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MINISTERIO DE SALUD ‘Visto el Expediente N° 09-036014-001, que contiene los Memorandums N° 1789-2009-DG-DIGEMID/MINSA y N° 2528-2009-DG-DIGEMID/MINSA de la Direccién General de Medicamentos, Insumos y Drogas y el Informe N° 913 -2009- OGAJIMINSA de la Oficina General de Asesoria Juridica; CONSIDERANDO: Que, el articulo 2° de ia Ley N° 27657, Ley del Ministerio de Salud, establece ‘que el Ministerio de Salud es el ente rector del Sector Salud que conduce, regula y promueve la intervencién del Sistema Nacional de Salud, con la finalidad de lograr el desarrollo de la persona humana, a través de la promocién, proteccién, recuperacién y rehabilitacion de su salud y del desarrollo de un entorno saludable, con piene respeto de los derechos fundamentales de la persona, desde su concepcién hasta su muerte natural; Que, mediante Ley N° 29316 Ley que modifica, incorpora y regula diversas disposiciones a fin de implementar el Acuerdo de Promocién Comercial suscrito entre el Peru y los Estados Unidos de América, se modificé el articulo 50° de la Ley General de Salud, Ley N° 26842; Que, el numeral 3 del articulo 1° del Reglamento de la precitada Ley, aprobado por Decreto Supremo N° 001-2009-SA establece, como requisito para la inscripcién y reinscripcién de los medicamentos comprendidos en el numeral 1 del articulo 50° de la Ley en mencién, los Estudios de estabilidad, sean lo establecido en el reglamento correspondiente aprobado por la Autoridad de Salud Que, el articulo 53* dei Reglamento de Organizacién y Funciones del Ministerio de Salud, aprobado por Decreto Supremo N° 023-2005-SA, dispone que la Direccién General Medicamentos, Insumos y Drogas, es el organo técnico normativo en tos, aspectos relacionados a las autorizaciones sanitarias de medicamentos, otros productos farmacéuticos y afines, certificacién, el control y vigilancia de los procesos relacionados con la produccién, importacion, distribucién, almacenamiento, comercializacién, promocién, publicidad, dispensacién y expendio de productos farmacéuticos y afines; Que, en ese sentido, la Direccién General de Medicamentos, Insumos y Drogas ha elaborado {a “Directiva Sanitaria que reglamenta los Estudios de estabilidad de icamentos", cuya finalidad es garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado retinan las condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su periodo de vida util, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas, Estando a lo propuesto por la Direccién General de Medicamentos, Insumos y Drogas; Con el visado del Director General de la Direccién General de Medicamentos, Insumos y Drogas, de la Directora General de ia Oficina General de Asesoria Juridica y del Viceministro de Salud; De conformidad con Io dispuesto en el literal 1) de articulo 8° de la Ley N° 27657, Ley del Ministerio de Salud; SE RESUELVE: Articulo 1°.- Aprobar la Directiva Sanitaria N° 03{ -MINSA/DIGEMID-V.01 “Directiva Sanitaria que regiamenta los Estudios de estabilidad de medicamentos”, que ‘en documento adjunto forma parte integrante de la presente Resolucién Ministerial Articule 2°. Encargar a la Direccién General de Medicamentos, Insumos y Drogas la difusién e implementacién de la citada Directiva Sanitaria Articulo 3°.- La Oficina General de Comunicaciones dispondra la publicacion de la presente Resolucién Ministerial en el portal de Internet del Ministerio de Salud en la direccion electronica htto://www.minsa gob pe/portada/transparencia/normas. asp. Registrese, comuniquese y publiquese. DIRECTIVA SANITARIA N° 031 -MINSA/DIGEMID V.01. DIRECTIVA SANITARIA QUE REGLAMENTA LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS 4. FINALIDAD: Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado retinan las condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su petiodo de vida ulti, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas. 2. OBJETIVO: El objetivo de la_ presente Directiva Sanitaria es establecer los lineamientos a considerar €en los estudios de estabilidad de medicamentos. 3. AMBITO DE APLICACION: Esta Directiva Sanitaria es de cumplimiento obligatorio por fos laboratorios farmacéuticos y droguerias en todo el pals. 4. BASE LEGAL + Ley N? 29316 que sustituye el Articulo 50° de Ia Ley N’ 26842, Ley General de Salud + Decreto Supremo N° 001-2009-SA, que aprueba el Reglamento del Articulo 50° de la Ley N° 26842, Ley General de Salud Decreto Supremo N° 010-97-SA, que aprueba el Reglamento para el Regisiro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos y Afines. Resolucién Ministerial 055-99-SA/DM, que aprueba el Aprueba el Manual de Buenas Practicas de Manufactura de Productos Farmacéuticos. Resolucién Ministerial 585-99-SA/DM, que aprueba el Manual de Buenas Practicas de Almacenamiento de Productos Farmacéuticos y Afines DISPOSICIONES GENERALES: 5.1. DEFINICIONES OPERATIVAS: Para efecto de la presente Directiva Sanitaria se adoptan las siguientes definiciones: 5.1.1, Condiciones de Almacenamiento: Condiciones especificas a las que deben almacenarse determinados productos y que deben consignarse en su rotulado. Se refieren normalmente a la temperatura, humedad y protecci6n de la luz 5.12. Estudio de estabilidad de extremos o de corchetes: Disetio estadistico reducido de un programa de estabilidad en el cual solo las muestras de los extremos de ciertos factores del disefo (por ejemplo: concentracién y tamafio de ‘empaque), son analizadas en todos los tiempos como en un disefio completo. El disefio asume que la estabilidad de cualquiera de los niveles intermedios esta representada por los resultados de los extremos analizados. Es decir, cuando un producto tiene la misma formula cualitativa, en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones de farmaco, se puede presentar los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentracion del farmaco. Este plan se aplica solamente bajo determinadas condiciones. DIRECTIVA SANITARIAN’ O31 -WINSAIDIGEMID \.01 DIRECTIVA SANITARIA QUE REGLAMENTA LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS. 5.1.3. Estudio de estabilidad por Matrices: Es une técnica estadistica reducida que se emplea para llevar a cabo estudios de estabilidad en los que en cada tiempo de toma de muestras, solamente se analiza una fraccién del total de muestras sometidas @ las condiciones definidas para el estudio, de manera tal que en el siguiente tiempo de andlisis se selecciona olfo grupo de muestras diferentes y asi sucesivamente hasta el final del estudio. El disefio asume que la estabilidad de las muestras ensayadas es representative de la estabilidad de todas las muestras. 5.1.4. Envase inmediato o primario: Envase dentro del cual se coloca directamente el producto en la forma farmacéutica terminada (en su presentacion definitiva) 5.1.5. Envase mediato o secundario: Envase definitive o material de empague. dentro det cual se coloca el envase inmediato y que es usado para la distribucion y comercializacién de un producto. 5.1.8. Especificaciones de estabilidad: Criterios de aceptacién fisicos, quimicos, microbiolégicos, y biolégicos cuando corresponda, que un producto debe cumplir 2 lo largo de su vida util, que garanticen su calidad, seguridad y eficacia, 5.1.7. Especificaciones del producto para la liberacién de lote: Criterios de aceptacion fisicos, quimicos, microbiologicos, y biol6gicos cuando corresponda gue determinan si un producto es adecuado para ser liberado. 5.1.8. Estabilidad: Aptitud de un principio activo o de un producto para mantener sus propiedades originales dentro de las especificaciones relativas @ su identidad concentracién 0 potencia, calidad, pureza y apariencia fisica. 5.1.8, Estudios de estabilidad: Conjunto de pruebas y ensayos a que se somete un producto en condiciones preestablecidas y que permitira establecer su periodo de eficacia, 5.1.10. Estudios de estabilidad acelerados: Estudios disefiados para logtar el incremento de la velocidad de degradacién quimica o fisica de un producto, mediante condiciones de aimacenamiento extremes o exageradas en su envase criginal, con el propésito de monitorear ias reacciones de degratacion y predecir el periodo de vida bajo condiciones normales de almacenamiento, 5.1.11, Estudios de estabilidad a largo plazo: Son estudios disefados de las caracteristicas fisicas, quimicas y microbiolégicas, bajo condiciones de almacenamiento controladas, durante el periodo de vida util propuesto del producto, en el envase que se propone circular en el mercado. 5.1.12, Excipientes: Materia prima, distinta del principio activo, utilizada en la elaboracién de un producto para darle una forma farmacéutica definida y faciitar su conservacion y su administracién y absorcion en el ser humano, 5.1.13, Fecha de expiracion o vencimiento: Es el dato sefialado en el rotulado de los envases mediato e inmediato del producto que indica el mes y el afio calendario mas alla del cual no puede esperarse que el producto conserve su estabilidad y eficacia, Este dato se expresa con nimeros cardinales anteponiendo el término "EXPIRA’ O "VENCE” 5.1.14. Lote: Una cantidad definida de materia prima, material de envasado 0 producto procesado en un solo proceso 0 en una serie de procesos, de tal manera que puede esperarse que sea homogéneo. En el caso de un proceso continuo de fabricacién, el lote debe corresponder a una fraction definida de la produccion que se caracierice por la homogeneidad que se busca en el producto. A veces es preciso dividir un lote en una serie de sublotes, que mas tarde se juntan de nuevo para formar un lote final homogéneo 5.1.15. Lote industrial: Lote destinado para fines de venta, promocién o distibucién. DIRECTIVA SANITARIA N* O31 .AINSADIGEMID v.01. DIRECTIVA SANITARIA QUE REGLAMENTA LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE NEDICAMENTOS 5.1.16. Lote piloto industrial: Lote producido para fin experimental, fabricado siguiendo el mismo método general de manufacture y empleando equipos que sean representativos del proceso o los mismos que se ullizan a escala industrial, cuya codificacién de lote no necesariamente corresponde a la codificacién del lote industrial, Se acepta codificacién diferente con el sustento correspondiente. Para formas farmaceuticas sélidas orales la escala plloto sera no menor al 10% del lote industrial 0 100 000 tabletas o capsulas si el tamafio del late es mayor (si el 10% excede a las 100 000 unidades). 5.1.17. Material de empaque: Cualquier material, incyyendo al material impreso, fempleado en el empacado de un producto, excluyendo todo envase exterior utlizado para el transporte 0 embaraue. ‘Los materiales de empacado se consideran primario cuando estén destinados a estar en contacto directo con el producto y secundarios cuando no lo estan 5.1.18. Medicamento: Es aquel preparado farmacéutico obtenido 2 partir de uno o mas principios actives, aue puede o no contener excipientes, que es presentado bajo una forma farmacéutica definida, dosificado y empleado con fines terapeuticos. 5.1.18. Numero de lote: Designacion en numeros, letras o una combinacién de ambos, del producto, que identifica a un lote y que permite realizar la trazabilidad y revision de todas las operaciones de fabricacién e inspeccion durante su produccién y su distribucién. 5.1.20. Periodo de valider comprobado: Es un period de vida util establecido mediante datos obtenidos por estudios de estabilidad a large plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado del producto. El periodo de vida util esta sujeto a cambios que pueden ser solicitados por el titular del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a medida que se generen nuevos datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un iempo maxima de cinco (5) aries. 5.1.21. Periodo de validez tentative: Es un periodo de vida util establecido provisionalmente por un tiempo no mayor a dos (2) affos, estimado por proyeccién de datos provenientes de estudios acelerados de estabilidad, efectuado en el producto terminads 5.1.22. Principio activo: Es la materia prima, sustancia 0 mezcla de sustancias dotadas de un efecto farmacolégico determinado, 4.23. Producto terminado: Producto que ha sido sometido a todas las etapas de produccién, incluyendo el empacado en su envase final y el etiquetado, 5.1.24, Pro farmaco: Principio activo que sin poser ia actividad farmacolégica deseada, la adguiere después de la administracion del medicamento al organismo. La activacién del pro farmaco se debe a alteraciones en su estructura quimica, que resulta de los procesos de biotransformacion, 5.1.25. Programa de seguimiento de estudio de estabilidad: Plan de estudios disefiados para verificar la estabilidad del producto a partir de lotes de produccién, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo. 1.26. Protocolo de estudios de estabilidad: Documento que describe la forma como se generan y analizan los datos de estabilidad para la sustentacion de un periodo de vida util 1.27. Recomendacién de almacenamiento: Es la instruccion que debe figurar en los textos de los rotulados mediatos y cuando corresponda en el rotulado inmediato, Para productos que requieren ser aimacenados en condiciones especiales, el rotulado debe indicar claramente el rango de temperatura apropiado para su conservacién (E}. Aimacenese de 2°C a 8°C) 5.1.28. Reporte del estudio de estabilidad: Es 2l documento que contiene los resultados de los ensayos exigidos para sustentar el periodo de vida util DIRECTIVASANITARIAN’ O34 -MINSAIDIGEMID Vt. DIRECTIVA SANITARIA QUE REGLAWENTA LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS. solicitado con base en la informacién contenida en el registro del estudio de estabilidad correspondiente. 5.1.28. Sistema envase-cierre: Es la suma de los componentes de envasado que ontienen y protegen la forma farmacéutica. Esto incluye al envase inmediato y su tapa o sistema de cierre; puede incluir al envase medieto cuando este ejerce una proteccién adicional al producto, 5.1.30, Temperatura cinética media: Es una temperatura unica derivada, que mantenida constante durante un tiempo definido, ejerce un efecto \érmico equivalente al ejercido durante el mismo tiempo por la curva normal de variaciones de la temperatura ambiente sobre un producto. La temperatura cingtica media es calculada por ta ecuacién de Haynes (J.Pham.Sc., 80:927-929,1971) y es mas elevada que la temperatura aritmetica media; para su célculo se toma en cuenta la ecuacién de Arrhenius. 5.1.31, Validacién: Accién que demuestra en forma documentada, que un proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce a los resultados previstos. 5.1.32, Vida util: Perlodo de tiempo durante el cual se espera que un producto, almacenado correctamente, satisfaga las especificaciones establecidas. Se emplea para determinar la fecha de expiracion del producto y se determina a través de estudios de estabilidad en varios lotes del producto. 5.1.33. Zonas climaticas: Zonas caracterizadas por la distribucin de los elementos climaticos conforme a la latitud. Se teconocen cuatro zonas en el mundo distinguidas por sus caracteristicas climaticas anuales prevalecientes, basadas en la clasificacion de la Organizacion Mundial de 'a Salud-OMS. 5.1.34, Zona climatica IVa; Es la zona climatica dentro de ta cual se encuentran los paises con clima tropical (temperatura de 30°C + 2°C y una humedad relativa de 65 = 5%). Perl se encuentra en la zona climatica IVa 5.1.38, Zona climatica ll: Es la zona climatica dentro de le cual se encuentran los paises con clima Sub tropical (temperatura de 26°C = 2°C y una humedad relativa de 60 + 5%). §.2.DISENO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 5.2.1. Condiciones de almacenamiento del estudio 5.2.1.1, Condiciones generales Condiciones de a Frecuencia de Aimacenamiento analisis minimo Estabilidad AVC 2 2°CITS% + eee 0, 3y 6 meses 6 Acelerada 5% HR 0,2, 4y 6 meses Tipo de Estudio Estabilidad alargo | 30°C = PCIeSIe= a es pee eae 12 Meses (*) ie (*) Para Ia inscripcién y cambios en el item N° 7.3 el estudio de estabilidad a largo plazo deberd cubrir un periodo minimo de 6 meses, (“La frecuencia de analisis de ios Estudios de Establidad a Largo plazo seré como minimo de la siguiente manera. 8) Productos que contienen principios activos estables’ tiempo inicial y cada seis, meses durante el primer afio (0, 6 y 12 meses) y después una vez al afo hasta el tiempo de vida util propuesto. b) Productos que contienen principios activos inestables declarados por el fabricante. cada 3 meses el primer afo, cada seis meses el segundo afo y despues una vez al afio hasta el tiempo de vida util propuesto, DIRECTIVA SANITARIA N* O3 - -MINSAIDIGEMID V0. DIRECTIVA SANITARIA QUE REGLAMENTA LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS Nota: Para Formas fatmacéuticas semisdlidas (cremas, ungUentos, supositorios, Ovulos y otros), que no resisten estudios de estabilidad acelerados a 40°C, se realizara solo estudios de estabilidad a largo plazo, en tales casos, para la inscripcion en el registro sanitario y cambios en el numeral 7.3, se presentara el estudio de 12 meses. Cuando por la naturaleza de estos productos se requiera condiciones de almacenamiento menores a 30°, ésta debe ser sustentada y se aveptara fos estudios de estabilidad correspondiente. 5.2.1.2, Para productos a almacenarse en condiciones de refrigeracién 5 Condiciones de i Frecuencia de Tipo de Estudio | condiciones €e | eriodo minimo a Estabilidad 30°C = 2°C165% = 5% | 6 pages 0, 3y 6 meses 6 Acelerada HR [SMese 0.2,4y 8meses Estabilidad a Vargo| coc 4 se = {plazo 545°C | 12Meses (7) 0, 6y 12 meses (*) Para la inscripcién el estudio minimo de 6 meses. sstabilidad a largo plazo deberd cubrir un periodo Nota: Para los estudios de estabilidad acelerados, se debe establecer una frecuencia de analisis que incluya el inicio, final y un punto intermedio como minimo, 5.2.1.3, Para productos a almacenarse en condiciones de congelacién Condiciones de] Tipo de Estudio | oneiciones 0° | Periodo minimo Frecuencia de analisis Estabilidad a largo piece -20°C + 5°C 12 Meses (") 0, 6y 12 meses (*) Para la inscriocién el estudio de estabilidad a largo plazo deberd cuba un periodo minimo de 6 meses, 1.4. Para productos que requieran condiciones de congelacién intensa: Temperaturas inferiores a -20°C, deben tratarse de forma individual, segun cada caso, Se aceptaran estudios de estabilidad de por lo menos 12 meses. 5.2.1.5. Productos contenidos en envases permeables y semipermeables. Para parenterales de gran y pequefo volumen y preparaciones liquidas, para aplicacion oral, oftaimica, dtica y nasal envasados en bolsas de plastico, contenedores de plastico semi-rigidos, ampollas de plastico, frascos ampula y frascos de piéstico con o sin gotero, los cuales pueden ser susceptibles a la pérdida de humedad Condiciones de | Frecuencia de Tipo de Estuaio | Condiciones de pericdo minima | Frecuencia Estabilidad Z aC 22°C /nomas ©, oy meses 6 ecelereae de 25% HR a 0.2.4 y6 meses Eatabiidad a largo [0°CE PORTE Se : Sy 1a meses a 2 Meses (1) 0,6y 12 mese (*) Para la inscripcién el estudio de estabilidad a largo plazo debera cubrir un periodo minimo de 6 meses.

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