INFLAMACIN

Mecanismos Bsicos de la inflamacin

Fase Aguda
VD, Permeabilidad, rubor, dolor, calor
Mediadores
Fase Subaguda
Migracin celular
Rol del endotelio
Quimiotaxis
Fagocitosis
Presentacin de Antgeno
Liberacin mediadores qumicos
Fase Crnica
Fibroblastos proliferan
Colagenasas
Est mediada por citoquinas
Principalmente IL-1 y TNF
Proinflamatorias
Activan factores de transcripcin (NFkB)
Activan COX y lipooxigenasa
Movilizacin y activacin de PMN
Activacin LB y LT
Estimulan expresin de molculas de adhesin
Producen
Fiebre
Anorexia
Sueo
Dolor Muscular

EICOSANOIDES
El cido araquidnico es el precursor ms abundante
Proviene de la dieta y del metabolismo del cido linoleico
Se almacena formando parte de fosfolpidos de membrana
Se libera como respuesta ante estmulos fsicos, qumicos o mecnicos
Se metaboliza por tres sistemas enzimticos
Ciclooxigenasa (COX) da lugar a PROSTANOIDES
Lipooxigenasa da lugar a LEUCOTRIENOS y LIPOXINAS
Citocromo P 450 productos de la va de la epooxigenasa
No se encuentran almacenados, sino que son sintetizados en respuesta a ciertos estmulos
Ejercen acciones localizadas de gran potencia y variedad
Catabolismo rpido
Prostanoides
Fosfatidilcolina
Fosfatidilserina

BK
Fosfolipasa A2

cido Araquidnico

Corticoides

COX 1-2

PGG2

IECA

Sntesis Proteica

AINES
PGI2

6-ceto-PGF1

PGH2

PGD2

PGE2

TXA2

PGF

COX-1
Regulacin

Constitutiva

Rango de expresin
Expresin en tejidos

Entre 2 y 4 veces
En la mayora
Plaquetas
Endotelio
Estmago
Msculo liso
Rin

Efecto de Glucocorticoides Ningn efecto

Papel Propuesto
Produccin de PGs implicadas en
los fenmenos autocrinos y
paracrinos de la homeostasia

TXB2

COX-2
Inducible en lugares de inflamacin
Requiere estimulacin previa por
factores de crecimiento, citoquinas,
hormonas o steres de forbol
Entre 10 y 80 veces
Endotelio
M
SNC
Corteza renal
Clulas sinoviales
Folculos en momentos previos a la
ovulacin
Inhiben su expresin
Produccin de PGs implicadas en:
-Inflamacin
-Crecimiento celular
- Regulacin de la ovulacin

Mecanismo de accin y receptores

Sus receptores estn localizados en la membrana celular y acoplados a protenas G
PGD2

PGF2

PGI2

DP1, DP2
AMPc

FPa, FPb
IP3

IP
AMPc

tero
( contracciones)

Endotelio,
rin,
plaquetas

Mastocitos,
cerebro, va
area

TXA2
TP, TP
IP3
Plaquetas
(Agregante
y VC)

PGE2
EP1, EP2, EP3,
EP4
AMPc/IP3
Rin, cerebro,
Musc. Liso vascular,
plaquetas

Procesos mediados por Prostaglandinas

Fisiolgicos
TGI
Proteccin gstrica: PGE2 y PGI2
Citoprotectora
secrecin cida
secrecin mucina y HCO3retrodifusin de H+
VD de la mucosa
PGE y PGFContraen msculo longitudinal
Motilidad
PGErelaja msculo circular
Tiempo de trnsito gastrointestinal
PGFContrae msculo circular
Hemostasia
TXA2 por COX1 en plaquetas Agregante, VC
PGI2 por COX2 en endotelioAntigagregante y VD
Flujo Sanguneo Renal: PGI2, PGE2, PGD2
Asegura perfusin del rin por producir VD
Importante rol en caso de tener un VM inapropiado donde predomina el tono VC
Gestacin-Parto PGE2 y PGF2
La PGF2 contrae la musculatura:
Aumentan en los das y horas previos al parto
Responsable de cuadros dismenorreicos en tero no grvido
Las PGE2 relajan al tero
Pulmn
PGE2 es BD y secrecin bronquial
PGI2 previene efecto broncoconstrictor de otras sustancias
Patolgicos
Inflamacin
Predomina VD
Permeabilidad vascular
Migracin celular
Neoproliferacin Celular
Rol de COX 2
(En pacientes con polipoadenomatosis colnica familar actividad de COX y PG, por
eso en estos casos se prescribe aspirina)
Fiebre
Por PGE2 y PGF2

Sensibilizan las terminaciones nociceptivas sin producir dolor directamente

PGE2, PGE1, y PGI2
Inhibicin relativa COX1-COX2
ndice COX2/1: IC50 COX2 / IC50COX1
A mayor ndice mayor poder inhibitorio sobre COX 1
ndice 0: Inhiben COX 2
Por ejemplo
CELECOXIB0,03Selectivo COX-2
ROFECOXIB0,005Selectivo COX-2
USOS DE LOS EICOSANOIDES
MISOPROSTOL
Anlogo sinttico de PGE1
Previene lesiones gastrointestinales provocadas por AINES
Efecto inhibitorio sobre secrecin cida gstrica
Protector de la mucosa
Induccin de aborto en el 1er y 2do semestre
EPOPROSTENOL
Por EV
PGI2 de sntesis
VD y antiagregante
Se usa en la dilisis renal e hipertensin pulmonar
ILOPROST
Por inhalacin
Se usa en la tromboangetis obliterante e hipertensin pulmonar

AINES
Generalidades
Son cidos orgnicos, excepto el paracetamol
Inhibicin reversible de la COX excepto la aspirina que es irreversible
Alta Biodisponibilidad
Metabolismo heptico y excrecin renal (usan el transportador de cidos orgnicos)
Interaccin con probenecid, diurticos del asa, tiazidas, etc
Alta unin a protenas (albmina)
Interaccin con metotrexato, hipoglucemiantes orales que son cidos tambin
Efectos Compartidos Buscados
Analgsico
Actividad analgsica de intensidad moderada o media
Alcanza techo inferior al de los analgsicos opioides
Indicados en dolores caracterizados por una participacin destacada de las PGs
Inhibe produccin de sustancia P inducida por PG en terminales nerviosos
Las PG sensibilizan a los nociceptores a histamina y BK
Acta sobre:
Dolores leves a moderados
Dolores inflamatorios
Tambin por la actividad antiinflamatoria
Dolor reumtico crnico y post quirrgico
No acta sobre
Dolor visceral
Tienen efectos perifricos, no a nivel del SNC
No tiene efectos sobre el sensorio o la percepcin
Los diferencia de los opioides
Diferencias entre AINE y opiceos
Accin Farmacolgica
Analgesia
Lugar de Accin
Eficacia
Usos Clnicos
Otras acciones

AINE
Preferentemente perifrica
Moderada
Cefaleas, artralgias, mialgias o
dolores moderados
Antitrmica, antiinflamatoria,
antiagregante

Opiceos
Preferentemente Central
Intensa
Dolores viscerales o dolores
intensos
Narcosis, sueo, dependencia y
tolerancia

Antiinflamatorio
Mediados principalmente por su accin sobre las PG
AINE actividad sensibilizadora de las PGs de las terminaciones sensitivas, actividad VD y
quimiotctica
AINE interfieren en diversas funciones de los neutrfilos
adhesividad, agregacin, quimiotaxis, fagocitosis, desgranulacin, generacin
de RLOMuchos de estos efectos son independientes de la inhibicin de la sntesis de PGs
Otros: inhiben expresin de molculas de adhesin
Muy efectivo en trastornos musculoesquelticos
Traumatismos, osteoartritis, AR
Antipirtico
La fiebre no debera ser siempre objeto de tratamiento
Inhiben sntesis de PGE2 (inducida por IL1 y TNF) en rea preptica del hipotlamo al inhibir a la
COX-2
Fiebre de origen infeccioso, inflamatorio, neoplsico, rechazo, o dao tisular
No modifica hipertermia de origen externo

Antiagregante Plaquetario

No comparten esta accin todos los AINES, el ms importanteAAS

Inhibe irreversiblemente a COX endotelial y plaquetaria
Efecto primordial porque el endotelio s puede regenerar a la COX inhibida y producir
PGI2, pero las plaquetas por no tener ncleo no pueden. Entonces la inhibicin dura lo
que dura la vida media de una plaqueta, que es de 7 das
Consecuentemente niveles de TXA2
Efecto antiagregante prolonga tiempo de sangra y agregometra
No es un efecto general de los AINES
Promueve cierre de ductus persistentes
Indometacina
Atena sntomas de dismenorrea
PG endometriales
Accin Uricosrica
Consecuencia de la inhibicin del transporte de cido rico desde la luz del tbulo renal hacia el
intersticio
Proceso de competencia en el transportador de cidos orgnicos
Efectos adversos
Gastrotoxicidad
Mucosa

Sangre

AA
COX
Flujo

Cavidad pH cido

PGE2

Atrapamiento
Inico

H+

Mococo

H+
AINES

La mayora de los AINES son cidos dbilesa pH bajomayor fraccin no ionizada

Atraviesan as la mucosa pero como en el intracelular el pH es de 8
Predomina forma ionizadaAtrapamiento inicoLesionan clulas
Desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa mitocondrial
Formacin de ATP
Prdida integridad funcional del citoesqueleto
Permeabilidad de la mucosa
Prdida Na+ y K+ intracelular
Inhibicin sntesis de PG
secrecin cida
secrecin mucina y HCO3Retrodifusin de H+
Flujo de la mucosa
El riesgo es dependiente de la dosis
Los inhibidores de la COX-2 son menos gastrolesivos
Efectos MenoresDispepsia, pirosis, gastritis, dolor gstrico, diarrea o estreimiento
Efectos mayores
Erosiones y lceras y al inhibir la agregacin plaquetaria favorece el riesgo de
hemorragias

Factores de riesgo para el desarrollo de lcera asociada a AINES

Establecidos
Edad avanzada
Historia de lcera
Uso de corticosteroides
Uso de dosis elevadas de AINES, incluyendo ms de una AINES
Uso de anticoagulantes
Enfermedad Sistmica severa
Posibles
Infeccin con helicobacter
Tabaquismo
Consumo de Alcohol
Puede minimizarse mediante:
Uso de preparaciones con cubierta entrica
Profrmacos
Reduciendo la acidez gstrica con antagonista H 2 (ranitidina)
Inhibidor de la bomba de protones (omeprazol)
Anlogo sinttico de la PGE1 (misoprostol)
Agregacin plaquetaria
Motilidad uterina
Nefrotoxicidad
En pacientes sanos no es nefrotxico
Por un lado, en pacientes con compromiso del VM, predomina el tono VC, entonces se requiere
de las PG para proveer una perfusin adecuada al rin, entonces si le doy AINES, inhibo la
sntesis de PG, compromete la perfusin renal y puede llevar a una IRA
Por otro lado, el consumo crnico de AINES puede llevar a una nefropata: papilitis necrotizante,
nefritis intersticialIRA
Retencin de agua, sodio y potasio
Por bloqueo por parte de los AINES de las siguientes acciones mediadas por PG:
Modulacin de la reabsorcin tubular de agua y sodio
Atg de ADH
Redistribucin flujo sanguneo corticomedular
Hiperpotasemia por
Bloquean liberacin de renina mediada por PGLiberacin alsdosteronasecrecin K+
Al favorecer retencin de Na+aporte de Na+ al tbulo distalintercambio con K+
Cuidado con los que reciben IECA
Puede producir edemas, empeorar una IC o una HTA
Reducen eficacia teraputica de la FUROSEMIDA
Hipersensibilidad
De carcter alrgicoraras
Angioedema
Shock anafilctico
De carcter pseudoalrgicams frecuentes
Rinorrea
VD facial
Asmabronquial
Reacciones hematolgicas
Baja frecuencia
Agranulocitosis
Anemia aplasia
Trombocitopenia
Anemia hemoltica

ASPIRINA (cido Acetilsaliclico)

Farmacocintica
Buena absorcin oral
La absorcin es mejor en el estmago porque al ser el pH bajo y el pKa del AAS de 3,5, la
hace ms liposoluble, una vez en la mucosa se produce el atrapamiento inico
La absorcin es mayor en intestino delgado por tener mayor superficie
El alimento reduce la velocidad de absorcin, pero no la cantidad total absorbida
En su paso por la mucosa y especialmente en el 1er paso heptico, el AAS es hidrolizado a cido
saliclico (AS)
Cuanto ms rpida la absorcinmenor la hidrlisis y mayor Cmax plasmtica
T de AAS: 15 minutos
T de AS: 2 hs y es dosis dependiente
Alta Unin a protenas Se fija intensamente a albmina
Tener en cuenta interacciones
Atraviesa placenta y BHE
Biodisponibilidad: 60-70%
30-40% primer paso heptico
Metabolismo heptico
cido Salicilrico (75%)
Paso limitante y saturablecintica orden 0T es dosis dependiente
Por conjugacin con glicina
Fenol Glucurnido (10%)
Por conjugacin con cido glucurnido
Acilglucurnido (5%)
Vida Media es
Dosis dependiente
pH dependienteSi alcalinizo la orinaeliminacin por IonizadoT
A bajas dosiseliminacin orden 1T 3 hs
A altas dosiseliminacin orden 0T 15 hs
Eliminacin renal
AS (90%)
Metabolitos Hepticos (90%)
Mecanismo de Accin y Efectos
Acetila e inhibe irreversiblemente a las COX
La forma no acetilada inhibe reversiblemente
Mayor selectividad por COX 1
Analgsico
Antipirtico
Antiinflamatorio
Antiagregante
Intoxicacin por aspirina
Neurolgicos:
Estimulacin o depresin del SNC
Convulsiones a coma
Auditivos
Tinnitus
Hipoacusia
Alteraciones Metablicas
Desacople oxidativo
Acciones sobre la respiracin y el equilibrio cido-base

Alcalosis RespiratoriaPor estimulacin del centro respiratorioPCO2

Acidosis RespiratoriaPor depresin del centro respiratoriouna vez que progresa la el
cuadro txico
Acidosis Metablicaen parte por la compensacin de la alcalosis respiratoria, en parte
por el aumento de la produccin de CO2 y metabolitos cidos, como consecuencia de la
interferencia con el metabolismo de hidratos de carbono
Alcalosis metablica
Sndrome de Reye: encefalopata e IR
Alergia (20-25%)
Efectos Adversos
Gastrotoxicidad
Nefrotoxicidad ante un compromiso renal
Reacciones de hipersensibilidad poco frecuentes
El consumo crnico de dosis elevadas durante el 3er trimestre del embarazo o durante las dos
ltimas semanas es peligroso para la madre y el feto:
-Gestaciones prolongada
-Aumento riesgo de hemorragias maternas, fetales o neonatales
-Muerte o lesin fetal
-Constriccin o cierre prematuro del ductus arterioso
En nios y adolescentes con accesos febriles agudos derivados de determinadas infecciones
vricasrelacin con Sme. De Reye
Encefalopata aguda con degeneracin grasa del hgado y disfuncin mitocondrial
Aplicaciones teraputicas
Neuralgias
Cefaleas de intensidad leve o moderada
Dolores de diversos tipos y orgenes: cefaleas tensionales, dolores radiculares, de causa
tumoral, dentarios, otitis, sinusitis, etc
Dolores postoperatorios o posparto
Dismenorrea: pero ms frecuentemente se usan derivados del ac.propinico
Dolor de origen canceroso: primer escaln de la escalera teraputica de la OMS
Sndromes articulares: AR, artrosis, ARJ, Tendinitis, bursitis
Fiebre
Inhibicin de la agregacin plaquetaria
Enfermedad de Kawasaki

PARACETAMOL
Farmacocintica
Alta biodisponibilidad por VO
La velocidad de absorcin depende del vaciamiento gstrico
Baja Unin a Protenas
Metabolismo heptico
60% por conjugacin con glucurnido
Con cido sulfrico, con cistena
Pequea fraccin en CYP450 NABQ: N-Acetil-Benzo-quinoneimida
Metabolito reactivo
En condiciones normales inactivado por reaccin con los grupos
sulfhidrilo del glutatin heptico reducido
Luego eliminado por la orina
Mecanismo de Accin y Efectos
Analgsico
Antipirtico
Mal antiinflamatorio
Dbil inhibicin de COX1-2
No altera la agregacin plaquetaria
Mejor perfil de tolerancia gstrica
Nefropata por consumo de AINES
Intoxicacin por Paracetamol
Paracetamol
Conjugacin
con glucurnido

Oxidacin por
CYP450
Metabolitos oxidantes
reactivos
NABQ

Degradacin
Oxidativa

Conjugacin
con glutatin

Pero si aumento la dosis, no ser

suficiente para conjugarlo, entonces
NABQ se une a protenas, causa
necrosis heptica (causa de
transplante) y renal
Los nios son menos susceptibles a la
toxicidad que los adultos

Metabolito
Inactivo

Aplicaciones teraputicas
til como analgsico y antipirtico en pacientes contraindicados para AAS
Pacientes con tratamiento anticoagulante o uricosrico, si hay lcera pptica,
gastritis, hernia de hiato, intolerancia o hipersensibilidad al AAS
nica droga de categora A en embarazadas
Para el dolor de una artrosis moderada

INDOMETACINA
Potente inhibidor de la COX1
Potente antiinflamatorio, antipirtico y analgsico
Posee actividad antiagregante plaquetaria
Absorcin oral rpida
Alta unin a protenas
Efectos AdversosLimitan su uso
Gastrointestinales
Cefalea Frontal: su ncleo indlico se une a receptores serotoninrgicos a nivel central
Trastornos del sensorio
Puede producir agranulocitosis o anemia aplsica
Aplicaciones Teraputicas
Se usa en procesos dolorosos articulares inflamatorios
AR, ARJ, Espondilitis Anquilosante (1era eleccin), enfermedad de Reiter, etc
Contraindicaciones
No debe darse en el embarazo
1er trimestreefectos fetotxicos y teratognicos
3er trimestrepeligro de cierre prematuro del ductus arterioso
CIDO MEFENAMICO
Caractersticas similares a AAS
Mejor en dismenorrea
Para dolores de corta duracin
Poca utilidad
Puede producir dispepsia, diarrea y vmitos
DICLOFENAC
Concentra en lquido sinovial
Buen efecto antiinflamatorio, antipirtico y analgsico
Interfiere menos en la inhibicin de la agregacin plaquetaria
Perfil aceptable de efectos adversos
Aplicaciones Teraputicas
Efectivo en Enfermedad Reumtica
Analgsico en patologas traumatolgicas
Dismenorrea
KETOROLAC
Muy potente analgsico
Es antitrmico
Moderada actividad antiinflamatoria
Alta unin a protenas
Sin efectos sobre SNCatraviesa mal BHE
Reacciones adversas similares a los otros AINES
Especialmente gastrolesivos
Aplicaciones Teraputicas
Analgsico post ciruga
Luego de extraccin de cataratas por ejemplo
Puede usarse por EV, en cortos perodos
Tratamiento de corta duracin (hasta 5 das)
DIPIRONA
No aprobado por FDAproduce agranulocitosis irreversible, shock anafilctico
Excelente antipirtico y analgsico
Escaso poder antiinflamatorio

IBUPROFENO-NAPROXENO
Derivan del cido fenilpropinico
Inhiben ambas COX
Farmacocintica
Se absorben de forma bastante por VO
Los alimentos la velocidad de absorcin
Se unen intensamente a albmina
Atraviesan placenta
Pasan al lquido sinovial
Metabolismo intenso
Efectos
Buenos analgsicos, antiinflamatorios, antipirticos
Mejor perfil de tolerancia gastrointestinal
Analgsico de dolores de intensidad moderada
Antitrmico
Dismenorrea
Antiagregante plaquetario
Ibuprofeno a dosis bajas se usa como antipirtico y analgsico; a dosis altas se usa como
antirreumtico
Se usa en dolor agudo leve/moderado, dismenorrea y fiebre
Naproxeno es antipirtico especfico, para neoplasias
Se usa en dolor agudo leve/moderado, dismenorrea y fiebre
PIROXICAM
Farmacocintica
Vida media prolongada (30-60hs) se administra una vez al da
Por la recirculacin enteroheptica
Alta unin a protenas
Se distribuye al lquido sinovial
Efectos
Potente analgsico y antiinflamatorio
Inhibe COX-1 y COX-2
Inhibe quimiotaxis, liberacin de enzimas lisosmicas y agregacin de neutrfilos
Inhibe proteoglucanasa y colagenaza en el cartlago
Efectos Adversos
Ms gastrolesivo
El riesgo es mayor que con la mayora de los AINE en pacientes con alteraciones de la funcin
renal
Aplicaciones Teraputicas
Se usa en AR, artrosis
MELOXICAM
3-77 veces ms selectivo COX2
Absorcin lenta
T 20 hs una dosis diaria
Toxicidad gstrica es menor, pero si aumenta la dosis, pierde selectividad
Aplicaciones Teraputicas
AR, Osteoartritis
NIMESULIDE
Mayor selectividad COX2
Buen analgsico, antiinflamatorio y antipirtico
Tolerancia gstrica, smil a otros AINES

AR, Osteoartritis
CELECOXIB
Aprobado por FDA en el 99 pero ahora est en desuso
Antiinflamatorio, antipirtico y analgsico
No tiene actividad COX1
Inhibe COX2375 veces ms selectiva COX2
Potencial protrombtico porque COX2 del endotelio aumenta PGI2 que es protector
Menos efectos gastrolesivos
Aumenta riesgo de enfermedad cardiovascular (en pacientes con antecedentes, poblacin aosa)
No afecta agregacin plaquetaria
Buen perfil de tolerancia
AR, Osteoartritis
ROFECOXIB
800 veces ms selectivo COX2, sin efecto COX1
Analgsico
Antipirtico
No acta sobre PG gstricas
Tolerancia gstrica
Osteoartritis, AR, post ciruga, dismenorrea
METAMIZOL Y PROPIFENAZONA
Analgsico, antipirtico
Se utiliza ms como analgsico
En su accin analgsica existe un componente de accin central
Ligera accin relajante sobre la musculatura lisasirve para dolores de tipo clico
Se absorbe bien VO
Menos lesivo para la mucosa gstrica
Efectos Adversos
Agranulocitosis
FENILBUTAZONA
Antiinflamatoria, analgsica, antitrmica
Uricosrica
Muy txica
Efectos Adversos
Nauseas y vmitos
Molestias epigstricas
Erupciones cutneas
Retencin de Na+ y agua
Edema
Ulcera pptica, hemorragia, hipersensibilidad
Hepatitis nefritis, anemia aplasica, leucopenia
Agranulocitosis y trombocitopenia
Contraindicaciones
Hipertensos, disfuncion cardiaca, renal o heptica, antecedentes de ulcera pptica, discrasias
sanguneas o hipersensibilidad al medicamento
Aplicaciones teraputicas
Espondilitis anquilopoytica
AR
Gota aguda y crnica