Her 2 (ERB2) es diana de diversos frmacos quimioterpicos en cn
cer de mama.
" Bcl2 y Fas intervienen en la apoptosis.
" Las clulas malignas poseen unas caractersticas propias: no inhi
ben su crecimiento por contacto, poseen una relacin ncleo-cito
plasma elevada, se desdiferencian y expresan protenas con utili
dad clnica variable.
Gentica
G LOSARIO
Expresividad. Grado en que se expresa un fenotipo para un genotipo
Se debe prestar especial atencin a

este tema para dominar los conceptos
fundamentales que p ueden aparecer
en las preguntas, incluso preguntados
de forma directa. Tambin es
fundamental para poder entender
la asignatura en su totalidad.
determinado.
Fenocopia. Rasgo fenotpico originado por causas no genticas, pero que
puede ser igual a un fenotipo de origen gentico. La fenocopia no es here

dable. Por ejemplo, la catarata congnita en un tercio de los casos es de cau
sa gentica, pero tambin pueden existir fenocopias por causa infecciosa,
como el virus de la rubola.
Fenotipo. Las caractersticas observables de un organismo.
Alelos. Formas alternativas de un gen.

Aneuploida. Alteracin en el nmero de cromosomas de un individuo o
clula, por lo que su nmero de cromosomas no es mltiplo exacto del con

tenido haploide (23).
Anticodn. Secuencia de tres nucletidos perteneciente a la molcula de
ARNt y que es complementaria a los codones del ARNm segn las normas
del cdigo gentico.
Autosoma. Cromosoma que no interviene en la determinacin del sexo.
Cariotipo. Disposicin ordenada de mayor a menor tamao de los cromo
somas de un individuo, que se visualizan a partir de clulas en metafase.
Codn. Secuencia de tres nucletidos que codifica para un aminocido
o para una seal de parada (codn stop) en la transcripcin del ARNm.
Gen. Secuencia de ADN que codifica un polipptido. Unidad fsica funda
mental de la herencia.
Genoma. Dotacin gentica caracterstica de una especie o individuo.

Genotipo. Conjunto de los alelos (variante concreta de cada gen) que con
tiene un individuo.
Haplotipo. Grupo de genes que se heredan juntos.

Heterogeneidad gentica. Una misma enfermedad puede tener diferen
tes causas genticas (Tabla 4). Se divide en:
Heterogeneidad gentica de /ocus. Mutaciones en diferentes genes
producen la misma enfermedad.
Heterogeneidad gentica de alelo. Son mutaciones diferentes en un
mismo gen.
Cromatina. Complejo formado por ADN y protenas. Es la forma organizati

va que adopta el ADN en las clulas eucariotas. Su unidad fundamental es el
nucleosoma (histona + 200 pares de bases de ADN).
Albinismo
Ataxia telangiectasia
Atrofia medular espinal del adulto
Inmunodeficiencia combinada grave
Retinitis pigmentaria
Sndrome de Ehlers- Danlos
Sordera
Cromosoma. Molcula de ADN, protenas y ARN que contiene la informa

cin gentica de una manera lineal. Es posible visualizarlo durante la mitosis
y la meiosis.
Epigentica. Ciencia que estudia los mecanismos implicados en la expre
sin de los genes, como el patrn de metilacin de los mismos.
Tabla 4. Enfermedades con heterogeneidad gentica
Exn. Segmento de ADN de un gen que se transcribe a ARNm y se traduce

a protena.
Heterocigoto. Individuo que para un determinado gen contiene dos alelos

(o variantes) distintas.
Gentica I
Homocigoto. Individuo que para un determinado gen contiene dos alelos
idnticos.
lmprinting. Situacin en que la expresin de un gen es diferente si el gen
se hereda del padre o de la madre (Tabla 5). Estn implicados procesos de

metilacin que difieren entre sexos durante la gametognesis.
Enfermedades con imprinting
Paterno
Ataxia espinocerebelosa
Corea de Huntington
Neurofibromatosis tipo 1
Sndrome de Prader-Willi
Materno
Distrofia miotnica
Neurofibromatosis tipo 2
Sndrome de Angelman
Tabla 5. Enfermedades con imprinting

Existen enfermedades de imprinting paterno (corea de Huntington) y de
imprinting materno (distrofia miotnica de Steinert). Asimismo, mutacio
nes en un mismo gen originan dos cuadros clnicos totalmente distintos

si se heredan del padre o de la madre (sndrome Prader-Willi/sndrome de
Angel man).
lntrn. Secuencia de ADN de los genes que es eliminada en el ARNm ma

duro y no se traduce a protena.
RECUERDA
El intrn es muy "intronvertido" y no dice nada.
O7
Locus. L ugar que ocupa un gen en el cromosoma.

Mosaicismo. Coexistencia en un individuo de dos cargas genticas diferen
tes procedentes de un mismo cigoto.
Penetrancia. Proporcin de individuos que, teniendo un determinado
genotipo, lo expresan (MIR 06-07, 244).
Pleiotropa. Una mutacin afecta en un mismo individuo a diferentes
caracteres.
SNP. Siglas provenientes del ingls single nucleotide polymorphism o polimorfis
mo de un nico nucletido. Define variantes genticas presentes en la pobla
cin que implican una nica base nitrogenada. Se han descrito SNP en algunos
genes que aparecen en mayor proporcin en poblaciones de individuos afecta
dos de una determinada enfermedad que en poblacin sana (MIR 10-11, 214).
Un ejemplo seran los SNP descritos en el gen NOD2/CARD15 asociados a en
fermedad inflamatoria intestinal, o los descritos en el gen IL288 que condi
cionan diferente capacidad de respuesta teraputica frente a virus hepticos.
P R E G U N TA S
MIR
./ MIR 10-1 1 , 2 1 4
./ MIR 06-07, 244
" Diferencias entre heterogeneidad gentica de locus y de alelo.
Ligamiento o desequilibrio de ligamiento. Situacin en la que dos genes

tienden a heredarse juntos. A mayor cercana entre genes, mayor posibilidad
de ligamiento.
" Comprensin del concepto de imprinting como consecuencia de

fenmenos modificadores de la expresin de los genes.
Manual CTO de Medicina y C i ruga, 9. edicin
Bibliografa
Gentica
O Grupo CTO. Manual CTO de lnmunologfa y gentica. 8. ed. Madrid. CTO

Editorial, 2012.
o
o
Klug WS, Cummings MR, Spencer CA. Conceptos de gentica. Madrid.

Pearson Educacin SA, 2006.
Novo FJ. Gentica Humana. Madrid. Prentice-Hall, 2007.
O Oliva R, Ballesta F, Oliva J, Clari J. Gentica Mdica. Madrid. Daz de San

tos Ediciones, 2009.
Biblioorafa
O Read. AP. Nueva gentica clnica. Barcelona. Omega, 2008.
Sociedad Espaola de Oncologa Mdica. Cncer hereditario. Madrid.

Dispublic SL, 2006.
O Tagu D, Moussard C. Fundamentos de las tcnicas de biologfa molecular.

Zaragoza. Acribia Editorial, 2006.

Inmunologia y Genetica

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a

03. Clulas del sistema inmunitario............ .. ..

Linfocitos T . .. - - _ ............ - -- ... .. -- -- -

Estructura y funcin de las inmunoglobulinas . . . . .

04. Complejo principal

01. Estructura del sistema inmunitario.

05. Respuesta inmunitaria

Envejecimiento e inmunidad ------ ------ -- - 20

Funciones del complemento............. .......

08. Inmunodeficiencias .............

lnmunosupresores clsicos .... ....... ........... - Anticuerpos monoclonales

07. Inmunologa clnica

1.1. Introduccin. Inmunidad

Inmunidad innata o inespecfica

Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad natural.

Inmunidad adaptativa o especfica

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 9. edicin

Reconocimiento del antgeno.

rganos linfoides secundarios (perifricos)

1.2. rganos del sistema inmunitario

rganos linfoides primarios (centrales)

El rgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y cuar

Son los rganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunolgicamente

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

Figura 1. Esquema de la circulacin linftica

En el MALT, la poblacin linfocitaria mayoritaria son los linfocitos T.

El MALT desempea un papel importante en la respuesta inmunitaria local

Figura 2. reas funcionales del ganglio linftico

Figura 3. Clulas del sistema inmunitario asociadas a los bronquiolos

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 9. edicin

La esplenectoma aumenta el riesgo de padecer infecciones por bacterias

../ MIR 13-14, 61

moleculares de diferentes grupos de patgenos y para molculas

" La inmunidad adaptativa posee receptores especficos de antge

" La inmunidad innata no posee receptores especficos de antgeno

Se trata de un tetrmero (est formado por cuatro cadenas peptdicas) for

Regla mnemotcnica de las cinco clases bdsicas de lg: GAMDE: lgG,

Su caracterstica fundamental es que tienen la propiedad de unirse espec

elementos fundamentales de la respuesta inmunitaria especfica. Se las de

Existen cinco clases bsicas o isotipos de lg que, agrupadas de mayor a me

Estructura de las inmunoglobulinas

Figura 4. Dominio de las inmunoglobulinas

Primeramente hay que referirse, como modelo bsico, a la molcula de

La secuencia de aminocidos de la cadena pesada es la que determina la

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 9. edicin

Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antge

Funciones de las inmunoglobulinas

La regin Fe es la zona de la/g a la que se fija el complemento.

2.2. Clases de inmunoglobulinas

Figura 5. Digestin enzimtica de inmunoglobulina G

Existen cuatro subclases, determinadas por pe

Vida media (das)

Tabla 1 . Subclases de inmunoglobulinas G

es sino un fragmento que proviene del receptor de la membrana basal

La lgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.

Caractersticas de las otras clases

lgE. La concentracin srica de lgE es muy pequea en sujetos sanos.

Concentracin en suero (mg/dl)

Zona bisagra sensible

Tabla 2. Clases de inmunoglobulinas G

Luz del bronquio, intestino...

Liberacin a la luz de la lgA con parte

Figura 6. Proceso de secrecin de la lgA y componente secretor

Existen dos subclases de lgA: lgA 1 e lgA2 (en