FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

RESISTENCIA BACTERIANA
CURSO:

MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA MDICA

DOCENT

Dr. Jaime Salazar Zuloeta

Dr. Francisco Baca Dejo
Lic. Sonia Fiestas Purizaca
Lic. scar Curo Famning

INTEGRANT

Ayasta Esqueche Briggitte

Campos cubas Claudia
Carrasco Frias Max
Huamachuco Delgado Mara Alejandra
Paz Goyzueta Prissila
Ruiz Mor Selene

CHICLAYO 4 DE ABRIL DEL 2016

I .INTRODUCCIN

La

resistencia

bacteriana

se

define

como

una

condicin

microbiolgica caracterizada por la capacidad natural o adquirida por

parte de una cepa bacteriana de permanecer refractaria a los efectos

bacteriostticos

bactericidas

de

un

antibitico

generado

principalmente por el uso indiscriminado e irracional de stos y no

slo por la presin evolutiva que se ejerce en el uso teraputico.
Desde el principio de la era antibitica los fenmenos de resistencia a
estas sustancias han sido descritos. Cabe destacar la importancia
inicial de cepas de Staphylococcus aureus capaces de degradar la
penicilina y la posterior aparicin de esta misma bacteria con
resistencia a la meticilina. Inicialmente el problema fue resuelto con
el descubrimiento o sntesis de nuevas sustancias que eran capaces
de

controlar

las

bacterias

con

este

fenmeno,

aparecen

medicamentos como los aminoglucsidos, macrlidos, glicopptidos,

entre otros. Sin embargo, esto no es suficiente y cada vez aparecen
nuevos

mecanismos

que

son difciles

de

controlar

por

estos

medicamentos con los cules se observa una respuesta favorable

contra las enfermedades infecciosas. Sin embargo, tambin aparecen
nuevos mecanismos de resistencia difciles de controlar y entonces
surgen las bacterias que sobreviven a la presencia de ms de un
antibitico, conocidas como multirresistentes
Actualmente las enfermedades infecciosas siguen siendo un problema
serio de salud con una tendencia hacia el aumento debido a la
aparicin de cepas resistentes a los antibiticos convencionales. La
resistencia que presentan las bacterias contra los antibiticos se ha
convertido en un problema de salud a nivel mundial. El desarrollo de
nuevos frmacos antibacterianos, su uso indiscriminado e irracional y
la presin evolutiva ejercida por el uso teraputico ha favorecido el
incremento de cepas resistentes
Las infecciones causadas por bacterias multirresistentes, causan una
amplia morbilidad y mortalidad sin mencionar el costo por estancia
hospitalaria y complicaciones. Entre los diversos factores que han
contribuido al incremento significativo de la aparicin de resistencia
bacteriana podemos mencionar la presin selectiva ejercida al

prescribir formal o libremente medicamentos para uso teraputico, la

utilizacin

generalizada

de

antimicrobianos

en

pacientes

inmunocomprometidos y en la unidad de cuidados intensivos, el uso

de dosis o duracin inadecuada y el desconocimiento de los perfiles
de sensibilidad de los

microorganismos aislados. La resistencia

bacteriana tiene una base gentica intrnseca y una adquirida.

En el mbito extrahospitalario las enfermedades infecciosas deben
tratarse la mayora de las veces de forma emprica por dificultad de
acceso a los estudios microbiolgicos o por la lentitud de los mismos;
en estos casos el tratamiento debe apoyarse en la etiologa ms
probable del cuadro clnico, en la sensibilidad esperada de los
patgenos ms frecuentes y en los resultados previsibles segn los
patrones de sensibilidad del entorno.

II .OBJETIVOS

1. Establecer

el

concepto

de

resistencia

bacteriana

sus

diferentes tipos.
2. Explicar los mecanismos de resistencia bacteriana.
3. Describir la resistencia bacteriana a los principales grupos
antibiticos de uso en la clnica medica.

III . RESISTENCIA ANTIBACTERIANA

La

naturaleza

antimicrobianas,

aparentemente
que

perfecta

originalmente

se

de

las

sustancias

aclamaron

como

medicamentos maravilla, se ha ido desgastando por la aparicin de

cepas resistentes a su accin. Es posible que la resistencia sea
inherente

al

organismo

que

aparezca

en

especies

antes

susceptibles debido a mutacin o adquisicin de nuevos genes. Los

mecanismos por los cuales las bacterias desarrollan resistencia y
cmo se propaga dicha resistencia son de gran inters para continuar
utilizando los frmacos actuales y para desarrollar estrategias en la
creacin de nuevos antimicrobianos.
La resistencia ha desgastado la eficacia de muchos frmacos La
resistencia antimicrobiana tiene valor para la supervivencia del
organismo y su expresin en el entorno mdico requiere que se
conserve la virulencia a pesar del cambio que media la resistencia.
No existe vnculo directo entre resistencia y virulencia. Las bacterias
resistentes tienen mayores oportunidades de causar enfermedades,
pero la enfermedad en s es la misma que la que produce la bacteria
no resistente. Resistencia y virulencia son propiedades distintas

3.1. RESISTENCIA MEDIADA POR MICROORGANISMOS

3.1.1 RESISTENCIA INTRNSECA
Para cualquier antimicrobiano existen especies bacterianas que se
encuentran de manera tpica dentro de su espectro y especies a las
que no afecta (apndice 23-1). La resistencia de este ltimo grupo se

conoce como intrnseca o cromosmica para refl ejar su naturaleza

inherente. Las especies resistentes tienen caractersticas como
barreras contra la permeabilidad, una falta de susceptibilidad de la
pared celular o blancos ribosmicos que las hacen no susceptibles por
factores

inherentes.

Algunas

especies

producen

de

manera

constitutiva bajos niveles de enzimas desactivadoras, en particular las

betalactamasas

de

las

bacterias

gramnegativas.

Los

genes

cromosmicos que codifi can estas betalactamasas quiz estn bajo

control represor y sujetos a induccin por parte de ciertos antibiticos
betalactmicos.
Esto conduce a una mayor produccin de betalactamasas, lo cual
suele dar por resultado una resistencia no slo al inductor, sino a
otros betalactmicos a los que el organismo sera susceptible en otras
circunstancias. Muchas ESBL operan de este modo. Es posible que las
barreras contra la permeabilidad o la produccin de enzimas sean
intrnsecas
Las enzimas inducibles pueden tener un amplio espectro

3.1.2 RESISTENCIA ADQUIRIDA

Cuando

una

especie

inicialmente

susceptible desarrolla resistencia, tal

resistencia adquirida puede ocurrir
por mutacin o derivarse de otro
organismo por adquisicin de nuevos
genes al utilizar los mecanismos de
intercambio gentico. De los cuatro
principales
intercambio
bacterias
transduccin,

mecanismos
gentico

entre

de
las

(transformacin,
conjugacin

transposicin), la conjugacin y la

transposicin son los ms importantes en un sentido clnico y a

menudo funcionan en tndem.
La conjugacin y la transposicin son las ms significativas

a. Resistencia por mutacin

Puede adquirirse resistencia cuando existe una mutacin crucial en el
blanco del antimicrobiano o en protenas relacionadas con el acceso
al blanco (es decir, permeabilidad). Las mutaciones en las protenas
reguladoras pueden conducir a resistencia. Las mutaciones ocurren
con una frecuencia regular, aunque baja, y slo se expresan cuando
no se asocian con otros efectos que sean desventajosos para la clula
bacteriana. La resistencia por mutacin puede surgir en un solo paso
o evolucionar con lentitud y requerir mltiples mutaciones antes de
que se logre una resistencia importante en trminos clnicos. La
resistencia por mutacin en un solo paso es ms probable cuando el
antimicrobiano se enlaza con un solo sitio en su blanco. La resistencia
tambin puede surgir de manera rpida cuando se asocia con
regulacin gentica, como en mutaciones que producen la prdida de
la represin de una cefalosporinasa codifi cada al nivel cromosmico.
Una resistencia lenta y progresiva que evoluciona durante aos e
incluso dcadas es tpica de la resistencia a los betalactmicos
relacionada con alteracin en las PBP. ::: mutacin,
Las mutaciones en genes estructurales o reguladores pueden otorgar
resistencia
Las mutaciones tienen en general una baja frecuencia

b. Plsmidos y conjugacin
La transferencia de plsmidos por medio de conjugacin fue el primer
mecanismo descubierto para la adquisicin de nuevos genes de

resistencia y contina siendo el ms importante. Los genes de

resistencia en los plsmidos (plsmidos R) pueden determinar la
resistencia a uno o varios antimicrobianos que actan por accin de
mecanismos diferentes. Despus de la conjugacin es posible que los
genes permanezcan en un plsmido recircularizado o, con menos
frecuencia, que se integren por recombinacin dentro del cromosoma;
por supuesto, la resistencia no es la nica actividad de los plsmidos.
Una sola clula puede contener ms de un plsmido especfico,
mltiples copias del mismo plsmido, o ambos. Aunque la mayora de
los mecanismos de resistencia se han asociado con plsmidos en una
u otra especie, de ninguna manera la distribucin de plsmidos entre
los

patgenos

bacterianos

es

uniforme.

Los

sistemas

de

compatibilidad que mantienen a los plsmidos de una generacin de

clulas bacterianas a la siguiente son complejos. Algunas especies de
bacterias tienen mayor probabilidad de contener plsmidos; por
ejemplo, es tpico que Neisseria gonorrhoeae tenga mltiples
plsmidos, en tanto que N. meningitidis, que est muy relacionada
con ella, rara vez cuenta con ellos.
La conjugacin de plsmidos da lugar a resistencia contra mltiples
frmacos
Las especies pueden tener mltiples plsmidos o no portar ninguno
Es ms probable que los plsmidos se transfi eran a otra cepa si son
conjugadores; es decir, si el plsmido asociado con la resistencia
tambin contiene los genes que median la conjugacin. Otro factor en
la transmisin de plsmidos es su rango de hospedadores. Algunos
plsmidos

slo

pueden

transferirse

cepas

estrechamente

relacionadas; otros se pueden transferir a un amplio rango de

especies dentro de su propio gnero y ms all de ste. Un plsmido
conjugador con un amplio rango de hospedadores tiene gran
potencial de propagar cualesquiera genes de resistencia que porte.
Los genes de conjugacin y el rango de hospedadores aumentan la
propagacin de los plsmidos

c. Transposones y transposicin
Los transposones que contienen genes de resistencia pueden pasar
de un plsmido a otro o entre plsmido y cromosoma. La mayora de
los genes de resistencia transportados en plsmidos son inserciones
de transposn que pasan junto con el resto del genoma plsmido a
otra cepa mediante conjugacin. Una vez all, el transposn puede
permanecer en el plsmido original, insertarse en un nuevo plsmido,
insertarse en el cromosoma o cualquier combinacin de esto (fi gura
23-11). En teora, los plsmidos pueden lograr esto mismo por
recombinacin, pero la naturaleza del proceso de transposicin es tal
que es mucho ms probable que concluya en la transferencia de un
gen.

Los

transposones

tambin

tienen

un

rango

variable

de

hospedadores, que en general es incluso ms amplio que el de los

plsmidos.

En

conjunto,

la

conjugacin

la

transposicin

proporcionan medios sumamente efi cientes para la propagacin de

los genes de resistencia.
Los genes de resistencia en los transposones se pasan entre
cromosomas y plsmidos
La transposicin y la conjugacin se combinan para la propagacin de
la resistencia

d. Otros mecanismos genticos

Aunque

en

transferencia

el
de

entorno
los

de

genes

laboratorio
de

la

se

ha

resistencia

demostrado
por

medio

la
de

transduccin, su asociacin con una resistencia signifi cativa ha sido

poco comn. Un ejemplo reciente es la transduccin de resistencia al
imipenem en los bacterifagos de tipo silvestre transmitida por P.
aeruginosa a otras cepas de la misma bacteria. Debido a la elevada
especificidad de los bacterifagos, la transduccin se limita en forma
tpica a las bacterias de la misma especie. La transformacin es la

manera ms comn en que se manipulan los genes en el laboratorio,

pero la deteccin de su ocurrencia en situaciones clnicas es
particularmente difcil. Los plsmidos se aslan y catalogan con
facilidad y los transposones tienen secuencias de insercin a los lados
para indicar su presencia, pero hay poco que indique la captacin del
DNA desnudo. Los estudios de epidemiologa molecular sugieren que
la propagacin de mutaciones de PBP en S. pneumoniae se debe a
transformacin y es posible que existan muchos ms ejemplos que
esperan a ser descubiertos. La transduccin est limitada por la
especificidad de los bacterifagos Se desconoce la importancia de la
transformacin

3.2 MECANISMOS DE RESISTENCIA

Desde el punto de vista molecular y bioqumico existen
bsicamente tres mecanismos por medio de los cuales una bacteria
puede hacerse resistente al efecto del antibitico, a saber:

Inactivacin del

ntibitico.

Alteracin del sitio blanco

del antibitico.

Barreras de

permeabilidad.
Cabe resaltar que los tres mecanismos pueden ocurrir
simultneamente.

1. Destruccin

inactivacin

del

antibitico

Se realiza mediante la produccin de enzimas que hidrolizan el

antibitico. Son ejemplos de esta la produccin de B-lactamasa, Blactamasa de amplio espectro, eritromicina estereasa y enzimas
modificadoras de aminoglucsidos, cloramfenicol, lincosamidas y
estreptograminas.

Sabemos que los antibiticos, B-lactmicos como penicilina,

oxacilina, cefalosporinas, actan inhibiendo la enzima D-alanil Dalanin carboxipeptidasa (PBPS) encargada de la sntesis de la pared.
La B-lactamasa hidroliza el enlace amida del anillo penicilnico o
cefalospornico resultando un derivado cido inactivo. Se trata de un
sistema enzimtico amplio, comn y eficiente de resistencia
frecuentemente producidas por bacterias Gram negativas, para las
cuales

se

han

elaborado

mltiples

clasificaciones,

siendo

la

ms aceptada la de Bush. Pueden clasificarse de acuerdo con su

forma de produccin en cuatro grupos:

Por
localizacin
(cromosomas o plsmidos).

Por exposicin
(constitutiva o inducida).

gentica
gentica

 Por produccin primaria (dependiente de

microorganismo).

Por sustrato mayor (depende de la

clase de antibitico).

Igualmente

por

su

amplia

difusin

se

deben

reconocer

algunas codificadas por plsmidos:

Enzimas de amplio espectro que hidrolizan las bencilpeni-

cilinas y cefaloridina.

Oxacilinasas que degradan oxacilinas y similares (OXA-1, OXA-2)

la tipo A producida por Staphylococus aureus, enterobacterias
(TEM-1, SMV-1) stas ultimas (E. coli y Klebsiella pneumoniae
respectivamente) de alta importancia pues codifican la Blactamasa de amplio espectro capaz de hidrolizar cefalosporinas
de tercera generacin y monobactmicos.

Carbecilinasas

que

hidrolizan penicilina.

Betalactamasas de espectro extendido.

Oximino B-lactamasa diferentes a las Betalactamasas de espectro

extendido.

Enzimas que hidrolizan cefamicinas y oximinobetalac-tmicos y

son resistentes a la inhibicin del clavulanato.

Carbapenemasas.

Otra va para inactivacin del antibitico es la modificacin

enzimtica

del

mismo.

Este

es

el

caso

de

las

enzimas

modificadoras de aminoglucsidos codificadas en plsmidos. Entre

las principales enzimas responsables de catalizar la modificacin,
estn la acetil transferasa (AAC), fosfatidil transferasa (APH) y
adenil transferasa (ANT o AAD). Cuando un aminoglucsido es

inactivado ya no puede unirse a la subunidad 30s ribosomal y por lo

tanto no pueden interferir en la sntesis de protenas.
El

mecanismo

de

resistencia

eritromicina

es

comn

lincosamidas y estreptograminas (grupo MLS). La produccin de

eritromicina esterasas, cataliza la hidrlisis del anillo de lactona del
antibitico. Se han descrito Estearasa I y II confinadas a Gram
negativos.

La

modificacin

del

cloramfenicol

la

realiza

una

enzima

intracelular, cloranfenicol acetil transferasa (CAT), existente tanto

en Gram positivos como en Gram negativos. Esta enzima acetila los
dos grupos hidroxilo y previene la unin del cloranfenicol al
ribosoma 50S.

Figura

2.

Plsmido,

resistencia bacteriana.

transposn

integrn

que

confieren

2. Barreras de permeabilidad

Incluye tres componentes bsicos:

La estructura de la membrana externa de la bacteria.

Las porinas. Canales inespecficos que excluyen el antibitico por

tamao molecular.

Caractersticas fisicoqumicas del antimicrobiano. En el caso de

los medicamentos hidroflicos (imipenem) requieren presencia de
porinas para su transporte al interior de la clula.

Existen fundamentalmente dos mecanismos de resistencia:

1. Entrada disminuida:

1.1. Permeabilidad
claramente

de

definida

la
en

membrana

externa:

los microorganismos Gram

negativos que poseen una membrana lipdica externa que

constituye una barrera intrnseca para la penetracin de
antibitico.
1.2. Permeabilidad de la membrana interna: otra forma de
resistencia de la bacteria consiste

en

una

modificacin

energtica que compromete el transportador aninico que

lleva el antibitico hacia el interior de la clula. La presencia
de capa lipdica en la membrana acta como un mecanismo de
resistencia para medicamentos hidrofbicos.
1.3. Porinas: son canales de difusin presentes en la membrana
externa de la bacteria.

De la modificacin por mutacin de estas protenas se

genera una disminucin del paso del antibitico. ste es el
mecanismo empleado por Salmonella typhimurium (OmpC)
contra

cefalosporinas

marcescens,

E.

coli

de
y

primera

generacin,

Pseudomonas

Serratia

aeruginosa

contra

aminoglucsidos y carbapenem.

2. Eflujo activo: es debido a la presencia de protenas de

membrana especializadas. Se altera la produccin de energa y
se disminuye no solamente la entrada del antibitico sino que a
su vez las bacterias reducen la concentracin del antibitico y se
promueve la extraccin activa del mismo. Confiere resistencia a
tetraciclinas,

fluoroquinolonas,

cloramfenicol

B-lactmicos,

antispticos y desinfectantes de tipo amonio cuaternario.

3. Alteracin del sitio blanco

En este mecanismo de resistencia bacteriana se modifican algunos

sitios especficos de la anatoma celular, como pared celular,
subunidad 50s, 30S ribosomales, etc.

De esta manera la modificacin de enzimas catalizadoras en la

produccin de proteoglicanos celulares, conferirn resistencia a los
b-lactmicos dado que es esta enzima su sitio de accin.
La

resistencia

Pseudomonas

las

quinolonas

de

grmenes

como

aeruginosa, Citrobacter freundii, Escherichia coli y

Staphylococcus aureus obedece a la modificacin por mutacin de

los genes GyrA y Gyr B que codifican para las topoisomerasas II y IV.
Caractersticamente las mutaciones mencionadas se presentan
como cromosmicas y no como plsmidos.

Un

mecanismo

similar

se

presenta

para

sulfonamidas

trimetoprim donde se presentan modificaciones de la sintetasa de

hidropteorato y dihidrofolato reductasa.
La rifampicina acta sobre la subunidad 13 de la RNA polimerasa,
inhibiendo la extensin del RNA durante su sntesis. La resistencia a
rifampicina se presenta cuando cambios en un aminocido de esta
subunidad alteran la unin del antibitico a la RNA polimerasa. Esta
resistencia es comn en enterobacterias y puede desarrollarse en
Staphylococcus, N. meningitidis y H. influenzae.
Respecto

las

dems

estructuras

ribosomales

encontramos

modificaciones a nivel de mltiples subunidades como 30s, 50s.

Sitios de accin de aminoglucsidos, lincosamidas, macrlidos y
tetraciclinas. Por ejemplo: la metilacin ARN ribosomal de la
subunidad 50S es el mecanismo de resistencia de S. aureus,
Bacteroides

fragilis

Clostridium

perfringens

tetraciclinas,

gentamicina,

cloramfenicol y macrlidos.

El

mecanismo

tobramicina

de

resistencia

amikacina

(ribosomal)

es poco frecuente y consiste en la

mutacin del pptido S12 de la subunidad 30S.

Cabe destacar en este punto los mecanismos de meticilino resistencia

por produccin de una protena ligadora de penicilina (PBP), la
resistencia a penicilina por S. pneumoniae, la resistencia a
glicopptidos por S. aureus.

Figura

3.

Bomba

de

eflujo

expulsando

al

antimicrobiano

confiriendo resistencia bacteriana.

Bases Genticas de la Resistencia

La aparicin de resistencia bacteriana se debe a cambios
estructurales y fisiolgicos que van a neutralizar los efectos del
antibitico. Estos cambios ocurren por dos mecanismos genticos
principales:
Mutaciones en un gen cromosmico
Los cambios en el cromosoma pueden ser debidos al azar o a
la influencia de agentes fsicos o qumicos y no necesariamente
debido a la exposicin al antibacteriano. Es posible que cualquier
poblacin grande de bacterias sensibles a antibiticos contenga
algunos mutantes que sean relativamente resistentes al frmaco.
En algunos casos, la mutacin es en una sola fase y ocasiona
un alto grado de resistencia, en otros, la aparicin de mutantes
resistentes puede necesitar de varias fases o pasos, y cada uno de
ellos genera solo mnimas alteraciones en la sensibilidad. Luego de
ocurrida la mutacin, esta puede transferirse en sentido vertical a
las clulas hijas.
Introduccin de un Plsmido R de resistencia
Es la adquisicin, por parte del microorganismo, de genes para la
resistencia
mediante

transportados
transduccin,

en

plsmidos

transformacin

extracromosomales,
conjugacin.

Este

mecanismo es ms frecuente que el mutacional, se disemina

rpidamente an entre diferentes especies bacterianas, puede

conferir resistencia a varios antibiticos a la vez y a diferencia del

anterior, no suele producir una desventaja adaptativa, es decir, no
disminuye la tasa de crecimiento de la bacteria ni la hace perder
sus propiedades de virulencia.

2.3 Mecanismos Bioqumicos de Resistencia

Los eventos genticos descritos anteriormente dan lugar a
diversos tipos de alteraciones bioqumicas en el metabolismo
bacteriano. Podemos agruparlos en:
(a) Inactivacin Enzimtica
Este tipo de mecanismo depende en muchos casos de plsmidos
R. El ejemplo ms comn es la produccin de enzimas bb
-lactamasas, y recientemente la produccin de bb- lactamasas de
espectro extendido en Enterobacterias, que inactivan al aztreonam
y las cefalosporinas de 3ra y 4ta generacin. Otras enzimas que
inactivan antibiticos son la cloranfenicol acetiltransferasa y en el
caso de los aminoglucsidos, las enzimas adenilantes, acetilantes y
fosforilantes.
(b) Disminucin de la permeabilidad de la membrana
celular
Si el medicamento no accede al interior bacteriano por algn
mecanismo de transporte, esto supone una mayor resistencia al
antibitico. Por ejemplo en E. coli el reemplazo de la porina OmpF
por OmpC causa un aumento en la CIM de varios antibiticos
betalactmicos.
En otros casos, la resistencia se debe a alteraciones en la
cpsula: algunos neumococos resistentes a estreptomicina y
eritromicina dependen de este tipo de mecanismo.
(c)

Disminucin

antibitico

de

la

concentracin

intracelular

del

El ejemplo ms tpico es la resistencia a las tetraciclinas

desarrollada por muchas bacterias ya que el efecto inhibidor de las
tetraciclinas depende de la acumulacin activa de este tipo de
antibiticos por parte de las bacterias. Ciertos plsmidos R poseen
transposones (como el Tn10 o el Tn 1721) que codifican un sistema
para bombear tetraciclina desde el interior bacteriano hacia el
exterior, en contra de la gradiente de concentracin.
(d) Modificacin de la estructura de las protenas blanco
Se ha encontrado este tipo de resistencia frente a varios
antibiticos. Por ejemplo los cambios en la protena receptora de la
subunidad 30S producen resistencia a los aminoglucsidos; las
alteraciones

aparicin

de

nuevas

protenas

fijadoras

de

penicilinas, a los betalactmicos; la metilacin del ARN ribosomal en

la subunidad 50S, confiere resistencia cruzada a eritromicina y
clindamicina y las alteraciones en la ADN girasa, producen
resistencia a quinolonas.

BETALACTAMICOS
La

resistencia

betalactmicos

que

desarrollan

representa

un

las

bacterias

grave

frente

problema,

los

pues

es

probablemente el grupo de antibiticos ms utilizado. Las bacterias

desarrollan al menos tres mecanismos para hacerse resistentes a
ellos, que son independientes entre s pero que pueden actuar
sinrgicamente: alteracin de las enzimas diana (PBPs), alteracin de
la

membrana

externa

produccin

de

enzimas

inactivantes

(betalactamasas). Las PBPs son necesarias para que la bacteria forme

su pared celular, y los antibiticos betalactmicos se fijan en estas
enzimas impidindolo. Si la bacteria modifica sus PBPs de modo que
no fijen antibitico, se har resistente; otros mecanismos seran la
hiperproduccin o la adquisicin de PBPs resistentes. La resistencia a

meticilina en estafilococos, a betalactmicos en neumococo y

enterococos y en algunas bacterias gram negativas (Haemophilus,
gonococo),

pueden

ser

debidas

alteraciones

de

PBPs.

La

modificacin de la membrana externa, cuando es el nico mecanismo

implicado no suele ser importante, pero s cuando se asocia a la
produccin de betalactamasas, siendo especialmente decisiva en los
gram negativos, pues los betalactmicos entran a travs de las
porinas, que al modificarse o desaparecer pueden causar resistencia
en E. coli, Pseudomonas, Haemophilus y gonococo. La produccin de
enzimas inactivantes es sin duda el mecanismo ms importante de
los

betalactmicos

ya

que

la

adquisicin

de

betalactamasas

(plasmdicas o cromosmicas), es la causa ms frecuente de

resistencias. Las betalactamasas plasmdicas de gram negativos
producen alto nivel de resistencia y estn muy extendidas sobre todo
entre las enterobacterias, algunas son de espectro ampliado y
confieren resistencia a la prctica totalidad de los antibiticos
betalactmicos. Desde que se puso de manifiesto la importancia de
las betalactamasas, se buscaron inhibidores de estas enzimas (9),
incluyndose en este trmino diferentes compuestos qumicos, entre
los que destacan cido clavulnico, sulbactam, y tazobactam, sin
embargo ya se han detectado una nueva clase de betalactamasas
que confiere resistencia a estos inhibidores.
MECANISMOS DE RESISTENCIA A BETALACTMICOS
Los tres grandes mecanismos ya descritos pueden ponerse en juego;
trastornos en la permeabilidad, alteracin del sitio blanco de accin e
hidrlisis

enzimtica.

Los

trastornos

de

permeabilidad

se

corresponden fundamentalmente con la disminucin de la expresin

de porinas. Como ya se ha dicho, no es un mecanismo que por s
mismo promueva altos niveles de resistencia, pero puede ser muy
importante en conjuncin con distintos tipos de betalactamasas.
Modificacin del sitio blanco de accin: como ya fue dicho, el sitio
blanco de los betalactmicos son las diferentes PBP. La informacin

gentica de estas protenas se encuentra codificada en el genoma

bacteriano y no en plsmidos. Sin embargo, elementos que regulan la
expresin de esos genes s puede ser codificada en un plsmido.
Pueden distinguirse distintas alternativas para que se produzca una
PBP que presente menor afinidad por los antibiticos. La expresin de
un gen alternativo, que codifique una PBP bsicamente distinta a la
existente, es el caso de S. aureus meticilinorresistente, donde la
expresin del gen mecA produce una PBP alternativa PBP2 que es
menos afin a la totalidad de los betalactmicos. Con esto se quiere
decir que la expresin del gen mecA genera la resistencia a la
totalidad

de

los

betalactmicos,

independientemente

de

los

resultados in vitro. Este sera el tpico caso donde la regulacin es

mediada

por

incorporacin

plsmidos.
de

microorganismo:

Formacin

fragmentos
este

proceso

de

de

genes

material

generado

mosaico,

gentico

por

de

por
otro

transformacin

recombinacin homloga, genera genes en parches, cuya secuencia

queda constituda en parte por la informacin preexistente, y en parte
por la recientemente adquirida. Ejemplos de esto son algunas de las
PBP de S. pneumoniae resistente a penicilina y las PBP modificadas de
Neisseria gonorrhoeae, donde se han detectado fragmentos con
secuencias de alta homologa con las PBP de N. lactmica. Hidrlisis
enzimtica:

este

mecanismo

implica

la

inactivacin

de

los

betalactmicos como consecuencia de la accin de enzimas que

reciben el nombre de betalactamasas, y es el principal mecanismo de
resistencia a betalactmicos. Estas enzimas son un claro ejemplo de
la plasticidad de la gentica bacteriana. Probablemente originadas de
un reducido grupo de enzimas cromosmicas, constituyen hoy una
familia de protenas de gran disimilitud, que ha requerido numerosas
clasificaciones con el intento de poderlas agrupar. Las evidencias
disponibles tienden a asignarle en un comienzo, alguna funcin
particular

en

la

sntesis

de

pared,

sobre

todo

en

bacterias

gramnegativas. Estas hiptesis surgen de experimentos realizados en

Salmonella, la cual no codifica en su cromosoma betalactamasas de

clase C. Cuando se introduce en una Salmonella un plsmido que

codifica una betalactamasa de clase C (tpicamente cromosmica), se
observan en el microorganismo alteracines morfolgicas, retardo en
la velocidad de crecimiento y disminucin de su virulencia. Estas
enzimas

destruyen

por

hidrlisis,

penicilinas,

cefalosporinas

carbapenemes. La mayora de estas enzimas actan a travs de la

formacin de un complejo acilpenicilina (merced a la presencia de una
serina en la posicin 70) que se hidroliza rpidamente, regenerando
la enzima. Estas enzimas forman parte de un amplio grupo de
protenas denominadas serinproteasas.

b. GLUCOPEPTIDOS
Los glucopeptidos conforman la otra clase importante de antibiticos
que inhiben la sntesis de la pared celular bacteriana; la vancomicina,
que es el agente de esta clase usado con mayor frecuencia, es una
molcula grande y su modo de accin es diferente del de los
antibiticos betalactamicos. Este agente no se une a las PBP sino a
los precursores de la sntesis de la pared celular. La unin interfiere
en la capacidad de las enzimas PBP, como las transpeptidasas y las
transglucosilasas, de incorporar a los precursores en la pared celular
en crecimiento. Con la detencin de la sntesis de la pared celular
tambin se detiene el crecimiento de la clula, que a menudo muere.
Como la vancomicina tiene un modo de accin diferente, la
resistencia

los

betalactamicos

por

parte

de

las

bacterias

grampositivas no impide la actividad de este frmaco. Sin embargo,

debido a su tamao relativamente grande, la vancomicina no puede
atravesar la membrana externa de la mayora de las bacterias
gramnegativas para llegar a los precursores de la pared celular sobre
los que acta.
Por lo tanto, suele ser ineficaz contra las bacterias gramnegativas.

En el curso de los aos se descubrieron y desarrollaron otros

antibiticos activos contra la pared celular, pero su toxicidad para el
husped humano impidi su uso amplio en clnica. Un ejemplo es la
bacitracina, que inhibe el reciclado de ciertos metabolitos necesarios
para mantener la sntesis del peptidoglucano. Debido a su posible
toxicidad, la bacitracina suele usarse solo como antibacteriano tpico
y por lo general se evita la administracin interna.
Hasta ahora se ha descrito con frecuencia resistencia adquirida de
alto nivel a la vancomicina entre los enterococos, rara vez entre los
estafilococos y nunca entre los estreptococos. El mecanismo involucra
la produccin de precursores modificados de la pared celular que no
se unen a la vancomicina con la avidez suficiente para permitir la
inhibicin de las enzimas que sintetizan peptidoglucano. Estos sitios
de accin alterados se incorporan con facilidad a la pared celular, por
lo que la sntesis progresa como de costumbre. Un segundo
mecanismo de resistencia a los glucopeptidos, solo descrito hasta la
fecha en los estafilococos, produce un bajo nivel de resistencia y,
segn se cree, esta mediado por una sobreproduccin de la cubierta
de peptidoglucano, lo que resulta en una unin excesiva de molculas
de glucopeptidos y una capacidad reducida para que el frmaco
produzca su efecto antibacteriano.
La vancomicina es el nico agente inhibidor de la pared celular para
usar contra microorganismo grampositivos resistentes a todos los
betalactamicos disponibles en la actualidad. Por consiguiente, la
posibilidad de que la resistencia a vancomicina se difunda a otros
gneros grampositivos representa una amenzaa grave para la salud
pblica. No se ha descrito resistencia a la vancomicina por
modificacin o destruccin enzimtica.
2 .AMINOGLUCOSIDOS
Los aminoglucosidos inhiben la sntesis de protenas bacteriana y se
unen a los receptores de protena presentes en la subunidad
ribosmica 30S del microorganismo. Este proceso interrumpe varios

pasos metablicos, entre ellos la formacin inicial del complejo de

sntesis proteica, la lectura exacta del cdigo del mRNA y la formacin
del complejo ribosoma-mRNA.
Algunos de estos aminoglucosidos son la gentamicina, tobramicina,
amikacina, netilmicina, estreptomicina y kanamicina. El espectro de
actividad de los aminoglucosidos abarca una amplia variedad de
bacterias gramnegativas y grampositivas. A menudo se usa en
combinacin con antibiticos activos contra la pared celular, como los
betalactamicos o la vancominica, para lograr la destruccin ms
rpida de ciertas bacterias. Las bacterias anaerobias no pueden
captar estos agentes en el interior de la clula por lo que en general
no son inhibidos por ellos.
Las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglucosidos mediante
tres mecanismos principales:

Inactivacin enzimtica: Al llegar al espacio periplasmico, el

aminoglucosido puede ser inactivado por enzimas que fosforilan
adenilan o acetilan al antibitico.

Es

el mecanismo

de

resistencia ms comn e importante, y se halla mediado por

plasmidos y transposones (enterococos). La amikacina es el
aminoglucosido ms estable a la accin de las enzimas
inactivadoras,

por

poseer

cadenas

laterales

moleculares

protectoras por lo que sus niveles de resistencia son menores

en comparacin al resto de aminoglucosidos en el entorno
hospitalario.

Alteraciones en la permeabilidad bacteriana: Este tipo de

resistencia es de origen cromosmico. Es causada por la
imposibilidad que tiene el frmaco para penetrar la membrana
de la bacteria. Este es un proceso oxigeno dependiente. Por lo
tanto, las bacterias anaerobias estrictas poseen resistencia
natural, lo mismo que las bacterias facultativas que crece en n
medios

anaerobios.

Algunas

bacterias

pueden

adquirir

resistencia alterando su permeabilidad a los aminoglucosidos.

Esto explica la resistencia que adquiere el S. aereues cuando es

sometido a monoterapia con aminoglucosidos.

Alteracin del objetivo ribosomal: Este tipo de resistencia

es muy especfica de la estreptomicina, Se desencadena por
una alteracin del receptor de la subunidad ribosomal 30S y son
las responsables de adquisicin de resistencia durante el
tratamiento. El patrn de susceptibilidad de las enterobacterias
y las pseudomonas a los aminoglucosidos se resume a:
amikacina > netilmicin > tobramicina > gentamicina. La
amikacina tiene la particularidad de ser eficaz en contra las
bacterias resistenres a gentamicina, netilmicina y tobramicina.

3. QUINOLONAS
Mecanismo de resistencia: bsicamente son de dos tipos, por
alteracin del sitio blanco y por alteracin de la permeabilidad.

Alteracin

del sitio blanco: se producen por mutacin

espontnea a nivel cromosmico por alteracin de una de las

subunidades de la enzima denominada A (la ADN girasa est
constituida por dos subunidades A y dos subunidades B). Estas
enzimas mutadas tienen menor afinidad por el antibitico. La
aparicin de una mutacin puntual tiene una probabilidad de
ocurrencia de 1x10-6 a 1x10-9 y es en s un fenmeno
estocstico, independiente de la presencia de antibiticos. La
presin

de

seleccin

que

ejercen

estos,

favorecen

la

diseminacin y prevalencia de aquellas cepas ms adaptadas a

las condiciones que le impone el frmaco.
En los ltimos aos se ha descrito un mecanismo de resistencia
plasmdico y trasmisible, que consiste en la accin de una
protena producto del gen qnr, que actuara bloqueando el sitio
blanco de accin.

Alteracin de la permeabilidad: incluyen la modificacin de

expresin de porinas y un sistema de bombas de eflujo que
promueve la excrecin del frmaco hacia el medio extracelular.
Estas bombas descritas primero para grampositivos, tambin
se hallan en gramnegativos asociadas a porinas de la
membrana externa, lo que genera un canal directo entre el
citoplasma y el exterior, evitando el espacio periplsmico.
La energa de activacin depende de un contratransporte de
protones, y como ya se ha dicho, constituyen un mecanismo
inespecfico de multirresistencia, que incluye resistencia a
tetraciclinas, eritromicina, cloranfenicol y quinolonas. Este
sistema es habitualmente utilizado por las bacterias para la
exportacin de diversas sustancias como toxinas (por ejemplo
hemolisinas) y siderforos.
No obstante cada vez se da ms importancia a la presencia de
mecanismos

de

expulsin

que

impiden

alcanzar

concentraciones intracelulares de antibitico suficientes o

dificultan el paso a travs de la pared; recientemente se ha
descrito tambin la presencia de plsmidos e incluso una cepa
de Klebsiella pneumoniae con un plsmido de resistencia
mltiple que inclua tambin quinolonas
4. MACRLIDOS
Mecanismos de resistencia: Dos tipos de alteraciones del sitio blanco
pueden producir resistencia a macrlidos:
a) Mutaciones puntuales a nivel cromosmico de la protena L15
b) induccin de una enzima metilante que metila el ARNr 23s de la
subunidad mayor, lo que altera la afinidad del receptor no solo
por

los

macrlidos,

estreptograminas.
diferentes

pero

sino

Estos
comparten

tambin
antibiticos

por
son

mecanismos

de

lincomicinas

qumicamente
accin

de

resistencia, as como cierto espectro de accin. Este mecanismo

puede encontrarse asociado a plsmidos y trasposones.

Por ltimo, se ha detectado inactivacin enzimtica por

esterasas

fosfotransferasas

fundamentalmente

en

enterobacterias, aunque se desconoce su importancia clnica.

RESISTENCIA POR GRUPOS Y ESPECIES

COCOS GRAMNEGATIVOS:
Dentro de los gram-negativos tenemos a las especies
patgenas de Neisseria (meningococo y gonococo) los cuales
pueden adquirir del exterior trozos de ADN y si estos poseen
afinidad al suyo lo incorporan, tenemos:
Neisseria meningitidis => cuando son expuestos a algn
frmaco

sobreviven,

generan

resistencia

hacia

este

frmaco; penicilina; el cual pueden pasar a otra Neisseria

genticamente cercana, generando genes en mosaico que
codifican PBPs (protenas a las que se unen las penicilinas y
otros betalactamicos para ejercer su accin) adems que su
permeabilidad tambin se modifica.
Tambin pueden adquirir esta resistencia de una forma
menos comn adquisicin de la betalactamasa plasmidica
TEM-1
Hasta un 35- 45% muestran este tipo de resistencia de bajo
nivel, que tambin surge para otros beta lactamicos como
ampicilina y amoxicilina sin embargo no surge para las
cefalosporinas de tercera generacin como son la cefotaxima
o ceftriaxona.
Todava

no

pueden

pasado

esta

barrera

de

los

betalacnamicos y casi todos los meningocos son sensibles a

cloranfenicol, aunque en el extranjero se han reportado
cepas que producen cloranfenicol acetiltransferasa.

Sin embargo prcticamente todos son sensibles a rifampicina

y fluorquinolonas.
Neisseria gonorrhoeae =>

las cepas resistentes a los

betalactamicos poseen una prevalencia del 25-30% gracias a

la produccin de betalactamasa TEM-1 que inactiva la
penicilina, ampicilina y amoxicilina, este es su principal
mtodo de defensa, mientras que otros mecanismos con
modificaciones en la PBP-2 y en la PBP-1, esto se presenta en
solo el 10% de los gonococos.
A diferencia de los meningococos todos los gonococos
son sensibles a cefotaxima y ceftriaxona, una gran parte son
sensibles a las fluoroquinolonas aunque a nivel mundial se
an presentado cepas que presentan resistencia a este
frmaco.
Moraxella

catarrhalis

=>

de

este

tipo

de

GRAM

NEGATIVOS mas del 85% producen betalactamasa (BRO-1 o

BRO-2) teniendo resistencia tanto a ampicilina y amoxicilina.
Sin embargo son sensibles a las combinaciones de
betalactamico/inhibidor

de

betalactamasa

ejemplo:

cefuroxima, cefixima, cefotaxima, ceftriaxona, aztreonam e

imipenem.
Adems la gran mayora son sensibles a

macrolidos,

sulfamidas y fluorquinolonas, sin embargo poseen resistencia

a trimetropim.

COCOS GRAM-POSITIVOS
Dentro de estas tenemos:
Staphylococcus aureus: el 90% de estas cepas producen
betalactamasa, inactibadora de penicilina, ampicilina y
amoxicilina,

pero

son

sensibles

los

inhibidores

betalactamasas como cido clavulanico, entre otros.

de

Adems tambin se inactiva su betalactamasa frente a

isoxazolil-penicilinas como la meticilina, cloxacilina, etc. De
estas las sensibles a meticilina tambin lo son ante
macrolidos,

clindamicina

aminoglucosidos

(<15%

de

resistencia), cotrimoxazol y rifampicina (<5% de resistencia)

y vancomicina y teicoplanina (0% de resistencia).
El pequeo porcentaje resistente lo es debido a:
Resistentes a aminoglucosidos-. Por la enzima bifuncional
acetilasa y fosfotransferasa, que actan frente a todos los
aminoglucosidos menos estreptomicina.
Resistencia a macrolidos-. Por una enzima que dimetila el
ribosoma por lo cual ya no puede unirse a estos antibiticos.
Resistencia a meticilina y otras penicilinas-. Ocurre solo en
aislados que causan brotes en determinadas zonas de los
hospitales, estos representan un 10-25% de resistencia por
lo que estas bacterias se consideran resistentes a todos los
betalactamicos, y esto lo asen al alterar el lugar de accin
del antibitico. Producen un tipo extre de PBP, la PBP2a
codificado por el gen mec. Esta resistencia abecs se
expresa eterogeneamente una poblacin sensible y otra
resistente.
Estafilococos coagulasa negativos: similar a la anterior,
mas del 90% de sus cepatas producen una betalactamasa
que inactiva ampicilina, penicilina y amoxicilina, y se inhibe
con inhibidores de batelactamasa.
Las que se encuentran en este grupo, generan tambin
resistencia

otros

frmacos

segn

posean diferentes

alteracines de las PBPs lo que les da resistencia a

betalactamicos, diferente, ejemplo:
Alteraciones en PBP-1a y en PBP-2x confiere resistencia a
cefalosporinas de tercera generacin.
Alteracin en PBPs (1a, 2a, 2b y 2x) generan resistencia a
penicilina.

Este tipo de resistencia ha ido en aumento en los ltimos

aos, por ejemplo: en cepas intermedias la resistencia a
cefuroxina llega al 10% y a cefalosporinas de 3ra generacin
al 1%. Sin embargo las cepas resistentes a penicilina lo son a
cefuroxima y de estas el 10-15% lo son a cefalosporinas de
tercera generacin del tipo cefotamixinma y ceftriaxona.
Existe un problema que son las cepas multiresistentes, por
ejemplo; existe un 5% de cepas que son sensible y
resistentes a macrolidos, pero mas de la mitad de cepas
resistentes

penicilina,

tambin

son

resistentes

macrolidos.
Este tipo de resistencia varia segn diferencias geogrficas.
Otro mecanismo de resistencia son alteraciones de PBPs o
cambios en la permeabilidad de la membrana externa que
dificulta el paso del frmaco, estos mecanismos solo
representan el 3-5% de la resistencia a la ampicilina.
Los macrolidos poseen una pobre actividad en esta especie
por ende se habla de un resistencia intrnseca por lo que
su uso se evita, y por el contrario la azitromicina posee una
buena actividad y un poco menor la claritromicina.
Helicobacter

pylori:

frente

esta

bacteria

muchos

antibiticos de uso clnico, poseen efecto a PH neutro. Estos

son

la

amoxicilina,

claritromicina

(cuya

resistencia

aumentado 10% hoy en dia) y metronidazol (25-30% de

resistencia) esta resistencia es devida a mutaciones en la
fraccin 23S del ARNr.
Patgenos entricos:
Shigella spp: la mitad son resistentes a ampicilina
debido a la betalactamasa plasmidica, TEM-1, otras son
resistentes a cotrimoxazol y otras a ambos.
Todas son sensibles a cefalosporinas de 3ra generacin
y a fluorquinolonas.

Salmonella

no

typhi:

de estos el 30-40% son

resistentes a ampicilinas debido a la betalactamasa

plasmidica TEM-1, tambin a tetraciclina (25-35%),
cloramenfenicol (20-30%) y cotrimoxazol (5-10%).
Todas Son sensibles a cefalosporinas de 3ra generacion
y a fluorquinolonas.

Yersinia

enterocolitica:

posee

tipos

de

betalactamasas A; penilinasa de amplio espectro; y B;

cefalosporinasa cromosmica.
Por lo que su sensibilidad baria.
En nuestro pas un 50-60%

son

resistentes

cloranfenicol y a sulfamidas. Sin embargo, todas las

cepas son sensibles a fluorquinolonas y cefalosporinas
de tercera generacin.

Campylobacter
eritromicina

jejuni:

(5%

muy

resistentes),

sensibles
sin

la

embargo

su

resistencia a las fluoroquinolonas a aumentadodebido

a mutaciones en el gen gyrA.

Enterobacterias:

poseen

un

amplio

grupo

de

betalactamasas plasmidicas de variada actividad y todos

derivan

de

mutaciones

puntuales

de

batalactamasas

clsicas como: TEM-1, TEM-2, SHV-1, OXY codificados por el

gen ampC. Actualmente su nmero aumenta mes a mes por
lo que su resistencia es muy variada.

Escherichia coli: poseen la betalactamasa TEM-1

volviendo resistentes a 2/3 de los aislados clnicos y
por hper produccin de TEM-1 son resistentes (1020%) a amoxicilina/clavulanico.
Por hper produccin de betalactamasa cromosmica
suelen generar resistencia a cefalosporinas de tercera
generacin y el aztreonam.

Un 25-30% son resistentes a cido nalidixico, por

mutacin del gen de la ADN girasa. Todas estas
resistencias incluyen una reduccin en la sensibilidad
a las fluoroquinolonas, aunque solo el 10-20% son
resistentes.
Muy buena es la gentamicina (<5% de resistencia) y la
amicacina (<1% de resistencia).

Klebsiella:

posee

betalacnamasas

cromosmicas

SHV-1 en K. pneumoniae y OXY en K. oxytoca, lo que le

da resistencia intrinsica ala ampicilina. De estas el 1020% de las K. oxytoca muestra resistencia a cefazolina,
cefuroxima e incluso aztreonam.
Algunas tambin poseen betalacamasas plasmidicas,
que al asociarse con las cromosmicas dan resistencia
a

cefalosporinas

primera

generacin

amoxicilina/clavulanico
Poseen poca resistencia a gentamicina y amicacina.

Citrobacter freundii, morganella morganii y otras

enterobacterias; serratia y providencia: producen
una betalacatamasa cromosmica apartir del gem
ampC,

el

cual

inactiva

ampicilina,

amoxicilina

cefalosporinas de primera generacin, pero no el

imipenem.
Esta resistencia a imipenem, es rara y se da por
carenciao de porinas de membrana por donde esta
pasa al interior celular.

IV. CONCLUSIONES

La resistencia bacteriana en contra de los antibiticos se ha

convertido en un problema de salud a nivel mundial. El desarrollo
de

nuevos

frmacos

antibacterianos

adems

de

su

uso

indiscriminado e irracional, ha ido incrementando esta resistencia,

sin mencionar la presin evolutiva ejercida por el uso teraputico.
Tal parece que el descubrimiento de nuevos antibiticos resuelven
el problema, sin embargo, aparecen nuevos mecanismos de

resistencia difciles de controlar

La resistencia bacteriana tanto natural como adquirida se puede
abordar desde el punto de vista molecular y bioqumico de tal
forma que se pueden clasificar en tres mecanismos bsicos, por
medio de los cuales las cepas bacterianas pueden adquirir
resistencia a los antibiticos de acuerdo al mecanismo expresado y
el mecanismo de accin del antibitico. Los mecanismos de
resistencia son: inactivacin del antibitico, alteracin del sitio
blanco del antibitico y alteracin de barreras de permeabilidad.
Cabe resaltar que los 15 tres mecanismos pueden ocurrir
simultneamente.

Las bacterias son capaces de adquirir resistencia en funcin de su

variabilidad gentica. Nuevos mecanismos de resistencia pueden
ser adquiridos mediante mutacin o mediante transferencia de
material

gentico

entre

clulas

bacterianas

de

especies

relacionadas o diferentes. Estos genes de resistencia pueden estar

codificados

en

el

material

gentico

extracromosmico (plsmidos)

V . BIBLIOGRAFA

cromosmico